JP2012062261A - Composition for improving mood disorders - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、気分障害改善用組成物に関するものであり、より詳細には、うつ病、躁うつ病、更年期障害又はエストロゲン分泌量低下に起因する気分障害改善用組成物に関するものである。 The present invention relates to a composition for improving mood disorders, and more particularly, to a composition for improving mood disorders caused by depression, manic depression, climacteric disorder or a decrease in estrogen secretion.
身体的・精神的疲労、生活リズム及び人間関係の歪み等のストレスや更年期は、不安感や焦燥感の原因となり、情緒障害、睡眠障害、摂食障害、他人とのコミュニケーション障害等といった症状を呈する気分障害を生じさせることが知られている。特に女性が更年期になると、女性ホルモンの一つであるエストロゲンの分泌量が低下し、それにより気分障害が生じることが知られている。 Stress such as physical / mental fatigue, life rhythm and human relations, and menopause cause anxiety and frustration, and present symptoms such as emotional disorders, sleep disorders, eating disorders, and communication problems with others. It is known to cause mood disorders. It is known that when women are menopause, the amount of estrogen, one of the female hormones, decreases, resulting in mood disorders.
このような気分障害の予防・治療効果を有する物質として、カカオ等由来のトリプタミン誘導体（特許文献１参照）、羅布麻抽出物由来のフラボノイド化合物（特許文献２参照）、ジヒドロピリジン（特許文献３参照）、ムイアプラマエキス（特許文献４参照）等が知られている。また、更年期又はエストロゲン分泌量低下による気分障害をエストロゲン補完療法により治療する方法が知られている。しかし、エストロゲン補完療法は、エストロゲン分泌量低下による気分障害を改善することはできるが、エストロゲンを補完することにより子宮内膜が増殖して子宮重量が増大してしまい、子宮内膜症、子宮体ガン等の一因となるという問題がある。 Examples of substances having the effect of preventing and treating mood disorders include tryptamine derivatives derived from cacao (see Patent Document 1), flavonoid compounds derived from Rafu hemp extract (see Patent Document 2), dihydropyridine (see Patent Document 3). In addition, muia plama extract (see Patent Document 4) and the like are known. In addition, a method of treating mood disorders due to menopause or a decrease in the amount of estrogen secretion by estrogen complementary therapy is known. However, estrogen complementation therapy can improve mood disorders due to decreased estrogen secretion, but supplementing estrogen increases the endometrium and increases uterine weight. There is a problem that contributes to cancer.
本発明は、安全性の高い天然物の中から気分障害改善作用を有するものを見出し、それを有効成分とする気分障害改善用組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a composition for improving mood disorders, which has a mood disorder improving action among natural products having high safety, and uses it as an active ingredient.
上記課題を解決するために、本発明の気分障害改善用組成物は、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンを含有し、グリチルリチン酸を実質的に含有しない甘草抽出組成物を有効成分として含有することを特徴とする。また、本発明の気分障害改善用組成物は、リクイリチゲニン（liquiritigenin）及び／又はイソリクイリチゲニン（isoliquiritigenin）を有効成分として含有することを特徴とする。 In order to solve the above-mentioned problems, the composition for improving mood disorders according to the present invention contains liquorice, liquiritigenin, isoliquiritin and isoliquiritigenin as a licorice extract composition substantially free of glycyrrhizic acid. It is characterized by containing. In addition, the composition for improving mood disorders of the present invention is characterized by containing liquiritigenin and / or isoliquiritigenin as an active ingredient.
ここで、本明細書において「気分障害」とは、精神障害の１種であり、気分障害の症状としては、例えば、喜怒哀楽の感情表出の異常；憂鬱感、悲壮感、罪責感、絶望感等の抑うつ気分；精神運動制止；不安焦燥感；睡眠障害、食欲不振、***減退、便秘、口渇、頭痛等の身体症状等が挙げられ、気分障害を改善することにより、これらの症状を改善することができる。 As used herein, “mood disorder” is a type of mental disorder, and symptoms of mood disorder include, for example, abnormal emotional expression of emotions such as emotions, depression, tragedy, guilt, Depressive mood such as despair; psychomotor cessation; anxiety; feelings of sleep, anorexia, loss of libido, constipation, dry mouth, headaches, etc. These symptoms are improved by improving mood disorders Can be improved.
なお、本発明において「グリチルリチン酸を実質的に含有しない」とは、甘草抽出組成物中のグリチルリチン酸含有率が、好ましくは１．０質量％以下であることを意味し、より好ましくは０．８質量％以下であることを意味する。 In the present invention, “substantially free of glycyrrhizic acid” means that the glycyrrhizic acid content in the licorice extract composition is preferably 1.0% by mass or less, more preferably 0.8%. It means 8 mass% or less.
また、本発明において「甘草エキス」とは、甘草を抽出原料として用いて得られた抽出液、当該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、又は当該抽出液を乾燥して得られる乾燥物であって、グリチルリチン酸が実質的に除去されていないものを意味し、「甘草抽出組成物」とは、上記甘草エキスからグリチルリチン酸を実質的に除去し、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンを含有するものを意味する。 In the present invention, the “licorice extract” is an extract obtained using licorice as an extraction raw material, a diluted or concentrated solution of the extract, or a dried product obtained by drying the extract. The licorice extract composition means that glycyrrhizic acid is substantially removed from the licorice extract, and liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritigenin and isoliquiritigenin are removed. Means contained.
前記気分障害は、うつ病、躁うつ病、更年期障害、及びエストロゲン分泌量低下からなる群より選ばれる少なくとも１種に起因する気分障害であることが好ましい。また、前記組成物は、医薬組成物、飲食品組成物又は化粧料組成物であることが好ましい。 The mood disorder is preferably a mood disorder caused by at least one selected from the group consisting of depression, manic depression, climacteric disorder, and decreased estrogen secretion. Moreover, it is preferable that the said composition is a pharmaceutical composition, food-drinks composition, or cosmetics composition.
本発明の気分障害改善用組成物は、うつ病、躁うつ病、更年期障害又はエストロゲン分泌量低下に起因する気分障害を、子宮重量を増大させることなく改善することができる。 The composition for improving mood disorders of the present invention can improve mood disorders caused by depression, manic depression, climacteric disorder or a decrease in estrogen secretion without increasing uterine weight.
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本実施形態の気分障害改善用組成物は、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンを含有し、グリチルリチン酸を実質的に含有しない甘草抽出組成物（以下、単に「甘草抽出組成物」という場合がある。）を有効成分として含有する。また、本実施形態の気分障害改善用組成物は、リクイリチゲニン（liquiritigenin）及び／又はイソリクイリチゲニン（isoliquiritigenin）を有効成分として含有する。
Embodiments of the present invention will be described below.
The composition for improving mood disorders of the present embodiment contains liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin and isoliquiritigenin, and is substantially free of glycyrrhizic acid (hereinafter simply referred to as “licorice extract composition”). In some cases) as an active ingredient. In addition, the composition for improving mood disorders of the present embodiment contains liquiritigenin and / or isoliquiritigenin as an active ingredient.
［甘草抽出組成物の製造］
リクイリチン（liquiritin）、リクイリチゲニン（liquiritigenin）、イソリクイリチン（isoliquiritin）及びイソリクイリチゲニン（isoliquiritigenin）、を含有し、グリチルリチン酸を実質的に含有しない甘草抽出組成物は、植物の抽出処理に一般に用いられている方法によって得ることのできる甘草エキスからグリチルリチン酸を除去することで、得ることができる。
[Manufacture of licorice extract composition]
A licorice extract composition containing liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin and isoliquiritigenin and substantially free of glycyrrhizic acid is commonly used in plant extraction treatments. It can be obtained by removing glycyrrhizic acid from the licorice extract that can be obtained by the above method.
甘草は、マメ科グリチルリーザ（Glycyrrhiza）属に属する多年生草本である。甘草には、グリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、グリチルリーザ・アスペラ（Glychyrrhiza aspera）、グリチルリーザ・ユーリカルパ（Glychyrrhiza eurycarpa）、グリチルリーザ・パリディフロラ（Glychyrrhiza pallidiflora）、グリチルリーザ・ユンナネンシス（Glychyrrhiza yunnanensis）、グリチルリーザ・レピドタ（Glychyrrhiza lepidota）、グリチルリーザ・エキナタ（Glychyrrhiza echinata）、グリチルリーザ・アカンソカルパ（Glychyrrhiza acanthocarpa）等、様々な種類のものがあり、これらのうち、いずれの種類の甘草を抽出原料として使用してもよいが、特にグリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、及びグリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）を抽出原料として使用することが好ましい。 Licorice is a perennial herb belonging to the genus Glycyrrhiza. Licorice includes Glychyrrhiza glabra, Glychyrrhiza inflata, Glychyrrhiza uralensis, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera ), Glychyrrhiza yunnanensis, Glychyrrhiza lepidota, Glychyrrhiza echinata, Glychyrrhiza echinata, Glychyrrhiza acanthocarpa, etc. Licorice may be used as an extraction raw material, especially Glychyrrhiza glabra, Glychyrrhiza uralen sis) and Glychyrrhiza inflata are preferably used as raw materials for extraction.
抽出原料として使用し得る甘草の構成部位としては、例えば、葉部、枝部、樹皮部、幹部、茎部、果実部、花部等の地上部、根部、根茎部又はこれらの部位の混合物等が挙げられるが、好ましくは根部又は根茎部である。 Examples of the constituent parts of licorice that can be used as an extraction raw material include, for example, leaf parts, branch parts, bark parts, trunk parts, stem parts, fruit parts, flower parts, etc., root parts, rhizome parts, or a mixture of these parts. Are preferred, but the root or rhizome is preferred.
甘草エキスは、抽出原料としての甘草を乾燥した後、そのまま又は粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、ヘキサン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、植物の極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。 The licorice extract can be obtained by drying licorice as an extraction raw material, pulverizing it as it is or using a crusher, and subjecting it to extraction with an extraction solvent. Drying may be performed in the sun or using a commonly used dryer. Moreover, after performing pretreatment, such as degreasing, with a nonpolar solvent such as hexane, it may be used as an extraction raw material. By performing pretreatment such as degreasing, extraction treatment with a polar solvent of a plant can be performed efficiently.
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用するのが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。 As the extraction solvent, it is preferable to use a polar solvent, and examples thereof include water and hydrophilic organic solvents. These are used alone or in combination of two or more at room temperature or a temperature below the boiling point of the solvent. It is preferable.
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、酸性化、アルカリ化、緩衝化等が含まれる。したがって、本実施形態において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、有機酸酸性水、アンモニアアルカリ水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。 Examples of water that can be used as the extraction solvent include pure water, tap water, well water, mineral spring water, mineral water, hot spring water, spring water, fresh water, and the like, and those subjected to various treatments. Examples of the treatment applied to water include purification, heating, sterilization, filtration, ion exchange, osmotic pressure adjustment, acidification, alkalization, buffering, and the like. Therefore, the water that can be used as the extraction solvent in the present embodiment includes purified water, hot water, ion-exchanged water, physiological saline, organic acid acidic water, ammonia alkaline water, phosphate buffer, phosphate buffered saline. Etc. are also included.
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコール等が挙げられる。 Examples of hydrophilic organic solvents that can be used as extraction solvents include lower aliphatic alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; 1,3-butylene. Examples thereof include polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as glycol, propylene glycol and glycerin.
２種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して低級脂肪族アルコール１〜９０容量部を混合するのが好ましく、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して低級脂肪族ケトン１〜４０容量部を混合するのが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して多価アルコール１０〜９０容量部を混合するのが好ましい。 When using the liquid mixture of 2 or more types of polar solvents as an extraction solvent, the mixing ratio can be adjusted suitably. For example, when using a mixed liquid of water and a lower aliphatic alcohol, it is preferable to mix 1 to 90 parts by volume of a lower aliphatic alcohol with respect to 10 parts by volume of water. When using a mixed solution, it is preferable to mix 1 to 40 parts by volume of a lower aliphatic ketone with 10 parts by volume of water, and when using a mixed solution of water and a polyhydric alcohol, water 10 It is preferable to mix 10 to 90 parts by volume of a polyhydric alcohol with respect to the volume part.
抽出処理は、抽出原料に含まれる可溶性成分を抽出溶媒に溶出させ得る限り特に限定はされず、常法に従って行うことができる。例えば、抽出原料の５〜１５倍量（質量比）の抽出溶媒に、抽出原料を浸漬し、常温又は還流加熱下で可溶性成分を抽出させた後、濾過して抽出残渣を除去することにより抽出液を得ることができる。得られた抽出液から溶媒を留去するとペースト状の濃縮物が得られ、この濃縮物をさらに乾燥すると乾燥物が得られる。 The extraction treatment is not particularly limited as long as the soluble component contained in the extraction raw material can be eluted in the extraction solvent, and can be performed according to a conventional method. For example, the extraction raw material is immersed in an extraction solvent 5 to 15 times (mass ratio) of the extraction raw material, the soluble components are extracted at room temperature or under reflux, and then filtered to remove the extraction residue. A liquid can be obtained. When the solvent is distilled off from the obtained extract, a paste-like concentrate is obtained, and when this concentrate is further dried, a dried product is obtained.
以上のようにして得られた抽出液、当該抽出液の濃縮物又は当該抽出液の乾燥物には、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンのフラボノイド類の他、トリテルペン配糖体であるグリチルリチン酸も含まれているため、これらの抽出液、当該抽出液の濃縮物又は当該抽出液の乾燥物（甘草エキス）からグリチルリチン酸を除去する。 The extract obtained as described above, the concentrate of the extract or the dried product of the extract is a triterpene glycoside in addition to flavonoids of liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin and isoliquiritigenin. Since glycyrrhizic acid is also contained, glycyrrhizic acid is removed from these extracts, the concentrate of the extract or the dried product (licorice extract) of the extract.
甘草エキスからグリチルリチン酸を除去するには、甘草エキスに８０〜９５容量％のアルコール水溶液を加え、アルコール水溶液中に甘草からの抽出物を分散させ、濾紙で沈殿物を吸引濾過する。グリチルリチン酸は、水溶性であり、アルコールに難溶であるため、甘草エキスに含まれるグリチルリチン酸は、アルコール水溶液にほとんど溶解せず、沈殿物として除去される。一方、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンは、アルコールに可溶であるため、アルコール水溶液に容易に溶解する。 In order to remove glycyrrhizic acid from the licorice extract, 80 to 95% by volume of an alcohol aqueous solution is added to the licorice extract, the extract from licorice is dispersed in the aqueous alcohol solution, and the precipitate is suction filtered with a filter paper. Since glycyrrhizic acid is water-soluble and hardly soluble in alcohol, glycyrrhizic acid contained in the licorice extract hardly dissolves in the alcohol aqueous solution and is removed as a precipitate. On the other hand, liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin, and isoliquiritigenin are soluble in alcohol and thus easily dissolved in an aqueous alcohol solution.
分散媒として用いられるアルコールは、特に限定されるものではなく、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコールを使用すればよい。 The alcohol used as the dispersion medium is not particularly limited, and a lower aliphatic alcohol having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol may be used.
得られた濾液から溶媒を留去した残渣に水を加え、シリカゲルやアルミナ等の多孔質物質、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体やポリメタクリレート等の多孔性樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、水、アルコールの順で溶出させる。そして、アルコールで溶出される画分として、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンを含有し、グリチルリチン酸を実質的に含有しない甘草抽出組成物を得ることができる。 Water is added to the residue obtained by distilling off the solvent from the obtained filtrate, and the residue is subjected to column chromatography using a porous material such as silica gel or alumina, a porous resin such as styrene-divinylbenzene copolymer or polymethacrylate, or the like. Elute in the order of water and alcohol. And the liquorice extract composition which contains liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin, and isoliquiritigenin as a fraction eluted with alcohol, and does not contain glycyrrhizic acid substantially can be obtained.
カラムクロマトグラフィーにて溶出液として用いられるアルコールは、特に限定されるものではなく、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール又はそれらの水溶液等が挙げられる。 The alcohol used as the eluent in the column chromatography is not particularly limited, and examples thereof include lower aliphatic alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and their aqueous solutions. Can be mentioned.
さらに、カラムクロマトグラフィーにより得られたアルコール画分を、ＯＤＳを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、液−液向流抽出、イオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製してもよい。 Further, the alcohol fraction obtained by column chromatography can be purified by any organic compound such as reverse phase silica gel chromatography using ODS, recrystallization, liquid-liquid countercurrent extraction, column chromatography using ion exchange resin, etc. It may be purified using means.
甘草エキスからグリチルリチン酸を除去し、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンを含有し、グリチルリチン酸を実質的に含有しない甘草抽出組成物を得る方法としては、上述した方法以外にも、下記の方法が挙げられる。 As a method of removing glycyrrhizic acid from licorice extract and obtaining liquorice, liquiritigenin, isoliquiritin and isoliquiritigenin, and obtaining a licorice extract composition substantially free of glycyrrhizic acid, in addition to the method described above, The method is mentioned.
例えば、甘草エキスに鉱酸（例えば、硫酸、硝酸、塩酸等）を加えてｐＨを１．０〜３．０程度に調整し、酸性析出（酸析）処理を行う。得られた酸析液を濾過して沈殿物を回収し、３０〜９０容量％、好ましくは３０〜７０容量％のアルコール水溶液（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコールの水溶液）を加えて、その後濾過する。 For example, mineral acid (for example, sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, etc.) is added to licorice extract to adjust the pH to about 1.0 to 3.0, and an acidic precipitation (acid precipitation) treatment is performed. The obtained acid precipitation solution is filtered to collect the precipitate, and an alcohol aqueous solution (for example, methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, etc. having a carbon number of 1 to 30% by volume, preferably 30 to 70% by volume). 5) and then filtered.
このようにして得られた濾液にアンモニア水を加えて濾液のｐＨを３．０〜５．０程度、好ましくは３．０〜３．５程度に調整し、グリチルリチン酸を析出させ、固液分離する。得られた濾液画分に炭酸ナトリウムを加えて中和し、シリカゲルやアルミナ等の多孔質物質、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体やポリメタクリレート等の多孔性樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、水、アルコールの順で溶出させる。そして、アルコールで溶出される画分として、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンを含み、グリチルリチン酸を実質的に含有しない甘草抽出組成物を得ることができる。なお、カラムクロマトグラフィーにて溶出液として用いられるアルコールは、上述したものと同様のものが挙げられる。 Ammonia water is added to the filtrate thus obtained to adjust the pH of the filtrate to about 3.0 to 5.0, preferably about 3.0 to 3.5, to precipitate glycyrrhizic acid, and solid-liquid separation To do. The obtained filtrate fraction is neutralized by adding sodium carbonate, and subjected to column chromatography using porous materials such as silica gel and alumina, porous resins such as styrene-divinylbenzene copolymer and polymethacrylate, and the like. Elute in the order of water and alcohol. And the liquorice extract composition which contains liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin, and isoliquiritigenin as a fraction eluted with alcohol, and does not contain glycyrrhizic acid substantially can be obtained. Examples of the alcohol used as an eluent in column chromatography are the same as those described above.
さらに、カラムクロマトグラフィーにより得られたアルコール画分を、ＯＤＳを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、液−液向流抽出、イオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製してもよい。 Further, the alcohol fraction obtained by column chromatography can be purified by any organic compound such as reverse phase silica gel chromatography using ODS, recrystallization, liquid-liquid countercurrent extraction, column chromatography using ion exchange resin, etc. It may be purified using means.
以上のようにして甘草抽出物からグリチルリチン酸を除去することで、リクイリチン、リクイリチゲニン、イソリクイリチン及びイソリクイリチゲニンを含有し、グリチルリチン酸を実質的に含有しない甘草抽出組成物を得ることができる。かかる甘草抽出組成物中のグリチルリチン酸含量は、１．０質量％以下であるのが好ましく、０．８質量％以下であるのがより好ましい。 By removing glycyrrhizic acid from the licorice extract as described above, it is possible to obtain a licorice extract composition containing liquiritin, liquiritigenin, isoliquiritin and isoliquiritigenin and substantially free of glycyrrhizic acid. The glycyrrhizic acid content in the licorice extract composition is preferably 1.0% by mass or less, and more preferably 0.8% by mass or less.
フラボノイド類は、安全性の高い食用可能な天然物に含有される物質であるので、その製造方法の種類を問わず、長期間服用しても安全である。 Since flavonoids are substances contained in edible natural products with high safety, they are safe even if taken for a long time regardless of the type of production method.
［リクイリチゲニン及びイソリクイリチゲニンの製造］
リクイリチゲニン（liquiritigenin）は、下記式（Ｉ）で表される化学構造を有するフラボノイド誘導体の一種である。
[Production of liquiritigenin and isoliquiritigenin]
Liquiritigenin is a kind of flavonoid derivative having a chemical structure represented by the following formula (I).
また、イソリクイリチゲニン（isoliquiritigenin）は、下記式（II）で表される化学構造を有するフラボノイド誘導体の一種である。 Further, isoliquiritigenin is a kind of flavonoid derivative having a chemical structure represented by the following formula (II).
リクイリチゲニン又はイソリクイリチゲニンは、リクイリチゲニン及び／又はイソリクイリチゲニンを含有する植物抽出物から単離・精製することにより製造することができる。 Liquiritigenin or isoliquiritigenin can be produced by isolation and purification from a plant extract containing liquiritigenin and / or isoliquiritigenin.
リクイリチゲニン及び／又はイソリクイリチゲニンを含有する植物抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法によって得ることができる。リクイリチゲニン及び／又はイソリクイリチゲニンを含有する植物としては、例えば、甘草等が挙げられる。 A plant extract containing liquiritigenin and / or isoliquiritigenin can be obtained by a method generally used for extraction of plants. Examples of plants containing liquiritigenin and / or isoliquiritigenin include licorice and the like.
甘草には、グリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、グリチルリーザ・アスペラ（Glychyrrhiza aspera）、グリチルリーザ・ユーリカルパ（Glychyrrhiza eurycarpa）、グリチルリーザ・パリディフロラ（Glychyrrhiza pallidiflora）、グリチルリーザ・ユンナネンシス（Glychyrrhiza yunnanensis）、グリチルリーザ・レピドタ（Glychyrrhiza lepidota）、グリチルリーザ・エキナタ（Glychyrrhiza echinata）、グリチルリーザ・アカンソカルパ（Glychyrrhiza acanthocarpa）等、様々な種類のものがあり、これらのうち、いずれの種類の甘草を抽出原料として使用してもよいが、特にグリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、及びグリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）を抽出原料として使用することが好ましい。 Licorice includes Glychyrrhiza glabra, Glychyrrhiza inflata, Glychyrrhiza uralensis, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza aspera ), Glychyrrhiza yunnanensis, Glychyrrhiza lepidota, Glychyrrhiza echinata, Glychyrrhiza echinata, Glychyrrhiza acanthocarpa, etc. Licorice may be used as an extraction raw material, especially Glychyrrhiza glabra, Glychyrrhiza uralen sis) and Glychyrrhiza inflata are preferably used as raw materials for extraction.
抽出原料として使用し得る甘草の構成部位としては、例えば、葉部、枝部、樹皮部、幹部、茎部、果実部、花部等の地上部、根部、根茎部又はこれらの部位の混合物等が挙げられるが、好ましくは根部又は根茎部である。 Examples of the constituent parts of licorice that can be used as an extraction raw material include, for example, leaf parts, branch parts, bark parts, trunk parts, stem parts, fruit parts, flower parts, etc., root parts, rhizome parts, or a mixture of these parts. Are preferred, but the root or rhizome is preferred.
リクイリチゲニン及び／又はイソリクイリチゲニンを含有する植物抽出物は、抽出原料を乾燥した後、そのまま又は粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、ヘキサン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、植物の極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。 A plant extract containing liquiritigenin and / or isoliqueritigenin can be obtained by drying an extraction raw material, pulverizing it as it is or using a crusher, and subjecting it to extraction with an extraction solvent. Drying may be performed in the sun or using a commonly used dryer. Moreover, after performing pretreatment, such as degreasing, with a nonpolar solvent such as hexane, it may be used as an extraction raw material. By performing pretreatment such as degreasing, extraction treatment with a polar solvent of a plant can be performed efficiently.
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用するのが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。 As the extraction solvent, it is preferable to use a polar solvent, and examples thereof include water and hydrophilic organic solvents. These are used alone or in combination of two or more at room temperature or a temperature below the boiling point of the solvent. It is preferable.
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、緩衝化等が含まれる。したがって、本実施形態において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。 Examples of water that can be used as the extraction solvent include pure water, tap water, well water, mineral spring water, mineral water, hot spring water, spring water, fresh water, and the like, and those subjected to various treatments. Examples of the treatment applied to water include purification, heating, sterilization, filtration, ion exchange, osmotic pressure adjustment, buffering, and the like. Therefore, the water that can be used as the extraction solvent in this embodiment includes purified water, hot water, ion exchange water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate buffered saline, and the like.
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコール等が挙げられる。 Examples of hydrophilic organic solvents that can be used as extraction solvents include lower aliphatic alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; 1,3-butylene. Examples thereof include polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as glycol, propylene glycol and glycerin.
２種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して低級脂肪族アルコール１〜９０容量部を混合することが好ましく、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して低級脂肪族ケトン１〜４０容量部を混合することが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して多価アルコール１０〜９０容量部を混合することが好ましい。 When using the liquid mixture of 2 or more types of polar solvents as an extraction solvent, the mixing ratio can be adjusted suitably. For example, when using a mixed solution of water and a lower aliphatic alcohol, it is preferable to mix 1 to 90 parts by volume of a lower aliphatic alcohol with respect to 10 parts by volume of water. When using a mixed solution, it is preferable to mix 1 to 40 parts by volume of a lower aliphatic ketone with 10 parts by volume of water, and when using a mixed solution of water and a polyhydric alcohol, water 10 It is preferable to mix 10 to 90 parts by volume of a polyhydric alcohol with respect to the volume part.
抽出処理は、抽出原料に含まれる可溶性成分を抽出溶媒に溶出させ得る限り特に限定はされず、常法に従って行うことができる。例えば、抽出原料の５〜１５倍量（質量比）の抽出溶媒に、抽出原料を浸漬し、常温又は還流加熱下で可溶性成分を抽出させた後、濾過して抽出残渣を除去することにより抽出液を得ることができる。得られた抽出液から溶媒を留去するとペースト状の濃縮物が得られ、この濃縮物をさらに乾燥すると乾燥物が得られる。 The extraction treatment is not particularly limited as long as the soluble component contained in the extraction raw material can be eluted in the extraction solvent, and can be performed according to a conventional method. For example, the extraction raw material is immersed in an extraction solvent 5 to 15 times (mass ratio) of the extraction raw material, the soluble components are extracted at room temperature or under reflux, and then filtered to remove the extraction residue. A liquid can be obtained. When the solvent is distilled off from the obtained extract, a paste-like concentrate is obtained, and when this concentrate is further dried, a dried product is obtained.
以上のようにして得られた抽出液、当該抽出液の濃縮物又は当該抽出液の乾燥物からリクイリチゲニン又はイソリクイリチゲニンを単離・精製する方法は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。例えば、抽出物を、シリカゲルやアルミナ等の多孔質物質、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体やポリメタクリレート等の多孔性樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、水、アルコール、アセトンの順で溶出させ、アルコールで溶出される画分として得ることができる。カラムクロマトグラフィーにて溶出液として用いられるアルコールは、特に限定されるものではなく、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール又はそれらの水溶液等が挙げられる。さらに、カラムクロマトグラフィーにより得られた画分を、ＯＤＳを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、液−液向流抽出、イオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製してもよい。 The method for isolating and purifying liquiritigenin or isoliqueritigenin from the extract obtained as described above, the concentrate of the extract or the dried product of the extract is not particularly limited. Can be done by law. For example, the extract is subjected to column chromatography using a porous material such as silica gel or alumina, or a porous resin such as styrene-divinylbenzene copolymer or polymethacrylate, and in the order of water, alcohol, and acetone. Elute and obtain as a fraction eluted with alcohol. The alcohol used as the eluent in the column chromatography is not particularly limited, and examples thereof include lower aliphatic alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and their aqueous solutions. Can be mentioned. Furthermore, any organic compound purification means such as reverse phase silica gel chromatography using ODS, recrystallization, liquid-liquid countercurrent extraction, column chromatography using ion exchange resin, etc., for the fraction obtained by column chromatography You may refine | purify using.
［気分障害改善用組成物］
以上のようにして得られる甘草抽出組成物、並びにリクイリチゲニン及びイソリクイリチゲニンは、優れた気分障害改善作用を有しているため、気分障害改善用組成物の有効成分として用いることができる。
[Composition for improving mood disorders]
Since the licorice extract composition obtained as described above, liquiritigenin and isoliquiritigenin have an excellent mood disorder improving action, they can be used as active ingredients in the composition for improving mood disorders.
本発明の気分障害改善用組成物において、「気分障害」は精神障害の一種であり、気分障害の症状としては、例えば、喜怒哀楽の感情表出の異常；憂鬱感、悲壮感、罪責感、絶望感等の抑うつ気分；精神運動制止；不安焦燥感；睡眠障害、食欲不振、***減退、便秘、口渇、頭痛等の身体症状が挙げられ、気分障害を改善することにより、これらの症状を改善することができる。 In the mood disorder improving composition of the present invention, “mood disorder” is a kind of mental disorder, and examples of symptoms of mood disorder include abnormal expression of emotional emotional expression; depression, tragedy, guilt Depressive mood such as feelings of despair; psychomotor control; feeling of anxiety; physical symptoms such as sleep disorder, loss of appetite, decreased libido, constipation, dry mouth, headache, etc. These symptoms are improved by improving mood disorders Can be improved.
気分障害は、いかなる原因によって生じる気分障害であってもよい。改善の対象となる気分障害としては、例えば、うつ病又は躁うつ病に起因する気分障害、更年期障害に起因する気分障害、エストロゲン分泌量低下に起因する気分障害等が挙げられる。 The mood disorder may be a mood disorder caused by any cause. Examples of mood disorders to be improved include mood disorders caused by depression or manic depression, mood disorders caused by menopause, mood disorders caused by decreased estrogen secretion, and the like.
「更年期障害」は、女性が老年期（特に、月経が不規則になり、月経がなくなる閉経期前後の時期）に差しかかるのに伴って生じる様々な身体的・精神的な不調である。更年期障害は、卵巣ホルモン（エストロゲン）の分泌状態が乱れ、このホルモンの分泌の変調により引き起こされるものと考えられており、エストロゲン欠乏が、月経異常；血管反応性の変化によるほてり及びのぼせ；うつ状態、不眠等の精神症状異常；泌尿生殖器異常等の身体的・精神的な不調を生じさせるとともに、骨粗鬆症、高脂血症、動脈硬化等を生じさせるものと考えられる。 “Menopause” is a variety of physical and mental disorders that occur as a woman enters old age (especially before and after menopause when menstruation is irregular and menstruation ceases). Menopause is thought to be caused by disturbances in the secretion of ovarian hormones (estrogens) and modulation of the secretion of this hormone, and estrogen deficiency is caused by menstrual abnormalities; hot flashes and hot flashes due to changes in vascular reactivity; depression Psychological symptoms such as insomnia; physical and mental disorders such as genitourinary abnormalities, as well as osteoporosis, hyperlipidemia, arteriosclerosis and the like.
「エストロゲン分泌量低下」は、例えば、更年期に生じ得るが、エストロゲン分泌量低下の原因はこれに限定されるものではない。 The “decreased estrogen secretion amount” can occur, for example, in the menopause, but the cause of the decreased estrogen secretion amount is not limited thereto.
更年期障害に起因する気分障害及びエストロゲン分泌量低下に起因する気分障害には、一般にエストロゲン補充療法が利用されるが、エストロゲン補充療法では子宮重量が増大するという問題が生じる。これに対して、甘草抽出組成物、並びにリクイリチゲニン及びイソリクイリチゲニンは、子宮重量を増大させることなく、更年期障害に起因する気分障害及びエストロゲン分泌量低下に起因する気分障害を改善することができる。したがって、本発明の組成物は、エストロゲン補充療法の代替手段として有用である。 Estrogen replacement therapy is generally used for mood disorders caused by climacteric disorders and mood disorders caused by decreased estrogen secretion. However, estrogen replacement therapy has a problem that uterine weight increases. On the other hand, licorice extract composition, liquiritigenin and isoliquiritigenin can improve mood disorders caused by menopause and mood disorders caused by decreased estrogen secretion without increasing uterine weight. it can. Thus, the compositions of the present invention are useful as an alternative to estrogen replacement therapy.
なお、本実施形態においては、甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニンのうちのいずれか一つを上記有効成分として用いてもよいし、これらを混合して上記有効成分として用いてもよい。甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニンを混合して上記有効成分として用いる場合、その配合比は、甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニンが有する気分障害改善作用の程度等により適宜調整すればよい。 In the present embodiment, any one of licorice extract composition, liquiritigenin or isoliqueritigenin may be used as the active ingredient, or these may be mixed and used as the active ingredient. Also good. When licorice extract composition, liquiritigenin or isoliqueritigenin is used as the active ingredient, the blending ratio is the degree of mood disorder improving effect of licorice extract composition, liquiritigenin or isoliquiritigenin What is necessary is just to adjust suitably by etc.
本実施形態の気分障害改善用組成物は、甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物のみからなるものでもよいし、甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物を製剤化したものでもよい。 The mood disorder improving composition of the present embodiment may consist of a licorice extract composition, liquiritigenin or isoliqueritigenin and a mixture thereof, or a licorice extract composition, liquiritigenin or isoliquiritigenin. And a mixture of these.
なお、本実施形態の気分障害改善用組成物は、必要に応じて、気分障害改善作用を有する他の天然抽出物等を、甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物とともに配合して有効成分として用いることができる。 In addition, the composition for improving mood disorders according to the present embodiment may include, if necessary, other natural extracts having a mood disorder improving action, licorice extract composition, liquiritigenin or isoliqueritigenin and a mixture thereof. It can mix | blend with and can be used as an active ingredient.
気分障害改善用組成物の形態は、気分障害の改善効果を発揮し得る限り、内用又は外用のいずれの形態であってもよく、その具体例としては、医薬組成物、飲食品組成物、化粧品組成物等が挙げられる。 The form of the composition for improving mood disorders may be any form for internal use or external use as long as it can exert the effect of improving mood disorder. Specific examples thereof include a pharmaceutical composition, a food and drink composition, Examples include cosmetic compositions.
各組成物の組成は、その形態に応じて適宜調節することができる。
医薬品組成物は、例えば、気分障害の改善に有効な量の甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物のみで構成されていてもよいし、薬学的に許容され得る担体及び／又は助剤（例えば、結合剤、吸収促進剤、滑沢剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤、香料、甘味料、増量剤、希釈剤、分散剤等）を配合することにより製剤化されていてもよい。医薬品組成物の剤形としては、例えば、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧剤、溶液剤、懸濁液剤等が挙げられ、その投与経路としては、経口投与の他、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、関節内投与、膣内投与等の非経口投与が挙げられる。
The composition of each composition can be suitably adjusted according to the form.
The pharmaceutical composition may be composed of, for example, a licorice extract composition in an amount effective for improving mood disorders, or liquiritigenin or isoliqueritigenin and a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable carrier. And / or auxiliaries (for example, binders, absorption accelerators, lubricants, emulsifiers, surfactants, antioxidants, preservatives, colorants, flavoring agents, sweeteners, extenders, diluents, dispersants, etc.) May be formulated by blending. Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include granules, fine granules, tablets, capsules, pills, ointments, gels, pastes, creams, sprays, solutions, suspensions and the like. Examples of the route include oral administration, parenteral administration such as intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraarticular administration, and vaginal administration.
本実施形態の気分障害改善用組成物を製剤化した場合、甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物の含有量は、特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定することができる。 When the composition for improving mood disorders of the present embodiment is formulated, the content of the licorice extract composition, liquiritigenin or isoliqueritigenin and a mixture thereof is not particularly limited, depending on the purpose It can be set appropriately.
飲食品組成物は、気分障害の改善に有効な量の甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物に、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等を配合することにより製造することができる。 The food / beverage composition includes a licorice extract composition in an amount effective for improving mood disorders, or liquiritigenin or isoliqueritigenin and a mixture thereof, for example, sugars such as dextrin and starch; gelatin, soy protein, corn protein And the like; amino acids such as alanine, glutamine, and isoleucine; polysaccharides such as cellulose and gum arabic; and oils and fats such as soybean oil and medium-chain fatty acid triglycerides.
また、飲食品組成物は、気分障害の改善に有効な量の甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物を任意の飲食品に配合することにより製造することもできる。ここで、「飲食品」とは、栄養素を１種以上含む天然物及び加工品であり、あらゆる飲食物を含む。甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物を配合し得る飲食品としては、例えば、チョコレート、ビスケット、飴菓子等の菓子類；ジュース等の清涼飲料、牛乳、ヨーグルト等の乳酸飲料等が挙げられる。 Moreover, a food-drinks composition can also be manufactured by mix | blending licorice extract composition of the amount effective for improvement of a mood disorder, or liquiritigenin or isoliquiritigenin, and these mixtures in arbitrary food-drinks. Here, “food and drink” are natural products and processed products containing one or more nutrients, and include all food and drink. Examples of foods and drinks that can contain the licorice extract composition, liquiritigenin or isoliquiritigenin, and mixtures thereof include confectionery such as chocolate, biscuits, and candy; soft drinks such as juice, milk, and yogurt Examples include lactic acid beverages.
化粧品組成物は、気分障害の改善に有効な量の甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物に、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素消去剤、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等を配合することにより製造することができる。 Cosmetic compositions include licorice extract compositions in an amount effective for improving mood disorders, or liquiritigenin or isoliqueritigenin and mixtures thereof, for example, astringents, bactericides / antibacterial agents, whitening agents, UV absorbers, Add moisturizers, cell activators, anti-inflammatory / anti-allergic agents, antioxidant / active oxygen scavengers, fats and oils, waxes, hydrocarbons, fatty acids, alcohols, esters, surfactants, fragrances, etc. Can be manufactured.
また、化粧料組成物は、気分障害の改善に有効な量の甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物を任意の化粧料に配合することにより製造することもできる。甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物を配合し得る化粧料は特に限定されないが、その具体例としては、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、入浴剤、リップクリーム、口紅等の皮膚化粧料が挙げられる。 The cosmetic composition can also be produced by blending an amount of licorice extract composition effective for improving mood disorders, liquiritigenin or isoliqueritigenin and a mixture thereof into any cosmetic. A licorice extract composition, or a cosmetic that can contain liquiritigenin or isoliquiritigenin and a mixture thereof is not particularly limited, and specific examples thereof include ointments, creams, emulsions, lotions, packs, bath preparations, lip balms And skin cosmetics such as lipstick.
本発明の組成物の投与量及び投与頻度は、年齢、性別、個人差、病状、投与経路等に応じて適宜変更することができるが、本発明の組成物の投与量は、有効成分である甘草抽出組成物、又はリクイリチゲニン若しくはイソリクイリチゲニン及びこれらの混合物の量に換算して、１日あたり通常０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、１日量を１回から数回程度投与することができる。 The dose and frequency of administration of the composition of the present invention can be appropriately changed according to age, sex, individual differences, medical conditions, administration routes, etc. The dose of the composition of the present invention is an active ingredient. In terms of the amount of licorice extract composition, liquiritigenin or isoliquiritigenin and a mixture thereof, usually 0.1 to 500 mg / kg body weight per day, preferably 0.5 to 200 mg / kg body weight, The daily dose can be administered once to several times.
さらに、本実施形態の気分障害改善用組成物は、優れた気分障害改善作用を有するので、気分障害に関連する疾患の研究のための試薬としても好適に利用することができる。 Furthermore, since the composition for improving mood disorders of the present embodiment has an excellent mood disorder improving action, it can be suitably used as a reagent for research of diseases related to mood disorders.
以下、製造例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。
〔製造例１〕リクイリチゲニン及びイソリクイリチゲニンの製造
甘草の一つであるグリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）の根部の粗粉砕物５００ｇに５０質量％エタノール（水とエタノールとの質量比＝１：１）５０００ｍＬを加え、穏やかに攪拌しながら８０℃にて２時間保ち、熱時濾過した。得られた抽出液を４０℃で減圧下にて濃縮し、減圧乾燥機で乾燥して甘草根部５０質量％エタノール抽出物（１２４ｇ）を得た。
Hereinafter, although a manufacture example and a test example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to each following example at all.
[Production Example 1] Production of liquiritigenin and isoliquiritigenin 50 mass% ethanol (mass ratio of water and ethanol = 1: 5 g) in 500 g of coarsely pulverized root of Glychyrrhiza inflata, one of licorice 1) 5000 mL was added, kept at 80 ° C. for 2 hours with gentle stirring, and filtered while hot. The obtained extract was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. and dried with a vacuum dryer to obtain a 50% by mass ethanol extract (124 g) of licorice root.
このようにして得られた甘草５０質量％エタノール抽出物１００ｇに水１Ｌを加えて懸濁させ、多孔性樹脂（商品名：ＤＡＩＡＩＯＮ ＨＰ−２０，和光純薬社製）１Ｌ上に付し、水２０００ｍＬ、３０質量％エタノール２０００ｍＬ、７０質量％エタノール２０００ｍＬ、及び９９質量％エタノール２０００ｍＬの順で溶出させた。 1 g of water was added to 100 g of the licorice 50% by weight ethanol extract thus obtained and suspended, and the mixture was put on 1 L of a porous resin (trade name: DAIAION HP-20, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) The elution was performed in the order of 2000 mL, 2000% 30% ethanol, 2000 mL 70% ethanol, and 2000 mL 99% ethanol.
このようにして得られた９９質量％エタノール画分（固形分：２．８ｇ）を６０質量％メタノール（水とメタノールとの質量比＝４：６）に溶解し、ＯＤＳカラム（商品名：クロマトレックスＯＤＳ ＤＭ１０２０Ｔ，富士シリシア化学社製）に付し、移動相として６０質量％メタノール（水とメタノールとの質量比＝４：６）を用いて溶出させ、分離することにより、画分１及び画分２を得た。得られた画分１及び画分２を減圧下で濃縮し、画分１の濃縮物（２００ｍｇ）及び画分２の濃縮物（３００ｍｇ）を得た。 The 99% by mass ethanol fraction (solid content: 2.8 g) thus obtained was dissolved in 60% by mass methanol (mass ratio of water to methanol = 4: 6), and an ODS column (trade name: Chromatograph: Fraction 1 and fraction by attaching to Rex ODS DM1020T (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) and eluting with 60% by weight methanol (mass ratio of water to methanol = 4: 6) as a mobile phase and separating. Minute 2 was obtained. Fraction 1 and fraction 2 obtained were concentrated under reduced pressure to obtain a fraction 1 concentrate (200 mg) and a fraction 2 concentrate (300 mg).
得られた画分１の濃縮物及び画分２の濃縮物のそれぞれに、メタノール１０ｍＬと水１０ｍＬとを加えて一晩放置し、再結晶させることで、それぞれの精製物（１２５ｍｇ，１８７ｍｇ）を得た。得られた各精製物（試料１，２）を１３Ｃ−ＮＭＲにより分析した結果を下記に示す。 To each of the obtained fraction 1 concentrate and fraction 2 concentrate, 10 mL of methanol and 10 mL of water were added, and the mixture was allowed to stand overnight and recrystallized to obtain each purified product (125 mg, 187 mg). Obtained. The results of analyzing the obtained purified products (samples 1 and 2) by 13 C-NMR are shown below.
＜試料１の１３Ｃ−ＮＭＲケミカルシフトδ（帰属炭素）：＞
43.1（3-C），78.8（2-C），102.4（8-C），110.3（6-C），113.4（10-C），114.9（3',5'-C），127.9（2',6'-C），128.1（5-C），129.1（1'-C），157.3（4'-C），162.9（9-C），164.3（7-C），189.7（4-C）
< 13 C-NMR chemical shift δ (assigned carbon) of sample 1:>
43.1 (3-C), 78.8 (2-C), 102.4 (8-C), 110.3 (6-C), 113.4 (10-C), 114.9 (3 ', 5'-C), 127.9 (2' , 6'-C), 128.1 (5-C), 129.1 (1'-C), 157.3 (4'-C), 162.9 (9-C), 164.3 (7-C), 189.7 (4-C)
＜試料２の１３Ｃ−ＮＭＲケミカルシフトδ（帰属炭素）：＞
102.4（3'-C），107.9（5'-C），112.8（1'-C），115.6（3,5-C），117.3（α-C），125.6（1-C），130.9（2,6-C），132.5（6'-C），143.9（β-C），160.0（4-C），164.6（2'-C），165.4（4'-C），191.2（C=O）
< 13 C-NMR chemical shift δ (assigned carbon) of sample 2:>
102.4 (3'-C), 107.9 (5'-C), 112.8 (1'-C), 115.6 (3,5-C), 117.3 (α-C), 125.6 (1-C), 130.9 (2 , 6-C), 132.5 (6'-C), 143.9 (β-C), 160.0 (4-C), 164.6 (2'-C), 165.4 (4'-C), 191.2 (C = O)
以上の結果から、得られた各精製物のそれぞれが、下記式（Ｉ）で表されるリクイリチゲニン（試料１）、及び下記式（II）で表されるイソリクイリチゲニン（試料２）であることが確認された。 From the above results, each of the purified products obtained is liquiritigenin (sample 1) represented by the following formula (I) and isoliquiritigenin (sample 2) represented by the following formula (II). It was confirmed that there was.
〔製造例２〕甘草抽出組成物の製造
甘草の一つであるグリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）の根茎を粗砕したチップ状物１０ｋｇに１０Ｌの水を加え、ゆるく攪拌しながら抽出し、デカンテーションで固液分離して抽出液を得た。得られた抽出液を攪拌しながら、５０％硫酸を加えて抽出液のｐＨを２に調整し、酸性析出処理を行い、ろ過により沈殿物を集めた。得られた沈殿物に水を加え、攪拌して分散させ、静置後上澄みをデカンテーションで除去した。この操作を繰り返して硫酸を除去した後、濾過を行って沈殿物を得た。
[Production Example 2] Production of licorice extract composition 10 g of water is added to 10 kg of chip-like material obtained by roughly crushing the rootstock of Glychyrrhiza inflata, which is one of licorice, and extracted with gentle stirring and decantation. To obtain an extract. While stirring the obtained extract, 50% sulfuric acid was added to adjust the pH of the extract to 2, acid precipitation treatment was performed, and the precipitate was collected by filtration. Water was added to the resulting precipitate, and the mixture was stirred and dispersed. After standing, the supernatant was removed by decantation. This operation was repeated to remove the sulfuric acid, followed by filtration to obtain a precipitate.
このようにして得られた沈殿物に９０容量％エタノール５Ｌを加え、常温で１時間攪拌分散させ、珪藻土を用いて吸引濾過した。得られた濾液にアンモニア水を加えて濾液のｐＨを５に調整し、５℃で２日間静置してグリチルリチン酸を析出させた後、遠心分離により固液分離を行った。濾液画分のエタノールを減圧蒸留して除去し、蒸留残渣に炭酸ナトリウムを加えて中和した。 To the precipitate thus obtained, 5 L of 90% by volume ethanol was added, and stirred and dispersed at room temperature for 1 hour, followed by suction filtration using diatomaceous earth. Ammonia water was added to the obtained filtrate to adjust the pH of the filtrate to 5, and the mixture was allowed to stand at 5 ° C. for 2 days to precipitate glycyrrhizic acid, followed by solid-liquid separation by centrifugation. Ethanol in the filtrate fraction was removed by distillation under reduced pressure, and sodium carbonate was added to the distillation residue for neutralization.
このようにして得られた中和液を、多孔性合成吸着樹脂（ダイアイオンＨＰ−２０，三菱化学社製）５Ｌを充填したカラムにＳＶ＝１で通液した。カラムを２５Ｌの水で洗浄したのち、９０容量％エタノール水溶液２５Ｌをさらに通液しフラボノイド類を溶離させた。溶離液を集めて減圧蒸留にかけてエタノール水溶液を留去したのち、蒸留残渣を４０℃で真空乾燥して粉砕し、２９３ｇの黄褐色粉末を得た（試料３）。 The neutralized solution thus obtained was passed through a column filled with 5 L of a porous synthetic adsorption resin (Diaion HP-20, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) at SV = 1. After the column was washed with 25 L of water, 25 L of 90 volume% ethanol aqueous solution was further passed to elute flavonoids. The eluate was collected and subjected to distillation under reduced pressure to distill off the ethanol aqueous solution. Then, the distillation residue was vacuum dried at 40 ° C. and pulverized to obtain 293 g of a tan powder (Sample 3).
得られた粉末を下記の条件にて高速液体クロマトグラフ法で分析した結果、グリチルリチン酸含量０．８質量％、リクイリチン含量３．５質量％、イソリクイリチン含量２．８質量％、リクイリチゲニン含量２．５質量％、イソリクイリチゲニン含量１．８質量％であった。 The obtained powder was analyzed by high performance liquid chromatography under the following conditions. As a result, the glycyrrhizic acid content was 0.8% by mass, the liquiritin content was 3.5% by mass, the isoliquiritin content was 2.8% by mass, and the liquiritigenin content was 2.5. The mass was 1.8% by mass and the content of isoliquiritigenin was 1.8% by mass.
＜液体クロマトグラフィー条件＞
固定相：ＪＡＩＧＥＬ ＧＳ−３１０（日本分析工業社製）
カラム径：２０ｍｍ
カラム長：５００ｍｍ
移動相流量：５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＲＩ
<Liquid chromatography conditions>
Stationary phase: JAIGEL GS-310 (manufactured by Nippon Analytical Industrial Co., Ltd.)
Column diameter: 20mm
Column length: 500mm
Mobile phase flow rate: 5 mL / min
Detection: RI
〔試験例１〕マウスの強制遊泳試験
製造例１で得られたリクイリチゲニン（試料１）及びイソリクイリチゲニン（試料２）について、以下のようにして強制遊泳試験を行った。強制遊泳試験は、被験試料（試料１〜２、投与量は下記表１を参照）の水性懸濁液を２週間投与し、Porsolt等の方法（Porsolt et al.，Nature，266：730-732，1977）及び吉村等の方法（吉村・山川，脳の科学，22：49-54，2000）に準拠して行った。
[Test Example 1] Forced swimming test of mice The forced swimming test was performed on liquiritigenin (sample 1) and isoliquiritigenin (sample 2) obtained in Production Example 1 as follows. In the forced swimming test, an aqueous suspension of a test sample (samples 1-2, see Table 1 below for the dose) was administered for 2 weeks, and the method of Porsolt et al. (Porsolt et al., Nature, 266: 730-732). 1977) and Yoshimura et al. (Yoshimura and Yamakawa, Brain Science, 22: 49-54, 2000).
試験動物としては、ＩＣＲ系雌性マウス（９週齢，体重３０〜３４ｇ）の両側卵巣を摘出した閉経モデル動物を用いた。マウスは、すべて１ゲージに１０匹群居飼育し、１週間に１回床敷きを交換した。麻酔下に両側卵巣を摘出後、覚醒したマウスは元のホームゲージに戻した。試験期間中、餌及び水を自由摂取させ、室温２３±１℃、１２時間の明暗サイクルで一定期間飼育した。 As a test animal, a menopausal model animal obtained by removing bilateral ovaries of an ICR female mouse (9 weeks old, weight 30 to 34 g) was used. All mice were housed in groups of 10 per gauge, and the floor covering was changed once a week. After removing both ovaries under anesthesia, the awake mouse was returned to its original home gauge. During the test period, food and water were freely ingested, and the animals were reared for a certain period of time at a room temperature of 23 ± 1 ° C. and a 12 hour light / dark cycle.
実験群として、正常群及び手術群を設定した。
「手術群」とは、ペントバルビタール麻酔下に、マウスの背腹部を約５ｍｍ切開し、卵巣及び卵巣周辺部の脂肪組織を一時的に体外に露出させ、卵巣と子宮端部との間で結紮した後、卵巣を切除し、その後、子宮及び周辺組織を体内に戻し、腹壁及び皮膚を縫合した動物群である。
「正常群」は、麻酔及び外科的侵襲を受けない動物群である。
As an experimental group, a normal group and an operation group were set.
“Surgery group” means that under pentobarbital anesthesia, about 5 mm incision was made in the dorsal abdomen of the mouse, the ovary and the fat tissue around the ovary were temporarily exposed outside the body, and ligation was made between the ovary and the end of the uterus. Then, the ovaries were excised, and then the uterus and surrounding tissues were returned to the body, and the abdominal wall and skin were sutured.
The “normal group” is a group of animals not subjected to anesthesia and surgical invasion.
手術群のマウスに、卵巣を摘出した日から強制遊泳試験終了までの２週間、毎日１回各試料を経口投与した。正常群には水のみを２週間経口投与した。また、手術群に水のみを経口投与した群を、被検査物質の効果を比較するための対照群とした。 Each sample was orally administered to the mice in the surgical group once a day for 2 weeks from the day when the ovaries were removed to the end of the forced swimming test. The normal group was orally administered with water alone for 2 weeks. In addition, a group in which only water was orally administered to the operation group was used as a control group for comparing the effects of the test substance.
強制遊泳試験は、透明のポリカーボネート製のメスシリンダー（内径：１０ｃｍ，高さ：２５ｃｍ）に２５℃の水を入れ、底面から１０ｃｍの位置に水面を合わせた。各実験動物（マウス）を１匹ずつ静かにメスシリンダー内に入れ、６分間遊泳させた。ビデオシステムを用いて記録し、その後、イベントレコーダーを操作することにより２分目から６分目までに不動状態で浮遊している時間を計測した。
結果を表１に示す。
In the forced swimming test, water at 25 ° C. was poured into a transparent polycarbonate graduated cylinder (inner diameter: 10 cm, height: 25 cm), and the water surface was adjusted to a position 10 cm from the bottom. Each experimental animal (mouse) was gently placed in a graduated cylinder and allowed to swim for 6 minutes. The video system was used for recording, and then the event recorder was operated to measure the time of floating in the immobile state from the second to sixth minutes.
The results are shown in Table 1.
一般に強制遊泳試験は動物の抑うつ状態の程度を判定するのに広く用いられており、不動状態は動物が水からの逃避を放棄した一種の絶望状態を反映するものと考えられ、臨床的に抗うつ効果を発現する薬物は不動時間を短縮することが知られている。 In general, forced swimming tests are widely used to determine the degree of depression in animals, and immobility is thought to reflect a sort of despair in which animals have abandoned their escape from water, and is clinically Drugs that exert a depressive effect are known to shorten immobility time.
表１に示すように、卵巣摘出により惹起されたうつ状態は、リクイリチゲニン（試料１）及びイソリクイリチゲニン（試料２）の投与により有意に抑制された。このことから、リクイリチゲニン及びイソリクイリチゲニンは、うつ状態等に起因する気分障害を改善する作用を有することが確認された。また、リクイリチゲニンの気分障害改善作用は用量依存的であることが確認された。 As shown in Table 1, the depression caused by ovariectomy was significantly suppressed by administration of liquiritigenin (sample 1) and isoliquiritigenin (sample 2). From this, it was confirmed that liquiritigenin and isoliquiritigenin have an action to improve mood disorders caused by depression and the like. It was also confirmed that the effect of liquiritigenin on improving mood disorders was dose-dependent.
〔試験例２〕マウスの子宮重量の測定
製造例１で得られたリクイリチゲニン（試料１）及びイソリクイリチゲニン（試料２）について、以下のようにして子宮重量を測定した。
[Test Example 2] Measurement of mouse uterine weight The uterine weight of liquiritigenin (sample 1) and isoliqueritigenin (sample 2) obtained in Production Example 1 was measured as follows.
試験例１にて不動時間の観察を終了した後、マウスを過量のペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ以上）を投与して呼吸停止に至らしめ、屠殺し、開腹して子宮を摘出した。摘出した子宮をろ紙上に展開して付着する奨膜及び血管を除去した後、直ちに湿重量を化学天秤にて秤量した。
結果を表２に示す。
After the observation of immobility time was completed in Test Example 1, the mouse was administered with an excessive amount of pentobarbital (100 mg / kg or more) to cause respiratory arrest, sacrificed, opened, and the uterus was removed. The excised uterus was spread on a filter paper to remove the adhering scholar membrane and blood vessels, and immediately wet weight was weighed with an analytical balance.
The results are shown in Table 2.
表２に示すように、リクイリチゲニン（試料１）及びイソリクイリチゲニン（試料２）を投与した群では、子宮重量の増大は認められなかった。 As shown in Table 2, no increase in uterine weight was observed in the group administered with liquiritigenin (sample 1) and isoliquiritigenin (sample 2).
〔試験例３〕マウスの強制遊泳試験
製造例２で得られた甘草抽出組成物（試料３）について、以下のようにして強制遊泳試験を行った。
[Test Example 3] Forced swimming test for mice The licorice extract composition (Sample 3) obtained in Production Example 2 was subjected to a forced swimming test as follows.
製造例２で得られた甘草抽出組成物（試料３）の水性懸濁液を２週間投与し、試験例１と同様にしてマウスの強制遊泳試験を行った。
結果を表３に示す。
An aqueous suspension of the licorice extract composition (sample 3) obtained in Production Example 2 was administered for 2 weeks, and mice were subjected to a forced swimming test in the same manner as in Test Example 1.
The results are shown in Table 3.
表３に示すように、卵巣摘出により惹起されたうつ状態は、甘草抽出組成物（試料３）の投与により有意に抑制された。 As shown in Table 3, the depression caused by ovariectomy was significantly suppressed by administration of the licorice extract composition (sample 3).
本発明の組成物は、うつ病又は躁うつ病に起因する気分障害、更年期障害に起因する気分障害、エストロゲン分泌量低下に起因する気分障害の改善に有用である。 The composition of the present invention is useful for improving mood disorders caused by depression or manic depression, mood disorders caused by climacteric disorders, and mood disorders caused by decreased estrogen secretion.
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