JP2012521211A - 結合分子 - Google Patents
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Abstract
Description
軽鎖が欠けている重鎖のみの抗体が抗原に結合する能力は、1960年代に確定された(非特許文献12を参照されたい)。軽鎖から物理的に分離された重鎖免疫グロブリンは、テトラマー抗体に比して80%の抗原結合活性を保持した。さらに、結合活性は、重鎖のアミノ末端フラグメント(Fd)と関連していた。これらの実験は明確に特徴付けられた抗原特異的ウサギポリクローナル抗体を使用したが、ウサギポリクローナル抗体はヒトを含む哺乳動物起源のテトラマー抗体を含む任意のポリクローナル集団の代表的なものである。重鎖ダイマーは、CH1軽鎖結合ドメインを保持した。
「単離可変(VH)ドメインは、モノクローナル抗体の代替物を提供し、高親和性のヒト抗体を構築するための起源として機能することができる」
「軽鎖もしくは適切な重鎖定常ドメインに可変ドメインを付着させ、哺乳動物細胞において組み立てられた遺伝子を発現させることによって、完全抗体を作製することができ、完全抗体は例えば「相補体溶解」などの自然エフェクター機能を有するはずである」
「この手法は、治療的価値を備えるヒト抗体を構築するために貴重であることを証明できた」(Ward et al.(1989)Nature,341,544−546およびEP−A−0 368 684を参照されたい)。
アレイ手法から選択されるVHドメインは、相当に低い(20〜100nM)抗原結合親和性を備えていた。
軽鎖の非存在下でのVHドメインは、「付着性」、不溶性であり、さらに凝集する傾向があるので、このため製薬用途には適合しない。
生殖細胞系配列またはラクダ科動物VHHドメインに比較した正常テトラマー抗体に由来するヒトおよびその他の哺乳動物VHドメインの不良な生物物理学的特徴、特に凝集する傾向は現在、試薬、診断薬および医薬品としてのそれらの実用性を制限している(Rosenberg(2006)The AAPS Journal,8(3),Article 59 E501−E507およびFahner et al.(2001)Biotechnol.Gen.Eng.Rev.,18,301−327を参照されたい)。
製薬用途のためには、可溶性VH結合ドメインは、好ましくは、生理学的条件下で凝集を発生せずに例えば高抗原結合親和性および可溶性などの特徴を備えるヒト起源である。そのような可溶性VHドメインは、さらにまた診断薬および試薬としても使用することができ、工業および農業において広汎な用途を有する。
顕著な特徴であるラクダ科動物関連にアミノ酸置換が欠如し、正常テトラマー抗体においては見いだされないFR2置換を有し、
CDR1内で正味の疎水性(net hydrophobicity)の増加およびCDR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加を示し、
FR1内の正味疎水性の増加およびFR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加をもたらすフレームワークβ−プリーツシート内に1つ以上のアミノ酸置換を含む抗体を提供する。
顕著な特徴であるラクダ科動物関連アミノ酸の置換が欠如し、正常テトラマー抗体においては見いだされないFR2置換を有し、
CDR1内で正味疎水性の増加およびCDR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加を示し、
FR1内の正味疎水性の増加およびFR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加をもたらすフレームワークβ−プリーツシート内に1つ以上のアミノ酸置換を含む可溶性VHドメインを提供する。
および疎水性の増加ならびにフレームワーク2内の疎水性のわずかな減少が生じる。これは比較分析が軽鎖の非存在下でヒトVHドメインと共通するが、さらに相違も伴う特徴を解明している例えばラマなどのラクダ科動物のVHHドメインとある程度対照的である。例えばラマなどのラクダ科動物では、以前の軽鎖界面での顕著な特徴であるアミノ酸置換によって導入された増加した親水性と一致してフレームワーク2を伴う正味疎水性の有意な減少、およびCDR3内の増加した正味荷電が生じる。
抗原結合領域(CDR)内の選択および親和性成熟は、抗原結合および構造的安定性の特異性および親和性をもたらす、全体的な増加した疎水性および荷電と一致している。
以前の軽鎖界面の周囲でのフレームワーク2および3内に存在する突然変異は、改良されたVHドメインの可溶性および安定化ならびに結果として改良された抗原結合親和性と一致し、
フレームワーク1およびフレームワーク3内の突然変異は、VHドメインの総合安定性を増強する補償的構造的突然変異と一致している、ことを同定する。
フレームワーク1置換は、アミノ酸13〜15から、優勢には位置13で観察され、疎水性の全体的増加をもたらした。位置13での変化は、局所的に増加した親水性をもたらす小ループ内に所在し、
フレームワーク2置換は、位置35および50の周囲に集中して、以前の軽鎖界面でβ−プリーツシート内で発生する可能性がある。
フレームワーク3置換は、フレームワーク/CDR界面で、例えばCDR2の末端(位置56および57)ならびにCDR3の起始部(位置93)で優勢であると思われる。
(a)非ヒトトランスジェニック哺乳動物を抗原で免疫する工程であって、哺乳動物は、転写およびプロセッシングされた重鎖mRNA内でCH1機能性が欠ける重鎖のみの抗体を発現する工程と、
(b)長寿命形質細胞または記憶B細胞を免疫された哺乳動物から単離する工程と、
(c)mRNA集団を工程(b)から引き出された細胞から単離する工程と、
(d1)工程(c)において単離されたmRNAに由来するcDNA集団を発現ベクター内にクローニングして最適細胞系内で発現させる工程と、
(e1)抗原に特異的に結合する重鎖のみの抗体を産生する少なくとも1つの細胞系を選択する工程、
または
(d2)工程(c)において単離されたmRNAから引き出されたVHドメインを含むcDNA集団を、重鎖エフェクター領域を含む可能性があるVH融合タンパク質が最適細胞系内で発現するように、最適発現ベクター内にクローニングする工程と、
(e2)抗原に特異的に結合するVH融合タンパク質を産生する少なくとも1つの細胞系を選択する工程とを含む方法を提供する。
本発明の状況では、用語「異種」は、その中にそれが所在する哺乳動物にとって内因性ではない本明細書に記載したヌクレオチド配列もしくは遺伝子座、または内因性配列の置換もしくは除去によって修飾されている内因性遺伝子座を意味する。
操作上、重鎖定常領域は、B細胞内でV遺伝子セグメント、D遺伝子セグメントおよびJ遺伝子セグメントを用いて組み換えることのできる天然型または遺伝子工学により作製された遺伝子セグメントによってコードされる。好ましくは、重鎖定常領域は、1つの抗体遺伝子座に由来する。
本発明の方法において使用したトランスジェニック哺乳動物は、ヒトではない。トランスジェニック哺乳動物は、好ましくは、例えばウサギ、モルモット、ラットまたはマウスなどの齧歯類である。マウスおよびラットが特に好ましい。また別の哺乳動物、例えばヤギ、ブタ、蓄牛、ヒツジ、ネコ、イヌまたはその他の動物もまた使用できる。
重鎖のみの抗体および可溶性VHドメイン融合タンパク質のための生成系には、大量飼育技術に適合した培養中の哺乳動物細胞(例、CHO細胞)、植物(例、トウモロコシ)、トランスジェニックヤギ、ウサギ、蓄牛、ヒツジ、ニワトリおよび昆虫の幼虫が包含される。ウイルス感染症(例、昆虫の幼虫および細胞系におけるバキュロウイルス)を包含するその他の生成系は、細胞培養および生殖細胞系手法の代替物である。当業者であれば、その他の生成法にも習熟していると思われる。重鎖のみのIgAまたはIgM組立体に対する要件がある場合は、「J鎖」の共発現は有益な場合がある。重鎖のみの抗体もしくは可溶性VH結合ドメイン単独、またはVH結合ドメイン複合体を生成するための適切な方法は、当技術分野において公知である。例えば、VH結合ドメインおよびVH結合ドメイン複合体は細菌系中で生成され、重鎖のみのホモダイマーはハイブリドーマおよびトランスフェクト哺乳動物細胞内で生成されてきた(Reichmann and Muyldermans,(1999)J.Immunol.Methods,231,25−38を参照されたい)。
本発明の高親和性の可溶性重鎖のみの抗体、VHドメイン融合タンパク質、VHドメインポリペプチド複合体および可溶性VHドメインは、腸管外および非腸管外両方の薬物として使用するために特に適合する。本発明の状況内では、好ましくはこれらは完全にヒト起源であるが、任意選択的に、そして余り優先的ではないが他の動物種からのV、DまたはJ遺伝子セグメントを含むこともできる。
Staph A由来のLuks−PVタンパク質を用いた免疫は、WO2006/008548に記載されたように、完全ヒト重鎖抗体遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスにおいて実施する。これらのマウスは、ヒト重鎖D領域の全部、ヒトJH領域の全部ならびにヒトCγ2およびCγ3領域である4個のヒトVHセグメントを有する(図1)。
実施例2は、ヒト赤血球の表面上で通常発現するタンパク質である抗原としてCR1を用いて免疫を実施することを除いて、実施例1と極めて類似する。免疫は、さらにまたそれらの細胞表面上でヒトCR1を発現するマウス赤血球の注射によって実施した。相違する免疫の結果は、極めて類似する。免疫は、WO2006/008548に記載されたように、完全ヒト重鎖抗体遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスにおいて実施する。これらのマウスは、ヒト重鎖D領域の全部、JH領域の全部ならびにヒトCγ2およびCγ3領域である4個のヒトVHセグメントを有する(図1)。
実施例1および2のVHドメインは、大量の精製されたVHドメインを得るために細菌発現系内で発現させることができる。例えば、VHドメインは、SUMOハイブリッド発現系(InVitrogen社)を使用して細菌内のハイブリッドタンパク質として発現させることができる。精製されると、これらは変性ゲル電気泳動法ゲル上で単一フラグメントとして実行する(図7)。非変性条件下のSmart Sephadexクロマトグラフィーシステム上で実行させると、これらのVHドメインは主として正確な分子量を備える単一主要ピークとして実行し(図7)、可溶性凝集体の証拠はほとんど得られない。
抗体結合Luk−sPV、CR1およびその他の抗原から収集した全配列の検査から、マウスB細胞において発現したHCAbトランス遺伝子に由来する可溶性ヒトVHドメインのVDJ組み換えおよび成熟(超変異)は、正常テトラマーヒト重鎖および軽鎖抗体由来のラクダおよびラマVHHドメイン、またはヒトVHドメインにおいて観察されたものとは極めて相違することが明白になった。このため、組み換えから超変異に至るプロセスを追跡するために、超並列シーケンシング(Roche 454シーケンシング)を実施した。このプロセスが実際に相違することを検証するため、そして抗体のどのパラメータおよび部分が特定VDJ組み換えの最初の選択後の高親和性の可溶性ヒト重鎖のみの抗体を生成するために重要であることを理解するために、これを使用した。結果は、このプロセスがどのように行われるのかについての概観を提供する(図11)。
可溶性ヒト抗原結合VHドメインの全突然変異を一覧表示し、相違する領域(FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3)をラクダ重鎖のみの抗体、ラマ重鎖のみの抗体および正常テトラマーヒト抗体から得られたヒトVHドメイン由来のVHHドメインと比較して分析した。
実施例4の分析は、初期VDJ再配列後の可溶性ヒトVHドメインのフレーム領域(FR1、FR2、FR3)内の変化は、テトラマー抗体に由来するヒトVHドメインの三次元構造上に配置された場合に特定位置に主として焦点が合わされることを示した(図15)。
実施例7で使用された免疫方法は、免疫を抗原としてインフルエンザHA(H3N2)を用いて実施することを除いて、実施例1および2に記載された通りである。免疫は、Janssens et al.(2006)PNAS,103,15130−15135に記載されたように、完全ヒト重鎖抗体遺伝子座を含むトランスジェニックマウス内へのタンパク質の注入によって実施する。これらのマウスは、ヒト重鎖D領域の全部、JH領域の全部ならびにヒトCγ2およびCγ3領域である4個のヒトVHセグメントを有する(図1)。
HEK細胞内への直接的なクローニングによる上述したスキームの変形は、CD138+系統陰性細胞をソーティングすることができ、そしてHEKまたはその他の哺乳動物細胞内に直接的にクローニングできた単一細胞から引き出すことができる(図26)。これらは、上述した方法に極めて類似する方法によって分析されよう。
実施例8に示した方法の変形を使用すると、HEKまたは他の哺乳動物細胞内への発現クローニングによってトランス遺伝子発現正常テトラマー抗体を直接的にクローニングすることができる。この変形では、単一細胞は、同様にソーティングによって単離する。RNAは単一細胞から単離し、VHおよびVLドメインはどちらもPCR増幅によって、上述したものに類似する重鎖および軽鎖発現ベクター内にクローニングする。クローニングされた重鎖および軽鎖発現プラスミドの個別組み合わせは、HEKまたはその他の哺乳動物細胞内に一緒にトランスフェクトする。フォーマット、スクリーニングおよび分析は、HCAb96ウエルフォーマットについて上に記載したもの(実施例8および実施例9)と全体的に類似する。
Claims (46)
- 高親和性の抗原特異的な可溶性重鎖のみの抗体であって、
顕著な特徴であるラクダ科動物関連アミノ酸置換が欠如し、重鎖および軽鎖を含む抗体においては見いだされないFR2置換を有し、
CDR1内で正味疎水性の増加およびCDR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加を示し、
FR1内の正味疎水性の増加およびFR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加をもたらすフレームワークβ−プリーツシート内に1つ以上のアミノ酸置換を含む重鎖のみの抗体。 - ヒト抗体である、請求項1に記載の重鎖のみの抗体。
- 顕著な特徴であるラクダ科動物関連アミノ酸置換が欠如し、重鎖および軽鎖を含むヒト抗体においては見いだされないFR2置換を有する、請求項2に記載の重鎖のみの抗体。
- 10nM以上の結合親和性を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の重鎖のみの抗体。
- 高親和性の抗原特異的な可溶性VHドメインであって、
顕著な特徴であるラクダ科動物関連アミノ酸置換が欠如し、重鎖および軽鎖を含む抗体においては見いだされないFR2置換を有し、
CDR1内で正味疎水性の増加およびCDR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加を示し、
FR1内の正味疎水性の増加およびFR3内に存在する荷電アミノ酸の数の増加をもたらす該フレームワークβ−プリーツシート内に1つ以上のアミノ酸置換を含む抗体。 - 可溶性ヒトVHドメインである、請求項5に記載のVHドメイン。
- 顕著な特徴であるラクダ科動物関連アミノ酸置換が欠如し、重鎖および軽鎖を含むヒト抗体においては見いだされないFR2置換を有する、請求項6に記載の可溶性VHドメイン。
- 10nM以上の結合親和性を有する、請求項5〜7のいずれか一項に記載の可溶性VHドメイン。
- D遺伝子セグメントおよびJ遺伝子セグメントを用いて組み換えられると、および親和性成熟後には、請求項5〜8のいずれか一項に記載の可溶性VHドメインをコードするV遺伝子セグメント。
- 前記V遺伝子セグメントの配列が、前記V遺伝子セグメントの自然生殖細胞系配列に比較して少なくとも1つの置換、挿入もしくは欠失、またはそれらの組み合わせによって、前記V遺伝子セグメントがVHドメインの可溶性および安定性に寄与することが証明されているアミノ酸残基もしくはアミノ酸配列をコードするコドンを包含するように遺伝子組み換えされている、請求項9に記載のV遺伝子セグメント。
- 請求項9または10に記載のV遺伝子セグメントおよびJ遺伝子セグメントを用いて組み換えられると、および親和性成熟後には、請求項5〜8のいずれか一項に記載の可溶性VHドメインをコードするD遺伝子セグメント。
- 前記D遺伝子セグメントの配列が、前記D遺伝子セグメントの自然生殖細胞系配列に比較して少なくとも1つの置換、挿入もしくは欠失、またはそれらの組み合わせによって、前記D遺伝子セグメントが前記D遺伝子セグメントによってコードされた配列を包含する可溶性VHドメインの可溶性および安定性を維持することに寄与することが決定されているアミノ酸残基をコードするコドンを包含するように遺伝子組み換えされている、請求項11に記載のD遺伝子セグメント。
- 請求項9または10に記載のV遺伝子セグメントおよびD遺伝子セグメントを用いて組み換えられると、および親和性成熟後には、請求項5〜8のいずれか一項に記載の可溶性VHドメインをコードするJ遺伝子セグメント。
- 前記J遺伝子セグメントの配列が、前記J遺伝子セグメントの自然生殖細胞系配列に比較して少なくとも1つの置換、挿入もしくは欠失、またはそれらの組み合わせによって、前記J遺伝子セグメントが前記J遺伝子セグメントによってコードされた配列を包含する可溶性VHドメインの可溶性および安定性を維持することに寄与することが決定されているアミノ酸残基をコードするコドンを包含するように遺伝子組み換えされている、請求項13に記載のJ遺伝子セグメント。
- 請求項9または10に記載の1つ以上のV遺伝子セグメント、請求項11または12に記載の1つ以上のD遺伝子セグメント、請求項13または14に記載の1つ以上のJ遺伝子セグメント、およびその各々がCH1機能性の欠如する抗体定常エフェクター領域をコードする1つ以上の定常エフェクター領域遺伝子セグメントを含む異種重鎖のみの遺伝子座であって、このとき前記遺伝子セグメントが、V、D遺伝子セグメントおよびJ遺伝子セグメントならびに定常領域遺伝子セグメントが請求項1〜4のいずれか一項に記載の高親和性の抗原特異的な可溶性重鎖のみの抗体をコードする再配列された親和性成熟重鎖のみの遺伝子座を生成するため組み換えることができるように配列される異種重鎖のみの遺伝子座。
- ヒト重鎖のみの抗体または可溶性ヒトVHドメインおよびまた別の種由来の定常領域遺伝子セグメントを含むハイブリッド抗体を生成するために配列されている、請求項15に記載の重鎖のみの遺伝子座。
- 前記定常領域遺伝子セグメントが、齧歯類起源、好ましくはマウス起源である、請求項15または16に記載の重鎖のみの遺伝子座。
- 請求項15または17のいずれか一項に記載の異種重鎖のみの遺伝子座を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 任意の機能的免疫グロブリン軽鎖遺伝子を発現せず、請求項9または10に記載の1つ以上のV遺伝子セグメント、請求項11または12に記載の1つ以上のD遺伝子セグメント、請求項13または14に記載の1つ以上のJ遺伝子セグメント、およびその各々がCH1機能性の欠如する抗体定常エフェクター領域をコードする1つ以上の定常エフェクター領域遺伝子セグメントを含む異種重鎖のみの遺伝子座を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、このとき前記遺伝子セグメントが、V、D遺伝子セグメントおよびJ遺伝子セグメントならびに定常領域遺伝子セグメントが請求項1〜4のいずれか一項に記載の高親和性の抗原特異的な可溶性重鎖のみの抗体をコードする再配列された親和性成熟重鎖のみの遺伝子座を生成するため組み換えることができるように配列されるトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 前記重鎖のみの遺伝子座が、ヒト重鎖のみの抗体または可溶性ヒトVHドメインおよびまた別の種由来の定常領域遺伝子セグメントを含むハイブリッド抗体を生成するために配列されている、請求項19に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 前記定常領域遺伝子セグメントが、齧歯類起源、好ましくはマウス起源である、請求項19または20に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- マウスである、請求項18〜21のいずれか一項に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- 請求項18〜22のいずれか一項に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を1つの抗原でチャレンジする工程を含む、高親和性の抗原特異的な可溶性重鎖のみの抗体を作製するための方法。
- 前記重鎖のみの抗体の可溶性VHドメインが、ヒトである、請求項23に記載の方法。
- 重鎖のみの抗体鎖または可溶性VHドメインをコードする核酸を得るための方法であって、長寿命形質細胞または記憶B細胞を重鎖のみの遺伝子座を包含するトランスジェニック哺乳動物から得る工程であって、前記哺乳動物は1つの抗原を用いてチャレンジされている工程と、および前記長寿命形質細胞または記憶B細胞から前記抗原に対して特異的な重鎖のみの抗体鎖または可溶性VHドメインをコードする核酸を単離する工程とを含む方法。
- 前記長寿命形質細胞または記憶B細胞が、前記抗原チャレンジされた非ヒトトランスジェニック哺乳動物の二次リンパ腺、骨髄または脾臓から精製される、請求項25に記載の方法。
- 前記長寿命形質細胞または記憶B細胞が、前記細胞上の細胞表面マーカーを使用して精製される、請求項25または26に記載の方法。
- 前記細胞表面マーカーが、CD138マーカーである、請求項27に記載の方法。
- mRNAの集団は前記細胞から単離され、重鎖のみの抗体または可溶性VHドメインをコードするcDNAの集団はmRNAの前記集団から生成される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- cDNAの前記集団が、発現ベクター内にクローニングされ、
前記cDNA発現ベクター内にクローニングされる配列が、任意選択的に選択された細菌内にトランスフェクトされ、増幅させられ、コロニーが採取され、組み換えベクターDNAが精製され、
前記発現ベクターによってコードされたタンパク質を発現する、蓄積する、分泌する、または提示することのできる細胞系が、前記発現ベクターを用いて形質転換され、
前記抗原を認識する重鎖のみの抗体を発現する、蓄積する、分泌する、または提示する細胞系が選択される、請求項29に記載の方法。 - mRNAの集団は前記細胞から単離され、前記細胞によって生成された任意の抗体のVHドメインをコードするcDNAの集団はmRNAの前記集団から生成される、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞によって生成された任意の抗体の前記VHドメインをコードするcDNAの集団が、発現ベクター内にクローニングされ、
前記発現ベクターによってコードされたタンパク質を発現する、蓄積する、分泌する、または提示することのできる細胞系が、前記発現ベクターを用いて形質転換され、
前記抗原を認識するVHドメインを発現する、蓄積する、分泌する、または提示する細胞系が選択される、請求項31に記載の方法。 - 前記細胞系が、微生物細胞系または哺乳動物細胞系である、請求項30または32に記載の方法。
- 1つの抗原に特異的に結合する重鎖のみの抗体を作製する方法であって、
(a)非ヒトトランスジェニック哺乳動物を前記抗原で免疫する工程であって、前記哺乳動物が、転写およびプロセッシングされた重鎖mRNA内でCH1機能性が欠ける重鎖のみの抗体を発現する工程と、
(b)長寿命形質細胞または記憶B細胞を前記免疫された哺乳動物から単離する工程と、
(c)mRNA集団を工程(b)から引き出された細胞から単離する工程と、
(d1)工程(c)のmRNAに由来するcDNA集団を発現ベクター内にクローニングして細胞系内で発現させる工程と、
(e1)前記抗原に特異的に結合する重鎖のみの抗体を産生する少なくとも1つの細胞系を選択する工程、
または
(d2)工程(c)のmRNAから引き出されたVHドメインをコードするcDNAを含むcDNA集団を、重鎖エフェクター領域を含むVH融合タンパク質が前記細胞系内で発現するように発現ベクター内にクローニングする工程と、
(e2)前記抗原に特異的に結合するVH融合タンパク質を産生する少なくとも1つの細胞系を選択する工程
とを含む方法。 - 前記単離された長寿命形質細胞または記憶B細胞が、mRNA単離前に不死化される、請求項25〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 任意の重鎖のみの抗体遺伝子座が、少なくとも1個の優性選択的マーカー遺伝子を含む、請求項25〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物由来の抗体産生細胞を不死化する工程を含む、請求項23または24に記載の方法。
- 前記細胞が、骨髄細胞との融合によって不死化される、請求項35または37に記載の方法。
- 前記細胞が、ウイルス、例えばEBV(エプスタイン・バー・ウイルス)を用いた形質転換によって不死化される、請求項35または37に記載の方法。
- 所望の抗原特異性を備える重鎖のみの抗体を作製するB細胞または不死化細胞系から、可溶性VHドメインもしくは前記可溶性VHドメインをコードする核酸のいずれかを単離する工程をさらに含む、請求項25〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物によって生成された重鎖のみの抗体を産生する細胞から、または前記哺乳動物によって生成された不死化重鎖のみの抗体を産生する細胞から、可溶性VHドメインまたは可溶性VHドメインをコードする核酸のいずれかを提示手法によって単離する工程をさらに含む、請求項23〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 重鎖のみの抗体、VH細胞内抗体(intrabody)、VHポリタンパク質、VHドメイン複合体またはVH融合の生成において、可溶性VHドメインまたは請求項23〜40のいずれか一項に記載の方法によって得られた可溶性VHドメインをコードする核酸の使用。
- 請求項5〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つのVHドメインを含むんでなる重鎖のみの抗体、VH細胞内抗体、VHポリタンパク質、VHドメイン複合体またはVH融合。
- 療法において使用するための、請求項5〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つのVHドメインを含んでなる重鎖のみの抗体、VH細胞内抗体、VHポリタンパク質、VHドメイン複合体またはVH融合。
- 医薬品の調製における、請求項5〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つのVHドメインを含んでなる重鎖のみの抗体、VH細胞内抗体、VHポリタンパク質、VHドメイン複合体またはVH融合の使用。
- FR1、FR2およびFR3をコードする遺伝子配列を含む、請求項5〜8のいずれか一項に記載のVHドメインを作製するためのカセットであって、FR1、FR2およびFR3をコードする前記遺伝子配列は適切なCDR1−およびCDR2−コーディング配列の導入を可能にする配列によって分離され、およびFR3をコードする配列の3’末端でが、前記CDR3−コーディング配列をコードする配列の導入を可能にする配列が存在するカセット。
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