JP2012509332A - Faah調整因子として有用な6,7−ジヒドロ−5h−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]キノリン−3−イルアミン化合物およびその使用 - Google Patents
Faah調整因子として有用な6,7−ジヒドロ−5h−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]キノリン−3−イルアミン化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012509332A JP2012509332A JP2011537547A JP2011537547A JP2012509332A JP 2012509332 A JP2012509332 A JP 2012509332A JP 2011537547 A JP2011537547 A JP 2011537547A JP 2011537547 A JP2011537547 A JP 2011537547A JP 2012509332 A JP2012509332 A JP 2012509332A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrrolo
- quinolin
- pyrimidin
- amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- APYZBCVYDZOEQP-UHFFFAOYSA-N C1NCc2c1c(Nc1cc3ccccc3nc1)ncn2 Chemical compound C1NCc2c1c(Nc1cc3ccccc3nc1)ncn2 APYZBCVYDZOEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 *IN(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2 Chemical compound *IN(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2 0.000 description 1
- LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N CC(C1CCCC1)=O Chemical compound CC(C1CCCC1)=O LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUAKHJFTSYKBMV-UHFFFAOYSA-N CC(C1CCCC1)N(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2 Chemical compound CC(C1CCCC1)N(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2 HUAKHJFTSYKBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAJRANFZSWDUJZ-UHFFFAOYSA-N C[n]1nccc1C=O Chemical compound C[n]1nccc1C=O RAJRANFZSWDUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMPCPJNRMNVDN-UHFFFAOYSA-N C[n]1nccc1CN(C1)Cc2c1c(Nc1cc3ccccc3nc1)ncn2 Chemical compound C[n]1nccc1CN(C1)Cc2c1c(Nc1cc3ccccc3nc1)ncn2 SAMPCPJNRMNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1S(Cl)(=O)=O Chemical compound Cc(cccc1)c1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJYGWDMPXAUFC-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1S(N(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2)(=O)=O Chemical compound Cc(cccc1)c1S(N(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2)(=O)=O OKJYGWDMPXAUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHWXDLKIYXDCK-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C=O)[s]c(C)n1 Chemical compound Cc1c(C=O)[s]c(C)n1 XAHWXDLKIYXDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHXXCNBQIQMPH-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CN2Cc3ncnc(Nc4cnc(cccc5)c5c4)c3C2)[s]c(C)n1 Chemical compound Cc1c(CN2Cc3ncnc(Nc4cnc(cccc5)c5c4)c3C2)[s]c(C)n1 QTHXXCNBQIQMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEQZIRXVSIEQL-UHFFFAOYSA-N Clc1ncc(CN(C2)Cc3c2c(Nc2cnc(cccc4)c4c2)ncn3)[s]1 Chemical compound Clc1ncc(CN(C2)Cc3c2c(Nc2cnc(cccc4)c4c2)ncn3)[s]1 NLEQZIRXVSIEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETZFAWYTOVKPB-UHFFFAOYSA-N Fc(cccc1CN(C2)Cc3c2c(Nc2cc4ccccc4nc2)ncn3)c1F Chemical compound Fc(cccc1CN(C2)Cc3c2c(Nc2cc4ccccc4nc2)ncn3)c1F CETZFAWYTOVKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N Nc1cc2ccccc2nc1 Chemical compound Nc1cc2ccccc2nc1 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKCBQQXHFIDIIG-UHFFFAOYSA-N O=Cc([s]1)cnc1Cl Chemical compound O=Cc([s]1)cnc1Cl PKCBQQXHFIDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N O=Cc(cccc1F)c1F Chemical compound O=Cc(cccc1F)c1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N O=S(c1ccccc1)(Cl)=O Chemical compound O=S(c1ccccc1)(Cl)=O CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBJYDLMGQUZGG-UHFFFAOYSA-N O=S(c1ccccc1)(N(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2)=O Chemical compound O=S(c1ccccc1)(N(C1)Cc2c1c(Nc1cnc(cccc3)c3c1)ncn2)=O AWBJYDLMGQUZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETGFAAAKLJTLO-UHFFFAOYSA-N OC(N1Cc2ncnc(Nc3cc(cccc4)c4nc3)c2C1)=O Chemical compound OC(N1Cc2ncnc(Nc3cc(cccc4)c4nc3)c2C1)=O PETGFAAAKLJTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
Abstract
Description
本発明は、FAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)活性を調整することができる新規の化合物およびかかる化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明は、さらに、かかる化合物の調製に関する。本発明はまた、異常なFAAH活性が原因として関連するか、FAAH活性の調整によって緩和することができる容態(疼痛、睡眠障害、不安および抑鬱障害、体重および摂食障害、パーキンソン病、嗜癖、痙縮、炎症性障害、緑内障、高血圧症、または他の障害など)を予防および/または処置する方法に関する。
脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)は、脂肪酸一級アミドおよびエタノールアミドを分解する膜内在性タンパク質である(内因性の脂質シグナル伝達分子クラス)。FAAHは、アナンダミド(AEA)、オレアミド、N−パルミトイルエタノールアミド(PEA)、N−オレオイルエタノールアミド(OEA)、およびN−アシルタウリンのin vivo分解に関連することが示されている。これらの分子は、多数の経路を介して作用し、多様な生理学的行動(不安、疼痛、満腹、認識、および睡眠が含まれる)を制御する(非特許文献1)。
神経学的および炎症性の障害および機能障害に関連している容態の予防および処置において潜在性および選択性を有する化合物およびその薬学的組成物を本明細書中に記載する。
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、単結合、置換または非置換のC1〜C5アルキレン、−CO−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−SO−、またはS(O)2−であり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、化合物は、
N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]−6,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル;
2−クロロ−4−[[3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−クロロ−5,7−ジヒドロ−4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、および
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−(メチルチオ)−6−(フェニルメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、−CO−、−NHC(O)−、−OC(O)−,−SO−、またはS(O)2−であり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、
化合物は、
N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]−6,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル;
2−クロロ−4−[[3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、および
2−クロロ−5,7−ジヒドロ−4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、単結合、または置換または非置換のC1〜C5アルキレンであり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、化合物は、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−(メチルチオ)−6−(フェニルメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
定義
以下の用語は、以下に示した意味を有することを意図し、本発明の説明および意図する範囲の理解に有用である。
・ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル
である)をいう。
R25は、独立して、
・H、ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
R26は、独立して、
・H、ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
但し、R25およびR26の少なくとも1つがH以外であることを条件とする)をいう。
・ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)をいう。
・それぞれ、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、または4〜10員ヘテロシクロアルキルアルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換されたC6〜C10アラルキルまたは5〜10員ヘテロアリールアルキル
を示す)をいう。
・非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換されたC6〜C10アリールを示す)をいう。
・非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換された5〜10員ヘテロアリールを示す)をいう。
・水素、C1〜C8アルキル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜C10シクロアルキル;または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシ、またはヒドロキシに置換された−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)、または−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)(式中、tは0と8との間の整数である)から独立して選択されるか、
・両方のR38基が連結してアルキレン基を形成する)をいう。
両方のR38基が水素である場合、−N(R38)2はアミノ基である。例示的な「置換アミノ」基は、−NR39−C1〜C8アルキル、−NR39−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NR39−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−NR39−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)、および−NR39−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)(式中、tは0〜4の整数であり、各R39は、独立して、HまたはC1〜C8アルキルを示す)であり、存在する任意のアルキル基自体をハロ、置換または非置換のアミノまたはヒドロキシに置換することができ、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」には、以下に定義のアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、置換アルキルアリールアミノ基、アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、および置換ジアルキルアミノ基が含まれる。
・H、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル;または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルから独立して選択され、
但し、少なくとも1つのR54がH以外である)などのラジカルをいう。
・H、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル;または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
但し、少なくとも1つのR62はH以外である)をいう。
例示的な「置換カルバモイル」基は、−C(O)NR64−C1〜C8アルキル、−C(O)NR64−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−C(O)N64−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)NR64−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)、および−C(O)NR64−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクロアルキル)(式中、tは0〜4の整数であり、各R64は、独立して、HまたはC1〜C8アルキルを示す)であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
ハロゲン、−R68、−O−、=O、−OR68、−SR68、−S−、=S、−NR68R69、=NR68、−CCl3、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)2O−、−S(O)2OH、−S(O)2R68、−OS(O2)O−、−OS(O)2R68、−P(O)(O−)2、−P(O)(OR68)(O−)、−OP(O)(OR68)(OR69)、−C(O)R68、−C(S)R68、−C(O)OR68、−C(O)NR68R69、−C(O)O−、−C(S)OR68、−NR70C(O)NR68R69、−NR70C(S)NR68R69、−NR71C(NR70)NR68R69、および−C(NR70)NR68R69(式中、
各R68、R69、R70、およびR71は、独立して、
・水素、C1〜C8アルキル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル;または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10シクロアルキル、または4〜10員ヘテロシクロアルキルである)。
・存在する任意のアルキル基自体をハロまたはヒドロキシに置換することができ、
・存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。各R’’は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルを示す。
・C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル;または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される)をいう。
・C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル;または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される)をいう。
・C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル;または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される)をいう。
・C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル;または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたC1〜C8アルキル;または
・それぞれ、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される)をいう。
一定の態様では、本発明は、広範な容態(特に、疼痛、睡眠障害、不安および抑鬱障害、体重および摂食障害、パーキンソン病、嗜癖、痙縮、炎症性障害、緑内障、または他の障害)の予防および/または処置に有用な化合物を提供する。
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、単結合、置換または非置換のC1〜C5アルキレン、−CO−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−SO−、またはS(O)2−であり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、化合物は、
N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]−6,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル;
2−クロロ−4−[[3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−クロロ−5,7−ジヒドロ−4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、および
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−(メチルチオ)−6−(フェニルメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、−CO−、−NHC(O)−、−OC(O)−,−SO−、またはS(O)2−であり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、化合物は、
N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]−6,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル;
2−クロロ−4−[[3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、および
2−クロロ−5,7−ジヒドロ−4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、単結合または置換または非置換のC1〜C5アルキレンであり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、化合物は、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−(メチルチオ)−6−(フェニルメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、単結合、置換または非置換のC1〜C5アルキレン、−CO−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−SO−、またはS(O)2−であり、
R1は、置換または非置換のビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フェニル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−フェネチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(1−シクロヘキシル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
[6−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−フラン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,5−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ピリジン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エチル−4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチルスルファニル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロプロピルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−イソブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ペンチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,2−ジメチル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3,3−ジメチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フェニル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−ブタン−1−オール;
(6−シクロブチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−フェネチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(1,2−ジメチル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−sec−ブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−シクロブチル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−シクロペンチル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−シクロヘキシル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(1,3,3−トリメチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(6−シクロヘプチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−オキセタン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド;
(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−アミド;
2−アゼパン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
2−ピペリジン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
2−ピロリジン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
[6−(5−オキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンタンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
2−メチル−5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−3−カルボン酸メチルエステル;
(6−フェニルメタンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキサンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゼンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
[6−(2−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−(6−チアゾール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
キノリン−3−イル−(6−チアゾール−2−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−(6−チアゾール−5−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
[6−(2−フェニル−エタンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−(6−キノリン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
[6−(3−メチル−フラン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,6−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,5−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ピリジン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−メチル−フラン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチルスルファニル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−プロポキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−イソプロポキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1H−インドール−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;および
[6−(2−シクロプロピル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フェニル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−フェネチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(1−シクロヘキシル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
[6−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−フラン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,5−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ピリジン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エチル−4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチルスルファニル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1H−インドール−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−シクロプロピル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;および
[6−(3−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、薬学的組成物の形態で投与する。かかる組成物を、薬学分野で周知の様式で調製することができ、この組成物は少なくとも1つの活性化合物を含む。一定の実施形態では、薬学的組成物は、同様の治療有用性および効果を有する1つまたは複数の化合物または組成物と組み合わせて本発明の化合物を含むことができる。
本発明の化合物を、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を使用した乾燥粉末として混合することができる。潤滑剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mgの錠剤(80〜90mgの活性化合物/錠剤)に成形する。
本発明の化合物を、およそ1:1の重量比でデンプン希釈剤を使用した乾燥粉末として混合することができる。混合物を250mgカプセル(125mgの活性化合物/カプセル)に充填する。
本発明の化合物(125mg)を、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)と混合し、得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュのU.S.篩に通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、フレーバー、および色素を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して総体積を5mLにすることができる。
本発明の化合物を、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を使用した乾燥粉末として混合することができる。潤滑剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加する。混合物を、打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性化合物)に成形する。
本発明の化合物を、緩衝化滅菌生理食塩水の注射用水媒体におよそ5mg/mLの濃度に溶解または懸濁することができる。
ステアリルアルコール(250g)および白色ワセリン(250g)を約75℃で融解し、次いで、水(約370g)に溶解した本発明の化合物(50g)メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、およびプロピレングリコール(120g)の混合物を添加し、得られた混合物を凝結するまで撹拌することができる。
本発明の化合物を、哺乳動物の容態の処置のための治療薬として使用する。したがって、本発明の化合物および薬学的組成物は、哺乳動物(ヒトが含まれる)における神経変性容態、自己免疫容態、および炎症状態の予防および/または処置のための治療薬として使用される。したがって、前述のように、本発明は、その範囲内に含まれ、引用された処置方法、かかる方法で用いる化合物、およびかかる方法に有用な薬物の調製に及ぶ。
本発明の化合物を、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。例えば、以下の合成スキームを参照のこと。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合、他で示されない限り、他の処理条件も使用することができると認識されるであろう。至適反応条件は、使用した特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、当業者は、かかる条件を日常的な至適化手順によって決定することができる。
BEP 2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
CDI 2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DME 1,2−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(hydrogen chloride)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH メタノール
NMP N−メチル−2−ピロリドン(pyrroliidone)
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
uM μM
uL μL
tert−ブチル3−シアノ−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(5.15g、24.5mmol)とギ酸アンモニウム(2.32g、36.7mmol)との混合物を含むエタノール(70mL)を加熱還流し、一晩撹拌した。室温への冷却後、エタノールを真空下で除去し、残渣をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣(crue residue)を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0〜50%で30分間)を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物(3.09g、58%)を固体として得た。1H NMR(400MHz;d6−DMSO)6.84(2H,d),4.03−3.98(4H,m),1.40(9H,s)。
tert−ブチル3−アミノ−4−シアノ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(6.00g、28.7mmol)および酢酸ホルムアミジン(17.9g、172mmol)を、1−ブタノール(50mL)中で3日間加熱還流した(3日後、反応は完了していなかったが、とにかく終了させた)。溶媒を真空下で除去し、反応混合物をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3×50mL)でさらに抽出し、合わせた有機物をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、0〜5%MeOHを含むDCMを使用した70分間にわたるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(3.08g、43%)を固体として得た。1H NMR(400MHz;d6−DMSO)8.28(s,1H),7.00(s,2H),4.37(s,2H),4.35(s,2H),1.45(d,J=5.2Hz,9H)。所望の生成物に加えて、1gの未反応の出発物質が回収された。
開口状態の密封チューブ中に、酢酸パラジウム(II)(71mg、0.32mmol)およびラセミ体の2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(395mg、0.64mmol)の混合物を含むトルエン(15mL)を、窒素をスパージしながら室温で10分間撹拌した。次いで、3−ブロモキノリン(426μL、3.2mmol)を添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、tert−ブチル4−アミノ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシラート(0.75g、3.2mmol)およびCs2CO3(3.10g、9.5mmol)を添加した。次いで、混合物を密封し、135℃に加熱し、一晩撹拌した。室温への冷却後(この時点でTLCは反応の完了を示した)、混合物をEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)中に注いだ。水層と有機層に分配し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で溶媒を除去して粗残渣を得た。残渣を、溶離液として20〜100%EtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して(残渣をSiO2上へ乾燥ローディングした)、生成物(0.75g、62%)を固体として得た。分析サンプルをEtOAcでトリチュレート(triurated)し、濾過した。濾過ケーキをさらなるEtOAcで洗浄して非常に純度の高い生成物を得た。1H NMR(400MHz;d6−DMSO)9.57(s,1H),9.14−9.13(m,1H),8.86−8.83(m,1H),8.66(d,J=3.8Hz,1H),7.97−7.92(m,2H),7.66−7.56(m,2H),4.66(d,J=11.1Hz,2H),4.52(d,J=10.5Hz,2H),1.51(d,J=9.1Hz,9H)。
濃HCl(4.8mL、55mmol)を、tert−ブチル4−(キノリン−3−イル−アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシラート(4.0g、11.0mmol)を含むメタノール(100mL)の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を65℃に加熱し、2時間撹拌した。冷却後、生成物を二塩酸塩として濾取した。塩を、2N HClを含むMeOHに溶解し、SCXカートリッジに吸収させた。遊離塩基を、2N NH3を含むMeOHで溶離し、蒸発させて所望の生成物(2.2g、72%)を固体として得た。1H NMR(400MHz;d6−DMSO)9.57(1H,s),9.13(1H,d),8.22(1H,d),8.64(1H,s),9.78−9.72(2H,m),7.66−7.56(2H,m),7.00(1H,br.s),4.36(2H,s),4.20(2H,s)。
化合物1
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
工程1:
1−ベンジル−4−メトキシメチレンアミノ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(1B)および6−ベンジル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(1C)
6−ベンジル−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
工程1:
(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)[d] 9.36(br s,1H),9.10(d,J=2.5Hz,1H),8.83(d,J=2.5Hz,1H),8.60(s,1H),7.96(微細構造を伴うd,J=8.3Hz,1H),7.92(微細構造を伴うd(d with fdine str.),J=7.8Hz,1H),7.61(微細構造を伴うapp t(app t with fine str.),J=7.9Hz,1H),7.57(微細構造を伴うapp t,J=7.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.83(s,2H),2.56(d,J=7.1Hz,2H),1.83(br d,J=13.6Hz,2H),1.77−1.62(m,3H),1.61−1.47(m,1H),1.33−1.12(m,3H),1.00−0.86(m,2H);m/z=360.4(M+H)+。
一般的な合成方法(ライブラリー合成)
4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−ブタン−1−オール
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.38(br s,1H),9.10(d,J=2.5Hz,1H),8.82(d,J=2.4Hz,1H),8.60(s,1H),7.96(微細構造を伴うd,J=8.2Hz,1H),7.92(微細構造を伴うd,J=8.0Hz,1H),7.63(app dt,J=1.2,7.0Hz,1H),7.57(app dt,J=1.3,8.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.84(s,2H),3.45(t,J=6.2Hz,2H),2.73(t,J=6.9Hz,2H2−1.47(m,4H);m/z= 336.4(M+H)+。
[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
キノリン−3−イル−[6−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
[6−(1−シクロブチル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(1−シクロペンチル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(1−シクロヘキシル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
(6−シクロヘプチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
(6−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸シクロヘキシルアミド
(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メタノン
2−ピペリジン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 回転異性体(9.68(s,1H,主),9.63(s,1H,副),9.14(d,J=2.5Hz,1H,主),9.12(d,J=2.5Hz,1H,副),8.88(d,J=2.4Hz,1H,主),8.84(d,J=2.4Hz,1H,副),8.70(s,1H),7.96(app t,J=9.0Hz,2H),7.68−7.62(m,1H),7.61−7.55(m,1H),4.96(s,2H,副),4.84(s,2H,主),4.75(s,2H,主),4.61(s,2H,副),4.53(s,2H,主),4.49(s,2H,副);m/z=340.2(M+H)+。
1.5mLバイアルに、2−クロロ−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン(6.0mg、0.018mmol)、ピペリジン(0.18mmol)、およびジメチルスルホキシド(0.4mL、6mmol)を充填し、混合物を油浴中にて80℃で一晩加熱した。17.3時間後に取り出したアリコートは、反応の完了を示した。逆−相HPLC(20〜65%ACNを含む10mM Et2NH/H2O)による精製により、2−ピペリジン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノンを固体として得た。
[6−(5−オキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(3−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
キノリン−3−イル−[6−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
(6−シクロヘキサンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
(6−ベンゼンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
[6−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル
[6−(2−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−フルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
キノリン−3−イル−(6−チアゾール−5−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
[6−(2−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−クロロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(3−メチル−フラン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,3−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,6−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,5−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−エチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
(6−ピリジン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
[6−(2−エチル−4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
[6−(2−エトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−メチルスルファニル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(3−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−イソプロポキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(1H−インドール−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(3−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
[6−(2−シクロプロピル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン
hFAAHミクロソームの回収手順
内因性hFAAHを発現するヒト細胞株T84(ヒト結腸上皮細胞)またはpCDNA5−Tet−offベクター中にてhFAAHで安定にトランスフェクトしたHEK293−TRex細胞(Invitrogen)を、DMEM、10%FBSペニシリン/ストレプトマイシン、グルタマックス、200μg/mlハイグロマイシン、および0.5μg/mlブラストサイジンを含む培地中で培養する。ドキシサイクリンでの誘導から24時間後に、冷PBSでの細胞の最初の洗浄およびその後のヴェルセンとのインキュベーションおよびその後の遠心分離によって細胞を回収する。次いで、必要になるまで細胞ペレットを−80℃で保存する。均質化のために、細胞ペレットを氷上にて室温で融解し、均質化緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTA、1μMペプスタチンA、100μMロイペプチン、0.1mg/mLアプロチニン)に再懸濁する。次いで、細胞懸濁液を、Polytron 1200Cを使用して、設定6にて30秒間ずつ3回(その間30秒間停止)氷上で均質化する。懸濁液を1000gにて4℃で10分間遠心分離し、上清を回収し、超遠心機を使用して24000rpmにて4℃で30分間さらに遠心分離する。冷ミクロソーム緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)および1mM EDTA)に添加し、23ゲージのニードルで5回剪断し、懸濁液を氷上に保持することによってペレットを再懸濁する。BCAアッセイを使用してタンパク質濃度を決定し、等分した調製物を必要になるまで−80℃で保存する。
hFAAHミクロソームを使用した蛍光定量アッセイ
hFAAHに対する化合物の効力を、蛍光測定の読み出しを使用した酵素アッセイを使用して決定する。簡潔に述べれば、以下の順序で成分を添加した総ウェル体積160μLの96ウェルプレート形式(Corning Costar、# 3370)中で実験を行った:アッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH 7.4)、1mM EDTA、1.4mg/mL BSA)、化合物溶液(化合物あたり7つの異なる濃度を二連)、ミクロソーム酵素調製物(10μg/ウェル)、および基質[AA−AMC(アラキドニル(arachadonyl)7−アミノ4−メチルクマリンアミド)、2μM]。短時間の震盪後、プレートの動態を、それぞれ355nmおよび460nmの励起波長および発光波長を使用したTecan Safire IIを使用して動態モードで275サイクルについて読み取る。次いで、生データを、Assay ExplorerおよびGraphPad Prismを使用して処理し、分析する。
hFAAHに対する化合物の効力を、放射測定の読み出しを使用した酵素アッセイを使用して決定する。簡潔に述べれば、以下の順序で成分を添加した総ウェル体積200μLの1.5mLバイアル中で実験を行う:アッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTA、1mg/mL BSA)、化合物溶液(化合物あたり6つの異なる濃度を三連)、ミクロソーム酵素調製物(10μg/ウェル)、および基質(3H−AEAトレーサーを含むAEA、1μM)。30分間のインキュベーション後、400μLのCH3OH/CHCL3(1/1(v/v))溶液を各チューブに添加し、反応物をボルテックスし、300μLの水層の抽出前に遠心分離し、5mLのシンチレーション液と混合し、その後に液体シンチレーションカウンター中に存在する放射能量を測定する。次いで、生データを、GraphPad Prismを使用して処理し、分析する。
慢性狭窄損傷モデル(CCIまたはBennettモデル):
CCIモデルを、Bennett and Xie,Pain,33:87−107,1988に記載の方法にしたがって行う。簡潔に述べれば、イソフルラン麻酔下で、大腿二頭筋を介した鈍的切開によって大腿中央レベルの右坐骨神経を露呈させる。坐骨神経の分岐に近位の約7mmの神経を、接着組織から開放し、4.0クロム線で神経周囲を4箇所ゆるく結紮する。結紮間のスペースは約1mmである。創傷を層内に閉じ、皮膚をステープルまたは非絹縫合糸で閉じる。偽手術された動物を、坐骨神経を結紮しないことを除いて同様に処置する。機械的異痛症試験、冷感異痛症試験、または温熱性痛覚過敏試験を、手術の7〜21日後に行う。
SNTモデルを、Kim and Chung,Pain 50:355−363,1992に記載の方法にしたがって行うであろう。イソフルラン麻酔下で、下部腰椎および仙椎レベルを長手方向に切開し、左側の傍脊柱筋群を露呈させる。L5棘突起の位置によって切開の位置を決定する。傍脊柱筋群を隔離し、L4棘突起レベルから仙骨まで除去した。これにより、関節突起の腹外側、L6横突起の背側、および回腸の内側の空間が開かれる。残存する結合組織および筋肉を除去する。解剖顕微鏡下で、L5脊髄神経に及ぶL6横突起を除去する。非常に接近しているので、L4およびL5脊髄神経を分離して、この処理の間にL4神経を損傷しないように特に注意しながら、結紮のためにL5脊髄神経を完全に露呈する必要があり得る。麻酔後の下垂足によって証明されたL4神経損傷を示す動物を研究に含めない。一旦L5脊髄神経が露呈すると、この神経を6−0絹糸で結紮する。あるいは、脊髄神経を結紮部位の遠位で切断する。より完全なニューロパシーが必要である場合、上記手順を使用してL6脊髄神経も結紮することができる。偽手術動物を、神経を結紮/離断しないことを除いて同様に処置する。脊髄神経結紮後、血液遮断を確認し、筋肉を層に縫合し、皮膚をステープルまたは非絹結紮糸で閉じる。機械的異痛症試験、冷感異痛症試験、または温熱性痛覚過敏試験を、手術の7〜21日後に行う。
化学療法ニューロパシーを、4日毎に1日1回の1mg/kgタキソールを投与する腹腔内投与(総用量=4mg/kg)によって誘導する(Polomano et al.,Pain,94:293−304,2001)。機械的異痛症試験、冷感異痛症試験、または温熱性痛覚過敏試験を、タキソール投与の1日後から9〜30日間行う。
ホルマリンモデル:
試験化合物を、ホルマリンの足底内投与前に種々の回数で投与する。ホルマリンの希釈液(50μLの2.5%ホルムアルデヒド/生理食塩水)を、軽く拘束して左後肢の足底面に皮下投与する。注射直後に、研究中に動物が自由に移動するのに十分な広さの透明な観察室の内側のメッシュスタンド上に動物を配置する。マニュアルスコアリングまたは自動化スコアリングを使用して行動をスコアリングする。
動物に、イソフルラン麻酔下で100μg結核菌H37Ra株を含む100μLの完全フロイントアジュバントを右後肢の足底面に皮下注射する。投与1時間以内に腫脹および炎症が認められる。機械的異痛症試験または温熱性痛覚過敏試験を、CFA投与の24時間後から開始する。
動物に、イソフルラン麻酔下で100μLの2%カラギーナンまたは生理食塩水(コントロール)のいずれかを右後肢の足底面に皮下注射する。投与1時間以内に腫脹および炎症が認められる。機械的異痛症試験または温熱性痛覚過敏試験を、カラギーナン(carageenan)投与の3〜24時間後から開始する(Hargreaves et al.,Pain,32:77−88,1988)。
直腸結腸拡張(CRD):
モデルの誘導の前に、モデル誘導の16時間前に動物を絶食させるが、水を自由に与える。5cmのラテックス製の風船を流量計および管の長さによる圧力調節プログラムから構成されるバロスタットシステムに取りつける。イソフルラン麻酔下で、肛門を介して肛門から5cmの距離の遠位結腸に風船を挿入し、尾の基部をテーピングする。麻酔後、動物を無拘束で透明なポリプロピレンケージに入れ、30分間馴化させる。風船を、30秒毎に5mm増加するように0〜75mmHgで段階的に膨らませる。結腸反応閾値を、第1の腹部収縮を誘導する圧力と定義する。内蔵痛を示す腹部収縮は、体を丸めること、猫背、下腹部をなめること、同側後肢の内側への回転を伴う同側斜紋筋肉系の収縮による反復した揺れ、伸張、床への下腹部の押し込みと相関する(Wesselman,Neurosci.Lett.,246:73−76,1998)。
0.6%酢酸溶液(10ml/kg)を、ラットに腹腔内投与し、30分間にわたる腹部収縮数を計数する。
機械的試験:
機械的異痛症試験を、Chaplan et al.,J.Neurosci.Methods 53:55−63,1994の機械的閾値を修正したDixon,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20:441−462,1980の上げ下げ法を使用して行う。概日周期の昼部の間(7:00〜19:00)に試験する。足が完全に接地することが可能なメッシュ底を有する個別のプラスチック製の筐体中に動物を入れる。全ての試験について、試験の少なくとも15分前またはケージの探索および主な身繕い行動が終わるまで動物を装置に馴化させる。試験領域は、後肢の足底中央であろう。足を対数的に硬さが増加する8つの一連のフォンフレイヘアー(Stoelting,Wood Dale,IL)(0.4、0.6、1.4、2、4、6、8、および15g)のうちの1つに触れさせる。各フォンフレイヘアーを、足をわずかに曲げさせるのに十分な力で足底面に対して垂直に押しあて、およそ6〜8秒間保持する。数秒間隔で刺激を与え、それにより、前の刺激に対する任意の行動反応から明らかに回復させる。足を敏速に引っ込める場合に正の反応と記述するであろう。ヘア除去の直後の尻込みも正の反応と見なされるであろう。歩行を多義性応答と見なし、このような場合、刺激を繰り返すであろう。
温熱性痛覚過敏を測定するために、足底面上に焦点を合わせた電球によってUgo Basile放射熱源(赤外線強度40)を与えるであろう(Hargreaves et al.,Pain 32:77−88,1988)。足の回避潜伏期を、動物がその足を熱源から離すためにかかった時間と定義する。組織損傷が確実に起こらないようにするために、動物がその足を熱刺激から離して回避しない場合さえ全ての試験のカットオフを20秒間にするであろう。試験は、同一の足の3回の測定からなり、各決定の最短の間隔は5分間である。困難を最小にするために、温熱試験を、1日あたりわずか3回しか行わない。
冷感異痛症を測定するために、50μLハミルトンシリンジを使用して、動物が静置している格子の下側から1滴のアセトンを足底面に適用する。各プロセスを3分間隔で5回行う。正の反応として強い震えが記録されるであろう。アセトン滴下試験を、一連の研究(術前ベースライン試験が含まれる)にわたってわずか5回且つ1日あたりわずか1回しか行わない(Kotinen et al.,Pain 80:341−346,1999)。
ペントバルビタール麻酔下で(60mg/kg、腹腔内)、ラットを平坦な滅菌表面上に腹臥位で配置する。L4−S2から正中切開し、左傍脊柱筋群を棘突起から分離する。L5およびL6脊髄神経を、Kim and Chung,Pain,50:355−363,1992に記載の方法にしたがって、4−0シリコン処理絹結紮糸で強く結紮する。L4脊髄神経を、外科的損傷から慎重に保護する。皮膚を創傷クリップで閉じ、動物をそのホームケージに戻す。長期間の術後神経学的欠損または不十分な毛繕いを示すラットを、試験から排除する。動物を、手術前(ベースライン)、本発明の化合物(30mg/kg)の投与直後、および投与後の種々の時点での動物の左後足の下記の足の回避閾値(PWT)の決定によって有害な機械的刺激に対する応答について評価する。さらに、他の動物を、下記のように、温熱性痛覚過敏または機械的痛覚過敏について評価することもできる。
McCall et al;J.Pharmacol.Exp.Ther.2005 314(3):1248−1256に記載のように実験を行う。
レセルピンおよびドーパミン合成インヒビターα−メチル−パラ−チロシン(AMPT)で前処置したラットは、無動且つ強硬症を示す。これらの影響を、L−ドパによって逆転させることができる。レセルピン/AMPT処置ラットは、パーキンソン病様容態を模倣するためのドーパミン枯渇モデルとして使用されている。体重が200〜250gのラットを本アッセイで使用する。動物を、試験前にレセルピン(5mg/kg皮下、18時間前)およびAMPT(100mg/kg皮下、1時間前)で前処置する。動物に試験化合物または生理食塩水を注射し、自発運動活性を、動物活動モニターを使用して測定する。データを、生理食塩水処置コントロールに対する比率として横軸に示し、個別に10分間隔で比較することによってビヒクルと各用量の試験化合物とを比較することができる。
黒質への片側6−OHDA注射により、ドーパミンニューロンが選択的に破壊され、それにより、注射側の尾状核被殻中のドーパミン受容体が過感受性になる。これらの動物では、ドーパミン受容体アゴニストによって対側性に回転する。ラット(225〜280g)に、手術1時間前にデスメチルイミプラミン25mg/kgで腹腔内前処置する。ラットを、3ml/kg腹腔内のクロロペントで麻酔し、4mm(小型ラット)または5mm(大型ラット)に上昇させた切歯バーを備えた定位装置に配置する。頭蓋骨にドリルで***を開け、30ゲージのステンレス製管を以下の座標を使用して右黒質の位置まで下げる:小型ラットについては、AP、−1.5mm;L、+1.8mm;およびV、−8.0mm;大型ラットについては、AP、−2.8mm;L、+2.0mm;およびV、−8.0mm。6−OHDAの臭化水素溶液を、シリンジポンプを使用して黒質に12μg/2μlの遊離塩基を含む0.9%生理食塩水/0.1%アスコルビン酸にて1μl/分で注射する。手術から2週間後、病変の影響を、0.5mg/kg塩酸アポモルヒネを含む0.9%生理食塩水/0.1%アスコルビン酸を皮下投与したラットの回転速度のモニタリングによって試験する。総回転数を、自動化モニターで10分間隔で記録する。各ラットを、透明なプラスチック製の円柱状ケージの上部のロトメーターに軽量ハーネスおよびテザーによって接続する。本スクリーニングにおいてラットが少なくとも30回転/10分(範囲30〜160回転/10分)を示す場合、ラットを試験化合物実験のために使用することができる。
ぞれぞれおよそ3kgのカニクイザル(Macaca fascicularis)を、変異性であるが安定なパーキンソン病様特徴が生じるまで、異なる投薬量のMPTPで静脈内処置する。試験化合物の効果がピークである間に、行動反応をMPTPサルの障害スケールを使用して30分毎にスコアリングし、自発運動活性をケージ中に配置したフォトセルによって15分毎に記録する。L−ドパ/ベンセラジド50:12.5mg/kgおよび0.1mg/kgアポモルヒネを使用して得た結果を、標準試料として使用することができる。
高架式十字迷路
高架式十字迷路試験を使用して、試験化合物の不安性を評価する。この試験を、Walf,A.A.and Frye,C.A.Nature Protocols 2:322−328(2007)に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、ラットにビヒクルまたは試験化合物を少なくとも15分間注射し、その後に迷路中央のプラットフォームに置く。迷路は、中央のプラットフォームで交差するように配置された4個のアーム(2個がオープンアーム、2個がクローズドアーム)からなる。オープンアームへの侵入数をオープンアーム中での滞在時間と共にビデオトラッキングデバイスを使用して記録する。
明暗探索試験を使用して、マウスの不安を評価する。マウスにおける明暗パラダイムは、照明を当てられた領域に対する生得的嫌悪と自発的探索活動との間の葛藤に基づく。本アッセイを、Griebel,G.et al J.Pharmacol.Exp.Ther.2002 301:333−345に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、試験装置は、プレキシグラスで覆った2つのポリ塩化ビニルボックスからなる。これらのボックスの一方を暗くする。照明を当てたボックスの中心の光強度が1000ルクスになるように、明箱の20cm上に配置したデスクランプおよび天井に固定したネオン管で部屋を照らす。不透明のプラスチック製のトンネルで暗箱を照明を当てた部屋と分離する。実験開始時に、試験マウスを、トンネルに直面した照明を当てたボックス中に配置する。動物が初めてトンネルに侵入した時に記録を開始する。以下のパラメーターを4分間モニタリングすることができる:1)明箱中のマウスの滞在時間;2)明箱への侵入の試みおよびその後の回避応答(これには、伸長して注意を払った姿勢;マウスの前方への伸長および元の位置への後退が含まれる);3)総トンネル交差数;および4)明箱中での活動。試験化合物投与から少なくとも15分後に実験を行う。
ガラス玉覆い隠し試験は、マウスで行う不安アッセイである。この試験を、Chaki,S.et al J.Pharmacol.Exp.Ther.2003 304:818−826に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、マウスを、試験の少なくとも15分前にビヒクルまたは試験化合物で処置する。次いで、マウスを、5cmのおがくず層およびケージの壁に対して一定間隔で配置された24個のガラス玉(直径1.5cm)を含む透明なポリカーボネート製のケージに個別に入れる。30分後、動物をケージから取り出し、おがくず中に少なくとも2/3が埋没した玉の数を記録する。
強制水泳試験
強制水泳試験は、行動的絶望のモデルであり、これを使用して試験化合物の抗鬱様の性質を評価する。このアッセイを、Chaki,S.et al J.Pharmacol.Exp.Ther.2003 304:818−826およびDetke,M.J.et al Psychopharmacology 1995 121:66−72に記載のように行うことができる。時間見本技術を使用して、いくつかの行動型(不動、水泳、クライミング)をスコアリングする。この方法は、以前に、異なる抗鬱薬の効果の検出に信頼性があり且つ妥当であることが示されている(Detke,M.J.et al Psychopharmacology 1995 121:66−72)。ラットがその足で底に触れることによって自立できないように25℃の水を含む深さ30cmの円筒中にラットを入れることによって水泳セッションを行う。以下の2回の水泳セッションを行う:最初に15分間の予備試験を行った24時間後に5分間の試験を行う。試験化合物またはビヒクルを、これら2回のセッションの間に投与する。試験セッションを、その後のスコアリングのために円筒の前部からビデオテープに録画する。試験セッション中のそれぞれ5秒間終了時に、採点者は、ラットの行動を以下の3つの行動のうちの1つと評価する:1)不動(もがくことなく水中に浮遊し、頭部を水上に保持するのに必要な場合のみ動く);2)水泳(円筒の四分円間を活発に水泳し、頭部を水上に保持するためのみに必要とされる以上に円筒内を動き回る;および3)クライミング運動(通常は壁に向かって水の内外に前足を動かす)。
尾懸垂試験は行動的絶望モデルであり、これを使用して試験化合物の抗鬱様の性質を評価する。このアッセイを、Huges,Z.A.et al Neuropharmacology 2008 54:1136−1142に記載のように行うことができる。試験の少なくとも15分前の試験化合物またはビヒクルでの処置後、実験用粘着テープを使用して、尾懸垂室内のひずみ計に接続した平らな金属棒にマウスを尾から逆さまに吊す。6分間の試験セッション中の不動経過時間を自動的に記録する。
条件ギャッピング
条件ギャッピングは、化学療法処置患者が生じる予期嘔気についてラットで実施されるモデルである。この試験を、Rock,E.M.et al;Psychopharmacology 2008 196:389−395に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、LiCl(127mg/kg腹腔内)をラットに注射し、その直後にラットを固有の状況(すなわち、バニラ風味が加えられた室)に入れることによって、72時間間隔で4回の条件付け試験を使用してラットを条件付ける。化合物試験のために、予め条件付けしたラットを異なる群に分け、試験の少なくとも15分前にビヒクルまたは異なる用量の試験した化合物を注射する。動物を固有の状況におき、15分までのギャッピング反応についてその口腔顔面応答をモニタリングすることによって試験を行う。動物の口腔顔面応答を、スコアリングのためにビデオテープに録画する。
シスプラチンは、癌患者において嘔気を誘導することが公知である。シスプラチンをフェレットに注射して嘔吐を誘導させて、化合物が嘔気および嘔吐を軽減することができるかどうかを確認するために化合物を試験することができるモデルを作製することができる。この試験を、Van Sickle M.D.et al Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.285:G566−G576,2003に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、フェレットをハロタンで麻酔し、ハロタンを1.5〜2.0%に保持する。催吐薬シスプラチン投与の少なくとも15分前にビヒクルまたは試験化合物を投与する。シスプラチン投与(10mg/kg静脈内)のために、小さく切開して左頸静脈を露呈させる。切開を閉じ、次いで、無麻酔フェレットを最後の嘔吐エピソード後3時間または1時間観察し、悪心(開口を伴う腹部の律動収縮と定義)および嘔吐(唾液および胃液の排出を伴う悪心と定義)のエピソードを計数する。
実験的自己免疫性脳炎モデル(EAE)
EAEモデルは、多発性硬化症のモデルである。このアッセイを、Mead,R.J.et al J.Immunology 2002 168:458−465に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、1mg/mlモルモットミエリン塩基性タンパク質(gpMBP)を含むPBSと4mg/ml結核菌H37Raを含むCFAとの50μlの1:1乳濁液を使用して、各後足蹠にてラットを免疫化する。動物を毎日秤量し、疾患の臨床徴候をモニタリングし、以下のようにスコアリングする:0、臨床徴候なし;0.5、尾の衰弱;1、尾の無緊張;1.5、尾の無緊張および異常歩行;2、後肢の衰弱;2.5、一方の後肢の完全な麻痺;3、両後肢の完全な麻痺;4、瀕死。試験化合物またはビヒクルを、必要に応じて実験中に投与する。
CREAEモデルは、マウスが肢の痙縮および振戦も発症する多発性硬化症のモデルである。このモデルを、Ligresti,A.et al Br.J.Pharmacol.2006 147:83−91またはBaker,D.et al Nature 2000 404:84−87に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、CREAEマウスの肢痙縮を、以下のように評価する。0日目および7日目に同系脊髄ホモジネートを含むフロイントアジュバントを使用した実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)の誘導後にABHマウスに痙縮を誘導する。マウスは麻痺および痙縮の再発寛解型エピソードを示し、これは、典型的には誘導から約80〜100日後に2〜3回の再発後に発症する。ビヒクルまたは試験化合物の投与前および投与後のひずみ計に対する後肢屈曲に必要な力の測定によって痙縮を評価する。神経学的欠損の蓄積に起因する痙縮は肢の硬直に関連し、痙縮を、肢が機能運動を欠き、且つ屈曲に対する抵抗性が低い活動性麻痺性発作からの寛解中に測定する。各肢の間と各動物との間で痙縮の程度が有意に変動し、それにより、異なる群の間での直接比較が困難になる。したがって、各肢由来の力を、分散分析を使用して対で評価する。試験化合物またはビヒクルを、必要に応じて実験中に投与する。
実験的結腸炎
実験的結腸炎試験は、炎症性腸疾患のためのモデルである。デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)実験的結腸炎モデルを、Kimball,E.S.et al Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.291:G364−G371,2006に記載のように行うことができる。5%DSS(45kDa)を含む水道水を7日間にわたってマウスに自由に与える。DSS溶液を毎日補充し、消費量を測定する。この7日間の終了時に、動物を安楽死させ、その結腸を炎症および下痢の徴候について試験する。盲腸の口側の末端から肛門までの結腸の長さを測定する。これらの測定および所見を、以前に報告されたスコアに割り当てる(Kimball,E.S.et al Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.288:G1266−G1273,2005)。これら3つの各巨視的指標の和を、各結腸の巨視的スコアに合わせる(0=正常および11=最大の罹患)。試験化合物またはビヒクルを、必要に応じて実験中に投与する。
足のカラギーナン誘導性炎症を使用して、化合物の抗炎症性を試験することができる。このモデルを、Holt,S.et al British Journal of Pharmacology 2005 146:467−476に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、動物を秤量し、その後にペントバルビタール(60mg/kg)の腹腔内(i.p.)注射によって麻酔する。急性炎症を、20μlのカラギーナン(2%w/v生理食塩水溶液)の右後肢への胸膜内注射によって誘導する。コントロール動物に、ビヒクルの対応する胸膜内注射を行う。次いで、注射された足および反対側の足の足容積を、カラギーナン注射前および注射2時間後および4時間後に足容積測定装置によって測定する。2時間の時点で、ほとんどの動物が麻酔から回復し、4時間の時点で全ての動物が回復した。反対側の足の容積を注射した足の容積から差し引いて、浮腫容積を得る。試験化合物またはビヒクルを、カラギーナン処置の少なくとも15分前に投与する。
緑内障
高眼圧虚血
高眼圧(IOP)虚血モデルは急性緑内障のモデルである。このモデルを、Nucci,C.et al Investigative Ophthalmology and Visual Science.2007 48:2997−3004に記載のように行うことができる。虚血の誘導前に、動物を、抱水クロラール(400mg/kg腹腔内)で麻酔する。0.4%オキシブプロカインの局所滴下の使用によって角膜痛覚脱失を行う。0.5%トロピカミドを使用して瞳孔の拡張を維持する。右眼の前眼房に、滅菌生理食塩水を含む500mLのプラスチック製容器を取りつけた27ゲージの注入用針を使用してカニューレを挿入し、次いで、生理食塩水リザーバの上昇によってIOPを120mmHgに45分間上昇させる。レチナール虚血を、虹彩の白色化および網膜の赤色反射の喪失の所見によって確認する。反対側の眼内のボトルの評価を行わない偽手順を行う。右眼に虚血発作を維持するラットおよび反対側の眼における偽手順を群に分け、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかで処置する。あるいは、虚血性傷害前にラットをビヒクルまたは試験化合物で処置する。再灌流後、動物を麻酔し(抱水クロラール、400mg/kg腹腔内)、左心室を50mLのヘパリン処理PBS(pH7.4)およびその後に50mLの4%パラホルムアルデヒドを含むPBSで灌流する。灌流−固定手順の完了から2時間後、眼球を除去し、4%パラホルムアルデヒド中で72時間後固定する。視神経乳頭を通過して眼の垂直子午線に沿って切断した連続冠状切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。上半球および下半球上の視神経乳頭から300μmの距離の各切片(n=5/眼)の6つの領域(各25μm2)中のRGC層内の細胞数を、光学顕微鏡下で(40倍)計数する。
眼圧(IOP)に及ぼす試験化合物の影響を、Laine,K.et al Investigative Ophthalmology and Visual Science.2002 43:3216−3222に記載のように測定することができる。各実験のために、ウサギを、静かな部屋に配置したプラスチック製の拘束箱に入れる。ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを含む1滴の試験溶液を、左眼の角膜強膜縁上部に片側性に注入する。有色素ウサギ用の空気眼圧計またはアルビノウサギ用のハンドヘルド眼圧計の使用によってIOPを測定する。各測定の前に、1または2滴の局所麻酔薬(0.04%オキシブプロカイン)を適用して、不快感を軽減する。各決定のために、それぞれの処置した眼(同側)および非処置の眼(反対側の)から少なくとも2回読み取り、これらの読み取りの平均を使用する。IOPを、投与1時間前に測定し、次いで、点眼薬の適用から0、0.5、1、2、3、4、および5時間後に測定する。点眼薬投与時(0時間)のIOPをベースライン値として使用する。
摂食試験
試験化合物を、Wiley,J.L.et al Br.J.Pharmacol.2005 145:293−300中のマウスについて記載のように食品消費試験において食欲増進についてアッセイすることができる。簡潔に述べれば、全化合物を、成体雄ICRマウス(25〜32g)において試験する。摂食実験のために、各ICRマウスを、無作為な順序で提供された各用量の単一の試験化合物を使用して試験する。固形飼料の重量を、0.01mgの精度で測定する。接触試験の開始24時間前に、全ての飼料を、試験すべきマウスのホームケージから取り出す。翌日、摂食試験開始の少なくとも1時間前に、マウスを実験室に移動させる。指定のセッション前注射間隔で試験化合物またはビヒクルをマウスに注射する。その後に、底に褐色の厚紙を敷いた透明なプラスチック製ケージにマウスを入れ、予め秤量した量のその標準的な固形飼料を与える。1時間後、マウスを試験ケージから取り出し、そのホームケージに戻す。試験ケージに残存した飼料の量(小片が含まれる)を測定し、消費量を計算する。
E3Lトランスジェニックマウスは、ヒトApoE3の変異形を発現し、潜在的な抗アテローム性硬化症性を有する化合物の試験のための適切なモデルとなる。実験を、de Haan,W.et al Atherosclerosis 2008 197:57−63に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、雄E3Lマウスに、試験化合物の存在下または非存在下で0.25%(w/w)コレステロールを補足した15%(w/w)脂肪を含む半合成飼料を8週間与える。4時間の絶食後に実験を行う。尾静脈出血によって血漿を得て、総コレステロール(TC)および血漿リポタンパク質にわたる脂質の分布についてアッセイする。肝臓を頸椎脱臼後のコントロール処置マウスおよび化合物処置マウスから単離し、肝臓から脂質を抽出する。次いで、総コレステロール、遊離コレステロール、コレステリルエステル、およびリン脂質のレベルを決定する。
以下の化合物を、本発明の方法にしたがって調製したか調製することができる。酵素(蛍光ベースの)アッセイを上記のように行う。いくつかの代表的な化合物の阻害率データを、以下の表1に示す。表1では、各化合物の活性を以下のように示す。
++++ 阻害率>75%
+++ 阻害率>50%
++ 阻害率>25%
+ 阻害率<25%
Claims (71)
- 式:
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、単結合、置換または非置換のC1〜C5アルキレン、−CO−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−SO−、またはS(O)2−であり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、
該化合物は、
N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]−6,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル;
2−クロロ−4−[[3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
2−クロロ−5,7−ジヒドロ−4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、および
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−(メチルチオ)−6−(フェニルメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。 - 式:
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、−CO−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−SO−、またはS(O)2−であり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、
該化合物は、
N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]−6,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチルフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−2−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル;
2−クロロ−4−[[3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシフェニル]アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、および
2−クロロ−5,7−ジヒドロ−4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸、9H−フルオレン−9−イルメチルエステル以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。 - 式:
各AおよびBは、独立して、CR2aR2bであり、
WおよびZは、独立して、NまたはCR4であり、
L1は、単結合、または置換または非置換のC1〜C5アルキレンであり、
R1は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各R2aおよびR2bは、水素、および置換または非置換のC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R3は、置換または非置換のC1〜C6アルキル、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
R4は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のC3〜C8シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される)を有する化合物であって、該化合物は、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−(メチルチオ)−6−(フェニルメチル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。 - AはCHR2bまたはCH2である、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- BはCHR2bまたはCH2である、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- AおよびBはそれぞれCH2である、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は置換または非置換のフェニルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、置換または非置換のピリジル、キノリニル、イソキノリニル、置換または非置換のベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェン、および置換または非置換のベンゾジオキセピンである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は置換または非置換のキノリン−3−イルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、ハロ、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、および置換スルホニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、またはキノリン−3−イルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i−Pr、i−Bu、t−Bu、SMe、CH=CH−CO2H、SOMe、SO2Me、SO3H、SO3Me、およびピリジルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、またはキノリン−3−イルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は非置換キノリン−3−イルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- L1は単結合である、請求項1および3から13のいずれか1項に記載の化合物。
- L1はC1〜C5アルキレン基である、請求項1および3から13のいずれか1項に記載の化合物。
- L1は、−CH2−、−C(Me)H−、−CH2CH2−、−C(Me)HCH2−、または−CH2C(Me)H−である、請求項1および3から13のいずれか1項に記載の化合物。
- L1は、−CO−、−NHC(O)−、または−OC(O)−である、請求項1から2および4から13のいずれか1項に記載の化合物。
- L1は−SO−である、請求項1から2および4から13のいずれか1項に記載の化合物。
- L1は−S(O)2−である、請求項1から2および4から13のいずれか1項に記載の化合物。
- 各WおよびZは、独立して、CR4であり、R4は、H、置換または非置換のC1〜C6アルキル、またはハロである、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- WはNであり、ZはCR4であり、R4は、H、Me、CF3、Cl、またはFである、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- WはNであり、ZはCHである、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は置換または非置換のC1〜C6アルキルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、Cl、F、またはOHで置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Bu、t−Bu、2,2−ジメチルプロピル、2−メチルプロピル、またはCF3である、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC3〜C8シクロアルキルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、Me、Et、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、CF3、CHF2、OCF3、i−Pr、i−Bu、およびt−Buから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシ、およびハロC1〜C6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、Me、Et、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、CF3、CHF2、OCF3、i−Pr、i−Bu、およびt−Buから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミド、置換または非置換のアミノ、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i−Pr、i−Bu、t−Bu、SMe、CH=CH−CO2H、SOMe、SO2Me、SO3H、SO3Me、およびピリジルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルホニル、置換スルファニル、アミド、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、Me、Et、Ph、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i−Pr、i−Bu、t−Bu、SMe、CO2Me、CO2Et、CH=CH−CO2H、SOMe、SO2Me、SO3H、SO3Me、およびピリジルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、Me、Et、Cl、CF3、CO2Me、CO2Et、およびNHAcから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されたチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、非置換であるか、1つまたは2つのMeに置換されたチアゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルである、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- L1は−CH2−である、請求項40に記載の化合物。
- L1は−CO−、−NHC(O)−、または−OC(O)−である、請求項40に記載の化合物。
- L1は−S(O)2−である、請求項40に記載の化合物。
- R3aは、H、Me、Et、OMe、CF3、OCF3、OCF2、SMe、Cl、またはFである、請求項40から45のいずれか1項に記載の化合物。
- R3bは、H、Me、Et、またはi−Prである、請求項40から46のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aはHである、請求項40から45のいずれか1項に記載の化合物。
- R3bはHである、請求項40から46のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下:
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フェニル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−フェネチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(1−シクロヘキシル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
[6−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−フラン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,5−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ピリジン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エチル−4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチルスルファニル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロプロピルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−イソブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ペンチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,2−ジメチル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3,3−ジメチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フェニル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−ブタン−1−オール;
(6−シクロブチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−フェネチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(1,2−ジメチル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−sec−ブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−シクロブチル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−シクロペンチル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−シクロヘキシル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(1,3,3−トリメチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(6−シクロヘプチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロブチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−オキセタン−3−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド;
(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−アミド;
2−アゼパン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
2−ピペリジン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
2−ピロリジン−1−イル−1−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−エタノン;
[6−(5−オキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンタンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
2−メチル−5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−3−カルボン酸メチルエステル;
(6−フェニルメタンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキサンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゼンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
[6−(2−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−(6−チアゾール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
キノリン−3−イル−(6−チアゾール−2−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−(6−チアゾール−5−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
[6−(2−フェニル−エタンスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−(6−キノリン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
[6−(3−メチル−フラン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,6−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,5−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ピリジン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−メチル−フラン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチルスルファニル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−プロポキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−イソプロポキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1H−インドール−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;および
[6−(2−シクロプロピル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下:
(6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロヘキシルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
(6−シクロペンチルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−フェニル−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−フェネチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(1−シクロヘキシル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(トルエン−2−スルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
5−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−スルホニル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
[6−(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−フルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−クロロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−フラン−2−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,5−ジメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−エチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ピリジン−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エチル−4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−エトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−メチルスルファニル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−キノリン−3−イル−アミン;
キノリン−3−イル−[6−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メトキシ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(1H−インドール−7−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(3−メチル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
[6−(2−シクロプロピル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;および
[6−(3−メチル−ブチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン;
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容可能なキャリアおよび薬学的有効量の請求項1から51のいずれか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 前記キャリアが非経口キャリアである、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリアが経口キャリアである、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリアが局所キャリアである、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 有効な疾患処置量または容態処置量の請求項1から51のいずれか1項に記載の化合物または請求項52から55のいずれか1項に記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、in vivoでのFAAHの異常な挙動に関連するか、FAAH活性の調整によって緩和することができる疾患または容態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法。
- 前記疾患または容態が、以下:疼痛(急性、炎症性、および神経因性の疼痛、慢性疼痛、歯痛、および頭痛(片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛が含まれる)が含まれる)、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症;炎症、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、ならびに炎症性腸疾患によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害;神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害、脳炎;中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、体重および摂食障害、睡眠障害、および認識障害;神経学的および神経変性の疾患および障害;癲癇および発作性障害;嗜癖、痙縮、緑内障、呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患;心筋梗塞、自己免疫疾患および自己免疫障害、疥癬/掻痒、乾癬;肥満;脂質障害;高血圧症;嘔吐;嘔気;癌;および腎障害から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記疾患または容態がパーキンソン病である、請求項57に記載の方法。
- 前記疾患または容態がアルツハイマー病である、請求項57に記載の方法。
- 前記疾患または容態が疼痛である、請求項57に記載の方法。
- 前記疾患または容態が神経因性疼痛である、請求項57に記載の方法。
- 前記疾患または容態が自己免疫疾患である、請求項57に記載の方法。
- 前記疾患または容態が炎症性の疾患または容態である、請求項57に記載の方法。
- 前記疾患または容態が神経学的または神経変性の疾患または容態である、請求項57に記載の方法。
- 医薬品として使用するための請求項1から51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 疼痛(急性、炎症性、および神経因性の疼痛、慢性疼痛、歯痛、および頭痛(片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛が含まれる)が含まれる);パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症;炎症、関節炎、関節リウマチ、および骨関節炎によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害;神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害、脳炎;中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、体重および摂食障害、睡眠障害、および認識障害;神経学的および神経変性の疾患および障害;骨障害;皮膚炎;癲癇および発作性障害;前立腺、膀胱および腸管の機能障害、尿失禁、遅延性排尿、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;嗜癖、痙縮、緑内障、呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患;心筋梗塞;高血圧症;自己免疫疾患および自己免疫障害、疥癬/掻痒、乾癬;肥満;脂質障害;嘔気;嘔吐;癌;および腎障害から選択される疾患または容態の処置または予防における医薬品として使用するための請求項1から51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 疼痛(急性、炎症性、および神経因性の疼痛、慢性疼痛、歯痛、および頭痛(片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛が含まれる)が含まれる);パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症;炎症、関節炎、関節リウマチ、および骨関節炎によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害;神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害、脳炎;中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、体重および摂食障害、睡眠障害、および認識障害;神経学的および神経変性の疾患および障害;癲癇および発作性障害;骨障害;皮膚炎;前立腺、膀胱および腸管の機能障害、尿失禁、遅延性排尿、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;嗜癖、痙縮、緑内障、呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患;心筋梗塞;高血圧症;自己免疫疾患および自己免疫障害、疥癬/掻痒、乾癬;肥満;脂質障害;嘔吐;嘔気;癌;および腎障害から選択される疾患または容態の処置または予防のための薬物の製造における請求項1から51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から51のいずれ1項に定義の化合物と別の薬学的活性薬剤との組み合わせ。
- 前記組み合わせがパーキンソン病処置に有用である、請求項68に記載の組み合わせ。
- 前記別の薬学的活性薬剤がドーパミンD2受容体アゴニストを含む、請求項68または69に記載の組み合わせ。
- 前記別の薬学的活性薬剤がドーパミンを含む、請求項68または69に記載の組み合わせ。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11629208P | 2008-11-19 | 2008-11-19 | |
US61/116,292 | 2008-11-19 | ||
US13960008P | 2008-12-20 | 2008-12-20 | |
US61/139,600 | 2008-12-20 | ||
PCT/US2009/064757 WO2010059610A1 (en) | 2008-11-19 | 2009-11-17 | 6, 7 -dihydro- 5h- pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin-4-yl] -quinolin-3 -ylamine compounds useful as faah modulators and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012509332A true JP2012509332A (ja) | 2012-04-19 |
JP2012509332A5 JP2012509332A5 (ja) | 2012-11-22 |
JP5539376B2 JP5539376B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=41786362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011537547A Expired - Fee Related JP5539376B2 (ja) | 2008-11-19 | 2009-11-17 | Faah調整因子として有用な6,7−ジヒドロ−5h−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]キノリン−3−イルアミン化合物およびその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110257208A1 (ja) |
EP (1) | EP2364316A1 (ja) |
JP (1) | JP5539376B2 (ja) |
CA (1) | CA2744343A1 (ja) |
WO (1) | WO2010059610A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130150346A1 (en) | 2010-01-08 | 2013-06-13 | Quest Ventures Ltd. | Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome |
WO2011123719A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain |
ES2813875T3 (es) | 2014-01-01 | 2021-03-25 | Medivation Tech Llc | Compuestos y procedimientos de uso |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008021456A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Cytovia, Inc. | N-aryl-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
WO2009011904A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Renovis, Inc. | Compounds useful as faah modulators and uses thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SV2002000205A (es) * | 1999-11-01 | 2002-06-07 | Lilly Co Eli | Compuestos farmaceuticos ref. x-01095 |
CA2422367C (en) * | 2000-09-15 | 2010-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP2010518064A (ja) * | 2007-02-12 | 2010-05-27 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Adおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体 |
CA2737217A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic jak kinase inhibitors |
-
2009
- 2009-11-17 US US13/130,051 patent/US20110257208A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-17 WO PCT/US2009/064757 patent/WO2010059610A1/en active Application Filing
- 2009-11-17 EP EP09793640A patent/EP2364316A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-17 JP JP2011537547A patent/JP5539376B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-17 CA CA2744343A patent/CA2744343A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008021456A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Cytovia, Inc. | N-aryl-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
WO2009011904A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Renovis, Inc. | Compounds useful as faah modulators and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110257208A1 (en) | 2011-10-20 |
CA2744343A1 (en) | 2010-05-27 |
WO2010059610A1 (en) | 2010-05-27 |
EP2364316A1 (en) | 2011-09-14 |
JP5539376B2 (ja) | 2014-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7374955B2 (ja) | 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 | |
WO2009011904A1 (en) | Compounds useful as faah modulators and uses thereof | |
JP5608655B2 (ja) | P2x3受容体活性のモジュレーター | |
CA3024181A1 (en) | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators | |
JP6035423B2 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
TW202120488A (zh) | 作為shp2抑制劑的化合物及其應用 | |
JP2015007100A (ja) | キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応 | |
JP2010518026A (ja) | ナトリウムチャネルが介在する疾患または状態の治療に有用なピリドピリミジノン化合物 | |
WO2010039186A2 (en) | Compounds useful as faah modulators and uses thereof | |
BRPI0619782A2 (pt) | uso de pirrol [2,3-b] piridinas para preparar um medicamento para tratar dor | |
CA3091486A1 (en) | Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors | |
WO2011100359A1 (en) | Cannabinoid agonists | |
CN112654608B (zh) | 具有脲结构的稠环化合物 | |
AU2018330423A1 (en) | Vasopressin receptor antagonists and products and methods related thereto | |
IL271910B2 (en) | Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives inhibit ask1 | |
CA2968030A1 (en) | Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators | |
BR112019026452A2 (pt) | compostos químicos como inibidores de h-pgds | |
BRPI0619422A2 (pt) | derivados de cromona úteis como antagonistas de receptores vr1 | |
TW201643143A (zh) | 抑制氧化壓迫引發的神經細胞死亡之化合物 | |
ES2437166T3 (es) | Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5 | |
JP5539376B2 (ja) | Faah調整因子として有用な6,7−ジヒドロ−5h−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]キノリン−3−イルアミン化合物およびその使用 | |
JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン5−ht6受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
JP2018087173A (ja) | 悪性脳腫瘍治療薬 | |
AU2018289939B2 (en) | Heterocyclic compound | |
RU2818244C2 (ru) | Ингибиторы каналов с транзиторным потенциалом на основе оксадиазолов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121004 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131220 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131226 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140319 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140414 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5539376 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140430 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |