JP2012505230A - ピロロンメラニン凝集ホルモン受容体1拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はピロロンメラニン凝集ホルモン受容体1(MCHR1)拮抗薬、アゾロピロロンMCHR1拮抗薬を含む医薬組成物、並びに糖尿病、肥満およびかかるMCHR1拮抗薬を用いる関連疾患の治療方法に関する。
いくつかの一連の薬理学的および遺伝学的証拠により、メラニン凝集ホルモン受容体1(以下MCHR1)の食事摂取および体重の調節因子としての役割が支持されている。MCHの中枢投与はラット、マウスの両方において食事摂取および体重を増加させる。MCHの慢性ICV投与はマウスにおいて食事摂取の増大および最終的には肥満を引き起こす一方で、MCHペプチド拮抗薬の注入はMCHにより誘導された食事摂取を阻害し、食事誘導肥満マウスの体重および食事の減少を引き起こす。
MCHペプチドおよびその受容体の発現は栄養状態により調整される。MCHのmRNAは食欲過剰肥満マウス(ob/ob)および飢餓動物において上昇している。MCHペプチド遺伝子のターゲット破壊により食欲不振および痩せが引き起こされる。MCHR1遺伝子の破壊により、痩せ、代謝の変化、軽度の過食を伴う運動過多が誘発される。逆に、MCHペプチドの過剰発現により、食欲過多、肥満および糖尿病が引き起こされる。低分子MCHR1拮抗薬の経口および腹腔内投与により、体重および食事摂取モデルであるげっ歯類において体重減少が起こることが示されている;Eur.J.Pharmacol.,497:41-47(2004)。
Kokkotou,E.et al.,「Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation」,Proc.Natl.Acad.Sci.,105(30):10613-10618(July29,2008)において、腸管のメラニン凝集ホルモン(MCH)およびメラニン凝集ホルモン受容体1(MCHR1)が急性実験的大腸炎およびおそらくはヒトIBD(炎症性腸疾患)の発病において、重要な役割を果たすことが開示されている。その中で「我々はMCHの免疫的中和がTNBS誘導性大腸炎の効果的な治療法であることを示した」と開示されている(10616ページ、第一段落)。
本願は式Iの化合物およびその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を提供する。さらに、本願は式Iの化合物を少なくとも一つ、および別の治療剤を適宜少なくとも一つ含む医薬組成物を提供する。最後に、本願はMCHR−1調節疾患または障害、例えば、肥満、糖尿病、うつ、不安症などの患者を治療上の有効量の式Iによる化合物の投与により処置する方法を提供する。
かくして、本発明によれば、式I:
[式中:
YはOまたはSであり;
ZはCHまたはNであり;
はフェニルまたは単環式へテロアリールフェニルからなる群から選択され;
R1は置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式へテロアリールからなる群から選択され;
Dは直接の結合、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、および4から6員の単環式アミン(Nを含むヘテロシクリル基とも呼ぶ)からなる群から選択され、および8員の二環式アミンであり;
Wは−O−および−N(R6)−からなる群から選択されるか;
Wは直接の結合であるが、この場合、
が環式または二環式アミンの窒素と結合し;
R2a、R2bおよびR2cは同一または異なって水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、−CN、NR11R11a、−SO2R10、−CO2R10、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換の4から6員の単環式アミンからなる群から独立して選択され(ここで単環式アミンは−OH、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで適宜置換されたものであってもよく)、R2a、R2bおよびR2cの少なくとも一つは適宜アミノ酸エステルまたはリン酸エステルから選択されるプロドラッグ部位であり、ここでアミノ酸は式
を有し、R9はH、またはC1−C4アルキル、例えばi−C3C7である);
Dが直接の結合である場合、R2a、R2bおよびR2cはH、C1−C4アルキルおよびC3−C7シクロアルコキシから独立して選択されるか;
R2a、R2bまたはR2cのいずれか2つは一緒になって環を形成してもよいか;
R2aがOHの場合、R2bとR2cは適宜それらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって適宜1個または2個のハロゲン原子(例えばF)で置換されたC3からC7のシクロアルキル環を形成してもよいか、R2bとR2cは適宜それらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって1,1−ジオキシド−テトラヒドロ−2H−チオピランである6員ヘテロ環を形成してもよく;
R3とR3aは同一または異なって、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、ハロ、CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、アミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアミノアルキルからなる群から独立して選択されるか、R3および/またはR3aは不存在か、R3またはR3aおよびDは適宜それらが結合する原子と一緒になって5から7員環、例えば5から7員のヘテロ環を形成してもよく;
R4とR5は同一または異なって、水素および置換または非置換のC3−C7アルキルからなる群から独立して選択され;
R6は水素、置換または非置換のC1−C4アルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R10は置換または非置換のC1−C4アルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R11とR11aは同一または異なって、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル−C3−C7−シクロアルキル[またはヒドロキシ−(C3−C7−シクロアルキル)−C1−C4アルキル]、置換または非置換のへテロシクロ−C1−C4−アルキル、アシル、C1−C4アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキル−C1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される(ここでR11とR11aおよびそれらが結合したN原子は適宜5から7員環、例えば5から7員のヘテロ環を形成してもよい)]の化合物;または医薬的に許容されるその塩または立体異性体またはプロドラッグエステルが提供される。
YはOまたはSであり;
ZはCHまたはNであり;
R1は置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式へテロアリールからなる群から選択され;
Dは直接の結合、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、および4から6員の単環式アミン(Nを含むヘテロシクリル基とも呼ぶ)からなる群から選択され、および8員の二環式アミンであり;
Wは−O−および−N(R6)−からなる群から選択されるか;
Wは直接の結合であるが、この場合、
R2a、R2bおよびR2cは同一または異なって水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、−CN、NR11R11a、−SO2R10、−CO2R10、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換の4から6員の単環式アミンからなる群から独立して選択され(ここで単環式アミンは−OH、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで適宜置換されたものであってもよく)、R2a、R2bおよびR2cの少なくとも一つは適宜アミノ酸エステルまたはリン酸エステルから選択されるプロドラッグ部位であり、ここでアミノ酸は式
Dが直接の結合である場合、R2a、R2bおよびR2cはH、C1−C4アルキルおよびC3−C7シクロアルコキシから独立して選択されるか;
R2a、R2bまたはR2cのいずれか2つは一緒になって環を形成してもよいか;
R2aがOHの場合、R2bとR2cは適宜それらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって適宜1個または2個のハロゲン原子(例えばF)で置換されたC3からC7のシクロアルキル環を形成してもよいか、R2bとR2cは適宜それらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって1,1−ジオキシド−テトラヒドロ−2H−チオピランである6員ヘテロ環を形成してもよく;
R3とR3aは同一または異なって、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、ハロ、CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、アミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアミノアルキルからなる群から独立して選択されるか、R3および/またはR3aは不存在か、R3またはR3aおよびDは適宜それらが結合する原子と一緒になって5から7員環、例えば5から7員のヘテロ環を形成してもよく;
R4とR5は同一または異なって、水素および置換または非置換のC3−C7アルキルからなる群から独立して選択され;
R6は水素、置換または非置換のC1−C4アルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R10は置換または非置換のC1−C4アルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R11とR11aは同一または異なって、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル−C3−C7−シクロアルキル[またはヒドロキシ−(C3−C7−シクロアルキル)−C1−C4アルキル]、置換または非置換のへテロシクロ−C1−C4−アルキル、アシル、C1−C4アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキル−C1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される(ここでR11とR11aおよびそれらが結合したN原子は適宜5から7員環、例えば5から7員のヘテロ環を形成してもよい)]の化合物;または医薬的に許容されるその塩または立体異性体またはプロドラッグエステルが提供される。
Dおよび/またはWが直接の結合、または他の部位がDおよび/またはWと定義される場合、R2a、R2bおよび/またはR2c基は、可能な限り、利用可能な原子価に従って表されることが望ましい。
かくして、本発明の式Iによる化合物は以下を含む
ここで、YとZはC、O、SおよびNから独立して選択され、この場合、YおよびZの内、少なくとも一つはCではない;
ここでYはOまたはSであるか;
ここで、YはOまたはSである。
本発明の式Iの一つの態様として、式IC:
[式中
R1、Y、Z、
R3およびR3aは式Iと同義であり;
nは1、2または3であり;
R2aとR2bは同一または異なって、単環式アミン上の別の炭素に付加されてもよく、この場合、R2aとR2bは同一または異なって、好ましくはH、NR11R11a、OH、オキソ(=O)、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択されてもよく;
R2aとR2bおよびそれらが結合した炭素は、同一または異なって、好ましくはOH、CNまたはオキソ(=O)から独立して選択される1つから3つの置換基で適宜置換され得る二環式ヘテロシクリルを適宜形成してもよく;
R2aとR2bは同一または異なって一つの炭素に結合してもよい(ここでR2aとR2bは、適宜環を介して結合し、同一または異なって、好ましくはOH、CNまたはオキソ(=O)から独立して選択された1つから3つの置換基で適宜置換されたスピロ環を形成してもよい)]の構造を有する化合物が提供される。
R1、Y、Z、
nは1、2または3であり;
R2aとR2bは同一または異なって、単環式アミン上の別の炭素に付加されてもよく、この場合、R2aとR2bは同一または異なって、好ましくはH、NR11R11a、OH、オキソ(=O)、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択されてもよく;
R2aとR2bおよびそれらが結合した炭素は、同一または異なって、好ましくはOH、CNまたはオキソ(=O)から独立して選択される1つから3つの置換基で適宜置換され得る二環式ヘテロシクリルを適宜形成してもよく;
R2aとR2bは同一または異なって一つの炭素に結合してもよい(ここでR2aとR2bは、適宜環を介して結合し、同一または異なって、好ましくはOH、CNまたはオキソ(=O)から独立して選択された1つから3つの置換基で適宜置換されたスピロ環を形成してもよい)]の構造を有する化合物が提供される。
好ましい
基の例には
および
スピロ環、例えば
ヘテロ環式アゾ環、例えば
または
二環、例えば
または
カルバメート、例えば
または
アミド、例えば
または
ラクタム、例えば
または
オキサゾリジノン、例えば
が挙げられる。
スピロ環、例えば
二環、例えば
カルバメート、例えば
アミド、例えば
ラクタム、例えば
オキサゾリジノン、例えば
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R1はアリール、好ましくはフェニルであり、これは置換されていてもいなくてもよく、および好ましくはパラ位がハロゲン、例えばCl、またはポリフルオロアルキル、例えばCF3で置換される。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、YがSであり、ZがCHであり、すなわち
であるか;
YがSであり、ZがNであり、すなわち
であるか;
YがOでありZがNであり、すなわち
であるか;
YがOでありZがCHであり、すなわち
である。
YがSであり、ZがNであり、すなわち
YがOでありZがNであり、すなわち
YがOでありZがCHであり、すなわち
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
はフェニレン、または
である単環式ヘテロアリールであるか;
R3は低級アルコキシ、H、ハロまたは低級アルキルでありR3aはHであるか;
WはOか結合であるか、ただし結合である場合、
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し;または
Dは結合またはアルキレン(シクロアルキル、低級アルキルまたはアルキル用の他の置換基で適宜置換されていてもよい)、またはヘテロシクロ(単環式または二環式アミン)であり;
R2aはOH、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであるか;
R2bとR2cはそれぞれ水素またはR2a基のいずれかであるか;
R1は
である。
R3は低級アルコキシ、H、ハロまたは低級アルキルでありR3aはHであるか;
WはOか結合であるか、ただし結合である場合、
Dは結合またはアルキレン(シクロアルキル、低級アルキルまたはアルキル用の他の置換基で適宜置換されていてもよい)、またはヘテロシクロ(単環式または二環式アミン)であり;
R2aはOH、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであるか;
R2bとR2cはそれぞれ水素またはR2a基のいずれかであるか;
R1は
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R1はフェニルであり、これは置換されていてもいなくてもよく、および好ましくはパラ位でハロゲン、例えばClが置換した
であるか、またはCF3といったポリフルオロアルキルで置換された、例えば、
であるか、ヘテロアリール、例えば
である。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R4はHであり、R5はHである。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R3は低級アルコキシ、好ましくは−OCH3、またはH、ハロ、または低級アルキル、例えばCH3もしくはC2H5である。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R3aはHまたは上と同義のR3基のいずれかである。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Dは結合、または置換または非置換のC1−C2アルキレンである。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R2aは低級アルキル、例えばH、CH3、ヒドロキシアルキル、例えば
シクロアルキル、例えば
シクロアルキルアルキル、例えば
ヘテロシクロ−C1−C4−アルキル、例えば
または
OH、ヘテロシクリル、例えば
(ここでR21は低級アルキルである)、
(ここでR9およびR11およびR11aは独立してHまたはC1−C4アルキル、例えば
である)、もしくはそのHCl塩、または
またはそのHCl塩、モノ−またはジアルキルアミノヘテロシクリル、例えば
(ここで好ましくはアルキルはCH3である)、NR11R11、例えば
NH2、NHCH3またはN(CH3)2、またはヘテロアリール、例えば
またはSO2R10(ここでR10はC1−C4アルキル、例えばCH3もしくはC2H5、C3−C7シクロアルキル、例えばシクロプロピルもしくはシクロブチル、またはジハロシクロアルキル、例えば
である)である。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R2bとR2cは独立してH、C3−C7シクロアルキル、例えば
またはC1−C4アルキル、例えばCH3であるか、上と同義のR2a基のいずれかであるか、不存在である。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
は
であり;
WはOまたは結合であり、結合である場合、
は単環式または二環式アミンの窒素に結合し、DはCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
または結合であるか;
R2aは
であるか;
R1は
であり;
は
である。
WはOまたは結合であり、結合である場合、
R2aは
R1は
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、R1はアリール、例えば
であるか、R1は
であるヘテロアリールであるか;
は
であるか;
は好ましくは
であり;
R3はH,低級アルキル、好ましくはCH3、またはアルコキシ、好ましくはOCH3であり;
R3aはHであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
Dは低級アルキル、例えばCH2、CH2CH2もしくはCH2CH2CH2、
または結合であり、好ましくは
またはヘテロシクロ、好ましくは
であり;
R2aはヘテロシクリル、例えば
NH2、
例えば
もしくはNHCH3、またはシクロアルキル、例えば
またはOHであり;
R2bとR2cは独立してH、CH3OH、SO2CH3、SO2C2H5、CH2OH、またはFであり;
WはOである。
R3はH,低級アルキル、好ましくはCH3、またはアルコキシ、好ましくはOCH3であり;
R3aはHであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
Dは低級アルキル、例えばCH2、CH2CH2もしくはCH2CH2CH2、
R2aはヘテロシクリル、例えば
R2bとR2cは独立してH、CH3OH、SO2CH3、SO2C2H5、CH2OH、またはFであり;
WはOである。
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
R1は
であり;
Yは−S−でZは−CH−であるか;Yは−O−でありZは−CH−であり;
R4とR5はそれぞれHであり;
は
であり;
R3aはH、C1−C4アルコキシ、例えばCH3O、またはC1−C4アルキル、例えばCH3であり;
R3はHまたは上と同義のR3a基のいずれかであり;
WはOであり;
DはC1−C4アルキル、例えば
であり;
R2aはH、OH、ヘテロシクロ、例えば
C1−C4アルキルアミノ、例えば−NHCH3、C3−C7シクロアルキル、例えば
SO2R10(ここでR10はC1−C4アルキル、例えばCH3またはC2H5である)、
C1−C4ジアルキルアミノ、例えば
またはCF3であり;
R2bとR2cはH、OH、CH3といったC1−C4アルキル、CF3、SO2R10(ここでR10はCH3またはC2H5といったC1−C4アルキルである)、または
から独立して選択されるか、
または上と同義のR2a基のいずれかであるか;
または上と同義の化合物のHCl塩またはTFA塩であるか;
または上と同義の化合物のアミノ酸エステルプロドラッグである(ここでアミノ酸は式
を有するかそのHCl塩であり、R9はH、またはCH3、C2H5またはi−C3C7といったC1−C4アルキルである)。
R1は
Yは−S−でZは−CH−であるか;Yは−O−でありZは−CH−であり;
R4とR5はそれぞれHであり;
R3aはH、C1−C4アルコキシ、例えばCH3O、またはC1−C4アルキル、例えばCH3であり;
R3はHまたは上と同義のR3a基のいずれかであり;
WはOであり;
DはC1−C4アルキル、例えば
R2aはH、OH、ヘテロシクロ、例えば
R2bとR2cはH、OH、CH3といったC1−C4アルキル、CF3、SO2R10(ここでR10はCH3またはC2H5といったC1−C4アルキルである)、または
または上と同義のR2a基のいずれかであるか;
または上と同義の化合物のHCl塩またはTFA塩であるか;
または上と同義の化合物のアミノ酸エステルプロドラッグである(ここでアミノ酸は式
本発明のいくつかの態様では、上に記載した式Iを有する化合物を少なくとも一つ含み、医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも一つ含む医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様では、下記の他の治療剤と適宜組み合わせた、治療上効果的な投与量の式Iの化合物の投与による、MCHR1調節疾患または障害、例えば肥満、糖尿病、うつ、不安症などの患者の治療に関する方法を提供する。
(発明の詳細な説明)
(定義)
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「低級アルキル」は1から8個の炭素、好ましくは1から6個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素を含み、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アルキル」および「アルク」は、直鎖に1個から20個の炭素、好ましくは1個から10個の炭素、より好ましくは1個から8個の炭素を含む炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノイル、デシル、ウンデシル、ドデシル、様々な分枝鎖の異性体、および好ましくは置換されたC1-C4アルキル(1つから4つのハロ(例えばF、Br、ClまたはI)およびCF3といった置換基を含む)、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリールといった基、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールへテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオを含む。
(定義)
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「低級アルキル」は1から8個の炭素、好ましくは1から6個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素を含み、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アルキル」および「アルク」は、直鎖に1個から20個の炭素、好ましくは1個から10個の炭素、より好ましくは1個から8個の炭素を含む炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノイル、デシル、ウンデシル、ドデシル、様々な分枝鎖の異性体、および好ましくは置換されたC1-C4アルキル(1つから4つのハロ(例えばF、Br、ClまたはI)およびCF3といった置換基を含む)、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリールといった基、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールへテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオを含む。
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」または「低級シクロアルキル」は、飽和または一部不飽和の(1個または2個の二重結合を含む)1から3個の環(これらのいずれも適宜スピロ置換シクロアルキルであってもよい)を含む環状炭化水素基、例えば環を形成する3から7個の炭素を含み、好ましくは環を形成する3から10個の炭素を含む単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含み、アリールで記載されたように、それらは1個または2個の芳香環に縮合していてよく、それにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキシニル、
が含まれ、そのいずれも(好ましくはC3-C7置換シクロアルキル)1から4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/またはいずれのアルキルの置換基で適宜置換されていてもよい。
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「シクロアルコキシ」または「低級シクロアルコキシ」は4、5、または6員の酸素を含む飽和した環を表し、それらは例えば
であり、シクロアルキルで定義したいずれの1または2個の置換基で適宜置換されていてもよい。
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は置換または非置換の安定な4から7員の単環式環状化合物(飽和でも不飽和でもよい)を表し、それは炭素原子と共に、窒素、酸素または硫黄から選択される1から4個のヘテロ原子からなる(ここで窒素および硫黄へテロ原子は適宜酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は適宜四級化されていてもよい)。ヘテロ環式環はヘテロ原子または炭素のいずれに付加されていてもよく、それにより安定な構造が構築される。これらのヘテロ環基の例には、以下に限らないが、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、オキサジアゾリル、およびKatritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY (1984); and Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY (1996)とその引用文献に記載の別のヘテロ環が挙げられる。ヘテロシクロはF、Br、ClまたはIまたはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオの少なくとも一つで適宜置換されていてもよい。
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アルカノイル」はカルボニル基と結合したアルキルをいう。
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、好ましくは塩素またはフッ素である。
「金属イオン」はアルカリ金属イオン、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム、およびアルカリ土類金属イオン、例えばマグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウムをいう。
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アリール」は単環式または二環式芳香環、例えばフェニル、置換されたフェニルなど、および縮合された基、例えばナフチル、フェナントレニルなどをいう。従って、アリール基は少なくとも一つの環(少なくとも6原子を有する)を含み、最大で5個の環からなり、それに最大で22個の原子を含み、隣接する炭素原子または適切なヘテロ原子の間に交互に(共鳴する)二重結合を有する。アリール基、例えばフェニルは、以下に限らないが、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルS(O)m(m=0,1,2)、またはチオールおよび/または本明細書中で定義したアルキルの置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は5または6員の芳香環をいい、それらは1、2、3または4個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む。これらの環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環と縮合していてもよく、Katritzky, A.R. et al., eds. Comprehensive heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY (1984); and Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY (1996)およびその引用文献に記載されているように、形成可能なN−オキシドを含む。さらに、本明細書中で定義される「ヘテロアリール」は、1つまたはそれ以上の置換基、例えば「アルキル」および「アリール」の定義に含まれる置換基、で適宜置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例として以下が挙げられる:
など。
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「C1-C4アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アルアルコキシ」は上記の酸素原子と結合したものを含む。
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は上記のアルキル、アルアルキルまたはアリール基のいずれかが硫黄原子と結合したものを含む。
本明細書中の用語「ポリハロアルキル」(「ポリフルオロアルキル」または「ペルフルオロアルキル」)は、上で定義した「アルキル」基で2から9個、好ましくは2から5個のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを含むものをいい、例えばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2である。
本明細書中の用語「ポリハロアルキルオキシ」(「ポリフルオロアルキル」または「ペルフルオロアルキル」)は、上で定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基で2から9個、好ましくは2から5個のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを含むものをいい、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oである。
本明細書中の用語「ポリハロアルキルオキシ」は「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基で2から9個、好ましくは2から5個のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを含むものをいい、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oである。
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アシル」はカルボニル(C=O)基と結合した基をいい、該基は例えば、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシまたはアミノでもよい。
(医薬組成物)
本発明のいくつかの態様によれば、本明細書で記載した式Iを有する化合物を少なくとも一つ、および医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも一つ含む医薬組成物が提供される。本発明中の医薬組成物は、本明細書中で定義される、抗肥満薬;抗糖尿病薬、食欲抑制薬;コレステロール/脂質低下薬、HDL増加薬からなる群から選択される別の治療剤を少なくとも一つ適宜含んでいてもよい。
本発明のいくつかの態様によれば、本明細書で記載した式Iを有する化合物を少なくとも一つ、および医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも一つ含む医薬組成物が提供される。本発明中の医薬組成物は、本明細書中で定義される、抗肥満薬;抗糖尿病薬、食欲抑制薬;コレステロール/脂質低下薬、HDL増加薬からなる群から選択される別の治療剤を少なくとも一つ適宜含んでいてもよい。
本発明は、本明細書で記載した式Iを有する化合物を少なくとも一つ、および本明細書中で定義される、抗肥満薬;抗糖尿病薬、食欲抑制薬;コレステロール/脂質低下薬、HDL増加薬からなる群から選択される別の治療剤を少なくとも一つ含む医薬混合物も含む。
本発明の1つの態様によれば、インスリン分泌促進物質、インスリン抵抗性改善薬、グルコキナーゼ阻害剤、グルココルチコイド拮抗薬、フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、AMPキナーゼ活性化薬、インクレチンモジュレーターグルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤PPARγ作動薬、PPARα作動薬、PPARδ拮抗薬または作動薬、PPARα/γデュアル作動薬、11−β−HSD−1阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤、SGLT2阻害剤、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、GLP−1作動薬、およびPTP−1B阻害剤からなる群から抗糖尿病薬が選択される。
本発明の1つの態様によれば、別の治療剤として、メラノコルチン受容体(MC4R)作動薬、 カンナビノイド受容体モジュレーター、成長ホルモン分泌促進物質受容体(GHSR)拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、CCK作動薬、GLP−1作動薬、プレ−プログルカゴン由来ペプチド;NPY1またはNPY5拮抗薬;NPY2およびNPY4モジュレーター;コルチコトロピン放出因子作動薬、ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレーター、aP2阻害剤、PPARガンマモジュレーター、PPARデルタモジュレーター、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、11−β−HSD−1阻害剤、アディポネクチン受容体モジュレーター、;ベータ3アドレナリン作動薬、甲状腺ホルモン受容体ベータモジュレーター、リパーゼ阻害剤、セロトニン受容体作動薬、モノアミン再取込阻害剤または放出剤、食欲低下薬、CNTF、BDNF、DGAT阻害剤、レプチン、レプチン受容体モジュレーター、およびカンナビノイド−1受容体逆作動薬/ニュートラルアンタゴニストからなる群から抗肥満薬が選択される。
(使用方法)
本発明の1つの態様によれば、式Iの化合物を少なくとも一つを単独、または一つまたはそれ以上の別の抗肥満薬(ここで肥満薬は明細書中に記載のものから選択される)と併用して治療上の有効量を投与する過程を含む、治療が必要な患者の肥満治療の方法を提供する。
本発明の1つの態様によれば、式Iの化合物を少なくとも一つを単独、または一つまたはそれ以上の別の抗肥満薬(ここで肥満薬は明細書中に記載のものから選択される)と併用して治療上の有効量を投与する過程を含む、治療が必要な患者の肥満治療の方法を提供する。
本発明の1つの態様に基づき、式Iの化合物を少なくとも一つを単独、または一つまたはそれ以上の別の抗糖尿病薬(ここで糖尿病薬は明細書中に記載のものから選択される)と併用して治療上の有効量を投与する過程を含む、治療が必要な患者の糖尿病、特にII型糖尿病治療の方法を提供する。
本発明の1つの態様によれば、少なくとも一つの式Iの化合物の治療上の有効量を投与する患者のうつ治療のための方法を提供する。
本発明の1つの態様に基づき、少なくとも一つの式Iの化合物の治療上の有効量を投与する患者の不安症治療のための方法を提供する。
本発明の1つの態様に基づき、式Iの化合物を少なくとも一つを治療上の有効量を投与する過程を含む、治療が必要な患者の腸管炎症条件、例えば炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎およびクローン病(CD)を治療するための方法を提供する。
上記の炎症性腸疾患、大腸炎および/またはクローン病などにより引き起こされる腸管炎症の治療における、本発明の式Iの化合物の活性の評価は、Kokkotou, E. et al., 「Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation」, Proc. Natl. Acad. Sci., 105(30):10613-10618 (July 29, 2008)で開示されている様々なアッセイを用いて行ってもよい。
(発明の有用性)
本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに、種々の症状や障害、以下に限らないが、例えば代謝および摂食障害、さらには代謝障害(例えば、肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、循環器疾患、変形性関節症、皮膚科疾患、グルコース止血障害、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、脂質異常、神経性過食症および強迫性摂食障害);睡眠障害;および精神障害、例えば、うつ、不安症、統合失調症、薬物乱用、認知増強およびパーキンソン病;および 炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、大腸炎および/またはクローン病を治療するために投与され得る。
本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに、種々の症状や障害、以下に限らないが、例えば代謝および摂食障害、さらには代謝障害(例えば、肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、循環器疾患、変形性関節症、皮膚科疾患、グルコース止血障害、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、脂質異常、神経性過食症および強迫性摂食障害);睡眠障害;および精神障害、例えば、うつ、不安症、統合失調症、薬物乱用、認知増強およびパーキンソン病;および 炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、大腸炎および/またはクローン病を治療するために投与され得る。
本発明の化合物は、認知増強剤、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばタクリン)、ムスカリン受容体1作動薬(例えばミラメリン)、ニコチン作動薬、グルタミン酸受容体(AMPAおよびNMDA)モジュレーターおよび向神経薬(例えばピラセタム、レバチラセタム)の効果を増強するために使用され得る。本発明の化合物と併用されるアルツハイマー病および認知障害の治療薬の例として、ドネペジル、タクリン, レバスチグライン、5HT6、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、SKチャネルブロッカー、Maxi−KブロッカーおよびKCNQsブロッカーが挙げられる。
本発明の化合物は、パーキンソン病の治療に用いられる薬剤の効果を増強するために使用され得る。パーキンソン病の治療に用いられる薬剤としては、例えばレボドパ(COMT阻害剤と併用されてもされなくてもよい)、抗グルタミン酸薬(アマンタジン、リルゾール)、アルファ−2アドレナリン拮抗薬(例えばイダゾキサン)、オピエート拮抗薬(例えばナルトレキソン)、他のドパミン作動薬または輸送体モジュレーター、例えばロピニロール、またはプラミペキソールまたは神経栄養因子、例えばグリア由来神経栄養因子(GDNF)が挙げられる。
(剤形)
本発明の化合物は経口剤形で投与することができる。該医薬組成物の剤形には、例えば顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤等といった経口剤形、および例えば注射剤(例えば皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射)、点滴、外用剤形(例えば点鼻薬製剤、経皮製剤、軟膏剤など)および坐薬製剤(例えば直腸および膣内坐薬)といった非経口剤形が含まれる。
本発明の化合物は経口剤形で投与することができる。該医薬組成物の剤形には、例えば顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤等といった経口剤形、および例えば注射剤(例えば皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射)、点滴、外用剤形(例えば点鼻薬製剤、経皮製剤、軟膏剤など)および坐薬製剤(例えば直腸および膣内坐薬)といった非経口剤形が含まれる。
これらの剤形は製薬過程で通常用いられる公知の技術で製造することができる。詳細な製造過程は以下である。
経口剤形の製造においては、例えば賦形剤(例えばラクトース、スクロース、澱粉、マンニトール等)、崩壊剤(例えば炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、結合剤(例えばα化澱粉、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等)および滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000等)を活性成分または成分に添加し、得られた組成物を圧縮する。必要ならば、味のマスキング、腸管溶解または徐放のために、圧縮した生成物を公知の技術によりコーティングする。コーティング剤としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびEUDRAGIT(登録商標)(Rohm&Haas,Germany、メタクリル−アクリルック共重合体)が挙げられる。
注射剤は一般的に以下の方法により製造することができる。活性成分または成分を、水性の媒体(例えば蒸留水、生理食塩水、 リンゲル液等)または油性の媒体(例えばオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、またはプロピレングリコール)と分散剤(例えばTween80(Atlas Powder, U.S.A.)、HCO60(Nikko Chemicals)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール等)、等張化剤(例えば塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース、転化糖等)および他の添加物と共に溶解、懸濁または乳化する。必要ならば、溶解剤(例えばサリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、安定化剤(例えばヒト血清アルブミン)、無痛化剤(例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等)および他の添加剤を加えてもよい。
外用剤形の製造は、活性成分または成分を固形、半固形または液状組成物に加工することにより行われる。例えば、固形組成物を製造するためには、活性成分または成分そのもの、またはそれらの賦形剤(例えばラクトース、マンニトール、澱粉、結晶セルロース、スクロース等)、濃厚剤増粘剤(例えば天然ガム、セルロース誘導体、アクリルポリマー等)等との混合物を粉末に加工する。液状組成物は上記の注射剤の製造と大部分において同様の方法で製造することができる。半固形組成物は、好ましくは含水または油性ゲル状または軟膏状で提供される。これらの組成物は、pH調整剤(例えばカルボン酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等)、その他の添加剤を適宜含んでもよい。
坐薬は、活性成分または成分を油性または水性の組成物(固形、半固形または液状でもよい)に加工することにより、製造することができる。使用できる油性の基剤としては、例えば、長鎖脂肪酸グリセリド[例えばカカオバター、Witepsols(Dinamit-Nobel)等]、中鎖脂肪酸グリセリド[例えばMigriols(Dinamit-Nobel)等]、植物油(例えばゴマ油、大豆油、綿実油等)等が挙げられる。水性の基剤としては、例えばポリエチレングリコールプロピレングリコール等が挙げられる。親水性の基剤としては、例えば天然ガム、セルロース誘導体、ビニルポリマーおよびアクリルポリマー等が挙げられる。
(用量)
本発明の医薬組成物の用量は、各活性成分の推奨される投与量に沿って適切に決定され、レシピエント、レシピエントの年齢と体重、現在の臨床状態、投与時間、剤形、投与方法および活性成分の組み合わせ、その他の因子に基づき適切に選択される。例えば、インスリン感受性増強剤の成人の用量は、0.01から10mg/kg体重(好ましくは0.05から10mg/kg体重、より好ましくは0.05から5mg/kg体重)である臨床経口用量範囲、または0.005から10mg/kg体重(好ましくは0.01から10mg/kg体重、より好ましくは0.01から1mg/kg体重)である臨床非経口用量範囲から選択することができる。異なる活性機序を持つ他の活性成分または成分は、各推奨臨床用量範囲から選択される用量で併用することが可能である。
本発明の医薬組成物の用量は、各活性成分の推奨される投与量に沿って適切に決定され、レシピエント、レシピエントの年齢と体重、現在の臨床状態、投与時間、剤形、投与方法および活性成分の組み合わせ、その他の因子に基づき適切に選択される。例えば、インスリン感受性増強剤の成人の用量は、0.01から10mg/kg体重(好ましくは0.05から10mg/kg体重、より好ましくは0.05から5mg/kg体重)である臨床経口用量範囲、または0.005から10mg/kg体重(好ましくは0.01から10mg/kg体重、より好ましくは0.01から1mg/kg体重)である臨床非経口用量範囲から選択することができる。異なる活性機序を持つ他の活性成分または成分は、各推奨臨床用量範囲から選択される用量で併用することが可能である。
本発明の医薬組成物における活性成分の割合は、レシピエント、レシピエントの年齢と体重、現在の臨床状態、投与時間、剤形、投与方法および活性成分の組み合わせ、その他の因子に基づき、適切に選択することができる。
(組み合わせ)
本発明は、治療上の有効量の1つまたはそれ以上の発明中の式Iの化合物を単独、または医薬的担体または希釈剤と組み合わせて有効成分として含有する医薬組成物をその範囲に包含する。発明中の化合物は単独、または上述の障害の他の適当な治療剤(例えば抗肥満薬;抗糖尿病薬、食欲抑制薬;コレステロール/脂質低下薬、HDL増加薬、認知増強薬、神経変性の治療に使用される薬物、呼吸状態の治療に使用される薬物、腸障害の治療に使用される薬物、抗炎症薬、抗不安薬;抗うつ薬;抗躁薬;強心配糖体;抗癌剤)と適宜組み合わせて用いることができる。
本発明は、治療上の有効量の1つまたはそれ以上の発明中の式Iの化合物を単独、または医薬的担体または希釈剤と組み合わせて有効成分として含有する医薬組成物をその範囲に包含する。発明中の化合物は単独、または上述の障害の他の適当な治療剤(例えば抗肥満薬;抗糖尿病薬、食欲抑制薬;コレステロール/脂質低下薬、HDL増加薬、認知増強薬、神経変性の治療に使用される薬物、呼吸状態の治療に使用される薬物、腸障害の治療に使用される薬物、抗炎症薬、抗不安薬;抗うつ薬;抗躁薬;強心配糖体;抗癌剤)と適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬的組み合わせは、各活性成分を生理的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と一緒に、または独立して混合することにより、組み合わせて、もしくは別個に製剤化することができる。活性成分が独立して製剤化される場合、各製剤は直ちに希釈剤または同様のものと混合し投与することができるか、それぞれ独立して同時にまたは時間差で同じ対象に投与することができる。故に、かかる別の治療剤は、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)拮抗薬の投与に先駆けて、または同時に、または続いて投与してもよい。
発明中の化合物と組み合わせて使用することができる適当な抗肥満薬の例として、メラノコルチン受容体(MC4R)作動薬、カンナビノイド受容体モジュレーター、成長ホルモン分泌促進物質受容体(GHSR)拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、CCK作動薬、GLP−1作動薬、および他のプレ−プログルカゴン由来ペプチド;NPY1またはNPY5拮抗薬、NPY2およびNPY4モジュレーター、コルチコトロピン放出因子作動薬、ヒスタミン受容体3(H3)モジュレーター、aP2阻害剤、PPARガンマモジュレーター、PPARデルタモジュレーター、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、11−β−HSD−1阻害剤、アディポネクチン受容体モジュレーター;ベータ3アドレナリン作動薬、例えばAJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)、またはCP331648(Pfizer)または米国特許番号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983および5,488,064に開示の他の公知のベータ3作動薬、甲状腺受容体ベータモジュレーター、例えばWO 97/21993 (U. Cal SF)、WO 99/00353 (KaroBio)およびWO 00/039077 (KaroBio)に開示の甲状腺受容体リガンド、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはATL-962(Alizyme)、セロトニン受容体作動薬(例えばBVT-933(Biovitrum))、モノアミン再取込阻害剤または放出剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレクス、クロルテルミン、ピシロレクス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下薬、例えばトピラメート(Johnson & Johnson)、CNTF(毛様体神経栄養因子)/AXOKINE(登録商標)(Regeneron)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、またはカンナビノイド−1受容体逆作動薬/ニュートラルアンタゴニスト、例えばSR-141716(Sanofi)またはSLV-319(Solvay)、およびDGAT阻害剤、例えばWO 2006/134317 A1 (Astra Zeneca)、WO 2006/044775 A2 (Bayer)、WO 2006/06019020 A1 (第一三共)、WO 2006/082010 A1 (Roche)、WO 2004/047755 A2 (日本たばこ、Tularik)およびWO 2005/0727401 A2 (Amgen、日本たばこ)に記載の薬剤が挙げられる。
発明中の化合物と組み合わせて使用することができる適当な抗糖尿病薬の例として:インスリン分泌促進物質またはインスリン抵抗性改善薬、例えばビグアナイド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、PPARγ作動薬、例えばシアゾリジンジオン、PPARα作動薬(例えばフィブリン酸誘導体)、PPARδ拮抗薬または作動薬、PPARα/γデュアル作動薬、11−β−HSD−1阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤、例えばサクサグリプチン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチン、SGLT2阻害剤、例えばダパグリフロジンおよびセルギフロジン、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および/またはメグリチニド、インスリンおよび/またはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1作動薬、および/またはPTP−1B阻害剤(タンパク質チロシンホスファターゼ−1B阻害剤)が挙げられる。
抗糖尿病薬は経口抗高血糖薬、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンといったビグアナイドまたはその塩、好ましくは塩酸メトホルミンでもよい。抗糖尿病薬がビグアナイドの場合、発明中の化合物は、ビグアナイドとの重量比が0.001:1から約10:1、好ましくは0.01:1から約5:1の範囲で用いられ得る。
抗糖尿病薬はまた、好ましくはスルホニルウレア、例えばグリブリド(別名グリベンクラミド)、グリメピリド(米国特許番号4,379,785に開示)、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、他の既知のスルホニルウレア、またはベータ細胞のATP依存性チャネルに作用する抗高血糖薬、好ましくはグリブリドおよびグリピジドであり、これらは同一または異なる経口剤形で投与され得る。経口抗糖尿病薬はまた、グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース(米国特許番号4,904,769に開示)またはミグリトール(米国特許番号4,639,436に開示)でもよく、これらは同一または異なる経口剤形で投与され得る。
本発明の化合物は、PPARγ作動薬、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬または他のインスリン抵抗性改善薬(NIDDM患者においてインスリン感受性を増強する効果を有する)、例えばロシグリタゾン(SKB)、ピオグリタゾン(武田)、三菱のMCC-555(米国特許番号5,594,016に開示)、Glaxo-Wellcome’s GL-262570、エングリタゾン(CP-68722、Pfizer)またはダルグリタゾン(CP-86325、Pfizer)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(第一三共/WL)、NN-2344(Dr. Reddy/NN)、またはYM-440(アステラス)、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて用いられ得る。
本発明の化合物は、PPARα/γデュアル作動薬、例えばMK-767/KRP-297(Merck/杏林;Yajima, K. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284:E966-E971 (2003)に記載)、AZ-242(テサグリタザル;Astra-Zeneca;Ljung, B. et al., J. Lipid Res., 43:1855-1863 (2002)に記載);ムラグリタザル;または米国特許番号6,414,002に記載の化合物と組み合わせて用いられ得る。
本発明の化合物は、抗高脂血症薬、または動脈硬化の治療に使用される薬剤と組み合わせて用いられ得る。脂質低下薬の例として、HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、以下に限らないが、メバスタチンおよび米国特許番号3,983,140に開示のその関連化合物、ロバスタチン(メビノリン)および米国特許番号4,231,938に開示のその関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許番号4,346,227に開示のその関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許番号4,448,784と4,450,171に開示のその関連化合物が挙げられる。本発明で用いられる他のHMG CoA還元酵素阻害剤としては、例えば、以下に限らないが、米国特許番号5,354,772に開示のフルバスタチン、米国特許番号5,006,530と5,177,080に開示のセリバスタチン、米国特許番号4,681,893、5,273,995、5,385,929および5,686,104に開示のアトルバスタチン、米国特許番号5,011,930に開示のピタバスタチン(日産/第一三共のニバスタチン(NK-104)またはイタバスタチン)、米国特許番号5,260,440に開示の塩野義−Astra/Zeneca ロスバスタチン(ビサスタチン(ZD-4522))および米国特許番号5,753,675に開示の関連するスタチン、米国特許番号4,613,610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、PCT出願WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許番号4,647,576に開示の6−[2−(置換−ピロール−1−イル)−アルキル)ピラン−2−オンおよびその誘導体、SearleのSC-45355(3−置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロ酢酸、PCT出願WO 86/07054に開示のメバロノラクトン誘導体のイミダゾールアナログ、仏国特許番号2,596,393に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパンリン酸誘導体、欧州特許出願番号0221025に開示の2,3−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許番号4,686,237に開示のメバロノラクトン誘導体のナフチルアナログ、例えば米国特許番号4,499,289に開示のようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願番号0142146A2に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケトアナログ、および米国特許番号5,506,219と5,691,322に開示のキノリンとピリジン誘導体が挙げられる。さらに、発明中の使用に適した、HMG CoA還元酵素の阻害に有用なリン酸化合物がGB 2205837に開示されている。
本発明での使用に適したスクワレン合成酵素阻害剤は、以下に限らないが、例えば米国特許番号5,712,396に開示のα−ホスホノ−スルホン酸、Biller et al., J. Med. Chem., 31:1869-1871 (1998)に開示の、例えばイソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホン酸、および他の既知のスクワレン合成酵素阻害剤、例えば米国特許番号4,871,721と4,924,024およびBiller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)に開示のものが挙げられる。
さらに、本発明での使用に適した他のスクワレン合成酵素阻害剤として、例えばOrtiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)に開示のテルペノイドピロリン酸、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)に開示のファルネシル二リン酸アナログAおよびプレスクワレンピロリン酸(PSQ−PP)アナログ、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)に報告されたホスフィニルホスホン酸、およびCapson, T.L., Ph.D. dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.に報告されたシクロプロパンが挙げられる。
本発明での使用に適した他の脂質低下薬として、以下に限らないが、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートおよびその同類のもの、プロブコール、および米国特許番号3,674,836に開示の関連化合物、好ましくはプロブコールとゲムフィブロジル、胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-Sephadex(SECHOLEX(登録商標)、ポリセキシド)およびコレスタゲル(第一三共/Geltex)、およびLIPOSTABIL(登録商標)(Rhone-Poulenc)、EISAI(登録商標)E-5050(N−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺三菱製薬)、味の素AJ-814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082とCL-283,546(尿素誘導体として販売)、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許番号4,759,923に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、米国特許番号4,027,009に開示の4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン、および他の既知の血清コレステロール低下薬が挙げられる。
他の脂質低下薬は、ACAT阻害剤(これらは抗動脈硬化活性も有する)でもよく、例えば、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999) (Avasimibe); Nicolosi et al., 「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., 「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., 「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diohenylole ACAT inhibitor」, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6: 「ACAT Inhibitors: Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」, Inflammation: Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., 「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994); Stout et al., 「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenylN′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995),herosclerosis activy)に開示のもの、またはTS-962(大正製薬)、およびF-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085およびYIC-C8-434が挙げられる。
脂質低下薬はLDL受容体活性のアップレギュレーターでもよく、例えば、MD-700(大正製薬)およびLY295427(Eli Lilly)が挙げられる。脂質低下薬はコレステロール吸収阻害剤でもよく、好ましくはSchering-PloughのSCH48461(エゼチミブ)、およびAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41:973 (1998)に開示されたものである。
他の脂質薬または脂質調節薬はコレステロール転送タンパク(CETP)阻害剤でもよく、例えばPfizerのCP-529,414、およびWO/0038722とEP 818448(Bayer)およびEP 992496に開示されたもの、およびPharmaciaのSC-744とSC-795、およびCETi-1とJTT-705である。
脂質低下薬は回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤でもよく、例えば、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されたものである。本発明で組み合わせて使用され得るクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば米国特許番号5,447,954に開示されたものである。
他の脂質薬はまた、WO 00/30665で開示されたようなフィトエストロゲン化合物、例えば単離大豆タンパク、大豆タンパク濃縮物、または大豆粉、およびゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエコールといったイソフラボン、またはWO 2000/015201に開示のフィトストレール、フィトスタノールまたはトコトリエノール;EP 675714に開示のようなベータラクタムコレステロール吸収阻害剤;LXR作動薬、PPARα作動薬および/またはFXR作動薬といったHDLアップレギュレーター;EP 1022272に開示のようなLDL異化促進剤;DE 19622222に開示のようなナトリウム−プロトン交換阻害剤;米国特許番号5,698,527およびGB 2304106に開示のようなLDL−受容体誘導剤またはステロイド配糖体;ベータカロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールといったWO 94/15592に開示のような抗酸化剤、およびビタミンC、および葉酸、葉酸塩、ビタミンB6、ビタミンB12およびビタミンEといった抗ホモシステイン剤;WO 97/35576に開示のイソニアジド;WO 97/48701に開示のコレステロール吸収阻害剤、HMG-CoA合成酵素阻害剤、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害剤;脂質異常の治療に使用されるPPARδ作動薬;またはWO 2000/050574に開示のステロール調節エレメント結合タンパク−I(SREBP−1)、例えば、セラミドなどのスフィンゴ脂質、中性スフィンゴミエリナーゼ(N−SMase)またはその断片でもよい。好ましい脂質低下薬はプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブ、ナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。
発明中の化合物は抗高血圧薬と組み合わせて使用してもよい。発明中の化合物と組み合わせて使用する適切な抗高血圧薬の例として、ベータアドレナリンブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー(L−タイプおよび/またはT−タイプ;例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)、利尿剤(例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニン阻害剤、ACE阻害剤(例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体拮抗薬(例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体拮抗薬(例えばシタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許番号5,612,359と6,043,265に開示の化合物)、デュアルET/AII拮抗薬(例えばWO 00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤(デュアルNEP−ACE阻害剤)(例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート)、およびナイトレートが挙げられる。
MCHR1拮抗薬は肥満に伴う他の疾患、例えば睡眠障害の治療にも有効となり得る。それ故、本発明に記載の化合物は睡眠障害の治療剤と組み合わせて使用可能である。本発明の化合物と組み合わせて使用する睡眠障害の適切な治療剤としては、例えば、メラトニンアナログ、メラトニン受容体拮抗薬、ML1B作動薬、GABA受容体モジュレーター;NMDA受容体モジュレーター、ヒスタミン−3(H3)受容体モジュレーター、ドパミン作動薬およびオレキシン受容体モジュレーターが挙げられる。
MCHR1拮抗薬は薬物乱用または中毒障害を軽減または回復させ得る。それ故、カンナビノイド受容体モジュレーターと共に中毒障害の治療に使用される薬剤は要求量を減少させる、または現在の中毒障害の治療薬の有効性を改善し得る。薬物乱用または中毒障害の治療に用いられる薬剤の例は:選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)、メタドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオンである。
MCHR1拮抗薬は不安症またはうつを軽減し得る;それ故、本発明に記載の化合物は抗不安症薬または抗うつ薬と組み合わせて使用可能である。本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗不安症薬の例は、ベンゾジアゼピン(例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ハラゼパム、およびプラゼパム)、5HT1A受容体作動薬(例えばブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン)、およびコルチコトロピン放出因子(CRF)拮抗薬である。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗うつ薬のクラスの例は、ノルエピネフリン再取込阻害剤(3級および2級3環系アミン)、選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRIs)(フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOIs)(イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン)、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤(RIMAs)(モクロベミド)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤(SNRIs)(ベンラファキシン)、コルチコトロピン放出因子(CRF)受容体拮抗薬、アルファアドレナリン受容体拮抗薬、および非定型抗うつ薬(ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン)である。
一般的な抗精神病薬とMCHR1拮抗薬の組み合わせはまた、精神病または躁病の治療における症状の軽減を促進し得る。さらに、かかる組み合わせは症状の迅速な軽減を可能にし、抗精神病薬を用いた慢性的な治療の必要性を減少させ得る。かかる組み合わせはまた、有効な抗精神病薬の投与要求量を減少させ、慢性的な抗精神病治療で頻発する運動機能障害発症の可能性を減少させ得る。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗精神病薬の例は、例えば、フェノチアジン(クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジン)、チオキサンチン(クロルプロチキセン、チオチキセン)、ヘテロ環式ジベンザゼピン(クロザピン、オランゼピンおよびアリピプラゾール)、ブチロフェノン(ハロペリドール)、ジフェニルブチルピペリジン(ピモジド)およびインドロン(モリンドロン)クラスの抗精神病薬である。本発明の化合物との組み合わせで潜在的な治療的価値がある他の抗精神病薬として、例えばロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。
本発明の化合物と一般的な抗精神病薬との組み合わせはまた、躁病に関して上で記載したように、統合失調症の治療において治療効果を増強し得る。本明細書中の統合失調症は、例えば偏執傾向、混乱、緊張、未分化型および残遺型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害および精神病性障害であるが、特定はされない。本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗精神病薬の例は、例えば上記の抗精神病薬、およびドパミン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、5HT2A受容体拮抗薬および5HT2A/ドパミン受容体拮抗薬または部分作用薬(例えばオランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン)である。
(製造方法)
本発明の化合物は有機合成分野の当業者により複数の経路で以下に記載の方法と合成有機化学分野の周知の方法または当業者による変法を共に用いて製造することができる。
好ましい方法は、ただし限定はしないが、以下に記載される。ここで引用される全ての参考文献は、引用により内容全体を参考としてここに取り込むものとする。
本発明の化合物は有機合成分野の当業者により複数の経路で以下に記載の方法と合成有機化学分野の周知の方法または当業者による変法を共に用いて製造することができる。
好ましい方法は、ただし限定はしないが、以下に記載される。ここで引用される全ての参考文献は、引用により内容全体を参考としてここに取り込むものとする。
式Iの新しい化合物は本セクションに記載の反応および技術で製造することができる。反応は使用した試薬および物質に適した溶媒中で行われ、受けている変換に最適である。また、以下の合成方法の記述において、全ての提案された反応条件、例えば溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程は反応の標準的な条件として選択されたと当業者に容易に認識されるべきであると理解されるべきである。有機合成分野の当業者には、指示分子の種々の部位における機能性が提案された試薬および反応に適合していなければならないと理解される。指定のクラスに分類される全ての式Iの化合物が記載の方法に必要とされる反応条件に適合しているわけではない。置換基に対するかかる制限は、反応条件に適合しているが、当業者に自明であり、変法が用いられるべきである
スキーム1に統括したように、式Iの化合物は2個の一般的な経路により製造され得る。最初のアプローチ(反応式(1))は、化学式1(X=ハロゲン、TsO、MsO、OHまたはアルコキシ(エステル用))の化合物のアルキル化またはアシル化を伴い、式Iの中心の二環式核を生成する。反応式(2)は、化学式3(L=B(OH)2、ハロゲンまたはOTf)のアリール化剤による、前もって形成された中心の二環式核を含む化学式2の化合物のアリール化を伴う別のアプローチを表す。製造する特定の式Iの化合物に依存して、R1、R2a、R2b、R2c、R3、R3aおよび特に置換基
は、式Iの核構造の形成前に完成または形成後に同化し得る。
スキーム1
スキーム1の反応式(1)による式Iの化合物の合成を、スキーム2、3、4、5に記載の方法により具体的に示す。スキーム2に示したように、式Iの化合物の右手部分を形成するアリールまたはヘテロアリールアミン(化学式8)は、EtOHなどの溶媒中でPd/Cなどの触媒を用いた触媒的水素添加反応、またはEtOAcなどの溶媒中でSnCl2を用いた還元反応により、式7のニトロ芳香族化合物を還元することにより合成してもよい。式4の対応するフェノールまたはアニリンを、式9の適切なアルキル化剤により、Cs2CO3、K2CO3、NaHまたはLDAなどの塩基の存在下、DMFまたはTHFなどの溶媒中で、当業者に周知の方法を用いてアルキル化することにより製造され得る。または、WがOまたはN(R6)である式7の化合物は、式5の化合物を、前もって合成した式10の化合物(ここでWはOである)のナトリウム塩または式10の適切な化合物(ここでWはN(R6)である)と共にDMFなどの溶媒中で加熱することにより製造され得る。Wが結合であり
が単環式または二環式アミンの窒素と結合している式7の化合物は、式5の化合物を式10aの化合物と共にDMFなどの溶媒中で加熱することにより製造され得る。
スキーム2
スキーム3は式Iの左手部分を形成するカルボン酸(式1)の合成を表す。式17のカルボン酸(ここでXaはBrまたはClである)は、対応する式17のカルボン酸(ここでXはHである)をHMDSによりエステル化し、続いてAIBN、(PhCO2)2または光照射により開始されるNBSまたはNCSを用いたハロゲン化を行い、その後4N HClにより加水分解することにより製造され得る。または、式17のカルボン酸(ここでXaはBrまたはClである)は、対応する式17のカルボン酸(ここでXaはOHである)を、SOCl2、PCl5、PCl5、POCl3、PBr3、Ph3PBr2、Ph3/Cl2、HClまたはHBrなどの試薬を用いてハロ−脱ヒドロキシル化することにより製造され得る。式17のカルボン酸(ここでXaはHまたはOHである)は市販であるか、市販の式16のアルデヒドを臭素で処理し、続いてボロン酸とスズキカップリングを行い、過マンガン酸カリウム、塩化ナトリウム、ジョーンズ試薬、酸化銀などの酸化剤を用いて一般的な酸化反応を行うことにより製造され得る。または、式17のカルボン酸(ここでXaはHまたはOHである)は、式15のエステルをNaOHまたはKOHなどの塩基を用いてEtOHまたはMeOHなどの溶媒中でけん化し、HClまたはH2SO4を用いて酸性化することより合成され得る。式15のエステルは市販であるか、スズキ反応により式14の化合物から合成され得る。式14の化合物は市販であるか、市販の式12の化合物(R=C1−C4アルキル、例えばCH3またはC2H5)から直接ブロム化、または市販の式13の化合物からザンドマイヤー反応により産生され得る。
スキーム3
または、式15のエステルは、スキーム4に例示したように、当業者に周知の合成変換を用いた既存のR1を有する5員のヘテロ環を形成する環化により合成され得る。式15のオキサゾールエステル(ここでYがOでありZがNでありXaがH、OH、アルコキシ(エステル用)である)は、アシルアミノ酸をオキサルクロリドと反応させ、続いてアルコールを加えることにより製造され得る(Crooks et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2335 (1995))。
スキーム4
スキーム5は、当業者に周知の種々のアミド形成につながる方法の一つ、例えば限定はしないがEDC、DIC、PyBopまたはBOP−Clを用いた式8の芳香族アミンと式17のカルボン酸間のアミド結合形成、およびそれに続く式1の化合物の式Iの化合物への変換を示す。式Iの化合物は、式1の化合物における分子内アルキル化またはアシル化により製造され得る。適切な反応条件は、式1の化合物をNaH、KOtBu、K2CO3、Na2CO3、KF、K3PO4、Et3N、iPr2NetおよびNaOH/Bu4NBr(ここでXa=ハロゲン、OTs、OMs、アルコキシ(エステル用))などの塩基の存在下、EDCまたはPyBopなどのカップリング条件、またはX=OHでのミツノブ条件を用いて、撹拌により構成される。さらに、X基とハロゲン、OTs、OMs、アルコキシ(エステル用)およびOHとの相互変換は、当業者に周知の種々の方法の一つにより可能である。
スキーム5
スキーム6は、スキーム1の別のアプローチ2による式Iの化合物の合成を概説する。式Iの化合物は、モレキュラーシーブを含んだCH2Cl2などの溶媒中、Cu(OAc)2の存在下で式3(L=B(OH)2)のアリールボロン酸を用いた、または式3a(L=ハロゲン、OTf)のアリールハロゲン化物を用いてCuIまたはPdと適切なリガンドとの複合体により触媒される、式2の化合物のアリール化により製造されてもよい。式2の化合物は、アンモニアを用いた式17の酸(Xaはハロゲン、OTs、OMs、OHまたはアルコキシ(エステル用))のアミド形成およびそれに続く分子間アルキル化またはアシル化により、スキーム4に記載の以下の方法を用いて生成され得る。式3のアリールボロン酸(L=B(OH)2)は市販であるか、市販の式3aの化合物(L=ハロゲン)をTHFなどの溶媒中でn−BuLiで処理し、続いてB(OMe)3を加え塩酸で加水分解することか、または式3aの化合物(L=ハロゲン、OTf)を二ホウ酸24と共にPd触媒の存在下で撹拌し、続いて塩酸の存在下でベンズアルデヒドとエステル転移反応を行うことにより合成され得る。本アプローチによる式Iの化合物の合成において、式3の置換基
が保護基により保護されたWに置き換えられたとき(ただしWは、式3の化合物の式Iの化合物への変換後に、当業者に周知の方法のより順に脱保護され、アルキル化されて産生付属物
となる)、反応速度は大幅に促進されることに留意すべきである。
スキーム6
(プロドラッグ、塩、立体異性体および同位体)
用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書中の用語「プロドラッグエステル」には、当業者に周知の方法を用いて、一つまたはそれ以上の式Iのヒドロキシルがアルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤またはホスホリル化剤と反応して生成した酢酸エステル、ピルビン酸エステル、炭酸メチル、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステルおよびその同類のものにより形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書中の用語「プロドラッグエステル」には、当業者に周知の方法を用いて、一つまたはそれ以上の式Iのヒドロキシルがアルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤またはホスホリル化剤と反応して生成した酢酸エステル、ピルビン酸エステル、炭酸メチル、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステルおよびその同類のものにより形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
用語「プロドラッグエーテル」にはリン酸アセタールおよびO−グルコシドの双方が含まれる。かかるプロドラッグエーテルの代表例として、例えば
が挙げられる。上の式中、RはアルキルまたはH、およびRaはH、アルキルまたはベンジルである。
式Iの化合物は塩として表されてもよく、これらも本発明の範囲に包含される。好ましくは、医薬的に許容される(すなわち無毒性、生理的に許容可能な)塩である。式Iの化合物が、例えば、少なくとも一つの塩基中心を有すると、それらは塩を形成することができる。これらは、例えば強力な無機酸、例えば鉱酸(例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素化酸)、有機カルボン酸、例えば1から4個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸(例えば置換または非置換の酢酸(例えばハロゲンで置換されたクロロ酢酸)、飽和または不飽和のジカルボン酸(例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸)、ヒドロキシカルボン酸(例えばアスコルビン酸、 グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸、グルタミン酸またはリジンまたはアルギニン)、または安息香酸)、または有機硫酸、例えば置換(例えばハロゲンにより)または非置換の(C1−C4)アルキルまたはアリール硫酸、例えばメチル−またはp−トルエン−硫酸と共に形成される。対応する酸付加塩は、必要なら、別の塩基中心を有するように形成し得る。少なくとも一つの酸性基(例えばCOOH)を有する式Iの化合物はまた、塩基と塩を形成し得る。適切な塩基付加塩は、例えば、金属塩(例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩)、またはアンモニア、有機アミン(例えばモルフォリン、チオモルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル−プロピルアミンまたはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジまたはトリエタノールアミン)との塩である。さらに、対応する分子内塩が形成され得る。医薬的に不適切であるが使用可能な塩として、例えば、式Iの遊離化合物または医薬的に許容されるその塩の単離または精製に使うものもまた含まれる。
塩基性基を含む式Iの化合物の好ましい塩として、例えば一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
酸性基を含む式Iの化合物の好ましい塩として、例えばナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合、純粋または実質的に純粋な形のいずれかで考慮されている。本発明の化合物は、いずれの1個のR置換基を含むいずれの炭素原子においても非対称中心を有し得る。その結果、式Iの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態で存在し得る。製造工程においては、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが出発物質として利用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーが生成物として製造されるときは、一般的な方法、例えばクロマトグラフィや分別再結晶で単離することができる。
本発明は、発明中の化合物に存在する原子の全ての同位体を包含すると意図されている。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例としては、限定はしないが、水素の同位体はジュウテリウムおよびトリチウムを含む。炭素の同位体は13Cと14Cを含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な技術を用いて、または適切な同位体標識試薬を非標識試薬の代わりに使用し本発明に類似の工程を用いて、一般的に製造し得る。
(略語)
以下の略語が本発明で用いられる:
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
t-Bu=4級ブチル
Me=メチル
NBS=N−ブロモコハク酸イミド
NCS=N−クロロコハク酸イミド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド HCl
DIC=2−ジメチルアミノイソプロピルクロリド HCl
PyBop=purum
BOP-Cl=塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸
MCPBA =
OTs=O−トシル
OMs=O−メシル
Tf=トリフレート
AIBN=2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
Et=エチル
TMS=トリメチルシリル
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i-PrOH=イソプロパノール
HOAcまたはAcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
i-Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
Et3N=トリエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
n-BuLi=n−ブチルリチウム
Pd/C=パラジウム炭素
KOH=水酸化カリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
LiOH=水酸化リチウム
K2CO3=炭酸カリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
Ar=アルゴン
N2=窒素
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RT=室温
satまたはsat’d=飽和
aq.=水
TLC=薄層クロマトグラフィ
HPLC=高速液体クロマトグラフィ
LC/MS=高速液体クロマトグラフィ/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
B=ボロン
以下の略語が本発明で用いられる:
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
t-Bu=4級ブチル
Me=メチル
NBS=N−ブロモコハク酸イミド
NCS=N−クロロコハク酸イミド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド HCl
DIC=2−ジメチルアミノイソプロピルクロリド HCl
PyBop=purum
BOP-Cl=塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸
MCPBA =
OTs=O−トシル
OMs=O−メシル
Tf=トリフレート
AIBN=2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
Et=エチル
TMS=トリメチルシリル
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i-PrOH=イソプロパノール
HOAcまたはAcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
i-Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
Et3N=トリエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
n-BuLi=n−ブチルリチウム
Pd/C=パラジウム炭素
KOH=水酸化カリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
LiOH=水酸化リチウム
K2CO3=炭酸カリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
Ar=アルゴン
N2=窒素
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RT=室温
satまたはsat’d=飽和
aq.=水
TLC=薄層クロマトグラフィ
HPLC=高速液体クロマトグラフィ
LC/MS=高速液体クロマトグラフィ/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
B=ボロン
以下の実施例はこれらに限定されないが、本発明の好ましいいくつかの態様を分かり易く説明するために提供される。
特に断りがない限り、以下のHPLC法を分析に用いた。PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 S5 カラム 5μ 4.6 x 50mm(4分間濃度勾配、流速4mL/分、10%MeOH/90%H2O/0.2% H3PO4から90%MeOH/10%H2O/0.2%H3PO4、濃度勾配の終了後1分間ホールド、220nmでUV検出)
PHENOMENEX(登録商標)LunaAxiaカラムを用いたプレパラティブHPLCにおいては、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAから90%MeOH/10%H2O/0.1%TFAの適当な混合物を用いたメタノール勾配による溶出を行った。必要に応じて、10%MeCN/90%H2O/0.1%TFAと90%MeCN/10%H2O/0.1%TFAの混合物を用いた。試料に酸感受性の分子が含まれている場合、TFAは不含とした。
質量分析ではWaters ZMD四重極質量分析計を用いた。典型的な条件は4.6×50mmのPHENOMENEX(登録商標)逆相C18カラム、4分間の10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAから90%MeOH/10%H2O/0.1%TFAの勾配で1分間保持;流速4mL/min、UV検出220nmである。
実施例1
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パート A.5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルバルデヒド
米国公開公報番号2006/0199836に記載の製造法に基づき、Br2(3.67mL、71.3mmol)を3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド(8.55mL、71.3mmol)のクロロホルム溶液(59.4mL)に0℃で20分かけて滴下して加えた。反応液を徐々に室温に昇温し、2時間撹拌した。得られた茶/赤色の溶液を150mLのCH2Cl2で希釈し、水、1.5M K2HPO4、およびブラインで洗浄した。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から50:50)で精製し、表題化合物13.9g(収率72%)を褐色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 2.54 (s, 3 H);HPLC保持時間:2.718分 ;LCMS (ES): m/z 207 [M+H]+。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートB. 5−(4−クロロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド
Pd(PPh3)4(0.563g、0.488mmol)の脱気したDME(30mL)溶液と2.0M Na2CO3(19.51ml、39.0mmol)溶液を順にパートAの化合物(5.000g、19.51mmol)に加えた。室温で5分間撹拌後、4−クロロフェニルボロン酸(3.81g、24.38mmol)の脱気したEtOH(30.0mL)溶液を加えた;反応液が入ったフラスコをアルゴンでパージし90℃で3時間過熱した。冷却後すぐに反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通して濾過した。有機層を分離後、無水Na2SO4で乾燥し濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から25:75)で精製し、表題化合物3.65g(収率75%)を黄色の固形物として得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.95 (1 H, s), 7.50 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1 H, s), 2.52 (3 H, s);HPLC保持時間:3.631分 ; LCMS (ES): m/z 237 [M+H]+。
パートC.5−(−4−クロロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸
パートBの化合物(3.500g、14.79mmol)、リン酸二水素ナトリウム(6.09mL、15.23mmol)および30%H2O2(1.586mL、15.52mmol)のMeCN(148mL)0℃混合液に、亜塩素酸ナトリウム(2.257g,19.96mmol)水溶液(20.3mL)を滴下して2時間かけて加えた。反応液を徐々に室温に昇温し、7時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(0.186g、1.479mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌し、1N HClでpH=2に調整した。生じた固相を濾過し、水でよく洗浄後に減圧乾燥し、表題化合物3.60g(収率91%)を薄黄色の固形物として得、さらに精製することなく次に用いた:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (1 H, s), 7.73 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.56 (3 H, m), 2.48 (3 H, s);HPLC保持時間:3.471分 ; LCMS (ES): m/z 253 [M+H]+。
パートD.3−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸
パートCの生成物(1.000g,3.96mmol)のCCl4(3.41mL)懸濁液に1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.504mL、2.374mmol)を加え、1時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をCCl4(3.41mL)に溶解した。NBS(0.704g、3.96mmol)とAIBN(0.032g、0.198mmol)を加え、還流した。1時間後、NBS(0.176g,0.99mmol)とAIBN(1mg、0.050mmol)をさらに追加し、反応物を1時間還流した。反応液を冷却し、濾過、濃縮した。その残渣をTHF(4.0mL)と4N HCl(1.0mL)の混合物で回収し、10分間還流した。室温に冷却後、溶媒を除去して得られたオレンジ色の油状物をエーテル(3×25mL)でトリチュレート後に減圧乾燥し、表題化合物805mg(収率61%)を薄黄色の固形物として得た。この物質はさらに精製することなく次に用いた。:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 4.97 (2 H, s);HPLC保持時間:3.910分 ; LC MS (ES): m/z 251 [M-HBr+H]+.。
パート.E 3−(クロロメチル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
パートDの化合物(2.00g,6.03mmol)、1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(1.34mg、6.33mmol)(米国公開公報番号2007/0093509 A1記載の方法で製造)とEDC(1.16g、6.03mmol)のDMF(30.2mL)溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×75mL)で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄後、無水Na2SO4で乾燥し、さらに減圧下で濃縮することにより、表題化合物2.7gを褐色の粗精製物として得、さらに精製することなく次に用いた(ただし必要ならフラッシュクロマトグラフィにより精製可能である):HPLC保持時間:3.910分 ; LCMS (ES): m/z 480 [M+H] +。
パートF.2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートEの化合物(2.70g、5.63mmol)とK2CO3(0.834g、6.03mmol)のDMF(225mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(500mL)で希釈し、生じた固体を吸引濾過で回収した。得られた黄色の固形物をMeOH(5×25mL)、続いてエーテル(2×25mL)でトリチュレート後、真空下で風乾し、表題化合物1.53g(収率56%)を黄色の固形物として得、さらに精製は行わなかった:1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 1.23 (s, 6 H). HPLC保持時間:3.893分 ; LCMS (ES): m/z 444 [M+H] +。
実施例2−18
以下の実施例は実施例1記載の方法により製造された。表で示した場合または以下に記載の方法を除き、NH2Ar(8)またはNH2ヘテロアリール(8)は米国公開番号2007/0093509A1に基づいて製造された。
以下の実施例は実施例1記載の方法により製造された。表で示した場合または以下に記載の方法を除き、NH2Ar(8)またはNH2ヘテロアリール(8)は米国公開番号2007/0093509A1に基づいて製造された。
アニリン1
(R)−2−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−1−シクロプロピルエタノール
パート A. 2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノン
Calverley,M.J. et al.,Terrahedron Lett.,43:4609(1987)記載の方法に従い、臭素(21.72mL、422mmol)を5分間かけて1−シクロプロピルエタノン(34.44g、421mmol)のMeOH(250mL)溶液に0℃で加えた。得られた暗橙色の溶液を10℃以下で50分間撹拌することにより、溶液が無色になった。混合物を氷浴から取り出し、さらに20℃で0.5時間撹拌した;これに30mlの水を加えた。さらに15分間撹拌後、反応物を90mlの水で希釈してから200mLのEt2O(4x)で抽出した。有機層を合わせて、1M Na2CO3(150mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。これを濾過およびロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を無色の油状物として得た。続いてこれを13mm Hgで蒸留し、40.9gの2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノンを沸点58−62℃の無色の油状物として得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.03 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 4.00 (s, 2H)。
(R)−2−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−1−シクロプロピルエタノール
パートB.1−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノン
4−ニトログアヤコールカリウム塩水和物(331.7g、153mmol)とパートAで製造した2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノン(29.4g、180mmol)のDMF(310mL)懸濁液(橙色)を80℃で1時間加熱した。LC−MS分析により、生成物の変換が完了していることを確認した。得られた黄色の混合物を水(932mL)で希釈し、4時間撹拌し、混合物を20℃まで冷却した。これを濾過し、150mL H2Oで3回洗浄して得た黄色の濾過ケークを風乾し、34.6gの1−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノンを薄黄色の固形物として得た。 M.P.112−113℃ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95-1.03 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 205.2, 152.7, 149.1, 117.3, 111.6, 106.9, 73.5, 56.3, 17.1, 12.0. HPLC:保持時間5.8分、98.7%API;ZORBAX(登録商標) カラムSB C18 4.6X75mm;流速2.5ml/分;勾配溶媒系:100%A:0%Bから0%A:100%B、8分(Solvent A:10%MeOH−90%H2O=0.2%H3PO4;Solvent B:90%MeOH−10%H2O+0.2% H3PO4)、220nmで検出。 LC/MS: m/e 252.3 (M+H);4分間勾配; 保持時間2.35分。
パートC.(R)−1−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノール(パートC (R)−アルコール)
パートC.製造法(1)
パートBで製造した1−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)エタノン(34.6g、138mmol)のEtOH(356mL)懸濁液(黄色)にNaBH4(3.1g、138mmol)を0℃で15分間かけて加えた。氷浴から取り出した後、反応物の温度が20℃を超えないようにしながら35分間撹拌した。この間、反応物の色は次第に濃い黄色になった。撹拌した反応物は氷浴で〜10℃に冷却し、HOAc(12mL、210mmol)をH2ガスの生成が最小限になるようにゆっくりと注意深く加えた。ガスの生成の停止から0.5時間撹拌後、得られた黄色の懸濁液をロータリーエバポレーターを用いて300mLのEtOHを除去しながら減圧濃縮した。これを濾過、水で洗浄後、風乾し、薄黄色の固形物(28.7g)を得た。前述のように濾過後、引き続き濾液をさらに濃縮してほとんどのEtOHを除去し、追加の4.9gの目的物に相当する残渣を得た。これらの二つの画分を合わせて33.6gの1−シクロプロピル−2−(2−メトキシフェノキシ)エタノールのラセミ体を得た。
パートBで製造した1−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)エタノン(34.6g、138mmol)のEtOH(356mL)懸濁液(黄色)にNaBH4(3.1g、138mmol)を0℃で15分間かけて加えた。氷浴から取り出した後、反応物の温度が20℃を超えないようにしながら35分間撹拌した。この間、反応物の色は次第に濃い黄色になった。撹拌した反応物は氷浴で〜10℃に冷却し、HOAc(12mL、210mmol)をH2ガスの生成が最小限になるようにゆっくりと注意深く加えた。ガスの生成の停止から0.5時間撹拌後、得られた黄色の懸濁液をロータリーエバポレーターを用いて300mLのEtOHを除去しながら減圧濃縮した。これを濾過、水で洗浄後、風乾し、薄黄色の固形物(28.7g)を得た。前述のように濾過後、引き続き濾液をさらに濃縮してほとんどのEtOHを除去し、追加の4.9gの目的物に相当する残渣を得た。これらの二つの画分を合わせて33.6gの1−シクロプロピル−2−(2−メトキシフェノキシ)エタノールのラセミ体を得た。
2/1 MeCN/i−PrOH中のラセミ体1−シクロプロピル1−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノール(45.1g、mmol)をCHIRALPAK(登録商標) AD−H(3×25cm、5μm)カラムをキラル−SFC分取条件下でキラルクロマトグラフィにより分離した。クロマトグラフィではCO2/i−PrOHの85/15混合物を移動相(流速130mL/min、35℃、)としてBPR圧を100barに保ち、検出器の波長を234nmに設定した。一回0.7mLのインジェクションにつき、実行時間は7分だった。Rエナンチオマーのキラル純度は、分析用SFC条件下で、SFC/UV area%に基づき、234nmで99.9%以上だった。得られた溶出物をロータリーエバポレーターで減圧下濃縮し、(R)−1−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノールを黄色の油状物として得た。これを続いて150mL EtOHに溶解し、再濃縮し、高減圧下で一晩乾燥することにより、黄色の油状物中の表題化合物が薄黄色に固化した固形物(20.9g)を得た。
M.P.77℃ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.30-0.37 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H), 0.55-0.69 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 1H), 2.40-2.70 (bs, 1H), 3.41 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.7, 149.2, 141.7, 117.6, 111.5, 106.7, 74.4, 73.5, 56.2, 13.4, 2.7, 2.0. HPLC:保持時間6.26分、98.7%API;ZORBAX(登録商標)カラムSB C18 4.6X75mm;流速2.5ml/分;勾配溶媒系:100%A:0%Bから0%A:100%B、8分間(SolventA:10%MeOH−90%H2O=0.2%H3PO4;SolventB:90%MeOH−10%H2O+0.2%H3PO4)、220nmで検出。 LC/MS: m/e = 254.3 (M+H)。
M.P.77℃ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.30-0.37 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H), 0.55-0.69 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 1H), 2.40-2.70 (bs, 1H), 3.41 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.7, 149.2, 141.7, 117.6, 111.5, 106.7, 74.4, 73.5, 56.2, 13.4, 2.7, 2.0. HPLC:保持時間6.26分、98.7%API;ZORBAX(登録商標)カラムSB C18 4.6X75mm;流速2.5ml/分;勾配溶媒系:100%A:0%Bから0%A:100%B、8分間(SolventA:10%MeOH−90%H2O=0.2%H3PO4;SolventB:90%MeOH−10%H2O+0.2%H3PO4)、220nmで検出。 LC/MS: m/e = 254.3 (M+H)。
キラルHPLC:光学純度はCHIRALPAK(登録商標)AD−H、25X4.6mm ID;5μmカラムを用い、CO2/イソプロパノールの80/20混合物を100気圧、流速2mL/min、35℃におけるHPLCにより評価した。これらの条件下では、目的のRエナンチオマーは7分で溶出され、それに続いてSエナンチオマーは8.5分で溶出された。
パートC.調整法(2)
Biocatalytics,Inc.,から販売されている二つのケト還元酵素(KRED−112、KRED−113)をパートBのケトンから対応するパートCの(R)−アルコールへの還元に用いた。反応は100mMリン酸バッファー中で30℃、pH7.5で行われ、基質は4−10mg/mL、酵素は2−5mg/mLで行った。イソプロパノールおよびNADPを還元過程で必要な補因子NADPHの生成に用いた。グルコース脱水素酵素、NADP、およびグルコースもこの還元に必要な補因子NADPHの生成に用いた。逆相HPLCおよびキラルHPLCを基質と生成物の濃度および生成物の鏡像体過剰率の決定法として確立した。
二つのケト還元酵素(KRED−112、KRED−113)を使うことにより、97−99%の収率を得たが目的のパートCの(R)−アルコールについては鏡像体過剰率は99.5%だった。結果を以下の表に示す。
表 パートBのケトンのパートCの(R)−アルコールへの還元(IPA−200mL、pH7.5、30℃)
表 パートBのケトンのパートCの(R)−アルコールへの還元(IPA−200mL、pH7.5、30℃)
上に記載の方法により、Julich Enzyme Inc.,から購入した二つのケト還元酵素(ADHキットパート5/9、ADHキットパート6/9)について44−48%の収率、100%過剰量の(S)−アルコールを得た。
HPLC法
鏡像体過剰率測定用の逆相キラルHPLC:
カラム:CHIRALPAK(登録商標) IC 5μm、250X4.6mm
溶媒:溶媒Aと溶媒Bの勾配
A:0.05%TFA、水−メタノール(80:20)
B:0.05%TFA、アセトニトリル−メタノール(80:20)
開始 30%B、25分55%B、30分100%B、40分100%B
総時間40分、流速:0.5ml/分、室温
UV検出240nmと340nm 02.22
鏡像体過剰率測定用の逆相キラルHPLC:
カラム:CHIRALPAK(登録商標) IC 5μm、250X4.6mm
溶媒:溶媒Aと溶媒Bの勾配
A:0.05%TFA、水−メタノール(80:20)
B:0.05%TFA、アセトニトリル−メタノール(80:20)
開始 30%B、25分55%B、30分100%B、40分100%B
総時間40分、流速:0.5ml/分、室温
UV検出240nmと340nm 02.22
保持時間:
(S)−アルコール保持時間:26.74分
(R)−アルコール保持時間:24.9分
パートBのケトンのピークは32.74分
(S)−アルコール保持時間:26.74分
(R)−アルコール保持時間:24.9分
パートBのケトンのピークは32.74分
パートCの製造法(3):選択的酵素還元過程
パートBのケトンの還元におけるCandida sonorensis(SC16117)の使用法:
パートBのケトンの対応するパートCの(R)−アルコールへの還元にCandida sonorensis(SC16117)(ATCC#56511)を用いた。2%グルコース、2%麦芽抽出物、1%酵母抽出物、0.5%ペプトンを含む培地上で菌を28℃で48時間培養した。細胞を遠心して集め、50mMリン酸カリウムバッファー(pH7.0)で10%(w/v)の細胞濃度になるよう懸濁した。細胞に5mg/mLの基質および還元に必要なNADPHを産生するための50mg/mLのグルコース、5mg/mLのNADP、5ユニットのグルコース脱水素酵素を加えた。反応は28℃で24時間行った。生成物濃度および生成物の鏡像体過剰率はHPLCで決定した。
パートBのケトンの還元におけるCandida sonorensis(SC16117)の使用法:
パートBのケトンの対応するパートCの(R)−アルコールへの還元にCandida sonorensis(SC16117)(ATCC#56511)を用いた。2%グルコース、2%麦芽抽出物、1%酵母抽出物、0.5%ペプトンを含む培地上で菌を28℃で48時間培養した。細胞を遠心して集め、50mMリン酸カリウムバッファー(pH7.0)で10%(w/v)の細胞濃度になるよう懸濁した。細胞に5mg/mLの基質および還元に必要なNADPHを産生するための50mg/mLのグルコース、5mg/mLのNADP、5ユニットのグルコース脱水素酵素を加えた。反応は28℃で24時間行った。生成物濃度および生成物の鏡像体過剰率はHPLCで決定した。
Candida sonorensis SC16117(ATCC#56511)は目的の(R)−アルコールを67%の収率と97%の鏡像体過剰率で生成した。Candida sonorensis(SC16117)のケト還元酵素を細胞抽出物から均一に精製した。この精製した酵素はパートBのケトンを対応するパートCの(R)−アルコールに100%の鏡像体過剰率で還元した。グルコース、グルコース脱水素酵素、NADPを還元過程に必要な補因子NADPHの生成用に用いた。
パートD.(R)−2−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−1−シクロプロピルエタノール
パートCで製造した(R)−1−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エタノール(20.90g、83mmol)のEtOH(546mL)溶液を5%Pd/C,無水ベース、デグサタイプ(水含量50%)(3.0g、0.705mmol)に加えた。懸濁液を20℃で2.5時間水素化し、(1atm.H2、バルーン)、その際、LC/MS分析により反応が完了していることを確認した。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄後、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮し、(R)−2−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−1−シクロプロピルエタノールを褐色の固形物として得た。 M.P.71℃ (18.34g、100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.18-0.27 (m, 1H), 0.38-0.43 (m, 1H), 0.45-0.61 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H). 6.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.2, 142.1, 140.8, 118.7, 106.9, 100.5, 76.5, 74.4, 55.7, 12.9, 2.5, 1.6. HPLC:保持時間6.28分、98.5%API;ZORBAX(登録商標)カラム SB C18 4.6X75mm;流速2.5ml/分;勾配溶媒系:100%A:0%Bから0%A:100%B、8分間(SolventA:10%MeOH−90%H2O=0.2%H3PO4;SolventB:90%MeOH−10%H2O+0.2%H3PO4)、検出220nm。 LC/MS: m/e 224.5 (M+H);4分間勾配。
アニリン2
1−((4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)メチル)−3,3−ジフルオロシクロブタノール
パートA.3,3−ジフルオロ−N,N−ジメチルシクロブタンカルボキサミド
オキサルクロリド(21.74 mL, 248 mmol)を3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸溶液(26g,191mmol;Syn.Comm.,35:657(2005)(Elend,D.et al.)記載の方法で製造しCH2Cl2(500mL)とDMF(0.5mL)に0℃で溶解した)に撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を室温に戻し1時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いて約50mmHg減圧下、室温で濃縮した。残渣にTHF(300mL)を加えた後、溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、2M Me2NH(478mL、955mmol)THF溶液を加えた。この反応混合物を室温で0.5時間撹拌後、エーテルと5%Na2CO3水溶液で分液処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、室温、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2および水で分液処理後、有機層をMgSO4で乾燥、室温、減圧下で濃縮し、3,3−ジフルオロ−N,N−ジメチルシクロブタンカルボキサミド(24g、147mmol、収率77%)を褐色の半固形物として得、次の過程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82 - 3.13 (9 H, m), 2.62 - 2.79 (2 H, m)。
1−((4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)メチル)−3,3−ジフルオロシクロブタノール
パートB.1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N,N−ジメチルメタンアミン
パートAで製造した3,3−ジフルオロ−N,N−ジメチルシクロブタンカルボキサミド(24g、147mmol)のTHF(500mL)溶液を水素化リチウムアルミニウム(7.5g、198mmol)のTHF懸濁液(500mL)に撹拌しながら0℃で加えた。その混合物を室温に戻した。その反応混合物を室温で18時間撹拌後、5℃で撹拌しながら10mLの6N NaOHと5mLの水を徐々に加えて反応を停止した。その混合物を室温で0.5時間撹拌し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を約30mLまで、ビグリューカラムでほとんどのTHFを注意深く蒸留しながら濃縮した。残った物質を軽減圧下(約100−200mmHg)で蒸留し;THFが混合した表題化合物を含む画分(20mL、沸点70−90℃)を得た。残ったTHFを緩やかな窒素の流入により注意深くパージし、1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N,N−ジメチルメタンアミン(12g、80mmol、収率54.7%)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 - 2.94 (2 H, m), 2.38 (2 H, d, J=6.55 Hz), 2.16 - 2.28 (9 H, m)。
パートC.1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N,N−ジメチルメタンアミンオキシド水和物
表題化合物をOrg.Syn.Coll.,IV:612-615(Cope,A.C. et al.)およびJ.Am.Chem.Soc.,89(17):4534(1967)(Doering et al.)記載の方法により製造した。
30%水性H2O2(18mL)をパートBで製造した1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N,N−ジメチルメタンアミンのメタノール溶液(100mL)に撹拌しながら5〜22℃で2時間かけて滴下して加えた。さらに20時間撹拌後、30%H2O2(18mL)をさらに加えた。3時間後、水添(3mL)Pdブラックスラリー(150mg)を、温度を5から25℃に保つことができるよう水浴上で撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物をO2発生が終了するまで室温で1時間撹拌した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N,N−ジメチルメタンアミンオキシド水和物を厚い無色の油状物(15g、半固形物)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 (2 H, d, J=5.29 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.75 - 2.92 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 (2 H, d, J=5.29 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.75 - 2.92 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m)。
パートD.1,1−ジフルオロ−3−メチレンシクロブタン
試料から大半の水を除去するため、パートCで製造した1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N,N−ジメチルメタンアミンオキシド水和物(15g、91 mmol)を蒸留装置と−78℃に冷却した回収用フラスコを用いて減圧下(10mm)で加熱(100℃)した。水が除去されると、試料の温度は165℃に次第に上昇した。約1時間後、開始時に用いた材料の大半は熱分解された(少量の暗褐色の物質が蒸留装置のフラスコに残留した)。その後、回収用フラスコの内容物を5%水性HCl(3×3mL)およびsat.NaHCO3(5mL)で洗浄した。得られた有機層(オレフィン)をNa2SO4で濾過し、1,1−ジフルオロ−3−メチレンシクロブタン(5.5g、52.8mmol、収率58.2%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.10 (2 H, quin, J=2.52 Hz), 2.77 - 3.57 (4 H, m)。
パートE.5,5−ジフルオロ-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン
メタクロロ過安息香酸(74.6g、303mmol)をパートDで製造した1,1−ジフルオロ−3−メチレンシクロブタン(21.0g、202mmol)のCH2Cl2溶液(600mL)に少量ずつ室温で加えた。その間、反応混合物を水浴で冷却した。約1時間後わずかに発熱したため、さらに氷と水の混合物で冷却した。その後、反応混合物を3時間かけて室温に戻した。16時間撹拌した後、さらにm−CPBA(10g)を加えた。この反応混合物を24時間撹拌後、酸を沈殿させるために冷蔵庫中で4℃で一晩保管した。これを濾過した後、10%Na2CO3で洗浄した。有機層を(Na2SO4を用いて)乾燥し、ビグリューカラムを用いて約170mLに濃縮した。この試料を約10mm、−78℃でトラップのフラッシュ蒸留した(試料の損失を最低限にするためにトラップを順に二回行った)。蒸留物をビグリューカラムを用いて濃縮し、CH2Cl2と5,5−ジフルオロ-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン(80g、200mmol、収率99%)の3:1の混合物50mLを得た(NMRにより確認)。この試料はさらに精製を行わずに次の過程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 2.91 - 3.16 (4 H, m), 2.88 (2 H, s)。
パートF.3,3−ジフルオロ−1−((2−メトキシ-4-ニトロフェノキシ)メチル)シクロブタノール
パート E化合物(22.52g、0.06mmol)、パートEで製造したカリウム2−メトキシ−4−ニトロフェノレート(12.43g、0.060mmol)、NaH2PO4・H2O(7.45g、0.054mol)の50mL MeCN−水(85:15)混合物をスチールボンベ内で130℃、3.5時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、5%Na2CO3で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。粗生成物を約150mL MTBEから再結晶し、3,3−ジフルオロ−1−((2−メトキシ-4-ニトロフェノキシ)メチル)シクロブタノール(11.2g、0.039mol,収率64.5%)を薄黄色の固形物として得た。元の液体を約50mLに濃縮することにより、1.2gのわずかに純度の低い目的の生成物を追加で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1 H, dd, J=8.94, 2.64 Hz), 7.76 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.95 (1 H, d, J=9.06 Hz), 4.16 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.36 (1 H, s), 2.73 - 2.92 (4 H, m)。
パートG.1−((4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)メチル)−3,3−ジフルオロシクロブタノール
パートFで製造した3,3−ジフルオロ−1−((2−メトキシ-4-ニトロフェノキシ)メチル)シクロブタノール(32.0g、111mmol)と10%Pd/C(2.0g、1.879mmol)の700mL MeOH混合物をH2還流下で50psi、1.5時間撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮することにより1−((4-アミノ−2−メトキシフェノキシ)メチル)−3,3−ジフルオロシクロブタノール(28.9g、111mmol、定量的収率)を薄紫色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.68 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.16 (1 H, dd, J=8.31, 2.52 Hz), 4.77 (3 H, br. s.), 3.78 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 2.68 - 2.82 (2 H, m), 2.38 - 2.56 (2 H, m)。
実施例19
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メチルフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートA.2−(4−クロロフェニル)−5−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例1のパートEおよびパートF記載の手順により、175mgの実施例1のパートDの化合物、68.2mgの4−アミノ−2−メチルフェノールおよび121mgのEDCのDMF(2.6mL)混合物、およびそれに続き18mLのDMF中の73mgのK2CO3を使用し、62.5mgの表題化合物を黄色の固形物として得た。: 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.58 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.38 - 7.43 (3 H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 8.52, 2.47 Hz), 7.29 (1 H, s), 6.77 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 4.71 (2 H, s), 2.24 (3 H, s);HPLC保持時間:3.740分; LCMS (ES): m/z 356 [M+H]+。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メチルフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートB.2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メチルフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートAの化合物(14.0mg、0.039mmol)、2,2−ジメチルオキシレン(34.9μL、0.393mmol)およびK2CO3(10.88mg、0.079mmol)のMeCN(546μL)および水(546μL)混合物をマイクロ波反応器内で120℃、20分間加熱した。冷却に際し、反応混合物を水で希釈し、生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄した後減圧下で風乾し、Prep.HPLCで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、7.1mgの表題化合物を薄黄色の固形物として得た。: 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.54 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.41 (2 H, d, J = 5.50 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.24 (1 H, s), 6.78 (1 H, d, J = 9.35 Hz), 4.67 (2 H, s), 3.73 (2 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.27 (6 H, s);HPLC保持時間: 4.008分; LCMS (ES): m/z 428 [M+H]+。
実施例20
(S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートA.(S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例1のパートEおよびパートF記載の手順により、450mgの実施例1のパートDの化合物、185mgの6−ブロモピリジン−3−アミンおよび234mgのEDCの2.6mLのDMF混合物、およびそれに続き141mgのK2CO3の3.0mLのDMF溶液を使用し、83mgの表題化合物を黄褐色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次の過程に使用した:HPLC保持時間:3.880分; LCMS (ES): m/z 407 [M+H]+。
(S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートB.(S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートAの化合物(10.00mg、0.016mmol)と(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(64.0mg、0.561mmol)のDMSO(214μL)混合物をマイクロ波反応器内で撹拌しながら150℃で60分加熱した。室温に冷却する際、反応混合物を水(5mL)で希釈した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄後、Prep.HPLCで精製した。目的のフラクションを濃縮し、CH2Cl2(10mL)に溶解後、sat.NaHCO3(3x15mL)、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより4.6mgの表題化合物を黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.18 (1 H, d, J = 2.75 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 7.53 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.24 (1 H, s), 6.33 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.62 - 4.67 (2 H, m), 3.66 (1 H, dd, J = 9.35, 7.15 Hz), 3.55 (1 H, t, J = 8.80 Hz), 3.31 (1 H, td, J = 10.04, 6.87 Hz), 3.13 (1 H, t, J = 8.80 Hz), 2.66 - 2.79 (1 H, m), 2.20 (6 H, s), 2.07 - 2.17 (1 H, m), 1.74 - 1.91 (1 H, m);HPLC保持時間:2.317分; LCMS (ES): m/z 439 [M+H]+。
実施例21
(R)−2−(4−クロロフェニル)−5−(6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例20のパートBに記載の方法により、50mgの実施例20のパートAの化合物および90mgの(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンの1.6mLのDMSO混合物から10.2mgの表題化合物を黄色の固形物として産出した。: 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.19 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 7.53 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.23 (1 H, s), 6.33 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.63 (2 H, s), 3.66 (1 H, dd, J = 9.90, 7.15 Hz), 3.55 (1 H, t, J = 8.80 Hz), 3.31 (1 H, td, J = 10.04, 6.87 Hz), 3.14 (1 H, t, J = 9.07 Hz), 2.66 - 2.81 (1 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.08 - 2.17 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (1 H, m).; HPLC保持時間:2.330分; LCMS (ES): m/z 439 [M+H]+。
(R)−2−(4−クロロフェニル)−5−(6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例22
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−((1,1−ジオキシド−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
パートA.4−((2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール
カリウム2−メトキシ−4−ニトロフェノレート(3.02g、14.59mmol)、リン酸二水素ナトリウム一水和物(2.014g、14.59mmol)、アセトニトリル(12mL)、水(3mL)および1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン(1.90g、14.59mmol)の混合物を国際公開番号WO2005/063729A1記載の方法で製造し、マイクロ波反応器内で150℃、3.5時間加熱した。室温に冷却した後、減圧してアセトニトリルの大半を除去し、残った試料をEtOAc(100mL)とH2O(15mL)で分配した。水相をEtOAc(2x15mL)で抽出し、得られた有機層を併せて乾燥(Na2SO4)し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から60:40)で精製し、1.83g(42%)の表題化合物を産出した。: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 9.07, 2.47 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.38 (d, J = 13.20 Hz, 2 H), 1.82 - 1.89 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H). HPLC保持時間:2.985分; LCMS (ES): m/z 282 [M+H]+。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−((1,1−ジオキシド−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
パートB.1,1−ジオキシド−4−((2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール
パートAの化合物(1.1g、3.67mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液(0℃)にm−CPBA(2.059g、9.19mmol)を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温に戻し、30分間撹拌した。生じた白色の固形物をDMF(10mL)に溶解し、sat.NaHCO3(20mL)を加えて30分間撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、減圧下で乾燥することにより表題化合物(1.1g、収率91%)を白色の固形物として得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 8.94, 2.61 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.61 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.94 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H). HPLC保持時間:2.138分; LCMS (ES): m/z 332 [M+H]+。
パートC.1,1−ジオキシド−4−((2−メトキシ−4−アミノフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール1,1−ジオキシド
パートBの化合物(1.0g、3.02mmol)のMeOH(30mL)溶液にパラジウム炭素(0.193g、0.091mmol)を加え、H2下(1気圧、バルーン)(6.08mg、3.02mmol)で撹拌しながら室温で2時間反応させた。反応混合物をCELITE(登録商標)パッドを通して濾過し、濃縮、減圧下で乾燥し、表題化合物(0.90g、収率99%)を黄褐色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 2.61 Hz, 1 H), 6.03 (dd, J = 8.39, 2.61 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.16 - 3.25 (m, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H). HPLC保持時間:0.480分; LCMS (ES): m/z 302 [M+H]+。
パートD.3−(クロロメチル)−5−(4−クロロフェニル)−N−(4−((1,1−ジオキシド−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
実施例1、パートE記載の手順により、実施例1のパートDの化合物(230mg、0.694mmol)、パートCの化合物(209mg、0.694mmol)およびEDC(133mg、0.694mmol)のDMF(7.0mL)混合物から表題化合物(270mg、収率68%)を黄色の固形物として得た:HPLC保持時間:3.793分; LCMS (ES): m/z 570 [M+H]+。
パートE.2−(4−クロロフェニル)−5−(4−((1,1−ジオキシド−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例1のパートF記載の手順により、パートDの化合物(270mg、0.473mmol)およびK2CO3(65.4mg、0.473mmol)のDMF(5.00mL)混合物から表題化合物(240mg、収率93%)を黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.25 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H), 5.19 (s, 1 H), 4.99 (br. s., 2 H), 3.82 (br. s., 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.23 (t, J = 12.92 Hz, 2 H), 3.02 (d, J = 12.65 Hz, 2 H), 2.16 (t, J = 13.75 Hz, 2 H), 2.02 (d, J = 14.30 Hz, 2 H). HPLC保持時間:3.661分; LCMS (ES): m/z 534 [M+H]+。
実施例23
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−(4−(シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
パートA.5−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド
5−ホルミル−4−メチルチオフェン−2−イルボロン酸(2.21g、13.0mmol、市販)、2−ブロモ−5−クロロピリジン(2.00g、10.4mmol、市販)および2N Na2CO3(10.4mL、20.8mmol)の脱気したDMF(70.2mL)溶液にPdCl2dppf(0.380g、0.520mmol)を加え;フラスコを脱気し、80℃で2時間加熱した。冷却に際し、反応混合液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc、100:0から0:100)で精製し、2.01gの表題化合物を黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 7.98 (2 H, s), 7.75 (1 H, s), 2.49 (3 H, s).HPLC保持時間:3.158分; LCMS (ES): m/z 238 [M+H]+。
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−(4−(シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
パートB.5−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸
手順A:
パートA化合物(1.74g、7.32mmol)、2.5Nリン酸二水素ナトリウム(3.02mL,7.54mmol)水溶液および30%H2O2(0.471 mL、7.69mmol)のMeCN(73.2mL)0℃混合物に塩化ナトリウム(1.12g、9.88mmol)水溶液(4.4mL)を2時間かけて滴下して加えた。混合液をゆっくりと室温に昇温した。7時間撹拌後、亜硫酸ナトリウム(0.100mg、mmol)を混合液に加え、1N HClを用いてpH=2に酸性化するまで15分間撹拌した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄、減圧下で乾燥し、表題化合物1.71gを薄黄色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた。
パートA化合物(1.74g、7.32mmol)、2.5Nリン酸二水素ナトリウム(3.02mL,7.54mmol)水溶液および30%H2O2(0.471 mL、7.69mmol)のMeCN(73.2mL)0℃混合物に塩化ナトリウム(1.12g、9.88mmol)水溶液(4.4mL)を2時間かけて滴下して加えた。混合液をゆっくりと室温に昇温した。7時間撹拌後、亜硫酸ナトリウム(0.100mg、mmol)を混合液に加え、1N HClを用いてpH=2に酸性化するまで15分間撹拌した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄、減圧下で乾燥し、表題化合物1.71gを薄黄色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた。
手順B:
パートA化合物(14.0g、58.9mmol)と2.5N リン酸二水素ナトリウム(24.3ml、60.7mmol)のDMSO(475mL)室温混合物に塩化ナトリウム(9.0g、80.0mmol)水溶液(21mL)を2時間かけて滴下して加えた。反応液を室温で18時間撹拌して水(300mL)で希釈し1N HClを用いてpH=2に酸性化した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄、減圧下で乾燥し、表題化合物15.0g(収率100%)を薄黄色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 2.47 (3 H, s). HPLC保持時間:3.283分; LCMS (ES): m/z 254 [M+H]+。
パートA化合物(14.0g、58.9mmol)と2.5N リン酸二水素ナトリウム(24.3ml、60.7mmol)のDMSO(475mL)室温混合物に塩化ナトリウム(9.0g、80.0mmol)水溶液(21mL)を2時間かけて滴下して加えた。反応液を室温で18時間撹拌して水(300mL)で希釈し1N HClを用いてpH=2に酸性化した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄、減圧下で乾燥し、表題化合物15.0g(収率100%)を薄黄色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 2.47 (3 H, s). HPLC保持時間:3.283分; LCMS (ES): m/z 254 [M+H]+。
パートC.3−(ブロモメチル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)チオフェン-2−カルボン酸
実施例1のパートD記載の手順により、1.70gのパートB化合物、0.854mLのHMDS、1.20gのNBSおよび110mgのAIBNの6.0mLのCCl4混合物から1.78gの表題化合物を黄褐色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた:HPLC保持時間:3.486分; LCMS (ES): m/z 334 [M+H]+。
パートD.1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール
1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.71g、14.47mmol)と2,5−ジヒドロ−1H−ピロール(2.0g、28.9mmol)の混合物をN2を流しながら100℃で10時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生じた茶色の固形物をCH2Cl2(200mL)に溶解、100mLの1N NaOH溶液およびブラインで洗浄、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた茶色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から80:20)で精製し、表題化合物(2.67g、収率84%)を橙色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.80, 2.50 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.50 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.46 (s, 4 H), 3.83 (s, 3 H). HPLC保持時間:3.315分; LCMS (ES): m/z 221 [M+H]+。
パートE.シス−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピロリジン−3,4−ジオール
パートDの化合物(500mg、2.270mmol)をアセトン(20mL)に溶解した。水(1.4mL)を混合液に加え、続いて4−メチルモルフォリンN−オキシド(572mg、4.88mmol)を加えた。その後、四酸化オスミウム(0.088mL、7.04μmol)を混合液に加えた。この反応液を室温で16時間撹拌し、1N チオ硫酸ナトリウムで反応を止めた。減圧することによりアセトンを混合液から除去した。残った水性の混合液を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた茶色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH、100:0から95:5)で精製し、表題化合物(500mg、1.967mmol、収率87 %)を橙色の固形物として産出した: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.43 (br. s., 2 H) 3.62 (dd, J = 11.27, 4.12 Hz, 2 H) 3.83 (dd, J = 11.27, 4.12 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.37 (br. s., 2 H) 6.46 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 7.65 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.80, 2.20 Hz, 1 H). HPLC保持時間:0.187分; LCMS (ES): m/z 255 [M+H]+。
パートF.シス−1−(4−アミノ−2−メトキシフェニル)ピロリジン−3,4−ジオール
実施例22のパートCに記載の手順により、パートEの化合物(250mg、0.983mmol)のMeOH(10mL)溶液から表題化合物(200mg、収率91%)を薄茶色の油状物として産出し、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:0.168分; LCMS (ES): m/z 225 [M+H]+。
パートG.3−(クロロメチル)−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−(シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキシアミド
実施例1のパートEに記載の手順により、パートCの化合物(100mg、0.301mmol)、パートFの化合物(67.4mg、0.301mmol)およびEDC(69.2mg、0.361mmol)のDMF(3.0mL)混合物から表題化合物(149mg)を薄茶色の油状物として産出し、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:2.855分; LCMS (ES): m/z 494 [M+H]+。
パートH.2−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−(4−(シス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例1のパートFに記載の手順により、パートGの化合物(149mg、0.301mmol)およびK2CO3(42mg、0.304mmol)のDMF(3.0mL)混合物から表題化合物(40mg、収率29.0%)を暗赤色の固形物として産出した:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.42 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 8.52, 2.47 Hz, 1 H) 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 4.76 (d, J = 4.40 Hz, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.49 (dd, J = 9.62, 5.22 Hz, 2 H) 3.14 (dd, 2 H). HPLC保持時間:2.720分; LCMS (ES): m/z 458 [M+H]+。
実施例24から39
これらの実施例は、適当な5−置換3−(ブロモメチル)−チオフェン−2−カルボン酸およびアニリンを用いて、実施例23に記載の手順と類似の方法で行われた。実施例28で用いられたアニリンは米国公開番号US2007/0093509A1に記載に従い製造した。
これらの実施例は、適当な5−置換3−(ブロモメチル)−チオフェン−2−カルボン酸およびアニリンを用いて、実施例23に記載の手順と類似の方法で行われた。実施例28で用いられたアニリンは米国公開番号US2007/0093509A1に記載に従い製造した。
実施例40
2−(5−クロロチアゾール−2−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
パートA.2−ブロモ−5−クロロチアゾール
市販の2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩をsat.NaHCO3で塩基滴定することにより塩酸塩から遊離し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥、濃縮し5−クロロチアゾール−2−アミンを得た。臭化銅(II)(0.939mL、20.06mmol)と亜硝酸tert−ブチル(3.34mL、25.08mmol)のMeCN(59mL)懸濁液に5−クロロチアゾール−2−アミン(2.25g、16.72mmol)のMeCN(31ml)溶液を30分かけて滴下して加えた。加えた後、反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合液をほぼ乾燥するまで濃縮し、60mlのEtOAcおよび60mLの2N NaOHで希釈し、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄後、無水Na2SO4で乾燥、濃縮し、934mgの表題化合物を産出し、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:2.548分; LCMS (ES): m/z 200 [M+H]+。
2−(5−クロロチアゾール−2−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
パートB.5−(5−クロロチアゾール−2−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド
実施例1のパートBに記載の手順により、857mgの5−ホルミル−4−メチルチオフェン−2−イルボロン酸、800mgのパートAの化合物、4.0mlの2N Na2CO3溶液および147mgのPdCl2dppfのDMF(27.2mL)混合物から200mgの表題化合物を黄/黄褐色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 2.56 (3 H, s). HPLC保持時間:3.221分; LCMS (ES): m/z 244 [M+H]+。
パートC.5−(5−クロロチアゾール−2−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸
実施例1のパートCに記載の手順により、200mgのパートB化合物、125mg塩化ナトリウムの水(0.500ml)溶液、88μLの30%H2O2および0.388mlの2.5M リン酸二水素ナトリウム溶液のMeCN(8.2mL)混合物、およびそれに続き30mgの亜硫酸ナトリウムを用い、196mgの表題化合物を薄黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 2.39 (3 H, s); HPLC保持時間:3.463分; LCMS (ES): m/z 260 [M+H]+。
パートD.3−(ブロモメチル)−5−(5−クロロチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸
実施例1のパートD記載の手順により、192mgのパートCの化合物、94μLのHMDS、132mgのNBSおよび12.2mgのAIBNの0.637mLのCCl4混合物から134mgの表題化合物を薄橙/黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:3.633分; LCMS (ES): m/z 340 [M+H]+。
パートE.3−(クロロメチル)−5−(5−クロロチアゾール−2−イル)−N−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキシアミド
実施例1のパートEに記載の手順により、50mgのパートDの化合物、32.8mgの1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オールおよび28.3mgのEDCの0.738mLのDMF混合物から17.5mgの表題化合物を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間: 3.838分; LCMS (ES): m/z 487 [M+H]+。
パートF.2−(5−クロロチアゾール−2−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例1のパートFに記載の手順により、17.1mgのパートEの化合物と4.8mgのK2CO3からの1.40mLのDMF混合物から7.5mgの表題化合物を黄色の固形物として得た:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.72 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.55 (1 H, br. s.), 7.11 (1 H, br. s.), 7.00 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 4.90 (2 H, br. s.), 3.90 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 1.32 (6 H, s). HPLC保持時間:3.600分; LCMS (ES): m/z 451 [M+H]+。
実施例41
5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン,トリフルオロ酢酸塩
パートA.5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸
実施例1のパートCに記載の手順により、1.000gの実施例1のパートAの化合物、0.744gの塩化ナトリウムの水(12.4ml)溶液、0.523mLの30%H2O2および0.201mlの2.5M リン酸二水素ナトリウム溶液の49mLのMeCN中の混合物、およびそれに続き100mgの亜硫酸ナトリウムを用い、表題化合物853mg(収率79%)を黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (1 H, br. s.), 7.21 (1 H, s), 2.43 (3 H, s). HPLC保持時間:3.090分; LCMS (ES): m/z 221 [M+H]+。
5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン,トリフルオロ酢酸塩
パートB.5−ブロモ−3−(ブロモメチル)チオフェン−2−カルボン酸
実施例1のパートDに記載の手順により、850mgのパートAの化合物、0.496mLのHMDS、692mgのNBSおよび64mgのAIBNの3.35mLのCCl4混合物から545mg(収率47%)の表題化合物を薄黄色の固形物として産出し、さらに精製することなく次に用いた。
パートC.2−ブロモ−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートBの化合物(545mg、1.817mmol)、1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(403mg、1.908mmol)およびEDC(418mg、2.180mmol)のDMF(9.1mL)溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、茶色の未精製固形物に濃縮した。この物質のDMF(70mL)溶液にK2CO3(251mg、1.817mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から0:100)で精製し、284mg(収率38%)の表題化合物を薄黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.00 - 7.17 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 4.87 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 3.79 (2 H, s), 1.29 - 1.35 (6 H, m). HPLC保持時間:3.246分; LCMS (ES): m/z 414 [M+H]+。
パートD.5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4H−チエノ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン,トリフルオロ酢酸塩
パートCの化合物(25.0mg、0.061mmol)とPd(PPh3)4(2.1mg、1.82μmol)の脱気したDMF(0.610mL)混合液に2N Na2CO3(76μL、0.152mmol)溶液とそれに続きピリジン−3−イルボロン酸(8.20g、0.067mmol)を加え、反応混合液を100℃で1時間加熱した。室温への冷却に際し、反応混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、プレパラティブHPLCで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、16.2mgの表題化合物を黄色の固形物、TFA塩として得た: 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 9.05 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J = 5.50 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 7.66 - 7.90 (1 H, m), 7.40 - 7.60 (2 H, m), 6.98 (1 H, dd, J = 8.52, 2.47 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 4.67 - 4.95 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.75 (2 H, s), 1.24 (6 H, s); HPLC保持時間:2.550分; LCMS (ES): m/z 411 [M+H]+。
実施例42から49
これらの実施例は実施例1に記載の方法に従い、市販のボロン酸をそれぞれ用いて行われた。HCl塩は、対応するTFA塩のsat.NaHCO3による中和とその生成物をCH2Cl2に溶解したものをエーテル中の1.0M HClで処理することにより製造した。その後、この物質を凍結乾燥し、対応するHCl塩を産出した。
これらの実施例は実施例1に記載の方法に従い、市販のボロン酸をそれぞれ用いて行われた。HCl塩は、対応するTFA塩のsat.NaHCO3による中和とその生成物をCH2Cl2に溶解したものをエーテル中の1.0M HClで処理することにより製造した。その後、この物質を凍結乾燥し、対応するHCl塩を産出した。
実施例49
5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン, トリフルオロ酢酸塩
パートA.3−メチル−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボアルデヒド
実施例1のパートAの化合物(100mg、0.488mmol)と2−(トリメチルスタニル)ピリジン(0.134mL、0.780mmol)のN2をパージし脱気したDMF(1.50mL)混合物にPd(PPh3)4(14.09mg、0.012mmol)を加え、反応液を100℃で4時間撹拌した。室温に冷却する際に反応混合液を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH,100:0から90:10)で精製し、41mg(収率41%)の表題化合物を黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.04 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J = 3.85 Hz), 7.74 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.47 (1 H, s), 7.16 (1 H, s), 2.60 (3 H, s). HPLC保持時間:2.360分; LCMS (ES): m/z 204 [M+H]+。
5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン, トリフルオロ酢酸塩
パートB.3−メチル−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸,塩酸塩
実施例1のパートCに記載の手順により、41mgのパートAの化合物、30.8mgの塩化ナトリウムの水(0.500mL)溶液、83μLの2.5Mリン酸二水素ナトリウム水溶液および13μLの30%H2O2のMeCN(2.02ml)混合物から22mgの表題化合物を薄黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (1 H, d, J = 4.83 Hz), 7.78 - 7.92 (2 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.32 (1 H, ddd, J = 6.81, 4.83, 1.98 Hz), 2.54 (3 H, s);HPLC保持時間:2.466分; LCMS (ES): m/z 220 [M+H]+。
パートC.3−(クロロメチル)−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸,塩酸塩
実施例1のパートDに記載の方法により、22mgのパートBの化合物、11μLのHMDS、15.3mgのNBSおよび1.4mgのAIBNの74μLのCCl4混合物から36.4mgの表題化合物を黄褐色の固形物として産出し、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:2.818分; LCMS (ES): m/z 254 [M+H]+。
パートD.5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン,トリフルオロ酢酸塩
パートEの化合物(36.mg、0.125mmol)、1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(26.5mg、0.125mmol)およびEDC(29.0mg、0.151mmol)のDMF(0.627mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(15mL)、1N HCl(15mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥した。この粗生成物をDMF(5mL)に溶解し、K2CO3(17.3mg、0.125mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、水(20mL)で希釈した。生じた固形物を濾過し、Prep.HPLCで精製し、3.5mgの表題化合物(収率5%)を橙色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (1 H, d, J = 4.95 Hz), 7.91 - 7.97 (1 H, m), 7.83 - 7.90 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J = 2.75 Hz), 7.31 - 7.41 (1 H, m), 7.13 (1 H, dd, J = 8.80, 2.20 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.91 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 1.32 (6 H, s) HPLC保持時間:3.113分; LCMS (ES): m/z 411 [M+H]+。
実施例50
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
脱気した実施例41のパートCの化合物(50.0mg、0.121mmol)と5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(38.4mg、0.170mmol)、2−ブロモ−5−クロロチオフェン(22.17μL、0.121mmol)および酢酸カリウム(29.8mg、0.303mmol)の1,4−ジオキサン(303μL)とDMSO(303μL)混合物を密封したチューブに加えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロリド(7.98mg、10.91μmol)を加え、反応液を90℃で16時間撹拌した。冷却に際し、反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、Prep.HPLCで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、6.8mgの表題化合物を薄黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.54 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J = 3.95 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 8.57, 2.42 Hz), 6.93 - 7.06 (2 H, m), 4.88 (2 H, s), 3.89 (3 H, s), 3.79 (2 H, s), 1.32 (6 H, s); HPLC保持時間:3.896分; LCMS (ES): m/z 450 [M+H]+。
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
実施例51
2−(3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール-6(5H)−オン
パートA.5−(3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド
密閉したチューブに酸化銅(I)(5.82μL、0.244mmol)、サリチルアルドキシム(134mg、0.975mmol)、3−クロロ−1H−ピラゾール(500mg、4.88mmol)、Cs2CO3(3178mg、9.75mmol)および実施例1のパートAの化合物(150mg、7.32mmol)とMeCN(4.877mL)をチャージした。チューブをN2でパージし、反応液を82℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から50:50)で精製し、420mg(収率38%)の表題化合物を茶色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.88 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 7.62 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 2.48 (3 H, s). HPLC保持時間:2.923分、LCMS (ES): m/z 227 [M+H]+.
2−(3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール-6(5H)−オン
パートB.5−(3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸
実施例1のパートCに記載の手順により、283mgの塩化ナトリウムの水(2.50ml)溶液、420mgのパートAの化合物、0.119mLの30%H2O2および0.763mlの2.5Mリン酸二水素ナトリウム溶液の18.5mL MeCN混合物から350mg(収率78%)の表題化合物を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:3.113分;LCMS (ES): m/z 243 [M+H]+。
パートC.3−(ブロモメチル)−5−(3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸
実施例1のパートDに記載の手順により、350mgのパートAの化合物、0.184mLのHMDS、257mgのNBSおよび24mgのAIBNの1.24mLのCCl4混合物から337mg(収率72%)の表題化合物を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:3.325分;LCMS (ES): m/z 323 [M+H]+。
パートD.2−(3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン
パートCの化合物(150mg、0.466mmol)、1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(133mg、0.630 mmol)およびEDC(89mg、0.466mmol)のDMF(2.332mL)溶液を室温で4時間撹拌した。反応液をEtOAc(15mL)で希釈し、水(25mL)、1N HCl、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥した。この粗生成物をDMF(15mL)に溶解し、K2CO3(64.5 mg、0.466 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、水(25ml)で希釈した。生じた固形物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から0:100)で精製し、39mg(収率20%)の表題化合物を黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.94 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J = 2.75 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.98 (2 H, s), 4.57 (1 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.68 (2 H, s), 1.20 (6 H, s). HPLC保持時間:3.43分;LCMS (ES): m/z 434 [M+H]+。
実施例52
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−6(5H)−オン
パートA. 4−(ブロモメチル)−2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−カルボン酸
実施例1のパートDに記載の手順により1.00gの市販の2−(4−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸、0.502mLのHMDS、0.702gのNBSおよび32mgのAIBNの3.40mLのCCl4混合物から表題化合物(0.940g、収率72%)を黄/橙色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (1 H, br. s.), 8.02 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.61 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 5.01 (2 H, s); HPLC保持時間:3.591分;LCMS (ES): m/z 334 [M+H]+。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−6(5H)−オン
パートB.2−(4−(クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−5−カルボキシアミド
パートAの化合物(1.05g、3.16mmol)とNaOH(0.126g,3.16mmol)の水(15.8mL)混合物を還流しながら4.5時間撹拌した。冷却に際し、反応混合物を1N HCl(25mL)で希釈した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥し、656mg(収率77%)の表題化合物を無色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた:HPLC保持時間:3.108分;LCMS (ES): m/z 270 [M+H]+。
パートC.2−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−5−カルボキシアミド
パートBの化合物(262mg、0.971mmol)、1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(215mg、1.020mmol)、EDC(223 mg、1.166mmol)およびHOBT(179mg、1.166mmol)のDMF(4.86mL)溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、sat.NaHCO3(3x15 mL)およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から0:100)で精製し、67mgの表題化合物を黄色の固形物として得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (1 H, br. s.), 7.75 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 6.86 (1 H, dd, J = 8.52, 2.47 Hz), 6.69 - 6.81 (1 H, m), 5.01 (2 H, d, J = 6.05 Hz), 3.80 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 2.85 (1 H, s), 1.27 (6 H, s); HPLC保持時間:3.783分; LCMS (ES): m/z 463 [M+H]+。
パートD.2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−6(5H)−オン
パートCの化合物(52.0mg、0.112mmol)のTHF(960μL)溶液にPPh3(35.4mg、0.135mmol)およびDEAD(53.4μL、0.135mmol)を加え、反応液を室温で1.0時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から50:50)で精製し、10.1mgの表題化合物を薄黄色の固形物として得た。: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 6.80 - 6.97 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 2.67 (s, 1 H), 1.28 (s, 6 H); HPLC保持時間:3.834分; LCMS (ES): m/z 445 [M+H]+。
実施例53
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−6(5H)−オン
パートA.2−(4−クロロベンズアミド)プロパン酸
L−アラニン(2.67g、30.0mmol)とKOH(3.90g、69.5mmol)の水(50.0mL)溶液に塩化4−クロロベンゾイル(5.25g、30.0mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合液を0℃に冷却し、10M HClを用いてpH=2に調整し、EtOAc(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、さらに減圧下で乾燥し、5.80g(収率85%)の表題化合物を白色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (1 H, br. s.), 8.76 (1 H, d, J = 7.15 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.55 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 4.40 (1 H, qd, J = 7.33, 7.15 Hz), 1.38 (3 H, d, J = 7.15 Hz); HPLC保持時間:2.223分; LCMS (ES): m/z 228 [M+H]+。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−6(5H)−オン
パートB.メチル2−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキザゾール−5−カルボキシレート
パートAの化合物(5.000g、21.96mmol)のTHF(220mL)スラリーにオキサルクロリド(19.23mL、220mmol)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った少量のオキサルクロリドをトルエンと共沸蒸留して除去した。残渣を0℃に冷却し、NEt3(4.59mL、32.9mmol)、続いてMeOH(145mL)を加えた。反応液を氷浴から取り出し、室温で3時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から40:60)で精製し、2.25g(収率41 %)の表題化合物を白色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H); HPLC保持時間:3.596分; LCMS (ES): m/z 252 [M+H]+。
パートC.2−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸
パートBの化合物(2.25g、8.94mmol)のEtOH(85mL)および水(4.47mL)溶液に水酸化ナトリウム(358mg、8.94mmol)を加え、反応混合液を1.5時間還流した。濃縮後、1N HCl(100mL)および水(100mL)を加え、生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥し、1.89g(収率89%)の表題化合物を無色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.25 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H); HPLC保持時間:3.298分; LCMS (ES): m/z 238 [M+H]+。
パートD.4−(ブロモメチル)−2−(4−クロロフェニル)オキサゾール−5−カルボン酸
実施例1のパートDに記載の手順により、890mgのパートCの化合物、0.477 mLのHMDS、0.667gのNBSおよび31mgのAIBNのCCl4(3.23mL)混合物から1.03gの表題化合物を黄褐色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d3) δ 8.09 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.57 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 4.76 (2 H, s); HPLC保持時間:3.451分; LCMS (ES): m/z 318 [M+H]+。
パートE.4−(ブロモメチル)−2−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)オキサゾール−5−カルボキシアミド
パートDの化合物(100mg、0.316mmol)、1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(70.1mg、0.332mmol)、EDC(72.7mg、0.379mmol)およびHOBT(58.1mg、0.379mmol)の1,2−DCE(1.58mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、sat.NaHCO3(3x15mL)、水、およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc、100:0から10:90)で精製し、57mgの表題化合物を薄黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.25 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 1.28 (s, 6 H); HPLC保持時間:3.938分; LCMS (ES): m/z 511 [M+H]+。
パートF.2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−6(5H)−オン
パートEの化合物(25.00mg、0.049mmol)のDMF(4.90mL)溶液にK2CO3(13.56mg、0.098mmol)を加えた。室温で18時間撹拌後、反応混合液を水(5mL)で希釈し、CH2Cl2(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残った物質をPrep.HPLCで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、3.0mgの表題化合物を黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.41 - 7.60 (m, 3 H), 6.95 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 1.35 (s, 6 H), 1.25 (s, 1 H); HPLC保持時間:3.706分; LCMS (ES): m/z 429 [M+H]+。
実施例54
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−フロ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートA.メチル5−ブロモ−3−メチルフラン−2−カルボキシレート
メチル3−メチルフラン−2−カルボキシレート(3.0g、21.41mmol)のエチルエーテル(100mL)溶液に臭素(1.210mL、23.55mmol)を室温で滴下して加え、混合物を14時間撹拌した。これをエバポレート、続いてフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0%から10%酢酸エチルのヘキサン混合物)で精製し、表題化合物(4.0g、収率85%)を白色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.31 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); HPLC保持時間:2.776分、LCMS (ES): m/z 219, 221 [M+H]+。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−フロ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートB.メチル5−(4−クロロフェニル)−3−メチルフラン−2−カルボキシレート
パートAの化合物(2.60g、11.87mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(2.320g、14.84mmol)およびK2CO3(3.28g、23.74mmol)のDME(35mL)混合物を含んだフラスコにアルゴンをパージし、室温で5分間撹拌し、Pd(PPh3)4(0.343g、0.297mmol)を加えた。さらにフラスコにアルゴンを2分間パージし、90℃で9時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0%から10%酢酸エチルとヘキサン混合物で精製し、表題化合物(2.40g、収率81%)を白色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H); HPLC保持時間(方法1):3.813分;LCMS (ES): m/z 251 [M+H]+。
パートC.5−(4−クロロフェニル)−3−メチルフラン−2−カルボン酸
実施例5のパートCに記載の手順により、700mgのパートBの化合物、123mgの水酸化ナトリウムのEtOH(20mL)および水(1mL)混合物から表題化合物(653mg、収率99%)を得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br. s., 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H); HPLC保持時間:3.253分;LCMS (ES): m/z 237 [M+H]+。
パートD.3−(ブロモメチル)−5−(4−クロロフェニル)フラン−2−カルボン酸
実施例1のパートDに記載の手順により、400mgのパートCの化合物、0.25mLのHMDS、300mgのNBSおよび14mgのAIBNのCCl4(1.5mL)混合物から表題化合物(40 mg、収率75%)を得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 4.82 (s, 2 H).; HPLC保持時間:3.223分;LCMS (ES): m/z 317, 319 [M+H]+。
パートE.2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−フロ[3,2−c]ピロール−6(5H)−オン
パートDの生成物(40mg、0.127mmol)、EDC(48.6mg、0.254mmol)および1−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(26.8mg、0.127mmol)のDMF(1.0mL)溶液を室温で一晩撹拌した。K2CO3(35.0mg、0.254mmol)を加えた後、反応液を一晩撹拌した。その後、混合物をEtOAc(〜25mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄後、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた茶色の液体をPrep.HPLCで精製後、凍結乾燥し、10mgの表題化合物を白色の固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 1.34 (s, 6 H); HPLC保持時間:2.918分;LCMS (ES): m/z 428 [M+H] +。
実施例57から70
プロドラッグは、溶解度および露出を改善するために選択される2級および3級アルコールを用いて製造された。アルコールのグリシンエステルおよびバリンエステルの製造例を以下に示す。実施例59から70は実施例57または58に記載された手順と同様の手順により、適当なアルコール、BOCグリシンまたはBOCバリンを用い、続いてHClによりBOC基を除去することにより行われた。
プロドラッグは、溶解度および露出を改善するために選択される2級および3級アルコールを用いて製造された。アルコールのグリシンエステルおよびバリンエステルの製造例を以下に示す。実施例59から70は実施例57または58に記載された手順と同様の手順により、適当なアルコール、BOCグリシンまたはBOCバリンを用い、続いてHClによりBOC基を除去することにより行われた。
実施例57
1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル2−アミノアセテート,塩酸塩
パートA.1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセテート
実施例1のパートFの化合物(1.33g、3.00mmol)、4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(0.666g、4.49mmol)およびBOC−Gly−OH(1.575g、8.99mmol)のCH2Cl2(49.9mL)還流懸濁液にDIC(1.400mL、8.99mmol)を1時間かけて滴下して加えた。還流を3時間継続し;混合物を室温に冷却し、ヒドラジン一水和物(0.441mL、8.99mmol)を加えた。さらに1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、濾過した。濾液を冷1N HCl(3x75 mL)および冷10%NaHCO3(3x75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc、100:0から0:100)で精製し、1.10g(61%)の表題化合物を黄色の固形物として得た:HPLC保持時間:4.133分、LCMS (ES): m/z 601 [M+H]+。
1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル2−アミノアセテート,塩酸塩
パートB.1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル 2−アミノアセテート,塩酸塩
パートAの化合物(1.100g、1.830mmol)の1,4−ジオキサン(18.4mL)溶液(0℃)に4M HClの1,4−ジオキサン(22.87mL、91mmol)混合物を20分かけて滴下して加えた。室温で16時間撹拌を続け;反応液量が約1/4になるまで溶媒を除去した。エーテルを加え、固形物を濾過し、エーテル(2x)でよく洗浄し、凍結乾燥し、974mg(収率98%)の表題化合物を黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.18 (3 H, br. s.), 7.81 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.55 (3 H, d, J = 8.80 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.99 (2 H, s), 4.14 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.73 (2 H, s), 1.56 (6 H, s). HPLC保持時間:3.216分;LCMS (ES): m/z 501 [M+H] +。
実施例58
(S)−1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−3−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル2−アミノアセテート,塩酸塩
パートA.(S)−((S)−1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−3−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル)2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート
(S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(3−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシプロポキシ)−3−メトキシフェニル)−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−6(5H)−オン)(46.0mg、0.088mmol)、DMAP(5.47 mg、0.045mmol)およびBOC−Val−OH(22.96mg、0.106mmol)のCH2Cl2(0.401mL)溶液(室温)にDIC(0.022mL、0.141 mmol)を1時間かけて滴下して加えた。さらに2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を冷1N HCl(3x10mL)および冷10%NaHCO3(3x10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0から0:100)で精製し、50.4mg(収率79%)の表題化合物を黄色の固形物として得た:HPLC保持時間:4.153分、 LCMS (ES): m/z 721 [M+H]+。
(S)−1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−3−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル2−アミノアセテート,塩酸塩
パートB.(S)−1−(4−(2−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−4H−チエノ[2,3−c]ピロール−5(6H)−イル)−2−メトキシフェノキシ)−3−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル 2−アミノアセテート,塩酸塩
パートAの化合物(48.0mg、0.067mmol)の1,4−ジオキサン(0.67mL)溶液(0℃)に4M HClの1,4−ジオキサン(0.832mL、3.33mmol)混合物を20分かけて滴下して加えた。室温で22時間撹拌を続けた後;反応液量が約1/4になるまで溶媒を除去した。エーテルを加え、固形物を濾過し、エーテル(2x)でよく洗浄し、凍結乾燥し、36.4mg(収率83%)の表題化合物を薄黄色の固形物として得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.36 (3 H, br. s.), 7.81 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.51 - 7.60 (3 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 8.80, 2.20 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 5.69 (1 H, ddd, J = 10.17, 5.50, 5.22 Hz), 5.00 (2 H, s), 4.12 - 4.30 (2 H, m), 3.73 - 3.94 (5 H, m), 3.63 - 3.71 (2 H, m), 3.12 - 3.27 (2 H, m, J = 13.78, 7.15, 6.95, 6.95, 6.95 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.42 Hz). HPLC保持時間:3.055分;LCMS (ES): m/z 579 [M+H] +。
プロドラッグエステル
プロドラッグエステル
生物学的評価法
MCRH1活性を評価するための放射リガンド結合アッセイ
変異型(E4Q、A5T)hMCHR1受容体を安定的に発現したHEK−293細胞の膜画分を、ダウンスホモジェナイザーおよび分画遠心法を用いて製造した。結合実験は、0.5−1.0μgの膜タンパク質を総量0.2mlの25mM HEPES(pH7.4、10mM MgCl2、2mM EGTA、0.1%BSA)(結合緩衝液)中で90分間インキュベートすることにより行った。競合的結合実験では、0.06−0.1nM[Phe13,[125I]Tyr19]−MCHの存在下で非標識試験分子の濃度を増加させて反応を行った。0.075mlの結合緩衝液(1%BSA)で予めコートした96ウェル−GFC UNIFILTER(登録商標)プレートで急速に減圧濾過することにより反応を終了し、0.01%TX−100を含む0.4mlのリン酸緩衝生理食塩水で3度洗浄した。濾過物を乾燥し、0.05mlのmicroscint 20を各ウェルに加え、放射活性をTOPCOUNT(登録商標)マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard社製)を用いたシンチレーション測定により定量化した。阻害定数は4−パラメータロジスティックエクエイションを用いた非線形最小二乗法により算出した。
In Vivo MCHR活性の評価
MCRH1活性を評価するための放射リガンド結合アッセイ
変異型(E4Q、A5T)hMCHR1受容体を安定的に発現したHEK−293細胞の膜画分を、ダウンスホモジェナイザーおよび分画遠心法を用いて製造した。結合実験は、0.5−1.0μgの膜タンパク質を総量0.2mlの25mM HEPES(pH7.4、10mM MgCl2、2mM EGTA、0.1%BSA)(結合緩衝液)中で90分間インキュベートすることにより行った。競合的結合実験では、0.06−0.1nM[Phe13,[125I]Tyr19]−MCHの存在下で非標識試験分子の濃度を増加させて反応を行った。0.075mlの結合緩衝液(1%BSA)で予めコートした96ウェル−GFC UNIFILTER(登録商標)プレートで急速に減圧濾過することにより反応を終了し、0.01%TX−100を含む0.4mlのリン酸緩衝生理食塩水で3度洗浄した。濾過物を乾燥し、0.05mlのmicroscint 20を各ウェルに加え、放射活性をTOPCOUNT(登録商標)マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard社製)を用いたシンチレーション測定により定量化した。阻害定数は4−パラメータロジスティックエクエイションを用いた非線形最小二乗法により算出した。
体重約240グラムのオスのSPRAGUE DAWLEY(登録商標)(CD、Charles River Breeding Laboratory)ラットをALPHADRI(登録商標)床敷を敷いたプラスティック製のケージで飼育した。室内の温度を華氏72°、湿度を50%、12/12の明暗周期(照射時間1600時間)に保った。実験の開始前、5日間ラットに餌を自由に選択させた。通常の固形試料(HARLAN TEKLAD(登録商標)、2018)は18%タンパク質、5%脂肪、73%炭水化物)であり、高脂肪高砂糖飼料(Research Diets(D2327))は20%タンパク質、40%脂肪、40%炭水化物、炭水化物は全てスクロース、脂肪は大豆油およびココナツ油であった。実験から、ラットは高ココナツ油飼料に高い嗜好性を示すことが分かった。さらに、高脂肪/高砂糖食にも高い嗜好性(80%)を示すことも分かった。体重、両方の飼料の消費量および水の摂取量を毎日記録した。水は本研究期間中、自由に摂取可能である。飼料の消費量はグラム数とKcal/グラム(3.5)の積および高脂肪高砂糖飼料のグラム数とKcal/グラム(4.59)の積の和である一日あたりのカロリー消費量で表される。
ベースラインの体重は0日目、薬剤投与前に測定した。ベースラインの飼料消費量は最初の薬剤投与前の3日間の平均値である。薬剤は一日2.0ml/kgを飼育から1500時間後(0日目)に経口投与し、さらに0.5%メチルセルロース、0.1%Tween80、水の懸濁液として3.0、10、30mg/kgで4日間、経口投与を続けた。全てのデータはANOVAおよびFishers PLSD法で評価した。
生物学的データ
生物学的データ
上のデータは、本発明中の試験化合物が試験動物の体重を減少させる活性があることを示すものである。
本願は具体的な実施例として本明細書中に詳細に記載されているが、このような態様は本願の一般的な概念を示すためのものであり、必ずしも本願がそれらに限定されるものではないと理解されるべきである。所定の全ての物質、工学段階または化学式における特定の改変および変更は、本発明の真意および範囲から逸脱することなく当業者に容易に理解され、全てのこのような改変および変更は以下の特許請求の範囲内であると理解されるべきである。
Claims (15)
- 式I:
Yは、OまたはSであり;
Zは、CHまたはNであり;
R1は、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Dは、直接の結合、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、4から6員の単環式アミン及び8員の二環式アミンからなる群から選択され;
Wは−O−および−N(R6)−からなる群から選択され;
またはWは直接の結合であるが、この場合、
R2a、R2bおよびR2cは同一または異なって、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、−CN、NR11R11a、−SO2R10、−CO2R10、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換の4から6員の単環式アミンからなる群から独立して選択され(ここで単環式アミンは−OH、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで適宜置換されてもよい、またはR2a、R2bおよびR2cの少なくとも一つは適宜アミノ酸エステルまたはリン酸エステルから選択されたプロドラッグ部位であってもよく、ここでアミノ酸は
Dが直接の結合の場合、R2a、R2bおよびR2cは同一または異なってH、C1−C4アルキルおよびC3−C7シクロアルコキシから独立して選択されるか;
R2a、R2b、R2cのいずれか二つは一緒になって環を形成してもよいか;
R2aがOHの場合、R2bとR2cはそれらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって適宜一個または二個のハロゲン原子で置換され得るC3からC7のシクロアルキル環を形成してもよいか、R2bとR2cはそれらが結合する炭素(例えばDで表される)と一緒になって1、1−ジオキシド−テトラヒドロ−2H−チオピランである6員ヘテロ環を形成してもよく;
R3とR3aは同一または異なって水素、ヒドロキシル、置換または非置換のC1−C4アルコキシ、ハロ、CN、置換または非置換のC1−C4アルキル、ポリフルオロ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアミノアルキルからなる群から独立して選択されるか、R3および/またはR3aは不存在か、R3またはR3aおよびDがそれらの結合する原子と一緒になって5から7員環を形成してもよく;
R4とR5は同一または異なって水素および置換または非置換のC3−C7アルキルからなる群から独立して選択され;
R6は水素、置換または非置換のC1−C4アルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R10は置換または非置換のC1−C4アルキルまたは置換または非置換のC3−C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R11とR11aは同一または異なって、水素、置換または非置換のC1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル−C3−C7−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロ−C1−C4−アルキル、アシル、C1−C4アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1−C4−アルキル、置換または非置換のC3−C7シクロアルキルおよび置換または非置換のC3−C7シクロアルキル−C1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される(ここでR11とR11a基およびそれらが結合した窒素原子は適宜5から7員環を形成してもよい)]の化合物;または医薬的に許容されるその塩または立体異性体またはプロドラッグエステル。 - YがSでZがCH、またはYがSでZがN、またはYがOでZがN、またはYがOでZがCHである請求項1の化合物。
- R1が
YがSでZが−CH−;またはYがOでZが−CH−であり;
R4とR5はそれぞれHであり;
R3aがHまたはCH3OであるC1−C4アルコキシ、またはCH3であるC1−C4アルキルであり;
R3がHまたは上記のR3a基のいずれかであり;
WがOであり;
Dが
R2aがH、OH、または
R2bとR2cはH、OH、CH3であるC1−C4アルキル、CF3、SO2R10(ここでR10はCH3かC2H5であるC1−C4アルキル)から独立して選択されるか;
上記のR2a基のいずれかである請求項1の化合物;または
それのHCl塩またはTFA塩であるか;
それのアミノ酸エステルプロドラッグ(ここでアミノ酸は
- R2aがOHまたは
R1が
R1が
R3がH、またはCH3である低級アルキル、またはOCH3であるC1−C4アルコキシであるか;
R3aがHであるか;
R4とR5がそれぞれHであるか;
DがCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、
R2aが
R2bとR2cが水素、CH3、OH、SO2CH3、SO2、C2H5、CH2OHまたはFから独立して選択されるか;
WがOである請求項3の化合物。 - 請求項1の化合物を少なくとも一つ;医薬的に許容される担体または希釈剤を少なくとも一つ含み、別の治療剤を少なくとも一つ適宜含む医薬組成物。
- 請求項1の化合物を少なくとも一つ;および抗肥満薬または抗糖尿病薬である別の治療剤を少なくとも一つ含む組み合わせ医薬。
- 請求項1の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする肥満の治療方法。
- 請求項1の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
- 肥満の治療のための薬剤を製造するための請求項1の化合物の使用。
- 糖尿病の治療のための薬剤を製造するための請求項1の化合物の使用。
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