JP2012505855A - Divanilloyl and trivanilloyl derivatives for use in anticancer therapy - Google Patents

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Abstract

本発明は、医療分野に関しており、より正確には、抗癌治療およびアルツハイマー病、パーキンソン病 または ピック病の治療領域またはダウン症候群の症状を改善するための領域に関係し、新たに合成されたマルチ-バニロイル誘導体化合物および上記障害の治療におけるそれらの使用を提供する。
【選択図】なしThe present invention relates to the medical field and, more precisely, relates to anti-cancer therapy and the therapeutic area of Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Pick's disease or the area for improving the symptoms of Down's syndrome, -Provide vanilloyl derivative compounds and their use in the treatment of the above disorders.
[Selection figure] None

Description

発明の分野
本発明は、医薬分野、より正確には新規治療用化合物、さらに詳細には、新たに合成したジバニロイル誘導体を用いる、抗癌治療またはダウン症候群においておよび鎌状赤血球貧血に対する使用に関する。 The present invention relates to the pharmaceutical field, more precisely to new therapeutic compounds, and more particularly to use in anti-cancer therapy or Down syndrome and against sickle cell anemia using newly synthesized divanilloyl derivatives.

本発明の背景
新規の抗癌剤の探索は、癌がヒトの死のより重要な原因になってきているので、決して終わりのないストーリーである。全抗癌剤の８０％以上が、癌細胞のアポトーシス経路を指向して行われており、該経路の活性化に対しての細胞毒性である。 BACKGROUND OF THE INVENTION The search for new anticancer drugs is a never-ending story as cancer is becoming a more important cause of human death. More than 80% of all anticancer drugs are directed towards the apoptotic pathway of cancer cells and are cytotoxic to the activation of the pathway.

グリア芽細胞腫(脳腫瘍)、脳転移、黒色腫、膵臓癌、NSCLC-型肺癌、難治性前立腺癌(HRPC)、トリプルネガティブ(triple negative)および他の型のような乳癌のような数多くの癌細胞は、元来アポトーシスに対して抵抗性であり、多くの公知の薬剤および化学療法剤により治療できない。したがって、本発明は、アポトーシス抵抗性腫瘍細胞または癌細胞に対し細胞毒性および/または細胞増殖抑制効果を有する新規化合物の可能性を研究した。   Numerous cancers such as breast cancer such as glioblastoma (brain tumor), brain metastasis, melanoma, pancreatic cancer, NSCLC-type lung cancer, refractory prostate cancer (HRPC), triple negative and other types Cells are naturally resistant to apoptosis and cannot be treated with many known drugs and chemotherapeutic agents. Therefore, the present invention investigated the possibility of novel compounds having cytotoxic and / or cytostatic effects on apoptosis-resistant tumor cells or cancer cells.

従来の抗腫瘍剤との新薬の好適な組合せを提供することによるヒトにおける増殖抑制の治療の効果を改善するための技術的な継続的な必要性がある。   There is a continuing technical need to improve the effectiveness of anti-proliferative treatments in humans by providing suitable combinations of new drugs with conventional anti-tumor agents.

本発明の概要
本発明は、バニリン酸基を含む共通構造に基づく新たな化合物を提供することにより上記の問題に対する解決法を提供する。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a solution to the above problem by providing new compounds based on a common structure containing a vanillic acid group.

本発明による化合物で未処理または処理したヒトU373グリア芽細胞腫細胞に対するインビトロ細胞イメージングアプローチで得られた実例となる位相差顕微鏡写真。細胞イメージング：本発明によるバニロイル−エステル化合物（50μM）で未処理または処理して放置した各細胞系の写真（時間＝72時間）。Illustrative phase contrast micrographs obtained with an in vitro cell imaging approach to human U373 glioblastoma cells untreated or treated with a compound according to the invention. Cell imaging: Photograph of each cell line left untreated or treated with the vanilloyl-ester compound (50 μM) according to the invention (time = 72 hours). ヒト通常線維芽細胞を用いた細胞イメージング：本発明によるバニロイル−エステル化合物（50μM）で未処理または処理して放置した各細胞系の写真（時間＝72時間）。Cell imaging using normal human fibroblasts: Photograph of each cell line left untreated or treated with vanilloyl-ester compound (50 μM) according to the present invention (time = 72 hours). ２５１種のプロテインキナーゼに対してDLT-11 20μMを用いてDLT11キナーゼ阻害活性を試験した。この図は、分析した癌細胞系に依存して22〜71μMを範囲とするインビトロDLT11抗腫瘍活性に関する（MTT比色分析を用いて得られた）IC50増殖阻害値より低い濃度（(20μM）におけるDLT11により、活性が傷つけられたキナーゼのみを図解する(図3参照)。Auroraキナーゼの活性は、20μMにおけるDLT11により最も傷つけられる。DLT11 kinase inhibitory activity was tested using 20 μM DLT-11 against 251 protein kinases. This figure shows concentrations lower than the IC 50 growth inhibition value (obtained using MTT colorimetry) for in vitro DLT11 antitumor activity ranging from 22-71 μM depending on the cancer cell line analyzed ((20 μM) Only those kinases whose activity was compromised by DLT11 in (see Figure 3), the activity of Aurora kinase is most harmed by DLT11 at 20 μM. 図３における結果を考慮して、本発明者らは、本発明の異なるDLT化合物によるAuroraキナーゼの損傷に対するより広範囲の分析を実施した。この図は、コントロール化合物とは違って、約20μMの濃度における全てのDLT化合物は、少なくとも５０％で全３つのAuroraキナーゼの活性を阻害することを示し、コントロールとして別個のDLT化合物およびバニリン酸(AcVan)を用いるAurora A、BおよびC キナーゼ活性阻害について用量反応曲線を示している。In view of the results in FIG. 3, we performed a more extensive analysis of Aurora kinase damage by different DLT compounds of the present invention. This figure shows that, unlike the control compound, all DLT compounds at a concentration of about 20 μM inhibit the activity of all three Aurora kinases by at least 50%, with separate DLT compounds and vanillic acid ( A dose response curve is shown for inhibition of Aurora A, B and C kinase activity using AcVan). 図４Ａにおけるように類似の研究を、コントロール物質として用いたAurora A (A)、B (B)およびC (C)、DYRK-1A (D)およびWEE1キナーゼ、(E)バニリン酸 (AcVan)に対する、DLT-95およびそのフッ化物(DLT-95-F)および塩化物(DLT-95-Cl)誘導体のために行った。コントロール化合物とは違って、濃度(≦7μM)におけるDLT-95-FおよびDLT-95-CLは、全５つのキナーゼをの活性を少なくとも５０％阻害し、一方、DLT-95それ自身は、３つのAuroraキナーゼに対してより特異的な阻害活性を有する。Similar studies as in FIG. 4A were performed on Aurora A (A), B (B) and C (C), DYRK-1A (D) and WEE1 kinase, (E) vanillic acid (AcVan) used as control substances. For DLT-95 and its fluoride (DLT-95-F) and chloride (DLT-95-Cl) derivatives. Unlike the control compounds, DLT-95-F and DLT-95-CL at concentrations (≦ 7 μM) inhibit the activity of all five kinases by at least 50%, whereas DLT-95 itself is 3 Has more specific inhibitory activity against two Aurora kinases. 図１におけるように類似の研究を、化合物DLT-95およびそのフッ化物(DLT-95-F)および塩化物(DLT-95-Cl)置換分のために行った。化合物は、図に示された個別のIC50濃度で投与された。７２時間後の図から明らかなように、DLT-95化合物はU373細胞増殖の減少において最も効果的であるが、一方でDLT-95-Clおよび-Fは効果が弱いが、しかしそれにもかかわらず、コントロール、すなわち未処理で放置されたU373細胞と比べるとU373細胞の増殖の顕著な減少に帰結している。Similar studies as in FIG. 1 were performed for compound DLT-95 and its fluoride (DLT-95-F) and chloride (DLT-95-Cl) substitutions. The compounds were administered at the individual IC 50 concentrations shown in the figure. As is apparent from the figure after 72 hours, DLT-95 compounds are most effective in reducing U373 cell proliferation, whereas DLT-95-Cl and -F are less effective but nevertheless , Resulting in a marked decrease in the proliferation of U373 cells compared to the control, ie untreated U373 cells.

前もって、ブルキニアファソ(Burkina Faso)に生育するアフリカの木、サンショウ属(Fagara zanthoxyloides)の根皮から、ブルキナビン(Burkinabin)Ａ、ＢおよびＣとそれぞれ命名された３つのジバニロイルキニン酸の新たな異性体を単離した。ブルキナビンは、鎌状赤血球病が、イオンチャンネルの損傷、続いてアクチン細胞骨格崩壊が起こることを通して生じるように見えることが知られている赤血球抗鎌状細胞生成活性に関連している。したがって、鎌状赤血球病において、イオンチャンネルの損傷は、赤血球生態を傷つける。   In advance, from the root bark of the African tree, Fagara zanthoxyloides, growing in Burkina Faso, three divanilloylquinic acids named Burkinabin A, B and C respectively. A new isomer was isolated. Burkinabin is associated with erythrocyte anti-sickle cell generation activity, which is known to appear to be caused by sickle cell disease through ion channel damage followed by actin cytoskeleton disruption. Thus, in sickle cell disease, ion channel damage damages red blood cell biology.

また、アクチン細胞骨格は、細胞***(細胞質***)および細胞運動における中心的存在でもあるから、本発明者らは、癌細胞***および運動(転移)に関係するイオンチャンネルの損傷が、癌細胞***および転移を次々に損傷できる特性、癌細胞における「鎌状赤血球インストールメント(installment)」を擬態できると仮定した。   In addition, since the actin cytoskeleton is also a central presence in cell division (cytokinesis) and cell motility, we have found that ion channel damage related to cancer cell division and motility (metastasis) It was postulated that the ability to damage metastases one after another, mimicking “sickle cell installation” in cancer cells.

したがって、本発明者らは、化学工程(＜６)の限られた数での単純化したブルキナビンを得るための全化学合成の計画を提示し、それ故にポリバニロイル(例えば、ジ−およびトリバニロイル)誘導体をデザインし、合成した。これらの誘導体は、合成のために比較的容易で廉価であり、それは既に多数の公知の薬物および化学療法剤より優れる利点である。   Thus, we present a total chemical synthesis scheme to obtain simplified bruquinabine with a limited number of chemical steps (<6) and hence polyvanilloyl (eg, di- and trivanilloyl) derivatives. Was designed and synthesized. These derivatives are relatively easy and inexpensive to synthesize, which is an advantage over many already known drugs and chemotherapeutic agents.

本発明の化合物は、それらの１） 抗増殖作用(比色MTT分析による)、２） 自食促進 およびアポトーシス促進効果(フローサイトメトリー分析による)、および３） 抗転移性効果(定量性ビデオ顕微鏡による)に対して、以下のヒト癌細胞系a) U373、T98GおよびHs683グリア芽細胞腫細胞、b) VM21およびVM48黒色腫細胞、c) PC-3前立腺癌細胞、d) MCF-7乳癌細胞、e) LoVo結腸癌細胞、f) OE21食道癌細胞、およびg) A549 NSCLC癌細胞において、ならびにヒトWS1およびWI38正常線維芽細胞(例えば、非癌細胞)においてその後評価した。本発明者らは、単純化したブルキナビン バニロイド(vanilloyd)誘導体、すなわち、本発明の化合物の基幹が、投与された濃度で重要な抗癌効果を有し、一方、該濃度で非腫瘍または非癌細胞の通常細胞の生態を損なわないように見えることを驚くべきことに見出した。   The compounds of the present invention have 1) anti-proliferative action (by colorimetric MTT analysis), 2) autophagy promotion and apoptosis promotion effect (by flow cytometry analysis), and 3) anti-metastatic effect (quantitative video microscopy). A) U373, T98G and Hs683 glioblastoma cells, b) VM21 and VM48 melanoma cells, c) PC-3 prostate cancer cells, d) MCF-7 breast cancer cells E) LoVo colon cancer cells, f) OE21 esophageal cancer cells, and g) A549 NSCLC cancer cells, and in human WS1 and WI38 normal fibroblasts (eg, non-cancer cells). The inventors have found that simplified bruquinabin vanilloyd derivatives, i.e. the backbone of the compounds of the present invention, have significant anti-cancer effects at the administered concentration, while non-tumor or non-cancer at that concentration. It was surprisingly found that the cell's normal cell biology does not appear to be impaired.

その上、本発明者らは、本発明の化合物が、アポトーシス耐性腫瘍または癌を治療するため、および公知の抗癌剤の関連する問題を克服するための抗癌剤として、これらの化合物を良好な候補とするキナーゼが関連した、しかし確実に非アポトーシスが関連したメカニズムを通じて作動することを確立できた。   Moreover, we make the compounds of the present invention good candidates for treating apoptosis resistant tumors or cancer and as anticancer agents to overcome the problems associated with known anticancer agents. It could be established that the kinase works through a mechanism related but surely non-apoptotic.

本発明は、(癌などの)増殖性障害を治療するための方法および化合物に関する。特に、本発明は、(癌などの)増殖性障害を治療するためのジ−およびトリバニロイル誘導体化合物およびその使用を提供する。その上、本発明は、また酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病の治療方法、またはダウン症候群の症状改善方法を提供し、かつ本発明は、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病の治療のため、またはダウン症候群の症状を改善するためのジ−およびトリバニロイル誘導体化合物およびその使用を提供する。   The present invention relates to methods and compounds for treating proliferative disorders (such as cancer). In particular, the present invention provides di- and trivanilloyl derivative compounds and uses thereof for treating proliferative disorders (such as cancer). Moreover, the present invention also provides a method for treating oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or a method for improving symptoms of Down's syndrome, and the present invention provides oxidative disorders, inflammatory disorders Di- and trivanilloyl derivative compounds and uses thereof are provided for the treatment of disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or for improving the symptoms of Down's syndrome.

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
［式中、
R1-6は、互いにそれぞれ独立して＝H、OH、C1-8アルコキシアルキレン、OMe、Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2またはハロゲン、例えばFもしくはClであり得、ここでR1-3の間で隣接する２つの置換基は一緒になってジオキソールとなり得； The compounds of the present invention have the general formula (I):
[Where:
R 1-6 can be independently of each other = H, OH, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe, Ac, OAc, C 1-8 alkyl, NO 2 or halogen, such as F or Cl, where Two adjacent substituents between R 1-3 can be taken together to form dioxol;

式中のYは、COO、テトラゾール、OCO、OCOO、CONR10、NR10CO、OCONR10、NR10COO、NR10CONR10、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、およびSO2N-C1-6アルキルCH2（ここで、R10＝H、C1-4アルキルである）からなる群から選択され； Y in the formula is COO, tetrazole, OCO, OCOO, CONR 10 , NR 10 CO, OCONR 10 , NR 10 COO, NR 10 CONR 10 , COCH 2 CO, COCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CO, CH 2 COCH 2 , COOCH 2 , CONHCH 2 , CON-C 1-6 alkyl CH 2 , CONHCO, CON-C 1-6 alkyl CO, CH 2 NHCH 2 , CH 2 NC 1-6 alkyl CH 2 , CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 N (C 1-6 alkyl) CO, CH 2 OCH 2 , CH 2 SCH 2 , SO 2 OCH 2 , SO 2 NHCH 2 , and SO 2 NC 1-6 alkyl CH 2 (where R 10 = H, C 1-4 alkyl));

式中のL1＝C1-8アルキレン、好ましくはC5-10 アルキレンであるか；または
式中のL1＝(CH2)n（ここでn は、2〜10から選択される整数であり）であるか；または L 1 = C 1-8 alkylene in the formula, preferably C 5-10 alkylene; or L 1 = (CH 2 ) n (where n is an integer selected from 2 to 10) Yes); or

式中：
であるか、または In the formula:
Or

式中：
（ここで星印*は、記載されている一価−または二価の基が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）
であり、 In the formula:
(Wherein the asterisk * is used in the formula to indicate the point at which the described mono- or divalent group is attached to the structure to which it relates and forms the group)
And

［ここで、R9は、OH、CO2HまたはNH2からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数であり、それぞれの基は、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミンおよびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数である］である］であり得る］
を有する化合物またはその立体異性体あるいはその医薬的に許容な付加塩、水和物または溶媒和物である。 [Wherein R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H or NH 2 , wherein q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3 and each group is C 1 Optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of -6 alkyl, CO 2 H, vanillic acid, amine and C 1-6 alkyloxycarbonyl, And p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable addition salt, hydrate or solvate thereof.

これらの化合物は、増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病の治療のために、または ダウン症候群の症状を改善するために有効であることが、本発明者らにより示された。   It is the inventor that these compounds are effective for the treatment of proliferative disorders, oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease or for improving the symptoms of Down's syndrome. Et al.

好ましい態様において、YはCOOまたはCOOCH2である。 In a preferred embodiment, Y is COO or COOCH 2.

好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである。 In preferred embodiments, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, and R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen, hydroxy or C 1-6 alkoxy.


さらに好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5お
よびR6は、それぞれ独立して ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである。
In a further preferred embodiment, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, and R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each independently hydroxy or C 1-6 alkoxy.

さらに好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してC1-6アルコキシであり、R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである。 In a further preferred embodiment, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, R 2 and R 5 are each independently C 1-6 alkoxy, and R 3 and R 6 are each independently Hydroxy.

さらに好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してメトキシであり、R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである。 In a further preferred embodiment, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, R 2 and R 5 are each independently methoxy, and R 3 and R 6 are each independently hydroxy.

さらに好ましい１つの態様において、Y＝COOCH2であり、
（ここで星印*は、記載されている一価−または二価の基が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）、
式中、R1およびR4＝OMe、FまたはClであり、R2およびR5 =OHであり、R3およびR6＝H (DLT-95、DLT-95-FおよびDLT-95-Cl)である。 In a further preferred embodiment, Y = COOCH 2 and
(Wherein the asterisk * is used in the formula to indicate the point at which the described mono- or divalent group is attached to the structure to which it relates and forms the group) ,
Where R 1 and R 4 = OMe, F or Cl, R 2 and R 5 = OH, R 3 and R 6 = H (DLT-95, DLT-95-F and DLT-95-Cl ).

本発明のさらに好ましい１つの態様において、本発明の化合物は、一般式(II)：
In a further preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention have the general formula (II):

［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中各R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン、例えばFおよびClからなる群から独立して選択され；
式中のL1は、C1-8アルキレン、
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Wherein each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is H, OH, C 1-8 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halogen, such as F and Cl Selected independently from the group consisting of;
L 1 in the formula is C 1-8 alkylene,

または
（ここで星印*は、記載されている一価−または二価の基が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）； Or
(Wherein the asterisk * is used in the formula to indicate the point at which the described mono- or divalent group is attached to the structure to which it relates and forms the group) ;

それぞれの基は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミン、およびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数であり、；
ここでR9は、OH、CO2HおよびNH2 からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数である］
を有する化合物、またはその立体異性体およびその医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは溶媒和物。 Each group independently represents one, two or three substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, CO 2 H, vanillic acid, amine, and C 1-6 alkyloxycarbonyl. Optionally substituted with wherein p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
Where R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H and NH 2 , where q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer and a pharmaceutically acceptable addition salt, hydrate or solvate thereof.

これらの化合物は、増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病の治療のために、またはダウン症候群の症状を改善するために有効であることが、本発明者らにより示された。   It is the inventor that these compounds are effective for the treatment of proliferative disorders, oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease or for improving the symptoms of Down's syndrome. Et al.

好ましい態様において、XはOである。
好ましい態様の代替えにおいて、XはNHである。 In a preferred embodiment, X is O.
In an alternative to the preferred embodiment, X is NH.

好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである。 In preferred embodiments, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, and R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen, hydroxy or C 1-6 alkoxy.

さらに好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである。 In a further preferred embodiment, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, and R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each independently hydroxy or C 1-6 alkoxy.

さらに好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してC1-6アルコキシであり、R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである。 In a further preferred embodiment, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, R 2 and R 5 are each independently C 1-6 alkoxy, and R 3 and R 6 are each independently Hydroxy.

さらに好ましい態様において、R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してメトキシであり、R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである。 In a further preferred embodiment, R 1 and R 4 are each independently hydrogen, R 2 and R 5 are each independently methoxy, and R 3 and R 6 are each independently hydroxy.

さらに好ましい１つの態様において、X＝OCH2であり、
（ここで星印*は、記載されている一価−または二価の基 が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）
式中、R1およびR4＝OMe、FまたはClであり、R2およびR5 =OHであり、R3およびR6＝H (DLT-95、DLT-95-FおよびDLT-95-Cl)である。 In a further preferred embodiment, X = OCH 2 and
(Wherein the asterisk * is used in the formula to indicate the point at which the monovalent or divalent group described is attached to the structure to which it is related and forms the group)
Where R 1 and R 4 = OMe, F or Cl, R 2 and R 5 = OH, R 3 and R 6 = H (DLT-95, DLT-95-F and DLT-95-Cl ).

さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、表１の化合物からなる群から選択される。   In a further preferred embodiment, the compound of the invention is selected from the group consisting of the compounds of Table 1.

その上、本発明は、式 (III)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中 n は、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数であり、
式中R10およびR11は、それぞれ独立して、H、CO2H、C1-6アルキル、アミンおよびバニリン酸からなる群から選択される］
の化合物を提供する。 Moreover, the present invention provides a compound of formula (III):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
N is an integer selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8;
Wherein R 10 and R 11 are each independently selected from the group consisting of H, CO 2 H, C 1-6 alkyl, amine and vanillic acid]
Of the compound.

さらに好ましい態様において、X は酸素であり、nは2である。   In a further preferred embodiment, X is oxygen and n is 2.

さらに好ましい１つの態様において、XはNHであり、nは2である。   In a further preferred embodiment, X is NH and n is 2.

より好ましい１つの態様において、本発明の化合物は、エタン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、プロパン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ブタン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ペンタン-1,5-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ヘキサン-1,6-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)からなる群から選択される。   In a more preferred embodiment, the compound of the invention comprises ethane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), propane-1,3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxy Benzoate), butane-1,4-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), pentane-1,5-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), hexane-1,6-diyl Selected from the group consisting of bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate).

その上、本発明は、式(IV)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中p は、0、1、2または3から選択される整数であり；そして
式中R9は、OH、CO2H、NH2からなる群から選択され、qは、0、1、2または3から選択される整数である］
の化合物を提供する。 Moreover, the present invention provides a compound of formula (IV):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Where p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H, NH 2 and q is 0, 1, 2 Or an integer selected from 3]
Of the compound.

好ましい１つの態様において、Xは酸素であり、pは2であり、qは0である。   In one preferred embodiment, X is oxygen, p is 2 and q is 0.

さらに好ましい１つの態様において、XはNHであり、pは2であり、qは0である。   In a further preferred embodiment, X is NH, p is 2 and q is 0.

さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；シス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；ラセミのシクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；シス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；トランス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；シス-シクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；トランス-シクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；ラセミのシクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) からなる群から選択される。   In a further preferred embodiment, the compound of the invention comprises trans-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); cis-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3 Racemic cyclohexane-1,3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); cis-cyclohexane-1,3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); trans -Cyclohexane-1,3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); cis-cyclohexane-1,4-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); trans-cyclohexane-1,4 -Diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); selected from the group consisting of racemic cyclohexane-1,4-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate).

さらに好ましい１つの態様において、本発明の化合物は、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)である。   In a further preferred embodiment, the compound of the invention is trans-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate).

さらなる１つの態様において、本発明の化合物は、[2-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT 24)、6-(3,4-ジメトキシベンゾイル)オキシヘキシル 3,4-ジメトキシベンゾエート(DLT 26)、1,4-オキシブタ-2-エニル-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (DLT27)、1,4-オキシブタ-2-インイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (DLT 28)、6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘキシル 3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾエート (DLT 29)、[3-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT 25)、2-[ビス[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシエチル]アミノ]エチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT93)、および[7-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]-2,6-ジメチル-3,5-ジオキソ-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1-イル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT 94)からなる群から選択される。   In a further embodiment, the compounds of the invention comprise [2-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate (DLT 24), 6- ( 3,4-dimethoxybenzoyl) oxyhexyl 3,4-dimethoxybenzoate (DLT 26), 1,4-oxybut-2-enyl-bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (DLT27), 1,4-oxybuta 2-inyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (DLT 28), 6- (3-hydroxy-4-methoxy-benzoyl) oxyhexyl 3-hydroxy-4-methoxy-benzoate (DLT 29), [ 3-[(4-Hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate (DLT 25), 2- [bis [2- (4-hydroxy-3-methoxy- Benzoyl) oxyethyl] amino] ethyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate (DLT93) And [7-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] -2,6-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolo [1,2-a] pyrazol-1-yl] methyl 4-hydroxy Selected from the group consisting of -3-methoxy-benzoate (DLT 94).

その上、本発明は、式(V)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中R7は、H、CO2HまたはC1-6アルキルから選択される］
を有する化合物を提供する。 Moreover, the present invention provides a compound of formula (V):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Wherein R 7 is selected from H, CO 2 H or C 1-6 alkyl]
Is provided.

その上、本発明は、一般式(VI)：
［式中、Zは、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、SO2N-C1-6アルキルCH2からなる群から選択され；
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して＝H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得；
式中R1-3の間の２つの隣接する置換基は、一緒になってジオキソールであり得る］
を有する化合物を提供する。 Moreover, the present invention provides a compound of general formula (VI):
Wherein, Z is, COCH 2 CO, COCH 2 CH 2, CH 2 CH 2 CO, CH 2 COCH 2, COOCH 2, CONHCH 2, CON-C 1-6 alkyl CH 2, CONHCO, CON-C 1- 6 alkyl CO, CH 2 NHCH 2 , CH 2 NC 1-6 alkyl CH 2 , CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 N (C 1-6 alkyl) CO, CH 2 OCH 2 , CH 2 SCH 2 , SO Selected from the group consisting of 2 OCH 2 , SO 2 NHCH 2 , SO 2 NC 1-6 alkyl CH 2 ;
In which R 1-3 can be independently of each other ═H, OH, halogen, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe Ac, OAc, C 1-8 alkyl, NO 2 ;
Where two adjacent substituents between R 1-3 can be dioxol together]
Is provided.

より具体的な態様において、以下の化合物：[3,5-ビス-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT95)、[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾイル)オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾエート (DLT95-F)、および[3,5-ビス-[(4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾイル)-オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾエート (DLT95-Cl)は、本発明によるとみなされる。   In a more specific embodiment, the following compound: [3,5-bis-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) -oxymethyl] -phenyl] -methyl-4-hydroxy-3-methoxy-benzoate ( DLT95), [3,5-bis [(4-hydroxy-3-fluoro-benzoyl) oxymethyl] -phenyl] -methyl-4-hydroxy-3-fluoro-benzoate (DLT95-F), and [3,5 -Bis-[(4-hydroxy-3-chloro-benzoyl) -oxymethyl] -phenyl] -methyl-4-hydroxy-3-chloro-benzoate (DLT95-Cl) is considered according to the invention.

本発明は、さらに、式 (IIa)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NH、N-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中各R1、R2、R3、R4、R5、R6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
式中 p は、0、1、2または3から選択される整数であり；そして
式中R9 は、OH、CO2H、NH2 からなる群から選択され；そして
式中 q は、0、1、2または3から選択される整数である］
を有する化合物を提供する。 The present invention further provides a compound of formula (IIa):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH, NC 1-6 alkyl;
Wherein each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 is independently from the group consisting of H, OH, C 1-8 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halogen. Selected;
Where p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and wherein R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H, NH 2 ; and where q is 0, It is an integer selected from 1, 2 or 3]
Is provided.

好ましい１つの態様において、Xは酸素であり、pは2であり、qは0である。   In one preferred embodiment, X is oxygen, p is 2 and q is 0.

さらに好ましい１つの態様において、XはNHであり、pは2であり、qは0である。   In a further preferred embodiment, X is NH, p is 2 and q is 0.

さらに本発明は、本発明の１以上の化合物および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物を提供する。   The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

さらに本発明は、薬剤としての使用のための本発明による化合物または医薬組成物を提供する。   The present invention further provides a compound or pharmaceutical composition according to the invention for use as a medicament.

さらに本発明は、(癌などの)増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するため、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するための本発明による化合物または医薬組成物を提供する。   Furthermore, the present invention is for treating proliferative disorders (such as cancer), oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or for improving the symptoms of Down's syndrome and sickle cell anemia. A compound or pharmaceutical composition according to the invention is provided.

さらに本発明は、(癌などの)増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するため、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するための薬剤を製造するための本発明による化合物または医薬組成物の使用を提供する。   Furthermore, the present invention is for treating proliferative disorders (such as cancer), oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or for improving the symptoms of Down's syndrome and sickle cell anemia. There is provided the use of a compound or pharmaceutical composition according to the invention for the manufacture of a medicament.

さらに本発明は、本発明による１以上の化合物または医薬品の治療的有効量を、それらを必要とする患者に投与することを含むそのような治療を必要とする患者における (癌などの)増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病の治療方法、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するための方法を提供する。この抗癌治療は、任意に、化学療法、放射線療法、免疫療法および/または遺伝子治療からなる群から選択される癌療法のいずれかと組み合わせて実施される。   Furthermore, the present invention relates to proliferative (such as cancer) in a patient in need of such treatment comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of one or more compounds or medicaments according to the present invention. Methods of treating disorders, oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or methods for ameliorating the symptoms of Down syndrome and sickle cell anemia are provided. This anti-cancer treatment is optionally performed in combination with any of the cancer therapies selected from the group consisting of chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy and / or gene therapy.

さらに本発明は、本発明による１以上の化合物または医薬品の治療的有効量を、患者に投与することを含むそのような治療を必要とする患者における酸化的および炎症性障害を治療するための方法を提供する。   The present invention further relates to a method for treating oxidative and inflammatory disorders in a patient in need of such treatment comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of one or more compounds or medicaments according to the present invention. I will provide a.

さらに本発明は、本発明による化合物または医薬品を、１以上の活性化合物と組み合わせて、当該化合物または医薬組成物の前後または同時に投与する、そのような治療を必要とする患者における酸化的および炎症性障害を治療するための方法を提供する。   The invention further relates to oxidative and inflammatory in patients in need of such treatment, wherein a compound or medicament according to the invention is administered in combination with one or more active compounds before, after or simultaneously with the compound or pharmaceutical composition. A method for treating a disorder is provided.

好ましい１つの態様において、本発明による組成物または医薬品は、経口的に、例えば、ピル、錠剤、ラッカーを塗った錠剤、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で投与されるか、または直腸的、例えば坐薬の形態で投与されるか、非経口的、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射もしくは点滴のための溶液の形態で投与されるか、経皮的または局所投与、例えば、軟膏、チンキ剤、スプレーもしくは経皮吸収治療システムであるか、または吸入投与、鼻腔噴霧もしくはエアゾール混合物であるか、あるいは例えば、マイクロカプセル、植込錠または杆状体である。   In a preferred embodiment, the composition or medicament according to the invention is administered orally, for example, pills, tablets, lacquered tablets, dragees, granules, hard and soft gelatin capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions, syrups Administered in the form of an emulsion or suspension, or administered rectally, eg in the form of a suppository, or parenterally, eg in the form of a solution for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection or infusion Or transdermal or topical administration, such as ointments, tinctures, sprays or percutaneous absorption treatment systems, or inhalation administration, nasal sprays or aerosol mixtures, or, for example, microcapsules, Implanted tablets or rods.

本発明は、増殖性障害、例えば腫瘍および癌、形成異常、前癌性または前癌性病変、異常細胞増殖、良性腫瘍、悪性腫瘍、癌または転移（ここで癌は；白血病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、CNS癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸癌、膀胱癌、肉腫、膵臓癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、骨癌、骨髄癌、胃癌、十二指腸癌、食道癌、甲状腺癌、血液癌いおよびリンパ腫の群から選択される）を治療するための本発明によるジバニロイル誘導体を提供する。   The present invention relates to proliferative disorders such as tumors and cancers, dysplasias, precancerous or precancerous lesions, abnormal cell growth, benign tumors, malignant tumors, cancers or metastases (where cancer is; leukemia, non-small cell lung cancer) Small cell lung cancer, CNS cancer, melanoma, ovarian cancer, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, glioma, colon cancer, bladder cancer, sarcoma, pancreatic cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, liver cancer, bone cancer A divanilloyl derivative according to the invention for treating bone marrow cancer, gastric cancer, duodenal cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, blood cancer and lymphoma).

好ましい１つの態様において、癌は；白血病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、CNS癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸癌、膀胱癌、肉腫、膵臓癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、骨癌、骨髄癌、胃癌、十二指腸癌、食道癌、甲状腺癌、血液癌およびリンパ腫の群 から選択される。   In one preferred embodiment, the cancer is; leukemia, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, CNS cancer, melanoma, ovarian cancer, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, glioma, colon cancer, bladder cancer, sarcoma, pancreas Selected from the group of cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, liver cancer, bone cancer, bone marrow cancer, gastric cancer, duodenal cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, blood cancer and lymphoma.

好ましい１つの態様において、患者は、哺乳類、例えば馬、ウサギ、マウス、ラット、豚、羊、乳牛 または犬である。好ましくは患者はヒトである。   In one preferred embodiment, the patient is a mammal, such as a horse, rabbit, mouse, rat, pig, sheep, dairy cow or dog. Preferably the patient is a human.

その上、本発明は、１以上の本発明の化合物および医薬的に許容な担体および/または充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、持続性効果の達成剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤の群から選択される添加剤を含む医薬品を提供する。   Moreover, the present invention includes one or more compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable carriers and / or fillers, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives. Agents, sweeteners, colorants, flavoring agents, fragrances, thickeners, diluents, buffer substances, solvents, solubilizers, agents for achieving sustained effects, salts for changing osmotic pressure, coating agents A pharmaceutical comprising an additive selected from the group of oxidizing agents is provided.

さらなる１つの態様において、本発明は、本発明による１以上の化合物または医薬品の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、そのような療法を必要とする患者における治療方法を提供する。   In a further aspect, the present invention provides a treatment in a patient in need of such therapy comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of one or more compounds or medicaments according to the present invention. Provide a method.

あるいは、本発明は、本発明による１以上の化合物または医薬品の治療的有効量を、患者に投与することを含む、そのような療法を必要とする患者における酸化的および炎症性障害の治療方法を提供する。具体的な１つの態様において、上記の治療は：化学療法、放射線療法、免疫療法、および/または遺伝子治療からなる群から選択される癌療法のいずれかとの組み合わせで実施される。さらなる１つの態様において、本発明による化合物または医薬品を、１以上の活性化合物と組み合わせて、本発明による当該化合物の前後または同時に投与される。投与は、例えば経口的、例えば、ピル、錠剤、ラッカーを塗った錠剤、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態であり得るか、または直腸的、例えば坐薬の形態であり得るか、または非経口的、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射もしくは点滴のための溶液の形態であり得るか、経皮的または局所投与、例えば、軟膏、チンキ剤、スプレーもしくは経皮吸収治療システムであり得るか、または吸入投与、鼻腔噴霧もしくはエアゾール混合物であり得るか、あるいは例えば、マイクロカプセル、植込錠または杆状体であり得る。   Alternatively, the present invention provides a method of treating oxidative and inflammatory disorders in a patient in need of such therapy, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of one or more compounds or medicaments according to the present invention. provide. In one specific embodiment, the above treatment is performed in combination with any of the cancer therapies selected from the group consisting of: chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, and / or gene therapy. In a further embodiment, the compound or medicament according to the invention is administered before, after or simultaneously with the compound according to the invention in combination with one or more active compounds. Administration can be, for example, orally, eg in the form of pills, tablets, lacquered tablets, dragees, granules, hard and soft gelatin capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions, syrups, emulsions or suspensions Or in the form of rectum, eg suppositories, or parenterally, eg in the form of solutions for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection or infusion, transdermal or topical administration, eg Ointments, tinctures, sprays or transdermal therapeutic systems, or can be inhaled administration, nasal sprays or aerosol mixtures, or can be, for example, microcapsules, implants or rods.

さらなる１つの態様において、本発明は、増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するための物質、またはダウン症候群の症状を改善するための物質、Aurora A、BまたはC、WEE1およびDYRK1A キナーゼからなる群から選択されるか、または含む１以上のキナーゼの活性を阻害する物質を識別するための方法；上記の物質の存在下および非存在下における上記の１以上のキナーゼの活性を測定する方法（ここで、前記物質の存在下における酵素活性の減少は、それが阻害剤であり、従って上記の障害の治療に好適であることを示す）を提供する。   In a further embodiment, the present invention provides a substance for treating a proliferative disorder, an oxidative disorder, an inflammatory disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or a substance for improving the symptoms of Down's syndrome, Aurora A method for identifying a substance that inhibits the activity of one or more kinases selected from or comprising the group consisting of A, B or C, WEE1 and DYRK1A kinases; in the presence and absence of the above substances; Provides a method for measuring the activity of one or more kinases wherein a decrease in enzyme activity in the presence of said substance indicates that it is an inhibitor and is therefore suitable for the treatment of the disorders mentioned above To do.

そのようなスクリーニング方法の好ましい１つの態様において、該物質は本発明によるジバニロイル誘導体である。好ましくは、該化合物は、（癌などの）増殖性阻害の治療のためである。   In a preferred embodiment of such a screening method, the substance is a divanilloyl derivative according to the present invention. Preferably, the compound is for the treatment of proliferative inhibition (such as cancer).

本発明は、基本的な構造活性相関の確立を認めました。いかなる学説により束縛されることを望むことなしに、抗増殖作用は、どのようにバニロイルエステルか互いに結合（例えば、炭素直鎖またはシクロアルカンジオール構造）するかに依存しているように見える。   The present invention has confirmed the establishment of a basic structure-activity relationship. Without wishing to be bound by any theory, the antiproliferative effect appears to depend on how the vanilloyl ester binds to each other (eg, a carbon linear or cycloalkanediol structure).

現在の最良のヒット、DLT12 およびDLT4は、通常の線維芽細胞におけるよりも癌細胞においてより顕著に〜１０倍である、抗増殖性、抗転移性効果および抗キナーゼ効果を示す。フローサイトメトリー分析は、研究した癌細胞系においてプロオートファジック(pro-autophagic)またはプロアポトーシス効果を誘発しないことを明らかにした。しかしながら、コンピュター支援位相差顕微鏡法は、DLT化合物が、調査した明確な癌細胞系において細胞***および細胞転移の両方を著しく傷つけるが、通常の線維芽細胞は傷つけないことを明らかにした。図１はヒトU373グリア芽細胞腫モデルに関して得られたデータを図解するが、一方、図２は、ヒト通常線維芽細胞で得られたデータを図解する。癌細胞においてイオンチャンネルを傷つけることが知られている他の化合物と比較したとき、定量的ビデオ顕微鏡を用いて評価した、例えばDLT4を含む種々のDLT化合物を用いて得られたデータは、イオンチャンネルの阻害を実際に思わせるものである。DLT-95ならびにその誘導体DLT-95-FおよびDLT-95-Clは、７つの異なるヒト癌細胞系の増殖に対して顕著な効果を有することも示した。   The current best hits, DLT12 and DLT4, show anti-proliferative, anti-metastatic and anti-kinase effects that are more pronounced to 10 times more in cancer cells than in normal fibroblasts. Flow cytometry analysis revealed no pro-autophagic or pro-apoptotic effects induced in the cancer cell lines studied. However, computer-assisted phase contrast microscopy revealed that DLT compounds significantly damage both cell division and cell metastasis in the distinct cancer cell lines investigated, but not normal fibroblasts. FIG. 1 illustrates the data obtained for the human U373 glioblastoma model, while FIG. 2 illustrates the data obtained with human normal fibroblasts. Data obtained using various DLT compounds, including for example DLT4, evaluated using quantitative video microscopy when compared to other compounds known to damage ion channels in cancer cells This is actually reminiscent of inhibition. DLT-95 and its derivatives DLT-95-F and DLT-95-Cl have also been shown to have a significant effect on the growth of seven different human cancer cell lines.

好適な実施形態の詳細な説明
本発明は、抗癌活性を有する新たな化合物を提供する。該化合物は、増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するための、またはダウン症候群の症状を改善するための、一般式（Ｉ）：
Detailed Description of the Preferred Embodiments The present invention provides new compounds with anticancer activity. The compounds have the general formula (I) for treating proliferative disorders, oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease or for improving the symptoms of Down's syndrome:

［式中、
R1-6は、互いにそれぞれ独立して＝H、OH、C1-8アルコキシアルキレン、OMe、Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2またはハロゲン、例えばFもしくはClであり得、ここでR1-3の間で隣接する２つの置換基は一緒になってジオキソールとなり得；
式中のYは、COO、テトラゾール、OCO、OCOO、CONR10、NR10CO、OCONR10、NR10COO、NR10CONR10、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、およびSO2N-C1-6アルキルCH2（ここで、R10＝H、C1-4アルキルである）からなる群から選択され； [Where:
R 1-6 can be independently of each other = H, OH, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe, Ac, OAc, C 1-8 alkyl, NO 2 or halogen, such as F or Cl, where Two adjacent substituents between R 1-3 can be taken together to form dioxol;
Y in the formula is COO, tetrazole, OCO, OCOO, CONR 10 , NR 10 CO, OCONR 10 , NR 10 COO, NR 10 CONR 10 , COCH 2 CO, COCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CO, CH 2 COCH 2 , COOCH 2 , CONHCH 2 , CON-C 1-6 alkyl CH 2 , CONHCO, CON-C 1-6 alkyl CO, CH 2 NHCH 2 , CH 2 NC 1-6 alkyl CH 2 , CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 N (C 1-6 alkyl) CO, CH 2 OCH 2 , CH 2 SCH 2 , SO 2 OCH 2 , SO 2 NHCH 2 , and SO 2 NC 1-6 alkyl CH 2 (where R 10 = H, C 1-4 alkyl));

式中のL1＝C1-8アルキレン、好ましくはC5-10 アルキレンであるか；または
式中のL1＝(CH2)n（ここでn は、2〜10から選択される整数であり）であるか；または
式中：
であるか、または L 1 = C 1-8 alkylene in the formula, preferably C 5-10 alkylene; or L 1 = (CH 2 ) n (where n is an integer selected from 2 to 10) Or in the formula:
Or

式中：
（ここで星印*は、記載されている一価−または二価の基が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）
であり、 In the formula:
(Wherein the asterisk * is used in the formula to indicate the point at which the described mono- or divalent group is attached to the structure to which it relates and forms the group)
And

［ここで、R9は、OH、CO2HまたはNH2からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数であり、それぞれの基は、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミンおよびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数である］である］であり得る］
のジ−およびトリバニロイル誘導体、その立体異性体またはそれらの医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは 溶媒和物であると定義される。 [Wherein R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H or NH 2 , wherein q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3 and each group is C 1 Optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of -6 alkyl, CO 2 H, vanillic acid, amine and C 1-6 alkyloxycarbonyl, And p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3]
Of di- and trivanilloyl derivatives, stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable addition salts, hydrates or solvates thereof.

より詳細には、一般式（ＩＩ）：
More particularly, the general formula (II):

［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中各R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン、例えばFおよびClからなる群から独立して選択され；
式中のL1は、C1-8アルキレン、
または
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Wherein each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is H, OH, C 1-8 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halogen, such as F and Cl Selected independently from the group consisting of;
L 1 in the formula is C 1-8 alkylene,
Or

（ここで*は、記載されている一価−または二価の基が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）；
それぞれの基は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミン、およびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数であり、；
ここでR9は、OH、CO2HおよびNH2 からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数である］
のジバニロイル誘導体は、エステルまたはアミド、あるいはその立体異性体またはその医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは溶媒和物であり；増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するため、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するためのそれらの使用である。 (Where * is used in the formula to indicate the point at which the described mono- or divalent group is attached to the structure to which it relates and forms the group);
Each group independently represents one, two or three substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, CO 2 H, vanillic acid, amine, and C 1-6 alkyloxycarbonyl. Optionally substituted with wherein p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
Where R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H and NH 2 , where q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3]
The divanilloyl derivative of is an ester or amide, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable addition salt, hydrate or solvate thereof; proliferative disorder, oxidative disorder, inflammatory disorder, Alzheimer's disease, Parkinson Their use to treat illness, Pick's disease, or to improve the symptoms of Down's syndrome and sickle cell anemia.

本発明の前記の化合物は、(癌などの)増殖性障害、酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するため、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するために用いられ得る。   The compounds of the present invention treat proliferative disorders (such as cancer), oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease or ameliorate symptoms of Down's syndrome and sickle cell anemia Can be used to

好ましい実施形態は：
I−直鎖状炭素鎖におけるジバニロイルエステルまたはアミド (式(III))：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中n は、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数であり；
式中R10およびR11は、それぞれ独立して、H、CO2H、C1-6アルキルおよびバニリン酸からなる群から選択される］。 Preferred embodiments are:
I—Divanilloyl ester or amide in the linear carbon chain (formula (III)):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
N is an integer selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8;
Wherein R 10 and R 11 are each independently selected from the group consisting of H, CO 2 H, C 1-6 alkyl and vanillic acid].

本発明の化合物の具体的な例は（表１も参照）：
DLT1：式中X＝O、R10 およびR11＝Hならびにn＝2；
DLT2：式中X＝O、R10 およびR11＝Hならびにn＝3；
DLT10：式中X＝O、R10 およびR11＝Hならびにn＝4；
DLT3：式中X＝O、R10 およびR11＝Hならびにn＝5；
DLT11：式中X＝O、R10 およびR11＝Hならびにn＝6；
DLT12：式中X＝O、R10 およびR11＝Hならびにn＝7；
DLT13：式中X＝O、R10 およびR11＝Hならびにn＝8である。 Specific examples of compounds of the invention (see also Table 1):
DLT1: where X = O, R 10 and R 11 = H and n = 2;
DLT2: where X = O, R 10 and R 11 = H and n = 3;
DLT10: where X = O, R 10 and R 11 = H and n = 4;
DLT3: where X = O, R 10 and R 11 = H and n = 5;
DLT11: where X = O, R 10 and R 11 = H and n = 6;
DLT12: where X = O, R 10 and R 11 = H and n = 7;
DLT13: where X = O, R 10 and R 11 = H and n = 8.

II−環状炭素鎖におけるジバニロイル エステルまたはアミド (式(IV))：
式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中 p は、0、1、2および3から選択される整数であり；
式中R9は、OH、CO2H、NH2 からなる群から選択され；そして
式中 q は、0、1、2または3から選択される整数である。 II—Divanilloyl ester or amide in the cyclic carbon chain (formula (IV)):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
P is an integer selected from 0, 1, 2 and 3;
Where R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H, NH 2 ; and where q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3.

本発明の化合物の具体例は、シクロヘキセンエステル型（X=O、p=2 およびq=0）である（表１も参照）：
DLT4：1、2ラセミのトランスである；
DLT7：1、2トランス S,Sである；；
DLT8：1,2トランス R,Rである；
DLT9：1,2シスである；
DLT5：1,3シス-トランス 3：7である。」 Specific examples of compounds of the invention are of the cyclohexene ester type (X = O, p = 2 and q = 0) (see also Table 1):
DLT4: 1,2 racemic trans;
DLT7: 1, 2 trans S, S;
DLT8: 1,2 trans R, R;
DLT9: 1,2 cis;
DLT5: 1,3 cis-trans 3: 7. "

III−トリバニロイル エステルまたはアミド (式(V))：
式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NH、N-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中R7は、H、CO2HおよびC1-6アルキルから選択される。 III-Trivanilloyl ester or amide (formula (V)):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH, NC 1-6 alkyl;
Wherein R 7 is selected from H, CO 2 H and C 1-6 alkyl.

本発明によるさらなる具体例は：
[2-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール) (DLT 24)
Further embodiments according to the invention are:
[2-[(4-Hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate; methanol) (DLT 24)

6-(3,4-ジメトキシベンゾイル)オキシヘキシル 3,4-ジメトキシベンゾエート(DLT 26)
6- (3,4-Dimethoxybenzoyl) oxyhexyl 3,4-dimethoxybenzoate (DLT 26)

1,4-オキシブタ-2-エニル-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または[(E)-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシブタ-2-エニル] 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール) (DLT27). シスおよびトランスの混合物
1,4-oxybut-2-enyl-bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (or [(E) -4- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxybut-2-enyl] 4-hydroxy -3-Methoxy-benzoate; methanol) (DLT27). Mixture of cis and trans

1,4-オキシブタ-2-インイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (DLT 28)
1,4-oxybut-2-ynyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (DLT 28)

6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘキシル 3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾエート (DLT 29)
6- (3-Hydroxy-4-methoxy-benzoyl) oxyhexyl 3-hydroxy-4-methoxy-benzoate (DLT 29)

[3-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT 25)
[3-[(4-Hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate (DLT 25)

2-[ビス[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシエチル]アミノ]エチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT93)
2- [Bis [2- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxyethyl] amino] ethyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate (DLT93)

本発明による化合物のさらなる具体例は、以下のビマン誘導体である。そのような化合物は蛍光特性があり、生化学的な厳密な調査の目的に好適である。   Further specific examples of compounds according to the invention are the following biman derivatives: Such compounds have fluorescent properties and are suitable for biochemical rigorous research purposes.

[7-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]-2,6-ジメチル-3,5-ジオキソ-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1-イル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT 94)
この化合物は、市販のジブロモビマンおよびバニリン酸から全く同じアルキル化方法に従って合成できる。 [7-[(4-Hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] -2,6-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolo [1,2-a] pyrazol-1-yl] methyl 4-hydroxy- 3-Methoxy-benzoate (DLT 94)
This compound can be synthesized from commercially available dibromobimane and vanillic acid according to the exact same alkylation method.

IV 一般式(VI)のトリバニロイル誘導体：
IV Trivanilloyl derivatives of general formula (VI):

式中Zは、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、SO2N-C1-6アルキルCH2からなる群から選択され；
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して＝H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得；
そして式中R1-3の間の２つの隣接する置換基は、一緒になってジオキソールであり得る。 Wherein Z is wherein, COCH 2 CO, COCH 2 CH 2, CH 2 CH 2 CO, CH 2 COCH 2, COOCH 2, CONHCH 2, CON-C 1-6 alkyl CH 2, CONHCO, CON-C 1-6 alkyl CO, CH 2 NHCH 2 , CH 2 NC 1-6 alkyl CH 2 , CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 N (C 1-6 alkyl) CO, CH 2 OCH 2 , CH 2 SCH 2 , SO 2 OCH 2 Selected from the group consisting of: SO 2 NHCH 2 , SO 2 NC 1-6 alkyl CH 2 ;
In which R 1-3 can be independently of each other ═H, OH, halogen, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe Ac, OAc, C 1-8 alkyl, NO 2 ;
And two adjacent substituents between R 1-3 in the formula can together be dioxol.

３つの化合物は、このシリーズの中で、単工程により既に合成されている：
Three compounds have already been synthesized in a single step within this series:

[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート. DLT95
収率＝11％、Rf＝0.23 (シクロヘキサン / AcOEt：5/5)、次いで、CH2Cl2から結晶化。RP-HPLC：純度＝100％ (254 nm)、tR＝4.04分；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.99 (bs、3H、OH)、7.50〜7.45 (m、9H、H-3、H-7、H-11)、6.85 (d、3J6,7＝8.1、3H、H-6)、5.34 (s、6H、H-9)、3.78 (s、9H、H-8). 13C NMR (DMSO-d6)：δ165.3 (C-1)、151.6 (C-5)、147.3 (C-4)、137.1 (C-10)、126.5 (C-11)、123.5 (C-7)、120.1 (C-2)、115.1 (C-6)、112.4 (C-3)、65.2 (C-9)、55.5 (C-8). Mp：161℃。元素分析；C33H30O12.3/2CH2Cl2：C、59.89；H、4.68. 実測値：C、59.84；H、4.72 (CH2Cl2 8 重量％に相当). MS (ESI+) m/z 641.1625 (MNa+)、0.6 ppm. IR-FT：3378.86；2941.00；1701.97；1597.35；1528.19；1516.96. [3,5-Bis [(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate. DLT95
Yield = 11%, R f = 0.23 ( cyclohexane / AcOEt: 5/5), then crystallized from CH 2 Cl 2. RP-HPLC: Purity = 100% (254 nm), t R = 4.04 min; 1 H NMR (DMSO-d6): δ9.99 (bs, 3H, OH), 7.50-7.45 (m, 9H, H-3) , H-7, H-11), 6.85 (d, 3 J 6,7 = 8.1, 3H, H-6), 5.34 (s, 6H, H-9), 3.78 (s, 9H, H-8) 13 C NMR (DMSO-d6): δ 165.3 (C-1), 151.6 (C-5), 147.3 (C-4), 137.1 (C-10), 126.5 (C-11), 123.5 (C -7), 120.1 (C-2), 115.1 (C-6), 112.4 (C-3), 65.2 (C-9), 55.5 (C-8). Mp: 161 ° C. Elemental analysis; C 33 H 30 O 12 .3 / 2CH 2 Cl 2:. C, 59.89; H, 4.68 Found:. C, 59.84; H, ( corresponding to CH 2 Cl 2 8 wt%) 4.72 MS (ESI + ) m / z 641.1625 (MNa +), 0.6 ppm. IR-FT: 3338.86; 2941.00; 1701.97; 1959.35; 1528.19; 1516.96.

[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾエート. DLT95-F
収率＝15％、Rf＝0.4 (CH2Cl2 / MeOH：9/1)、RP-HPLC：純度＝98.4％ (254nm)、tR＝3.96分、1H NMR (DMSO-d6)：δ10.91 (bs、3H、OH)、7.68〜7.7.65 (m、6H、H-3、H-7)、7.51 (s、3H、H-10)、7.03 (t、3J6,7＝4J6-F＝9.0、2H、H-6)、5.34 (s、6H、H-8). 13C NMR (DMSO-d6)：δ164.5 (d、4J1-F＝2.3、C-1)、150.4 (d、1J4-F＝240.7、C-4)、149.1 (d、2J5-F＝12.0、C-5)、137.0 (C-9)、126.8 (C-10)、126.7 (d、4J7-F＝2.3、C-7)、120.5 (d、3J2-F＝6.0、C-2)、117.6 (d、3J6-F＝3.0、C-6)、117.0 (d、2J3-F＝19.5.0、C-3)、65.6 (C-8). Mp：88℃。元素分析；C30H21F3O91/4CH2Cl2：C、60.18；H、3.59. 実測値：C、60.16；H、4.00. IR-FT：3382.35；2957.89；1702.31；1617.81；1597.99；1518.77. [3,5-Bis [(4-hydroxy-3-fluoro-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-fluoro-benzoate. DLT95-F
Yield = 15%, R f = 0.4 (CH 2 Cl 2 / MeOH: 9/1), RP-HPLC: Purity = 98.4% (254 nm), t R = 3.96 min, 1 H NMR (DMSO-d6): δ10.91 (bs, 3H, OH), 7.68 to 7.7.65 (m, 6H, H-3, H-7), 7.51 (s, 3H, H-10), 7.03 (t, 3 J 6,7 = 4 J 6-F = 9.0, 2H, H-6), 5.34 (s, 6H, H-8). 13 C NMR (DMSO-d6): δ 164.5 (d, 4 J 1-F = 2.3, C-1), 150.4 (d, 1 J 4-F = 240.7, C-4), 149.1 (d, 2 J 5-F = 12.0, C-5), 137.0 (C-9), 126.8 (C- 10), 126.7 (d, 4 J 7-F = 2.3, C-7), 120.5 (d, 3 J 2-F = 6.0, C-2), 117.6 (d, 3 J 6-F = 3.0, C -6), 117.0 (d, 2 J 3-F = 19.5.0, C-3), 65.6 (C-8). Mp: 88 ° C. Elemental analysis; C 30 H 21 F 3 O 9 1 / 4CH 2 Cl 2 : C, 60.18; H, 3.59. Found: C, 60.16; H, 4.00. IR-FT: 3338.35; 2958.89; 1702.31; 1617.81; 1518.77.

[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾエート. DLT95-Cl
収率＝10％、Rf＝0.27 (CH2Cl2 / MeOH：98/2)、RP-HPLC：純度＝89.8％ (210 nm)、tR＝2.73分、1H NMR (DMSO-d6)：δ11.3 (bs、3H、OH)、7.88 (d、4J3,7＝1.8、3H、H-3)、7.79 (dd、3J6,7＝8.7、4J3,7＝1.8、3H、H-7)、7.51 (s、3H、H-10)、7.05 (d、3J6,7＝8.7、3H、H-6)、5.34 (s、6H、H-8). 13C NMR (DMSO-d6)：δ164.3 (C-1)、157.7 (C-5)、136.9 (C-4)、131.0 (C-3)、129.8 (C-7)、126.9 (C-2)、121.1 (C-4)、119.9 (C-10)、116.4 (C-6). Mp：178℃。元素分析；C30H21Cl3O91/8CH2Cl2：C、56.32；H、3.33. 実測値：C、56.43；H、3.58. IR-FT：3393.09；2961.56；1690.44；1601.50；1579.04；1500.77. [3,5-Bis [(4-hydroxy-3-chloro-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-chloro-benzoate. DLT95-Cl
Yield = 10%, R f = 0.27 (CH 2 Cl 2 / MeOH: 98/2), RP-HPLC: purity = 89.8% (210 nm), t R = 2.73 min, 1 H NMR (DMSO-d6 ) : Δ11.3 (bs, 3H, OH), 7.88 (d, 4 J 3,7 = 1.8, 3H, H-3), 7.79 (dd, 3 J 6,7 = 8.7, 4 J 3,7 = 1.8 , 3H, H-7), 7.51 (s, 3H, H-10), 7.05 (d, 3 J 6,7 = 8.7,3H, H-6), 5.34 (s, 6H, H-8). 13 C NMR (DMSO-d6): δ 164.3 (C-1), 157.7 (C-5), 136.9 (C-4), 131.0 (C-3), 129.8 (C-7), 126.9 (C-2 ), 121.1 (C-4), 119.9 (C-10), 116.4 (C-6). Mp: 178 ° C. Elemental analysis; C 30 H 21 Cl 3 O 9 1 / 8CH 2 Cl 2:. C, 56.32; H, 3.33 Found: C, 56.43; H, 3.58 IR-FT:. 3393.09; 2961.56; 1690.44; 1601.50; 1579.04 ; 1500.77.

一般式VIのファミリーの他の化合物は、類似の合成方法を用いて合成され得る。
本発明者らは、単純化したブルキナビン様化合物が、ある種の抗癌治療特性を有することを確かめた。これらの特性は、１）２つのバニリン酸構成要素の間の距離、すなわち、両方のバニリン酸基の間の直鎖状炭素鎖の長さが、重要と思われる；２）バニリン酸基の相対的な位置、すなわち、化学構造の立体異性体に依存して、同一平面であるか否か；３）化学構造中に存在するバニリン酸の数、すなわち、ジバニロイル エステルもしくはアミドにおける２またはトリバニロイル エステルもしくはアミドにおける３；に依存しているように思われる。全ての３つの因子の組み合わせは、化合物の活性に影響を及ぼす。したがって、本発明者らは、新たに合成された種々のバニロイルエステルの抗癌活性を詳細に調べた。そのような化合物の追加実施例は、以下の表１に見出され得る。 Other compounds of the general formula VI family can be synthesized using similar synthetic methods.
The inventors have determined that the simplified bruquinabin-like compounds have certain anticancer therapeutic properties. These properties appear to be important: 1) the distance between the two vanillic acid components, ie the length of the linear carbon chain between both vanillic acid groups; 2) the relativeity of the vanillic acid groups 3) the number of vanillic acids present in the chemical structure, ie two in the divanilloyl ester or amide or the trivanilloyl ester or It appears to depend on 3; in the amide. The combination of all three factors affects the activity of the compound. Therefore, the present inventors examined in detail the anticancer activity of various newly synthesized vanilloyl esters. Additional examples of such compounds can be found in Table 1 below.

したがって、本発明は、有効成分としての本発明の少なくとも１つの化合物または医薬組成物の癌が治療されるような有効量を、個々に投与することを含む癌の治療方法が提供される。例として、本発明の態様において、癌の治療に有効な本発明の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を患者に投与することにより治療を必要とする患者において癌が治療される。   Accordingly, the present invention provides a method for treating cancer comprising individually administering an effective amount of at least one compound or pharmaceutical composition of the present invention as an active ingredient such that the cancer is treated. By way of example, in an embodiment of the invention, cancer is treated in a patient in need of treatment by administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention that is effective in treating the cancer.

その上、本発明者らは、本発明の化合物の実際のターゲットを確認する手段に着手し、増殖障害に含まれることが知られている特定のキナーゼが、本発明の化合物のいくつかにより阻害されることを確立した。その結果を実施例３〜５ならびに図３および４において示す。   In addition, we set out to identify the actual target of the compounds of the present invention, and certain kinases known to be involved in proliferative disorders are inhibited by some of the compounds of the present invention. Established to be. The results are shown in Examples 3-5 and FIGS.

これらの結果から、DLT11化合物は、２つのAuroraキナーゼを80％以上阻害するが、しかしさらに１５のキナーゼを40〜60％阻害し、１つのキナーゼが5％阻害されることが明白になってきている。Dyrk1A (二重特異性のチロシンリン酸化および制御キナーゼ1a)は、わずか5％DLT11により阻害されるが、しかし本発明の試験した他の２つの化合物、すなわち、DLT1 (51％阻害)およびDLT5 (26％阻害)によっても阻害される(表６)。分析した＞250キナーゼのうち、本発明者らは、Aurora A、BおよびCキナーゼが、DLT化合物により最も著しく傷つけられたことを示した(表６および図４)。   From these results, it has become clear that DLT11 compounds inhibit two Aurora kinases by more than 80%, but also inhibit 15 kinases by 40-60% and one kinase is inhibited by 5%. Yes. Dyrk1A (bispecific tyrosine phosphorylation and regulatory kinase 1a) is inhibited by only 5% DLT11, but the other two compounds tested of the present invention, DLT1 (51% inhibition) and DLT5 ( 26% inhibition) (Table 6). Of the> 250 kinases analyzed, we showed that Aurora A, B and C kinases were most severely damaged by DLT compounds (Table 6 and FIG. 4).

これは、発明者らに、細胞実験またはインビボ実験の必要なしに、類似作用を有するさらなる化合物のためのスクリーニングアッセイを構築することを可能にした。そのアイデアは、候補薬剤の存在下および非存在下における１以上の本発明の化合物により阻害されることが示される、特定のキナーゼの活性の測定であり、該キナーゼの阻害は、上記薬剤の抗増殖作用の暗示である。このように、ハイスループットスクリーニングアッセイまたはプラットフォームは、リード化合物を特定するのに確立されることができ、次いで、さらなるインビトロおよびインビボにおいて試験され得る。   This allowed the inventors to construct screening assays for additional compounds with similar effects without the need for cellular or in vivo experiments. The idea is a measurement of the activity of a particular kinase that is shown to be inhibited by one or more compounds of the present invention in the presence and absence of a candidate agent, which inhibition of the kinase It is an indication of a proliferative effect. Thus, a high-throughput screening assay or platform can be established to identify lead compounds and then tested in further in vitro and in vivo.

したがって、本発明は、以下の工程：
ａ）キナーゼおよびその活性測定の提供；
ｂ）上記キナーゼを候補薬剤と接触させ、該キナーゼの活性の再測定；および
ｃ）工程ａ）およびｂ）
の間での上記キナーゼ活性の比較、ここで、工程ａ）に比較して工程ｂ）での該キナーゼの活性の減少は、候補薬剤が抗増殖作用を有することをしめす；
を含む、(癌などの)増殖性障害の治療における、しかし同じく酸化的障害、炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、またはダウン症候群および鎌状赤血球貧血の症状を改善するための使用を有する薬剤または化合物のスクリーニング方法または特定方法を、さらに提供する。 Therefore, the present invention comprises the following steps:
a) providing a kinase and its activity measurement;
b) contacting the kinase with a candidate agent and re-measuring the activity of the kinase; and c) steps a) and b)
A comparison of said kinase activity between, wherein a decrease in the activity of said kinase in step b) compared to step a) indicates that the candidate agent has an antiproliferative effect;
In the treatment of proliferative disorders (including cancer), but also to ameliorate symptoms of oxidative disorders, inflammatory disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or Down's syndrome and sickle cell anemia Further provided are methods for screening or identifying agents or compounds having:

好ましい１つの態様において、上記のキナーゼは、Dyrk1A (二重特異性のチロシンリン酸化および制御キナーゼ1a)またはCK-1 (カゼインキナーゼ 1)またはAurora、最も好ましくはAurora A、BおよびCである。   In one preferred embodiment, the kinase is Dyrk1A (bispecific tyrosine phosphorylation and regulatory kinase 1a) or CK-1 (casein kinase 1) or Aurora, most preferably Aurora A, B and C.

候補薬剤は、上記のキナーゼに結合するまたは作用するいかなる分子または化合物、例えば抗体、アプタマー、特異的相互作用する小分子または化合物、特異的相互作用するタンパク質、および生物指標化合物の１つと特異的に結合する他の分子であり得る。   Candidate agents are specifically associated with any one of the molecules or compounds that bind to or act on the kinases described above, eg, antibodies, aptamers, specific interacting small molecules or compounds, specific interacting proteins, and bioindicator compounds. It can be other molecules that bind.

阻害効果は、好ましくは10％以上、15％以上、20％以上、25％以上、30％以上、35％以上、40％以上、45％以上、50％以上、55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、75％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、99％ 以上であるか、または阻害の総計であり得る。   The inhibitory effect is preferably 10% or more, 15% or more, 20% or more, 25% or more, 30% or more, 35% or more, 40% or more, 45% or more, 50% or more, 55% or more, 60% or more, 65% or more, 70% or more, 75% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, 99% or more, or inhibition Can be a grand total.

好ましい１つの態様において、上記の阻害率は、少なくとも40％または少なくとも50％である。   In a preferred embodiment, the inhibition rate is at least 40% or at least 50%.

スクリーニング方法の好ましい１つの態様において、スクリーンされる化合物は、第１に抗増殖作用を有する本発明に記載のジバニロイル誘導体である。   In one preferred embodiment of the screening method, the screened compound is a divanilloyl derivative according to the present invention having first anti-proliferative activity.

DYRK1Aキナーゼの過剰発現は、多重疾患または多重障害または多重症状：癌、腫瘍形成および無制御増殖(Laguna Aら、Dev Cell. 2008 Dec；15(6)：841-53)；アルツハイマー病、ダウン症候群、ピック病(Ferrer Iら、Neurobiol Dis. 2005 Nov；20(2)：392-400；Kimura Rら、Hum Mol Genet. 2007 Jan 1；16(1)：15-23)およびダウン症候群(Guedj Fら、PLoS ONE. 2009；4(2)：e4606；Lepagnol-Bestel AMら、Hum Mol Genet. 2009 Feb 12；Wegiel Jら、Acta Neuropathol. 2008 Oct；116(4)：391-407)に関連させられていた。したがって、本発明による化合物は、無制御または増加したDYRK1A発現に関連した疾患、例えば、癌、増殖障害、アルツハイマー病、ダウン症候群、ピック病およびダウン症候群の治療または影響の改善においても用いられ得る。   Overexpression of DYRK1A kinase may result in multiple diseases or multiple disorders or multiple symptoms: cancer, tumorigenesis and uncontrolled growth (Laguna A et al., Dev Cell. 2008 Dec; 15 (6): 841-53); Alzheimer's disease, Down syndrome Pick disease (Ferrer I et al., Neurobiol Dis. 2005 Nov; 20 (2): 392-400; Kimura R et al., Hum Mol Genet. 2007 Jan 1; 16 (1): 15-23) and Down syndrome (Guedj F PLoS ONE. 2009; 4 (2): e4606; Lepagnol-Bestel AM et al., Hum Mol Genet. 2009 Feb 12; Wegiel J et al., Acta Neuropathol. 2008 Oct; 116 (4): 391-407) It was done. Thus, the compounds according to the invention can also be used in the treatment or amelioration of diseases associated with uncontrolled or increased DYRK1A expression, such as cancer, proliferative disorders, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Pick's disease and Down's syndrome.

Aurora A、BおよびCキナーゼの過剰発現は、関連した 多重疾患または多重障害または多重症候群、例えば癌、腫瘍形成および無制御増殖(Carjaval RDら、Clin Cancer Res 2006；Fu Jら、Mol Cancer Res 2007；Vader G & Lens SMA、Biochim Biophys Acta 2008)に関連させられていた。   Overexpression of Aurora A, B and C kinases is associated with multiple diseases or multiple disorders or multiple syndromes such as cancer, tumorigenesis and uncontrolled growth (Carjaval RD et al., Clin Cancer Res 2006; Fu J et al., Mol Cancer Res 2007 ; Vader G & Lens SMA, Biochim Biophys Acta 2008).

本明細書で用いられている用語「抗転移性」は、新生腫瘍組織からなくなることが求められ、細胞の転移を停止する本発明の化合物または医薬組成物の能力に言及し、したがって、これらの細胞による新たな組織の定着を減少する。   As used herein, the term “anti-metastatic” refers to the ability of a compound or pharmaceutical composition of the invention to seek to disappear from neoplastic tumor tissue and stop cell metastasis, and thus these Reduces the establishment of new tissue by cells.

本明細書で用いられている用語「治療」は、癌の基本的なまたは特徴的などんな１以上の状態を治療することを含む。癌の治療は、本発明の化合物または医薬組成物の形態にある薬剤の投与を意味し、その結果、癌は安定化され、縮小されるか、または患者は病気が治癒する。   The term “treatment”, as used herein, includes treating any one or more conditions that are fundamental or characteristic of cancer. Treatment of cancer means administration of a drug in the form of a compound or pharmaceutical composition of the invention so that the cancer is stabilized and reduced or the patient is cured of the disease.

本明細書で用いられているように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上他に明確に示さない限り、単数形および複数形指示物の両方を含む。例として、「抗体(an antigen)」は１以上の抗体を言及し、「抗原(an antigen)」は１以上の抗原を言及する。   As used herein, the singular forms “a”, “an”, and “the” include both singular and plural referents unless the context clearly indicates otherwise. By way of example, “an antigen” refers to one or more antibodies, and “an antigen” refers to one or more antigens.

本明細書で用いられている用語「含む(comprising)」、「含む(comprises)」および「含む(comprised of)」は、「含む(including)」、「含む(includes)」または「含む(containing)」、「含む(contains)」と同義であり、包含的であるか、または変更可能であり、付加的、列挙してない部分、要素または方法手順を除外するものではない。   As used herein, the terms `` comprising '', `` comprises '' and `` comprised of '' are intended to include `` including '', `` includes '' or `` containing ''. ) "," Contains ", is inclusive or modifiable, and does not exclude additional, unlisted parts, elements or method steps.

本明細書で用いられている「約」は、測定可能な値、例えばパラメーター、量、一時的な時間等に言及しているときは、特定の値の＋/−20％または未満、好ましくは＋/−10％または未満、より好ましくは＋/−5％または未満、さらに好ましくは＋/−1％または未満、さらにより好ましくは＋/−0.1％または未満の変化を含むことを意味し、その限りにおいてそのような変化は、開示された本発明において適切に機能する。   As used herein, “about” when referring to a measurable value, eg, parameter, amount, temporal time, etc., is +/− 20% or less of a particular value, preferably Means +/− 10% or less, more preferably +/− 5% or less, more preferably +/− 1% or less, even more preferably +/− 0.1% or less To that extent, such changes work properly in the disclosed invention.

本明細書中で引用された全ての資料は、それらの全部の参照により本明細書に取り込まれる。とりわけ、特に本明細書中で特に引用された全ての資料は、引用により取り込まれる。   All documents cited in this specification are hereby incorporated by reference in their entirety. In particular, all materials specifically cited herein are incorporated by reference.

本発明は、増殖性障害の治療のために有益な方法および化合物または医薬組成物に関する。   The present invention relates to methods and compounds or pharmaceutical compositions useful for the treatment of proliferative disorders.

「増殖性疾患または障害」により、悪性または良性のどちらでも腫瘍細胞増殖および増殖の全てが意味され、全ての形質転換細胞および組織ならびに全ての癌性の細胞および組織を含む。増殖性疾患または障害は、前癌性または前癌性病変、異常細胞増殖、良性腫瘍、悪性腫瘍および癌を含むが、これらに限定はされない。   By “proliferative disease or disorder” is meant all malignant or benign tumor cell growth and proliferation, including all transformed cells and tissues and all cancerous cells and tissues. Proliferative diseases or disorders include, but are not limited to, precancerous or precancerous lesions, abnormal cell growth, benign tumors, malignant tumors and cancer.

増殖性疾患および/または障害の追加例は：前立腺、結腸、腹部、骨、胸部、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺(副腎、副甲状腺、脳下垂体、睾丸、卵巣、胸腺、甲状腺)、眼、頭頸部、神経 (中枢および末梢)、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸部および尿生殖路に位置する良性または悪性のどちらでも新生物を含むが、これらに限定されない。好ましい１つの態様において、増殖性障害は腫瘍を含む。   Additional examples of proliferative diseases and / or disorders are: prostate, colon, abdomen, bone, chest, digestive system, liver, pancreas, peritoneum, endocrine glands (adrenal, parathyroid, pituitary, testicle, ovary, thymus, Thyroid), eyes, head and neck, nerves (central and peripheral), lymphatic system, pelvis, skin, soft tissue, spleen, thoracic and urogenital tract, including but not limited to neoplasms . In one preferred embodiment, the proliferative disorder comprises a tumor.

本明細書で用いられている用語「腫瘍」または「腫瘍組織」は、過剰な細胞***に起因する組織の異常腫瘤に言及する。腫瘍または腫瘍組織は、異常増殖特性を有し、身体機能に有益でない新生細胞である腫瘍細胞を含む。腫瘍、腫瘍組織および腫瘍細胞は、良性または悪性であり得る。腫瘍または腫瘍組織は、「腫瘍関連非腫瘍細胞」、例えば腫瘍または腫瘍組織に供給する血管を形成する血管細胞をも含み得る。非腫瘍細胞は、例えば腫瘍または腫瘍組織における血管形成の誘導のように腫瘍細胞により副生および増殖を誘発され得る。好ましいその他の態様において、増殖性障害は、悪性腫瘍または癌を含む。   The term “tumor” or “tumor tissue” as used herein refers to an abnormal mass of tissue resulting from excessive cell division. Tumors or tumor tissues contain tumor cells that are neoplastic cells that have abnormal growth properties and are not beneficial to bodily functions. Tumors, tumor tissues and tumor cells can be benign or malignant. A tumor or tumor tissue can also include “tumor-associated non-tumor cells”, eg, vascular cells that form blood vessels that supply the tumor or tumor tissue. Non-tumor cells can be induced to grow and grow by tumor cells, such as, for example, induction of angiogenesis in a tumor or tumor tissue. In other preferred embodiments, the proliferative disorder comprises a malignant tumor or cancer.

本明細書で用いられているように、用語「悪性腫瘍」は、非良性腫瘍または癌を言及する。本明細書で用いられているように、用語「癌」は、無秩序な細胞増殖または無制御細胞増殖により特徴付けられる悪性腫瘍を含む増殖性疾患の１つのタイプを暗示する。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫および白血病またはリンパ系悪性疾患を含むが、これに限定されるものではない。そのような癌のより具体例は、下記の：扁平上皮細胞癌(例えば、上皮の扁平上皮細胞癌)、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌 and 肺大細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃の癌または胃癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎癌または腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびにCNS癌、黒色腫、頭頸部癌、骨癌、骨髄癌、十二指腸癌、食道癌、甲状腺癌、血液癌でありこれらを含む。用語「癌」は、原発性悪性細胞または腫瘍(例えば、これらの細胞が、最初の悪性腫瘍または腫瘍の部位以外の患者の体内の部位に転移しないもの)および二次性悪性細胞または腫瘍(例えば、転移に起因するもの、悪性細胞または腫瘍細胞の第二の部位への転移が、最初の腫瘍の部位と異なる)を含む。   As used herein, the term “malignant tumor” refers to a non-benign tumor or cancer. As used herein, the term “cancer” implies one type of proliferative disease, including malignant tumors characterized by unregulated or uncontrolled cell growth. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma and leukemia or lymphoid malignancy. More specific examples of such cancers are: squamous cell carcinoma (eg, squamous cell carcinoma of the epithelium), lung cancer including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma and lung Gastric cancer or stomach cancer including large cell cancer, peritoneal cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, liver cancer, breast cancer, colon cancer, Rectal cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or uterine cancer, salivary gland cancer, renal cancer or kidney cancer, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, liver cancer, anal cancer, penile cancer, and CNS cancer, melanoma, head and neck Cancer, bone cancer, bone marrow cancer, duodenal cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, blood cancer, and these are included. The term `` cancer '' refers to primary malignant cells or tumors (e.g., those cells that do not metastasize to sites in the patient other than the original malignant tumor or tumor site) and secondary malignant cells or tumors (e.g. Due to metastasis, metastasis of malignant cells or tumor cells to a second site is different from the site of the first tumor).

好ましくは、上記の癌は、非小細胞肺癌、CNS癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、肉腫、膵臓癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、またはリンパ腫 から選択される。
最も好ましくは、上記の癌は、用語の一般的な意味において結腸癌；前立腺癌；乳癌；頭頸部癌；神経膠腫、好ましくはグリア芽細胞腫または非小細胞肺癌(NSCLC)およびアポトーシス耐性の 癌細胞から選択される。 Preferably, said cancer is non-small cell lung cancer, CNS cancer, melanoma, ovarian cancer, kidney cancer, prostate cancer, breast cancer, colon cancer, bladder cancer, sarcoma, pancreatic cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, liver Selected from cancer, stomach cancer, esophageal cancer, or lymphoma.
Most preferably, said cancer is in the general sense of the term colon cancer; prostate cancer; breast cancer; head and neck cancer; glioma, preferably glioblastoma or non-small cell lung cancer (NSCLC) and resistant to apoptosis Selected from cancer cells.

アポトーシス耐性癌細胞は、アポトーシスに耐性を示し、アポトーシス促進薬により殺すことができない癌細胞を意味する。   Apoptosis resistant cancer cells refer to cancer cells that are resistant to apoptosis and cannot be killed by pro-apoptotic drugs.

癌または悪性疾患の他の例は：急性小児リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、成人(原発性)肝細胞癌、成人(原発性)肝臓癌、成人急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発性肝臓癌、成人軟組織肉腫、AIDS-関連リンパ腫、AIDS-関連悪性疾患、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、腎盂癌および尿道癌、中枢神経系(原発性)リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頚癌、小児(原発性)肝細胞癌、小児(原発性)肝臓癌、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹神経膠腫、グリア芽細胞腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、   Other examples of cancer or malignancies are: acute childhood lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, adrenocortical cancer, adult (primary) hepatocellular carcinoma, adult ( (Primary) liver cancer, adult acute lymphoblastic leukemia, adult acute myeloid leukemia, adult Hodgkin disease, adult Hodgkin lymphoma, adult lymphocytic leukemia, adult non-Hodgkin lymphoma, adult primary liver cancer, adult soft tissue sarcoma, AIDS-related lymphoma , AIDS-related malignancies, anal cancer, astrocytoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain stem glioma, brain tumor, breast cancer, renal pelvis cancer and urethral cancer, central nervous system (primary) lymphoma, central nerve Lymphoma, cerebellar astrocytoma, cerebral astrocytoma, cervical cancer, pediatric (primary) hepatocellular carcinoma, pediatric (primary) liver cancer, pediatric acute lymphoblastic leukemia, pediatric acute myeloid leukemia, Childhood brain stem glioma, glial bud Tumor, childhood cerebellar astrocytoma, childhood cerebral astrocytoma, childhood extracranial germ cell tumor,

小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部および視路神経膠腫、小児リンパ芽球性白血病、小児髄芽腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果腺およびテント上未分化神経外肺葉性腫瘍、小児原発性肝臓癌、小児横紋筋肉腫、小児軟組織肉腫、小児視路および視床下部神経膠腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、皮膚T細胞性リンパ腫、内分泌性ランゲルハンス島細胞癌、子宮内膜癌、上衣細胞腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫および関連腫瘍、膵外分泌癌(Exocrine Pancreatic Cancer)、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、女性乳癌、ゴーシェ病、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、 Pediatric Hodgkin's disease, pediatric Hodgkin lymphoma, pediatric hypothalamus and optic glioma, pediatric lymphoblastic leukemia, pediatric medulloblastoma, pediatric non-Hodgkin lymphoma, pediatric pineal gland and supratened undifferentiated extraneural lobular tumor, Childhood primary liver cancer, childhood rhabdomyosarcoma, childhood soft tissue sarcoma, childhood visual and hypothalamic glioma, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, colon cancer, cutaneous T-cell lymphoma, endocrine Langerhans islet cell Cancer, endometrial cancer, ependymoma, epithelial cancer, esophageal cancer, Ewing sarcoma and related tumors, Exocrine Pancreatic Cancer, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, extrahepatic cholangiocarcinoma, eye Cancer, female breast cancer, Gaucher disease, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal tumor, germ cell tumor, gestational choriocarcinoma, hairy cell leukemia, head and neck cancer,

肝細胞癌、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症、下咽頭癌、腸癌、眼内黒色腫、島細胞癌、ランゲルハンス島細胞癌、カボジ肉腫、腎臓癌、咽頭癌、***癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ増殖性障害、マクログロブリン血症、男性乳癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移性原発不明扁平頸部癌、転移性原発性扁平頸部癌、転移性扁平頸部癌、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫/形質細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性白血病、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、妊娠中非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、原発不明転移性扁平頸部癌、口腔咽頭癌、骨-/悪性繊維性肉腫、骨肉腫/悪性繊維性組織球腫、骨肉腫/骨の悪性繊維性組織球腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、パラプロテイン血症、紫斑病、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、脳下垂体腫瘍、形質細胞腫/多発性骨髄腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、 Hepatocellular carcinoma, Hodgkin's disease, Hodgkin's lymphoma, hypergammaglobulinemia, hypopharyngeal cancer, intestinal cancer, intraocular melanoma, islet cell carcinoma, islets of Langerhans cell carcinoma, caboji sarcoma, kidney cancer, pharyngeal cancer, lip cancer and oral cavity Cancer, liver cancer, lung cancer, lymphoproliferative disorder, macroglobulinemia, male breast cancer, malignant mesothelioma, malignant thymoma, medulloblastoma, melanoma, mesothelioma, metastatic primary cervical cancer, metastasis Primary squamous neck cancer, metastatic squamous neck cancer, multiple myeloma, multiple myeloma / plasmacytoma, myelodysplastic syndrome, myelogenous leukemia, myeloid leukemia, myeloproliferative disorder, nasal cavity and accessory Nasal cavity cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma during pregnancy, non-melanoma skin cancer, non-small cell lung cancer, metastatic squamous neck cancer of unknown primary origin, oropharyngeal cancer, bone / malignant fibrous sarcoma, Osteosarcoma / malignant fibrous histiocytoma, osteosarcoma / malignant fibrous histiosphere of bone , Epithelial ovarian cancer, ovarian germ cell tumor, ovarian low grade tumor, pancreatic cancer, paraproteinemia, purpura, parathyroid cancer, penile cancer, pheochromocytoma, pituitary tumor, plasmacytoma / multiple Myeloma, primary central nervous system lymphoma, primary liver cancer, prostate cancer, rectal cancer, renal cell carcinoma,

腎盂および尿道癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、サルコイドーシス肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平頸部癌、胃癌、テント上初期神経外胚葉性および松果腺腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿道の移行上皮癌、移行性腎盂および尿道癌、絨毛性腫瘍、尿道および腎盂細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路および視床下部神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍および上記の器官系に定着した新生物の傍らのいかなる他の増殖性疾患を含むが、これに限定されるものではない。 Renal fistula and urethral cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoidosis sarcoma, Sezary syndrome, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, flat neck cancer, gastric cancer, early neuroectodermal on the tent And pineal tumor, T cell lymphoma, testicular cancer, thymoma, thyroid cancer, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and urethra, transitional renal pelvis and urethral cancer, choriocarcinoma, urethral and renal pelvic cell carcinoma, urethral cancer, uterine cancer, Including uterine sarcoma, vaginal cancer, visual tract and hypothalamic glioma, vulvar cancer, Waldenstrom macroglobulinemia, Wilms tumor and any other proliferative disease beside neoplasms established in the above organ system However, the present invention is not limited to this.

さらなる１つの態様において、増殖性障害は前癌性の状態である。前癌性の状態は、特に、過形成、化生からなる非腫瘍細胞増殖、さらに特に形成異常が起きた新生物または癌への進行に先立つと知られているか、または疑われている(そのような異常増殖状態の総説は、RobbinsおよびAngell 1976 (Basic Pathology、第2版、W. B. Saunders Co.、Philadelphia、pp. 68-79を参照されたし)。   In a further embodiment, the proliferative disorder is a precancerous condition. Pre-cancerous conditions are known or suspected, in particular, prior to progression to hyperplasia, metaplastic non-tumor cell proliferation, and more particularly to dysplastic neoplasia or cancer (its For a review of such abnormal growth conditions, see Robbins and Angell 1976 (see Basic Pathology, 2nd edition, WB Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79).

「過形成」は制御された細胞増殖の形態であり、組織または器官における細胞数の増加を含む。本発明の方法による治療され得る過形成性障害は、脈管濾胞性縦隔リンパ節増殖症、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症、非定型メラニン細胞過形成、基底細胞過形成、良性巨大リンパ節増殖、セメント質過形成、先天性副腎過形成、先天性皮脂過形成、嚢胞性過形成、***嚢胞性過形成、義歯性線維症、導管過形成、内膜増殖症、線維筋過形成、局所性上皮肥厚、歯肉過形成、炎症性線維性過形成、炎症性乳頭状過形成、血管内乳頭状内皮過形成、結節性前立腺過形成、結節性再生過形成、偽上皮腫性増殖、老人性脂腺増生症およびゆうぜい性肥厚を含むが、これに限定されるものではない。   “Hyperplasia” is a form of controlled cell growth and includes an increase in the number of cells in a tissue or organ. Hyperplastic disorders that can be treated by the methods of the present invention include vascular follicular mediastinal lymphadenopathy, eosinophilia associated vascular lymphoid tissue hyperplasia, atypical melanocyte hyperplasia, basal cell hyperplasia, Benign giant lymph node growth, cementitious hyperplasia, congenital adrenal hyperplasia, congenital sebaceous hyperplasia, cystic hyperplasia, breast cystic hyperplasia, denture fibrosis, ductal hyperplasia, intimal hyperplasia, fibromuscular Hyperplasia, local epithelial thickening, gingival hyperplasia, inflammatory fibrous hyperplasia, inflammatory papillary hyperplasia, intravascular papillary endothelial hyperplasia, nodular prostate hyperplasia, nodular regenerative hyperplasia, pseudoepithelioma Including but not limited to proliferation, senile sebaceous hyperplasia, and ulcerative thickening.

「化生」は、成熟細胞の１つのタイプか、または成熟細胞のその他のタイプに関する完全に分化した細胞再生である制御された細胞増殖の形態である。本発明の方法により治療され得る化生性障害は、原因不明骨髄様化生、アポクリン化生、非定型化生、自己実質化生、結合組織化生、上皮化生、腸上皮化生、化生性貧血、変形骨化、異形成性ポリープ、骨髄様化生、原発性骨髄様化生、二次性骨髄様化生、扁平上皮化生、羊膜の扁平上皮化生および症候性骨髄様化生を含むが、これに限定されるものではない。   A “metaplasia” is a form of controlled cell growth that is a fully differentiated cell regeneration with respect to one type of mature cell or other type of mature cell. Metaplastic disorders that can be treated by the methods of the present invention include myeloid metaplasia of unknown cause, apocrine metaplasia, atypical metaplasia, self-parenchyma, connective tissue metaplasia, epithelial metaplasia, intestinal metaplasia, metaplasia Anemia, deformed ossification, dysplastic polyp, myeloid metaplasia, primary myelogenous metaplasia, secondary myelogenous metaplasia, squamous metaplasia, amnion squamous metaplasia and symptomatic myelogenic metaplasia Including, but not limited to.

「形成異常」は、高い頻度で癌の兆候であり、主として上皮中に見出される；それは非腫瘍性細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性および細胞の構造上の順応における喪失を含む。異形細胞は、しばしば異常な大きさ、濃く染まった核を有し、多形態性を示す。特徴として形成以上は、慢性刺激または炎症が存在するところに生じる。本発明の方法により治療され得る形成異常障害は、無発汗性外胚葉性形成異常、前後形成異常、窒息性胸郭形成異常、エトリオデジタル形成異常、気管支肺形成異常、大脳形成異常、子宮頚部形成異常、軟骨外胚葉性形成異常、鎖骨頭蓋骨形成不全、先天性外胚葉性形成異常、頭蓋骨幹形成異常、頭蓋骨手根骨足根骨形成不全、頭蓋骨幹端形成異常、象牙質形成異常、   “Dysplasia” is frequently a sign of cancer and is found primarily in the epithelium; it is the most disordered form of non-neoplastic cell growth, in the uniformity of individual cells and the conformational adaptation of cells Including loss. Atypical cells often have abnormal sizes, darkly stained nuclei, and are polymorphic. Characteristically more than formation occurs where chronic irritation or inflammation is present. The dysplastic disorders that can be treated by the method of the present invention include non-sweating ectodermal dysplasia, anteroposterior dysplasia, asphyxia thoracic dysplasia, etriodigital dysplasia, bronchopulmonary dysplasia, cerebral dysplasia, cervical dysplasia Abnormalities, cartilage ectodermal dysplasia, clavicle skull dysplasia, congenital ectodermal dysplasia, skull trunk dysplasia, skull carpal and tarsal bone dysplasia, skull metaphyseal dysplasia, dentin dysplasia,

骨幹形成異常、外胚葉性形成異常、エナメル質形成異常、脳眼形成異常、足根骨肥大、多発性骨端形成異常、点状骨端形成異常、上皮形成異常、顔面指趾生殖器形成異常、家族性線維性顎骨形成異常、家族性白色襞性異形成、線維筋性形成異常、線維性骨形成異常、開花性骨異形成症、遺伝性賢性網膜形成異常、発汗性外胚葉性形成異常、無汗性外胚葉形成異常症、リンパ性減少性胸腺形成異常、***形成異常、顎顔面形成異常、骨幹端形成異常、モンディーニ型内耳形成異常、単発性線維性形成異常、粘膜上皮形成異常、多発性骨端形成異常、眼耳脊椎形成異常、眼歯指形成異常、眼脊椎形成異常、歯牙形成異常、眼下顎四肢形成異常、根尖性セメント質形成異常、多発性線維性骨形成異常、偽軟骨発育不全脊椎骨端形成異常、網膜形成異常、中隔視神経形成異常、脊椎骨端形成異常および心室橈骨形成異常を含むが、これに限定されるものではない。 Dysplasia, ectodermal dysplasia, enamel dysplasia, brain eye dysplasia, tarsal hypertrophy, multiple epiphyseal dysplasia, punctate epiphyseal dysplasia, epithelial dysplasia, facial digital genital dysplasia, Familial fibrous jawbone dysplasia, familial white dysplasia, fibromuscular dysplasia, fibrous bone dysplasia, flowering osteodysplasia, hereditary smart retinal dysplasia, sweating ectodermal dysplasia Non-sweat ectodermal dysplasia, lymphocytopenic thymic dysplasia, mammary dysplasia, maxillofacial dysplasia, metaphyseal dysplasia, Mondini inner ear dysplasia, single fibrosis dysplasia , Multiple epiphyseal dysplasia, ocular-ear spinal dysplasia, odontoid dysplasia, ocular spinal dysplasia, odontogenic dysplasia, ocular mandibular limb dysplasia, apical cementum dysplasia, multiple fibrous bone dysplasia , Pseudocartilage growth failure , Medium 隔視 nervous dysplasia, including vertebral end dysplasia and ventricular radial dysplasia, but is not limited thereto.

その他の前新生物障害は、良性異常増殖性障害(例えば、良性腫瘍、繊維嚢胞性状態、組織肥大、腸管ポリープ、結腸ポリープおよび食道形成異常)、白斑症、角化症、ボーエン病、農夫皮膚、日光***炎および日光性角化症を含むが、これに限定されるものではない。   Other preneoplastic disorders include benign hyperproliferative disorders (e.g., benign tumors, fibrocystic conditions, tissue hypertrophy, intestinal polyps, colon polyps and esophageal dysplasia), vitiligo, keratosis, Bowen's disease, farmer skin Including, but not limited to, sun cheilitis and actinic keratosis.

好ましい態様において、増殖性障害は、神経膠腫、好ましくはグリア芽細胞腫；前立腺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；黒色腫、頭頸部癌、膵臓癌または結腸癌から選択される。癌の種類それぞれに由来する細胞株に対する本発明の化合物の抗増殖作用を示すことにより、本発明者らは、上記の癌の種類が、本発明の方法および薬剤から恩恵を受け得ることを実感した。   In a preferred embodiment, the proliferative disorder is selected from glioma, preferably glioblastoma; prostate cancer; non-small cell lung cancer (NSCLC); melanoma, head and neck cancer, pancreatic cancer or colon cancer. By demonstrating the antiproliferative action of the compounds of the present invention against cell lines derived from each type of cancer, the inventors have realized that the above cancer types can benefit from the methods and agents of the present invention. did.

本明細書で用いられているように、用語「神経膠腫」は、その当該技術分野で認められている含蓄に言及する。限定しないさらなる実例の理由で、用語「神経膠腫」は、脳または脊髄の神経膠に由来する腫瘍に言及する。神経膠腫は、グリア細胞腫、例えば、星状細胞および希突起膠細胞に由来し得る、したがって、神経膠腫は、星状細胞腫および希突起膠芽細胞ならびに異型生グリオーマ、グリア芽細胞腫および脳室上衣細胞腫を含む。星状細胞腫および上衣細胞腫は、小児および成人の両方の脳および脊髄の全領域において生じ得る。希突起膠芽細胞は、典型的に成人の大脳半球において生じる。悪性神経膠星状細胞腫は、それらの正常脳実質内に拡散的に侵入できるので最悪の予後を予想させ、世界保健機構(WHO) グレードII、IIIおよびグレードIV 腫瘍を含む。   As used herein, the term “glioma” refers to its art-recognized implications. For further non-limiting example reasons, the term “glioma” refers to a tumor derived from glia of the brain or spinal cord. Gliomas can be derived from gliomas, such as astrocytomas and oligodendrocytes, and thus gliomas are astrocytomas and oligodendrocytes and atypical live gliomas, glioblastomas And ventricular ependymoma. Astrocytomas and ependymomas can occur in all areas of the brain and spinal cord of both children and adults. Oligodendrocytes typically occur in the adult cerebral hemisphere. Malignant astrocytomas have the worst prognosis because they can diffusely enter their normal brain parenchyma and include World Health Organization (WHO) Grade II, III and Grade IV tumors.

本明細書で用いられているように、用語「グリア芽細胞腫」は、その当該技術分野で認められている含蓄に言及する。限定しないさらなる実例の理由で、グリア芽細胞腫は、「多形性グリア芽細胞腫」(GBM)として、または「グレード4 星状細胞腫」としても知られており、おそらく悪性原発性脳腫瘍の最も一般的で、進行性の種類を意味する。   As used herein, the term “glioblastoma” refers to its art-recognized implications. For further non-limiting examples, glioblastoma is also known as “polymorphic glioblastoma” (GBM) or as “grade 4 astrocytoma”, probably a malignant primary brain tumor. The most common, meaning progressive type.

本明細書で用いられているように、用語「前立腺癌」(CaP)は、その当該技術分野で認められている含蓄に言及する。限定しないさらなる実例の理由で、用語「前立腺癌」は、前立腺の触診可能な腫瘍の外観および前立腺の顕微鏡で検出可能な新生物または形質転換細胞の両方に言及する。後者の場合において、該細胞学的に検出可能な前立腺癌は、無症状であり得、患者と医師のどちらも癌細胞の存在に気付かない。癌細胞は、７０歳代または８０歳代まで生きる男性の前立腺に、一般的に見出されるが、しかしながら、これらの全ての男性が前立腺癌を発症するわけではない。前立腺癌が、前立腺より遠位のさらなる部位に転移する場合には、その状態は転移性癌(MC)として表現され、この状態を、器官に閉じ込められた前立腺癌と区別する。CaP 致死率は、離れた部位、通常は体幹骨格への前立腺腺癌細胞の転移性播腫に、典型的に起因する。   As used herein, the term “prostate cancer” (CaP) refers to its art-recognized implications. For additional non-limiting examples, the term “prostate cancer” refers to both the appearance of a palpable tumor in the prostate and a neoplasm or transformed cell detectable with a prostate microscope. In the latter case, the cytologically detectable prostate cancer can be asymptomatic and neither the patient nor the physician is aware of the presence of cancer cells. Cancer cells are commonly found in the prostate of men who live to their 70s or 80s, however, not all these men develop prostate cancer. If prostate cancer metastasizes to an additional site distal to the prostate, the condition is expressed as metastatic cancer (MC), which is distinguished from prostate cancer trapped in the organ. CaP mortality is typically attributed to metastatic dissemination of prostate adenocarcinoma cells to a distant site, usually the trunk skeleton.

用語「非小細胞肺癌」(NSCLC)は、 は、その当該技術分野で認められている含蓄に言及する。限定しないさらなる実例の理由で、その用語は、そのサブタイプ、すなわち、肺癌および肺大細胞癌の肺腺癌、扁平上皮細胞癌腫のいずれも包含する。   The term “non-small cell lung cancer” (NSCLC) refers to its art-recognized implications. For further non-limiting example reasons, the term encompasses any of its subtypes, namely lung adenocarcinoma, lung adenocarcinoma, and squamous cell carcinoma.

用語「結腸癌」は、その当該技術分野で認められている含蓄に言及する。限りなく例証を用いて、用語「結腸癌」は、どんな組織学的類型の大腸(結腸および直腸の両方を含む)に発生する癌に言及し、悪性上皮腫瘍を含むがこれに限定されるものではない。本明細書中で用いられているように、 用語結腸癌は、したがって、結腸直腸癌を包含する。大腸の悪性上皮腫瘍は、５つの主要な組織学的類型：腺癌、粘液性腺癌(コロイド腺癌とも称される)、印環細胞腺癌、硬性腫瘍および単純癌に分類され得る。結腸癌は、当業者に公知の分類システムのいずれかを用いて段階分けされる。Dukesシステムは、最も頻繁に用いられる病期分類システムの１つである。DukesおよびBussey 1958 (Br J Cancer 12：309)参照されたし。   The term “colon cancer” refers to its art-recognized implications. With unlimited illustration, the term "colon cancer" refers to any histological type of cancer that occurs in the large intestine (including both colon and rectum), including but not limited to malignant epithelial tumors is not. As used herein, the term colon cancer thus encompasses colorectal cancer. Malignant epithelial tumors of the large intestine can be classified into five main histological types: adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma (also called colloidal adenocarcinoma), signet ring cell adenocarcinoma, rigid tumor and simple cancer. Colon cancer is staged using any of the classification systems known to those skilled in the art. The Dukes system is one of the most frequently used staging systems. See Dukes and Bussey 1958 (Br J Cancer 12: 309).

本発明は、本発明の化合物または医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み、そのような治療を必要とする患者における増殖性障害の治療方法をも提供する。   The present invention also includes administering a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the present invention and also provides a method of treating a proliferative disorder in a patient in need of such treatment.

本発明は、本発明の化合物または医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み、そのような治療を必要とする患者における酸化的および炎症性障害の治療方法をも提供する。   The present invention also includes administering a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the present invention and also provides a method for treating oxidative and inflammatory disorders in patients in need of such treatment.

特に言及しない限り、「患者(被験者(subject))」または「患者(patient)」は、区別なく用いられ、動物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳類に言及し、そして具体的には、ヒトの患者および非ヒト哺乳類を含む。「哺乳動物」の患者は、ヒト、家畜家禽、商業用動物、家畜、動物園の動物、スポーツ動物、ペットおよび実験動物、例えば犬、猫、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、馬、畜牛、乳牛；霊長類、例えばサル、モンキー、オランウータンおよびチンパンジー；イヌ科の動物、例えば犬およびオオカミ；ネコ科の動物、例えば猫、ライオンおよびトラ；ウマ科の動物、例えば馬、ロバおよびシマウマ；食用動物、例えば乳牛、豚および羊；有蹄動物、例えばシカおよびキリン；齧歯動物、例えばマウス、ラット、ハムスターおよびモルモット；等を含むが、これに限定されるものではない。したがって、本明細書中で用いられているように「被験者」または「患者」は、いずれの哺乳動物の患者を意味するか、または本発明の組成物を投与され得る被験者を意味する。好ましくは患者はヒトの患者である。   Unless otherwise stated, “patient” or “patient” is used interchangeably and refers to animals, preferably vertebrates, more preferably mammals, and specifically humans. Including patients and non-human mammals. “Mammal” patients include humans, livestock poultry, commercial animals, livestock, zoo animals, sports animals, pets and laboratory animals such as dogs, cats, guinea pigs, rabbits, rats, mice, horses, cattle, dairy cows; Primates such as monkeys, monkeys, orangutans and chimpanzees; canines such as dogs and wolves; felines such as cats, lions and tigers; horses such as horses, donkeys and zebras; food animals such as Including, but not limited to, dairy cows, pigs and sheep; ungulates such as deer and giraffes; rodents such as mice, rats, hamsters and guinea pigs; Thus, as used herein, “subject” or “patient” means any mammalian patient or a subject who can be administered a composition of the invention. Preferably the patient is a human patient.

本明細書で用いられているように、用語「治療する」または「治療」は、治療および予防の両方または予防対策に言及し、ここで、その目的は、好ましくない生理的変化または障害、例えば増殖性疾患、例えば癌の発生または展性を防ぐまたは鈍化することである。有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能であろうと検知できないであろうと、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化でない)、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または寛解および緩解(部分的であろうと全体的であろうと)を含むが、これに限定されるものではない。「治療」は、もし治療を受けずに予想される生存と比べて、生存を長くすることも意味し得る。   As used herein, the term “treat” or “treatment” refers to both therapeutic and prophylactic or preventative measures, wherein the purpose is an undesirable physiological change or disorder, such as To prevent or slow down the development or spread of proliferative diseases such as cancer. Beneficial or desirable clinical outcomes, whether detectable or undetectable, alleviate symptoms, reduce disease extent, stabilize disease status (i.e. not worse), delay or slow disease progression, Including but not limited to improvement or remission and remission (whether partial or total) of the disease state. “Treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment.

本明細書で用いられているように、「治療が必要な患者」のようなフレーズは、被験者、例えば与えられた状態、好ましくは増殖性疾患、例えば上記のような癌の治療により恩恵を受ける哺乳動物の被験者を含む。   As used herein, phrases such as “patient in need of treatment” benefit from treatment of a subject, eg, a given condition, preferably a proliferative disorder, eg, a cancer as described above. Including mammalian subjects.

そのような被験者は、典型的に、状態、好ましくは増殖性疾患、例えば癌を有すると診断されたもの、該状態を有するかまたは進行する傾向にあるもの、および/またはその状態が防がれたものを含む。   Such subjects typically have a condition, preferably a proliferative disease, such as one diagnosed as having cancer, one having or tending to have the condition, and / or the condition being prevented. Including things.

「治療的有効量」の用語は、患者の疾病および疾患を治療する、すなわち所望の局所もしくは全身の効果および性能を得るのに有効な、本発明の化合物または医薬組成物の量を意味する。限定されない例として、増殖性疾患、例えば癌の場合、薬物の治療的有効量は、癌細胞の数を減少し得る；腫瘍サイズを減少し得る；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害（すなわち、かなりの程度まで遅くし、好ましは止める）し得る；癌転移を阻害（すなわち、かなりの程度まで遅くし、好ましくは止める）し得る；腫瘍の増殖をかなりの程度まで阻害し得る；別の癌治療の効率を高め得る；および／または癌に関連する１以上の症状をかなりの程度まで和らげ得る。薬物が存在する癌細胞の増殖を妨害および／または死滅させ得る程度に、それは細胞増殖抑制性および/または細胞毒性であり得る。癌治療に対して、効率は、例えば、疾病の進行時間(TTP)を評価することおよび/または応答速度(RR)測定することによって、測定され得る。したがって、該用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求される、組織、システム、動物またはヒトにおける、治療される癌の症状の緩和を含む、生物学的または医薬的応答を引き起こす、化合物または医薬組成物の量を意味する。特に、これらの用語は、単回投与か複数回投与のいずれかで、臨床的障害、症状または癌に関連する合併症を防ぐ、直す、改善する、または少なくとも最小限にするのに必要な、本発明による化合物または医薬組成物の量を意味する。   The term “therapeutically effective amount” means an amount of a compound or pharmaceutical composition of the invention effective to treat a patient's disease and disorder, ie, to obtain the desired local or systemic effect and performance. By way of non-limiting example, in the case of proliferative diseases, such as cancer, a therapeutically effective amount of a drug can reduce the number of cancer cells; can reduce tumor size; inhibits cancer cell invasion to peripheral organs (ie, Can be slowed to a significant extent and stopped preferred); cancer metastasis can be inhibited (ie slowed to a significant extent and preferably stopped); tumor growth can be inhibited to a significant extent; The efficiency of cancer treatment can be increased; and / or one or more symptoms associated with cancer can be relieved to a significant degree. To the extent that the drug can interfere with and / or kill the growth of cancer cells in which it is present, it can be cytostatic and / or cytotoxic. For cancer treatment, efficiency can be measured, for example, by assessing disease progression time (TTP) and / or measuring response rate (RR). Thus, the term refers to a biological or pharmaceutical response, including alleviation of the symptoms of a cancer being treated in a tissue, system, animal or human being sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician. It means the amount of compound or pharmaceutical composition that causes. In particular, these terms are necessary to prevent, rectify, ameliorate, or at least minimize clinical disorders, symptoms or complications associated with cancer, either in a single dose or multiple doses, It means the amount of the compound or pharmaceutical composition according to the invention.

本発明の化合物または医薬組成物は、単独または化学療法、放射線療法、免疫療法および／もしくは遺伝子治療を含む群から選択されるいずれかの癌療法と組み合わせて用いられ得る。本明細書で用いられる「癌治療」の用語は、放射線療法、化学療法、免疫療法、遺伝子に基づく治療、手術、ならびにそれらの組み合わせを含むことを意味する。   The compounds or pharmaceutical compositions of the invention can be used alone or in combination with any cancer therapy selected from the group comprising chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy and / or gene therapy. As used herein, the term “cancer treatment” is meant to include radiation therapy, chemotherapy, immunotherapy, gene-based therapy, surgery, and combinations thereof.

もう一つの好ましい態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、単独または癌、好ましくは神経膠腫、好ましくはグリア芽細胞腫；前立腺癌；NSCLC；もしくは結腸癌の治療に適する１以上の活性な化合物と組み合わせて用いられ得る。「活性な化合物」の用語は、癌の治療に用いられる本発明の作用剤以外の化合物を意味する。活性な化合物は、好ましくは、放射線療法、限定されない、テモゾロミド、ビンクリシチン、ビノレルビン、プロカルバジン、カルムスチン、ロムスチン、タキソール、タキソテーレ、タモキシフェン、レチノイン酸、5-フルオロウラシル、シクロホスホアミドおよびタリドミデを含む化学療法剤を含む群から選択され得る。   In another preferred embodiment, the compound or pharmaceutical composition of the invention alone or one or more activities suitable for the treatment of cancer, preferably glioma, preferably glioblastoma; prostate cancer; NSCLC; or colon cancer Can be used in combination with other compounds. The term “active compound” means a compound other than the agent of the present invention used for the treatment of cancer. The active compounds are preferably chemotherapeutic agents including radiotherapy, but not limited to temozolomide, vincristine, vinorelbine, procarbazine, carmustine, lomustine, taxol, taxotere, tamoxifen, retinoic acid, 5-fluorouracil, cyclophosphoamide and talidomide It can be selected from the group comprising.

したがって、本発明の化合物または医薬組成物は、単独または１以上の活性な化合物と組み合わせて投与され得る。後者は、該作用剤の投与の前に、後にまたは同時に投与され得る。
本発明のさらなる目的は、本明細書で定義される本発明の化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩の治療的有効量、および医薬的に許容される担体、すなわち１以上の医薬的に許容される担体物質および／添加剤、例えば緩衝剤、担体、賦形剤、安定化剤等をの治療的有効量を含む医薬品である。 Thus, the compounds or pharmaceutical compositions of the invention can be administered alone or in combination with one or more active compounds. The latter can be administered before, after or simultaneously with the administration of the agent.
A further object of the present invention is to provide a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined herein, and a pharmaceutically acceptable carrier, ie one or more pharmaceutically A pharmaceutical comprising a therapeutically effective amount of acceptable carrier materials and / or additives, such as buffers, carriers, excipients, stabilizers and the like.

本明細書で用いられる「医薬的に許容される」の用語は、当該技術分野と矛盾しないものであり、医薬組成物の他の成分と共存でき、そのレシピエント(recipient)に有害でないことを意味する。   The term “pharmaceutically acceptable” as used herein is consistent with the art and is compatible with other ingredients of the pharmaceutical composition and not harmful to the recipient. means.

本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸付加塩を意味する。医薬的に許容される金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩である。医薬的に許容されるアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。医薬的に許容される有機アミン付加塩は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。医薬的に許容されるアミノ酸付加塩は、リジン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。   As used herein, “pharmaceutically acceptable salts” refers to inorganic acid addition salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid An organic acid addition salt such as a salt is meant. Examples of pharmaceutically acceptable metal salts are alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts. Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts are ammonium salts and tetramethylammonium salts. Pharmaceutically acceptable organic amine addition salts are salts with morpholine and piperidine. Pharmaceutically acceptable amino acid addition salts are salts with lysine, glycine and phenylalanine.

本発明による医薬組成物は、前記で定義されたような少なくとも１つの活性化合物をさらに含み得る。   The pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one active compound as defined above.

本発明による医薬組成物は、経口的に、例えば、丸剤、錠剤、ラッカーを塗った錠剤、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または直腸的に、例えば坐剤の形態で投与され得る。投与は、非経口的に、例えば、皮下、筋肉内または静脈内に、注射もしくは点滴用溶液の形態でも投与され得る。その他の適当な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、スプレーもしくは経皮吸収治療システムの形態での、例えば、経皮的または局所投与、または鼻腔スプレーもしくはエアロゾル混合物の形態での吸入投与であるか、あるいは例えば、マイクロカプセル、植込錠または杆状体である。   The pharmaceutical compositions according to the invention can be administered orally, for example, pills, tablets, lacquered tablets, dragees, granules, hard and soft gelatin capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions, syrups, emulsions or suspensions. It can be administered in liquid form or rectally, for example in the form of a suppository. Administration can also be administered parenterally, for example subcutaneously, intramuscularly or intravenously, in the form of injection or infusion solutions. Other suitable administration forms are, for example, in the form of ointments, tinctures, sprays or transdermal therapeutic systems, for example transdermal or topical administration, or inhalation administration in the form of nasal sprays or aerosol mixtures Or, for example, microcapsules, implants or rods.

本医薬組成物は、当業者にそれ自体公知の方法で製造され得る。この目的のために、必要なら他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて、前記で定義された本発明による少なくとも１つの化合物もしくはそのシクロデキストリン塩および固体もしくは液体の１以上の医薬賦形剤が、次いでヒト医学または動物医学の医薬として用いられ得る適当な投与形態または投薬形態にされる。   The pharmaceutical composition can be produced by a method known per se to those skilled in the art. For this purpose, at least one compound according to the invention or a cyclodextrin salt thereof as defined above and one or more pharmaceutical excipients in solid or liquid form, if necessary in combination with other pharmaceutically active compounds, are provided. Then, it is made into an appropriate dosage form or dosage form that can be used as a medicine in human medicine or animal medicine.

非限定的な例により、そのような製剤は、経口投与、非経口投与 (静脈内、筋肉内もしくは皮下注射、または静脈内点滴によるような)、局所投与 (眼を含む)、吸入、皮膚パッチ、埋め込み、坐剤等による投与に適した形態であり得る。そのような好適な投与形態（-投与様式-ならびにそれらの製造において用いられる方法ならびに担体、希釈剤および賦形剤に依存する、固体、半固体または液体である得る）は、当業者に明らかである。例えば、US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087およびUS-A-6,372,733、ならびにRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックが参考になる。   By way of non-limiting example, such formulations can be administered orally, parenterally (such as by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection, or intravenous infusion), topical (including ocular), inhalation, skin patches. It can be in a form suitable for administration by implantation, suppository and the like. Such suitable dosage forms (which can be solid, semi-solid or liquid, depending on the mode of administration and the methods used in their production and the carriers, diluents and excipients) will be apparent to the skilled person is there. For example, standard handbooks such as US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 and US-A-6,372,733, and the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences are helpful.

非限定的な例として、固体もしくは液体の１以上の医薬担体物質および／または添加剤（または補助物質）と一緒に、必要なら治療的または予防的作用を有するその他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて、活性化合物は、適当な投与形態または投薬形態にされ、その結果、それはヒトの医薬の調合薬として使用されることができる。丸剤、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造に対して、例えば、乳糖、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉もしくは澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤および坐剤用の担体は、例えば油脂、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然または硬化オイル等である。溶液、例えば注射用溶液、またはエマルジョンもしくはシロップの製造のために適した担体は、例えば、水、生理食塩水、エタノール、グリセロール、ポリオールのようなアルコール類、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。核酸および／または活性化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を、例えば、注射または点滴用の調合液を製造するために用いることもできる。マイクロカプセル剤、植込錠または杆状体用に適した担体は、例えばグリコール酸と乳酸のコポリマーである。   By way of non-limiting example, together with one or more pharmaceutical carrier substances and / or additives (or adjuncts), solid or liquid, if necessary with other pharmaceutically active compounds having a therapeutic or prophylactic action In combination, the active compounds are brought into a suitable dosage form or dosage form so that it can be used as a pharmaceutical preparation for human medicine. For the production of pills, tablets, dragees and hard gelatine capsules, for example lactose, starch, eg corn starch or starch derivatives, talc, stearic acid or its salts etc. can be used. Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are, for example, oils, waxes, semisolid and liquid polyols, natural or hardened oils and the like. Suitable carriers for the preparation of solutions, such as injectable solutions or emulsions or syrups are, for example, water, saline, ethanol, glycerol, alcohols such as polyols, sucrose, invert sugar, glucose, mannitol, Vegetable oil and the like. The nucleic acid and / or active compound can be lyophilized and the resulting lyophilizate can be used, for example, to produce a preparation for injection or infusion. Suitable carriers for microcapsules, implants or rods are, for example, copolymers of glycolic acid and lactic acid.

医薬製剤は、添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色料、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、持続性効果の達成剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含むこともできる。   Pharmaceutical preparations are additives such as fillers, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives, sweeteners, colorants, flavoring agents, fragrances, enhancers. It can also contain stickies, diluents, buffer substances, solvents, solubilizers, agents for achieving long-lasting effects, salts for altering osmotic pressure, coating agents or antioxidants.

経口投与形態のために、本発明の組成物は、賦形剤、安定化剤または不活性な希釈剤のような適当な添加剤と混合され、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性溶液のような適当な投与形態にされ得る。好適な不活性な担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。この場合、製造は乾燥および湿った顆粒の両方として行われ得る。好適な油性賦形剤または溶剤は、ひまわり油またはタラの肝油のような植物油または動物油である。水性またはアルコール性溶液のための好適な溶剤は、水、エタノール、糖溶液またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールは、他の投与形態用のさらなる補助剤としても有用である。即効型錠剤として、これらの組成物は、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、ならびに／または当該分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る。   For oral dosage forms, the compositions of the invention are mixed with suitable additives such as excipients, stabilizers or inert diluents, tablets, coated tablets, hard capsules, aqueous, alcoholic Suitable dosage forms such as neutral or oily solutions. Examples of suitable inert carriers are gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, calcium phosphate, lactose, glucose or starch, especially corn starch. In this case, the production can take place as both dry and wet granules. Suitable oily excipients or solvents are vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil. Suitable solvents for aqueous or alcoholic solutions are water, ethanol, sugar solutions or mixtures thereof. Polyethylene glycol or polypropylene glycol is also useful as a further adjuvant for other dosage forms. As immediate-acting tablets, these compositions may contain microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate and lactose, and / or other excipients, binders, bulking agents, disintegrants known in the art. , Diluents and lubricants.

本発明による少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルおよび／もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の経口投与は、任意に微粉化された固体担体も含む、粉末の形態の上記化合物の適当な量を、均一かつ完全に渾然一体化し、そのブレンドを例えば硬ゼラチンカプセルにカプセル化することによって、好適に成し遂げられる。固体担体は、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤等として作用する１以上の物質を含み得る。好適な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。   Oral administration of a pharmaceutical composition comprising at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or ester and / or solvate thereof, optionally in the form of a powder, also comprising a finely divided solid carrier A suitable amount of the above compounds is suitably achieved by uniformly and completely integrating the blend and encapsulating the blend into hard gelatin capsules, for example. A solid carrier may contain one or more substances that act as binders, lubricants, disintegrants, colorants, and the like. Suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, polyvinyl pyrrolidone, a low melting wax and an ion exchange resin.

そのような製剤のいくつかの非限定的な好ましい例は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ(sachets)、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、点滴剤、ボーラスとして投与および／または連続投与用の無菌注射溶液および無菌包装粉末 (通常、使用前に再調製される)を含み、それ自身がそのような製剤に適する、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、(滅菌)水、メチルセルロース、メチル-およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油またはそれらの好適な混合物のような、担体、賦形剤および希釈剤で製剤化され得る。本製剤は、その他の医薬的に活性な物質（本発明の物質と共に相乗効果を導いても導かなくてもよい）および滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、着香剤、流量調整剤、放出剤等のような医薬製剤に普通に用いられるその他の物質を任意に含み得る。組成物は、その中に含まれる活性化合物の急速、持続または遅延放出を与えるように、例えば天然のゲルまたは合成ポリマーに基づくリポソームまたは親水性ポリマーマトリックスを用いて、製剤化もされ得る。   Some non-limiting preferred examples of such formulations are tablets, pills, powders, troches, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments Including sterile injection solutions and sterile packaged powders (usually reconstituted before use) for administration and / or continuous administration as boluses, creams, lotions, soft and hard gelatin capsules, suppositories, drops, and boluses Lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, cellulose, suitable for such formulations (Sterile) water, methylcellulose, methyl- and propylhydro Shibenzoeto, talc, magnesium stearate, edible oils, such as vegetable oils and mineral oils or suitable mixtures thereof, the carrier, may be formulated in excipients and diluents. The formulation comprises other pharmaceutically active substances (which may or may not induce a synergistic effect with the substance of the present invention) and lubricants, wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, dispersing agents, disintegrating agents. May optionally include other substances commonly used in pharmaceutical formulations such as bulking agents, fillers, preservatives, sweeteners, flavoring agents, flow control agents, release agents and the like. The composition can also be formulated, for example, using liposomes or hydrophilic polymer matrices based on natural gels or synthetic polymers to provide rapid, sustained or delayed release of the active compound contained therein.

好ましくは、本組成物は、シクロβデキストリンおよび/または同様の化合物を含むか含まない、GLP/GMP溶剤で投与される。   Preferably, the composition is administered in a GLP / GMP solvent with or without cyclobetadextrin and / or similar compounds.

投与される１以上の活性化合物と任意に組み合わせて用いられる本発明の化合物の用量は、個々の場合に依存し、通例のように、最適な効果を達成するために個々の状況に適合される。したがって、それは治療される疾患の性質および重篤度に依存し、治療されるヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、用いられる化合物の効率および作用の持続時間、治療が急性または慢性または予防であるかどうか、または本発明の作用剤に加えてその他の活性化合物が投与されるかどうかにも依存する。   The dosage of the compounds of the invention used in any combination with the one or more active compounds administered depends on the individual case and, as usual, is adapted to the individual situation in order to achieve an optimum effect. . Thus, it depends on the nature and severity of the disease being treated, the sex, age, weight and individual responsiveness of the human or animal being treated, the efficiency of the compound used and the duration of action, the treatment being acute or It also depends on whether it is chronic or prophylactic or whether other active compounds are administered in addition to the agents of the invention.

制限なく、疾病のタイプおよび重篤度に依存して、典型的な１日用量は、約1μg/kg〜100 mg/kgの範囲であるかまたは上記の因子に依存してそれ以上であり得る。数日または病状に依存してそれより長くかけての反復投与に対して、治療は、病徴の所望の抑制が起こるまで維持される。本作用剤の好ましい用量は、約0.05 mg/kg〜約10 mg/kgの範囲であり得る。したがって、約0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kgまたは10 mg/kg (またはそれらのあらゆる組合せ)の１以上の投与量が、患者に投与され得る。そのような投与量は、間欠的に、例えば毎週または毎三週で投与され得る。   Without limitation, depending on the type and severity of the disease, typical daily doses can range from about 1 μg / kg to 100 mg / kg or higher depending on the factors described above. . For repeated administrations over several days or longer depending on the condition, treatment is maintained until the desired suppression of disease symptoms occurs. A preferred dose of the agent can range from about 0.05 mg / kg to about 10 mg / kg. Thus, one or more doses of about 0.5 mg / kg, 2.0 mg / kg, 4.0 mg / kg or 10 mg / kg (or any combination thereof) can be administered to the patient. Such dosages can be administered intermittently, for example every week or every three weeks.

本発明の医薬品は、好ましくは単位投与量形態であり、製品情報および／または使用説明書を含む１以上の説明書と任意に一緒に、例えば箱、ブリスター、バイアル、サシェ(sachet)、アンプルに、その他の適当な単回投与量もしくは複数投与量ホルダーまたは容器（適当にラベルを張られてもよい）に適当に包装され得る。一般的に、そのような単位投与量は、本発明の少なくとも１つの化合物を1〜1000 mgの間、通常5〜500 mgの間、例えば単位投与量当たり約10、25、50、100、200、300または400 mg含む。   The medicament according to the invention is preferably in unit dosage form, optionally together with one or more instructions including product information and / or instructions for use, eg in boxes, blisters, vials, sachets, ampoules. Other suitable single dose or multiple dose holders or containers (which may be appropriately labeled) may be suitably packaged. In general, such unit dosages are between 1 and 1000 mg, usually between 5 and 500 mg of at least one compound of the invention, for example about 10, 25, 50, 100, 200 per unit dosage. , 300 or 400 mg.

もう一つの態様において、本発明は、それを必要とする患者に同時、分離または連続投与用の、本発明による医薬組成物および本明細書で定義される活性化合物を含むキットを提供する。   In another embodiment, the present invention provides a kit comprising a pharmaceutical composition according to the present invention and an active compound as defined herein for simultaneous, separate or sequential administration to a patient in need thereof.

これらの目的のため、本発明の化合物または医薬組成物は、慣用の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤(adjuvants)およびビヒクルを含む単位投与量製剤で、経口的に、非経口的、すなわち皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternal)注射もしくは点滴で、吸入スプレーにより、または直腸的に投与され得る。一般的に、本発明の少なくとも１つの化合物は、適当な投与により、それが投与される個体に所望の治療的または予防的効果を達成するのに十分な、前記で定義された式Iの化合物またはそのシクロデキストリン塩のあらゆる量を意味する「有効量」で投与される。通常、予防または治療される病状および投与経路に依存して、そのような有効量は、通常、体重キログラム当り、0.01〜1000 mgの間、多くの場合、1〜250 mgの間のような0.1〜500 mgの間、例えば患者の体重キログラム当り、一日、約5、10、20、50、100、150、200または250 mgである。そして、それは単回の１日投与量として、１以上に分けられた１日投与量として、または例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与され得る。投与される量、投与経路およびさらなる治療プログラムが、患者の年齢、性別および全身状態ならびに治療される疾病／症状の性質および重篤度のような因子に依存して、治療医によって決定され得る。   For these purposes, the compounds or pharmaceutical compositions of the invention are administered orally, parenterally in unit dosage formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles. It may be administered by injection, i.e. subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion, by inhalation spray, or rectally. In general, at least one compound of the invention is a compound of formula I as defined above sufficient to achieve the desired therapeutic or prophylactic effect in the individual to whom it is administered, by appropriate administration. Or administered in an “effective amount” which means any amount of the cyclodextrin salt thereof. Usually, depending on the condition to be prevented or treated and the route of administration, such an effective amount is usually between 0.01 and 1000 mg per kilogram body weight, often between 0.1 and 250 mg. Between ˜500 mg, for example about 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 or 250 mg per kilogram of patient body weight per day. It can then be administered as a single daily dose, as a daily dose divided into one or more, or essentially continuously, for example using infusion. The amount administered, the route of administration and the further treatment program can be determined by the treating physician depending on such factors as the age, sex and general condition of the patient and the nature and severity of the disease / symptom being treated.

本発明の方法により、前記医薬組成物は、治療の過程の間に、異なる回数に分けてか、または分割されるかもしくは単一の組み合わせの形態で同時に投与され得る。それゆえ、本発明は、同時または交互治療のようなすべての治療プログラムを包含すると理解されるべきであり、「投与」の用語は、それに応じて解釈されるべきである。   According to the method of the present invention, the pharmaceutical composition may be divided into different times during the course of treatment or may be divided or administered simultaneously in the form of a single combination. Therefore, the present invention should be understood to encompass all treatment programs, such as simultaneous or alternating treatments, and the term “administration” should be construed accordingly.

本質的に、固形腫瘍癌の治療の主要な方法は、手術、放射線療法および化学療法を、独立および組合せで含む。本発明による化合物は、これらの医薬手法との組み合せての使用に適する。本発明の化合物は、放射線治療の放射線に対する腫瘍細胞の感受性を高めること、および化学療法剤による腫瘍の損傷を促進あるかまたは高めことにも役立ち得る。本化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および／または溶媒和物は、多剤耐性腫瘍細胞を感受性にするのにも役立ち得る。本発明による化合物は、それらの効果を促進するために、DNA損傷細胞毒性薬または放射線療法で用いられる放射線と併用しての投与に役立つ治療化合物である。   In essence, the main methods of treatment of solid tumor cancers include surgery, radiation therapy and chemotherapy, independently and in combination. The compounds according to the invention are suitable for use in combination with these pharmaceutical techniques. The compounds of the present invention may also serve to increase the sensitivity of tumor cells to radiation for radiation therapy and to promote or enhance tumor damage by chemotherapeutic agents. The compounds and their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates can also serve to sensitize multidrug resistant tumor cells. The compounds according to the invention are therapeutic compounds that are useful for administration in combination with DNA-damaging cytotoxic drugs or radiation used in radiation therapy to promote their effects.

本発明のもう一つの態様において、投与は、食物、例えば高脂肪食と一緒に行われ得る。「食物と一緒」の用語は、本発明による医薬組成物の投与の間かまたは投与前もしくは投与後のわずか約１時間のいずれかの食物の摂取を意味する。   In another embodiment of the invention, the administration can be performed with a food, such as a high fat diet. The term “with food” means the intake of food either during administration of the pharmaceutical composition according to the invention or for only about 1 hour before or after administration.

本発明による少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルおよび／もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の経口投与は、前記で定義された固体担体を任意にブレンドした、前記化合物の所望の量を含むカプセル剤または錠剤を製造することによっても達成され得る。本発明の医薬組成物を含む圧縮錠剤は、必要な圧縮性を有する混合物を得るために、活性成分を前記のような固体担体と均一かつ完全に混合し、次いで該混合物を所望の形状およびサイズに適当な機械中で圧縮することによって製造され得る。湿製錠剤(Molded tablets)は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を、適当な機械中、型に入れて作られ得る。   Oral administration of a pharmaceutical composition comprising at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or ester and / or solvate thereof, optionally blended with a solid carrier as defined above Can also be achieved by making capsules or tablets containing the desired amount of A compressed tablet containing the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with a solid carrier as described above in order to obtain a mixture having the required compressibility, and then mixing the mixture into the desired shape and size. Can be produced by compression in a suitable machine. Molded tablets can be made by placing a mixture of powdered compounds moistened with an inert liquid diluent into a mold in a suitable machine.

鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されるとき、これらの組成物は、医薬製剤の分野で周知の手法により製造され得るし、ベンジルアルコールまたはその他の適当な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水の溶液をして製造され得る。エアロゾルまたはスプレーの形態での投与に適した医薬製剤は、例えば本発明の化合物またはそれらの生理学的に忍容可能な塩の、エタノールもしくは水、またはそのような溶媒の混合物のような医薬的に許容される溶媒中の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。もし必要とするなら、該製剤は、界面活性剤、乳化剤および安定化剤ならびに噴射剤のような他の医薬的な補助剤もさらに含み得る。   When administered by nasal aerosol or inhalation, these compositions can be prepared by techniques well known in the pharmaceutical formulation art and include benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption to enhance bioavailability. It can be prepared as a saline solution using accelerators, fluorocarbons, and / or other solubilizers or dispersants known in the art. Pharmaceutical formulations suitable for administration in the form of an aerosol or spray are pharmaceutically such as, for example, ethanol or water, or mixtures of such solvents of the compounds of the invention or physiologically tolerable salts thereof. A solution, suspension or emulsion in an acceptable solvent. If required, the formulation may further include other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant.

皮下または静脈内投与に対して、本発明の化合物は、必要とするなら可溶化剤、乳化剤またはさらなる補助剤のような、それらのための通常の物質と共に、溶液、懸濁液またはエマルジョンにされる。本発明の化合物は、凍結乾燥もされ得るし、得られた凍結乾燥物が、例えば注射製剤または点滴製剤の製造のために用いられる。適当な溶媒は、例えば水、生理食塩水、またはアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールであり、さらにグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいは前記の種々の溶媒の混合物である。注射可能な溶液または懸濁液は、適当な無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤、またはマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液もしくは等張食塩水のような溶剤、または合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の、無刺激性の固定油およびオレイン酸を含む脂肪酸のような、適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術により製剤化され得る。   For subcutaneous or intravenous administration, the compounds of the invention are made into solutions, suspensions or emulsions, if necessary, together with the usual substances for them, such as solubilizers, emulsifiers or further auxiliaries. The The compounds of the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained are used, for example, for the manufacture of injection or infusion preparations. Suitable solvents are, for example, water, saline or alcohols such as ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or mixtures of the various solvents mentioned. Injectable solutions or suspensions can be suitable non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents such as mannitol, 1,3-butanediol, water, Ringer's solution or isotonic saline, or They can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents such as sterile, nonirritating fixed oils containing synthetic mono- or diglycerides and fatty acids including oleic acid.

坐剤の形態で直腸に投与されるとき、これらの製剤は、本発明による化合物を常温で固体であるが、薬物を放出するための直腸腔で液化および／または溶解する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な無刺激性の賦形剤と混合することによって製造され得る。   When administered rectally in the form of suppositories, these preparations are cocoa butter, synthetic glycerides, which solidify the compound according to the invention at room temperature but liquefy and / or dissolve in the rectal cavity for release of the drug It can be prepared by mixing with a suitable nonirritating excipient such as an ester or polyethylene glycol.

この発明の医薬組成物は、該医薬組成物中に含まれる各化合物に対して特定の用量域でヒトに投与され得る。該組成物中に含まれる化合物は、一緒にまたは別々に投与され得る。   The pharmaceutical composition of this invention can be administered to humans in a specific dosage range for each compound contained in the pharmaceutical composition. The compounds contained in the composition can be administered together or separately.

しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬回数は、変化し得るし、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式および回数、排出速度、混合薬、特定の病状の重篤度および治療を受けるホストを含む種々の因子に依存するだろうことが理解される。   However, the particular dose level and number of doses for a particular patient can vary, and the activity of the particular compound used, the metabolic stability and length of action of that compound, the patient's age, weight, overall health It will be understood that it will depend on a variety of factors, including gender, diet, mode and frequency of administration, elimination rate, combination drug, severity of the particular condition and the host being treated.

本発明を以下の限定されない実施例により例証する。   The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

実施例１
本発明による化合物の合成
概要
1H NMR (300 M)は、Bruker Avance（商標）Spectrometerで記録した。1H NMR化学シフトは、重水素化クロロホルムに対する7.26 ppmにおける一重線に関して百万分の一(ppm)で、結合定数はHzで報告した。以下の省略は、スピン多重度に対して用いられている：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；qt、五重線；m、多重線；b、ブロード。所定の薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル板(Silicagel GF254（商標）、VWR製)で行い、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(球状粒子径60〜200μm、MP Biomedicals製)で行った。Aldrich製溶媒は、さらに精製することなく用いた。 Example 1
Synthetic overview of compounds according to the invention
1H NMR (300 M) was recorded on a Bruker Avance ™ Spectrometer. 1H NMR chemical shifts were reported in parts per million (ppm) for the singlet at 7.26 ppm versus deuterated chloroform, and the coupling constant was reported in Hz. The following abbreviations are used for spin multiplicity: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruple; qt, quintet; m, multiplet; b , Broad. Predetermined thin layer chromatography (TLC) was performed on a silica gel plate (Silicagel GF254 (trademark), manufactured by VWR), and column chromatography was performed on silica gel (spherical particle size: 60 to 200 μm, manufactured by MP Biomedicals). Aldrich solvent was used without further purification.

1. 中間体I：3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾイルクロリドの合成
1.A. 3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]安息香酸の合成：
1. Intermediate I: Synthesis of 3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoyl chloride
1.A. Synthesis of 3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoic acid:

K.Hallman (Tetrahedron：Asymmetry 10 (1999) 4037-4046)により記載された方法に従って、3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]安息香酸を合成した：バニリン酸(4 g、23,8 mmoles)を、0℃で激しい撹拌下に0,5M水酸化ナトリウム水(140 mL、70 mmoles)に溶解した。クロロギ酸メチル(15 mL、37,9 mmoles)を10〜15分間に亘り加えた。反応を、室温に戻し、次いで終夜撹拌し、pHが３に達するまでHClを添加して停止した。白色沈殿物を得、ろ取し、水洗して最後に乾燥した。収率：白色結晶93％。   3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoic acid was synthesized according to the method described by K. Hallman (Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4037-4046): vanillic acid (4 g, 23,8 mmoles) was dissolved in 0.5M aqueous sodium hydroxide (140 mL, 70 mmoles) with vigorous stirring at 0 ° C. Methyl chloroformate (15 mL, 37,9 mmoles) was added over 10-15 minutes. The reaction was allowed to return to room temperature, then stirred overnight and stopped by adding HCl until the pH reached 3. A white precipitate was obtained, filtered, washed with water and finally dried. Yield: 93% white crystals.

いくつかの生成物について、最終の脱保護が所望の生成物を与えないので、他の保護基、例えばベンジルエーテルを試した。   For some products, other protecting groups such as benzyl ether were tried since final deprotection does not give the desired product.

1.B. 3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾイルクロリド(I1)の合成：
3-メトキシ-4-(メトキシカルボニルオキシ)安息香酸(5g 、22 mmoles A.1.を参照する)を、氷浴で0℃に冷却したチオニルクロリド(15 ml)に、激しい撹拌下に加えた。 1.B. Synthesis of 3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoyl chloride (I1):
3-Methoxy-4- (methoxycarbonyloxy) benzoic acid (5 g, see 22 mmoles A.1.) Was added to thionyl chloride (15 ml) cooled to 0 ° C. in an ice bath with vigorous stirring. .

反応混合物を室温に戻し、次いで60℃で30分間還流した。この後、試薬を、減圧下に蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン(15 mL)に溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させた。この操作を２回行った。
収率：白色結晶96％。 The reaction mixture was allowed to return to room temperature and then refluxed at 60 ° C. for 30 minutes. After this, the reagent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (15 mL) and the solvent was evaporated under reduced pressure. This operation was performed twice.
Yield: 96% white crystals.

2. 中間体2：3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-ベンゾイルクロリドの合成
2.A. 3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-安息香酸の合成：
撹拌したバニリン酸(5g、30 mmol)のTHF(15 mL)溶液に、NaOH (3g)の水(37 mL)溶液を加えた。媒体を0℃で冷却し、ベンジルクロリド(4.1 mL、34.8 mmol)の溶液を加えた。媒体を室温に戻し、次いで70℃で18時間、次いで90℃で4時間加熱した。室温に冷却後、有機溶媒を蒸発させ、残りの水相を、2M HClで酸性化した。沈殿物をろ過し、シクロヘキセンで洗浄して白色固体4.8gを得た。収率：63％。 2. Intermediate 2: Synthesis of 3-methoxy-4-benzyloxy-benzoyl chloride
2.A. Synthesis of 3-methoxy-4-benzyloxy-benzoic acid:
To a stirred solution of vanillic acid (5 g, 30 mmol) in THF (15 mL) was added a solution of NaOH (3 g) in water (37 mL). The medium was cooled at 0 ° C. and a solution of benzyl chloride (4.1 mL, 34.8 mmol) was added. The medium was returned to room temperature and then heated at 70 ° C. for 18 hours and then at 90 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, the organic solvent was evaporated and the remaining aqueous phase was acidified with 2M HCl. The precipitate was filtered and washed with cyclohexene to obtain 4.8 g of a white solid. Yield: 63%.

4-ベンジルオキシ-3-メトキシ安息香酸
1H NMR (DMSO)：12.68 (bs；1H；COOH)；7.54 (dd；2H；7；3J6,7＝8.4；4J3,7＝2.1)；7.42 (m；12H；3,11,12および13)；7.14 (d；2H；6；3J6,7＝8.4)；5.16 (s；2H；9)；3.80 (s；6H；8)。 4-Benzyloxy-3-methoxybenzoic acid
1 H NMR (DMSO): 12.68 (bs; 1H; COOH); 7.54 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.4; 4 J 3,7 = 2.1); 7.42 (m; 12H; 3,11 , 12 and 13); 7.14 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.4); 5.16 (s; 2H; 9); 3.80 (s; 6H; 8).

2.B. 3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-ベンゾイルクロリドの合成：
3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-安息香酸(5g、22 mmoles A.2.を参照する)を、激しい撹拌下氷浴で0℃に冷却したチオニルクロリド(15 ml)にに溶解した。反応混合物を室温に戻し、次いで60℃で30分間還流した。この後、試薬を減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させた。この操作を２回行った。収率：白色固体82％。 2.B. Synthesis of 3-methoxy-4-benzyloxy-benzoyl chloride:
3-Methoxy-4-benzyloxy-benzoic acid (5 g, see 22 mmoles A.2.) Was dissolved in thionyl chloride (15 ml) cooled to 0 ° C. in an ice bath with vigorous stirring. The reaction mixture was allowed to return to room temperature and then refluxed at 60 ° C. for 30 minutes. After this, the reagent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (15 mL) and the solvent was evaporated under reduced pressure. This operation was performed twice. Yield: 82% white solid.

3. エステル化およびその後の 加水分解の一般的手法。 3. General procedure for esterification and subsequent hydrolysis.

Yu (Ang. Chem. Int. Ed. 46(6) 881-3 (2007))により記載された方法に従って、ジエステルを合成した。以下の合成、加水分解を行った。完成した一般的な反応をスキーム１および２に示す。   The diester was synthesized according to the method described by Yu (Ang. Chem. Int. Ed. 46 (6) 881-3 (2007)). The following synthesis and hydrolysis were performed. The completed general reaction is shown in Schemes 1 and 2.

3.A. エステル化：
以下に例示したような異なるそれぞれのジオール(9.5 mmoles)、ピリジン(4 mL、49.5 mmol)およびジクロロメタン(10 mL)を、3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾイルクロリド(I1を参照する)か、それとも3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-ベンゾイルクロリド (I2を参照する) (各21 mmol)に加える。反応混合物を、10分間還流し次いで室温で終夜撹拌し、pHが3に達するまで2 M HClを加えることにより停止させた。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。 3.A. Esterification:
Each of the different diols (9.5 mmoles), pyridine (4 mL, 49.5 mmol) and dichloromethane (10 mL) as exemplified below were replaced with 3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoyl chloride (see I1 Or 3-methoxy-4-benzyloxy-benzoyl chloride (see I2) (21 mmol each). The reaction mixture was refluxed for 10 minutes, then stirred at room temperature overnight and stopped by adding 2 M HCl until the pH reached 3. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum.

3.B. 加水分解：
3.B.1. ジエステルのメトキシカルボニル基の加水分解(スキーム1を参照する)を、撹拌したNH4OH (17 mL)中のジエステル(4 mmol)の懸濁液にTHF (30 mL)を加えることにより実施した。反応混合物を、室温で100分間撹拌した。その反応を、pH 3に達するまで濃HClを注意深く加えることにより、その反応を停止した。酢酸エチルを加え、振り混ぜた後、有機層を無水Na2SO4で乾燥して真空下に濃縮した。 3.B. Hydrolysis:
3.B.1. Hydrolysis of the methoxycarbonyl group of the diester (see Scheme 1), add THF (30 mL) to a stirred suspension of the diester (4 mmol) in NH4OH (17 mL). It carried out by. The reaction mixture was stirred at room temperature for 100 minutes. The reaction was stopped by carefully adding concentrated HCl until pH 3 was reached. After adding ethyl acetate and shaking, the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum.

3.B.2. スキーム２に概説したようにベンジルオキシ保護基を有するジエステルの加水分解のために、以下のプロトコールに従った：10％Pd炭素(0.4 mmol)を、撹拌したジエステル(4 mmol)のMeOH (17 mL) 溶液に加えた。反応混合物を、水素(1 atm)下に室温で終夜撹拌した。その媒体をセライトろ過し、真空下にMeOHを蒸発させた。必要な時だけ粗生成物をクロマトグラフした。 3.B.2. For hydrolysis of diesters with benzyloxy protecting groups as outlined in Scheme 2, the following protocol was followed: 10% Pd carbon (0.4 mmol) was added to the stirred diester (4 mmol). ) In MeOH (17 mL). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under hydrogen (1 atm). The medium was filtered through celite and MeOH was evaporated under vacuum. The crude product was chromatographed only when necessary.

式中、pは0、1、2または3の整数であり
式中Rは、I1またはI2のいずれが用いられるかに依存して： Where p is an integer of 0, 1, 2 or 3 where R is dependent on whether I1 or I2 is used:

から選択される必要とされる保護基である。 Is a required protecting group selected from

4. 本発明の化合物の合成のための一般的なプロトコール
4.A. 化合物DLT1：エタン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)の合成：
上記のスキーム１に従って、項目3.A.で概説したようにエタン-1,2-ジオールをI1と反応させ、エタン-1,2-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n＝2)：白色固体；収率 70 ％を得た。
4. General protocol for the synthesis of compounds of the invention
4.A. Synthesis of compound DLT1: ethane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate):
According to Scheme 1 above, ethane-1,2-diol is reacted with I1 as outlined in item 3.A. to give ethane-1,2-diylbis- [3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) Oxy] benzoate] (n = 2): white solid; yield 70%.

項目3.B.1で概説した加水分解に従って、エタン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (ワーキングネーム(working name) DLT1)を得た：琥珀色固体；収率 49 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.67-7.647 (2H、dd)、7.55-7.54 (2H、d)、6.94-6.92 (2H、d)、6.04 (2H、s)、4.63 (4H、s)、3.92 (6H、s)。
According to the hydrolysis outlined in item 3.B.1, ethane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (working name DLT1) was obtained: amber solid; Rate 49%; 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.67-7.647 (2H, dd), 7.55-7.54 (2H, d), 6.94-6.92 (2H, d), 6.04 (2H, s), 4.63 (4H, s), 3.92 (6H, s).

4.B. 化合物DLT2の合成：
上記のスキーム１に従って、項目3.Aで概説したようにプロパン-1,3-ジオールをI1と反応させ、プロパン-1,3-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n＝3) を得た：白色粉末；収率 70 ％。
4.B. Synthesis of Compound DLT2:
According to Scheme 1 above, propane-1,3-diol is reacted with I1 as outlined in item 3.A to produce propane-1,3-diylbis- [3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy ] Benzoate] (n = 3) was obtained: white powder; yield 70%.

項目3.B.1で概説した加水分解に従って、プロパン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (ワーキングネームDLT2)を得た：白色粉末；収率 56 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.66-7.63 (2H、dd)、7.53-7.52 (2H、d)、6.93-6.91 (2H、d)、4.50 (4H、t、m)、3.90 (6H、s)、3.76 (2H、s)、2.26 (2H、m)。
Propane-1,3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (working name DLT2) was obtained according to the hydrolysis outlined in item 3.B.1: white powder; yield 56%; 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.66-7.63 (2H, dd), 7.53-7.52 (2H, d), 6.93-6.91 (2H, d), 4.50 (4H, t, m), 3.90 (6H, s), 3.76 (2H, s), 2.26 (2H, m).

4.C. 化合物DLT10の合成：
上記のスキーム１に従って、ブタン-1,4-ジオールをI1と反応させ、ブタン-1,4-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n＝4)を得た：白色粉末；収率 65 ％。
4.C. Synthesis of compound DLT10:
According to Scheme 1 above, butane-1,4-diol is reacted with I1 to give butane-1,4-diyl bis- [3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoate] (n = 4). Obtained: white powder; yield 65%.

項目3.B.1で概説した加水分解に従って、ブタン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (ワーキングネームDLT10)を得た：白色粉末；収率 60 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.67-7.64 (2H、dd)、7.55-7.54 (2H、d)、6.94-6.92 (2H、d)、6.23 (2H、bs)、4.37 (2H、t)、3.95 (6H、s)、1.90 (4H、t、m)。
According to the hydrolysis outlined in item 3.B.1, butane-1,4-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (working name DLT10) was obtained: white powder; yield 60%; 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.67-7.64 (2H, dd), 7.55-7.54 (2H, d), 6.94-6.92 (2H, d), 6.23 (2H, bs), 4.37 (2H, t) 3.95 (6H, s), 1.90 (4H, t, m).

4.D. 化合物DLT 3の合成：
上記のスキーム１に従って、ペンタン-1,5-ジオールをI1と反応させ、ペンタン-1,5-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n＝5)を得た：白色粉末；収率 70 ％。
4.D. Synthesis of compound DLT 3:
According to Scheme 1 above, pentane-1,5-diol is reacted with I1 to produce pentane-1,5-diyl bis- [3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoate] (n = 5). Obtained: white powder; yield 70%.

項目3.B.1で概説した加水分解に従って、ペンタン-1,5-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (ワーキングネームDLT3)を得た：白色粉末；収率 77 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.67-7.647 (2H、d)、7.55-7.54 (2H、d)、6.94-6.92 (2H、d)、6.23 (2H,s)、4.37 (4H、t)、3.95 (6H、s)、1.86 (4H、m)、1.55 (2H、m)。
Following hydrolysis as outlined in item 3.B.1, pentane-1,5-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (working name DLT3) was obtained: white powder; yield 77%; 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.67-7.647 (2H, d), 7.55-7.54 (2H, d), 6.94-6.92 (2H, d), 6.23 (2H, s), 4.37 (4H, t) 3.95 (6H, s), 1.86 (4H, m), 1.55 (2H, m).

4.E. 化合物DLT 11の合成：
上記のスキーム１に従って、ヘキサン-1,6-ジオールをI1と反応させ、ヘキサン-1,6-ジイル ビス-[3-メトキシ-4-[(メトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート] (n＝6)を得た：白色固体；収率 60 ％。
4.E. Synthesis of Compound DLT 11:
According to Scheme 1 above, hexane-1,6-diol is reacted with I1 to give hexane-1,6-diyl bis- [3-methoxy-4-[(methoxycarbonyl) oxy] benzoate] (n = 6). Obtained: white solid; yield 60%.

項目3.B.1で概説した加水分解に従って、ヘキサン-1,6-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (ワーキングネームDLT11)を得た：白色固体；収率 50 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.67-7.64 (2H、dd)、7.55-7.54 (2H、d)、6.94-6.92 (2H、d)、6.23 (2H,s)、4.29 (4H、t)、3.91 (6H、s)、1.85 (4H、m) 1.52 (4H、t)。
Following the hydrolysis outlined in item 3.B.1, hexane-1,6-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (working name DLT11) was obtained: white solid; yield 50%; 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.67-7.64 (2H, dd), 7.55-7.54 (2H, d), 6.94-6.92 (2H, d), 6.23 (2H, s), 4.29 (4H, t) 3.91 (6H, s), 1.85 (4H, m) 1.52 (4H, t).

4.F. 化合物DLT 4の合成：
上記のスキーム２に従って、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジオールをI1と反応させ、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-[3-メトキシ-4 [(メトキシカルボニル)オキシ]-ベンゾエート] を得た：ベージュ色の シロップ；収率 70 ％。
4.F. Synthesis of compound DLT 4:
According to Scheme 2 above, trans-cyclohexane-1,2-diol is reacted with I1 to give trans-cyclohexane-1,2-diyl bis- [3-methoxy-4 [(methoxycarbonyl) oxy] -benzoate] : Beige syrup; yield 70%.

項目3.B.1で概説した加水分解に従って、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (ワーキングネームDLT4)を得た：カーボネート：白色固体；収率 39 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.60-7.57 (2H、dd)、7.48-7.47(2H、d)、6.90-6.87 (2H、d)、5.16 (2H、m)、3.85 (6H、s)、2.22 (2H、m)、1.81 (2H、m)、1.60-1.41 (4H、m)。
Following the hydrolysis outlined in item 3.B.1, trans-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (working name DLT4) was obtained: carbonate: white solid; yield 39%; 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.60-7.57 (2H, dd), 7.48-7.47 (2H, d), 6.90-6.87 (2H, d), 5.16 (2H, m), 3.85 ( 6H, s), 2.22 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.60-1.41 (4H, m).

純粋なトランスエナンチオマーは、またエナンチオピュアーなシクロヘキセンジオールからも出発して合成された：DLT7 (S,S)；収率 38％およびDLT8 (R,R)；収率 39％。   The pure trans enantiomer was also synthesized starting from enantiopure cyclohexene diol: DLT7 (S, S); yield 38% and DLT8 (R, R); yield 39%.

4.G. 化合物DLT9の合成：
上記のスキーム２に従って、シス-シクロヘキサン-1,2-ジオールをI1と反応させ、シス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-[3-メトキシ-4 [(メトキシカルボニル)オキシ]-ベンゾエート]または[(1R,2S)-2-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニルオキシ-ベンゾイル)オキシシクロヘキシル] 3-メトキシ-4-メトキシ- カルボニルオキシ-ベンゾエートを得た。
4.G. Synthesis of compound DLT9:
According to Scheme 2 above, cis-cyclohexane-1,2-diol is reacted with I1 and cis-cyclohexane-1,2-diyl bis- [3-methoxy-4 [(methoxycarbonyl) oxy] -benzoate] or [ (1R, 2S) -2- (3-Methoxy-4-methoxycarbonyloxy-benzoyl) oxycyclohexyl] 3-methoxy-4-methoxy-carbonyloxy-benzoate was obtained.

項目3.B.1で概説した加水分解に従って、シス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (ワーキングネームDLT9) を得た：白色固体；収率 30 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.61-7.58 (2H、dd)、7.49-7.48 (2H、d)、6.89-6.86 (2H、d)、3.81 (6H、s)、4.55 (2H、s)、2.19 (2H、m)、1.82 (2H、m)、1.44 (4H、m)。
Following hydrolysis as outlined in item 3.B.1, cis-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (working name DLT9) was obtained: white solid; yield 30% 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.61-7.58 (2H, dd), 7.49-7.48 (2H, d), 6.89-6.86 (2H, d), 3.81 (6H, s), 4.55 (2H, s), 2.19 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.44 (4H, m).

4.H. 化合物DLT5の合成：
上記のスキーム２に従って、シス-およびトランス-シクロヘキサン-1,3-ジオールをI2と反応させ、シス- and トランス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-[3-メトキシ-4 ベンジルオキシ]ベンゾエート]を得た。シス/トランス 1,3 シクロヘキセンジオールの混合物から出発して、その異性体は、クロマトグラフィーにより分離可能に見えたが、しかし今までのところ、我々は、80/20混合物としてシス異性体および 60/40混合物としてトランス異性体混合物を得た。それぞれの収率：20％および15％。白色固体。
4.H. Synthesis of Compound DLT5:
According to Scheme 2 above, cis- and trans-cyclohexane-1,3-diol is reacted with I2 to give cis- and trans-cyclohexane-1,3-diyl bis- [3-methoxy-4 benzyloxy] benzoate]. Obtained. Starting from a mixture of cis / trans 1,3 cyclohexenediol, the isomers appeared to be chromatographically separable, but so far we have shown that the cis isomer and 60 / The trans isomer mixture was obtained as 40 mixture. Yield of each: 20% and 15%. White solid.

項目3.B.2で概説した加水分解に従って、シスおよびトランス-シクロヘキサン-1,3-ジオール ジ-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)のラセミ混合物(DLT5)を得た：白色固体。   Following the hydrolysis outlined in item 3.B.2, a racemic mixture (DLT5) of cis and trans-cyclohexane-1,3-diol di- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) was obtained: white solid.

第１の実験収率＝57 ％；1H-NMR：δ(CDCl3)：7.63-7.59 (2H、dd)、7.52-7.49 (2H、d)、6.92-6.85 (2H、d)、5.16 (2H、m)、3.82 (6H、s)、2.24 (2H、m)、1.85 (4H、m)、1.50 (2H、m)。 1st experimental yield = 57%; 1 H-NMR: δ (CDCl 3 ): 7.63-7.59 (2H, dd), 7.52-7.49 (2H, d), 6.92-6.85 (2H, d), 5.16 ( 2H, m), 3.82 (6H, s), 2.24 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.50 (2H, m).

第２の実験収率＝24％；Rf＝0.3 (シクロヘキサン / AcOEt 8/2)。主生成物の主なピークのみを記載した。
1H NMR (DMSO)：7.48〜7.44 (m；4H；3および7)；6.84 (d；2H；6；3J6,7＝8.1)；4.99 (bs；2H；10)；3.80 (s；6H；8)；2.38〜1.88 (m；8H；9、11および12)。
13C NMR (DMSO)：164.6 (1)；151.2 (5)；147.0 (4)；123.1 (7)；120.4 (2)；114.7 (6)；112.2 (3)；69.8 (10)；55.3 (8)；36.0 (9)；29.9 (11)；18.7 (12)。
Second experimental yield = 24%; Rf = 0.3 (cyclohexane / AcOEt 8/2). Only the main peaks of the main product are listed.
1 H NMR (DMSO): 7.48-7.44 (m; 4H; 3 and 7); 6.84 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.1); 4.99 (bs; 2H; 10); 3.80 (s; 6H; 8); 2.38-1.88 (m; 8H; 9, 11 and 12).
13 C NMR (DMSO): 164.6 (1); 151.2 (5); 147.0 (4); 123.1 (7); 120.4 (2); 114.7 (6); 112.2 (3); 69.8 (10); 55.3 (8 ); 36.0 (9); 29.9 (11); 18.7 (12).

5. フェノール保護基としてベンジルエーテルを用いる３工程合成の他の一般的な手法。 5. Other common methods of three-step synthesis using benzyl ether as a phenol protecting group.

ジオール(100〜200 mg)、DMAP (2.1当量)および保護したバニリン酸 (3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-安息香酸(A.2.を参照する) (2.5当量)を反応器に秤量した。トルエン(ジオール100 mgに対して100 mL)、次いでDCC (2.3当量)を加えた。媒体をRTで3〜4日間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾燥し、媒体を、そのRfを生じる溶離剤を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。   Diol (100-200 mg), DMAP (2.1 eq) and protected vanillic acid (3-methoxy-4-benzyloxy-benzoic acid (see A.2.) (2.5 eq) were weighed into the reactor. Toluene (100 mL for 100 mg of diol) was added followed by DCC (2.3 eq.) The media was stirred at RT for 3-4 days, the solvent was evaporated to dryness and the media was eluent yielding its Rf. Purification directly by silica gel chromatography using

ジベンジル化化合物(200〜500 mg)を反応器に秤量した。MeOH (100 mgに対して20 mL)を加え、媒体を、10％パラジウム炭素触媒(ジベンジル化生成物と同量)の添加前に氷水浴で冷却した。次いで媒体を水素雰囲気下に置き、RTで終夜撹拌した。媒体をシリカゲルろ過し、次いで必要であればクロマトグラフする。
収率＝63％ Dibenzylated compound (200-500 mg) was weighed into the reactor. MeOH (20 mL for 100 mg) was added and the medium was cooled in an ice-water bath before addition of 10% palladium on carbon catalyst (equal to dibenzylated product). The medium was then placed under a hydrogen atmosphere and stirred overnight at RT. The medium is filtered through silica gel and then chromatographed if necessary.
Yield = 63%

4-ベンジルオキシ-3-メトキシ安息香酸
1H NMR (DMSO)：12.68 (bs；1H；COOH)；7.54 (dd；2H；7；3J6,7＝8.4；4J3,7=2.1)；7.42 (m；12H；3,11,12および13)；7.14 (d；2H；6；3J6,7＝8.4)；5.16 (s；2H；9)；3.80 (s；6H；8)。 4-Benzyloxy-3-methoxybenzoic acid
1 H NMR (DMSO): 12.68 (bs; 1H; COOH); 7.54 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.4; 4 J 3,7 = 2.1); 7.42 (m; 12H; 3,11 , 12 and 13); 7.14 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.4); 5.16 (s; 2H; 9); 3.80 (s; 6H; 8).

5. A. 化合物DLT8の合成：
トランス-R,R-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンゾエート)
収率＝48％；Rf＝0.25 (石油エーテル/ AcOEt 8/2)
1H NMR (DMSO)：7.50 (dd；2H；7；3J6,7＝8.5；4J3,7＝1.8)；7.40 (m；12H；3、14、15および16)；7.08 (d；2H；6；3J6,7＝8.5 )；5.10 (bs；6H；8および12)；3.75 (s；6H；11)；2.10 (m；2H；9a)；1.72〜1.42 (m；6H；2b、3aおよび3b)。
13C NMR (DMSO)：164.9 (1)；151.9 (5)；148.5 (4)；136.3 (10)；128.4/127.8 (11&12)；127.9 (13)；122.8 (7)；121.9 (2)；112.4 (6)；111.7 (3)；74.1 (9)；69.8 (14)；55.54 (8)；29.7 (15)；23.0 (16)。 5. A. Synthesis of Compound DLT8:
Trans-R, R-1,2-cyclohexanediyl bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoate)
Yield = 48%; Rf = 0.25 (petroleum ether / AcOEt 8/2)
1 H NMR (DMSO): 7.50 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.5; 4 J 3,7 = 1.8); 7.40 (m; 12H; 3, 14, 15 and 16); 7.08 (d 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.5); 5.10 (bs; 6H; 8 and 12); 3.75 (s; 6H; 11); 2.10 (m; 2H; 9a); 1.72-1.42 (m; 6H 2b, 3a and 3b).
13 C NMR (DMSO): 164.9 (1); 151.9 (5); 148.5 (4); 136.3 (10); 128.4 / 127.8 (11 &12); 127.9 (13); 122.8 (7); 121.9 (2); 112.4 (6); 111.7 (3); 74.1 (9); 69.8 (14); 55.54 (8); 29.7 (15); 23.0 (16).

トランス-R,R-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (DLT8)
収率＝81％；Rf＝0.25 (石油エーテル/ AcOEt 8/2)
1H NMR (DMSO)：7.36 (m；4H；7および3)；6.81 (d；2H；6；3J6,7＝8.1)；5.08 (bs；2H；9)；2.13〜2.10 (m；2H；10a)；1.78〜1.48 (m；6H；10bおよび11)。
13C NMR (DMSO)：164.9 (1)；151.9 (5)；148.5 (4)；136.3 (10)；128.4/127.8 (11および12)；127.9 (13)；122.8 (7)；121.9 (2)；112.4 (6)；111.7 (3)；74.1 (9)；69.8 (14)；55.54 (8)；29.7 (15)；23.0 (16)。 Trans-R, R-1,2-cyclohexanediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (DLT8)
Yield = 81%; Rf = 0.25 (petroleum ether / AcOEt 8/2)
1 H NMR (DMSO): 7.36 (m; 4H; 7 and 3); 6.81 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.1); 5.08 (bs; 2H; 9); 2.13-2.10 (m; 2H; 10a); 1.78-1.48 (m; 6H; 10b and 11).
13 C NMR (DMSO): 164.9 (1); 151.9 (5); 148.5 (4); 136.3 (10); 128.4 / 127.8 (11 and 12); 127.9 (13); 122.8 (7); 121.9 (2) 112.4 (6); 111.7 (3); 74.1 (9); 69.8 (14); 55.54 (8); 29.7 (15); 23.0 (16).

5.B. 化合物DLT7の合成：
トランス-S,S-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンゾエート)
収率＝29％；Rf＝0.25 (石油エーテル/ AcOEt 8/2)
1H NMR (DMSO)：7.50 (dd；2H；7；3J6,7＝8.5；4J3,7＝1.8)；7.40 (m；12H；3、14、15および16)；7.08 (d；2H；6；3J6,7＝8.5 )；5.10 (bs；6H；8および12)；3.75 (s；6H；11)；2.10 (m；2H；9a)；1.72〜1.42 (m；6H；2b、3aおよび3b)。
13C NMR (DMSO)：164.9 (1)；151.9 (5)；148.5 (4)；136.3 (10)；128.4/127.8 (11および12)；127.9 (13)；122.8 (7)；121.9 (2)；112.4 (6)；111.7 (3)；74.1 (9)；69.8 (14)；55.54 (8)；29.7 (15)；23.0 (16)。 5.B. Synthesis of compound DLT7:
Trans-S, S-1,2-cyclohexanediyl bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoate)
Yield = 29%; Rf = 0.25 (petroleum ether / AcOEt 8/2)
1 H NMR (DMSO): 7.50 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.5; 4 J 3,7 = 1.8); 7.40 (m; 12H; 3, 14, 15 and 16); 7.08 (d 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.5); 5.10 (bs; 6H; 8 and 12); 3.75 (s; 6H; 11); 2.10 (m; 2H; 9a); 1.72-1.42 (m; 6H 2b, 3a and 3b).
13 C NMR (DMSO): 164.9 (1); 151.9 (5); 148.5 (4); 136.3 (10); 128.4 / 127.8 (11 and 12); 127.9 (13); 122.8 (7); 121.9 (2) 112.4 (6); 111.7 (3); 74.1 (9); 69.8 (14); 55.54 (8); 29.7 (15); 23.0 (16).

トランス-S,S-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (DLT7)
収率＝71％；Rf＝0.25 (石油エーテル/ AcOEt 8/2)
1H NMR (DMSO)：7.36 (m；4H；7および3)；6.81 (d；2H；6；3J6,7＝8.1)；5.08 (bs；2H；9)；2.13〜2.10 (m；2H；10a)；1.78〜1.48 (m；6H；10bおよび11)。
13C NMR (DMSO)：164.9 (1)；151.9 (5)；148.5 (4)；136.3 (10)；128.4/127.8 (11および12)；127.9 (13)；122.8 (7)；121.9 (2)；112.4 (6)；111.7 (3)；74.1 (9)；69.8 (14)；55.54 (8)；29.7 (15)；23.0 (16)。 Trans-S, S-1,2-cyclohexanediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (DLT7)
Yield = 71%; Rf = 0.25 (petroleum ether / AcOEt 8/2)
1 H NMR (DMSO): 7.36 (m; 4H; 7 and 3); 6.81 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.1); 5.08 (bs; 2H; 9); 2.13-2.10 (m; 2H; 10a); 1.78-1.48 (m; 6H; 10b and 11).
13 C NMR (DMSO): 164.9 (1); 151.9 (5); 148.5 (4); 136.3 (10); 128.4 / 127.8 (11 and 12); 127.9 (13); 122.8 (7); 121.9 (2) 112.4 (6); 111.7 (3); 74.1 (9); 69.8 (14); 55.54 (8); 29.7 (15); 23.0 (16).

5.C. 化合物DLT9の合成：
シス-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンゾエート)
収率＝24％；Rf＝0.3 (シクロヘキサン / AcOEt 8/2)
1H NMR (DMSO)：7.56 (dd；2H；7；3J6,7＝8.5；4J3,7＝2.1)；7.40 (m；12H；3、11、12および13)；7.12 (d；2H；6；3J6,7＝8.5 )；5.27 (bs；2H；14)；5.16 (s；4H；9)；3.66 (s；6H；8)；1.92 to1.51 (m；8H；15および16)。
13C NMR (DMSO)：164.9 (1)；151.9 (5)；148.5 (4)；136.3 (10)；128.4/127.8 (11および12)；127.9 (13)；122.8 (7)；121.9 (2)；112.4 (6)；111.7 (3)；74.1 (9)；69.8 (14)；55.54 (8)；29.7 (15)；23.0 (16)。 5.C. Synthesis of compound DLT9:
Cis-1,2-cyclohexanediyl bis (4-benzyloxy-3-methoxybenzoate)
Yield = 24%; Rf = 0.3 (cyclohexane / AcOEt 8/2)
1 H NMR (DMSO): 7.56 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.5; 4 J 3,7 = 2.1); 7.40 (m; 12H; 3, 11, 12, and 13); 7.12 (d 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.5); 5.27 (bs; 2H; 14); 5.16 (s; 4H; 9); 3.66 (s; 6H; 8); 1.92 to1.51 (m; 8H; 15 and 16).
13 C NMR (DMSO): 164.9 (1); 151.9 (5); 148.5 (4); 136.3 (10); 128.4 / 127.8 (11 and 12); 127.9 (13); 122.8 (7); 121.9 (2) 112.4 (6); 111.7 (3); 74.1 (9); 69.8 (14); 55.54 (8); 29.7 (15); 23.0 (16).

シス-1,2-シクロヘキサンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (DLT9)
収率＝100％；Rf＝0.3 (シクロヘキサン / AcOEt 6/4)
1H NMR (DMSO)：7.50 (dd；2H；7；3J6,7＝8.5；4J3,7＝1.8)；7.40 (m；12H；3、14、15および16)；7.08 (d；2H；6；3J6,7＝8.5 )；5.10 (bs；6H；8および12)；3.75 (s；6H；11)；2.10 (m；2H；9a)；1.72〜1.42 (m；6H；2b、3aおよび3b)。
13C NMR (DMSO)：164.9 (1)；151.9 (5)；148.5 (4)；136.3 (10)；128.4/127.8 (11および12)；127.9 (13)；122.8 (7)；121.9 (2)；112.4 (6)；111.7 (3)；74.1 (9)；69.8 (14)；55.54 (8)；29.7 (15)；23.0 (16)。 Cis-1,2-cyclohexanediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (DLT9)
Yield = 100%; Rf = 0.3 (cyclohexane / AcOEt 6/4)
1 H NMR (DMSO): 7.50 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.5; 4 J 3,7 = 1.8); 7.40 (m; 12H; 3, 14, 15 and 16); 7.08 (d 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.5); 5.10 (bs; 6H; 8 and 12); 3.75 (s; 6H; 11); 2.10 (m; 2H; 9a); 1.72-1.42 (m; 6H 2b, 3a and 3b).
13 C NMR (DMSO): 164.9 (1); 151.9 (5); 148.5 (4); 136.3 (10); 128.4 / 127.8 (11 and 12); 127.9 (13); 122.8 (7); 121.9 (2) 112.4 (6); 111.7 (3); 74.1 (9); 69.8 (14); 55.54 (8); 29.7 (15); 23.0 (16).

6. ジブロム化化合物を用いるバニリン酸の選択的アルキル化のため一般的手法。
ジアルキル化剤(100〜300 mg)、バニリン酸(2.2当量)およびNaHCO3 (2.2当量)を反応器中に秤量した。DMF (100 mgに対して10 mL)を加え、媒体を110℃で12時間加熱した。媒体を、水およびAcOEtの間で分配し、水相を３回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を、次いで、Rfで特定される溶離剤を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 6. General procedure for the selective alkylation of vanillic acid using dibrominated compounds.
Dialkylated agent (100 to 300 mg), was weighed vanillic acid (2.2 eq) and NaHCO 3 (2.2 eq) into the reactor. DMF (10 mL for 100 mg) was added and the medium was heated at 110 ° C. for 12 hours. The medium was partitioned between water and AcOEt, the aqueous phase was extracted three times, the organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The resulting crude product was then purified by silica gel chromatography using an eluent identified as Rf.

6.A. 化合物DLT10の合成：
1,4-ブタンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシブチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール) (ワーキングネームDLT10)
収率＝42％
1H NMR (DMSO)：9.97 (bs；2H；OH)；7.44 (m；4H；3および7)；6.85 (d；2H；6；3J6,7＝8.4)；4.28 (bs；4H；9)；3.79 (s；6H；8)；1.82 (bs；4H；10)。
13C NMR (DMSO)：165.6 (1)；151.4 (5)；147.3 (4)；123.3 (7)；120.6 (2)；115.1 (6)；112.4 (3)；63.9 (9)；55.5 (8)；25.1 (10)。 6.A. Synthesis of compound DLT10:
1,4-butanediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (or 4- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxybutyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate; methanol) (working name DLT10)
Yield = 42%
1 H NMR (DMSO): 9.97 (bs; 2H; OH); 7.44 (m; 4H; 3 and 7); 6.85 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.4); 4.28 (bs; 4H; 9); 3.79 (s; 6H; 8); 1.82 (bs; 4H; 10).
13 C NMR (DMSO): 165.6 (1); 151.4 (5); 147.3 (4); 123.3 (7); 120.6 (2); 115.1 (6); 112.4 (3); 63.9 (9); 55.5 (8 ); 25.1 (10).

6.B. 化合物DLT11の合成：
1,6-ヘキサンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘキシル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール) (ワーキングネームDLT11)
収率＝44％
1H NMR (DMSO)：9.98 (bs；2H；OH)；7.44 (m；4H；3および7)；6.85 (d；2H；6；3J6,7＝8.1)；4.20 (t；4H；9；3J6,7＝6.4)；3.79 (s；6H；8)；1.70 (bs；4H；10)；1.44 (bs；4H；11)。
13C NMR (DMSO)：165.6 (1)；151.4 (5)；147.3 (4)；123.3 (7)；120.7 (2)；115.2 (6)；112.4 (3)；64.1 (9)；55.6 (8)；28.2 (10)；25.2 (11)。 6.B. Synthesis of compound DLT11:
1,6-hexanediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (or 6- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxyhexyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate; methanol) (working name DLT11 )
Yield = 44%
1 H NMR (DMSO): 9.98 (bs; 2H; OH); 7.44 (m; 4H; 3 and 7); 6.85 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.1); 4.20 (t; 4H; 9; 3 J 6,7 = 6.4); 3.79 (s; 6H; 8); 1.70 (bs; 4H; 10); 1.44 (bs; 4H; 11).
13 C NMR (DMSO): 165.6 (1); 151.4 (5); 147.3 (4); 123.3 (7); 120.7 (2); 115.2 (6); 112.4 (3); 64.1 (9); 55.6 (8 ); 28.2 (10); 25.2 (11).

6.C. 化合物DLT12の合成：
1,7-ヘプタンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘプチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール) (ワーキングネームDLT12)
収率＝40％
1H NMR (DMSO)：9.94 (bs；2H；OH)；7.44 (m；4H；3および7)；6.85 (d；2H；6；3J6,7＝8.1)；4.20 (t；4H；9；3J6,7＝6.4)；3.80 (s；6H；8)；1.68 (bs；4H；10)；1.39 (bs；6H；11および12)。
13C NMR (DMSO)：165.5 (1)；151.4 (5)；147.3 (4)；123.2 (7)；120.6 (2)；115.1 (6)；112.4 (3)；64.1 (9)；55.5 (8)；28.2 (12)；28.1 (10)；25.3 (11)。 6.C. Synthesis of compound DLT12:
1,7-heptanediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (or 7- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxyheptyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate; methanol) (working name DLT12)
Yield = 40%
1 H NMR (DMSO): 9.94 (bs; 2H; OH); 7.44 (m; 4H; 3 and 7); 6.85 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.1); 4.20 (t; 4H; 9; 3 J 6,7 = 6.4); 3.80 (s; 6H; 8); 1.68 (bs; 4H; 10); 1.39 (bs; 6H; 11 and 12).
13 C NMR (DMSO): 165.5 (1); 151.4 (5); 147.3 (4); 123.2 (7); 120.6 (2); 115.1 (6); 112.4 (3); 64.1 (9); 55.5 (8 ); 28.2 (12); 28.1 (10); 25.3 (11).

6.D. 化合物 DLT13の合成：
1,8-オクタンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘプチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール) (ワーキングネームDLT13)
収率＝41％
1H NMR (CDCl3)：7.63 (dd；2H；7；3J6,7＝8.1；4J3,7＝1.8)；7.55 (d；2H；3；4J3,7＝1.8)；6.93 (d；2H；6；3J6,7＝8.1)；4.28 (t；4H；9；3J9,10＝6.7)；3.93 (s；6H；8)；1.76 (m；4H；10)；1.40 (bs；8H；11および12)。
13C NMR (CDCl3)：166.5 (1)；149.9 (5)；146.1 (4)；124.0 (7)；122.6 (2)；114.0 (6)；111.7 (3)；64.9 (9)；56.1 (8)；29.2/28.2 (10および12)；26.0 (11)。 6.D. Synthesis of Compound DLT13:
1,8-octanediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (or 7- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxyheptyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate; methanol) (working name DLT13 )
Yield = 41%
1 H NMR (CDCl 3 ): 7.63 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.1; 4 J 3,7 = 1.8); 7.55 (d; 2H; 3; 4 J 3,7 = 1.8); 6.93 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.1); 4.28 (t; 4H; 9; 3 J 9,10 = 6.7); 3.93 (s; 6H; 8); 1.76 (m; 4H; 10 ); 1.40 (bs; 8H; 11 and 12).
13 C NMR (CDCl 3 ): 166.5 (1); 149.9 (5); 146.1 (4); 124.0 (7); 122.6 (2); 114.0 (6); 111.7 (3); 64.9 (9); 56.1 ( 8); 29.2 / 28.2 (10 and 12); 26.0 (11).

6.E. 化合物 DLT24の合成：
α,α'-o-キシレンジイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または[2-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール)
収率＝43；Rf＝0.17 (石油エーテル/ AcOEt 5/5)
1H NMR (CDCl3 + 1滴のDMSO-d6)：7.58 (dd；2H；7；3J6,7＝8.4；4J3,7＝2.1)；7.51 (m；4H；3および11)；7.37 (m；2H；12)；6.85 (d；2H；6；3J6,7＝8.4)；5.49 (s；4H；9)；3.87 (s；6H；8)。
13C NMR (CDCl3 + 1 drop of DMSO-d6)：165.9 (1)；150.6 (5)；146.6 (4)；134.7 (10)；129.6/128.5 (11および12)；124.0 (7)；121.3 (2)；114.3 (6)；112.0 (3)；64.0 (9)；55.8 (8)。 6.E. Synthesis of compound DLT24:
α, α'-o-xylenediyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (or [2-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy -Benzoate; methanol)
Yield = 43; Rf = 0.17 (petroleum ether / AcOEt 5/5)
1 H NMR (CDCl 3 + 1 drop of DMSO-d6): 7.58 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.4; 4 J 3,7 = 2.1); 7.51 (m; 4H; 3 and 11) 7.37 (m; 2H; 12); 6.85 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.4); 5.49 (s; 4H; 9); 3.87 (s; 6H; 8).
13 C NMR (CDCl 3 +1 drop of DMSO-d6): 165.9 (1); 150.6 (5); 146.6 (4); 134.7 (10); 129.6 / 128.5 (11 and 12); 124.0 (7); 121.3 (2); 114.3 (6); 112.0 (3); 64.0 (9); 55.8 (8).

上記の例示したもののように類似の合成経路をとおしてさくできる一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)および (VI)に基づく例示化合物は、表１に表示されている。これらの例のいくつかに対しては、我々は、ただの対象化合物であると考慮している：R1＝R4、R2＝R5および＝R6。しかしながら、それはもちろんのこと非対称化合物合成することも可能である。必要とされた場合位は、市販のジオールは、純粋なエナンチオマーとして可能であるか、それともキラール塩基とのジアステレオマーの結晶化による最終生成物の２つのエナンチオマーに分離することが可能である。   Exemplary compounds based on general formulas (I), (II), (III), (IV), (V), and (VI) that can be routed through similar synthetic routes such as those exemplified above are shown in Table 1. It is displayed. For some of these examples we consider it to be just the target compound: R1 = R4, R2 = R5 and = R6. However, it is of course possible to synthesize asymmetric compounds. Where required, commercially available diols can be pure enantiomers or can be separated into the two enantiomers of the final product by crystallization of diastereomers with chiral bases.

式(I)：
式中、R1-3＝H、OH、C1-8アルコキシアルキレン、OMe、ハロゲン；
式中のYは、COO、テトラゾール、OCO、OCOO、CONR4、NR4CO、OCONR4、NR4COO、NR4CONR4からなる群から選択され；
式中R4＝H、C1-4アルキルであり；
式中L1＝C1-8アルキレン、好ましくはC5-10；または(CH2)n、（ここでnは、2〜10から選択される整数である）、または、 Formula (I):
In which R 1-3 = H, OH, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe, halogen;
Y in the formula is selected from the group consisting of COO, tetrazole, OCO, OCOO, CONR 4 , NR 4 CO, OCONR 4 , NR 4 COO, NR 4 CONR 4 ;
Wherein R 4 = H, C 1-4 alkyl;
Where L 1 = C 1-8 alkylene, preferably C 5-10 ; or (CH 2 ) n , where n is an integer selected from 2 to 10, or

（ここで星印*は、記載されている一価−または二価の基が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）、式中のpは、0、1、2または3から選択される整数であり、
式中のそれぞれの基は、CO2H、バニリン酸、アルキルオキシカルボニル、…からなる群から選択される１つまたは２つの物質で任意に置換され得る。 (Wherein the asterisk * is used in the formula to indicate the point at which the described mono- or divalent group is attached to the structure to which it relates and forms the group) P in the formula is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
Each group in the formula can be optionally substituted with one or two substances selected from the group consisting of CO 2 H, vanillic acid, alkyloxycarbonyl,.

式(II)：
式中、Xは、O、NH、N-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中のそれぞれのR1、R2、R3、R4、R5、R6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよび ハロゲンからなる群から独立して選択され；
L1は、C1-8アルキレンまたは： Formula (II):
Wherein X is selected from the group consisting of O, NH, NC 1-6 alkyl;
Wherein each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 is from the group consisting of H, OH, C 1-8 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halogen Independently selected;
L 1 is C 1-8 alkylene or:

（ここで星印*は、記載されている一価−または二価の基 が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられている）
から選択される基であり、それぞれの基は、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミンおよびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されており、式中のpは、0、1、2または3から選択される整数であり、； (Wherein the asterisk * is used in the formula to indicate the point at which the monovalent or divalent group described is attached to the structure to which it is related and forms the group)
Each group is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, CO 2 H, vanillic acid, amine and C 1-6 alkyloxycarbonyl, Optionally substituted with 2 or 3 substituents, wherein p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;

R9は、OH、CO2H、NH2からなる群から選択され、qは、0、1、2または3から選択される整数である；
または その立体異性体。 R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H, NH 2 and q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
Or its stereoisomers.

最初の構造は、フェノールに対して選択的なベンジル保護基を用いる全く同じ合成戦略に従って想像される。   The initial structure is envisioned following the exact same synthetic strategy using a benzyl protecting group selective for phenol.

式Iに基づく例示化合物：
6-(3,4-ジメトキシベンゾイル)オキシヘキシル 3,4-ジメトキシベンゾエート(DLT 26)
収率＝72％；Rf＝0.2 (CH2Cl2 / AcOEt 97/3)。
1H NMR (DMSO + 数滴のCDCl3)：7.55 (dd；2H；7；3J3,7＝8.4；4J3,7＝1.8)；6.98 (d；2H；6；3J6,7＝8.4)；4.23 (t；4H；10；3J6,7＝6.4)；3.82/3.79 (2s；12H；8および9)；1.73 (bs；4H；11)；1.47 (bs；4H；12)。 Exemplary compounds based on Formula I:
6- (3,4-Dimethoxybenzoyl) oxyhexyl 3,4-dimethoxybenzoate (DLT 26)
Yield = 72%; R f = 0.2 (CH 2 Cl 2 / AcOEt 97/3).
1 H NMR (DMSO + a few drops of CDCl 3 ): 7.55 (dd; 2H; 7; 3 J 3,7 = 8.4; 4 J 3,7 = 1.8); 6.98 (d; 2H; 6; 3 J 6, 7 = 8.4); 4.23 (t; 4H; 10; 3 J 6,7 = 6.4); 3.82 / 3.79 (2s; 12H; 8 and 9); 1.73 (bs; 4H; 11); 1.47 (bs; 4H; 12).

13C NMR (DMSO + 数滴のCDCl3)：165.3 (1)；152.7 (5)；148.2 (4)；122.9/121.9 (2および7)；111.5/110.7 (3および6)；64.0 (10)；55.5/55.3 (8および9)；28.0 (11)；25.1 (12)。 13 C NMR (DMSO + a few drops of CDCl 3 ): 165.3 (1); 152.7 (5); 148.2 (4); 122.9 / 121.9 (2 and 7); 111.5 / 110.7 (3 and 6); 64.0 (10) 55.5 / 55.3 (8 and 9); 28.0 (11); 25.1 (12).

1,4-オキシブタ-2-エニル-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (または[(E)-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシブタ-2-エニル] 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート；メタノール) (DLT 27) 1,4-oxybut-2-enyl-bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (or [(E) -4- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxybut-2-enyl] 4-hydroxy -3-Methoxy-benzoate; methanol) (DLT 27)

シスおよびトランスの混合物
主生成物(おそらくトランス)のピークのみを記載する。
1H NMR (DMSO)：9.98 (bs；2H；OH)；7.49 (dd；2H；7；3J6,7＝8.1；4J3,7＝1.8)；7.44 (d；2H；3；4J3,7＝1.8)；6.87 (d；2H；6；3J6,7＝8.1)；6.03 (bs；2H；6)；4.79 (bs；4H；9)；3.81 (s；6H；8)。
13C NMR (DMSO)：165.1 (1)；151.5 (5)；147.3 (4)；127.9 (10)；123.4 (7)；120.2 (2)；115.1 (6)；112.4 (3)；63.6 (9)；55.5 (8)。 Cis and trans mixture
Only the peak of the main product (probably trans) is listed.
1 H NMR (DMSO): 9.98 (bs; 2H; OH); 7.49 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.1; 4 J 3,7 = 1.8); 7.44 (d; 2H; 3; 4 J 3,7 = 1.8); 6.87 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.1); 6.03 (bs; 2H; 6); 4.79 (bs; 4H; 9); 3.81 (s; 6H; 8 ).
13 C NMR (DMSO): 165.1 (1); 151.5 (5); 147.3 (4); 127.9 (10); 123.4 (7); 120.2 (2); 115.1 (6); 112.4 (3); 63.6 (9 ); 55.5 (8).

1,4-オキシブタ-2-インイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) (DLT28)
1H NMR (DMSO)：10.05 (bs；2H；OH)；7.48 (dd；2H；7；3J6,7＝8.2；4J3,7＝1.4)；7.43 (d；2H；3；4J3,7＝1.4)；6.89 (d；2H；6；3J6,7＝8.2)；5.99 (s；4H；9)；3.82 (s；6H；8). 13C NMR (DMSO)：164.7 (1)；151.8 (5)；147.4 (4)；123.7 (7)；119.6 (2)；115.2 (6)；112.5 (3)；81.3 (10)；55.5 (8)；51.9 (9)。 1,4-oxybut-2-ynyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) (DLT28)
1 H NMR (DMSO): 10.05 (bs; 2H; OH); 7.48 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.2; 4 J 3,7 = 1.4); 7.43 (d; 2H; 3; 4 J 3,7 = 1.4); 6.89 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.2); 5.99 (s; 4H; 9); 3.82 (s; 6H; 8). 13 C NMR (DMSO): 164.7 (1); 151.8 (5); 147.4 (4); 123.7 (7); 119.6 (2); 115.2 (6); 112.5 (3); 81.3 (10); 55.5 (8); 51.9 (9).

6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘキシル 3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾエート (DLT29)
収率＝29％；Rf＝0.2 (シクロヘキサン / AcOEt 6/4)。
1H NMR (DMSO)：9.41 (bs；2H；OH)；7.42 (dd；2H；7；3J6,7＝8.4；4J3,7＝2.1)；7.37 (d；2H；3；3J3,7＝2.1)；6.98 (d；2H；6；3J6,7＝8.4)；4.20 (t；4H；9；3J6,7＝6.4)；3.82 (s；6H；8)；1.70 (bs；4H；10)；1.44 (bs；4H；11)。
13C NMR (DMSO)：165.5 (1)；151.8 (5)；146.2 (4)；122.1 / 121.4 (2および7)；115.6 (6)；111.4 (3)；64.1 (9)；55.6 (8)；28.1 (10)；25.2 (11)。 6- (3-Hydroxy-4-methoxy-benzoyl) oxyhexyl 3-hydroxy-4-methoxy-benzoate (DLT29)
Yield = 29%; Rf = 0.2 (cyclohexane / AcOEt 6/4).
1 H NMR (DMSO): 9.41 (bs; 2H; OH); 7.42 (dd; 2H; 7; 3 J 6,7 = 8.4; 4 J 3,7 = 2.1); 7.37 (d; 2H; 3; 3 J 3,7 = 2.1); 6.98 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.4); 4.20 (t; 4H; 9; 3 J 6,7 = 6.4); 3.82 (s; 6H; 8) 1.70 (bs; 4H; 10); 1.44 (bs; 4H; 11).
13 C NMR (DMSO): 165.5 (1); 151.8 (5); 146.2 (4); 122.1 / 121.4 (2 and 7); 115.6 (6); 111.4 (3); 64.1 (9); 55.6 (8) 28.1 (10); 25.2 (11).

[3-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT25)
収率＝43％ (256 mg)；Rf＝0.17 (シクロヘキサン / AcOEt 7/3)；HPLC純度：
1H NMR (DMSO)：9.99 (bs；2H；OH)； 7.51〜7.41 (m；8H；3,7,10,12および13)；6.85 (d；2H；6；3J6,7＝8.4)；5.31 (s；4H；9)；3.79 (s；6H；8)。
13C NMR (DMSO)：165.0 (1)；150.6 (5)；146.6 (4)；136.5 (11)；128.4/127.1/126.7 (10,12および13)；123.2 (7)；120.0 (2)；114.9 (6)；112.2 (3)；65.1 (9)；55.2 (8)。 [3-[(4-Hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate (DLT25)
Yield = 43% (256 mg); R f = 0.17 (cyclohexane / AcOEt 7/3); HPLC purity:
1 H NMR (DMSO): 9.99 (bs; 2H; OH); 7.51-7.41 (m; 8H; 3, 7, 10, 12, and 13); 6.85 (d; 2H; 6; 3 J 6,7 = 8.4 ); 5.31 (s; 4H; 9); 3.79 (s; 6H; 8).
13 C NMR (DMSO): 165.0 (1); 150.6 (5); 146.6 (4); 136.5 (11); 128.4 / 127.1 / 126.7 (10,12 and 13); 123.2 (7); 120.0 (2); 114.9 (6); 112.2 (3); 65.1 (9); 55.2 (8).

式 VI：
式中、Zは、COCH2CO、COCH2C H2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOC H2、CONHC H2、CON-C1-6アルキルC H2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHC H2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OC H2、CH2SC H2、SO2OC H2、SO2NHC H2、SO2N-C1-6アルキルCH2からなる群から選択され；
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して＝H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得；
式中R1-3の間で、２つの隣接する置換基 は、 一緒になってジオキソールであり得る。 Formula VI:
In the formula, Z is COCH 2 CO, COCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CO, CH 2 COCH 2 , COOC H 2 , CONHC H 2 , CON-C 1-6 alkyl CH 2 , CONHCO, CON-C 1 -6 alkyl CO, CH 2 NHC H 2 , CH 2 NC 1-6 alkyl CH 2 , CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 N (C 1-6 alkyl) CO, CH 2 OC H 2 , CH 2 SC Selected from the group consisting of H 2 , SO 2 OC H 2 , SO 2 NHC H 2 , SO 2 NC 1-6 alkyl CH 2 ;
In which R 1-3 can be independently of each other ═H, OH, halogen, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe Ac, OAc, C 1-8 alkyl, NO 2 ;
In the formula, between R 1-3 , two adjacent substituents together can be dioxol.

以下に述べるように１工程で既に合成された式IVの例示化合物は、以下のとおりである：
Exemplary compounds of formula IV already synthesized in one step as described below are as follows:

[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート. DLT95
収率＝11％、Rf＝0.23 (シクロヘキサン / AcOEt：5/5)、次いで、CH2Cl2から結晶化。RP-HPLC：純度＝100％ (254 nm)、tR＝4.04分；1H NMR (DMSO-d6)：δ9.99 (bs、3H、OH)、7.50〜7.45 (m、9H、H-3、H-7、H-11)、6.85 (d、3J6,7＝8.1、3H、H-6)、5.34 (s、6H、H-9)、3.78 (s、9H、H-8)。 13C NMR (DMSO-d6)：δ165.3 (C-1)、151.6 (C-5)、147.3 (C-4)、137.1 (C-10)、126.5 (C-11)、123.5 (C-7)、120.1 (C-2)、115.1 (C-6)、112.4 (C-3)、65.2 (C-9)、55.5 (C-8)。Mp：161℃。元素分析；C33H30O12・3/2CH2Cl2：C、59.89；H、4.68. 実測値：C、59.84；H、4.72 (CH2Cl2 8重量％に相当)。MS (ESI+) m/z 641.1625 (MNa+)、0.6 ppm. IR-FT：3378.86；2941.00；1701.97；1597.35；1528.19；1516.96。 [3,5-Bis [(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate. DLT95
Yield = 11%, R f = 0.23 ( cyclohexane / AcOEt: 5/5), then crystallized from CH 2 Cl 2. RP-HPLC: Purity = 100% (254 nm), t R = 4.04 min; 1 H NMR (DMSO-d6): δ9.99 (bs, 3H, OH), 7.50-7.45 (m, 9H, H-3) , H-7, H-11), 6.85 (d, 3 J 6,7 = 8.1, 3H, H-6), 5.34 (s, 6H, H-9), 3.78 (s, 9H, H-8) . 13 C NMR (DMSO-d6): δ 165.3 (C-1), 151.6 (C-5), 147.3 (C-4), 137.1 (C-10), 126.5 (C-11), 123.5 (C- 7), 120.1 (C-2), 115.1 (C-6), 112.4 (C-3), 65.2 (C-9), 55.5 (C-8). Mp: 161 ° C. Elemental analysis; C 33 H 30 O 12 · 3 / 2CH 2 Cl 2:. C, 59.89; H, 4.68 Found: C, 59.84; (corresponding to CH 2 Cl 2 8 wt%) H, 4.72. MS (ESI +) m / z 641.1625 (MNa +), 0.6 ppm. IR-FT: 3338.86; 2941.00; 1701.97; 1959.35; 1528.19; 1516.96.

[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾエート. DLT95-F
収率＝15％、Rf＝0.4 (CH2Cl2 / MeOH：9/1)、RP-HPLC：純度＝98.4％ (254nm)、tR＝3.96分、1H NMR (DMSO-d6)：δ10.91 (bs、3H、OH)、7.68〜7.7.65 (m、6H、H-3、H-7)、7.51 (s、3H、H-10)、7.03 (t、3J6,7＝4J6-F＝9.0、2H、H-6)、5.34 (s、6H、H-8)。13C NMR (DMSO-d6)：δ164.5 (d、4J1-F＝2.3、C-1)、150.4 (d、1J4-F＝240.7、C-4)、149.1 (d、2J5-F＝12.0、C-5)、137.0 (C-9)、126.8 (C-10)、126.7 (d、4J7-F＝2.3、C-7)、120.5 (d、3J2-F＝6.0、C-2)、117.6 (d、3J6-F＝3.0、C-6)、117.0 (d、2J3-F＝19.5.0、C-3)、65.6 (C-8)。Mp：88℃。元素分析；C30H21F3O91/4CH2Cl2：C、60.18；H、3.59. 実測値：C、60.16；H、4.00。IR-FT：3382.35；2957.89；1702.31；1617.81；1597.99；1518.77。 [3,5-Bis [(4-hydroxy-3-fluoro-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-fluoro-benzoate. DLT95-F
Yield = 15%, R f = 0.4 (CH 2 Cl 2 / MeOH: 9/1), RP-HPLC: Purity = 98.4% (254 nm), t R = 3.96 min, 1 H NMR (DMSO-d6): δ10.91 (bs, 3H, OH), 7.68 to 7.7.65 (m, 6H, H-3, H-7), 7.51 (s, 3H, H-10), 7.03 (t, 3 J 6,7 = 4 J 6-F = 9.0, 2H, H-6), 5.34 (s, 6H, H-8). 13 C NMR (DMSO-d6): δ 164.5 (d, 4 J 1-F = 2.3, C-1), 150.4 (d, 1 J 4-F = 240.7, C-4), 149.1 (d, 2 J 5-F = 12.0, C-5), 137.0 (C-9), 126.8 (C-10), 126.7 (d, 4 J 7-F = 2.3, C-7), 120.5 (d, 3 J 2 -F = 6.0, C-2), 117.6 (d, 3 J 6-F = 3.0, C-6), 117.0 (d, 2 J 3-F = 19.5.0, C-3), 65.6 (C- 8). Mp: 88 ° C. Elemental analysis; C 30 H 21 F 3 O 9 1 / 4CH 2 Cl 2:. C, 60.18; H, 3.59 Found: C, 60.16; H, 4.00 . IR-FT: 3382.35; 2957.89; 1702.31; 1617.81; 1597.99; 1518.77.

[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾエート. DLT95-Cl
収率＝10％、Rf＝0.27 (CH2Cl2 / MeOH：98/2)、RP-HPLC：純度＝89.8％ (210 nm)、tR＝2.73分、1H NMR (DMSO-d6)：δ11.3 (bs、3H、OH)、7.88 (d、4J3,7＝1.8、3H、H-3)、7.79 (dd、3J6,7＝8.7、4J3,7＝1.8、3H、H-7)、7.51 (s、3H、H-10)、7.05 (d、3J6,7＝8.7、3H、H-6)、5.34 (s、6H、H-8)。13C NMR (DMSO-d6)：δ164.3 (C-1)、157.7 (C-5)、136.9 (C-4)、131.0 (C-3)、129.8 (C-7)、126.9 (C-2)、121.1 (C-4)、119.9 (C-10)、116.4 (C-6)。Mp：178℃。元素分析；C30H21Cl3O91/8CH2Cl2：C、56.32；H、3.33. 実測値：C、56.43；H、3.58. IR-FT：3393.09；2961.56；1690.44；1601.50；1579.04；1500.77。 [3,5-Bis [(4-hydroxy-3-chloro-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-chloro-benzoate. DLT95-Cl
Yield = 10%, R f = 0.27 (CH 2 Cl 2 / MeOH: 98/2), RP-HPLC: purity = 89.8% (210 nm), t R = 2.73 min, 1 H NMR (DMSO-d6 ) : Δ11.3 (bs, 3H, OH), 7.88 (d, 4 J 3,7 = 1.8, 3H, H-3), 7.79 (dd, 3 J 6,7 = 8.7, 4 J 3,7 = 1.8 3H, H-7), 7.51 (s, 3H, H-10), 7.05 (d, 3 J 6,7 = 8.7, 3H, H-6), 5.34 (s, 6H, H-8). 13 C NMR (DMSO-d6): δ 164.3 (C-1), 157.7 (C-5), 136.9 (C-4), 131.0 (C-3), 129.8 (C-7), 126.9 (C- 2), 121.1 (C-4), 119.9 (C-10), 116.4 (C-6). Mp: 178 ° C. Elemental analysis; C 30 H 21 Cl 3 O 9 1 / 8CH 2 Cl 2:. C, 56.32; H, 3.33 Found: C, 56.43; H, 3.58 IR-FT:. 3393.09; 2961.56; 1690.44; 1601.50; 1579.04 1500.77.

式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)に基づく例示化合物を、以下の表１に述べる。   Exemplary compounds based on formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) are set forth in Table 1 below.

全ての合成された化合物は、Cl-、Na+、K+およびCa2++に焦点を合わせて、細胞内イオン濃度を改変するそれらの能力を分析することができる。 All synthesized compounds can be analyzed for their ability to modify intracellular ion concentrations with a focus on Cl − , Na + , K + and Ca 2 ++ .

実施例２：本発明による化合物の生化学的効果のインビトロ特徴付け
A/ 全体的な細胞増殖に対する効果
全体的な細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を迅速に、すなわち5日間以内に測定するためにMTTテストを実施した。このテストは、黄色生成物3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(ここでMTTという)を、ミトコンドリアの還元により青色生成物フォルマザン色素に変換できる代謝的に活性な精細胞の数を測定する。分光光度計を用いて測定した実験の終わりに得られたフォルマザンの量は、直接生細胞の数に比例している。 したがって、光学濃度測定は、コントロール条件（非処理細胞）および/または他の参照化合物と比べて、調査した化合物の効果の定量的測定を可能にした。 Example 2: In vitro characterization of the biochemical effects of the compounds according to the invention
A / Effect on overall cell proliferation An MTT test was performed to measure the effect of the compounds of the invention on overall cell proliferation rapidly, ie within 5 days. This test is a metabolism that can convert the yellow product 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (referred to here as MTT) into a blue product formazan dye by mitochondrial reduction. The number of actively active sperm cells is measured. The amount of formazan obtained at the end of the experiment measured using a spectrophotometer is directly proportional to the number of viable cells. Thus, optical density measurements allowed a quantitative measurement of the effect of the investigated compounds compared to control conditions (untreated cells) and / or other reference compounds.

１１のヒト癌細胞系および表２に記載の１つのマウス黒色腫細胞系(B16F10)を、以下のMTTテストに用いた。これらの癌細胞系は、前立腺癌(PC3)、神経膠腫(Hs683、T98G、U373、黒色腫(VM21、VM28)、非小細胞肺癌(A549)、胸部癌 (MCF-7)、結腸癌(LoVo)および食道癌(OE21、OE33)を含む７つの組織学的 癌の型をカバーする。   Eleven human cancer cell lines and one mouse melanoma cell line (B16F10) listed in Table 2 were used for the following MTT tests. These cancer cell lines include prostate cancer (PC3), glioma (Hs683, T98G, U373, melanoma (VM21, VM28), non-small cell lung cancer (A549), breast cancer (MCF-7), colon cancer ( Covers seven histological cancer types including LoVo) and esophageal cancer (OE21, OE33).

アッセイを行うために、用いる細胞タイプに依存して5,000〜8,000 細胞/ウェルを有する、ウェル当たり100μlの量を用いて平底96ウェルマイクロウェル中で細胞を増殖させた。   To perform the assay, cells were grown in flat-bottom 96-well microwells using an amount of 100 μl per well, with 5,000-8,000 cells / well depending on the cell type used.

詳細な実験手法は、以下：37℃でのインキュベーションの24時間後、培地を、以下のモル濃度：10-8 M、5.10-8 M、10-7 M、5.10-7 M、10-6 M、5.10-6 M、10-5 M、5.10-5 M and 10-4 Mで、予めテスト化合物溶解した新鮮な媒体 100μlで置き換えた。各実験は、セスツプリケート(sestuplicates) (6 回)行った。 The detailed experimental procedure is as follows: After 24 hours of incubation at 37 ° C., the medium is diluted in the following molar concentrations: 10 −8 M, 5.10 −8 M, 10 −7 M, 5.10 −7 M, 10 −6 M 5.10 -6 M, 10 -5 M, 5.10 -5 M and 10 -4 M were replaced with 100 μl of fresh medium previously dissolved with the test compound. Each experiment was performed sestuplicates (6 times).

テストされる化合物を、用いて（実験条件）あるいは用いずに（コントロール条件）37℃で72時間インキュベーション後、その媒体を、0.5または1 mg/mlの濃度でRPMI (1640フェノールレッドを用いずに)に溶解したMTT 100μlにより 置き換えた。   After incubation for 72 hours at 37 ° C with or without (control conditions) the compounds to be tested, the medium is used at a concentration of 0.5 or 1 mg / ml without RPMI (1640 phenol red It was replaced with 100 μl of MTT dissolved in

そのマイクロウェルを、続いて37℃で3時間半インキュベートし、1300 rpmで10分間遠心分離にかけた。MTTを除去し、形成したフォルマザン結晶を、DMSO 100μlに溶解した。そのマイクロウェルを、5分間振り混ぜ570 nm (フォルマザンの極大吸収)の波長において分光光度計で読んだ。   The microwells were subsequently incubated at 37 ° C. for 3 and a half hours and centrifuged at 1300 rpm for 10 minutes. MTT was removed, and the formed formazan crystals were dissolved in 100 μl of DMSO. The microwells were shaken for 5 minutes and read on a spectrophotometer at a wavelength of 570 nm (maximal absorption of formazan).

各実験条件について、平均光学濃度を計算し、コントロールと比較した残っている生細胞の割合を決定した。   For each experimental condition, the average optical density was calculated to determine the percentage of remaining viable cells compared to the control.

表３は、調査した各細胞系における各化合物に対するIC50 (全体的な腫瘍細胞増殖の50％阻害に帰結した試験化合物の濃度範囲を示す)を示す。 Table 3 shows the IC 50 (indicating the concentration range of test compound resulting in 50% inhibition of overall tumor cell growth) for each compound in each cell line investigated.

我々が用いた、細胞系の由来、それらの生物学的特徴とともに、ここで用いられたMTT比色分析のバリデーション手法は、Van Quaquebekeら、2005、J Med Chem 48：849-856；Ingrassiaら、2009、J Med Chem 52：1100-1114；Mathieuら、2009、J Cell Mol Med、Feb. 20、2009に詳述されている。   Along with the origins of the cell lines we used and their biological characteristics, the MTT colorimetric validation method used here is Van Quaquebeke et al., 2005, J Med Chem 48: 849-856; Ingrassia et al., 2009, J Med Chem 52: 1100-1114; Mathieu et al., 2009, J Cell Mol Med, Feb. 20, 2009.

DLT95 化合物の純度は：DLT 95 99％、 DLT95F 98％およびDLT95Cl 92％である。   The purity of the DLT95 compound is: DLT 95 99%, DLT95F 98% and DLT95Cl 92%.

ここで、表２の化合物1〜7は、直鎖炭素鎖を有する以下の一般式：
を有しており、
および Here, compounds 1 to 7 in Table 2 have the following general formula having a linear carbon chain:
Have
and

表２の化合物8〜12は、以下の一般式
を有し、ここで、8〜11は、シクロ-1,2タイプであり、12は、シクロ-1,3タイプである。 Compounds 8-12 in Table 2 have the following general formula
Where 8-11 are of the cyclo-1,2 type and 12 is of the cyclo-1,3 type.

ここで、表２の化合物13〜15は、以下の一般式：
Here, compounds 13-15 in Table 2 have the following general formula:

B/ 癌細胞における、本発明の化合物によって誘発される細胞増殖および細胞遊走の損傷
MTT試験はミトコンドリアの機能に基づくので、我々は、細胞イメージングアプローチ(Debeirら, Cytometry 60：29-40, 2004；Debeirら, IEEE Trans Med Imaging 24：697-711, 2005)により、アポトーシス耐性であるが自食作用(autophagy)感受性であるヒトU373-MG 神経膠腫細胞株(Lefranc F ら, Neurosurgery 2008)およびアポトーシス耐性で自食作用耐性であるヒトA549非小細胞肺癌細胞株(Mijatovic T ら, 新生物 2006, May；8(5)：402-12)の両方の細胞増殖、遊走および形態への本発明によるジ-およびトリ-バニロイル誘導体の作用も検討した。 B / Injury to cell proliferation and migration induced by compounds of the invention in cancer cells
Since the MTT test is based on mitochondrial function, we are resistant to apoptosis by a cell imaging approach (Debeir et al., Cytometry 60: 29-40, 2004; Debeir et al., IEEE Trans Med Imaging 24: 697-711, 2005) Is an autophagy sensitive human U373-MG glioma cell line (Lefranc F et al., Neurosurgery 2008) and apoptotic and autophagic resistant human A549 non-small cell lung cancer cell line (Mijatovic T et al., The effects of di- and tri-vanilloyl derivatives according to the invention on the cell growth, migration and morphology of both neoplasms 2006, May; 8 (5): 402-12) were also investigated.

検討は、ヒト正常線維芽細胞(WS1およびWI38 − 表4および5参照)でも行われた。細胞イメージングは、数日間の培養皿中の生細胞の挙動を撮影することが可能な、コンピューター支援位相差顕微鏡法の使用によった。   Studies were also performed on human normal fibroblasts (WS1 and WI38—see Tables 4 and 5). Cell imaging was by the use of computer-assisted phase contrast microscopy, which can capture the behavior of living cells in culture dishes for several days.

細胞は、低密度で25-cm2 フラスコ中に播種され、本発明のバニロイルエステル(50μMの濃度で)で処理されるかまたはされないで、その後72時間撮影された。実験は4重（DLT-95化合物は2重）で行われた。 Cells were seeded at low density in 25-cm 2 flasks and were taken for 72 hours thereafter, with or without treatment with the vanilloyl ester of the present invention (at a concentration of 50 μM). The experiment was performed in quadruplicate (DLT-95 compound was double).

このようにして、形態学の観点から細胞の挙動、増殖および死が検討された。全増殖における作用は、各撮影での最初の画像(0時間)と最後の画像(72時間)での細胞数をカウントすることによって測定された。次いで、全体の(global)増殖比(GGR)が、最後の画像の細胞数を最初の画像の細胞数で割って導き出された。さらに、それによってGGR処理細胞 / GGRコントロール細胞比が計算され、本発明の化合物の全細胞増殖における作用を表す値を得た。前記方法は、Debeirら, 2008, Exp Cell Res 314：2985-2998およびMathieuら, 2009, J Cell Mol Med, Feb 20, 2009に十分に記載されており、認証されている。   In this way, cell behavior, proliferation and death were examined from a morphological point of view. The effect on total proliferation was measured by counting the number of cells in the first image (0 hour) and the last image (72 hours) in each image. The global growth ratio (GGR) was then derived by dividing the number of cells in the last image by the number of cells in the first image. Furthermore, the GGR treated cell / GGR control cell ratio was thereby calculated, yielding a value representing the effect of the compounds of the invention on total cell proliferation. The method is fully described and certified in Debeir et al., 2008, Exp Cell Res 314: 2985-2998 and Mathieu et al., 2009, J Cell Mol Med, Feb 20, 2009.

得られた記録(非提示)およびデータは、本発明による化合物が、ヒト癌細胞の細胞形態および増殖を損傷することを示す。本発明によるポリ-バニリック(poly-vanillic)化合物(50μM)で無処理または処理された、膠芽細胞腫株および正常線維芽細胞株の実例図(時間 = 0時間および72時間)が、図1 (U373 膠芽細胞腫)および図2 (正常線維芽細胞)で示される。GGRパラメータ分析は、本発明によるポリ-バニリック化合物の両癌細胞株における細胞増殖の著しい損傷を支持した(表５)。   The records obtained (not shown) and data show that the compounds according to the invention damage the cell morphology and proliferation of human cancer cells. Illustrative diagrams (time = 0 and 72 hours) of glioblastoma and normal fibroblast cell lines, untreated or treated with poly-vanillic compounds (50 μM) according to the present invention, are shown in FIG. (U373 glioblastoma) and FIG. 2 (normal fibroblasts). GGR parameter analysis supported significant damage of cell proliferation in both cancer cell lines of poly-vanic compounds according to the present invention (Table 5).

表５は、このアッセイで得られた全てのデータを要約する；本発明によるDLT1およびDLT4化合物は、明らかに、癌細胞株における細胞形態および増殖を損傷するが、ヒト線維芽(非癌)細胞株においては損傷しない。   Table 5 summarizes all the data obtained in this assay; DLT1 and DLT4 compounds according to the present invention clearly damage cell morphology and proliferation in cancer cell lines, but human fibroblast (non-cancerous) cells There is no damage in the stock.

実施例 ３：20μMでのDLT11のキナーゼ阻害プロファイル
材料および方法
20μMでのDLT11のキナーゼ阻害プロファイルは、250のプロテイン キナーゼを用いて測定された。残存活性値は、各キナーゼアッセイにおいて２重で、各化合物を１つの濃度で試験することによって測定された。放射プロテイン キナーゼアッセイ (33PanQinase(登録商標)Activity Assay)が、250のプロテイン キナーゼのキナーゼ活性を測定するために用いられた。全てのキナーゼアッセイは、Perkin Elmer (Boston, MA, USA)からの96-ウェル フラッシュプレートTM中、50μlの反応容積で行われた。反応カクテルは次の順：
− 10μlの非放射活性ATP溶液 (H2O中)
− 25μlのアッセイ緩衝液 / [γ -33P]-ATP 混合物
− 10% DMSO中の5μlの試料
− 10μlの酵素 / 基質 混合物
の４段階でピペットで取られた。 Example 3: Kinase inhibition profile material and method of DLT11 at 20 μM
The kinase inhibition profile of DLT11 at 20 μM was measured using 250 protein kinases. Residual activity values were determined by testing each compound at one concentration in duplicate in each kinase assay. A radioactive protein kinase assay (33 PanQinase® Activity Assay) was used to measure the kinase activity of 250 protein kinases. All kinase assays were performed in a reaction volume of 50 μl in 96-well Flashplate ™ from Perkin Elmer (Boston, MA, USA). The reaction cocktails are in the following order:
− 10 μl of non-radioactive ATP solution (in H 2 O)
-25 [mu] l assay buffer / [[gamma] -33P] -ATP mixture-5 [mu] l sample in 10% DMSO-10 [mu] l enzyme / substrate mixture pipetted in 4 steps.

全ての酵素に対するアッセイは、60 mM HEPES-NaOH、pH 7.5、3 mM MgCl2、3 mM MnCl2、3μM Na-オルトバナデート、1.2 mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM ATP/[γ-33P]-ATP (ウェル当り約6 x 1005 cpm)、プロテイン キナーゼおよび基質を含んだ。全てのPKCアッセイ(PKC-muおよびPKC-nuアッセイを除く)は、さらに1 mM CaCl2、4 mM EDTA、5μg/ml ホスファチジルセリンおよび1μg/ml 1.2-ジオレイル-グリセロールを含んだ。MYLK2、CAMK1D、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、CAMK4、CAMKK2、DAPK2およびEEF2Kアッセイは、さらに1μg/ml カルモジュリンおよび0.5 mM CaCl2を含んだ。PRKG1およびPRKG2アッセイは、さらに1μM cGMPを含んだ。 Assays for all enzymes, 60 mM HEPES-NaOH, pH 7.5,3 mM MgCl 2, 3 mM MnCl 2, 3μM Na- orthovanadate, 1.2 mM DTT, 50μg / ml PEG20000,1μM ATP / [γ-33P] -ATP (approximately 6 x 1005 cpm per well), protein kinase and substrate included. All PKC assay (excluding PKC-mu and PKC-nu assay) further 1 mM CaCl 2, 4 mM EDTA , 5μg / ml phosphatidylserine and 1 [mu] g / ml 1. 2-dioleyl - containing glycerol. The MYLK2, CAMK1D, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK4, CAMKK2, DAPK2 and EEF2K assays additionally contained 1 μg / ml calmodulin and 0.5 mM CaCl 2 . The PRKG1 and PRKG2 assays further contained 1 μM cGMP.

組換えプロテイン キナーゼ：
プロテイン キナーゼは、組換えGST-融合プロテインまたはHis-標識プロテインとしてSf9昆虫細胞またはE.coliのいずれかに発現された。全てのキナーゼはcDNAから製造された。キナーゼは、GSH-アガロース(Sigma)またはNi-NTH-アガロース(Qiagen)のいずれかを用いるアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。プロテイン キナーゼの純度は、SDS-PAGE/coomassie染色により調べられた。プロテイン キナーゼの同一性は、マス スペクトロスコピーによってチェックされた。 Recombinant protein kinase:
Protein kinases were expressed in either Sf9 insect cells or E. coli as recombinant GST-fusion proteins or His-tagged proteins. All kinases were produced from cDNA. The kinase was purified by affinity chromatography using either GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen). The purity of the protein kinase was examined by SDS-PAGE / coomassie staining. The identity of the protein kinase was checked by mass spectroscopy.

反応カクテルは、30℃で60分間インキュベートされた。反応は50μlの2 % (v/v) H3PO4で停止され、プレートは吸引され、200μl 0.9 % (w/v) NaClで2回洗浄された。全てのアッセイは、BeckmanCoulter Biomek 2000/SLロボットシステムで行われた。 The reaction cocktail was incubated at 30 ° C. for 60 minutes. The reaction was stopped with 50 μl of 2% (v / v) H 3 PO 4 and the plate was aspirated and washed twice with 200 μl 0.9% (w / v) NaCl. All assays were performed on a BeckmanCoulter Biomek 2000 / SL robotic system.

33Piの取り込み(「cpm」のカウント)は、マイクロプレート シンチレーション カウンター(Microbeta, Wallac)で測定された。
各キナーゼに対して、完全反応カクテルだがキナーゼが無い3つのウェルのcpmの平均値が、「低コントロール(low control)」(n=3)として定義された。この値は、プロテイン キナーゼの非存在下だが基質の存在下でのプレートへの放射活性の非特異的結合を示す。さらに、各キナーゼに対して、完全反応カクテルだが化合物が無い3つの別のウェルのcpmの平均値が、「高コントロール(high control)」、すなわちあらゆる阻害剤の非存在下での完全な活性として見なされた。高コントロールと低コントロールの差が、各キナーゼの100 %活性と見なされた。データ評価の一環として、各キナーゼの低コントロール値が、高コントロール値ならびにそれらの対応する「化合物値」から差し引かれた。各化合物ウェルに対する残存活性(%で)は、次の式：残存活性(%)＝100×[(化合物のcpm−低コントロール)/(高コントロール−低コントロール)]を用いて計算された。 Incorporation of 33 Pi (“cpm” count) was measured with a microplate scintillation counter (Microbeta, Wallac).
For each kinase, the mean value of cpm from 3 wells with complete reaction cocktail but no kinase was defined as “low control” (n = 3). This value indicates non-specific binding of radioactivity to the plate in the absence of protein kinase but in the presence of substrate. In addition, for each kinase, the average value of cpm from 3 separate wells with a complete reaction cocktail but no compound is expressed as `` high control '', i.e. complete activity in the absence of any inhibitor. It was considered. The difference between high and low controls was considered 100% activity for each kinase. As part of the data evaluation, the low control values for each kinase were subtracted from the high control values as well as their corresponding “compound values”. The residual activity (in%) for each compound well was calculated using the following formula: residual activity (%) = 100 × [(compound cpm-low control) / (high control-low control)].

結果
化合物のキナーゼ阻害プロファイルを確立するために、20μMでDLT11を用いて、250のキナーゼが試験された。図3は、250のうち19のキナーゼが、DLT11によって阻害される活性を有したことを示す。 Results 250 kinases were tested using DLT11 at 20 μM to establish a kinase inhibition profile of the compounds. FIG. 3 shows that 19 out of 250 kinases had activity inhibited by DLT11.

実施例４：8つの異なる濃度でのDLT1、DLT2、DLT 7、DLT8、DLT9、DLT11、DLT12およびバニリン酸のAurora A、BおよびCキナーゼ阻害プロファイル
我々は、前記と同じプロトコールを用いて、0、1、5、10、25、50、75および100μMでのDLT化合物およびバニリン酸のAurora A、BおよびCキナーゼ活性の阻害に対する用量-作用曲線を確立した(図4)。図から理解されるように、8化合物全て、Aurora キナーゼ A、BおよびCに著しい効果を有し、このことは、本発明のDLT化合物に対する共通の標的であることを示している。ここで留意すべきは、DLT化合物の20μMの濃度で、3つのAurora キナーゼの活性は、約40〜50%まで減少し、一方、50μMの濃度、すなわち実施例2Bの抗増殖で用いられた濃度で、前記キナーゼの活性は、60〜75%まで減少することである。 Example 4: Aurora A, B and C Kinase Inhibition Profiles of DLT1, DLT2, DLT 7, DLT8, DLT9, DLT11, DLT12 and Vanillic Acid at 8 Different Concentrations We used 0, 0, Dose-effect curves were established for inhibition of Aurora A, B and C kinase activity of DLT compounds and vanillic acid at 1, 5, 10, 25, 50, 75 and 100 μM (FIG. 4). As can be seen from the figure, all 8 compounds have significant effects on Aurora kinases A, B and C, indicating that they are common targets for the DLT compounds of the present invention. Note that at a concentration of 20 μM of the DLT compound, the activity of the three Aurora kinases decreased to approximately 40-50%, while a concentration of 50 μM, ie the concentration used in the anti-proliferation of Example 2B. Thus, the activity of the kinase is reduced to 60-75%.

実施例５：10μMでのDLT1およびDLT5のキナーゼ阻害プロファイル
材料および方法

緩衝液
緩衝液 A：10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM トリス-HCl pH 7.5, 50μg ヘパリン/ml
緩衝液 C：60 mM β-グリセロホスフェート, 15 mM p-ニトロフェニルホスフェート, 25 mM Mops (pH 7.2)、5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM ナトリウムバナデート, 1 mM フェニルホスフェート Example 5: DLT1 and DLT5 kinase inhibition profile materials and methods at 10 μM

Buffer Buffer A: 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM Tris-HCl pH 7.5, 50 μg heparin / ml
Buffer C: 60 mM β-glycerophosphate, 15 mM p-nitrophenyl phosphate, 25 mM Mops (pH 7.2), 5 mM EGTA, 15 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM phenyl phosphate

キナーゼ調製およびアッセイ
キナーゼ活性は、15μMの最終ATP濃度で、緩衝液AまたはC中、30℃でアッセイされた。ブランクの値が差し引かれ、活性は、最大活性、すなわち阻害剤非存在下の活性の％で表された。コントロールはDMSOの適当な希釈で行われた。 Kinase preparation and assay Kinase activity was assayed at 30 ° C. in buffer A or C at a final ATP concentration of 15 μM. Blank values were subtracted and activity was expressed as% of maximum activity, ie activity in the absence of inhibitor. Controls were performed with appropriate dilutions of DMSO.

CDK1/サクリン B (Mフェーズのヒトデ卵母細胞、天然)、CDK2/サイクリン A、CDK2/サイクリン E、CDK5/p25およびCDK7/サイクリン H (ヒト、組換え)が、以前に記載されている (Leclercら, 2001, J. Biol. Chem. 2001, 276, 251-260；Bachら, 2005, J Biol Chem 280：31208-31219)ようにして調製された。これらのキナーゼ活性は、緩衝液 C中、30μlの最終容積中の15μM [ガンマ-33P] ATP (3,000 Ci/mmol；10 mCi/ml)の存在下、1 mg ヒストン H1 /mlを用いてアッセイされた。30℃で30分間のインキュベーション後、上清液の25μlの一定分量が、Whatman P81ホスホセルロース ペーパーの2.5×3 cm片にスポットされ、20秒後、該フィルターは、10 ml リン酸/水のリッターの溶液で、5回(各回、少なくとも5分間)洗浄された。湿ったフィルターを1 ml ACS (Amersham) シンチレーション液の存在下にカウントされた。 CDK1 / cyclin B (M phase starfish oocyte, natural), CDK2 / cyclin A, CDK2 / cyclin E, CDK5 / p25 and CDK7 / cyclin H (human, recombinant) have been previously described (Leclerc 2001, J. Biol. Chem. 2001, 276, 251-260; Bach et al., 2005, J Biol Chem 280: 31208-31219). These kinase activities are assayed with 1 mg histone H1 / ml in buffer C in the presence of 15 μM [gamma- 33 P] ATP (3,000 Ci / mmol; 10 mCi / ml) in a final volume of 30 μl. It was done. After 30 minutes incubation at 30 ° C., a 25 μl aliquot of the supernatant was spotted onto a 2.5 × 3 cm piece of Whatman P81 phosphocellulose paper, and after 20 seconds, the filter was litered in 10 ml phosphate / water. The solution was washed 5 times (each time for at least 5 minutes). Wet filters were counted in the presence of 1 ml ACS (Amersham) scintillation fluid.

CDK9/サイクリン T (ヒト、組換え、昆虫細胞に発現)は、CDK1/サイクリン Bに対して記載されたようにしてではあるが、基質としてpRBフラグメント(a.a.773-928) (3.5μg/アッセイ)を用いてアッセイされた。   CDK9 / cyclin T (human, recombinant, expressed in insect cells) is as described for CDK1 / cyclin B, but with pRB fragment (aa773-928) as substrate (3.5 μg / assay) Was assayed.

GSK-3 (ブタの脳、天然)は、CDK1に対して記載されたようにしてではあるが、緩衝液 A中、GSK-3特異的基質(GS-1：YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) (Seq. ID NO 1) (pSはリン酸化されたセリンを意味する) (Primotら, 2000, Protein Expr. & Purif. 20 (3)、394-404)を用いてアッセイされた。GS-1はMillegen (Labege, France)によって合成された。   GSK-3 (porcine brain, natural) is as described for CDK1, but in buffer A, GSK-3 specific substrate (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) (Seq. ID NO 1 ) (pS means phosphorylated serine) (Primot et al., 2000, Protein Expr. & Purif. 20 (3), 394-404). GS-1 was synthesized by Millegen (Labege, France).

CK1 (ブタの脳、天然)は、CDK1に対して記載されたようにしてではあるが、Millegen (Labege, France)から入手した、CK1-特異的ペプチド基質 RRKHAAIGpSAYSITA (Seq. ID NO 2) (Reinhardtら, 2007, Protein Expr. & Purif. 54, 101-109)を用いてアッセイされた。   CK1 (pig brain, natural) is a CK1-specific peptide substrate RRKHAAIGpSAYSITA (Seq. ID NO 2) (Reinhardt), obtained from Millegen (Labege, France), as described for CDK1. Et al., 2007, Protein Expr. & Purif. 54, 101-109).

Erk2 (ラット、組換え)は、CDK1に対して記載されたようにしてではあるが、緩衝液 A中、特異的基質Ets1 (アミノ酸 1-138)を用いてアッセイされた。   Erk2 (rat, recombinant) was assayed with the specific substrate Ets1 (amino acids 1-138) in buffer A, as described for CDK1.

DYRK1A (ラット、組換え、GST融合プロテインとしてE. coliに発現)は、グルタチオン-アガロースでのアフィニティー クロマトグラフィーにより精製し、基質としてミエリン塩基性プロテイン (1 mg/ml)を用いて、CDK1/サイクリン Bに対して記載されたようにしてアッセイされた。   DYRK1A (expressed in E. coli as a rat, recombinant, GST fusion protein) was purified by affinity chromatography on glutathione-agarose and CDK1 / cyclin using myelin basic protein (1 mg / ml) as a substrate. Assayed as described for B.

結果
結果は表6に示され、Dyrk1AおよびCkoneの酵素活性が、DLT1化合物によって顕著に減少され、DLT5化合物によってより小さい程度で減少されることを示している。
Results The results are shown in Table 6, indicating that the enzyme activity of Dyrk1A and Ckone is significantly reduced by the DLT1 compound and to a lesser extent by the DLT5 compound.

DLT1化合物は、10 μMで、DYRK1A キナーゼ活性の51%を阻害する。
実施例３〜５から、本発明中で試験されたDLT化合物は、全て実際に細胞増殖に関与することが知られているAuroraタイプのキナーゼまたはDyrk1A キナーゼの阻害を介して作用する作用メカニズムを有するということになる。この発見は、もちろん、癌または腫瘍細胞に抗増殖作用を有する化合物のスクリーニングアッセイを計画するのに役立つ。 DLT1 compounds inhibit 51% of DYRK1A kinase activity at 10 μM.
From Examples 3-5, the DLT compounds tested in the present invention all have a mechanism of action that acts through the inhibition of Aurora type kinases or Dyrk1A kinases that are actually known to be involved in cell proliferation. It turns out that. This discovery is of course useful for designing screening assays for compounds that have anti-proliferative effects on cancer or tumor cells.

実施例６：8つの異なる濃度でのDLT95、DLT95-F、DLT95-Clおよびバニリン酸のAurora A、BおよびC、WEE1ならびにDYRK-1A キナーゼ阻害プロファイル
さらに、本発明者らは、本発明の化合物の実際の標的を確認するためのルートに着手し、増殖障害に関与することが知られているある種のキナーゼが、本発明のいくつかの化合物によって阻害されることを立証した。その結果を表7、図5および実施例7に示す。 Example 6: Aurora A, B and C, WEE1 and DYRK-1A kinase inhibition profiles of DLT95, DLT95-F, DLT95-Cl and vanillic acid at 8 different concentrations. A route has been undertaken to identify the actual target of and certain kinases known to be involved in proliferative disorders have been shown to be inhibited by several compounds of the present invention. The results are shown in Table 7, FIG. 5 and Example 7.

我々は、3重(n=3)で実験を行った以外は、以下に記載された(実施例 7)のと同じプロトコールで、0、1、5、10、25、50、75および100μMでの3つのDLT-95-化合物およびバニリン酸のAurora A、BおよびC、WEE1ならびにDYRK1A キナーゼ活性の阻害に対する用量-作用曲線を確立した。 図から理解できるように、８化合物全て、Aurora キナーゼ A、BおよびCに著しい作用を有し、このことは、本発明のDLT化合物に対する共通の標的であることを示している。DLT95-Cl化合物が、5 キナーゼに対してIC50 ≦ 3μMを有し、最も強力な阻害剤である。   We used the same protocol as described below (Example 7) except that the experiments were performed in triplicate (n = 3) at 0, 1, 5, 10, 25, 50, 75 and 100 μM. A dose-effect curve was established for the inhibition of Aurora A, B and C, WEE1 and DYRK1A kinase activity of the three DLT-95-compounds and vanillic acid. As can be seen from the figure, all eight compounds have significant effects on Aurora kinases A, B and C, indicating that they are common targets for the DLT compounds of the present invention. The DLT95-Cl compound is the most potent inhibitor with an IC50 ≦ 3 μM for 5 kinases.

実施例７：20μMでのDLT31-Clのキナーゼ阻害プロファイル
図５および表７の結果を考慮して、本発明者らは、本発明のDLT95-Clによる255のプロテイン キナーゼの損傷におけるより幅広い分析を行った。 Example 7: Kinase inhibition profile of DLT31-Cl at 20 μM Considering the results in FIG. 5 and Table 7, we performed a broader analysis of 255 protein kinase damage by DLT95-Cl of the present invention. went.

本化合物のキナーゼ阻害プロファイルを確立するために、20μMでのDLT95-Clで、255のキナーゼが試験された。   To establish the kinase inhibition profile of the compound, 255 kinases were tested with DLT95-Cl at 20 μM.

スクリーニングされた255のキナーゼについて249の活性が、20μMでのDLT95-Clによって≧50%損傷される。10倍低いDLT95-Clの濃度で強力なキナーゼ阻害活性が維持されるかどうかを知るために、2009年9月に、2μMでのDLT95-Clで同じ実験を行う。   Of the 255 kinases screened, 249 activities are ≧ 50% damaged by DLT95-Cl at 20 μM. To find out if potent kinase inhibitory activity is maintained at a 10-fold lower concentration of DLT95-Cl, the same experiment is performed in September 2009 with DLT95-Cl at 2 μM.

研究下での本化合物のキナーゼ活性阻害を試験するための一般的手順：
20μMでのDLT95-Clのキナーゼ阻害プロファイルは、255のプロテイン キナーゼを用いて測定された。残存活性値は、各キナーゼアッセイにおいて２重で、各化合物を１つの濃度で試験することによって測定された。放射プロテイン キナーゼアッセイ (33PanQinase(登録商標)Activity Assay)が、250のプロテイン キナーゼのキナーゼ活性を測定するために用いられた。全てのキナーゼアッセイは、Perkin Elmer (Boston, MA, USA)からの96-ウェル フラッシュプレートTM中、50μlの反応容積で行われた。反応カクテルは次の順：
− 10μlの非放射活性ATP溶液 (H2O中)
− 25μlのアッセイ緩衝液 / [γ-33P]-ATP 混合物
− 10% DMSO中の5μlの試料
− 10μlの酵素 / 基質 混合物
の４段階でピペットで取られた。 General procedure for testing inhibition of kinase activity of this compound under study:
The kinase inhibition profile of DLT95-Cl at 20 μM was measured using 255 protein kinases. Residual activity values were determined by testing each compound at one concentration in duplicate in each kinase assay. A radioactive protein kinase assay (33 PanQinase® Activity Assay) was used to measure the kinase activity of 250 protein kinases. All kinase assays were performed in a reaction volume of 50 μl in 96-well Flashplate ™ from Perkin Elmer (Boston, MA, USA). The reaction cocktails are in the following order:
− 10 μl of non-radioactive ATP solution (in H 2 O)
-25 [mu] l assay buffer / [[gamma] -33P] -ATP mixture-5 [mu] l sample in 10% DMSO-10 [mu] l enzyme / substrate mixture pipetted in 4 steps.

全ての酵素に対するアッセイは、60 mM HEPES-NaOH、pH 7.5、3 mM MgCl2、3 mM MnCl2、3μM Na-オルトバナデート、1.2 mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM ATP/[γ-33P]-ATP (ウェル当り約6 x 1005 cpm)、プロテイン キナーゼおよび基質を含んだ。全てのPKCアッセイ(PKC-muおよびPKC-nuアッセイを除く)は、さらに1 mM CaCl2、4 mM EDTA、5μg/ml ホスファチジルセリンおよび1μg/ml 1.2-ジオレイル-グリセロールを含んだ。MYLK2、CAMK1D、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、CAMK4、CAMKK2、DAPK2およびEEF2Kアッセイは、さらに1μg/ml カルモジュリンおよび0.5 mM CaCl2を含んだ。PRKG1およびPRKG2アッセイは、さらに1 μM cGMPを含んだ。 Assays for all enzymes, 60 mM HEPES-NaOH, pH 7.5,3 mM MgCl 2, 3 mM MnCl 2, 3μM Na- orthovanadate, 1.2 mM DTT, 50μg / ml PEG20000,1μM ATP / [γ-33P] -ATP (approximately 6 x 1005 cpm per well), protein kinase and substrate included. All PKC assay (excluding PKC-mu and PKC-nu assay) further 1 mM CaCl 2, 4 mM EDTA , 5μg / ml phosphatidylserine and 1 [mu] g / ml 1. 2-dioleyl - containing glycerol. The MYLK2, CAMK1D, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK4, CAMKK2, DAPK2 and EEF2K assays additionally contained 1 μg / ml calmodulin and 0.5 mM CaCl 2 . PRKG1 and PRKG2 assays further contained 1 μM cGMP.

組換えプロテイン キナーゼ：
プロテイン キナーゼは、組換えGST-融合プロテインまたはHis-標識プロテインとしてSf9昆虫細胞またはE.coliのいずれかに発現された。全てのキナーゼはcDNAから製造された。キナーゼは、GSH-アガロース(Sigma)またはNi-NTH-アガロース(Qiagen)のいずれかを用いるアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。プロテイン キナーゼの純度は、SDS-PAGE/coomassie染色により調べられた。プロテイン キナーゼの同一性は、マス スペクトロスコピーによってチェックされた。 Recombinant protein kinase:
Protein kinases were expressed in either Sf9 insect cells or E. coli as recombinant GST-fusion proteins or His-tagged proteins. All kinases were produced from cDNA. The kinase was purified by affinity chromatography using either GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen). The purity of the protein kinase was examined by SDS-PAGE / coomassie staining. The identity of the protein kinase was checked by mass spectroscopy.

反応カクテルは、30℃で60分間インキュベートされた。反応は50μlの2 % (v/v) H3PO4で停止され、プレートは吸引され、200μl 0.9 % (w/v) NaClで2回洗浄された。全てのアッセイは、BeckmanCoulter Biomek 2000/SLロボットシステムで行われた。 The reaction cocktail was incubated at 30 ° C. for 60 minutes. The reaction was stopped with 50 μl of 2% (v / v) H 3 PO 4 and the plate was aspirated and washed twice with 200 μl 0.9% (w / v) NaCl. All assays were performed on a BeckmanCoulter Biomek 2000 / SL robotic system.

33Piの取り込み(「cpm」のカウント)は、マイクロプレート シンチレーション カウンター(Microbeta, Wallac)で測定された。 Incorporation of 33 Pi (“cpm” count) was measured with a microplate scintillation counter (Microbeta, Wallac).

各キナーゼに対して、完全反応カクテルだがキナーゼが無い3つのウェルのcpmの平均値が、「低コントロール」(n=2)として定義された。この値は、プロテイン キナーゼの非存在下だが基質の存在下でのプレートへの放射活性の非特異的結合を示す。さらに、各キナーゼに対して、完全反応カクテルだが化合物が無い3つの別のウェルのcpmの平均値が、「高コントロール」、すなわちあらゆる阻害剤の非存在下での完全な活性として見なされた。高コントロールと低コントロールの差が、各キナーゼの100 %活性と見なされた。データ評価の一環として、各キナーゼの低コントロール値が、高コントロール値ならびにそれらの対応する「化合物値」から差し引かれた。各化合物ウェルに対する残存活性(%で)は、次の式：残存活性(%)＝100×[(化合物のcpm−低コントロール)/(高コントロール−低コントロール)]を用いて計算された。   For each kinase, the mean value of cpm from 3 wells with complete reaction cocktail but no kinase was defined as “low control” (n = 2). This value indicates non-specific binding of radioactivity to the plate in the absence of protein kinase but in the presence of substrate. In addition, for each kinase, the average value of cpm from three separate wells with a complete reaction cocktail but no compound was considered “high control”, ie, complete activity in the absence of any inhibitor. The difference between high and low controls was considered 100% activity for each kinase. As part of the data evaluation, the low control values for each kinase were subtracted from the high control values as well as their corresponding “compound values”. The residual activity (in%) for each compound well was calculated using the following formula: residual activity (%) = 100 × [(compound cpm-low control) / (high control-low control)].

得られたデータは、研究下での本化合物が、化合物DLT-95-Clによって観察された著しい阻害活性を有し、強力な汎抗キナーゼ(pan-antikinase)阻害剤であることを示す。化合物DLT-95-Clによって標的とされる多くの一連のキナーゼは、予後不良に関与するほとんどの癌、すなわち転移する傾向にあるあらゆる癌（癌患者の＞90%がそれらの転移で死亡することに留意）で過剰に発現されている。悪性神経膠腫のような転移しない癌も、化合物DLT-95-Clによって標的とされるキナーゼを過剰に発現する。それゆえ、化合物DLT-95-Clは、単独または（例えば放射線治療および化学療法を含む）他の治療との組合せで、転移する傾向にあり、かつ／または既に転移した癌および／または悪性神経膠腫の抑制に用いることができる。   The data obtained indicates that the compound under study has potent inhibitory activity observed with the compound DLT-95-Cl and is a potent pan-antikinase inhibitor. Many series of kinases targeted by the compound DLT-95-Cl are responsible for most cancers involved in poor prognosis, ie any cancer that tends to metastasize (> 90% of cancer patients die from those metastases) Note)) is overexpressed. Cancers that do not metastasize, such as malignant gliomas, also overexpress the kinase targeted by the compound DLT-95-Cl. Therefore, the compound DLT-95-Cl tends to metastasize and / or has already metastasized and / or malignant glia, either alone or in combination with other therapies (eg including radiation therapy and chemotherapy). Can be used for tumor suppression.

Claims (34)

一般式（Ｉ）：
［式中、
R1-6は、互いにそれぞれ独立して＝H、OH、C1-8アルコキシアルキレン、OMe、Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2またはハロゲン、例えばFもしくはClであり得、ここでR1-3の間で隣接する２つの置換基は一緒になってジオキソールとなり得；
式中のYは、COO、テトラゾール、OCO、OCOO、CONR10、NR10CO、OCONR10、NR10COO、NR10CONR10、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、およびSO2N-C1-6アルキルCH2（ここで、R10＝H、C1-4アルキルであり、R11＝C1-6アルキル、CH2である）からなる群から選択され；
式中のL1＝C1-8アルキレン、好ましくはC5-10 アルキレンであるか；または
式中のL1＝(CH2)n（ここでn は、2〜10から選択される整数であり）であるか；または
式中：
であるか、または
式中：
であり、
［ここで、R9は、OH、CO2HまたはNH2からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数であり、それぞれの基は、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミンおよびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数である］である］であり得る］
を有する化合物またはその立体異性体あるいはその医薬的に許容な付加塩、水和物または 溶媒和物である。 Formula (I):
[Where:
R 1-6 can be independently of each other = H, OH, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe, Ac, OAc, C 1-8 alkyl, NO 2 or halogen, such as F or Cl, where Two adjacent substituents between R 1-3 can be taken together to form dioxol;
Y in the formula is COO, tetrazole, OCO, OCOO, CONR 10 , NR 10 CO, OCONR 10 , NR 10 COO, NR 10 CONR 10 , COCH 2 CO, COCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CO, CH 2 COCH 2 , COOCH 2 , CONHCH 2 , CON-C 1-6 alkyl CH 2 , CONHCO, CON-C 1-6 alkyl CO, CH 2 NHCH 2 , CH 2 NC 1-6 alkyl CH 2 , CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 N (C 1-6 alkyl) CO, CH 2 OCH 2 , CH 2 SCH 2 , SO 2 OCH 2 , SO 2 NHCH 2 , and SO 2 NC 1-6 alkyl CH 2 (where R 10 = H, C 1-4 alkyl, R 11 = C 1-6 alkyl, CH 2 );
L 1 = C 1-8 alkylene in the formula, preferably C 5-10 alkylene; or L 1 = (CH 2 ) n (where n is an integer selected from 2 to 10) Or in the formula:
Or in the formula:
And
[Wherein R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H or NH 2 , wherein q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3 and each group is C 1 Optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of -6 alkyl, CO 2 H, vanillic acid, amine and C 1-6 alkyloxycarbonyl, And p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable addition salt, hydrate or solvate thereof. 一般式(VI)：
［式中、Zは、COCH2CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2COCH2、COOCH2、CONHCH2、CON-C1-6アルキルCH2、CONHCO、CON-C1-6アルキルCO、CH2NHCH2、CH2N-C1-6アルキルCH2、CH2OCO、CH2NHCO、CH2N(C1-6アルキル)CO、CH2OCH2、CH2SCH2、SO2OCH2、SO2NHCH2、SO2N-C1-6アルキルCH2からなる群から選択され；
式中R1-3は、互いにそれぞれ独立して＝H、OH、ハロゲン、C1-8アルコキシアルキレン、OMe Ac、OAc、C1-8アルキル、NO2であり得；
式中R1-3の間の２つの隣接する置換基は、一緒になってジオキソールであり得る］
を有する請求項１に記載の化合物。 Formula (VI):
Wherein, Z is, COCH 2 CO, COCH 2 CH 2, CH 2 CH 2 CO, CH 2 COCH 2, COOCH 2, CONHCH 2, CON-C 1-6 alkyl CH 2, CONHCO, CON-C 1- 6 alkyl CO, CH 2 NHCH 2 , CH 2 NC 1-6 alkyl CH 2 , CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 N (C 1-6 alkyl) CO, CH 2 OCH 2 , CH 2 SCH 2 , SO is selected from 2 OCH2, SO 2 NHCH 2, SO 2 NC 1-6 group consisting of alkyl CH 2;
In which R 1-3 can be independently of each other ═H, OH, halogen, C 1-8 alkoxyalkylene, OMe Ac, OAc, C 1-8 alkyl, NO 2 ;
Where two adjacent substituents between R 1-3 can be dioxol together]
The compound of claim 1 having 化合物が：[3,5-ビス-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)-オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート (DLT95)、[3,5-ビス[(4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾイル)オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-フルオロ-ベンゾエート (DLT95-F)および[3,5-ビス-[(4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾイル)-オキシメチル]-フェニル]-メチル-4-ヒドロキシ-3-クロロ-ベンゾエート (DLT95-Cl)からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。   The compound is: [3,5-bis-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) -oxymethyl] -phenyl] -methyl-4-hydroxy-3-methoxy-benzoate (DLT95), [3,5- Bis [(4-hydroxy-3-fluoro-benzoyl) oxymethyl] -phenyl] -methyl-4-hydroxy-3-fluoro-benzoate (DLT95-F) and [3,5-bis-[(4-hydroxy- 3. A compound according to claim 2 selected from the group consisting of 3-chloro-benzoyl) -oxymethyl] -phenyl] -methyl-4-hydroxy-3-chloro-benzoate (DLT95-Cl). 一般式(II)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中各R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン、例えばFおよびClからなる群から独立して選択され；
式中のL1は、C1-8アルキレン、
または
ここで星印は、記載されている一価−または二価の基が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられており；
それぞれの基は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸、アミン、およびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されており、ここでpは、0、1、2または3から選択される整数であり、；
ここでR9は、OH、CO2HおよびNH2 からなる群から選択され、ここでqは、0、1、2または3から選択される整数である］
により定義される化合物、またはその立体異性体およびその医薬的に許容な付加塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。 General formula (II):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Wherein each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is H, OH, C 1-8 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halogen, such as F and Cl Selected independently from the group consisting of;
L 1 in the formula is C 1-8 alkylene,
Or
Here, the asterisk is used in the formula to indicate that the monovalent or divalent group described is attached to the structure to which it is associated and forms the group;
Each group independently represents one, two or three substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, CO 2 H, vanillic acid, amine, and C 1-6 alkyloxycarbonyl. Optionally substituted with wherein p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
Where R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H and NH 2 , where q is an integer selected from 0, 1, 2 or 3]
Or a stereoisomer and pharmaceutically acceptable addition salt, hydrate or solvate thereof. R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである請求項１、２または４のいずれか１つに記載の化合物。 R 1 and R 4 are each independently hydrogen, and R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen, hydroxy or C 1-6 alkoxy. 5. The compound according to any one of 4. R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである請求項１、２、４または５のいずれか１つに記載の化合物。 R 1 and R 4 are each independently hydrogen, and R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each independently hydroxy or C 1-6 alkoxy. 6. The compound according to any one of 5. R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してC1-6アルコキシであり、 R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである、請求項１、２および４〜６のいずれか１つに記載の化合物。 R 1 and R 4 are each independently hydrogen, R 2 and R 5 are each independently C 1-6 alkoxy, and R 3 and R 6 are each independently hydroxy, Item 7. The compound according to any one of Items 1, 2, and 4-6. R1およびR4は、それぞれ独立して水素であり、R2およびR5は、それぞれ独立してメトキシであり、R3およびR6は、それぞれ独立してヒドロキシである請求項１、２または４〜７のいずれか１つに記載の化合物。 R 1 and R 4 are each independently hydrogen, R 2 and R 5 are each independently methoxy, and R 3 and R 6 are each independently hydroxy The compound as described in any one of 4-7. Xが酸素である請求項１、２または４〜８のいずれか１つに記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1, 2, and 4 to 8, wherein X is oxygen. XがNHである請求項１、２または４〜９のいずれか１つに記載の化合物。   X is NH, The compound of any one of Claims 1, 2, or 4-9. X＝OCH2であり、
ここで星印は、記載されている一価−または二価の基 が、それが関連し、基を形成する部位である構造に結合する点を示すために式中用いられており、式中、R1およびR4＝OMe、FまたはClであり、R2およびR5 =OHであり、R3およびR6＝Hである、請求項４に記載の化合物。 X = OCH 2
Here, an asterisk is used in the formula to indicate the point at which the monovalent or divalent group described is attached to the structure to which it is related and forms the group, where 5. The compound of claim 4, wherein R 1 and R 4 = OMe, F or Cl, R 2 and R 5 = OH, and R 3 and R 6 = H. 式 (III)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中 n は、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数であり、そして
式中R10およびR11は、それぞれ独立して、H、CO2H、C1-6アルキル、アミンおよびバニリン酸からなる群から選択される］
を有する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 Formula (III):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Where n is an integer selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8, and R 10 and R 11 are each independently H, CO 2 H, C 1-6 selected from the group consisting of alkyl, amine and vanillic acid]
The compound according to any one of claims 1 to 4, which has Xが酸素であり、R10 およびR11が水素であり、かつnが2である、請求項１２に記載の化合物。 X is oxygen, R 10 and R 11 are hydrogen, and n is 2, A compound according to claim 12. XがNHであり、R10 およびR11が水素であり、かつnが2である請求項１２に記載の化合物。 X is NH, R 10 and R 11 are hydrogen and A compound according to claim 12 n is 2. エタン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、プロパン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ブタン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ペンタン-1,5-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、ヘキサン-1,6-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。   Ethane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), propane-1,3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), butane-1,4-diyl bis- ( 4-hydroxy-3-methoxybenzoate), pentane-1,5-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), hexane-1,6-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate) 14. A compound according to claim 13 selected from the group consisting of: 式(IV)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中p は、0、1、2または3から選択される整数であり；そして
式中R9は、OH、CO2H、NH2からなる群から選択され、qは、0、1、2または3から選択される整数である］
を有する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 Formula (IV):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Where p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H, NH 2 and q is 0, 1, 2 Or an integer selected from 3]
The compound according to any one of claims 1 to 4, which has Xが酸素であり、pが2であり、qが0である、請求項１４に記載の化合物。   15. A compound according to claim 14, wherein X is oxygen, p is 2 and q is 0. XがNHであり、pは2であり、qは0である、請求項１４に記載の化合物。   15. A compound according to claim 14, wherein X is NH, p is 2 and q is 0. トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；シス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；ラセミのシクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；シス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；トランス-シクロヘキサン-1,3-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；シス-シクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；トランス-シクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)；ラセミのシクロヘキサン-1,4-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート) からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。   Trans-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); cis-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); racemic cyclohexane-1, 3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); cis-cyclohexane-1,3-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); trans-cyclohexane-1,3-diyl bis- ( 4-hydroxy-3-methoxybenzoate); cis-cyclohexane-1,4-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate); trans-cyclohexane-1,4-diyl bis- (4-hydroxy-3-) 18. The compound of claim 17, selected from the group consisting of: methoxybenzoate); racemic cyclohexane-1,4-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate). 化合物が、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジイル ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)である、請求項１９に記載の化合物。   20. A compound according to claim 19, wherein the compound is trans-cyclohexane-1,2-diyl bis- (4-hydroxy-3-methoxybenzoate). [2-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート、6-(3,4-ジメトキシベンゾイル)オキシヘキシル 3,4-ジメトキシベンゾエート、1,4-オキシブタ-2-エニル-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、1,4-オキシブタ-2-インイル ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート)、6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾイル)オキシヘキシル 3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾエート、[3-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]フェニル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエート、2-[ビス[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシエチル]アミノ]エチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエートおよび[7-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾイル)オキシメチル]-2,6-ジメチル-3,5-ジオキソ-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1-イル]メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンゾエートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。   [2-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate, 6- (3,4-dimethoxybenzoyl) oxyhexyl 3,4-dimethoxybenzoate, 1,4-oxybut-2-enyl-bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), 1,4-oxybut-2-ynyl bis (4-hydroxy-3-methoxybenzoate), 6- (3-hydroxy- 4-methoxy-benzoyl) oxyhexyl 3-hydroxy-4-methoxy-benzoate, [3-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] phenyl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate, 2 -[Bis [2- (4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxyethyl] amino] ethyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate and [7-[(4-hydroxy-3-methoxy-benzoyl) oxymethyl] -2,6-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolo [1 , 2-a] pyrazol-1-yl] methyl 4-hydroxy-3-methoxy-benzoate. 式(V)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NHおよびN-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中R7は、H、CO2HまたはC1-6アルキルから選択される］
を有する、請求項１または４に記載の化合物。 Formula (V):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH and NC 1-6 alkyl;
Wherein R 7 is selected from H, CO 2 H or C 1-6 alkyl]
The compound of Claim 1 or 4 which has these. 式 (IIa)：
［式中、Xは、O、O-C1-6アルキル、NH、N-C1-6アルキルからなる群から選択され；
式中各R1、R2、R3、R4、R5、R6は、H、OH、C1-8アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；それぞれの基は、それぞれ独立して、アミド、アミン、C1-6アルキル、CO2H、バニリン酸およびC1-6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されている；
式中 p は、0、1、2または3から選択される整数であり；そして
式中R9 は、OH、CO2H、NH2 からなる群から選択され；そして
式中 q は、0、1、2または3から選択される整数である］
を有する化合物。 Formula (IIa):
Wherein X is selected from the group consisting of O, OC 1-6 alkyl, NH, NC 1-6 alkyl;
Wherein each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 is independently from the group consisting of H, OH, C 1-8 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halogen. selected Te; each group is independently, amides, amines, C 1 - one selected 6 alkyl, CO 2 H, from the group consisting of vanillic acid, and C 1-6 alkyloxycarbonyl, two Or is optionally substituted with three substituents;
Where p is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; and wherein R 9 is selected from the group consisting of OH, CO 2 H, NH 2 ; and where q is 0, It is an integer selected from 1, 2 or 3]
A compound having 請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物。   24. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 23 and a pharmaceutically acceptable carrier. 薬剤としての使用のための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物。   25. A compound according to any one of claims 1 to 23 or a pharmaceutical composition according to claim 24 for use as a medicament. 増殖性障害を治療するための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。   24. A compound according to any one of claims 1 to 23 for treating a proliferative disorder. 請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量または請求項２４に記載の医薬品を、それらを必要とする患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法。   In need of such treatment, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 23 or a medicament according to claim 24. A method of treating a proliferative disorder in a patient. 請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量または請求項２４に記載の医薬品を、それらを必要とする患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における酸化的および炎症性障害を治療する方法。   In need of such treatment, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 23 or a medicament according to claim 24. A method of treating oxidative and inflammatory disorders in a patient. 抗癌治療が、化学療法、放射線療法、免疫療法、および/または遺伝子治療からなる群から選択される癌療法のいずれかと組合わせて行われる、請求項２８に記載の方法。   29. The method of claim 28, wherein the anti-cancer treatment is performed in combination with any cancer therapy selected from the group consisting of chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, and / or gene therapy. 請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物または請求項２４に記載の医薬品を、１以上の活性化合物と組み合わせて、該化合物または医薬組成物の投与前、投与後または連続して投与される請求項２７〜２９のいずれか１つに記載の方法。   24. A compound according to any one of claims 1 to 23 or a pharmaceutical product according to claim 24, in combination with one or more active compounds, administered before, after or continuously with said compound or pharmaceutical composition. 30. A method according to any one of claims 27 to 29. 請求項１〜２３のいずれか１つに記載の組成物または請求項２４に記載の医薬品が、経口的に、例えば、ピル、錠剤、ラッカーを塗った錠剤、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または直腸的、例えば坐薬の形態で、非経口的、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射もしくは点滴のための溶液の形態で、経皮的または局所投与、例えば、軟膏、チンキ剤、スプレーもしくは経皮吸収治療システムで、または吸入投与、鼻腔噴霧もしくはエアゾール混合物であるか、あるいは例えば、マイクロカプセル、植込錠または杆状体として投与される、請求項２７〜３０のいずれか１つに記載の方法。   25. A composition according to any one of claims 1 to 23 or a medicament according to claim 24 is orally administered, for example, pills, tablets, lacquered tablets, dragees, granules, hard and soft gelatin capsules. Solutions for parenteral, eg subcutaneous, intramuscular or intravenous injection or infusion, in the form of aqueous, alcoholic or oily solutions, syrups, emulsions or suspensions, or rectally, eg in the form of suppositories In the form of transdermal or topical administration, such as ointments, tinctures, sprays or transdermal therapeutic systems, or inhaled administration, nasal sprays or aerosol mixtures, or, for example, microcapsules, implantable tablets or 31. A method according to any one of claims 27 to 30, wherein the method is administered as a rod. 増殖性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病を治療するための物質、またはダウン症候群の症状を改善するための物質、Aurora A、BまたはCおよびDYRK1Aキナーゼの群から選択される１以上のキナーゼの活性を阻害する物質を識別し；上記の物質の存在下および非存在下における上記の１以上のキナーゼの活性を測定する方法（ここで、前記物質の存在下における酵素活性の減少は、阻害剤であることを示す）。   One or more kinases selected from the group of Aurora A, B or C and DYRK1A kinase, a substance for treating proliferative disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, or a substance for improving Down's syndrome A method for measuring the activity of the one or more kinases in the presence and absence of the substance (wherein the decrease in enzyme activity in the presence of the substance is Indicates that it is an agent). 物質が、請求項１〜２３のいずれか１つに記載のジバニロイル誘導体である請求項３２に記載の方法。   The method according to claim 32, wherein the substance is a divanilloyl derivative according to any one of claims 1 to 23. 増殖性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病またはピック病を治療するため、またはダウン症候群の症状を改善するための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。   24. A compound according to any one of claims 1 to 23 for treating a proliferative disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Pick's disease, or for improving the symptoms of Down's syndrome.
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