JP2012250943A

JP2012250943A - Method for producing optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative

Info

Publication number: JP2012250943A
Application number: JP2011125744A
Authority: JP
Inventors: Shohei Yamamoto; 昇平山本; Rie Tanaka; 理絵田中; Akio Fujii; 章雄藤井
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2012-12-20

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an efficient method for producing an optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative used as an intermediate of μ/δ-opioid receptor modulator medicine.SOLUTION: This optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative is produced by a method including a step of obtaining 3,5-dimethyl-4-halo-cyanobenzene by performing a halogenation and cyanization reaction to 3,5-dimethylaniline.

Description

本発明は、医薬品、特にミュー／デルタ−オピオイド受容体モジュレーター薬の中間体として有用な光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法に関する。 The present invention relates to a method for producing an optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals, particularly mu / delta-opioid receptor modulator drugs.

ミュー／デルタ−オピオイド受容体モジュレーター薬の中間体として用いられる下記式（１２）： The following formula (12) used as an intermediate of a mu / delta-opioid receptor modulator drug:

で表される光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製法としては以下のような方法が知られている。
ｉ）フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護した４−ブロモ−３，５−ジメチル
フェノールを、パラジウム触媒を用いて、シアノ化合物または一酸化炭素とクロスカップリングさせることにより４位にシアノ基またはカルボキシル基を導入した後にアミド基に変換して、３，５−ジメチル−４−ハロ−１−アミドベンゼンを製造する。得られたアリールハライドとデヒドロアミノ酸をロジウム触媒存在下、ヘック反応により、デヒドロアミノ酸を製造する。続いて、光学活性ホスフィン−ロジウム触媒存在下、不斉水素化することにより、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を取得する方法（特許文献１）。
ｉｉ）上記のｉ）の方法と同様に、フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護した
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを、パラジウム触媒を用いてシアノ化して４−ブロモ−３，５−ジメチルシアノベンゼンを製造する。これに、セリンから誘導したＮ−Ｂｏｃ−ヨードアラニンエステルと金属亜鉛から調製した有機亜鉛化合物を、パラジウム触媒存在下でカップリングさせることにより、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を取得する方法（特許文献２）。 As a method for producing an optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative represented by the following, the following methods are known.
i) 4-Bromo-3,5-dimethylphenol in which the hydroxyl group of phenol is protected with anhydrous triflate is cross-coupled with a cyano compound or carbon monoxide using a palladium catalyst to form a cyano group or a carboxyl group at the 4-position. Is then converted to an amide group to produce 3,5-dimethyl-4-halo-1-amidobenzene. The resulting aryl halide and dehydroamino acid are produced by a Heck reaction in the presence of a rhodium catalyst. Subsequently, a method for obtaining an optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative by asymmetric hydrogenation in the presence of an optically active phosphine-rhodium catalyst (Patent Document 1).
ii) Similar to the method of i) above, 4-bromo-3,5-dimethylphenol in which the hydroxyl group of phenol was protected with anhydrous triflate was cyanated using a palladium catalyst to give 4-bromo-3,5-dimethyl. Cyanobenzene is produced. A method for obtaining an optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative by coupling an organic zinc compound prepared from N-Boc-iodoalanine ester derived from serine and metal zinc in the presence of a palladium catalyst ( Patent Document 2).

ＷＯ２００６／０９９０６０WO2006 / 099060 ＷＯ２０１０／０６２５９０WO2010 / 062590

上記ｉ）及びｉｉ）いずれの方法においても、光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体において４置換アリール基を構築するために、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを使用している。しかし、当該化合物の４位に炭素置換基を導入するためには、カップリング反応を行う前に、まず、フェノールの水酸基を無水トリフラートで保護し、その後、抽出などの後処理を行う必要があり、操作的に煩雑であるという課題があった。また、ｉ）の方法では、不斉炭素を導入する工程で、高圧条件での水素化反応が必要であるという問題があった。また、ｉｉ）の方法では、ヨードアラニン誘導体の合成には長い工程が必要であるなどの問題があった。 In both methods i) and ii), 4-bromo-3,5-dimethylphenol is used to construct a 4-substituted aryl group in the optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative. However, in order to introduce a carbon substituent at the 4-position of the compound, it is necessary to first protect the hydroxyl group of phenol with anhydrous triflate and then perform post-treatment such as extraction before the coupling reaction. There is a problem that the operation is complicated. Further, the method i) has a problem that a hydrogenation reaction under high pressure conditions is required in the step of introducing asymmetric carbon. Further, the method ii) has a problem that a long process is required for the synthesis of the iodoalanine derivative.

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、３，５−ジメチルアニリンを出発物質として用いる方法により、煩雑な操作を行うことなく、よりマイルドな条件で、効率的に目的化合物が得られることを見出し本発明の完成に至った。 As a result of intensive studies, the present inventors can obtain the target compound efficiently under milder conditions without complicated operations by the method using 3,5-dimethylaniline as a starting material. The present invention has been completed.

すなわち、本願発明は、
ａ）下記式（３）： That is, the present invention
a) The following formula (3):

で表される化合物を位置選択的にハロゲン化して、下記式（１）： A compound represented by the following formula (1):

（式中、Ｘ¹はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｂ）前記式（１）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（２）： (Wherein, X ¹ represents halogen), and
b) After reacting the compound represented by the formula (1) with a nitrous acid compound, the compound is further reacted with a cyanide compound, and the following formula (2):

（式中、Ｘ¹は前記に同じ）で表されるシアノベンゼン誘導体とする工程
を含む下記式（１２）： (In the formula, X ¹ is the same as described above)

（Ｒ¹はＣＮまたはＣＯＮＨ₂を表す。Ｐ¹はアミノ基の保護基を表す。Ｒ²は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす，＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造方法に関する。 (R ¹ represents CN or CONH _2. P ¹ represents an amino-protecting group. R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, * represents (Representing asymmetric carbon).

また、本願発明は、下記式（９）： Further, the present invention provides the following formula (9):

（Ｒ¹は前記に同じ，Ｘ³はハロゲンを表す）で表される化合物に関する。 (Wherein R ¹ is the same as above, and X ³ represents halogen).

３，５−ジメチルアニリンから前記式（１２）で表される光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する本願発明に係る方法よれば、煩雑な操作を行うことなく、よりマイルドな条件で、効率的に目的化合物を得ることができる。従って、本発明は、工業的に好適に使用することができる。 According to the method of the present invention for producing an optically active 2,6-dimethylphenylalanine derivative represented by the above formula (12) from 3,5-dimethylaniline, under milder conditions without performing complicated operations, The target compound can be obtained efficiently. Therefore, the present invention can be suitably used industrially.

以下、本願発明について詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

（１）工程（ａ）
まず、下記式（３）： (1) Step (a)
First, the following formula (3):

で表される化合物（以下、化合物（３）とする）をハロゲン化して、下記式（１）： And a compound represented by the following formula (1):

で表される化合物（以下、化合物（１）とする）を製造する工程について説明する。 A process for producing a compound represented by formula (hereinafter referred to as compound (1)) will be described.

本工程では、前記式（３）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることで、前記式（１）で表される化合物を製造する。 In this step, the compound represented by the formula (1) is produced by reacting the compound represented by the formula (3) with a halogenating agent.

前記式（１）において、Ｘ¹は、ハロゲン基を表す。Ｘ¹として具体的には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基であり、さらに好ましくは、ブロモ基である。 In the formula (1), X ¹ represents a halogen group. Specific examples of X ¹ include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and an iodo group. Preferred are a chloro group, a bromo group and an iodo group, and more preferred is a bromo group.

本工程で使用するハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩化スルフリルなどが挙げられる。好ましくは、Ｎ―ブロモスクシンイミドである。 Examples of the halogenating agent used in this step include chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, and sulfuryl chloride. N-bromosuccinimide is preferable.

ハロゲン化剤の量は、化合物（３）に対して、通常０．５〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。 The amount of the halogenating agent is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to compound (3).

本工程に使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはアセトニトリルである。 Examples of the solvent used in this step include water; hydrocarbon solvents such as toluene, n-hexane, and cyclohexane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, and the like. Ether solvents; halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide and dimethylacetamide; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and t-butanol Etc. can be used. These may be used alone or in combination of two or more. Acetonitrile is preferred.

反応液中の基質濃度は、１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。 The substrate concentration in the reaction solution is preferably 1 to 50% (W / V), more preferably 5 to 20% (W / V).

反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜４０℃である。 The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 160 ° C., more preferably −20 ° C. to 100 ° C. Most preferably, it is 0 to 40 ° C.

また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。 The reaction time is approximately 0.5 hours or longer, preferably 5 hours or longer.

反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。 After completion of the reaction, the product can be isolated by a general workup.

例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行えばよい。なお、必要に応じて、反応液から析出した固体を濾過した後、抽出操作を行っても良い。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、化合物（１）が得られる。 For example, after completion of the reaction, the pH of the reaction solution may be adjusted as necessary, and an extraction operation may be performed using a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane or the like. In addition, you may perform extraction operation, after filtering the solid which precipitated from the reaction liquid as needed. When the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the obtained extract by an operation such as heating under reduced pressure, a compound (1) is obtained.

また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水を添加した後、反応溶媒を留去してもよい。 In addition, immediately after completion of the reaction, the reaction solvent may be distilled off by an operation such as heating under reduced pressure, and then the same operation may be performed. After adding water as necessary, the reaction solvent may be distilled off. .

上記のようにして得られた化合物（１）は、晶析工程やクロマトグラフィーに付し、精製を行っても良い。 The compound (1) obtained as described above may be purified by subjecting it to a crystallization step or chromatography.

晶析方法としては、溶媒に溶解させ均一溶液とした後に、貧溶媒を添加する方法や、温度を低下させる方法、またはこれらの組み合わせによって行うことができる。また、化合物（１）に溶媒を添加し、不均一系で不純物を溶解させることによって精製を行っても良い。 As a crystallization method, after dissolving in a solvent to obtain a uniform solution, a method of adding a poor solvent, a method of lowering the temperature, or a combination thereof can be used. Moreover, you may refine | purify by adding a solvent to a compound (1) and dissolving an impurity in a heterogeneous system.

使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等をが挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、トルエンとヘキサンの組み合わせであり、化合物（１）のトルエン溶液にヘキサンを添加していく方法が例示される。 Examples of the solvent used include water; hydrocarbon solvents such as toluene, n-hexane, and cyclohexane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether. Solvents: Halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide, dimethylacetamide; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, etc. Can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more. Preferably, it is a combination of toluene and hexane, and a method of adding hexane to the toluene solution of compound (1) is exemplified.

晶析液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。 The substrate concentration in the crystallization liquid is preferably 1 to 50% (W / V), more preferably 5 to 20% (W / V).

晶析温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から８０℃である。晶析温度は、高温から冷却することが望ましい。 The crystallization temperature is preferably −40 ° C. to 100 ° C., more preferably −20 ° C. to 80 ° C. The crystallization temperature is desirably cooled from a high temperature.

上記晶析工程等精製工程に付すことにより、純度を向上させることが可能である。 Purity can be improved by subjecting it to a purification step such as the crystallization step.

（２）工程（ｂ）
次に、前記式（１）で表される化合物をシアノ化することにより、下記式（２）： (2) Step (b)
Next, by cyanating the compound represented by the formula (1), the following formula (2):

で表されるシアノベンゼン誘導体（以下、化合物（２））を製造する方法について説明する。 A method for producing a cyanobenzene derivative represented by formula (hereinafter referred to as compound (2)) will be described.

本工程では、前記式（１）で表される化合物を亜硝酸誘導体と反応させ、ジアゾ化合物とした後にシアン化合物と反応させることで、前記式（２）で表される化合物を製造する。 In this step, the compound represented by the formula (2) is produced by reacting the compound represented by the formula (1) with a nitrous acid derivative to form a diazo compound and then reacting with a cyanide compound.

前記式（２）において、Ｘ¹は前記に同じである。 In the formula (2), X ¹ is the same as described above.

まず、亜硝酸誘導体との反応について説明する。 First, the reaction with a nitrous acid derivative will be described.

本反応に使用する亜硝酸誘導体として、例えば、亜硝酸、亜硝酸塩、亜硝酸エステルが挙げられる。亜硝酸塩として具体的には、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ルビジウム、亜硝酸セシウム、硝酸ベリウム、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸ストロンチウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸銀などが例示できる。亜硝酸エステルとして例えば、エステル部位に炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を持つ亜硝酸エステルが挙げられる。亜硝酸エステルのエステル部位は具体的には、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、５−アントラセニル基などが例示できる。亜硝酸誘導体として好ましくは、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｉｓｏ−ペンチルである。 Examples of the nitrous acid derivative used in this reaction include nitrous acid, nitrite, and nitrite. Specific examples of nitrites include lithium nitrite, sodium nitrite, potassium nitrite, rubidium nitrite, cesium nitrite, beryllium nitrate, magnesium nitrite, calcium nitrite, strontium nitrite, barium nitrite, and silver nitrite. It can be illustrated. Examples of the nitrite include nitrites having an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms at the ester site. Specifically, the ester site of nitrite ester is methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group. , Pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, iso-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, cyclohexyl group, allyl group, 2-methyl-2- Propenyl group, 2-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-pentenyl group, 1-methyl-2-pentenyl group, 2 -Methyl-2-pentenyl group, 3-methyl-2-pentenyl group, 4-methyl-2-pentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 2-hexene Group, 2-cyclohexenyl group, ethenyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 1-pentenyl group, 1-propyl-1-ethenyl group, 1-ethyl-1 -Propenyl group, 1-cyclopentenyl group, 1-hexenyl group, 1-butyl-1-ethenyl group, 1-propyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-butenyl group, 1-cyclohexenyl group, benzyl group , Diphenylmethyl group, trityl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 1-anthracenylmethyl group, 2-anthracenylmethyl group, 5-anthracenylmethyl group, phenyl group, 1-naphthyl Group, 2-naphthyl group, 1-anthracenyl group, 2-anthracenyl group, 5-anthracenyl group and the like. Preferred nitrous acid derivatives are nitrous acid, sodium nitrite, and iso-pentyl nitrite.

亜硝酸誘導体の量は、化合物（１）に対して、通常０．５〜５当量であり、好ましくは０．９〜３当量、より好ましくは１．０〜１．５当量である。 The amount of the nitrous acid derivative is usually 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.9 to 3 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the compound (1).

本反応に使用する溶媒としては、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは水である。 As a solvent used in this reaction, water; hydrocarbon solvents such as toluene, n-hexane, cyclohexane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether Solvents: halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide, dimethylacetamide; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, etc. Can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more. Preferably it is water.

反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。 The substrate concentration in the reaction solution is preferably 1 to 50% (W / V), more preferably 5 to 20% (W / V).

反応温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から５０℃である。特に好ましくは−１０℃〜２０℃である。シアン化物との反応時は、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは０℃から１００℃である。特に好ましくは３０℃〜１００℃である。 The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 100 ° C., more preferably −20 ° C. to 50 ° C. Especially preferably, it is -10 degreeC-20 degreeC. At the time of reaction with cyanide, -40 ° C to 160 ° C is preferable, and 0 ° C to 100 ° C is more preferable. Most preferably, it is 30 to 100 ° C.

本反応においては、酸を共存させても良いし、させなくても良い。特に亜硝酸塩を用いるときは、反応促進の観点から酸を使用することが好ましい。 In this reaction, an acid may or may not coexist. In particular, when nitrite is used, it is preferable to use an acid from the viewpoint of promoting the reaction.

使用する酸は、無機酸でも有機酸でもよく、例えば無機酸としては、フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ルイス酸などが挙げられる。有機酸としては、スルホン酸、カルボン酸などが挙げられる。具体的には、スルホン酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｎ−ペンタンスルホン酸、ｎ−ヘキサンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、シクロブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロプロパンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、アダマンチルスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、カルボン酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸として、好ましくは、塩酸、硫酸である。 The acid to be used may be an inorganic acid or an organic acid. Examples of the inorganic acid include fluoric acid, hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and Lewis acid. Examples of the organic acid include sulfonic acid and carboxylic acid. Specifically, as sulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, n-propanesulfonic acid, n-butanesulfonic acid, n-pentanesulfonic acid, n-hexanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, Cyclobutanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclopropanesulfonic acid, tert-butanesulfonic acid, adamantylsulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-fluorobenzenesulfonic acid, 2,4,6 -Trimethylbenzenesulfonic acid and carboxylic acid include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like. The acid is preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.

酸の量は、特に制限はないが、化合物（１）に対して、通常０．５〜２０当量であり、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは２．０〜５．０当量である。 Although there is no restriction | limiting in particular in the quantity of an acid, It is 0.5-20 equivalent normally with respect to a compound (1), Preferably it is 1.0-10 equivalent, More preferably, it is 2.0-5.0 equivalent. is there.

次に、シアン化合物との反応について説明する。 Next, the reaction with a cyanide will be described.

シアン化合物との反応は、前述の亜硝酸誘導体との反応に引き続いて行われる。 The reaction with the cyanide is carried out subsequent to the reaction with the aforementioned nitrous acid derivative.

シアン化合物として、例えば、シアン化水素、シアン化塩が挙げられる。シアン化塩として具体的には、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅が例示される。本工程で、シアン化合物は単独で用いても良いし、２種類以上を合わせて用いても良い。好ましくは、シアン化銅と、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムとを組み合わせて使用する。 Examples of the cyan compound include hydrogen cyanide and cyanide salt. Specific examples of the cyanide salt include lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, and copper cyanide. In this step, the cyanide compound may be used alone or in combination of two or more. Preferably, copper cyanide and sodium cyanide or potassium cyanide are used in combination.

使用するシアン化合物の量は、化合物（１）に対して、通常０．５〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量、より好ましくは１．０〜３．０当量である。 The amount of the cyanide compound used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.9 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to compound (1). .

シアン化物との反応時には、塩基を使用してもしなくても良いが、塩基を使用することが安全面からも好ましい。 During the reaction with cyanide, a base may or may not be used, but the use of a base is preferable from the viewpoint of safety.

使用する塩基として特に制限はなく、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類が挙げられる。使用する塩基として好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。 There is no restriction | limiting in particular as a base to be used, An inorganic base or an organic base may be sufficient. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide, potassium carbonate and carbonate Examples thereof include carbonates such as sodium, lithium carbonate, and sodium bicarbonate. Examples of the organic base include amine bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine. The base used is preferably sodium hydroxide or sodium hydrogen carbonate.

使用する塩基の量は、特に制限はないが、化合物（１）に対して、通常０．５〜２０当量であり、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは２．０〜５．０当量である。 The amount of the base used is not particularly limited, but is usually 0.5 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents, more preferably 2.0 to 5.0, relative to compound (1). Is equivalent.

反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは０℃から１００℃である。特に好ましくは３０℃〜１００℃である。 The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 160 ° C., more preferably 0 ° C. to 100 ° C. Especially preferably, it is 30 degreeC-100 degreeC.

反応終了後は、一般的な後処理を行うことにより化合物（２）を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。 After completion of the reaction, the compound (2) can be isolated by performing general post-treatment. Examples of the post-treatment method include the method described in step (a).

本工程にかかる方法によれば、これまで煩雑な工程を要していた４位への炭素置換基の導入が１工程で、簡便に行うことが可能である。また、本工程を工程（ａ）と組み合わせることにより、炭素２置換ベンゼン誘導体から、短工程で効率的に、しかも完全な位置選択性で通常製造が難しい炭素四置換ベンゼン誘導体を製造することができる。 According to the method of this step, the introduction of the carbon substituent at the 4-position, which has conventionally required a complicated step, can be easily performed in one step. In addition, by combining this step with step (a), a carbon tetrasubstituted benzene derivative can be produced from a carbon disubstituted benzene derivative in a short process efficiently and with complete regioselectivity, which is usually difficult to produce. .

上記のようにして得られた化合物（２）は、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行うのが好ましい。 The compound (2) obtained as described above is preferably purified by subjecting it to a crystallization step, chromatography or the like.

晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。使用する溶媒としては、好ましくは、酢酸エチルとヘキサンの組み合わせである。 The crystallization method and its conditions are the same as in the step (a). The solvent to be used is preferably a combination of ethyl acetate and hexane.

上記晶析工程等精製工程に付すことにより、純度を向上させることが可能である。純度は、８０ｗｔ％以上にするのが好ましい。 Purity can be improved by subjecting it to a purification step such as the crystallization step. The purity is preferably 80 wt% or more.

（３）工程（ｃ）
前記化合物（２）のシアノ基を加水分解することにより、下記式（４）： (3) Step (c)
By hydrolyzing the cyano group of the compound (2), the following formula (4):

で表される化合物（以下、化合物（４））を製造することができる。 (Hereinafter, referred to as compound (4)).

前記式（４）において、Ｘ¹は前記に同じである。 In the formula (4), X ¹ is the same as described above.

本工程では、化合物（２）のシアノ基を加水分解することで化合物（４）とする。なお、シアノ基を一旦カルボキシル基に変換した後にアミド基へ変換しても良い。カルボキシル基を経る条件としては、例えばＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ著ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（第２版、ＷＩＬＥＹＶＣＨ社出版）１９８６〜１９８７頁に記載の条件が挙げられる。具体的には硫酸を用いた条件などが例示される。 In this step, the cyano group of compound (2) is hydrolyzed to give compound (4). The cyano group may be once converted to a carboxyl group and then converted to an amide group. Examples of conditions for passing through the carboxyl group include Richard C. et al. The conditions described in pages 1986 to 1987 by Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd edition, published by WILEY VCH) can be mentioned. Specific examples include conditions using sulfuric acid.

本工程では酸または塩基を共存させることで加水分解を行う。 In this step, hydrolysis is carried out in the presence of an acid or a base.

使用する酸としては、特に制限はなく、無機酸でも有機酸でもよい。例えば無機酸としては、フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、ルイス酸などが挙げられる。有機酸としては例えば、スルホン酸、カルボン酸などが挙げられる。具体的には、スルホン酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｎ−プロパンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｎ−ペンタンスルホン酸、ｎ−ヘキサンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、シクロブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロプロパンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、アダマンチルスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、カルボン酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。好ましくは、無機酸であり、特に好ましくは、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、過酸化水素酸である。 There is no restriction | limiting in particular as an acid to be used, An inorganic acid or an organic acid may be sufficient. For example, examples of the inorganic acid include fluoric acid, hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrogen peroxide acid, and Lewis acid. Examples of the organic acid include sulfonic acid and carboxylic acid. Specifically, as sulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, n-propanesulfonic acid, n-butanesulfonic acid, n-pentanesulfonic acid, n-hexanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, Cyclobutanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclopropanesulfonic acid, tert-butanesulfonic acid, adamantylsulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-fluorobenzenesulfonic acid, 2,4,6 -Trimethylbenzenesulfonic acid and carboxylic acid include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like. Inorganic acids are preferred, and hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid, sulfuric acid, and hydrogen peroxide acid are particularly preferred.

塩基としては、特に制限はなく、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン塩基類が挙げられる。これらの酸及び塩基は単独で用いても良いし２種類以上を併用して用いても良いし、２種類以上を順番に用いても良い。 There is no restriction | limiting in particular as a base, An inorganic base or an organic base may be sufficient. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide, potassium carbonate and carbonate Examples thereof include carbonates such as sodium, lithium carbonate, and sodium bicarbonate. Examples of the organic base include amine bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine. These acids and bases may be used alone or in combination of two or more, or two or more may be used in order.

塩基として好ましくは無機塩基であり、さらに好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩である。 The base is preferably an inorganic base, more preferably an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide; an alkaline earth metal water such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, or barium hydroxide. Carbonates such as oxides, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate.

使用する酸または塩基の使用量は、特に制限はないが、化合物（２）に対して、通常０．１〜２０当量であり、好ましくは０．５〜１０当量、より好ましくは１．０〜５．０当量である。 Although the usage-amount of the acid or base to be used does not have a restriction | limiting in particular, It is 0.1-20 equivalent normally with respect to a compound (2), Preferably it is 0.5-10 equivalent, More preferably, it is 1.0- 5.0 equivalents.

本工程で使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。なお、本反応においては、通常、少なくとも溶媒の一種類に水を使用するが、水を使用せずともアミド化が進行する場合は、本発明に含まれるものとする。 There is no restriction | limiting in particular in the solvent used at this process, For example, Water; Hydrocarbon solvents, such as toluene, n-hexane, and cyclohexane; Diethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4- dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol Ether solvents such as dimethyl ether; halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide, dimethylacetamide; methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, etc. Alcohol solvents and the like can be used. These may be used alone or in combination of two or more. In this reaction, water is usually used as at least one kind of solvent, but the case where amidation proceeds without using water is included in the present invention.

反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは２０℃〜８０℃である。 The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 160 ° C., more preferably −20 ° C. to 100 ° C. Most preferably, it is 20 degreeC-80 degreeC.

反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。 The reaction time is approximately 0.5 hours or longer, preferably 5 hours or longer.

反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、前述の工程（ａ）における方法等を用いることができる。 After completion of the reaction, the product can be isolated by a general workup. As the post-treatment method, the method in the above-described step (a) can be used.

（４）工程（ｄ）
上記のようにして得られた化合物（２）および（４）は、特許文献２に記載の方法等を用いることにより、下記式（１２）： (4) Step (d)
Compounds (2) and (4) obtained as described above can be obtained by using the method described in Patent Document 2 and the following formula (12):

で表される化合物（以下、化合物（１２））とすることができる。 (Hereinafter, referred to as compound (12)).

上記式（１２）中、Ｒ¹はＣＮまたはＣＯＮＨ₂を表す。 In the above formula (12), R ¹ represents CN or CONH ₂ .

Ｒ²は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。例えば、水素原子、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、５−アントラセニル基などが例示できる。 R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. For example, hydrogen atom, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, pentyl group, 2-pentyl Group, 3-pentyl group, iso-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, cyclohexyl group, allyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-butenyl group 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-pentenyl group, 1-methyl-2-pentenyl group, 2-methyl-2-pentenyl group 3-methyl-2-pentenyl group, 4-methyl-2-pentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 2-hexenyl group, 2-cyclohexe Group, ethenyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 1-pentenyl group, 1-propyl-1-ethenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1- Cyclopentenyl group, 1-hexenyl group, 1-butyl-1-ethenyl group, 1-propyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-butenyl group, 1-cyclohexenyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, trityl Group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 1-anthracenylmethyl group, 2-anthracenylmethyl group, 5-anthracenylmethyl group, phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group 1-anthracenyl group, 2-anthracenyl group, 5-anthracenyl group and the like.

Ｐ¹はＮの保護基を表す。Ｐ¹はアミノ基の保護基であれば特に限定されず、例えばＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著ＰｒｏｔｅｃｔｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版、ＪＯＨＮＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，ＩＮＣ社出版）４９４〜６５３頁に記載の保護基が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のカルバメート型保護基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアシル型保護基；ベンジル基であり、更に好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のカルバメート型保護基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。 P ¹ represents an N protecting group. P ¹ is not particularly limited as long as it is an amino-protecting group, for example, Theodora W. et al. Greene, Peter G. M.M. Protective groups described in pages 494 to 653 of Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (3rd edition, published by JOHN WILEY & SONS, INC.). Preferably, carbamate-type protecting groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group; formyl group, acetyl group, trichloroacetyl Group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, p-nitrobenzoyl group and other acyl-type protecting groups; benzyl group, more preferably methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, Carbamate-type protecting groups such as allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and phenoxycarbonyl group, particularly preferably tert-butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group. .

特許文献２に記載の方法により、化合物（１２）を得る方法について、以下に詳述する。 The method for obtaining the compound (12) by the method described in Patent Document 2 will be described in detail below.

本方法においては、化合物（２）または（４）と、下記式（１５）： In this method, the compound (2) or (4) and the following formula (15):

で表される化合物とを、金属触媒存在下で反応させることにより、化合物（１２）を製造する。 Is reacted in the presence of a metal catalyst to produce compound (12).

式（１５）中、Ｐ¹およびＲ²は前記に同じである。 In formula (15), P ¹ and R ² are the same as described above.

Ｍ²は金属元素を表す。例えば、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、ニッケル、銅、亜鉛などが挙げられる。好ましくはマグネシウム、亜鉛である。さらに好ましくは亜鉛である。 M ² represents a metal element. For example, magnesium, aluminum, titanium, iron, nickel, copper, zinc, etc. are mentioned. Magnesium and zinc are preferred. More preferred is zinc.

Ｘ⁵はハロゲンを表し、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素であり、さらに好ましくは、臭素、ヨウ素であり、特に好ましくはヨウ素である。 X ⁵ represents halogen, preferably chlorine, bromine, or iodine, more preferably bromine or iodine, and particularly preferably iodine.

本反応に用いる金属触媒としては、第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒が挙げられる。これら第ＶＩＩＩ族に属する金属のうち好ましいのは、ニッケル，パラジウム，白金であり、さらに好ましくはパラジウムである。 Examples of the metal catalyst used in this reaction include a Group VIII transition metal catalyst. Of these metals belonging to Group VIII, nickel, palladium, and platinum are preferable, and palladium is more preferable.

パラジウムの形態としてはパラジウム化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム４水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価のパラジウム化合物、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの２価のパラジウム化合物、ビス（ジベンジリデン）パラジウム、トリス（ジベンジリデン）２パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデン）２パラジウムクロロホルム錯体などの０価パラジウム化合物を挙げることができる。 The form of palladium is not particularly limited as long as it is a palladium compound. For example, tetravalent palladium compounds such as sodium hexachloropalladium (IV) tetrahydrate, potassium hexachloropalladium (IV), palladium chloride (II ), Palladium (II) bromide, palladium (II) iodide, palladium (II) acetate, palladium acetylacetonate (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), dichlorobis (benzonitrile) palladium (II), dichlorobis Divalent palladium compounds such as (triphenylphosphine) palladium (II), zero valents such as bis (dibenzylidene) palladium, tris (dibenzylidene) 2palladium (0), tris (dibenzylidene) 2palladium chloroform complex It can be exemplified radium compounds.

ニッケルの形態としてはニッケル化合物であれば特に限定されるものではなく、例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）、ニッケルアセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）などの２価のニッケル化合物、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル錯体などの０価ニッケル化合物を挙げることができる。 The form of nickel is not particularly limited as long as it is a nickel compound. For example, nickel (II) chloride, nickel (II) bromide, nickel iodide (II), nickel acetate (II), nickel acetylacetonate Bivalent nickel compounds such as (II), dichlorobis (acetonitrile) nickel (II), dichlorobis (benzonitrile) nickel (II), dichlorobis (triphenylphosphine) nickel (II), bis (1,5-cyclooctadiene ) Zero-valent nickel compounds such as nickel complexes.

白金の形態としては白金化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸ナトリウム４水和物、ヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウム等の４価の白金化合物、塩化白金（ＩＩ）、臭化白金（ＩＩ）、ヨウ化白金（ＩＩ）、酢酸白金（ＩＩ）、白金アセチルアセトネート（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）白金（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金（ＩＩ）などの２価白金化合物、ビス（ジベンジリデン）白金、ビス（１，５−シクロオクタジエン）白金錯体などの０価白金化合物を挙げることができる。 The form of platinum is not particularly limited as long as it is a platinum compound. For example, tetravalent platinum compounds such as sodium hexachloroplatinate (IV) tetrahydrate and potassium hexachloroplatinate (IV), platinum chloride (II ), Platinum (II) bromide, platinum (II) iodide, platinum (II) acetate, platinum acetylacetonate (II), dichlorobis (acetonitrile) platinum (II), dichlorobis (benzonitrile) platinum (II), dichlorobis Examples include divalent platinum compounds such as (triphenylphosphine) platinum (II), and zero-valent platinum compounds such as bis (dibenzylidene) platinum and bis (1,5-cyclooctadiene) platinum complexes.

金属触媒の使用量は、特に制限されないが、化合物（３）１モルに対して通常０．００００１〜０．１モル、好ましくは０．０００１〜０．０５モルである。 Although the usage-amount of a metal catalyst is not restrict | limited in particular, It is 0.00001-0.1 mol normally with respect to 1 mol of compounds (3), Preferably it is 0.0001-0.05 mol.

本工程においては、配位子として３級リン化合物を用いた場合、一般的に、高収率で目的化合物が得られる傾向にある。 In this step, when a tertiary phosphorus compound is used as a ligand, the target compound generally tends to be obtained in a high yield.

３級リン化合物としては、特に限定されないが、例えばトリフェニルホスフィン、トリオルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、トリｎ−ブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｓｅｃ−ブチルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１、１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ペンタンなどを挙げることができる。また、このような３級リン化合物は既に金属触媒に配位した形態、すなわち金属錯体であってもよい。 The tertiary phosphorus compound is not particularly limited. For example, triphenylphosphine, triorthotolylphosphine, diphenylphosphinoferrocene, tri-n-butylphosphine, triisobutylphosphine, tri-sec-butylphosphine, tritert-butylphosphine, 1, 1′-bis (di-t-butylphosphino) ferrocene, 1,3-bis (di-t-butylphosphino) propane, 1,4-bis (di-t-butylphosphino) butane, , 5-bis (di-t-butylphosphino) pentane. Further, such a tertiary phosphorus compound may be already coordinated to a metal catalyst, that is, a metal complex.

３級リン化合物の使用量は、金属触媒の金属１原子に対し、通常０．０１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０．０モルである。 The usage-amount of a tertiary phosphorus compound is 0.01-20 mol normally with respect to 1 atom of metals of a metal catalyst, Preferably it is 0.5-10.0 mol.

反応に使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒：塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルホスホラミド，ヘキサメチルホスフォラストリアミドなどのリン酸アミド系溶媒が挙げられる。これらの中で好ましいのは、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒である。なお、これらは単独で用いても２種類以上を併用してもよい。 Examples of the solvent used in the reaction include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, and cyclohexane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether. Ether solvents such as: halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,1,1-trichloroethane, chlorobenzene; amide solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Examples thereof include phosphoric acid amide solvents such as hexamethyl phosphoramide and hexamethyl phosphorous triamide. Among these, hydrocarbon solvents, ether solvents, and amide solvents are preferable. In addition, these may be used independently or may use 2 or more types together.

本反応は、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。この際、常圧であっても加圧下であってもよい。 This reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium or argon. At this time, it may be normal pressure or under pressure.

これら、各化合物の添加順序は特に限定されず、各化合物を任意の順序で反応器に添加してよい。また、第３級リン化合物を使用する場合、金属触媒と第３級リン化合物をあらかじめ混合し、その後その他の化合物を任意の順序で添加してもよい。 The order of adding these compounds is not particularly limited, and each compound may be added to the reactor in any order. When a tertiary phosphorus compound is used, the metal catalyst and the tertiary phosphorus compound may be mixed in advance, and then other compounds may be added in any order.

反応温度は、使用する塩基や溶媒の種類により異なるが、通常２０〜２５０℃であり、好ましくは２０〜１８０℃である。 While the reaction temperature varies depending on the type of base and solvent to be used, it is generally 20 to 250 ° C, preferably 20 to 180 ° C.

反応時間は、反応温度、使用される金属触媒の使用量によっても異なるが、通常３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。 While the reaction time varies depending on the reaction temperature and the amount of metal catalyst used, it is generally 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.

反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）に記載の方法等を用いることができる。 After completion of the reaction, the product can be isolated by a general workup. As a post-treatment method, the method described in the step (a) or the like can be used.

（５）工程（ｅ）
化合物（２）および化合物（４）は、下記式（６）： (5) Step (e)
Compound (2) and Compound (4) are represented by the following formula (6):

で表される有機金属化合物と反応させて、下記式（７）： Is reacted with an organometallic compound represented by the following formula (7):

で表される化合物（以下、化合物（７））とした後、当該化合物を炭素求電子剤と反応させ、必要に応じて還元することにより、下記式（８）： Then, the compound is reacted with a carbon electrophile and reduced as necessary to obtain a compound represented by the following formula (8):

で表される化合物（以下、化合物（８））とすることもできる。 It can also be set as the compound (henceforth a compound (8)) represented by these.

まず、化合物（２）または化合物（４）と、化合物（６）とを反応させて、化合物（７）とする反応について説明する。 First, the reaction in which compound (2) or compound (4) and compound (6) are reacted to give compound (7) will be described.

前記式（６）において、Ｒ³は炭素数１〜２０のアルキル基を表す。例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基などが例示できる。入手性の観点より、好ましくは、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましくは、イソプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。 In the formula (6), R ³ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. For example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, pentyl group, 2-pentyl group, 3 -Pentyl group, iso-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, cyclohexyl group, allyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-butenyl group, 1- Methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-pentenyl group, 1-methyl-2-pentenyl group, 2-methyl-2-pentenyl group, 3- Methyl-2-pentenyl group, 4-methyl-2-pentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 2-hexenyl group, 2-cyclohexenyl group, Nyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 1-pentenyl group, 1-propyl-1-ethenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1-cyclopentenyl group 1-hexenyl group, 1-butyl-1-ethenyl group, 1-propyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-butenyl group, 1-cyclohexenyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, trityl group, 1 Examples include -naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 1-anthracenylmethyl group, 2-anthracenylmethyl group, and 5-anthracenylmethyl group. From the viewpoint of availability, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, an iso-butyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group are more preferable. , Isopropyl group, butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.

前記式（６）および（７）において、Ｍ¹はＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ，Ｌｉを表す。 In the above formulas (6) and (7), M ¹ represents MgCl, MgBr, MgI, Li.

上記式（７）のＲ¹は、ＣＮ基またはＣＯＮＨ₂基を表す。 R ^{1 in the} above formula (7) represents a CN group or a CONH ₂ group.

化合物（６）の使用量は、化合物（２）または（４）で表される化合物に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは０．９〜３．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。 The amount of compound (6) to be used is generally 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 0.9 to 3.0 equivalents, relative to the compound represented by compound (2) or (4). Preferably it is 1.0-2.0 equivalent.

使用する溶媒としては、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等の非プロトン性溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはエーテル系溶媒であり、さらに好ましくはＴＨＦである。 Examples of the solvent used include hydrocarbon solvents such as toluene, n-hexane and cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether; Examples include aprotic solvents such as halogen solvents such as methylene, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred is an ether solvent, and more preferred is THF.

反応温度としては、−１００℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−７０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。 The reaction temperature is preferably −100 ° C. to 160 ° C., more preferably −70 ° C. to 60 ° C. Especially preferably, it is -20 degreeC-40 degreeC.

反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは２時間以上である。本反応により得られた化合物（７）は、特に後処理をすることなく、続けて次の反応に用いることが出来る。 The reaction time is approximately 0.5 hours or longer, preferably 2 hours or longer. The compound (7) obtained by this reaction can be used for the next reaction without any post-treatment.

次に化合物（７）を炭素求電子剤と反応させ、必要に応じて還元剤と反応させることにより、化合物（８）とする反応について説明する。 Next, the reaction which makes a compound (8) by making a compound (7) react with a carbon electrophile and making it react with a reducing agent as needed is demonstrated.

上記式（８）において、Ｒ¹は前記に同じである。 In the above formula (8), R ¹ is the same as described above.

使用する炭素求電子剤としては、例えばホルムアミド化合物やオルトギ酸エチル、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒドが挙げられる。パラホルムアルデヒドやホルムアルデヒドを用いた場合は、還元を行うことなく化合物（８）を製造することができる。ホルムアミド化合物として具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシホルムアミドが例示される。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 Examples of carbon electrophiles to be used include formamide compounds, ethyl orthoformate, paraformaldehyde, and formaldehyde. When paraformaldehyde or formaldehyde is used, compound (8) can be produced without reduction. Specific examples of the formamide compound include N, N-dimethylformamide, N-formylpiperidine, and N-methyl-N-methoxyformamide. N, N-dimethylformamide is preferred.

本反応において、炭素求電子剤の使用量は、化合物（７）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量である。 In this reaction, the amount of the carbon electrophile used is usually 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, more preferably 1.5 to the compound (7). -3.0 equivalents.

反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは２時間以上である。 The reaction time is approximately 0.5 hours or longer, preferably 2 hours or longer.

反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）で記載した方法等が挙げられる。 After completion of the reaction, the product can be isolated by a general workup. Examples of the post-treatment method include the method described in step (a).

なお、炭素求電子剤としてパラホルムアルデヒドやホルムアルデヒドを用いた場合には還元反応は不要であるが、ホルムアミド化合物やオルトギ酸エチルを用いた場合は、化合物（８）を製造するためには、還元反応を行う必要がある。 When paraformaldehyde or formaldehyde is used as the carbon electrophile, no reduction reaction is required. However, when a formamide compound or ethyl orthoformate is used, a reduction reaction is required to produce compound (8). Need to do.

還元反応で使用する還元剤としては特に制限はないが、具体的に例えば、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、ボラン・ピリジン、ボラン・ピコリン等の水素化ホウ素化合物；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム金属化合物等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化アルミニウムナトリウムであり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化アルミニウムリチウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化アルミニウムリチウムである。 Although there is no restriction | limiting in particular as a reducing agent used by a reductive reaction, For example, Boron hydride compounds, such as diborane, borane diethyl ether, borane dimethyl sulfide, borane pyridine, borane picoline; Lithium borohydride Borohydride metal compounds such as sodium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride, lithium triethylborohydride, sodium triethylborohydride, potassium triethylborohydride, sodium cyanide borohydride; lithium aluminum hydride; And aluminum hydride metal compounds such as sodium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride. Of these, preferably lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, lithium aluminum hydride, or sodium aluminum hydride, more preferably sodium borohydride, potassium borohydride, or Lithium aluminum hydride is preferable, and sodium borohydride or lithium aluminum hydride is particularly preferable.

還元剤の量は、通常、化合物（７）に対して、０．２５当量〜１０当量であり、好ましくは０．２５当量〜５当量であり、さらに好ましくは０．２５当量〜２当量である。 The amount of the reducing agent is usually from 0.25 equivalents to 10 equivalents, preferably from 0.25 equivalents to 5 equivalents, more preferably from 0.25 equivalents to 2 equivalents, relative to compound (7). .

用いる溶媒は、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは、メタノール、エタノールである。 Examples of the solvent used include hydrocarbon solvents such as toluene, n-hexane, and cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether; methylene chloride, Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane and chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide, and dimethylacetamide; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol can be used. These may be used alone or in combination of two or more. Methanol and ethanol are preferred.

反応温度としては、−４０℃から１００℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から８０℃である。特に好ましくは０〜４０℃である。 The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 100 ° C., more preferably −20 ° C. to 80 ° C. Especially preferably, it is 0-40 degreeC.

上記のようにして得られた化合物（８）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。 The compound (8) obtained as described above may be purified by subjecting it to a crystallization step, chromatography or the like, as in the step (a).

晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。晶析工程に用いる溶媒としては、ジクロロメタンおよびヘキサンの組み合わせが好ましい。具体的な晶析方法としては、化合物（８）のジクロロメタン溶液にヘキサンを添加していく方法などが例示される。 The crystallization method and its conditions are the same as in the step (a). As a solvent used in the crystallization step, a combination of dichloromethane and hexane is preferable. Specific examples of the crystallization method include a method of adding hexane to a dichloromethane solution of the compound (8).

（６）工程（ｆ）
上記のようにして得られた化合物（８）は、化合物（８）のヒドロキシル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、下記式（９）： (6) Step (f)
The compound (8) obtained as described above is obtained by halogenating the hydroxyl group of the compound (8) using a halogenating agent.

で表される化合物（以下、化合物（９））とすることができる。 (Hereinafter, referred to as compound (9)).

前記式（９）において、Ｒ¹は前記に同じであり、Ｘ³はハロゲンを表す。 In the formula (9), R ¹ is the same as above, and X ³ represents halogen.

Ｘ³としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基であり、さらに好ましくは、ブロモ基、ヨード基である。 Examples of X ³ include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and an iodo group. Preferred are a chloro group, a bromo group, and an iodo group, and more preferred are a bromo group and an iodo group.

ハロゲン化剤として例えば、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、ホスホン酸トリフェニルホスフィンおよびハロゲン化アルキル、スルホニルハロゲニド、ハロゲン化チオニル、並びに、酸ハロゲン化物などを用いることができる。具体的には、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等が挙げられる。ホスホン酸トリフェニルホスフィンを用いる際に併用されるハロゲン化アルキルとしては、四塩化炭素が代表例として挙げられる。 Examples of the halogenating agent include hydrogen halide, phosphorus halide, triphenylphosphine phosphonate and alkyl halide, sulfonyl halide, thionyl halide, and acid halide. Specifically, for example, hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, phosphorus trifluoride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus triiodide, thionyl chloride, thionyl bromide, iodide And thionyl. A typical example of the alkyl halide used in combination with triphenylphosphine phosphonate is carbon tetrachloride.

ハロゲン化剤としては、好ましくは、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンである。 The halogenating agent is preferably thionyl chloride, thionyl bromide or phosphorus tribromide.

ハロゲン化剤の使用量は、化合物（８）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量である。 The usage-amount of a halogenating agent is 0.5-5.0 equivalent normally with respect to a compound (8), Preferably it is 1.0-3.0 equivalent.

本工程に使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフランである。 There is no restriction | limiting in particular in the solvent used for this process, For example, hydrocarbon type solvents, such as water, toluene, n-hexane, a cyclohexane; Diethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4- dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol Ether solvents such as dimethyl ether; halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide and dimethylacetamide can be used. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred are dichloromethane and tetrahydrofuran.

反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜８０℃である。 The substrate concentration in the reaction solution is preferably 1 to 50% (W / V), more preferably 5 to 20% (W / V). The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 160 ° C., more preferably −20 ° C. to 100 ° C. Especially preferably, it is 0 degreeC-80 degreeC.

反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法は、前述のとおりである。 After completion of the reaction, the product can be isolated by a general workup. The post-processing method is as described above.

化合物（８）および（９）において、Ｒ¹がシアノ基である場合は、当該化合物を加水分解することにより、シアノ基をアミド基に変換することが可能である。加水分解は、工程（ｃ）で記載した方法と同様の方法で行うことができる。 In the compounds (8) and (9), when R ¹ is a cyano group, the cyano group can be converted to an amide group by hydrolyzing the compound. Hydrolysis can be performed in the same manner as described in step (c).

上記のようにして得られた化合物（９）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。 The compound (9) obtained as described above may be purified by subjecting it to a crystallization step, chromatography or the like as in the step (a).

晶析方法およびその条件は、前記工程（ａ）と同様である。晶析工程に用いる溶媒としては、ジクロロメタンとヘキサンの組み合わせが好ましい。具体な晶析方法としては、化合物（９）のジクロロメタン溶液にヘキサンを添加していく方法などが例示される。 The crystallization method and its conditions are the same as in the step (a). As a solvent used in the crystallization step, a combination of dichloromethane and hexane is preferable. Specific examples of the crystallization method include a method of adding hexane to a dichloromethane solution of the compound (9).

（７）工程（ｇ）
化合物（３）は、ハロメチル化により、下記式（１６）： (7) Step (g)
Compound (3) is converted to the following formula (16) by halomethylation:

で表される化合物（以下、化合物（１６）とする）とすることができる。 (Hereinafter, referred to as compound (16)).

本工程では、化合物（３）を、ハロゲン化水素存在下、ホルムアルデヒド等価体と反応させることで、化合物（１６）を製造する。 In this step, compound (16) is produced by reacting compound (3) with a formaldehyde equivalent in the presence of hydrogen halide.

前記式（１６）において、Ｘ⁶はハロゲン基を表す。Ｘ⁶として具体的には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。好ましくは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基である。 In the formula (16), X ⁶ represents a halogen group. Specific examples of X ⁶ include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and an iodo group. Preferably, they are a chloro group, a bromo group, and an iodo group.

本工程で使用するハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。好ましくは、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素である。 Examples of the hydrogen halide used in this step include hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide. Preferred are hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide.

ハロゲン化水素の量は、化合物（３）に対して過剰量用いられ、通常１．０〜１００当量であるが、これに限定されるものではない。 The amount of the hydrogen halide is used in excess with respect to the compound (3), and is usually 1.0 to 100 equivalents, but is not limited thereto.

本工程で使用するホルムアルデヒド等価体としては、具体的には、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，３，５−トリオキサンが例示される。 Specific examples of formaldehyde equivalents used in this step include formaldehyde, paraformaldehyde, 1,3-dioxolane, 1,3-dioxane, and 1,3,5-trioxane.

本工程に使用する溶媒としては、例えば、水；トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくは水である。 Examples of the solvent used in this step include water; hydrocarbon solvents such as toluene, n-hexane, and cyclohexane; diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, and the like. Ether solvents; halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide and dimethylacetamide; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and t-butanol Etc. can be used. These may be used alone or in combination of two or more. Preferably it is water.

反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０℃〜８０℃である。 The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 160 ° C., more preferably −20 ° C. to 100 ° C. Especially preferably, it is 0 degreeC-80 degreeC.

反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、例えば、工程（ａ）に記載の方法等が挙げられる。 After completion of the reaction, the product can be isolated by a general workup. Examples of the post-treatment method include the method described in step (a).

（８）工程（ｈ）
上記のようにして得られた化合物（１６）は、亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させることにより、下記式（１７）： (8) Step (h)
The compound (16) obtained as described above is reacted with a nitrous acid compound and then further reacted with a cyanide compound, whereby the following formula (17):

で表される化合物とすることができる。 It can be set as the compound represented by these.

前記式（１７）において、Ｘ⁶は前記に同じである。 In the formula (17), X ⁶ is the same as described above.

本工程は工程（ｂ）と同様に行えばよい。 This step may be performed in the same manner as step (b).

上記のようにして得られた化合物（１７）は、前記工程（ｃ）と同様にして、加水分解を行ってもよい。 The compound (17) obtained as described above may be hydrolyzed in the same manner as in the step (c).

（９）工程（ｉ）
上記のようにして得られた化合物（９）および化合物（１７）（その加水分解物も含む）は、光学活性な相間移動触媒及び塩基存在下、下記式（１３）： (9) Step (i)
The compounds (9) and (17) (including hydrolysates thereof) obtained as described above are represented by the following formula (13) in the presence of an optically active phase transfer catalyst and a base:

で表される化合物（以下、化合物（１３））と反応させて、下記式（１４）： And a compound represented by the following formula (14):

で表される化合物（以下、化合物（１４））とした後、化合物（１４）を適宜加水分解、Ｎ保護を行うことにより、化合物（１２）へと誘導することができる。 Then, the compound (14) can be derived into the compound (12) by appropriate hydrolysis and N-protection.

式（１４）中、Ｒ¹は前記に同じである。 In formula (14), R ¹ is the same as described above.

式（１３）および（１４）中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、互いに同一でも異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。具体的には、水素原子、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、メチルシクロプロピル基などが例示できる。好ましくは、フェニル基、水素原子である。 In the formulas (13) and (14), R ⁴ and R ⁵ may be the same as or different from each other, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. Specifically, hydrogen atom, phenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 4-methylphenyl Group, 3-methylphenyl group, 2-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-phenylphenyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl Group, a benzyl group, such as methylcyclopropyl group can be exemplified. Preferably, they are a phenyl group and a hydrogen atom.

Ｒ⁶は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。具体的には、フェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、２−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、エテニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−エチル−１−エテニル基、１−ペンテニル基、１−プロピル−１−エテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ブチル−１−エテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントラセニルメチル基、２−アントラセニルメチル基、５−アントラセニルメチル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。 R ⁶ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. Specifically, phenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, 3-bromo Phenyl group, 2-bromophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 4-methylphenyl group, 3 -Methylphenyl group, 2-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitro Phenyl group, 4-phenylphenyl group, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, Ropropyl group, butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, iso-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, hexyl group 2-hexyl group, 3-hexyl group, cyclohexyl group, allyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3 -Methyl-2-butenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 2 -Cyclopentenyl group, 2-hexenyl group, 2-cyclohexenyl group, ethenyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-ethyl-1-ethyl Nyl group, 1-pentenyl group, 1-propyl-1-ethenyl group, 1-ethyl-1-propenyl group, 1-cyclopentenyl group, 1-hexenyl group, 1-butyl-1-ethenyl group, 1-propyl- 1-propenyl group, 1-ethyl-1-butenyl group, 1-cyclohexenyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, trityl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 1-anthracenylmethyl group, Examples include 2-anthracenylmethyl group and 5-anthracenylmethyl group. Preferred are a methyl group, an ethyl group, a butyl group, and a tert-butyl group.

本反応に使用する光学活性な相間移動触媒としては特に制限はないが、例えば、四級アンモニウム塩や四級ホスホニウム塩が挙げられる。 Although there is no restriction | limiting in particular as an optically active phase transfer catalyst used for this reaction, For example, a quaternary ammonium salt and a quaternary phosphonium salt are mentioned.

四級アンモニウム塩としては、例えば、β−ナフチル置換型光学活性相間移動触媒（丸岡触媒）やシンコナアルカロイド由来の四級アンモニウム塩が挙げられる。具体的には、ＣＡＳＮＯ．８８７９３８−７０−７や８５１９４２−６９−７で示される化合物、Ｎ−ベンジルシンコニニウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニニウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニニウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニニウムヨージド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルシンコニジウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルシンコニジウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シンコニジウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニニウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニニウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニニウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルキニニウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニニウムヨージド、Ｎ−ベンジルキニジウムクロリド、Ｎ−ベンジルキニジウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニジウムヨージド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムクロリド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムブロミド、Ｎ−アントラセニルメチルキニジウムヨージド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムクロリド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムヨージド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムクロリド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムブロミド、Ｎ−（２−ナフチルメチル）キニジウムヨージドなどが例示される。好ましくは、ＣＡＳＮＯ．８８７９３８−７０−７や８５１９４２−６９−７で示される化合物、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）シンコニジウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニニウムブロミド、Ｎ−（１−ナフチルメチル）キニジウムブロミドである。 Examples of the quaternary ammonium salt include a β-naphthyl-substituted optically active phase transfer catalyst (Maruoka Catalyst) and a quaternary ammonium salt derived from a cinchona alkaloid. Specifically, CAS NO. 887938-70-7 and 851942-69-7, N-benzyl cinchonium chloride, N-benzyl cinchonium bromide, N-benzyl cinchonium iodide, N-anthracenylmethyl cinchonium Chloride, N-anthracenylmethyl cinchonium bromide, N-anthracenylmethyl cinchonium iodide, N- (1-naphthylmethyl) cinchoninium chloride, N- (1-naphthylmethyl) cinchoninium bromide N- (1-naphthylmethyl) cinchonium iodide, N- (2-naphthylmethyl) cinchonium chloride, N- (2-naphthylmethyl) cinchonium bromide, N- (2-naphthylmethyl) cincho Ninium iodide, N-benzylcinchonidium chloride, N-benzyl chloride Conidium bromide, N-benzylcinchonidium iodide, N-anthracenylmethyl cinchonidium chloride, N-anthracenylmethyl cinchonidium bromide, N-anthracenylmethyl cinchonidium iodide, N- ( 1-naphthylmethyl) cinchonidium chloride, N- (1-naphthylmethyl) cinchonidium bromide, N- (1-naphthylmethyl) cinchonidium iodide, N- (2-naphthylmethyl) cinchonidium chloride, N- (2-naphthylmethyl) cinchonidium bromide, N- (2-naphthylmethyl) cinchonidium iodide, N-benzyl quininium chloride, N-benzyl quininium bromide, N-benzyl quininium iodide, N -Anthracenylmethyl quininium chloride, N-anthracenylmethyl Ninium bromide, N-anthracenylmethyl quininium iodide, N- (1-naphthylmethyl) quininium chloride, N- (1-naphthylmethyl) quininium bromide, N- (1-naphthylmethyl) quininium iodide N- (2-naphthylmethyl) quininium chloride, N- (2-naphthylmethyl) quininium bromide, N- (2-naphthylmethyl) quininium iodide, N-benzylquinidinium chloride, N-benzylquini Palladium bromide, N-benzylquinidium iodide, N-anthracenylmethylquinidium chloride, N-anthracenylmethylquinidium bromide, N-anthracenylmethylquinidium iodide, N- (1-naphthylmethyl) Quindium chloride, N- (1-naphthylmethyl) quinidium bromide, N- (1 -Naphtylmethyl) quinididium iodide, N- (2-naphthylmethyl) quinidium chloride, N- (2-naphthylmethyl) quinidium bromide, N- (2-naphthylmethyl) quinidium iodide, etc. . Preferably, CAS NO. 887938-70-7 or 851942-69-7, N- (1-naphthylmethyl) cinchoninium bromide, N- (1-naphthylmethyl) cinchonidium bromide, N- (1-naphthylmethyl) Quinium bromide, N- (1-naphthylmethyl) quinidium bromide.

光学活性相間移動触媒の使用量は特に制限はないが、化合物（９）に対して、通常０．００１〜１．０当量であり、好ましくは０．００５〜０．１０当量、より好ましくは０．００５〜０．２当量である。 The amount of the optically active phase transfer catalyst used is not particularly limited, but is usually 0.001 to 1.0 equivalent, preferably 0.005 to 0.10 equivalent, more preferably 0, relative to compound (9). 0.005 to 0.2 equivalents.

本反応で使用する塩基としては特に制限はなく、無機塩基、有機塩基のいずれを用いてもよい。 There is no restriction | limiting in particular as a base used by this reaction, Any of an inorganic base and an organic base may be used.

無機塩基としては例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの炭酸塩、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムなどの酢酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムなどの炭酸水素塩、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウムなどの硫酸塩、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素リチウムなどの硫酸水素塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウムなどのリン酸塩、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムなどのｔｅｒｔ−ブトキシ塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム塩などが挙げられる。 Examples of the inorganic base include carbonates such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and lithium carbonate, acetates such as potassium acetate, sodium acetate and lithium acetate, hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate. Salts, sulfates such as potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, hydrogen sulfates such as potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen sulfate, lithium hydrogen sulfate, phosphates such as potassium phosphate, sodium phosphate, lithium phosphate, tert -Tert-butoxy salts such as butoxy potassium, tert-butoxy sodium, tert-butoxy lithium, alkaline hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide salt Etc.

有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリシクロヘキシルアミン、ピリジンを挙げることができる。好ましい塩基は無機塩基であり、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。 Examples of the organic base include triethylamine, tributylamine, trihexylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, tricyclohexylamine, and pyridine. Preferred bases are inorganic bases, and more preferred are sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.

塩基の使用量に特に制限はないが、化合物（９）に対して、通常０．５〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜３．０当量、より好ましくは１．０〜２．０当量である。 Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a base, It is 0.5-5.0 equivalent normally with respect to a compound (9), Preferably it is 1.0-3.0 equivalent, More preferably, it is 1.0-2. 0.0 equivalents.

本工程に使用する溶媒に特に制限はなく、例えば水、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の含窒素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒等を使用することが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。好ましくはトルエンと水の混合溶媒、トルエン単独溶媒である。 There is no restriction | limiting in particular in the solvent used for this process, For example, hydrocarbon type solvents, such as water, toluene, n-hexane, a cyclohexane; Diethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4- dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol Ether solvents such as dimethyl ether; halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, acetamide, dimethylformamide, dimethylacetamide; methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, etc. Alcohol solvents and the like can be used. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred are a mixed solvent of toluene and water, and a toluene single solvent.

反応液中の基質濃度は１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、５〜２０％（Ｗ／Ｖ）である。反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から６０℃である。特に好ましくは−２０℃〜４０℃である。また、反応時間としては、おおよそ０．５時間以上であり、好ましくは５時間以上である。 The substrate concentration in the reaction solution is preferably 1 to 50% (W / V), more preferably 5 to 20% (W / V). The reaction temperature is preferably −40 ° C. to 160 ° C., more preferably −20 ° C. to 60 ° C. Especially preferably, it is -20 degreeC-40 degreeC. The reaction time is approximately 0.5 hours or longer, preferably 5 hours or longer.

反応終了後、一般的な後処理を行うことにより生成物を単離することができる。後処理の方法としては、工程（ａ）に記載の方法等が挙げられる。 After completion of the reaction, the product can be isolated by a general workup. Examples of the post-treatment method include the method described in step (a).

上記のようにして得られた化合物（１４）は、適宜、加水分解、更にＮ保護を行うことにより、化合物（１２）とすることができる。具体的には、例えば、Ｒ⁴が水素原子、Ｒ⁵がフェニル、Ｒ⁶がエチル、Ｒ¹がシアノの場合には、塩酸を用いて窒素原子上の保護基を除去した後、二炭酸ジｔ−ブチルを用いて窒素原子を保護する方法が挙げられる。 The compound (14) obtained as described above can be converted to a compound (12) by appropriate hydrolysis and further N protection. Specifically, for example, when R ⁴ is a hydrogen atom, R ⁵ is phenyl, R ⁶ is ethyl, and R ¹ is cyano, the protective group on the nitrogen atom is removed using hydrochloric acid, and then dicarbonate is obtained. The method of protecting a nitrogen atom using t-butyl is mentioned.

上記のようにして得られた化合物（１２）は、前記工程（ａ）と同様、晶析工程や、クロマトグラフィー等に付し、精製を行ってもよい。

以上のような方法により、目的とする化合物（１２）が得られる。なお、化合物（３）から化合物（１２）およびその誘導体を得る限りにおいては、本願発明に含まれるものであって、必ずしも上記方法に従って化合物（１２）を得る必要はない。 The compound (12) obtained as described above may be purified by subjecting it to a crystallization step, chromatography or the like, as in the step (a).

The target compound (12) is obtained by the method as described above. In addition, as long as a compound (12) and its derivative (s) are obtained from a compound (3), it is included in this invention, Comprising: It is not necessary to obtain a compound (12) according to the said method.

以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.

実施例１）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
２８ｇの水に濃塩酸８．９ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン５ｇを加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー状になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム１．９ｇ、水５．５ｇを加え氷冷下にて３時間攪拌した。その後、得られた水溶液を、別途調整したシアン化ナトリウム３．１ｇ、シアン化銅２．７ｇ、および炭酸水素ナトリウム５．８ｇの水溶液（水２８ｇ使用）に対して内温７０度で添加し、１９．５時間攪拌を行った。得られた反応液に、トルエン８３ｇを添加して、１０分攪拌した後、セライトを用いてろ過を行った。その後、トルエン４０ｇを添加して濾液の抽出を行い、得られた有機層に水を添加して水洗を行った。得られた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒濃縮を行った。その後、シリカゲルカラムを用いて精製し表題化合物を収率９０％で取得した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３５（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ） Example 1) Preparation of 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile After adding 8.9 g of concentrated hydrochloric acid to 28 g of water, 5 g of 4-bromo-3,5-dimethylaniline was added and the mixture was cooled with ice. Stirring was performed until the reaction solution became a uniform slurry. To the slurry solution, 1.9 g of sodium nitrite and 5.5 g of water were added and stirred for 3 hours under ice cooling. Then, the obtained aqueous solution was added at an internal temperature of 70 degrees to a separately prepared aqueous solution of sodium cyanide 3.1 g, copper cyanide 2.7 g, and sodium bicarbonate 5.8 g (using 28 g of water), Stirring was performed for 19.5 hours. To the obtained reaction solution, 83 g of toluene was added and stirred for 10 minutes, followed by filtration using celite. Thereafter, 40 g of toluene was added to extract the filtrate, and water was added to the obtained organic layer for washing with water. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate was filtered off, and the solvent was concentrated. Then, it refine | purified using the silica gel column and obtained the title compound in 90% of yield.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 7.35 (s, 2H), 2.45 (s, 1H)

実施例２）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
３．３ｇの水に濃硫酸１ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリンを１ｇ加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー液になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム０．３８ｇと水０．８３ｇ加え２．５時間攪拌した。その後、反応溶液に１．８ｇのトルエンを加え、１５分攪拌した後、有機層を分液により除いた。得られた水溶液を、別途調整したシアン化ナトリウム０．３９ｇ、シアン化銅１．５ｇ、炭酸水素ナトリウム１．２ｇの水溶液（水４．６ｇ使用）に対して内温８０度で添加し、２０時間攪拌を行った。得られた反応液にトルエン１７ｇを添加して、１０分攪拌した後、セライトを用いてろ過を行った。その後、トルエン１７ｇを添加して濾液の抽出を行い、得られた有機層に水を添加して水洗を行った。水洗後の有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒濃縮を行った。その後、シリカゲルカラムを用いて精製し表題化合物を収率７９％で取得した。 Example 2) Production of 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile After adding 1 g of concentrated sulfuric acid to 3.3 g of water, 1 g of 4-bromo-3,5-dimethylaniline was added and the mixture was cooled on ice. Stirring was performed until the reaction solution became a uniform slurry. To the slurry solution, 0.38 g of sodium nitrite and 0.83 g of water were added and stirred for 2.5 hours. Thereafter, 1.8 g of toluene was added to the reaction solution and stirred for 15 minutes, and then the organic layer was removed by liquid separation. The obtained aqueous solution was added at an internal temperature of 80 ° C. to an aqueous solution (using 4.6 g of water) of 0.39 g of sodium cyanide, 1.5 g of copper cyanide, and 1.2 g of sodium bicarbonate prepared separately. Stir for hours. 17 g of toluene was added to the obtained reaction solution and stirred for 10 minutes, followed by filtration using celite. Thereafter, 17 g of toluene was added to extract the filtrate, and water was added to the resulting organic layer for washing with water. The organic layer after washing with water was dried over magnesium sulfate, and magnesium sulfate was removed by filtration, followed by solvent concentration. Then, it refine | purified using the silica gel column and obtained the title compound with the yield of 79%.

実施例３）３，５−ジメチル−４−ホルミルベンゾニトリルの製造
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル３．７ｇをＴＨＦ６０ｇに溶解し、−７８度まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（１２．２ｍＬ）を滴下した。その後、−７８度にて１時間攪拌を行い、続いてジメチルホルムアミド１．４ｇをＴＨＦ７．８ｇに溶解した溶液を滴下し−７８度に保持した状態で２時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、水１００ｇとトルエン８６ｇを添加し、抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別した溶液を減圧濃縮することで表題化合物を取得した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ） Example 3) Preparation of 3,5-dimethyl-4-formylbenzonitrile 3.7 g of 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile was dissolved in 60 g of THF, cooled to −78 ° C., and then THF of n-BuLi. The solution (12.2 mL) was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour, and then a solution obtained by dissolving 1.4 g of dimethylformamide in 7.8 g of THF was added dropwise and stirred for 2 hours while maintaining at −78 ° C. The reaction solution was warmed to room temperature, and extracted by adding 100 g of water and 86 g of toluene. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solution obtained by filtering off magnesium sulfate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 10.6 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 2.62 (s, 6H)

実施例４）３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの製造
氷冷下、３，５−ジメチル−４−ホルミルベンゾニトリル２．９ｇをエタノール３０ｇに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇを分割添加した後、室温で１時間攪拌した。その後、エタノールを減圧留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｇ、水１５ｇおよび酢酸エチル３０ｇを添加して抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を減圧濃縮することで表題化合物を収率９７％で取得した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３３（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ） Example 4) Production of 3,5-dimethyl-4-hydroxymethylbenzonitrile Under ice cooling, 2.9 g of 3,5-dimethyl-4-formylbenzonitrile was dissolved in 30 g of ethanol, and 1.1 g of sodium borohydride was dissolved. Was added in portions, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Thereafter, ethanol was distilled off under reduced pressure, and extraction was performed by adding 15 g of a saturated aqueous ammonium chloride solution, 15 g of water and 30 g of ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, sodium sulfate was filtered off, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound in a yield of 97%.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 7.33 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.46 (s, 6H)

実施例５）３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリルの製造
氷冷下、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル２．９ｇをジクロロメタン２９ｇに溶解し、三臭化リン５．８ｇを滴下し６時間室温で攪拌した。得られた反応液に、氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液を１０ｍＬ添加し、続けて水２０ｇとジクロロメタン５ｇを加えて抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を濃縮することで表題化合物を収率７７％で取得した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ） Example 5) Production of 3,5-dimethyl-4-bromomethylbenzonitrile Under ice-cooling, 2.9 g of 3,5-dimethyl-4-hydroxymethylbenzonitrile was dissolved in 29 g of dichloromethane, and phosphorus tribromide 5. 8 g was added dropwise and stirred at room temperature for 6 hours. To the resulting reaction solution, 10 mL of an aqueous sodium thiosulfate solution was added under ice cooling, followed by extraction by adding 20 g of water and 5 g of dichloromethane. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate. Thereafter, sodium sulfate was filtered off, and the resulting solution was concentrated to obtain the title compound in a yield of 77%.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 7.32 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.44 (s, 6H)

実施例６）３，５−ジメチル−４−ヨードメチルベンゾニトリルの製造
３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル５５０ｍｇをアセトン５．５ｇに溶解した後、ヨウ化ナトリウム７３６ｍｇを添加し１７．５時間攪拌した。得られた反応液に、酢酸エチル５ｇと水５ｇを添加して抽出を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、硫酸ナトリウムを濾別し、得られた溶液を減圧濃縮して表題化合物を収率９８％で取得した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ） Example 6) Production of 3,5-dimethyl-4-iodomethylbenzonitrile After dissolving 550 mg of 3,5-dimethyl-4-bromomethylbenzonitrile in 5.5 g of acetone, 736 mg of sodium iodide was added and 17. Stir for 5 hours. Extraction was performed by adding 5 g of ethyl acetate and 5 g of water to the resulting reaction solution, and the resulting organic layer was dried over sodium sulfate. Thereafter, sodium sulfate was filtered off, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound in a yield of 98%.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 7.29 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.36 (s, 6H)

実施例７）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル９４ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、得られた溶液に３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ナフチルメチル）−シンコニジウムクロライド２１ｍｇ、炭酸セシウム１７２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌することで、光学純度４７％ｅｅで表題化合物が生成した。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ） Example 7 Preparation of ethyl-3- (4-cyano-2,6-dimethylphenyl) -2-[(phenylmethylidene) amino] propanate 94 mg of N-benzylidene-glycine ethyl ester was dissolved in 3.5 g of toluene. By adding 100 mg of 3,5-dimethyl-4-bromomethylbenzonitrile, 21 mg of N- (9-naphthylmethyl) -cinchonidium chloride, and 172 mg of cesium carbonate to the obtained solution, and stirring at room temperature for 5 hours. The title compound was produced with an optical purity of 47% ee.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 7.68 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.19 (s, 2H) ) 4.31-4.19 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.35 (s1H), 1. 29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)

実施例８）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル９４ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、３，５−ジメチル−４−ブロモメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ベンジル）−シンコニジウムクロライド１９ｍｇ、炭酸セシウム１７２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌したところ、光学純度３２％ｅｅで表題化合物が生成した。 Example 8 Preparation of ethyl-3- (4-cyano-2,6-dimethylphenyl) -2-[(phenylmethylidene) amino] propanate 94 mg of N-benzylidene-glycine ethyl ester was dissolved in 3.5 g of toluene. 3,5-dimethyl-4-bromomethylbenzonitrile (100 mg), N- (9-benzyl) -cinchonidium chloride (19 mg) and cesium carbonate (172 mg) were added and stirred at room temperature for 5 hours, with an optical purity of 32% ee. The title compound was produced.

実施例９）エチル−３−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−２−［（フェニルメチリデン）アミノ］プロパネートの製造
Ｎ−ベンジリデン−グリシンエチルエステル７８ｍｇをトルエン３．５ｇに溶解し、３，５−ジメチル−４−ヨードメチルベンゾニトリル１００ｍｇ、Ｎ−（９−ナフチルメチル）−シンコニジウムクロライド１７ｍｇ、炭酸セシウム１４２ｍｇを添加し、室温で５時間攪拌したところ、光学純度５７％ｅｅで表題化合物が生成した。 Example 9 Preparation of ethyl-3- (4-cyano-2,6-dimethylphenyl) -2-[(phenylmethylidene) amino] propanate 78 mg of N-benzylidene-glycine ethyl ester was dissolved in 3.5 g of toluene. 3,5-dimethyl-4-iodomethylbenzonitrile 100 mg, N- (9-naphthylmethyl) -cinchonidium chloride 17 mg and cesium carbonate 142 mg were added and stirred at room temperature for 5 hours. Yielded the title compound.

実施例１０）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの製造
８４ｇの水に濃塩酸１５ｇを添加した後、４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン１５ｇを加え、氷冷下にて反応液が均一なスラリー状になるまで攪拌を行った。そのスラリー溶液に対して、亜硝酸ナトリウム５．７ｇ、水１７ｇを加え氷冷下にて３時間攪拌した。得られた水溶液を別途調整したシアン化ナトリウム９．２ｇ、シアン化銅８．１ｇ、炭酸水素ナトリウム１７ｇの水溶液（水８３ｇ使用）に対して内温７０度で添加し５日間攪拌を行った。得られた反応液にトルエン８０ｇを添加し、１０分攪拌後、セライトによりろ過を行った。その後、濾液にトルエン２０ｇを加えて、抽出を行った。抽出操作により得られた有機層に水を添加し、水洗を行った。水洗後の有機層に無水硫酸マグネシウムを添加し、濾過によって硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒の濃縮乾固を行った。乾燥重量の１．６倍重量の酢酸エチルを添加し、７０度にて均一溶液とした後、溶液温度を室温まで下げた。その後、乾燥重量に対し０．６３倍重量のヘキサンを添加し、０．５時間撹拌を行った。析出した固体をろ別し、減圧乾燥することにより表題化合物を収率４１％で取得した。 Example 10) Preparation of 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile After adding 15 g of concentrated hydrochloric acid to 84 g of water, 15 g of 4-bromo-3,5-dimethylaniline was added, and the reaction solution was cooled with ice. Was stirred until a uniform slurry was formed. To the slurry solution, 5.7 g of sodium nitrite and 17 g of water were added and stirred for 3 hours under ice cooling. The obtained aqueous solution was separately added to an aqueous solution of 9.2 g of sodium cyanide, 8.1 g of copper cyanide, and 17 g of sodium bicarbonate (using 83 g of water) at an internal temperature of 70 ° C., and stirred for 5 days. To the obtained reaction solution, 80 g of toluene was added, stirred for 10 minutes, and filtered through celite. Thereafter, 20 g of toluene was added to the filtrate for extraction. Water was added to the organic layer obtained by the extraction operation and washed with water. Anhydrous magnesium sulfate was added to the organic layer after washing with water, and the magnesium sulfate was separated by filtration, followed by concentration and drying of the solvent. 1.6 times the dry weight of ethyl acetate was added to make a uniform solution at 70 degrees, and then the solution temperature was lowered to room temperature. Thereafter, 0.63 times the weight of hexane was added to the dry weight, and the mixture was stirred for 0.5 hours. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound in a yield of 41%.

実施例１１）４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリンの製造
５．０ｇの３，５−ジメチルアニリンをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．４ｇのアセトニトリル４０ｍＬを３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を２５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応液を濃縮してアセトニトリルを留去した後、トルエン５０ｍＬ、水３０ｍＬを加え、３０％ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを９に調整した後、分液した。得られた有機層を水洗した後、濃縮することにより、収率９０％で表題化合物を得た。 Example 11) Preparation of 4-bromo-3,5-dimethylaniline 5.0 g of 3,5-dimethylaniline was dissolved in 40 mL of acetonitrile, and 7.4 g of N-bromosuccinimide 7.4 g of 40 mL of acetonitrile was added for 30 minutes. It was dripped over. After completion of dropping, the reaction solution was heated to 25 ° C. and stirred for 10 hours. After the reaction solution was concentrated and acetonitrile was distilled off, 50 mL of toluene and 30 mL of water were added, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 9 with a 30% NaOH aqueous solution, followed by liquid separation. The obtained organic layer was washed with water and concentrated to give the title compound in 90% yield.

Claims

ａ）下記式（３）：

で表される化合物を位置選択的にハロゲン化して、下記式（１）：

（式中、Ｘ¹はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｂ）前記式（１）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（２）：

（式中、Ｘ¹は前記に同じ）で表されるシアノベンゼン誘導体とする工程
を含むことを特徴とする下記式（１２）：

（Ｒ¹はＣＮまたはＣＯＮＨ₂を表す。Ｒ²は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｐ¹はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造方法。 a) The following formula (3):

A compound represented by the following formula (1):

(Wherein, X ¹ represents halogen), and
b) After reacting the compound represented by the formula (1) with a nitrous acid compound, the compound is further reacted with a cyanide compound, and the following formula (2):

(Wherein, X ¹ is the same as above), which includes a step of forming a cyanobenzene derivative represented by the following formula (12):

(R ¹ represents CN or CONH _2. R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. P ¹ represents a protecting group for an amino group. A method for producing a compound represented by asymmetric carbon).

ｃ）前記式（２）で表される化合物を加水分解して下記式（４）：

（Ｘ¹は前記に同じ）とする工程
を含む、請求項１に記載の製造方法。 c) The compound represented by the formula (2) is hydrolyzed to the following formula (4):

(X ¹ is as defined above) comprising the steps of a method according to claim 1.

更に、
ｄ）前記式（２）または前記式（４）で表される化合物と、下記式（１５）：

（Ｘ⁵はハロゲンを表す。Ｍ²は金属原子を表す。Ｐ¹、Ｒ²は前記に同じ）で表される化合物とを金属触媒存在下で反応させる工程を含む請求項１または２に記載の製造方法。 Furthermore,
d) the compound represented by the formula (2) or the formula (4), and the following formula (15):

(X ⁵ is .P ^1, R ² are as defined above .M ² representing a halogen representing a metal atom) according to claim 1 or 2 comprising the step of reacting a represented by a compound in the presence of a metal catalyst Manufacturing method.

Ｐ¹がｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、Ｒ¹がＣＯＮＨ₂である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 The production method according to claim ¹ , wherein P ¹ is a tert-butoxycarbonyl group, and R ¹ is CONH ₂ .

Ｒ²がＨである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。 R < ² > is H, The manufacturing method in any one of Claims 1-4.

ｅ）前記式（２）または前記式（４）で表される化合物に対し、下記式（６）：

（Ｒ³は炭素数１〜２０のアルキル基を表す。Ｍ¹はＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ，Ｌｉを表す）で表される有機金属化合物を反応させて、下記式（７）：

（Ｒ¹，Ｍ¹は前記に同じ）で表される化合物とした後、当該化合物に炭素求電子剤を反応させ、必要に応じて還元剤と反応させて、下記式（８）：

（Ｒ¹は前記に同じ）で表される化合物とする工程、および、
ｆ）前記式（８）のヒドロキシル基をハロゲン化して下記式（９）：

（Ｒ¹は前記に同じ，Ｘ³はハロゲンを表す）とする工程
を含む、請求項１または２に記載の製造方法。 e) For the compound represented by the formula (2) or the formula (4), the following formula (6):

(R ³ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms; M ¹ represents MgCl, MgBr, MgI, Li), and the following formula (7):

(R ¹ and M ¹ are the same as described above), and then, the compound is reacted with a carbon electrophile and, if necessary, reacted with a reducing agent, the following formula (8):

(R ¹ is the same as described above) and a compound represented by:
f) The hydroxyl group of the formula (8) is halogenated to give the following formula (9):

The production method according to claim 1, comprising a step of (R ¹ is the same as above, and X ³ represents halogen).

Ｘ³がＢｒまたはＩである請求項６に記載の製造方法。 The production method according to claim 6, wherein X ³ is Br or I.

前記式（９）においてＲ¹がシアノ基の場合、更に加水分解してアミド化する工程を含む、請求項６または７に記載の製造方法。 The production method according to claim 6 or 7, further comprising a step of hydrolyzing and amidating when R ¹ is a cyano group in the formula (9).

ｇ）下記式（３）：

で表される化合物を、ハロゲン化水素存在下、ホルムアルデヒド等価体と反応させることで位置選択的にハロメチル化を行い、下記式（１６）：

（Ｘ⁶はハロゲンを表す）で表される化合物とする工程、および、
ｈ）前記式（１６）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させた後、更にシアン化合物と反応させて下記式（１７）：

（Ｘ⁶は前記に同じ）とする工程
を含むことを特徴とする下記式（１２）：

（Ｒ¹はＣＮまたはＣＯＮＨ₂を表す。Ｒ²は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基を表す。Ｐ¹はアミノ基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す）で表される化合物の製造法。 g) The following formula (3):

The compound represented by the above formula is regioselectively halomethylated by reacting with a formaldehyde equivalent in the presence of hydrogen halide, and the following formula (16):

(X ⁶ represents a halogen)
h) After reacting the compound represented by the formula (16) with a nitrous acid compound, the compound is further reacted with a cyanide compound to obtain the following formula (17):

(X ⁶ is the same as described above), and the following formula (12):

ｉ）前記式（９）または前記式（１７）で表される化合物と、下記式（１３）：

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。Ｒ⁶は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。）で表される化合物を、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下で反応させ、下記式（１４）：

（式中、Ｒ¹はＣＮまたはＣＯＮＨ₂を表す。Ｒ⁴、Ｒ⁵は、水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。Ｒ⁶は炭素数１〜２０のアルキル基または炭素数６〜１４のアリール基をあらわす。）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造する工程を含む、請求項６〜９のいずれかに記載の製造方法。 i) The compound represented by the formula (9) or the formula (17), and the following formula (13):

(In the formula, R ⁴ and R ⁵ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. R ⁶ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or 6 to 6 carbon atoms. 14 is represented in the presence of an optically active phase transfer catalyst and a base, and the following formula (14):

(In the formula, R ¹ represents CN or CONH _2. R ⁴ and R ⁵ represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. R ⁶ represents 1 carbon atom. The production method according to any one of claims 6 to 9, further comprising a step of producing an optically active amino acid derivative represented by: -20 alkyl group or C6-C14 aryl group.

前記式（１４）で表される化合物を酸または塩基存在下で加水分解する工程を含む、請求項１０に記載の製造方法。 The manufacturing method of Claim 10 including the process of hydrolyzing the compound represented by said Formula (14) in the presence of an acid or a base.

Ｒ⁵がエチル基である請求項１０または１１に記載の製造方法。 The production method according to claim 10 or 11, wherein R ⁵ is an ethyl group.

Ｒ³がフェニル基またはｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ⁴が水素原子である請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法。 R ³ is a phenyl group or a p- chlorophenyl group, The process according to any one of claims 10 to 12 R ⁴ is a hydrogen atom.

Ｘ³がＩである請求項１０〜１３のいずれかに記載の製造方法。 The production method according to claim 10, wherein X ³ is I.

光学活性な相間移動触媒として、光学活性四級アンモニウム塩を使用することを特徴とする請求項１０〜１４のいずれかに記載の製造方法。 The production method according to claim 10, wherein an optically active quaternary ammonium salt is used as the optically active phase transfer catalyst.

光学活性な相間移動触媒として、シンコナアルカロイド由来の光学活性四級アンモニウム塩を使用することを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。 The production method according to claim 15, wherein an optically active quaternary ammonium salt derived from a cinchona alkaloid is used as the optically active phase transfer catalyst.

下記式（９）：

（Ｒ¹はＣＮまたはＣＯＮＨ₂を表す。Ｘ³はハロゲンを表す。）で表される４置換ベンゼン誘導体。 Following formula (9):

(R ¹ represents CN or CONH _2. X ³ represents halogen).