JP2012051918A - カンナビノイドの新規用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】CB、カンナビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患および病態の治療に使用するための医薬品の製造における1種またはそれ以上のカンナビノイドの使用。
【解決手段】肥満、精神***病、癲癇、認知障害、例えばアルツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満、ならびに薬物、アルコールおよびニコチンの乱用または依存症の治療にテトラヒドロカンナビバリン(THCV)を使用する。
【選択図】なし
【解決手段】肥満、精神***病、癲癇、認知障害、例えばアルツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満、ならびに薬物、アルコールおよびニコチンの乱用または依存症の治療にテトラヒドロカンナビバリン(THCV)を使用する。
【選択図】なし
Description
本発明は、CB1カンナビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な(benefiting from)疾
患および病態の治療に使用するための医薬品の製造における1種またはそれ以上のカンナ
ビノイドの使用に関する。好ましくは、前記カンナビノイドは、テトラヒドロカンナビバ
リン(THCV)である。好ましくは、治療される疾患および病態は、以下の群:肥満、
精神***病、癲癇、認知障害、例えばアルツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病
(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満、ならびに薬物、アルコールおよびニコチンの乱
用または依存症の治療から考慮される。
患および病態の治療に使用するための医薬品の製造における1種またはそれ以上のカンナ
ビノイドの使用に関する。好ましくは、前記カンナビノイドは、テトラヒドロカンナビバ
リン(THCV)である。好ましくは、治療される疾患および病態は、以下の群:肥満、
精神***病、癲癇、認知障害、例えばアルツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病
(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満、ならびに薬物、アルコールおよびニコチンの乱
用または依存症の治療から考慮される。
多くの公知のカンナビノイドの作用は、それらとカンナビノイド受容体の相互作用によ
るものであり得る。カンナビノイド受容体が哺乳動物の器官系に存在するという発見は、
さらなる研究を導いた。例えば、主として中枢神経系に存在するG蛋白結合受容体のクラ
スが同定されており、これらは、CB1受容体と名づけられた。
るものであり得る。カンナビノイド受容体が哺乳動物の器官系に存在するという発見は、
さらなる研究を導いた。例えば、主として中枢神経系に存在するG蛋白結合受容体のクラ
スが同定されており、これらは、CB1受容体と名づけられた。
もう1つのタイプのG蛋白結合受容体は、大体は免疫系において見出されるCB2受容
体である。
体である。
カンナビノイドは、一般に、カンナビノイド受容体アゴニストであり、これは、それら
がカンナビノイド受容体とドッキングし、それを活性化することを意味する。
がカンナビノイド受容体とドッキングし、それを活性化することを意味する。
周知のカンナビノイド受容体アゴニストとしては、古典的植物由来カンナビノイド Δ
−9−テトラヒドロカンナビノール(THC)、非古典的カンナビノイド受容体アゴニス
ト R−(+)−WIN55212およびエイコサノイドまたは動物由来カンナビノイド
受容体アゴニスト アナンダミドが挙げられる。これらの化合物のすべてが、CB1受容体
に結合することが証明されている。
−9−テトラヒドロカンナビノール(THC)、非古典的カンナビノイド受容体アゴニス
ト R−(+)−WIN55212およびエイコサノイドまたは動物由来カンナビノイド
受容体アゴニスト アナンダミドが挙げられる。これらの化合物のすべてが、CB1受容体
に結合することが証明されている。
受容体での作動作用は、多くの場合、細胞による活性反応を導く。多くの疾患の病態は
、それらの受容体のアゴニストの過活性作用または過剰作用に起因する。
、それらの受容体のアゴニストの過活性作用または過剰作用に起因する。
研究により、カンナビノイド受容体の活性化を防止する、およびそれ自体、カンナビノ
イド受容体アンタゴニストとして知られている化合物の発見に至った。カンナビノイド受
容体の競合アンタゴニストは、その受容体に結合するが、細胞の反応を生じさせないもの
である。インバースアゴニストは、受容体に作用して、アゴニストが生じさせる反応とは
反対の効果を生じさせる。
イド受容体アンタゴニストとして知られている化合物の発見に至った。カンナビノイド受
容体の競合アンタゴニストは、その受容体に結合するが、細胞の反応を生じさせないもの
である。インバースアゴニストは、受容体に作用して、アゴニストが生じさせる反応とは
反対の効果を生じさせる。
化合物SR141716A(欧州特許第0576357号に記載されている)は、CB
1カンナビノイド受容体に拮抗することが示された。しかし、SR141716Aが、サ
イレントまたはニュートラルアンタゴニスト(Pertwee, R. G., 2003)ではなくインバー
スアゴニストであるという証拠がある。
1カンナビノイド受容体に拮抗することが示された。しかし、SR141716Aが、サ
イレントまたはニュートラルアンタゴニスト(Pertwee, R. G., 2003)ではなくインバー
スアゴニストであるという証拠がある。
MaruaniおよびSoubrieは、米国特許第6,444,474号および欧州
特許第0969835号において、欲求障害(appetency disorder)の調節におけるイン
バースCB1受容体アゴニスト、例えばSR141716Aの使用を開示した。
特許第0969835号において、欲求障害(appetency disorder)の調節におけるイン
バースCB1受容体アゴニスト、例えばSR141716Aの使用を開示した。
多くのCB1含有アッセイ系において、SR141716Aは、THCなどのCB1アゴ
ニストによって生じるものとは方向が逆である効果を、単独で生じさせる。従って、それ
はCB1受容体のインバースアゴニストであるという推論に至る。これは、内因性CB1受
容体(アッセイ系それ自体によって生産されるCB1アゴニスト)の拮抗作用を反映する
場合もあるが、CB1受容体が構成的活性であるために生じると考えられる場合もある。
ニストによって生じるものとは方向が逆である効果を、単独で生じさせる。従って、それ
はCB1受容体のインバースアゴニストであるという推論に至る。これは、内因性CB1受
容体(アッセイ系それ自体によって生産されるCB1アゴニスト)の拮抗作用を反映する
場合もあるが、CB1受容体が構成的活性であるために生じると考えられる場合もある。
構成的活性受容体は、投与または内因生産されたアゴニストが一切不在の状態でさえ効
果を誘導すると、一般に考えられている。アゴニストは、この活性を強化するが、インバ
ースアゴニストは、それを妨害する。
果を誘導すると、一般に考えられている。アゴニストは、この活性を強化するが、インバ
ースアゴニストは、それを妨害する。
対照的に、ニュートラルアンタゴニストは、構成的活性を変化させない。ニュートラル
アンタゴニストは、内因生産されたCB1アゴニスト、例えばアナンダミド、または投与
されたものと相互作用するその受容体の能力のみを阻害するので、インバースアゴニスト
より有利である。
アンタゴニストは、内因生産されたCB1アゴニスト、例えばアナンダミド、または投与
されたものと相互作用するその受容体の能力のみを阻害するので、インバースアゴニスト
より有利である。
内因性CB1アゴニスト、アナンダミドは、脳内で放出されて、栄養補給および食欲な
どのプロセスを媒介し得るという証拠がある(Di Marzo et al., 2001)。これは、この
受容体のアンタゴニストが、臨床において食欲抑制薬として有効である可能性を生じさせ
る。
どのプロセスを媒介し得るという証拠がある(Di Marzo et al., 2001)。これは、この
受容体のアンタゴニストが、臨床において食欲抑制薬として有効である可能性を生じさせ
る。
化合物SR141716Aは、CB1カンナビノイド受容体を活性化できないように、
CB1カンナビノイド受容体と係合する。CB1受容体系の阻害は、CB1により媒介され
る状況、例えば気分、睡眠および疼痛緩和に悪影響を及ぼす可能性がある。
CB1カンナビノイド受容体と係合する。CB1受容体系の阻害は、CB1により媒介され
る状況、例えば気分、睡眠および疼痛緩和に悪影響を及ぼす可能性がある。
エンドカンナビノイドは、神経保護的特性および抗酸化特性を有するので、SR141
716Aの使用者が、癌および卒中のリスクが高まった状態にあるという可能性もある。
716Aの使用者が、癌および卒中のリスクが高まった状態にあるという可能性もある。
ニュートラルCB1受容体アンタゴニストは、インバースアゴニストの薬理より複雑で
ない薬理を有する可能性が高い。従って、単独で投与されたとき、こうしたアンタゴニス
トは、CB1受容体への内因性カンナビノイドの放出が進行しているカンナビノイド系の
部位での効果しかなく、内因性カンナビノイド系の一部に構成的活性CB1受容体が存在
することによって生じるその内因性カンナビノイド系の活性には影響を及ぼさないだろう
。
ない薬理を有する可能性が高い。従って、単独で投与されたとき、こうしたアンタゴニス
トは、CB1受容体への内因性カンナビノイドの放出が進行しているカンナビノイド系の
部位での効果しかなく、内因性カンナビノイド系の一部に構成的活性CB1受容体が存在
することによって生じるその内因性カンナビノイド系の活性には影響を及ぼさないだろう
。
CB1受容体アンタゴニスト、特にニュートラルCB1受容体アンタゴニストは、それ自
体、CB1受容体との相互作用によって生じる疾患および病態の治療に有用である可能性
が高い。こうした疾患および病態としては、例えば、肥満、精神***病、癲癇または認知
障害、例えばアルツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖
尿病)関連肥満、ならびに薬物、アルコールもしくはニコチンの乱用または依存症の治療
を挙げることができる(Pertwee, R. G., 2000)。
体、CB1受容体との相互作用によって生じる疾患および病態の治療に有用である可能性
が高い。こうした疾患および病態としては、例えば、肥満、精神***病、癲癇または認知
障害、例えばアルツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖
尿病)関連肥満、ならびに薬物、アルコールもしくはニコチンの乱用または依存症の治療
を挙げることができる(Pertwee, R. G., 2000)。
インバースアンタゴニストに代わるニュートラルアンタゴニストの使用は、CB1受容
体構成的活性の結果を増加させないため、発生する副作用が少ない可能性が高いので、特
に有益である。
体構成的活性の結果を増加させないため、発生する副作用が少ない可能性が高いので、特
に有益である。
現時点で、同定されているニュートラルCB1受容体アンタゴニストはほとんどない。
インビトロでニュートラルCB1アンタゴニストとして動作する精神作用性カンナビノイ
ドTHCの類似体は、製造された(Martin, B. R. et al. 2002)。この化合物、O−2
050は、Δ−8−テトラヒドロカンナビノールのスルホンアミド類似体であり、その側
鎖にアセチレンが組み込まれている。
インビトロでニュートラルCB1アンタゴニストとして動作する精神作用性カンナビノイ
ドTHCの類似体は、製造された(Martin, B. R. et al. 2002)。この化合物、O−2
050は、Δ−8−テトラヒドロカンナビノールのスルホンアミド類似体であり、その側
鎖にアセチレンが組み込まれている。
この類似体は、マウス精管においてニュートラルCB1受容体アンタゴニストとして動
作する。しかし、O−2050は、確立されたCB1受容体アゴニスト同様、マウスにお
いてインビボではCB1受容体アンタゴニストとして動作せず、マウスの自発的活性を抑
制する。さらに、R=エチルまたはR=ブチルであるO−2050の類似体は、マウスに
おいてインビボで典型的なCB1受容体アゴニストとして動作する。
作する。しかし、O−2050は、確立されたCB1受容体アゴニスト同様、マウスにお
いてインビボではCB1受容体アンタゴニストとして動作せず、マウスの自発的活性を抑
制する。さらに、R=エチルまたはR=ブチルであるO−2050の類似体は、マウスに
おいてインビボで典型的なCB1受容体アゴニストとして動作する。
驚くべきことに、本出願人は、カンナビノイドテトラヒドロカンナビノバリン(THC
V)が、CB1およびCB2カンナビノイド受容体のニュートラルアンタゴニストであるこ
とを示した。
V)が、CB1およびCB2カンナビノイド受容体のニュートラルアンタゴニストであるこ
とを示した。
カンナビノイドTHCVは、構造的にTHCと関連がある古典的植物カンナビノイドで
あり、THCV分子は、THCの3−ペンチル側鎖の代わりに3−プロピル側鎖を有する
。これら2つのカンナビノイドの構造を図1に示す。
あり、THCV分子は、THCの3−ペンチル側鎖の代わりに3−プロピル側鎖を有する
。これら2つのカンナビノイドの構造を図1に示す。
THCVがCB1受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用するようであるとい
う発見は、極めて驚くべきものであった。THCは、CB1アゴニストであることが知ら
れており、従って、THCVなどの構造的に関係がある化合物も、アンタゴニストではな
くアゴニストであるはずだからである。
う発見は、極めて驚くべきものであった。THCは、CB1アゴニストであることが知ら
れており、従って、THCVなどの構造的に関係がある化合物も、アンタゴニストではな
くアゴニストであるはずだからである。
本発明の第一の態様によれば、CB1受容体の中性拮抗作用が有効な疾患および病態の
治療に使用するための医薬品の製造におけるテトラヒドロカンナビバリン(THCV)の
使用が提供される。
治療に使用するための医薬品の製造におけるテトラヒドロカンナビバリン(THCV)の
使用が提供される。
好ましくは、前記THCVは、肥満、精神***病、癲癇または認知障害、例えばアルツ
ハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満の治
療のための医薬品の製造において、および薬物、アルコールもしくはニコチンの乱用また
は依存症の治療において使用される。
ハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満の治
療のための医薬品の製造において、および薬物、アルコールもしくはニコチンの乱用また
は依存症の治療において使用される。
さらに好ましくは、前記THCVは、食欲抑制薬として使用するための医薬品の製造に
おいて使用される。
おいて使用される。
ニュートラルアンタゴニストは、インバースアゴニストより副作用が少ないようである
。これは、それがCB1受容体の薬物誘導性活性化を妨害するが、構成的活性CB1受容体
によって生じる効果を減弱しないと予想されるためである。
。これは、それがCB1受容体の薬物誘導性活性化を妨害するが、構成的活性CB1受容体
によって生じる効果を減弱しないと予想されるためである。
対照的に、インバースアゴニストは、CB1受容体の薬物誘導性活性化によって生じる
効果ばかりでなく、構成的活性CB1受容体によって生じる効果も減弱し、そのため、ニ
ュートラルアンタゴニストより多数の副作用を生じると予想される。
効果ばかりでなく、構成的活性CB1受容体によって生じる効果も減弱し、そのため、ニ
ュートラルアンタゴニストより多数の副作用を生じると予想される。
従って、本発明の好ましい実施形態において、THCVは、CB1受容体のインバース
アゴニストとして作用する任意の物質または化合物が実質的に不在の状態で、使用するこ
とができる。
アゴニストとして作用する任意の物質または化合物が実質的に不在の状態で、使用するこ
とができる。
特に治療的使用に関して、THCVへの言及は、そうした化合物の医薬的に許容される
塩も包含することは理解される。用語「医薬的に許容される塩」は、当業者には周知であ
るように、無機塩基または酸および有機塩基または酸などの医薬的に許容される非毒性塩
基または酸から調製された塩またはエステルを指す。適当な無機および有機塩基の多くは
当該分野において公知である。
塩も包含することは理解される。用語「医薬的に許容される塩」は、当業者には周知であ
るように、無機塩基または酸および有機塩基または酸などの医薬的に許容される非毒性塩
基または酸から調製された塩またはエステルを指す。適当な無機および有機塩基の多くは
当該分野において公知である。
本発明の範囲は、CB1受容体中性拮抗作用の望ましい活性を保持するTHCVの誘導
体にもわたる。出発原料と実質的に同じ活性を保持する、またはさらに好ましくは改善さ
れた活性を示す誘導体は、当該分野において周知の医薬品化学の基本原理に従って製造す
ることができる。こうした誘導体は、それらが治療上有効であるために十分な活性を保持
する限り、出発原料より低い活性度を示してもよい。誘導体は、例えば溶解度改善、毒性
低減、摂取向上などの医薬活性薬剤において望ましい他の特性における改善を示すことが
ある。
体にもわたる。出発原料と実質的に同じ活性を保持する、またはさらに好ましくは改善さ
れた活性を示す誘導体は、当該分野において周知の医薬品化学の基本原理に従って製造す
ることができる。こうした誘導体は、それらが治療上有効であるために十分な活性を保持
する限り、出発原料より低い活性度を示してもよい。誘導体は、例えば溶解度改善、毒性
低減、摂取向上などの医薬活性薬剤において望ましい他の特性における改善を示すことが
ある。
好ましくは、THCVは、少なくとも1種の***植物由来の抽出物(エキス)である。
さらに好ましくは、上記少なくとも1種の***植物由来のTHCV抽出物は、植物性原
薬である。
薬である。
1つの実施形態において、上記少なくとも1種の***植物由来のTHCV抽出物は、超
臨界または亜臨界CO2での抽出により製造される。
臨界または亜臨界CO2での抽出により製造される。
あるいは、上記少なくとも1種の***植物由来のTHCV抽出物は、植物原料を、当該
植物原料中のカンナビノイドの1種またはそれ以上を蒸発させて蒸気を作るために十分な
100℃より高い温度で加熱ガスと接触させること、およびその蒸気を凝縮して抽出物を
作ることにより製造される。
植物原料中のカンナビノイドの1種またはそれ以上を蒸発させて蒸気を作るために十分な
100℃より高い温度で加熱ガスと接触させること、およびその蒸気を凝縮して抽出物を
作ることにより製造される。
好ましくは、上記少なくとも1種の***植物由来のTHCV抽出物は、その植物中のす
べての天然カンナビノイドを含む。
べての天然カンナビノイドを含む。
あるいは、THCVは、実質的に純粋なまたは単離された形態である。
カンナビノイドの「実質的に純粋な」製剤は、HPLCプロフィールの面積正規化によ
って判定して、90%より高い、さらに好ましくは95%より高い、さらに好ましくは9
6%より高い、さらに好ましくは97%より高い、さらに好ましくは98%より高い、さ
らに好ましくは99%より高い、および最も好ましくは99.5%より高い(所望のカン
ナビノイドの)クロマトグラフ純度を有する製剤と定義する。
って判定して、90%より高い、さらに好ましくは95%より高い、さらに好ましくは9
6%より高い、さらに好ましくは97%より高い、さらに好ましくは98%より高い、さ
らに好ましくは99%より高い、および最も好ましくは99.5%より高い(所望のカン
ナビノイドの)クロマトグラフ純度を有する製剤と定義する。
好ましくは、本発明で使用する実質的に純粋なTHCVには、***植物において自然に
発生するカンナビノイドを含む他の任意の天然または合成カンナビノイドが実質的にない
。これに関連して、「実質的にない」は、HPLCによりTHCV以外のカンナビノイド
を検出できないことを意味すると解釈することができる。
発生するカンナビノイドを含む他の任意の天然または合成カンナビノイドが実質的にない
。これに関連して、「実質的にない」は、HPLCによりTHCV以外のカンナビノイド
を検出できないことを意味すると解釈することができる。
本発明のもう1つの態様において、THCVは、合成物の形態である。
好ましくは、THCVは、1またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または
希釈剤をさらに含む医薬組成物として調合される。
希釈剤をさらに含む医薬組成物として調合される。
本発明は、適当な医薬的に許容される担体、例えば希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定
剤、可溶化剤などと一緒に医薬剤形に調合されたTHCVまたはその医薬的に許容される
塩もしくは誘導体を含む医薬組成物も包含する。この剤形は、条件、例えばpH、浸透度
、味、粘度、無菌性、親油性、溶解度などを向上させるために、他の医薬的に許容される
賦形剤を含有することがある。希釈剤、担体または賦形剤の選択は、所望の剤形に依存し
、そしてまたその剤形は、患者への所望の投与経路に依存し得る。
剤、可溶化剤などと一緒に医薬剤形に調合されたTHCVまたはその医薬的に許容される
塩もしくは誘導体を含む医薬組成物も包含する。この剤形は、条件、例えばpH、浸透度
、味、粘度、無菌性、親油性、溶解度などを向上させるために、他の医薬的に許容される
賦形剤を含有することがある。希釈剤、担体または賦形剤の選択は、所望の剤形に依存し
、そしてまたその剤形は、患者への所望の投与経路に依存し得る。
適する剤形としては、固体剤形、例えば錠剤、カプセル、粉末、分散性顆粒、カシェ剤
および坐剤(徐放性および遅延放出調合物を含む)が挙げられるが、これらに限定されな
い。粉末および錠剤は、一般に、約5%から約70%活性成分を含む。適する固体担体お
よび賦形剤は、当該分野において一般に知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどが挙げられる。錠剤、粉末、カシェ
剤およびカプセルは、すべて、経口投与に適する剤形である。
および坐剤(徐放性および遅延放出調合物を含む)が挙げられるが、これらに限定されな
い。粉末および錠剤は、一般に、約5%から約70%活性成分を含む。適する固体担体お
よび賦形剤は、当該分野において一般に知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどが挙げられる。錠剤、粉末、カシェ
剤およびカプセルは、すべて、経口投与に適する剤形である。
液体剤形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。液体形製剤は、静
脈内、脳内、腹腔内、非経口または筋肉内注射または注入により投与することができる。
滅菌注射用調合物は、非毒性で医薬的に許容される希釈剤または溶媒中の活性薬剤の滅菌
溶液または懸濁液を含むことができる。液体剤形としては、経鼻、口腔内または舌下投与
のための溶液または噴霧剤も挙げられる。吸入に適するエアロゾル製剤としては、医薬的
に許容される担体、例えば不活性圧縮ガスと併せることができる、溶液および粉末形の固
体を挙げることができる。
脈内、脳内、腹腔内、非経口または筋肉内注射または注入により投与することができる。
滅菌注射用調合物は、非毒性で医薬的に許容される希釈剤または溶媒中の活性薬剤の滅菌
溶液または懸濁液を含むことができる。液体剤形としては、経鼻、口腔内または舌下投与
のための溶液または噴霧剤も挙げられる。吸入に適するエアロゾル製剤としては、医薬的
に許容される担体、例えば不活性圧縮ガスと併せることができる、溶液および粉末形の固
体を挙げることができる。
クリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルジョンなどの、経皮投与用の
剤形も包含する。これらの剤形は、マトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含
めることができ、これらは、当該分野において一般に知られている。
剤形も包含する。これらの剤形は、マトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含
めることができ、これらは、当該分野において一般に知られている。
医薬製剤は、標準的な医薬調合手順に従って、単位剤形で適便に調製することができる
。単位用量当たりの活性化合物の量は、活性化合物の性質および所望の薬剤投与計画によ
って様々である。一般に、これは、0.1mgから1000mgの範囲内である。
。単位用量当たりの活性化合物の量は、活性化合物の性質および所望の薬剤投与計画によ
って様々である。一般に、これは、0.1mgから1000mgの範囲内である。
本発明の第二の態様によれば、THCVによるCB1カンナビノイド受容体の中性拮抗
作用が有効な疾患または病態の治療方法が提供される。この方法は、治療上有効量のTH
CVをその必要がある被験者に投与することを含む。
作用が有効な疾患または病態の治療方法が提供される。この方法は、治療上有効量のTH
CVをその必要がある被験者に投与することを含む。
治療される疾患または病態は、肥満、精神***病、癲癇もしくは認知障害、例えばアル
ツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満、
あるいは薬物、アルコールもしくはニコチンの乱用または依存症からなる群より選択され
る。
ツハイマー病、骨疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満、
あるいは薬物、アルコールもしくはニコチンの乱用または依存症からなる群より選択され
る。
本発明の第三の態様によれば、美容上有益な体重減少方法が提供される。この方法は、
有効量のTHCVを被験者に投与することによる被験者の食欲の抑制を含む。
有効量のTHCVを被験者に投与することによる被験者の食欲の抑制を含む。
一定の状況下、食欲抑制薬は、ヒト被験者において、医療または治療上その被験者に必
ずしも有効ではない、美容上有益な体重減少を達成するために利用することができる。こ
のような状況での食欲抑制薬の投与を、被験者への医療的または治療的処置と解釈するこ
とはできない。
ずしも有効ではない、美容上有益な体重減少を達成するために利用することができる。こ
のような状況での食欲抑制薬の投与を、被験者への医療的または治療的処置と解釈するこ
とはできない。
本発明の第四の態様によれば、1またはそれ以上のタイプのカンナビノイド受容体の中
性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用するための医薬品の製造におけるニュー
トラルカンナビノイド受容体アンタゴニストの使用が提供される。
性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用するための医薬品の製造におけるニュー
トラルカンナビノイド受容体アンタゴニストの使用が提供される。
好ましくは、上記ニュートラルカンナビノイド受容体アンタゴニストは、CB1カンナ
ビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用するための医薬品の
製造において使用され、ここで、前記CB1受容体での前記カンナビノイド受容体アンタ
ゴニストの解離定数は、約75nMである。
ビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用するための医薬品の
製造において使用され、ここで、前記CB1受容体での前記カンナビノイド受容体アンタ
ゴニストの解離定数は、約75nMである。
好ましくは、上記ニュートラルカンナビノイド受容体アンタゴニストは、CB2カンナ
ビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用するための医薬品の
製造において使用され、ここで、前記CB2受容体での前記カンナビノイド受容体アンタ
ゴニストの解離定数は、約62nMである。
ビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用するための医薬品の
製造において使用され、ここで、前記CB2受容体での前記カンナビノイド受容体アンタ
ゴニストの解離定数は、約62nMである。
用語「約」は、引用されている値の±10%以内を指す。
本発明のある態様を、単なる例示として、添付図面を参照しながらさらに説明する。
THCVがCB1またはCB2受容体に対して有する作用の調査。
CB1受容体は多いが、CB2受容体は多くない、健康な脳組織から調製した膜(Howlet
t et al. 2002に総説されている)を用いて実験を行った。
t et al. 2002に総説されている)を用いて実験を行った。
hCB2受容体でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を
用いてさらなる実験を企てた。これらの膜を使用して、[3H]CP55940 CB2結
合部位を置換するTHCVの能力を調査した。
用いてさらなる実験を企てた。これらの膜を使用して、[3H]CP55940 CB2結
合部位を置換するTHCVの能力を調査した。
これらの実験を用いて、THCVが、CB1もしくはCB2受容体のアゴニストまたはア
ンタゴニストとして作用するのかを判定した。
ンタゴニストとして作用するのかを判定した。
単離されたマウス精管[カンナビノイド受容体アゴニスト、例えばR−(+)−WIN
55212、CP55940、THCおよび2−アラキドノイルエタノールアミド(アナ
ンダミド)が、電気誘発収縮を抑制できる組織(Devane et al., 1992; Pertwee et al.,
1995)]でも実験を行った。
55212、CP55940、THCおよび2−アラキドノイルエタノールアミド(アナ
ンダミド)が、電気誘発収縮を抑制できる組織(Devane et al., 1992; Pertwee et al.,
1995)]でも実験を行った。
カンナビノイド受容体アゴニストは、接合部前ニューロン性カンナビノイドCB1受容
体に対して作用して、収縮性神経伝達物質、ATP、(接合部後P2Xプリノセプターに
作用する)、およびノルアドレナリン、(接合部後α1−アドレノセプターに作用する)
、(Trendeleberg et al., 2000)の放出を阻害することにより電気誘発収縮を阻害する
と考えられる。
体に対して作用して、収縮性神経伝達物質、ATP、(接合部後P2Xプリノセプターに
作用する)、およびノルアドレナリン、(接合部後α1−アドレノセプターに作用する)
、(Trendeleberg et al., 2000)の放出を阻害することにより電気誘発収縮を阻害する
と考えられる。
接合部前で動作し、少なくとも部分的にはCB1受容体非依存性であるように見えるメ
カニズムによりマウス精管の電気誘発収縮を阻害する、(−)−7−ヒドロキシ−カンナ
ビジオール−ジメチルヘプチル[植物性カンナビノイド、(−)−カンナビジオールの合
成類似体]でも、実験を行った。
方法:
放射リガンド置換アッセイ
カニズムによりマウス精管の電気誘発収縮を阻害する、(−)−7−ヒドロキシ−カンナ
ビジオール−ジメチルヘプチル[植物性カンナビノイド、(−)−カンナビジオールの合
成類似体]でも、実験を行った。
方法:
放射リガンド置換アッセイ
当該アッセイは、Ross et al. (1999b)によって以前に説明された濾過手順を用いて、
[3H]CP55940、1mg ml-1ウシ血清アルブミン(BSA)および50mM
Trisバッファ、全アッセイ量500μLで行った。
[3H]CP55940、1mg ml-1ウシ血清アルブミン(BSA)および50mM
Trisバッファ、全アッセイ量500μLで行った。
脳膜(反応管当たり33μgのタンパク質)またはトランスフェクトされたhCB2細
胞(反応管当たり25μgのタンパク質)、いずれかの添加により、結合を開始させた。
胞(反応管当たり25μgのタンパク質)、いずれかの添加により、結合を開始させた。
すべてのアッセイは、37℃で60分間行い、その後、氷冷洗浄バッファ(50mM
Trisバッファ、1mg ml-1ウシ血清アルブミン、pH7.4)の添加、ならびに
4℃で少なくとも24時間、洗浄バッファに浸漬しておいた24ウエルサンプリングマニ
ホールドおよびGF/Bフィルターを使用する真空濾過によって停止させた。
Trisバッファ、1mg ml-1ウシ血清アルブミン、pH7.4)の添加、ならびに
4℃で少なくとも24時間、洗浄バッファに浸漬しておいた24ウエルサンプリングマニ
ホールドおよびGF/Bフィルターを使用する真空濾過によって停止させた。
各反応管を1.2ml分の洗浄バッファで6回洗浄した。フィルターを60分間、オー
ブン乾燥させ、その後、5mlのシンチレーション液中に置いた。液体シンチレーション
スペクトル分析によって、放射活性を定量した。
ブン乾燥させ、その後、5mlのシンチレーション液中に置いた。液体シンチレーション
スペクトル分析によって、放射活性を定量した。
特異的結合は、1μMの非標識CP55940の存在下で発生した結合と不在下で発生
した結合との相違と定義した。THCVは、DMSO中10mMの保存溶液として保管し
、すべてのアッセイ管におけるビヒクル濃度は、0.1% DMSOであった。
した結合との相違と定義した。THCVは、DMSO中10mMの保存溶液として保管し
、すべてのアッセイ管におけるビヒクル濃度は、0.1% DMSOであった。
[3H]CP55940についての結合パラメーターは、マウス脳膜では2336 fm
ol mg-1タンパク質(Bmax)および2.31nM(Kd)であり(Thomas et al., 20
04)、hCB2被トランスフェクト細胞では72570 fmol/mgタンパク質(Bma
x)および1.043nM(Kd)であった。
[35S]GTPγS結合アッセイ
ol mg-1タンパク質(Bmax)および2.31nM(Kd)であり(Thomas et al., 20
04)、hCB2被トランスフェクト細胞では72570 fmol/mgタンパク質(Bma
x)および1.043nM(Kd)であった。
[35S]GTPγS結合アッセイ
カンナビノイドCB1受容体へのアゴニスト誘導[35S]GTPγS結合を測定するた
めの方法は、Kurkinen et al. (1997)およびBreivogel et al. (2001)の方法を適用した
。
めの方法は、Kurkinen et al. (1997)およびBreivogel et al. (2001)の方法を適用した
。
被トランスフェクトカンナビノイドCB2受容体へのアゴニスト誘導[35S]GTPγ
S結合を測定するために用いた条件は、MacLennan et al. (1998)およびGriffin et al.
(1999)によって用いられたものを適用した。
S結合を測定するために用いた条件は、MacLennan et al. (1998)およびGriffin et al.
(1999)によって用いられたものを適用した。
当該アッセイは、[35S]GTPγSおよびGDPの存在下、GTPγS結合バッファ
(50mM Tris−HCl;50mM Tris塩基;5mM MgCl2;1mM E
DTA;100mM NaCl;1mM DTT;0.1% BSA)を用い、500μl
の最終量で行った。結合は、その反応管への[35S]GTPγSの添加によって開始させ
た。非特異的結合を、30μM GTPγSの存在下で測定した。
(50mM Tris−HCl;50mM Tris塩基;5mM MgCl2;1mM E
DTA;100mM NaCl;1mM DTT;0.1% BSA)を用い、500μl
の最終量で行った。結合は、その反応管への[35S]GTPγSの添加によって開始させ
た。非特異的結合を、30μM GTPγSの存在下で測定した。
薬物を、アッセイ中、60分間、30℃でインキュベートした。Trisバッファ(5
0mM Tris−HCl;50mM Tris塩基;0.1% BSA)を使用する急速
真空濾過法により反応を停止させ、液体シンチレーションスペクトル分析により放射活性
を定量した。
0mM Tris−HCl;50mM Tris塩基;0.1% BSA)を使用する急速
真空濾過法により反応を停止させ、液体シンチレーションスペクトル分析により放射活性
を定量した。
当該アッセイにおける、[35S]GTPγSおよびGDPの存在濃度は、そのアッセイ
をマウスの脳で行うか、被トランスフェクト細胞膜で行うのかによって異なった。マウス
脳膜でアッセイを行ったときは、0.1nMの[35S]GTPγSおよび30μMのGD
Pが存在し、これに対して、被トランスフェクト細胞膜でアッセイを行ったときに存在し
たときの対応する濃度は、それぞれ、1nMおよび320μMであった。
をマウスの脳で行うか、被トランスフェクト細胞膜で行うのかによって異なった。マウス
脳膜でアッセイを行ったときは、0.1nMの[35S]GTPγSおよび30μMのGD
Pが存在し、これに対して、被トランスフェクト細胞膜でアッセイを行ったときに存在し
たときの対応する濃度は、それぞれ、1nMおよび320μMであった。
加えて、マウス脳膜は、30分間、30℃で、0.5U ml-1のアデノシンデアミナ
ーゼとともにプレインキュベートして、内因性アデノシンを除去した。アゴニストおよび
アンタゴニストは、DMSO中1または10mMの保存溶液として保管し、すべてのアッ
セイ管中のビヒクル濃度は、0.11% DMSOであった。
精管実験
ーゼとともにプレインキュベートして、内因性アデノシンを除去した。アゴニストおよび
アンタゴニストは、DMSO中1または10mMの保存溶液として保管し、すべてのアッ
セイ管中のビヒクル濃度は、0.11% DMSOであった。
精管実験
精管は、体重31〜59gのアルビノMF1マウスから得た。それらの組織を4mlの
器官槽(organ bath)に縦に取り付けた。次に、それらを、ばらつきのない振幅を有する
収縮が得られるまで交互の刺激期間(2分)と休止期間(10分)に曝す、漸増強度の電
気刺激、続いて平衡の手順(Thomas et al., 2004)に付した。これらの収縮は、単相性
および等尺性であり、ならびに110%最大電圧の0.5sパルス列(列周波数 0.1
Hz;パルス周波数 5Hz;パルス持続時間 0.5ms)によって誘発した。
器官槽(organ bath)に縦に取り付けた。次に、それらを、ばらつきのない振幅を有する
収縮が得られるまで交互の刺激期間(2分)と休止期間(10分)に曝す、漸増強度の電
気刺激、続いて平衡の手順(Thomas et al., 2004)に付した。これらの収縮は、単相性
および等尺性であり、ならびに110%最大電圧の0.5sパルス列(列周波数 0.1
Hz;パルス周波数 5Hz;パルス持続時間 0.5ms)によって誘発した。
フェニレフリンを用いた実験の場合を除き、すべての薬物添加は、平衡期間後に器官槽
に行い、これらの添加間にウォッシュアウトは無かった。ほとんどの実験では、可能性の
あるアンタゴニストまたはそのビヒクルを最初に適用した。これに、28分後、2分電気
刺激期間が続き、その終了時に濃度系列のうち最低濃度の単収縮阻害剤、R−(+)−W
IN55212、CP55940、THC、アナンダミド、(−)−7−ヒドロキシ−カ
ンナビジオール−ジメチルヘプチルまたはクロニジンを適用した。
に行い、これらの添加間にウォッシュアウトは無かった。ほとんどの実験では、可能性の
あるアンタゴニストまたはそのビヒクルを最初に適用した。これに、28分後、2分電気
刺激期間が続き、その終了時に濃度系列のうち最低濃度の単収縮阻害剤、R−(+)−W
IN55212、CP55940、THC、アナンダミド、(−)−7−ヒドロキシ−カ
ンナビジオール−ジメチルヘプチルまたはクロニジンを適用した。
休止期間後、組織を2分間、電気刺激し、その後、単収縮阻害剤をさらに添加した。
この薬物添加、休止および2分刺激のサイクルを繰り返して、累積濃度−反応曲線を作
成した。組織ごとに1種類の濃度−反応曲線を作成した。停止期間は、クロニジンについ
ては3分、R−(+)−WIN55212、CP55940およびアナンダミドについて
は13分、THCおよびTHCVについては28分、ならびに(−)−7−ヒドロキシ−
カンナビジオール−ジメチルヘプチルについては58分であった。
成した。組織ごとに1種類の濃度−反応曲線を作成した。停止期間は、クロニジンについ
ては3分、R−(+)−WIN55212、CP55940およびアナンダミドについて
は13分、THCおよびTHCVについては28分、ならびに(−)−7−ヒドロキシ−
カンナビジオール−ジメチルヘプチルについては58分であった。
カプサイシンでの実験も行った。この薬物を3分間隔で添加し、これらの添加と添加の
間、組織への電気刺激を休止させなかった。
間、組織への電気刺激を休止させなかった。
一部の実験では、他の化合物を事前に一切添加せず、薬物添加、28分休止および2分
刺激のサイクルを再び用いて、THCVについての累積濃度−反応曲線を作成した。
刺激のサイクルを再び用いて、THCVについての累積濃度−反応曲線を作成した。
β,γ−メチレン−ATPでの実験の場合、平衡手順後に電気刺激を印加しなかった。
β,γ−メチレン−ATPの対数濃度−反応曲線をウォッシュアウトなしで累積的に作成
した。β,γ−メチレン−ATPの最初の添加の30分前にTHCV、WINまたは薬物
ビヒクルを添加し、この各々の後続の添加は、前の用量の効果がプラトーに達した直後に
行った(1〜2分の投与サイクル)。
β,γ−メチレン−ATPの対数濃度−反応曲線をウォッシュアウトなしで累積的に作成
した。β,γ−メチレン−ATPの最初の添加の30分前にTHCV、WINまたは薬物
ビヒクルを添加し、この各々の後続の添加は、前の用量の効果がプラトーに達した直後に
行った(1〜2分の投与サイクル)。
各組織に1回だけフェニレフリン添加を行い、これは、THCV、WINまたは薬物ビ
ヒクルの添加の30分後に行った。
データ分析
ヒクルの添加の30分後に行った。
データ分析
値は、平均および変動性、例えば標準誤差(s.e.mean)として、または95%信頼限界
(95% confidence)として表す。特異的結合部位からの放射リガンドの50%置換を生じ
させるTHCVの濃度(IC50値)を、GraphPad Prism 4を用いて計算した。その解離定
数(Ki値)は、Cheng & Prusoff (1973)の式を用いて計算した。
(95% confidence)として表す。特異的結合部位からの放射リガンドの50%置換を生じ
させるTHCVの濃度(IC50値)を、GraphPad Prism 4を用いて計算した。その解離定
数(Ki値)は、Cheng & Prusoff (1973)の式を用いて計算した。
正味のアゴニスト誘導[35S]GTPγS結合値は、他(Ross et al., 1999a)で詳述
されているように、(アゴニストの存在下で得られる)アゴニスト刺激値から(アゴニス
ト不在下で得られる)基底結合値を引くことによって計算した。
されているように、(アゴニストの存在下で得られる)アゴニスト刺激値から(アゴニス
ト不在下で得られる)基底結合値を引くことによって計算した。
精管の電気誘発単収縮反応の阻害は、百分率に置き換えて表し、これは、単収縮阻害剤
の各添加後の単収縮反応の振幅を阻害剤の最初の添加直後のその振幅と比較することによ
り計算した。フェニレフリンおよびβ,γ−メチレン−ATPに対する収縮反応は、張力
(g)の増加として表した。
の各添加後の単収縮反応の振幅を阻害剤の最初の添加直後のその振幅と比較することによ
り計算した。フェニレフリンおよびβ,γ−メチレン−ATPに対する収縮反応は、張力
(g)の増加として表した。
EC50、最大効果(Emax)および標準誤差についての値またはこれらの値の95%信
頼限界は、S字型濃度−反応曲線についての等式を用いる線形回帰分析(GraphPad Prism
)により計算した。
頼限界は、S字型濃度−反応曲線についての等式を用いる線形回帰分析(GraphPad Prism
)により計算した。
精管または[35S]GTPγS結合アッセイにおけるTHCVによるアゴニストの拮抗
作用についての見掛けの解離定数(KB)は、濃度、B、の競合的可逆的アンタゴニスト
の存在下で特定のサイズの反応を惹起するアゴニストの濃度をそのアンタゴニスト不在下
で同じ反応を生じさせる同じアゴニストの濃度で割ったものと定義される濃度比から、Sc
hild解析により計算した。
作用についての見掛けの解離定数(KB)は、濃度、B、の競合的可逆的アンタゴニスト
の存在下で特定のサイズの反応を惹起するアゴニストの濃度をそのアンタゴニスト不在下
で同じ反応を生じさせる同じアゴニストの濃度で割ったものと定義される濃度比から、Sc
hild解析により計算した。
濃度比および見掛けのKB値を決定するために、および対数濃度−反応プロットが平行
から有意に外れているかどうかを立証するために使用した方法は、他(Pertwee et al.,
2002)で詳述されている。対応のないデータについてのスチューデント両側t−検定、ま
たは一元配置分散分析(ANOVA)、それに続くダネット検定(GraphPad Prism)を用いて
、平均値を比較した。0.05より小さいP値を有意とみなした。
結果:
放射リガンド実験
から有意に外れているかどうかを立証するために使用した方法は、他(Pertwee et al.,
2002)で詳述されている。対応のないデータについてのスチューデント両側t−検定、ま
たは一元配置分散分析(ANOVA)、それに続くダネット検定(GraphPad Prism)を用いて
、平均値を比較した。0.05より小さいP値を有意とみなした。
結果:
放射リガンド実験
THCVは、一部位競合曲線に二部位競合曲線より有意に良好に当てはまる(P<0.
05;GraphPad Prism 4)様式で、マウス脳およびCHO−hCB2細胞膜における特異
的結合部位からの[3H]CP55940を置換した。
05;GraphPad Prism 4)様式で、マウス脳およびCHO−hCB2細胞膜における特異
的結合部位からの[3H]CP55940を置換した。
その平均Ki値は、それぞれ、75.4nMおよび62.8nMであった。
THCVは、マウス脳膜における特異的部位からの[3H]R−(+)−WIN552
12および[3H]SR141716Aも置換した。その平均EC50値と括弧内に示す9
5%信頼限界は、それぞれ、61.3nM(48.6および77.3nM; n=4〜7
)および86.8nM(63.8および188.1nM; n=4〜6)である。
12および[3H]SR141716Aも置換した。その平均EC50値と括弧内に示す9
5%信頼限界は、それぞれ、61.3nM(48.6および77.3nM; n=4〜7
)および86.8nM(63.8および188.1nM; n=4〜6)である。
[3H]CP55940の置換についてのTHCVの対応するEC50値は、98.2(
69.6および138.6nM; n=4〜8)である。
69.6および138.6nM; n=4〜8)である。
マウス脳およびCHO−hCB2膜への[35S]GTPγS結合を強化するCP559
40の能力は、THCVにより減弱された。THCVは、1μMで、このカンナビノイド
受容体アゴニストの対数濃度反応曲線において有意な右方向シフトを生じさせ、このシフ
トは、平行からは有意に外れていなかった。
40の能力は、THCVにより減弱された。THCVは、1μMで、このカンナビノイド
受容体アゴニストの対数濃度反応曲線において有意な右方向シフトを生じさせ、このシフ
トは、平行からは有意に外れていなかった。
この拮抗作用についての見掛けのKB値の平均(例えば、マウス脳膜におけるCP55
940の拮抗作用についてのSR141716Aの、およびCHO−hCB2細胞膜にお
けるCP55940の拮抗作用についてのSR144528の見掛けのKB値の平均であ
る)を表1に示す。1μMで、THCVは、マウス脳膜へのGTPγS結合の強化のため
の、R−(+)−WIN55212の対数濃度反応曲線における有意な平行右方向シフト
も生じさせた。
940の拮抗作用についてのSR141716Aの、およびCHO−hCB2細胞膜にお
けるCP55940の拮抗作用についてのSR144528の見掛けのKB値の平均であ
る)を表1に示す。1μMで、THCVは、マウス脳膜へのGTPγS結合の強化のため
の、R−(+)−WIN55212の対数濃度反応曲線における有意な平行右方向シフト
も生じさせた。
THCVは、12.7μM(6.9および23.2μM)のEC50で、マウスの単離さ
れた精管の電気誘発収縮の濃度関連阻害を生じさせた。
れた精管の電気誘発収縮の濃度関連阻害を生じさせた。
この効果は、100nM(n=7、データは示していない)のSR141716Aによ
って減弱されなかったので、CB1受容体によって媒介された可能性は低い。このCB1選
択的アンタゴニストと同じまたはそれを上回る濃度が、同じバイオアッセイにおいて確立
されたCB1受容体アゴニストに拮抗することは、以前に判明している(Pertwee et al.,
1995; Ross et al., 2001)。
って減弱されなかったので、CB1受容体によって媒介された可能性は低い。このCB1選
択的アンタゴニストと同じまたはそれを上回る濃度が、同じバイオアッセイにおいて確立
されたCB1受容体アゴニストに拮抗することは、以前に判明している(Pertwee et al.,
1995; Ross et al., 2001)。
電気誘発収縮の顕著な阻害を生じさせた濃度である31.6μMで、THCVは、P2
受容体アゴニスト、β,γ−メチレン−ATPと、α1−アドレノセプターアゴニスト、
塩酸フェニレフリンとの両方に対する精管の収縮反応も減弱させた。
受容体アゴニスト、β,γ−メチレン−ATPと、α1−アドレノセプターアゴニスト、
塩酸フェニレフリンとの両方に対する精管の収縮反応も減弱させた。
対照的に、電気誘発収縮に対する検出可能な阻害効果を有さなかった濃度である1μM
では、THCVは、β,γ−メチレン−ATP(n=8、データは示していない)によっ
て誘導される収縮の振幅に関しても、フェニレフリンによって誘導される収縮の振幅に関
しても、有意な減少を一切誘導しなかった。これらの発見は、THCVが、少なくとも一
部は、内因的に放出されたATPおよびノルアドレナリンに対する収縮反応を遮断するよ
うに接合部後で作用することにより、精管の電気誘発収縮を阻害したことを示唆している
。
では、THCVは、β,γ−メチレン−ATP(n=8、データは示していない)によっ
て誘導される収縮の振幅に関しても、フェニレフリンによって誘導される収縮の振幅に関
しても、有意な減少を一切誘導しなかった。これらの発見は、THCVが、少なくとも一
部は、内因的に放出されたATPおよびノルアドレナリンに対する収縮反応を遮断するよ
うに接合部後で作用することにより、精管の電気誘発収縮を阻害したことを示唆している
。
電気誘発収縮を阻害した濃度より十分に低い濃度では、THCVは、濃度に関連した、
およびR−(+)−WIN55212の最大効果(Emax)の有意な変化を一切伴わない
(P>0.05;ANOVA、その後のダネット検定;n=6〜9)様式で、単収縮反応のR
−(+)−WIN55212誘導阻害を妨害した。R−(+)−WIN55212の対数
濃度反応曲線においてTHCVによって生じる右方向シフトは、平行からは有意に外れず
、ならびに有意に1と異ならない傾きを有するSchildプロットをもたらす。THCVの見
かけのKB値の平均をTallarida法により計算すると(Pertwee et al., 2002)、表2に示
すとおり1.5nMとなった。電気誘発収縮を顕著に減弱させる濃度である1μMでのR
−(+)−WIN55212は、精管の収縮を誘導するβ,γ−メチレン−ATP(n=
7または10、データは示していない)またはフェニレフリンの能力を低下させなかった
。
およびR−(+)−WIN55212の最大効果(Emax)の有意な変化を一切伴わない
(P>0.05;ANOVA、その後のダネット検定;n=6〜9)様式で、単収縮反応のR
−(+)−WIN55212誘導阻害を妨害した。R−(+)−WIN55212の対数
濃度反応曲線においてTHCVによって生じる右方向シフトは、平行からは有意に外れず
、ならびに有意に1と異ならない傾きを有するSchildプロットをもたらす。THCVの見
かけのKB値の平均をTallarida法により計算すると(Pertwee et al., 2002)、表2に示
すとおり1.5nMとなった。電気誘発収縮を顕著に減弱させる濃度である1μMでのR
−(+)−WIN55212は、精管の収縮を誘導するβ,γ−メチレン−ATP(n=
7または10、データは示していない)またはフェニレフリンの能力を低下させなかった
。
THCVは、10、100および1000nMでアナンダミドに拮抗し、ならびに10
0nMでメタナンダミドおよびCP55940に拮抗することが明らかになった。これら
の単収縮阻害剤の対数濃度反応曲線においてTHCVによって生じた右方向シフトは、平
行から有意に外れなかった。10nMのTHCVによるアナンダミドの拮抗作用について
の見かけのKB値の平均と、括弧内に示すその95%信頼限界は、1.4nM(0.36
および7.50nM)である。100nMのTHCVによるアナンダミド、メタナンダミ
ドおよびCP55940の拮抗作用についての見かけのKB値の平均は、表2に記載する
。
0nMでメタナンダミドおよびCP55940に拮抗することが明らかになった。これら
の単収縮阻害剤の対数濃度反応曲線においてTHCVによって生じた右方向シフトは、平
行から有意に外れなかった。10nMのTHCVによるアナンダミドの拮抗作用について
の見かけのKB値の平均と、括弧内に示すその95%信頼限界は、1.4nM(0.36
および7.50nM)である。100nMのTHCVによるアナンダミド、メタナンダミ
ドおよびCP55940の拮抗作用についての見かけのKB値の平均は、表2に記載する
。
100nMで、THCVは、電気誘発収縮を阻害するクロニジン、カプサイシンおよび
(−)−7−ヒドロキシ−カンナビジオール−ジメチルヘプチルの能力を低下させなかっ
た。これは、THCVが、精管における単収縮阻害剤のアンタゴニストとして少なくとも
ある程度の選択性を有することを示している。
(−)−7−ヒドロキシ−カンナビジオール−ジメチルヘプチルの能力を低下させなかっ
た。これは、THCVが、精管における単収縮阻害剤のアンタゴニストとして少なくとも
ある程度の選択性を有することを示している。
100nMのTHCVも、カンナビノイド受容体アゴニスト、THC(n=11;デー
タは示していない)に拮抗しなかった。しかし、1μMで、THCVは、平行から有意に
外れないTHCの対数濃度曲線における有意な右方向シフトを生じさせた(THCに対す
るその見かけのKB値については、表2参照)。
タは示していない)に拮抗しなかった。しかし、1μMで、THCVは、平行から有意に
外れないTHCの対数濃度曲線における有意な右方向シフトを生じさせた(THCに対す
るその見かけのKB値については、表2参照)。
このデータから、低用量のTHCVとTHCとの同時投与は、THCの高用量効果、例
えば心拍数および精神活性度増加を改善できる可能性がある。低用量のTHCVは、CB
1受容体の克服可能な(surmountable)競合アンタゴニストとして作用し、そのため、T
HCの高用量効果の一部を遮断する。部分アゴニストの効力および有効度が、受容体密度
とともに増大すること、および克服可能な競合アンタゴニストの効力が、受容体密度の影
響を受けないことは、当該分野において十分に確立されている。THCVの用量は、TH
Cの治療効果を防止するには十分でないが、THCの高い投与量による副作用を予防する
には十分な用量である。
結論:
えば心拍数および精神活性度増加を改善できる可能性がある。低用量のTHCVは、CB
1受容体の克服可能な(surmountable)競合アンタゴニストとして作用し、そのため、T
HCの高用量効果の一部を遮断する。部分アゴニストの効力および有効度が、受容体密度
とともに増大すること、および克服可能な競合アンタゴニストの効力が、受容体密度の影
響を受けないことは、当該分野において十分に確立されている。THCVの用量は、TH
Cの治療効果を防止するには十分でないが、THCの高い投与量による副作用を予防する
には十分な用量である。
結論:
・Δ9−テトラヒドロカンナビバリン(THCV)は、脳およびCHO−hCB2細胞膜
上の特異的結合部位からの[3H]CP55940を置換した(それぞれ、Ki=75.4
および62.8nM)。これは、THCVが、CB1およびCB2受容体のいずれのアンタ
ゴニストでもあることを示している。
上の特異的結合部位からの[3H]CP55940を置換した(それぞれ、Ki=75.4
および62.8nM)。これは、THCVが、CB1およびCB2受容体のいずれのアンタ
ゴニストでもあることを示している。
・THCV(1μM)は、これらの膜への[35S]GTPγS結合のCP55940誘
導性強化にも拮抗した(それぞれ、見掛けのKB=93.1および10.1nM)。これ
は、THCV(1μM)が、相当強力な競合アンタゴニストであることを示している。こ
のKB値は、THCVが、CB1受容体よりもCB2受容体のアンタゴニストとしての効力
のほうが大きいことを示している。
導性強化にも拮抗した(それぞれ、見掛けのKB=93.1および10.1nM)。これ
は、THCV(1μM)が、相当強力な競合アンタゴニストであることを示している。こ
のKB値は、THCVが、CB1受容体よりもCB2受容体のアンタゴニストとしての効力
のほうが大きいことを示している。
・マウス精管において、電気誘発収縮を阻害するΔ9−テトラヒドロカンナビノール(
THC)の能力は、THCVによって拮抗され、その見掛けのKB値は、マウス脳膜への
[35S]GTPγS結合のCP55940−およびR−(+)−WIN55212誘導性
強化に対するその拮抗についての見掛けのKB値に近かった。
THC)の能力は、THCVによって拮抗され、その見掛けのKB値は、マウス脳膜への
[35S]GTPγS結合のCP55940−およびR−(+)−WIN55212誘導性
強化に対するその拮抗についての見掛けのKB値に近かった。
・THCVは、より低い見掛けのKB値(それぞれ、1.5、1.2、4.6および1
0.3nM)であるが、精管においてR−(+)−WIN55212、アナンダミド、メ
タナンダミドおよびCP55940にも拮抗した。これは、THCVが、競合的、克服可
能な様式で作用することを示している。
0.3nM)であるが、精管においてR−(+)−WIN55212、アナンダミド、メ
タナンダミドおよびCP55940にも拮抗した。これは、THCVが、競合的、克服可
能な様式で作用することを示している。
・THCVは、電気誘発収縮の振幅におよびマウス脳膜またはCHO−hCB2細胞膜
に結合する[35S]GTPγSの能力に単独では影響を及ぼさない濃度で、カンナビノイ
ドに対するその拮抗作用を生じさせた。これは、THCVが、ニュートラルカンナビノイ
ド受容体アンタゴニストであることを示唆している。
に結合する[35S]GTPγSの能力に単独では影響を及ぼさない濃度で、カンナビノイ
ドに対するその拮抗作用を生じさせた。これは、THCVが、ニュートラルカンナビノイ
ド受容体アンタゴニストであることを示唆している。
・THCV(100nM)は、精管の電気誘発収縮のクロニジン、カプサイシンまたは
(−)−7−ヒドロキシ−カンナビノール−ジメチルヘプチル誘導阻害を妨害しなかった
。これは、THCVが選択性を有することを示唆している。
(−)−7−ヒドロキシ−カンナビノール−ジメチルヘプチル誘導阻害を妨害しなかった
。これは、THCVが選択性を有することを示唆している。
・塩酸フェニレフリンまたはβ,γ−メチレン−ATPに対する精管の収縮反応は、1
μM THCVまたはR−(+)−WIN55212によって減少しなかった。これは、
THCVが結合部前部位でR−(+)−WIN55212と相互作用することを示唆して
いる。
μM THCVまたはR−(+)−WIN55212によって減少しなかった。これは、
THCVが結合部前部位でR−(+)−WIN55212と相互作用することを示唆して
いる。
・31.6μMで、THCVは、塩酸フェニレフリンおよびβ,γ−メチレン−ATP
に対する収縮反応を減少させず、3μMより上では、SR141716A依存的様式で精
管の電気誘発収縮を阻害した。
に対する収縮反応を減少させず、3μMより上では、SR141716A依存的様式で精
管の電気誘発収縮を阻害した。
結論として、THCVは、ニュートラル競合CB1およびCB2受容体アンタゴニストと
して作用する。精管において、THCVは、THCよりも強力に幾つかのカンナビノイド
に拮抗し、また、脳膜よりもこの組織においてのほうがCP55940およびR−(+)
−WIN55212に対して効力が大きかった。
して作用する。精管において、THCVは、THCよりも強力に幾つかのカンナビノイド
に拮抗し、また、脳膜よりもこの組織においてのほうがCP55940およびR−(+)
−WIN55212に対して効力が大きかった。
Claims (17)
- CB1カンナビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患および病態の治療に使用する
ための医薬品の製造におけるテトラヒドロカンナビジバリン(THCV)の使用。 - 肥満、精神***病、癲癇もしくは認知障害、例えばアルツハイマー病、骨疾患、過食症
、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満の治療のための医薬品の製造にお
ける、または薬物、アルコールもしくはニコチンの乱用もしくは依存症の治療における、
請求項1に記載のTHVCの使用。 - 食欲抑制薬として使用するための医薬品の製造における、請求項2に記載のTHCVの
使用。 - 前記THCVが、少なくとも1種の***植物から調製される抽出物の形態である、先行
する請求項のいずれかに記載のTHCVの使用。 - 少なくとも1種の***植物から調製される抽出物が、植物性原薬の形態である、請求項
4に記載のTHCVの使用。 - 少なくとも1種の***植物から調製される抽出物が、超臨界または亜臨界CO2での抽
出により製造される、請求項4または5に記載のTHCVの使用。 - 少なくとも1種の***植物から調製される抽出物が、植物原料を、当該植物原料中のカ
ンナビノイドの1またはそれ以上を蒸発させて蒸気を作るために十分な100℃より高い
温度で加熱ガスと接触させること、および前記蒸気を凝縮して抽出物を作ることにより製
造される、請求項4または5に記載のTHCVの使用。 - 少なくとも1種の***植物から調製される抽出物が、前記少なくとも1種の***植物中
のすべての天然カンナビノイドを含む、請求項4から7のいずれかに記載のTHCVの使
用。 - 前記THCVが、実質的に純粋なまたは単離された形態である、請求項1に記載のTH
VCの使用。 - 前記THCVが、合成物の形態である、請求項1に記載のTHVCの使用。
- 前記THCVが、1またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を
さらに含む医薬組成物として調合される、先行する請求項のいずれかに記載のTHCVの
使用。 - 治療上有効量のTHCVをその必要がある被験者に投与することを含む、THCVによ
るCB1カンナビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療方法。 - 疾患または病態が、肥満、精神***病、癲癇、認知障害、例えばアルツハイマー病、骨
疾患、過食症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)関連肥満、および薬物、アル
コールもしくはニコチンの乱用または依存症からなる群より選択される、請求項12に記
載の方法。 - 有効量のTHCVを被験者に投与することによる被験者の食欲の抑制を含む、美容上有
益な体重減少方法。 - 1またはそれ以上のタイプのカンナビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または
病態の治療に使用するための医薬品の製造におけるニュートラルカンナビノイド受容体ア
ンタゴニストの使用。 - CB1カンナビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用する
ための医薬品の製造におけるニュートラルカンナビノイド受容体アンタゴニストの使用で
あって、前記CB1受容体での前記カンナビノイド受容体アンタゴニストの解離定数が約
75nMである、請求項15に記載の使用。 - CB2カンナビノイド受容体の中性拮抗作用が有効な疾患または病態の治療に使用する
ための医薬品の製造におけるニュートラルカンナビノイド受容体アンタゴニストの使用で
あって、前記CB2受容体での前記カンナビノイド受容体アンタゴニストの解離定数が約
62nMである、請求項15に記載の使用。
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GB0515704.5 | 2005-07-29 |
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