JP2012512853A

JP2012512853A - ６−シクロアミノ−２，３−ジ−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン誘導体、この調製および治療用途

Info

Publication number: JP2012512853A
Application number: JP2011541567A
Authority: JP
Inventors: バラグ，マチユー; チヤン，ユーリン; ジオルジユ，パスカル; メツツ，ウイリアム・エイ; ピユエク，フレデリク; セブラン，ミレイユ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-17
Publication date: 2012-06-07
Also published as: CN102325773A; CA2747365A1; SG172181A1; AU2009329427A1; KR20110095964A; FR2940284B1; BRPI0923182A2; AR074685A1; WO2010070238A1; EP2385946A1; FR2940284A1; TW201028420A

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）

の６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１、２ｂ］ピリダジン誘導体に関する。本発明は、この調製、ならびにカゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δが関与する病気の治療または予防におけるこの治療用途にも関する。

Description

本発明は、６−シクロアミノ−２，３−ジヒドロピリジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、この調製プロセス、ならびにカゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δが関与する疾患の治療または予防におけるこの治療用途に関する。

本発明の主題の１つは、一般式（Ｉ）に相当する化合物である：

式中
Ｒ_２は、ハロゲン原子およびＣ_１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジル基を表し；
Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基を表し；
Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、Ｒ_ｂ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、Ｒ_ｃ基またはＲ_ｄ基で任意に置換される窒素原子か、またはＲ_ｅ１基とＲ_ｄ基でもしくは２つのＲ_ｅ２基で置換される炭素原子のいずれかを表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、以下のように定義され：
２つのＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｂとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｄは、水素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基、ベンジル基、Ｃ_１−６−アシル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を任意に含む環状モノアミンを表し、環状モノアミンは、フッ素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ基およびヒドロキシル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
２つのＲ_ｅ２基は、これらが結合した炭素原子と一緒に、酸素原子を任意に含む環状モノアミンを形成し、この環状モノアミンは１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基またはベンジル基を表し；
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、またはＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、またはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−６−アルキル基を表す。

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、この化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形で存在することができる。このような付加塩も、本発明の一部を形成する。これらの塩は、有利には医薬的に許容される酸で調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用なその他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形、即ち１つ以上の水分子または溶媒と会合または組合わさった形でも存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。

本発明の文脈において、以下の定義を適用する：
Ｃ_ｔ−ｚ（式中ｔおよびｚは１から７の値をとることができる。）：ｔからｚ個の炭素原子を含有することが可能な炭素系鎖、例えば、Ｃ_１−７は１から７個の炭素原子を含有することができる炭素系鎖である；
アルキル：直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族基；例えば、Ｃ_１−６−アルキル基は、１から６個の炭素原子の炭素系直鎖または分岐鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル）を表す；
アルキレン：直鎖または分岐鎖の飽和二価アルキル基、例えば、Ｃ_１−６−アルキレン基は、１から６個の炭素原子の炭素系二価直鎖または分岐鎖（例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、またはプロピレン）を表す；
シクロアルキル：環状アルキル基、例えば、Ｃ_３−７−シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子の環状炭素系基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）を表す；
アシル：アルキル−Ｃ（Ｏ）−基；
ヒドロキシル：−ＯＨ基；
環状モノアミン：１個の窒素原子を含む飽和の環状炭素系鎖；
ヒドロキシアルキル：水素原子がヒドロキシル基で置換されているアルキル基；
アルキルオキシ：−Ｏ−アルキル基；
アルキルチオ：−Ｓ−アルキル基；
フルオロアルキル：１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基；
フルオロアルキルオキシ：１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキルオキシ基；
ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；
アリール：６から１０個の間の炭素原子を含有する単環式または二環式の芳香族基。アリール基の例として、フェニル基およびナフチル基を挙げることができる。

Ｎ、Ａ、ＬおよびＢで形成される環状アミンまたは環状ジアミンの限定されない例として、特に以下を挙げることができる：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、アザビシクロノナン、アザオキソビシクロヘプタン、アザチアビシクロヘプタン、アザオキソビシクロオクタン、アザチアビシクロオクタン、ピペラジン、ホモピペラジン、ジアザシクロオクタン、ジアザシクロノナン、ジアザシクロデカン、ジアザシクロウンデカン、オクタヒドロピロロピラジン、オクタヒドロピロロジアゼピン、オクタヒドロピロロピロール、オクタヒドロピロロピリジン、デカヒドロナフチリジン、ジアザビシクロヘプタン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロノナン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジアザスピロノナン、スピロジアザデカン、ジアザスピロウンデカンおよびオキサジアザスピロウンデカン。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第一の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
Ｌは、Ｒ_ｃ基またはＲ_ｄ基で任意に置換される窒素原子であるか、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基で置換される炭素原子のいずれかを表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第二の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
Ｒ_２は、フッ素およびメチル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジル基を表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第三の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
Ｒ_３は、水素原子またはメチル基を表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第四の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
Ｒ_７およびＲ_８は、水素原子またはメチル基を表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である化合物のうち、第五の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、Ｒ_ｂ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、Ｒ_ｃ基またはＲ_ｄ基で任意に置換される窒素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、以下のように定義され：
２つのＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｂとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｄは、水素原子ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基、ベンジル基、Ｃ_１−６−アシル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基またはベンジル基を表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第六の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、Ｒ_ｂ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基で置換される炭素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、以下のように定義され：
２つのＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｂとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｄは、水素原子ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基、ベンジル基、Ｃ_１−６−アシル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を任意に含む環状モノアミンを表し、環状モノアミンは、フッ素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ基およびヒドロキシル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基またはベンジル基を表し；
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基またはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基を表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第七の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−で形成される環状アミンは、１つ以上のＣ_１−６−アルキル基で任意に置換される、ピペラジニルまたはヘキサヒドロピロロピロリル基を表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第八の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−で形成される環状アミンは、ピロリジニルピペリジル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第九の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−で形成される環状アミンは、（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル基、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル基または（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基を表し；
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第十の化合物群は式中が以下のとおりの化合物で構成される：
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−で形成される環状アミンは、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルを表し、
その他の置換基は上記で定義したとおりである。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第十一の化合物群は、塩基または酸付加塩の形の、式中が以下のとおりの化合物で構成される：
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−で形成される環状アミンは、（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル基、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル基、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基または４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基を表し；
Ｒ_２は、フッ素およびメチル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジル基を表し；
Ｒ_３は、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８は、水素原子またはメチル基を表す。

本発明の主題である化合物のうち、特に以下のものを挙げることができる：
６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリド−４−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（ピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（５−フルオロピリド−３−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（５−フルオロピリド−３−イル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（５−メチルピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−ピペラジン−１−イル−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチル−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−［（３Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ビス（ピリド−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（２−フルオロピリド−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（２−フルオロピリド−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（２−メチルピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（２−フルオロピリド−４−イル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（２−フルオロピリド−４−イル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。

本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に記載される一般的な方法に従って調製することができる。

一般に、スキーム１に示すとおり、一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−２，３−ジ−ピリジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）は、一般式（ＩＩ）の３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりであり、Ｘ_６はハロゲンなどの脱離基を表す。）を、一般式（ＩＩａ）のアミン（式中、Ａ、Ｌ、およびＢはすでに定義したとおりである。）で処理することにより、調製することができる。この反応は、試薬を極性溶媒（ペンタノールまたはジメチルスルホキシドなど）中で加熱することにより行うことができる。

一般式（ＩＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｓｔｉｌｌｅまたは鈴木条件下で、金属触媒を用いた、一般式（ＩＩＩ）の３−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ｒ_２、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりであり、Ｘ_３は臭素またはヨウ素などのハロゲン、より具体的にはヨウ素を表す。）と一般式（ＩＩＩａ）のピリジン誘導体（式中、Ｒ_３は上記で定義したとおりであり、Ｍはトリアルキルスタンニル基、通常はトリブチルスタンニル基またはジヒドロキシボリルもしくはジアルキルオキシボリル基、通常は４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボラン−２−イル基を表す。）との間のカップリングにより調製することができる。

Ｓｔｉｌｌｅ法によるカップリングは、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）中、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはヨウ化銅など）の存在下で加熱することにより行われる。

鈴木法によるカップリングは、例えば、混合溶媒（ジオキサンと水など）中、触媒（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムなど）および無機塩基（炭酸セシウムなど）の存在下で加熱することにより行われる。

一般式（ＩＩＩ）の３−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＩＶ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ｒ_２、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）の位置選択的臭素化またはヨウ素化により得られる。この反応は、極性溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルムなど）中、Ｎ−ブロモもしくはヨードスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素を用いて行うことができる。

一般式（ＩＶ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、既知である（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），３９（４），７３７−７４２）か、当業者に既知である方法と類似して調製することができる。

第二の代替形態において、スキーム２に従って、上記で定義したとおりの一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−２，３−ジピリジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（Ｖ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）から２工程で調製することができる。

第一のアプローチに従って、一般式（Ｖ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を、一般式（Ｖａ）のピリジン誘導体（式中、Ｒ_３は上記で定義したとおりである。）とクロロギ酸アルキル（式中、アルキル基は、Ｃ_１−６−アルキルを表す、例えば、クロロギ酸エチルなど）の混合物と反応させて、一般式（ＶＩ）の誘導体（式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）とする。次いで、溶媒（トルエンなど）中、ｏｒｔｈｏ−クロラニルを用いて、一般式（ＶＩ）の誘導体を酸化して、一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−２，３−ビス−ピリジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を得る。

第二のアプローチに従って、一般式（Ｖ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の位置選択的芳香族臭素化またはヨウ素化により、一般式（ＶＩＩ）の３−ブロモもしくはヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりであり、Ｘ_３は、臭素またはヨウ素などのハロゲン、より具体的にはヨウ素を表す。）を得る。この反応は、極性溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルムなど）中、Ｎ−ブロモもしくはヨードスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素を用いて行うことができる。

次いで、Ｓｔｉｌｌｅまたは鈴木条件下、金属触媒を用いた、一般式（ＶＩＩ）の３−ブロモもしくはヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体と上記で定義したとおりの一般式（ＩＩＩａ）のピリジン誘導体とのカップリングにより、一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−２，３−ジ−ピリジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を調製する。

第三の代替形態において、スキーム３に従って、上記で定義したとおりの一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−２，３−ジ−ピリジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＶＩＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）から３工程で調製することができる。

一般式（ＶＩＩＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の位置選択的芳香族ヨウ素化により、一般式（ＩＸ）の２−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）を得る。この反応は、極性溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルムなど）中、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素を用いて行うことができる。

Ｓｔｉｌｌｅまた鈴木条件下、一般式（ＩＸ）の２−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと上記で定義したとおりの一般式（ＩＩＩａ）のピリジン誘導体との、金属触媒を用いた第一の位置選択的なカップリング反応により、一般式（Ｘ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）を得る。

最後に、Ｓｔｉｌｌｅまたは鈴木条件下、一般式（Ｘ）の２−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体と一般式（Ｘａ）のピリジン誘導体（式中、Ｒ_２は上記で定義したとおりであり、Ｍはトリアルキルスタンニル基、通常はトリブチルスタンニル基またはジヒドロキシボリルもしくはジアルキルオキシボリル基、通常は４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボラン−２−イル基を表す。）との、金属触媒を用いた第二のカップリング反応により、上記で定義したとおりの一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−２，３−ジ−ピリジルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を得る。

Ｓｔｉｌｌｅ法によるカップリングは、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）中、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはヨウ化銅など）の存在下で加熱することにより、行われる。

前駆体
上記で定義したとおりの一般式（Ｖ）の３−ピリド−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＸＩ）のピリダジン−３−イルアミン誘導体（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）と一般式（ＸＩａ）の２−ブロモ、クロロ、またはヨードエタン−１−オン誘導体（式中、Ｒ_２は上記で定義したとおりであり、Ｘは、臭素、塩素またはヨウ素原子を表す。）との縮合により調製することができる。

反応は、極性溶媒（エタノールまたはブタノールなど）中、試薬を加熱することにより行うことができる。

一般式（ＸＩ）のピリダジン−３−イルアミン誘導体は、既知である（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），５１（１２），３５０７−３５２５）か、当業者に既知である方法と類似して調製することができる。

上記で定義したとおりの一般式（Ｖ）の３−ピリド−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、Ｓｔｉｌｌｅまたは鈴木条件下、上記で定義したとおりの一般式（ＶＩＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体と上記で定義したとおりの一般式（Ｘａ）のピリジン誘導体との、金属触媒を用いたカップリング反応によっても調製することができる。

一般式（ＶＩＩＩ）の２−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＸＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（式中、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりであり、Ｘ_６はハロゲンなどの脱離基、より具体的には塩素を表す。）を上記で定義したとおりの一般式（ＩＩａ）のアミンで処理することにより、調製することができる。この反応は、極性溶媒（ペンタノールまたはジメチルスルホキシドなど）中、試薬を加熱することにより行うことができる。

一般式（ＸＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＸＩＶ）の５−ハロピリダジン−３−イルアミン（式中、Ｘ_６はハロゲンなどの脱離基、より具体的には塩素を表し、Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）から２工程で得られる。従って、一般式（ＸＩ）の５−ハロピリダジン−３−イルアミン誘導体を、２−ブロモまたは２−クロロ酢酸アルキル（例えば、２−ブロモ酢酸エチル）を用いてアルキル化することにより、一般式（ＸＩＩＩ）の６−アミノ−３−ハロ−１−（アルキルオキシカルボニルメチル）ピリダジン−１−イウム臭化水素酸塩または塩酸塩（式中、Ｘ_６はハロゲンなどの脱離基、より具体的には塩素を表し、一方Ｒ_７およびＲ_８は上記で定義したとおりである。）が得られる。一般式（ＸＩＩＩ）の６−アミノ−３−ハロ−１−（アルキルオキシカルボニルメチル）ピリダジン−１−イウム臭化水素酸塩または塩酸塩を、オキシ臭化リンを用いて環化することにより、一般式（ＸＩＩ）の２−ブロモ−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体が得られる。

本明細書中上記の文章において、「脱離基」という用語は、ヘテロリシス結合開裂により、電子対を失いながら分子から容易に切断され得る基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基に容易に置換することができる。このような脱離基として、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基（メシル、トシル、トリフラート、アセチルなど）がある。脱離基の例、およびこれらを調製する参照は、「ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０−３１６頁に見られる。

保護基
上記で定義したとおりの一般式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物について、Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ基が第一級または第二級アミン官能基を含む場合、この官能基は、合成の間、保護基（例えば、ベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルなど）で任意に保護することができる。

以下の実施例は、本発明による特定化合物の調製を記載する。これらの実施例は制限されるものではなく、本発明を例示するためのものにすぎない。例示化合物の番号は、本明細書中以下の表１で与えられるものを示す。表１は、本発明に記載の多数の化合物の化学構造および物性をそれぞれ示す。

（化合物１３）：６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

工程１．１．６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

還流エタノール１．５Ｌに３−アミノ−６−クロロピリダジン２４．０ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、４５分かけて、２−ブロモ−１−（ピリド−４−イル）エタノン臭化水素酸塩（ＣＡＳ５４６９−６９−２）３３．２ｇ（２５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いでトリエチルアミン１２．０ｍｌ（８５．４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を３時間還流する。冷却してから、溶媒を減圧下エバポレートし、赤褐色残渣をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取る。１５分撹拌後、混合物をろ過し、固体残渣をクロロホルムで洗う。有機層を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒をエバポレートして、褐色固体１３ｇを得る。残渣をシリカゲル５００ｇのカラムにかけ、ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の混合物（９７／３／０．３）で溶出させて精製し、ジイソプロピルエーテルに不要分を溶解させ、ろ過し、減圧下乾燥させて、６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１０．１ｇを暗ベージュ色固体として得る。

ｍ．ｐ．２０３−２０５℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．

工程１．２．６−クロロ−３−ヨード−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１０．４ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム１Ｌに加えた溶液に、室温で、塩化ヨウ素２１．９ｇ（１３５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに加えたものを加える。２４時間反応させてから、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、得られる混合物に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて脱色する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、アセトニトリル２００ｍｌで不要分を溶解させ、ろ過し、乾燥させて、６−クロロ−３−ヨード−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］］ピリダジン１４．４ｇをベージュ色固体として得る。これは、６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを約１０％含有する。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．

工程１．３．６−クロロ−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．８５ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）、（２−メチル−４−ピリジル）ボロン酸（ＣＡＳ５７９４７６−６３−４）１．１４ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム６．３ｇ（１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランと水の混合物（９／１）４００ｍｌに加えた混合物を、アルゴンで脱気してから、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ７２２８７−２６−４）０．４７ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１８時間還流撹拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに取る。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下でエバポレートする。残渣をシリカゲル１１０ｇのカラムにかけ、ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニアの混合物（９６／４／０．４）で溶出させて精製し、アセトニトリルに不要分を溶解させ、ろ過し、乾燥させて、６−クロロ−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．３５ｇを白色粉末として得る。

ｍ．ｐ．：２１８−２２２℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ：８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

工程１．４．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．５００ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルピペラジン０．５２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）をペンタノール５ｍｌに加えた混合物を、１５０℃で２４時間還流する。反応液を冷却し、２Ｎ塩酸水溶液に注ぐ。水相をジエチルエーテルで洗い、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、生成物をクロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下でエバポレートする。得られる固体をシリカゲル３５ｇにかけ、ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の混合物（９４／６／０．６）で溶出させて精製し、アセトニトリル１０ｍｌに溶解させてジエチルエーテルを加えて結晶化させ、ろ過し、乾燥させて、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリド−４−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１７ｇをベージュ色粉末として得る。

ｍ．ｐ．：１８５−１８７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ：８．６０（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；３．４５（ｄｄ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄｄ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

（化合物１４）：６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチル−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

工程２．１．３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリダジンおよび３−アミノ−６−クロロ−５−メチルピリダジン

オートクレーブ中、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン５０．０ｇ（３０７ｍｍｏｌ）を３０％アンモニア水１７０ｍｌに加えた懸濁液を、１２０℃で１８時間加熱する。冷却してから、混合物を水２００ｍｌに注ぎ、固体をろ過して回収する。減圧下で乾燥させてから、生成物の混合物を酢酸エチルから再結晶して、３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリダジンと３−アミノ−６−クロロ−５−メチルピリダジンの混合物（３２／６８）４０ｇを得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．１５および６．７５（ｓおよびｓ，１Ｈ）；５．０（幅広いピーク，２Ｈ）；２．３５および２．２５（ｓおよびｓ，３Ｈ）。

工程２．２．６−アミノ−３−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−５−メチルピリダジン−１−イウムブロミドおよび６−アミノ−３−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−４−メチルピリダジン−１−イウムブロミド

３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピリダジンと３−アミノ−６−クロロ−５−メチルピリダジンの混合物（３２／６８）３６．０ｇ（２５１ｍｍｏｌ）を還流エタノール３５０ｍｌに加えた溶液に、２−ブロモ酢酸エチル３０．６ｍｌ（２７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、加熱を２４時間続ける。冷却してから、反応溶媒を減圧下で部分濃縮し、次いでアセトン２００ｍｌで希釈し、懸濁液を０℃に冷却して、沈殿物をろ別する。次いで、ろ液を減圧下で部分濃縮し、アセトン１５０ｍｌで希釈し、懸濁液を再び０℃に冷却する。沈殿物をろ別し、最初の沈殿物と１つにまとめる。乾燥させてから、合計で、６−アミノ−３−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−４−メチルピリダジン−１−イウムブロミドと６−アミノ−３−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−５−メチルピリダジン−１−イウムブロミドの混合物（３０／７０）２９．８ｇを得る。

^１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９０および７．５５（ｓおよびｓ，１Ｈ）；５．３０および５．２５（ｓおよびｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；２．５０および２．４５（ｓおよびｓ，３Ｈ）；１.３５（ｔ，３Ｈ）．

工程２．３．２−ブロモ−６−クロロ／ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび２−ブロモ−６−クロロ／ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−アミノ−３−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−４−メチルピリダジン−１−イウムと６−アミノ−３−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−５−メチルピリダジン−１−イウム（３０／７０）２７．８ｇ（８９．５ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン８２ｇ（２８６ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに加えた混合物を、密閉した管中で、１６０℃で１時間加熱する。冷却してから、壁面に析出した固体を剥がし、混合物を０℃で水５００ｍｌに注ぐ。次いで、水相にアンモニア水を加えて塩基性にし、１時間撹拌後、生成物をクロロホルムで溶解させる。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、褐色固体２２ｇを得る。次いで、固体をシリカゲル４５０ｇのカラムにかけ、ジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、２，６−ジブロモ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを含有する２−ブロモ−６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン５．０ｇを白色粉末として得る（４１／５９）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８０（ｓ，１Ｈ）；６．８５および７．００（ｓおよびｓ，１Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．
ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の混合物（９０／１０／１）で溶出を続けると、２，６−ジブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを含有する２−ブロモ−６−クロロ／ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５．２ｇが桃色粉末として得られる。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）．

工程２．４．２−ブロモ−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２，６−ジブロモ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを含有する２−ブロモ−６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４．９５ｇ（約２０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルピペラジン２．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン２．８ｍｌをペンタノール６０ｍｌに加えた混合物を、密閉した管中、１５０℃で３日間加熱する。冷却してから、反応液を１Ｎ塩酸水溶液に注ぐ。水相を酢酸エチルで洗い、次いでアンモニア水溶液で塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下でエバポレートする。得られるベージュ色固体を、シリカゲル８０ｇのカラムにかけ、ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の混合物（９５／６５／０．５）で溶出させて精製し、２−ブロモ−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４．６ｇを白色粉末として得る。

ｍ．ｐ．：１３９−１４１℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ：７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；１.２５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程２．５．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチル−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２−ブロモ−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４．６４ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）および（４−ピリジル）ボロン酸（ＣＡＳ１６９２−１５−５）２．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合物（９／１）１００ｍｌに加えた混合物を、アルゴンで脱気してから、これに、炭酸セシウム１４ｇ（４３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）１．０５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を加える。８時間還流撹拌してから、反応液を１Ｎ塩酸水溶液に注ぐ。水相を酢酸エチルで洗い、次いでアンモニア水溶液で塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下でエバポレートする。得られる黒色油状物を、シリカゲル１２０ｇのカラムにかけ、ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の混合物（９５／６５／０．５）で溶出させるクロマトグラフィーで精製し、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチル−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３．１ｇを油状物として得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ：８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程２．６．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−８−メチル−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチル−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３．１３ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍｌに加えた溶液に、室温で、１Ｍ塩化ヨウ素ジクロロメタン溶液１９．４ｍｌ（１９．４ｍｍｏｌ）を加える。反応２時間後、溶液を水１５０ｍｌに注ぎ、重炭酸ナトリウムを加えて塩基性にし、得られる混合物にチオ硫酸ナトリウムを少しずつ加えて脱色する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して褐色油状物を得る。この油状物を、シリカゲル１２０ｇのカラムにかけ、ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の混合物（９０／１０／１）で溶出させるクロマトグラフィーで精製して、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−８−メチル−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３．３５ｇをベージュ色固体として得る。

ｍ．ｐ．：１５３−１５５℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；１.３０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

工程２．７．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチル−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−８−メチル−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）および（４−ピリジル）ボロン酸（ＣＡＳ１６９２−１５−５）０．１５５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランと水の混合物（９／１）１５ｍｌに加えた混合物を、アルゴンで脱気してから、これに炭酸セシウム０．８７ｇ（２．７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＡＳ８５１２３２−７１−８）０．０５７ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加える。反応１８時間後、反応液を水１５０ｍｌに注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下でエバポレートする。得られる黒色油状物を、シリカゲル４０ｇのカラムにかけ、ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の混合物（９５／６５／０．５）で溶出させるクロマトグラフィーで精製して、アセトニトリルから再結晶させ、ろ過し、乾燥させて、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−メチル−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．０３９ｇをベージュ色粉末として得る。

ｍ．ｐ．＝２１１−２１３℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ：８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．６０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，４Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

（化合物１２）：６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

工程３．１．６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

３−アミノ−６−クロロピリダジン３．８０ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（ピリド−４−イル）エタノン臭化水素酸塩５．００ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに加えた混合物を、マイクロ波により１４０℃で５０分間加熱する。冷却してから、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取る。固体をろ別し、水で洗い、次いでシリカゲルのカラムにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９５／５）で溶出させるクロマトグラフィーで、６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．９７ｇを黄色粉末として得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝２３１
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ：８．７１（ｄｄ，２Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）．

工程３．２．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．９５ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルピペラジン２．４ｇ（２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１３時間加熱する。次いで、その混合物を冷却し、溶媒を減圧下でエバポレートする。得られる橙色油状物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンと１Ｍアンモニアメタノール溶液の混合物（９５／５）で溶出させるクロマトグラフィーで、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．６３ｇを黄色発泡物として得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝３０９
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．６７（ｄ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，３Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；３．４１（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；３．１７（ｄ，１Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｂｓ，１Ｈ）；１．０７（ｓ，６Ｈ）．

工程３．３．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．３７ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍｌに加えた溶液に、一塩化ヨウ素１．８０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに加えた溶液を加える。得られる懸濁液を２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで反応液が黄色いままになるまで、チオ硫酸ナトリウムを少しずつ加える。固体をろ別し、風乾して、生成物６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．９５ｇを黄色粉末として得る。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．０（ｂｓ，２Ｈ）；８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）．

工程３．４．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，３−ビス（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−２−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、（ピリド−４−イル）ボロン酸０．０９５ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．８９（２．７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＡＳ８５１２３２−７１−８）４５ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンと水の混合物（７５／２）４ｍｌに加えた混合物を、脱気してから、マイクロ波オーブン中１０５℃で３０分間加熱する。冷却してから、混合物をジクロロメタンで希釈し水で洗う。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒をエバポレートする。得られる油状物を、シリカゲルにかけ、アンモニア１Ｍを含むメタノールとジクロロメタンの混合物（３／９７）で溶出させるクロマトグラフィーにかけて、黄色粉末０．０７０ｇを得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝３８６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．７０（ｄ，２Ｈ）；８．５４（ｄ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；３．４５−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；１.０５（６Ｈ）．

（化合物３）：６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリド−３−イル）−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

工程４．１．６−クロロ−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

３−アミノ−６−クロロピリダジン２．８０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（ピリド−３−イル）エタノン臭化水素酸塩３．６９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．７ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）をエタノール４５ｍｌに加えた懸濁液を、マイクロ波により１４０℃で５０分間加熱する。冷却してから、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をシリカゲル１２０ｇのカラムにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、ヘプタンに不要分を溶解し、ろ過し、減圧下乾燥させて、生成物０．７７ｇをベージュ色粉末として得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝２３１
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．２５（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄｔ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）．

工程４．２．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．７７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルピペラジン１.１ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌに加えた混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１３時間加熱する。次いで、その混合物を冷却し、溶媒を減圧下でエバポレートする。得られる橙色油状物を、シリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンと１Ｍアンモニアメタノール溶液の混合物（９７／３）で溶出させるクロマトグラフィーにかけて、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．８９ｇを黄色粉末として得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝３０９
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．１４（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；１．９５（ｂｓ，２Ｈ）；１．０８（ｓ，６Ｈ）．

工程４．３．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．８７０ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに加えた溶液に、一塩化ヨウ素０．６００ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに加えた溶液を加える。次いで、橙色懸濁液を３時間撹拌し、溶媒を減圧下でエバポレートして、残渣を得る。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて、反応液が黄色いままになるまで、チオ硫酸ナトリウムを少しずつ加え続ける。固体をろ別し、風乾して、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．９０ｇをベージュ色粉末として得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝４３５
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．２６（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；３．７５−３．１０（ｍ，６Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）．

工程４．４．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，３−ビス（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ヨード−２−（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４００ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、（ピリド−４−イル）ボロン酸０．１５０ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．８９（２．７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）７５ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水の混合物（３／１）６ｍｌに加えた混合物を、脱気してから、マイクロ波オーブン中１０５℃で３０分間加熱する。冷却してから、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗う。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒をエバポレートして緑色油状物を得る。得られる油状物を、シリカゲル２５ｇのカラムで、１Ｍアンモニアメタノール溶液とジクロロメタンの混合物（５／９５）で溶出させてクロマトグラフィーにかけて、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，３−ビス（ピリド−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１７０ｇを灰色粉末として得る。

ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝３８６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，２Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；３．４０（ｔ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；２．８４（ｔ，２Ｈ）；１.０６（ｓ，６Ｈ）．

（化合物２２）：２−（２−フルオロピリド−４−イル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

工程５．１．６−アミノ−３−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリダジン−１−イウムブロミド

３−アミノ−６−クロロピリダジン２５．６ｇ（１９８ｍｍｏｌ）を熱エタノール２３０ｍｌに加えた混合物を、ブロモ酢酸エチル３４．０ｇ（２０６ｍｍｏｌ）で処理する。２４時間還流後、その混合物を冷却し、結晶をろ別する。乾燥させて生成物３６．６ｇを得る。溶媒を減圧下エバポレートし、エタノールから再結晶してさらに７．１ｇを単離する。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｄ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．

工程５．２２−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび２，６−ジブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−アミノ−３−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリダジン−１−イウムブロミド２０ｇ（６５ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン６３ｇをトルエン５０ｍｌに加えた混合物を、１６０℃で３時間加熱する。次いで、その混合物を氷（３００ｍｌ）に注ぐ。撹拌してから、固体をろ過し、シリカゲル１２０ｇのカラムで、０から１０％メタノールを含むジクロロメタン混合物で溶出させるクロマトグラフィーで精製する。こうして２種の生成物の混合物８．０５ｇが得られるが、さらに精製することなくその後の合成に用いる。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）

工程５．３．２−ブロモ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

先の工程で得られる２−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと２，６−ジブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３．９８ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン３．７ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに加えた混合物を、密閉した管中、マイクロ波反応器で、１６０℃で８時間加熱する。その混合物をエタノールで希釈し、次いでろ過して２−ブロモ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．４９ｇを得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，４Ｈ）；１．１（ｄ，６Ｈ）

工程５．４．２−ブロモ−３−ヨード−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２−ブロモ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．４５ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍｌに加えた溶液に、０℃で、塩化ヨウ素２．４５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに加えた溶液を滴下する。その混合物を室温で４時間撹拌する。次いで、混合物をチオ硫酸ナトリウムと混合する。この混合物を、シリカゲル１５ｇとともに減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル８０ｇのカラムにのせ、０％から１０％への勾配でメタノールを含むジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、２−ブロモ−３−ヨード−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．０７ｇを橙色固体として得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；１．３２（ｄ，６Ｈ）

工程５．５．２−ブロモ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２−ブロモ−３−ヨード−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．０５９ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＣＡＳ７２２８７−２６−４）３ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）、ピリド−４−イルボロン酸（ＣＡＳ１６９２−１５−５）１８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液０．９ｍｌおよび１，４−ジオキサン１．５ｍｌの混合物を密閉した管に入れ、マイクロ波オーブン中１１０℃で３０分間加熱する。飽和塩化ナトリウム溶液１ｍｌおよび酢酸エチル４ｍｌを加える。撹拌してから、混合物を硫酸ナトリウムカートリッジでろ過する。

シリカゲルとともに乾固するまで溶媒をエバポレートする。吸着された残渣をシリカゲル４ｇのカラムに乗せ、０％から６％への勾配でメタノールと１％アンモニア水を含むジクロロメタンで溶出させて、２−ブロモ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン８．５ｍｇを得る。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７４（ｄ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；１．１０（ｄ，６Ｈ）。

工程５．６．２−（２−フルオロピリド−４−イル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２−ブロモ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．６５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＣＡＳ７２２８７−２６−４）０．４６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（ＣＡＳ１６９２１５−１５−５）１．１２ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸セシウム水溶液１５ｍｌを１，４−ジオキサン２５ｍｌに加えた混合物を密閉した管に入れ、１２０℃で２０分間加熱する。ピリジン−４−ボロン酸０．２３７ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応液を１１０℃で３０分間加熱する。次いで、反応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、次いで硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルに吸着させる。生成物をシリカゲル８０ｇのカラムにかけ、０％から１０％への勾配でメタノールを含むジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、イソプロパノールから再結晶して、２−（２−フルオロピリド−４−イル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ピリド−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．８５ｇを得る。

融点＝１９６−１９８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７４（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．６２（ｍ，４Ｈ）；１．０８（ｄ，６Ｈ）。

以下の表１は、本発明に記載する多数の化合物の化学構造および物性を示す。

この表中：
「ｍ．ｐ．℃」の欄は、生成物の融点を摂氏度で示す。「Ｎ．Ｄ」は、融点が測定できないことを示す。

「［α］_Ｄ」の欄は、波長５８９ｎｍにおける表の化合物の旋光度の分析結果を示す。括弧内に示された溶媒は、旋光度（度）を測定するのに用いた溶媒に相当し、「ｃ」の文字は、ｇ／１００ｍｌでの溶媒の濃度を示す。「Ｎ．Ａ．」は、旋光度測定が適用できないことを意味する、
「ｍ／ｚ」の欄は、ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ−ＭＳＤＴｒａｐ型装置でポジティブＥＳＩモードで行われるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー連動質量分析）によるか、ＤＣｌ−ＮＨ３法もしくはＷａｔｅｒｓＧＣＴ型装置で電子衝突法を用いるＡｕｔｏｓｐｅｃＭ（ＥＢＥ）装置でのＭＳ（質量分析）の直接の導入によるかのいずれかでの、質量分析による生成物分析で観測される分子イオン（Ｍ＋Ｈ^＋）を示す。

「ＣＨ_３−」はメチルを意味する、
「ＣＨ_３ＯＨ」はメタノールを意味する、
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する、

生物学的実施例
本発明の化合物の、カゼインキナーゼ１εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する能力は、文書ＵＳ２００５／０１３１０１２に記載の手順に従って評価することができる。

ＣＫ１εインヒビターをスクリーニングするためのＡＴＰ− ^３３Ｐのフィルタープレートアッセイ：
酵素カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）によるカゼインのリン酸化の阻害における、本発明の化合物の効果を、インビトロでのＡＴＰ−^３３Ｐのろ過によるカゼインアッセイを用いて測定する。

カゼインキナーゼ１ε（０．５８ｍｇ／ｍｌ）は、当業者に既知である方法に従って行われる発酵および精製プロセスを介して得られるが、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から入手できるものでもよい（ヒトＣＫ１ε）。

ＩＣ_５０、即ち酵素活性を５０％阻害することができる化合物濃度であるかまたは１０マイクロモル濃度での阻害割合が明らかになるように、５種の異なる濃度で化合物を試験する。

１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの濃度の本発明に記載の化合物溶液５μＬをそれぞれ別のウェルに入れて「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎプレートを用意する。

これらの異なる濃度の本発明に記載の化合物溶液は、濃度１０ｍＭのＤＭＳＯ貯蔵液を試験緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＧＴＡ）で希釈することにより調製する。次いで、冷ＡＴＰと混合して、脱リン酸化カゼイン５μＬを最終濃度０．２μｇ／μＬで、ＣＫ１ε２０μＬを最終濃度３ｎｇ／ｍｌで、およびＡＴＰ−^３３Ｐ２０μＬを最終濃度０．０２μＣｉ／μＬで加える（最終的に１０μＭ−１ウェルあたり約２×１０^６ＣＰＭ）。１ウェルあたりの最終合計試験体積は、５０μＬである。

上記の「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）試験プレートをボルテックスし、次いで室温で２時間温置する。２時間後、試験緩衝液で調製した冷ＡＴＰ（２ｍＭ）６５μＬを氷冷した溶液を添加して反応を停止させる。

次いで、反応混合物１００μＬを、「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）プレートから、氷冷した１００％ＴＣＡ２５μＬで前含浸したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＭＡＰＨフィルタープレートに移す。

ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭＡＰＨフィルタープレートを穏やかに震盪し、室温で少なくとも３０分間静置してタンパク質を沈殿させる。

３０分後、２０％ＴＣＡを２×１５０μＬ、１０％ＴＣＡを２×１５０μＬおよび５％ＴＣＡを２×１５０μＬ（プレート１枚あたり合計で６回の洗浄／１ウェルあたり９００μＬ）で順に洗浄してろ過する。

プレートを室温で一晩放置して乾燥させる。次いで、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーション液を１ウェルあたり４０μＬ添加し、プレートを漏れがないように密閉する。次いで、各ウェルから放出される放射線をＴｏｐｃｏｕｎｔＮＸＴＰａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーションカウンターで２分間測定する。シンチレーションカウンターではＣＰＭ／ウェルの値が測定される。

酵素が基質（カゼイン）をリン酸化する能力の阻害割合を、試験化合物の各濃度で求める。百分率で示されるこれらの阻害データを用いて、対照と比較した各化合物のＩＣ_５０値を計算する。

動態研究から、ＡＴＰのＫ_Ｍ値は、この試験系では２１μＭであると求められた。

以下の表２は、本発明に記載の化合物の幾つかについて、カゼインキナーゼ１εのリン酸化を阻害するＩＣ_５０値を示す。

これらの条件下では、最も活性が高い本発明化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１ε酵素活性を５０％阻害する濃度）を有する。

カゼインキナーゼ１εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明化合物の能力は、取扱説明書に従って「Ｚ’Ｌｙｔｅ（商標）キナーゼアッセイキット」（参照番号ＰＶ３６７０、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標））を用いてＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）を用いて評価することができる。

用いるカゼインキナーゼ１は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手する（ヒトＣＫ１εＰＶ３５００およびヒトＣＫ１δＰＶ３６６５）。

存在する本発明化合物の濃度を上げながら、ＡＴＰの存在下で、カゼインキナーゼ１εまたはδにより、ＦＲＥＴ系を構成するフルオロフォア供与基（クマリン）およびフルオロフォア受容基（フルオレセイン）で両端が標識されたペプチド基質を脱リン酸化する。

混合物を、基質ペプチドを特異的に切断する部位特異的プロテアーゼで処理して、高い蛍光発光比を有する２種の蛍光フラグメントを形成させる。

従って、観測される蛍光は、カゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δによる基質ペプチドのリン酸化を阻害する本発明化合物の能力と関連する。

本発明化合物は、ＤＭＳＯ貯蔵液１０ｍＭを出発点にして、緩衝液（カゼインキナーゼ１ε用に５０ｍＭのＨＥＰＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有し、カゼインキナーゼ１δ用にＴｒｉｚｍａＢａｓｅ（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）、およびＮａＮ_３（最終０．０１％）を補充してある。）で希釈して異なる濃度で溶解させる。

ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から入手した基質ペプチドＳＥＲ／ＴＨＲ１１のリン酸化は、最終濃度２μＭで行う。ＡＴＰ濃度はＫ_Ｍの４倍であり、Ｋ_Ｍの値は、カゼインキナーゼ１εについては２μＭ、およびカゼインキナーゼ１δについては４μＭである。

蛍光発光を、波長４４５ｎｍおよび５２０ｎｍで測定する（４００ｎｍで励起）。

以下の表３は、本発明に記載の化合物の幾つかについて、カゼインキナーゼ１δのリン酸化の阻害のＩＣ_５０値を示す。

これらの条件下では、最も活性が高い本発明化合物は、１ｎＭから２μＭのＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１δ酵素活性を５０％阻害する濃度）を有する。

従って、本発明に記載の化合物は、酵素カゼインキナーゼ１εおよびカゼインキナーゼ１δに阻害活性を有することがわかる。

概日細胞アッセイの実験プロトコル
Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞培養物を、脱気した１５０ｃｍ^２ポリスチレン組織培養フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）＃３５−５００１）で３から４日ごとに（約１０から２０％の集密で）分割して用意し、３７℃および５％ＣＯ_２下で、培養培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）；１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ＃１６０００−０４４）および５０Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−Ｃｌ）］中に維持した。

上記のとおりに３０から５０％の集密度でＲａｔ−１線維芽細胞培養物から得られる細胞に、安定な形質移入に対するゼオシン耐性についての選択マーカーおよびｍＰｅｒ−１プロモーターにより制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有するベクターで、同時形質移入した。２４時間から４８時間後、培養物を９６−ウェルプレートに分割し、ゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）＃４５−０４３０）５０から１００μｇ／ｍｌを補充した増殖培地に１０から１４日間維持した。増殖培地にルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）＃Ｅ１６０３（登録商標））１００μＭを添加してＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーショカウンター（ＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ＃Ｃ３８４Ｖ００）でルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより、ゼオシン耐性のある安定な形質移入体を、レポーターの発現について評価した。ゼオシン耐性およびｍＰｅｒ１により制御されるルシフェラーゼ活性の両方を発現するＲａｔ−１細胞のクローンを、５０％ウマ血清［ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）＃１６０５０−１２２）］を用いて血清ショックで同調させ、概日性レポーター活性を評価した。線維芽細胞Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１のＰ２Ｃ４クローンを選択して化合物を試験した。

上記のプロトコルに従って得られる４０から５０％の集密度のＭｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞を、９６ウェル不透明組織培養プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）＃６００５６８０）に播種した。培養物が１００％の集密度になるまで（４８から７２時間）これを、１００ｍｇ／ｍＬゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃４５−０４３０）を補充した増殖培地に維持する。次いで、同調培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−Ｃ１）５０％のＨＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１６０５０−１２２）］１００μＬを用い、３７℃および５％ＣＯ_２下で２時間、培養物を同調させた。同調後、ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）１００μＬを用いて、室温で１０分間、培養物をすすいだ。すすいだ後、培地をＣＯ_２非依存性培地［ＣＯ_２Ｉ（Ｇｉｂｃｏ＃１８０４５−０８８）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃２５−００５−Ｃ１）、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−Ｃ１）、１００μＭのルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ１６０３）］３００μＬと交換した。概日効果について試験する本発明化合物を、ＤＭＳＯ中０．３％（最終濃度）でＣＯ_２非依存性培地に添加した。培養物を直ちにＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（登録商標）フィルム（Ｐａｃｋａｒｄ＃６００５１８５）できっちり密閉し、ルシフェラーゼ活性の測定のため移した。

同調後、試験プレートを、組織培養オーブン（ＦｏｒｍａＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＭｏｄｅｌ＃３９１４）中に３７℃で維持した。ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーショカウンター（ＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ＃Ｃ３８４Ｖ００）で相対発光を測定することによりインビボのルシフェラーゼ活性を評価した。

数日間にわたる相対発光の最小間隔を求めることによるか、フーリエ変換によるかのいずれかで、周期分析を行った。この２種の方法は、概日周期の範囲に実質的に同一の周期の見積もりをもたらした。出力は、ＥＣδ（ｔ＋１ｈ）で与えられているが、これは周期の１時間延長を誘導する有効マイクロモル濃度として表される。試験化合物濃度（ｘ軸）の関数として周期変化（ｙ軸）で表されるデータをＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウェアで双曲線フィッティングすることにより分析し、この曲線からＥＣδ（ｔ＋１ｈ）を内挿した。

以下の表４は、本発明に記載の化合物の幾つかについてＥＣδ（ｔ＋１ｈ）を示す。

これらの条件下では、最も活性が高い本発明化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＥＣδ（ｔ＋１ｈ）（周期の１時間延長を誘導する有効マイクロモル濃度）を有する。

酵素ＣＫ１εおよび／またはＣＫ１δを阻害することにより、本発明の主題である化合物は、概日周期性を調節するので、概日周期障害を治療するのに有用となり得る。

本発明に記載の化合物は、睡眠障害（概日周期障害、特に時差ボケまたは交代勤務によるもの）を予防または治療する医薬の製造に特に用いることができる。

睡眠障害の中で、特に認識されるものとして、睡眠不全（例えば、原発性不眠症）、睡眠時異常行動、過眠症（例えば、過剰な眠気など）、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸を伴う睡眠障害、概日周期に関連した睡眠障害、およびその他の記載されていない睡眠異常、医療／精神障害に伴う睡眠障害などの原発性睡眠障害が挙げられる。

本発明の主題である化合物は、概日相の移行も引き起こし、このような性質は、気分障害の場合に臨床的に有効である有望な単剤療法または併用療法との関連で有用となり得る。

気分障害の中で、特に認識されるものとして、うつ病性障害（単極性うつ病）、双極性障害、一般的な医療条件による気分障害、ならびに薬理学的物質により誘導される気分障害が挙げられる。

双極性障害の中で、特に認識されるものとして、季節性感情障害を含む双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害が挙げられる。

概日周期性を調節する本発明の主題である化合物は、特にＣＲＦの分泌障害により引き起こされる不安およびうつ病性障害の治療に有用となり得る。

うつ病性障害の中で、特に認識されるものとして、主要なうつ病性障害、気分変調性障害、その他の記載されていないうつ病性障害が挙げられる。

概日周期性を調節する本発明の主題である化合物は、物質（コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノール、および***）乱用依存性に関連した疾患を治療する医薬の製造に有用となり得る。

カゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害することで、本発明に記載の化合物は、医薬の製造、特にタウタンパク質の過剰リン酸化に関連した疾患、特にアルツハイマー病の予防または治療用医薬の製造に用いることができる。

これらの医薬は、治療、特に、細胞増殖、詳細には腫瘍細胞増殖により引き起こされるか悪化する疾患の治療または予防にも用途を見出す。

腫瘍細胞増殖インヒビターとして、これらの化合物は、液状腫瘍（白血病など）、固形腫瘍（原発性および転移性の両方）、細胞腫、および癌、詳細には以下の予防および治療に有用である：乳癌、肺癌、小腸癌、結腸直腸癌、気道癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、膵癌、泌尿器系（腎臓、尿路上皮、および膀胱を含む。）の癌、女性生殖器の癌（子宮癌、子宮頚部癌、卵巣癌、絨毛癌および栄養膜腫を含む。）、***癌の癌（前立腺癌、精嚢癌、精巣癌、および生殖細胞腫瘍を含む。）、内分泌腺の癌（甲状腺癌、下垂体癌、および副腎癌を含む。）、皮膚癌（血管腫、黒色腫、およびカポジ肉腫を含む肉腫を含む。）、脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍、または髄膜腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、および髄膜腫を含む。）、造血器腫瘍、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ならびに様々な悪性血液疾患。

本発明に記載の化合物は、医薬の製造、特に、炎症性疾患、特に中枢神経系の炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、脳炎、脊髄炎、および脳脊髄炎など）およびその他の炎症性疾患（例えば、血管病、粥状動脈硬化、関節炎、関節症、およびリウマチ様関節炎など）の予防または治療用医薬の製造にも用いることができる。

本発明に記載の化合物は、このように、医薬の製造、詳細にはカゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害する医薬の製造に用いることができる。

従って、別の態様において、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、またはこの医薬的に許容される酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。

別の態様において、本発明は、活性成分として、本発明に記載の化合物を含む医薬組成物に関する。こうした医薬組成物は、本発明に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の少なくとも１種を有効量で含み、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。

前記賦形剤は、薬学的形態および所望の投与様式に従って、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、経鼻、経皮、または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、単位投与形態で、通常の薬学的賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に投与することができる。

適切な単位投与形態として、経口投与形態（錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒、および内服液または懸濁液）、舌下、頬側、気管内、眼球内、および経鼻投与形態、吸入形態、外用、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、および埋め込み式が挙げられる。外用として、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションに用いることができる。

例えば、錠剤形での本発明に記載の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含有することができる：
本発明に記載の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口経路では、１日あたり投与される活性成分の用量は、一回以上で投与される分をまとめて、０．１から２０ｍｇ／ｋｇである。

用量を増やすか減らした方が適切な場合もそれぞれあるだろう。そうした用量は本発明の範囲から外れない。通常の診療に従って、各患者に適切な用量が、投与様式ならびにこの患者の体重および反応に従って医師により決定される。

本発明の別の態様に従って、本発明は、上記に示される病理の治療法にも関する。この方法は、患者に、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を有効量で投与することを含む。

Claims

塩基または酸付加塩の形の、以下の一般式（Ｉ）：

式中
Ｒ_２は、ハロゲン原子およびＣ_１−６−アルキル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジル基を表し；
Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基を表し；
Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、Ｒ_ｂ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、Ｒ_ｃ基またはＲ_ｄ基で任意に置換される窒素原子か、またはＲ_ｅ１基とＲ_ｄ基でもしくは２つのＲ_ｅ２基で置換される炭素原子のいずれかを表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、以下のように定義され：
２つのＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｂとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｄは、水素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基、ベンジル基、Ｃ_１−６−アシル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を任意に含む環状モノアミンを表し、環状モノアミンは、フッ素原子ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ基、およびヒドロキシル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
２つのＲ_ｅ２基は、これらが結合した炭素原子と一緒に、酸素原子を任意に含む環状モノアミンを形成し、この環状モノアミンは１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基またはベンジル基を表し；
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、またはＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基またはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−６−アルキル基を表す、化合物。
Ｌは、Ｒ_ｃ基またはＲ_ｄ基で任意に置換される窒素原子か、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基で置換される炭素原子のいずれかを表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_２は、フッ素およびメチル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジル基を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_７およびＲ_８は、水素原子またはＣ_１−６−アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、Ｒ_ｂ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、Ｒ_ｃ基またはＲ_ｄ基で任意に置換される窒素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、以下のように定義され：
２つのＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｂとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｄは、水素原子ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基、ベンジル基、Ｃ_１−６−アシル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基またはベンジル基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ａは、１つまたは２つのＲ_ａ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、Ｒ_ｂ基で任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基で置換される炭素原子を表し；
ＡおよびＢの炭素原子は、１つ以上のＲ_ｆ基で任意に置換され、Ｒ_ｆ基は互いに同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、以下のように定義され：
２つのＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ａとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｂとＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ_ｄは、水素原子ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基、ベンジル基、Ｃ_１−６−アシル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を任意に含む環状モノアミンを表し、環状モノアミンは、フッ素原子ならびにＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ基、およびヒドロキシル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基、Ｃ_１−６−フルオロアルキル基またはベンジル基を表し；
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−６−アルキル基、Ｃ_３−７−シクロアルキル基またはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−で形成される環状アミンは、（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル基、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル基、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル基、または４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基を表し；
Ｒ_２は、フッ素およびメチル基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジル基を表し；
Ｒ_３は、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８は、水素原子またはメチル基を表し、
塩基のまたは酸付加塩の形であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
以下の一般式（ＩＩ）：

式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりであり、Ｘ_６は、ハロゲンを表す、
の化合物を、以下の一般式（ＩＩＩ）：

式中、Ａ、Ｌ、およびＢは、請求項１で定義されるとおりである、
のアミンと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
以下の一般式（Ｖ）：

式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりである、
の化合物を、以下の一般式（Ｖａ）：

式中、Ｒ_３は、請求項１で定義されるとおりである、
のピリジン誘導体とクロロギ酸アルキル（アルキル基はＣ_１−６−アルキルを表す。）の混合物と反応させて、以下の一般式（ＶＩ）：

式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりである、
の化合物を得、次いで一般式（ＶＩ）の化合物をｏｒｔｈｏ−クロラニルで酸化することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
以下の一般式（Ｖ）：

式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりである、
の化合物を、芳香族臭素化反応またはヨウ素化反応により反応させて、以下の一般式（ＶＩＩ）：

式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりであり、Ｘ_３は、臭素原子またはヨウ素原子を表す、
の化合物を得、次いで、得られる一般式（ＶＩＩ）の化合物と以下の一般式（ＩＩＩａ）：

式中、Ｒ_３は、請求項１で定義されるとおりであり、Ｍは、トリアルキルスタンニル基またはジヒドロキシボリル基またはジアルキルオキシボリル基を表す、
のピリジン誘導体とで、金属触媒を用いたカップリングを行うことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
ａ）以下の一般式（ＶＩＩＩ）：

式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりである、
の化合物を、芳香族ヨウ素化反応により反応させて、以下の一般式（ＩＸ）：

式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりである、
の化合物を得ること、
ｂ）ａ）で得られた一般式（ＩＸ）の化合物を、以下の一般式（ＩＩＩａ）：

式中、Ｒ_３は、請求項１で定義されるとおりであり、Ｍは、トリアルキルスタンニル基またはジヒドロキシボリル基またはジアルキルオキシボリル基を表す、
の化合物と反応させて、以下の一般式（Ｘ）：

式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１で定義されるとおりである、
の化合物を得ること、
ｃ）触媒の存在下、ｂ）で得られた一般式（Ｘ）の化合物を、以下の一般式（Ｘａ）：
Ｒ_２−Ｍ（Ｘａ）
式中、Ｒ_２は、請求項１で定義されるとおりであり、Ｍは、トリアルキルスタンニル基またはジヒドロキシボリル基またはジアルキルオキシボリル基を表す、
と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
塩基の形または医薬的に許容される酸付加塩の形である請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
塩基の形または医薬的に許容される酸付加塩の形である請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
睡眠障害もしくは概日周期障害、気分障害、不安およびうつ病性障害、物質乱用依存性に付随した疾患、タウタンパク質の過剰リン酸化に関連した疾患、細胞増殖により引き起こされるか悪化する疾患、または炎症性疾患の、予防または治療用医薬を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。