JP2012012384A - New crystal of piperacillin sodium - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new crystal of piperacillin sodium having a pharmaceutically excellent effect, and to provide a preparation for injection filled with the same.SOLUTION: A new crystal of piperacillin sodium 2.5-hydrate having diffraction angles of 5.4, 6.7, 11.0, 18.9 and 25.2° and another new crystal of piperacillin sodium 3-hydrate having diffraction angles of 5.5, 11.4, 15.4, 17.2 and 17.8° have less content of analogous substances, high purity, low hygroscopicity and are useful as drug substances and intermediates for their production, wherein both of new crystals are expressed as 2θ by powder X-ray diffraction.

Description

本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）ナトリウムの新規な結晶に関する。   The present invention relates to (2S, 5R, 6R) -6-((2R) -2-((4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl) amino) -2-phenylacetylamino) -3 , 3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as piperacillin) new crystals.

ピペラシリン又はその塩は、広い菌種、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリア及びその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、抗菌活性を有することが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎及び敗血症等の治療にピペラシリンナトリウムが効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水などの液体に溶解、乳化又は分散させて使用する液体注射剤、及び、使用時に液体に溶解、乳化又は分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリンナトリウムは、溶液中で不安定であり、ピペラシリンナトリウムの液体注射剤を製造することは難しい。そのため、ピペラシリンナトリウムの凍結乾燥製剤が使用されている。
しかしながら、非晶質の固形物は、吸湿性を有し、用時溶解性に劣る。更に、凍結乾燥による製造は、長時間を要し、製造コストを上昇させるだけでなく、精製が困難であるという問題があった。
一方、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶が知られている（特許文献１〜３）。 Piperacillin or its salts are known to have antibacterial activity against a wide range of bacterial species, especially gram-negative microorganisms, Pseudomonas arginosa, vulgaris, Serratia species, intestinal bacteria and other clinically important anaerobes. Yes. For example, piperacillin sodium is effectively used for the treatment of pneumonia, purulent meningitis and sepsis.
In general, drug injections include liquid injections that are dissolved, emulsified or dispersed in a liquid such as water, and powders that are dissolved when used in a liquid at the time of use. Are known.
However, piperacillin sodium is unstable in solution, and it is difficult to produce a liquid injection of piperacillin sodium. Therefore, a freeze-dried preparation of piperacillin sodium is used.
However, an amorphous solid has hygroscopicity and is poor in solubility at the time of use. Furthermore, the production by freeze-drying has a problem that it takes a long time and not only increases the production cost but also makes purification difficult.
On the other hand, crystals of piperacillin sodium monohydrate are known (patent documents 1 to 3).

特開２００７−０９９７６３号公報JP 2007-099763 A 特開２００７−２４６５１４号公報JP 2007-246514 A 国際公開第２００８／０９３６５０号パンフレットInternational Publication No. 2008/093650 Pamphlet

本発明は、医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶及びそれを充填した注射用製剤を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a novel crystal of piperacillin sodium having an excellent action as a medicine and an injectable preparation filled therewith.

本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ピペラシリンナトリウムに結晶体が存在し、その結晶体に結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a crystal is present in piperacillin sodium and a crystal polymorph is present in the crystal, thereby completing the present invention.

本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、濾過及び乾燥が容易で類縁物質含量が少なく、高純度であり、吸湿安定性に優れ、医薬の原薬として有用である。   The novel crystals of piperacillin sodium of the present invention are easy to filter and dry, have a low content of related substances, have high purity, are excellent in moisture absorption stability, and are useful as pharmaceutical active ingredients.

本発明は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．４、６．７、１１．０、１８．９及び２５．２°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・２．５水和物の新規な結晶（以下、δ型結晶と称する。）ならびに粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、１１．４、１５．４、１７．２及び１７．８°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・３水和物の新規な結晶（以下、ε型結晶と称する。）に関する。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±0.2°の範囲内で誤差が生じる。従って、「２θで表されるＸ°の回折角度」は、「２θで表される（（Ｘ−0.2）〜（Ｘ＋0.2））°の回折角度」を意味する。   The present invention relates to piperacillin sodium 2.5 hydrate having diffraction angles of 5.4, 6.7, 11.0, 18.9 and 25.2 ° represented by 2θ in powder X-ray diffraction. New crystals (hereinafter referred to as δ-type crystals) and powder X-ray diffraction have diffraction angles of 5.5, 11.4, 15.4, 17.2 and 17.8 ° represented by 2θ. The present invention relates to novel crystals of piperacillin sodium trihydrate (hereinafter referred to as ε-type crystals). In addition, the characteristic peak by powder X-ray diffraction may change with measurement conditions. In general, 2θ causes an error within a range of ± 0.2 °. Therefore, “the diffraction angle of X ° represented by 2θ” means “the diffraction angle of ((X−0.2) to (X + 0.2)) ° represented by 2θ”.

δ型結晶及びε型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図１及び図２に示す。   The measurement results of the powder X-ray diffraction of the δ-type crystal and the ε-type crystal are shown in FIGS.

粉末Ｘ線回折の測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
加電圧：40ｋＶ
加電流：40ｍＡ
走査軸：２θ Measurement conditions of powder X-ray diffraction X-ray used: CuKα
Applied voltage: 40 kV
Applied current: 40 mA
Scanning axis: 2θ

本発明のδ型結晶及びε型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長によっても特徴付けられる。
δ型結晶及びε型結晶の赤外吸収スペクトル測定結果を図３及び図４に示す。 The δ-type crystal and ε-type crystal of the present invention are also characterized by the absorption wavelength in the infrared absorption spectrum measured under the following conditions.
The infrared absorption spectrum measurement results of the δ-type crystal and the ε-type crystal are shown in FIGS.

赤外吸収スペクトル測定条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法（ＡＴＲ法）に従って測定した。 Infrared absorption spectrum measurement conditions Measurement was performed according to the Japanese Pharmacopoeia, general test method, and infrared absorption spectrum total reflection measurement method (ATR method).

次に、本発明化合物の有用性を明らかにするため、純度（類縁物質含量）試験及び吸湿性試験の結果を説明する。   Next, in order to clarify the usefulness of the compound of the present invention, the results of a purity (related substance content) test and a hygroscopic test will be described.

（１）純度（類縁物質含量）試験
被験物質として、δ型結晶（実施例１）、ε型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質の純度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した（平成１３年４月４日医薬発第３４０号厚生省医薬***長通知）。 (1) Purity (related substance content) test δ type crystals (Example 1), ε type crystals (Example 2) and amorphous (Comparative Example 1) were used as test substances.
The purity of the test substance was measured by a high performance liquid chromatography method (Notification of the Pharmaceutical Safety Bureau, Ministry of Health and Welfare No. 340, April 4, 2001).

副成物I及び分解物Iの測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−５、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
移動相：21％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分 Measurement conditions for by-product I and decomposition product I Detector: UV absorption photometer Measurement wavelength: 254 nm
Column: Develosil ODS-HG-5, inner diameter 4.6 × length 150 mm
Column temperature: room temperature Mobile phase: 21% acetonitrile buffer solution (0.05 mol / L acetic acid, 0.025 mol / L triethylamine)
Flow rate: 1mL / min

副成物IIの測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ−５Ｃ１８、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
移動相：30％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分
結果を表１に示す。 Measurement conditions for by-product II Detector: UV absorption photometer Measurement wavelength: 254 nm
Column: Nucleosil-5C18, inner diameter 4.6 x length 150 mm
Column temperature: Room temperature Mobile phase: 30% acetonitrile buffer solution (0.05 mol / L acetic acid, 0.025 mol / L triethylamine)
Flow rate: 1 mL / min The results are shown in Table 1.

δ型結晶（実施例１）及びε型結晶（実施例２）は、非晶質（比較例１）よりも類縁物質含量が少なかった。   The δ-type crystal (Example 1) and the ε-type crystal (Example 2) had a similar substance content less than the amorphous (Comparative Example 1).

（２）吸湿性試験
被験物質として、δ型結晶（実施例１）、ε型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質を22％相対湿度下、25℃で1日間放置し、日本薬局方、一般試験法、水分測定法（カール・フィッシャー法）に従って水分含量を測定した。結果を表２に示す。 (2) Hygroscopicity test δ-type crystals (Example 1), ε-type crystals (Example 2) and amorphous materials (Comparative Example 1) were used as test substances.
The test substance was allowed to stand at 25 ° C. for 1 day under 22% relative humidity, and the water content was measured according to the Japanese Pharmacopoeia, general test method, and moisture measurement method (Karl Fischer method). The results are shown in Table 2.

δ型結晶（実施例１）及びε型結晶（実施例２）は、開始時と終了時における水分含量の変化が少なく、非晶質（比較例１）よりも吸湿安定性に優れていた。   The δ-type crystal (Example 1) and the ε-type crystal (Example 2) had less moisture content change at the start and end, and were superior in moisture absorption stability to the amorphous (Comparative Example 1).

次に、δ型結晶及びε型結晶の製造法について説明する。δ型結晶及びε型結晶は、例えば、次の製造法で製造することができる。   Next, a method for producing a δ-type crystal and an ε-type crystal will be described. The δ-type crystal and the ε-type crystal can be produced, for example, by the following production method.

［製造法１］δ型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムを含むエタノール及び水の混合溶媒の溶液に、アニソールを一括で添加することによりδ型結晶を製造することができる。 [Production Method 1] Manufacture of δ-type Crystals δ-type crystals can be manufactured by collectively adding anisole to a mixed solvent solution of ethanol and water containing piperacillin sodium.

エタノール及び水の混合比は、特に限定されないが、例えば、エタノールの含率が85〜98（v/v）％が好ましく、90〜97（v/v）％がより好ましい。
エタノール及び水の混合溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対し、0.5〜3倍量が好ましく、1.5〜2.5倍量がより好ましい。
アニソールの量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対し、2〜10倍量（v/w）が好ましく、2.5〜5倍量（v/w）がより好ましい。 The mixing ratio of ethanol and water is not particularly limited. For example, the ethanol content is preferably 85 to 98 (v / v)%, more preferably 90 to 97 (v / v)%.
Although the quantity of the mixed solvent of ethanol and water is not specifically limited, 0.5-3 times amount is preferable with respect to piperacillin sodium, and 1.5-2.5 times amount is more preferable.
The amount of anisole is not particularly limited, but is preferably 2 to 10 times (v / w), more preferably 2.5 to 5 times (v / w) relative to piperacillin sodium.

温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜6時間がより好ましい。 Although temperature is not specifically limited, 0-30 degreeC is preferable and 0-10 degreeC is more preferable.
In this production, the time required for crystallization is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 48 hours, and more preferably 2 to 6 hours.

［製造法２］ε型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムを含むエタノール及び水の混合溶媒の溶液に、アニソールを滴下することによりε型結晶を製造することができる。 [Production Method 2] Production of ε-type Crystal An ε-type crystal can be produced by dropping anisole into a mixed solvent solution of ethanol and water containing piperacillin sodium.

エタノール及び水の混合比は、特に限定されないが、例えば、エタノールの含率が85〜95（v/v）％が好ましく、85〜90（v/v）％がより好ましい。
エタノール及び水の混合溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対し、0.5〜3倍量が好ましく、1.5〜2.5倍量がより好ましい。
アニソールの量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対し、2〜10倍量が好ましく、2.5〜5倍量がより好ましい。
アニソールの滴下に要する時間は、1〜10時間が好ましく、1.5〜5時間がより好ましい。 Although the mixing ratio of ethanol and water is not particularly limited, for example, the ethanol content is preferably 85 to 95 (v / v)%, more preferably 85 to 90 (v / v)%.
Although the quantity of the mixed solvent of ethanol and water is not specifically limited, 0.5-3 times amount is preferable with respect to piperacillin sodium, and 1.5-2.5 times amount is more preferable.
The amount of anisole is not particularly limited, but is preferably 2 to 10 times, more preferably 2.5 to 5 times the amount of piperacillin sodium.
The time required for dropping anisole is preferably 1 to 10 hours, more preferably 1.5 to 5 hours.

温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜6時間がより好ましい。 Although temperature is not specifically limited, 0-30 degreeC is preferable and 0-10 degreeC is more preferable.
In this production, the time required for crystallization is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 48 hours, and more preferably 2 to 6 hours.

本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、常法にしたがって、注射剤にすることができる。さらに、本発明の結晶は、公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタム及び／又はタゾバクタムと配合して、配合剤とすることもできる。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、タゾバクタムが挙げられる。ピペラシリンナトリウムの結晶とタゾバクタムとの配合比は、特に限定されないが、力価の比としては、タゾバクタム１に対し、ピペラシリンナトリウム４〜８が好ましい。   The crystal of piperacillin sodium of the present invention can be made into an injection according to a conventional method. Furthermore, the crystal | crystallization of this invention can also be mix | blended with a well-known beta-lactamase inhibitor, for example, clavulanic acid, sulbactam, and / or tazobactam, and can also be set as a compounding agent. A preferred β-lactamase inhibitor includes tazobactam. The compounding ratio of the piperacillin sodium crystals and tazobactam is not particularly limited, but the ratio of titers is preferably 4-8 for piperacillin sodium with respect to tazobactam 1.

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら制限するものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated concretely, these Examples do not restrict | limit this invention at all.

実施例１（δ型結晶）
ピペラシリンナトリウム10.0gをエタノール20mL及び水1mLの混合液に加え、20-30℃で1時間撹拌した。アニソール30mLを一括で添加し、20-30℃で2時間撹拌し、0-10℃で2時間撹拌した。結晶を濾取し、δ型結晶11.0gを得た。
含水率：7.4％
粉末Ｘ線回折のパターンを図１、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図３に示す。 Example 1 (δ-type crystal)
Piperacillin sodium 10.0 g was added to a mixed solution of ethanol 20 mL and water 1 mL and stirred at 20-30 ° C. for 1 hour. 30 mL of anisole was added all at once, stirred at 20-30 ° C. for 2 hours, and stirred at 0-10 ° C. for 2 hours. The crystals were collected by filtration to obtain 11.0 g of δ-type crystals.
Moisture content: 7.4%
FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern, and FIG. 3 shows an infrared absorption spectrum (ATR method).

実施例２（ε型結晶）
ピペラシリンナトリウム50.0gをエタノール100mL及び水15mLの混合液に加え、20-30℃で1時間撹拌した。アニソール150mLを2時間かけて滴下し、20-30℃で2時間撹拌し、0-10℃で2時間撹拌した。結晶を濾取し、ε型結晶61.0gを得た。
含水率：8.6％
粉末Ｘ線回折のパターンを図２、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図４に示す。 Example 2 (ε-type crystal)
Piperacillin sodium (50.0 g) was added to a mixture of ethanol (100 mL) and water (15 mL), and the mixture was stirred at 20-30 ° C. for 1 hour. 150 mL of anisole was added dropwise over 2 hours, stirred at 20-30 ° C. for 2 hours, and stirred at 0-10 ° C. for 2 hours. The crystals were collected by filtration to obtain 61.0 g of ε-type crystals.
Moisture content: 8.6%
The powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG. 2, and the infrared absorption spectrum (ATR method) is shown in FIG.

比較例１（非晶質）
ピペラシリン・１水和物90gを水180mLに加えた。炭酸水素ナトリウム14gを6〜10℃で2時間で添加した。不溶物を濾去した後、凍結乾燥し、非晶質89gを得た。
含水率：0.5％ Comparative Example 1 (Amorphous)
Piperacillin monohydrate 90 g was added to water 180 mL. 14 g of sodium bicarbonate was added at 6-10 ° C. over 2 hours. Insoluble matter was removed by filtration and then lyophilized to obtain 89 g of amorphous substance.
Moisture content: 0.5%

δ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。3 is a powder X-ray diffraction pattern of a δ-type crystal. ε型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。3 is a powder X-ray diffraction pattern of an ε-type crystal. δ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。It is an infrared absorption spectrum (ATR method) of a δ-type crystal. ε型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。It is an infrared absorption spectrum (ATR method) of an ε-type crystal.

Claims (2)

粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．４、６．７、１１．０、１８．９及び２５．２°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物の結晶。 In powder X-ray diffraction, (2S, 5R, 6R) -6-((2R) having diffraction angles of 5.4, 6.7, 11.0, 18.9 and 25.2 ° represented by 2θ -2-((4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl) amino) -2-phenylacetylamino) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3 .2.0] Crystalline sodium heptane-2-carboxylate.2.5 hydrate. 粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．５、１１．４、１５．４、１７．２及び１７．８°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・３水和物の結晶。 In powder X-ray diffraction, (2S, 5R, 6R) -6-((2R) having diffraction angles of 5.5, 11.4, 15.4, 17.2, and 17.8 ° represented by 2θ -2-((4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl) amino) -2-phenylacetylamino) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3 .2.0] Sodium heptane-2-carboxylate trihydrate crystals.

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