JP2007246514A - Novel crystal of piperacillin sodium - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）ナトリウムの新規な結晶に関する。 The present invention relates to (2S, 5R, 6R) -6-((2R) -2-((4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl) amino) -2-phenylacetylamino) -3 , 3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as piperacillin) new crystals.
ピペラシリン又はその塩は、広い抗菌活性、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリア及びその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、効果があることが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎及び敗血症等の治療にピペラシリンのナトリウム塩が効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水を始めとする液体に溶解、乳化又は分散させて使用する液体注射剤、及び、使用時に液体に溶解、乳化又は分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリン又はその塩は、溶液中で不安定であり、ピペラシリン又はその塩の液体注射剤を製造することは難しい。
また、ピペラシリンの塩は、これまで、非晶質でのみ固形物として得られていた。そのため、粉末充填製剤には、例えば、凍結乾燥末が用いられていた。しかしながら、非晶質の固形物は、吸湿性を有し、用時溶解性に劣っていた。更に、凍結乾燥による製造は、長時間を要し、製造コストを上昇させるだけでなく、精製が困難であるという問題があった。
特開平２−３２０８２号（特許文献１）及び米国特許出願公開第２００３／０２８０１６号（特許文献２）等の公報に、ピペラシリンの塩を結晶として得たとの記載があるが、それらが結晶であることを示唆するデータは一切記載が無い。本発明者らは、上記文献の実施例を追試したが、ピペラシリンの塩の結晶を得ることはできなかった。これまで、ピペラシリンの塩の結晶は、全く知られていない。
Piperacillin or its salts are known to have broad antibacterial activity, especially against gram-negative microorganisms, Pseudomonas arginosa, vulgaris, Serratia spp., Intestinal bacteria and other clinically important anaerobes . For example, piperacillin sodium salt is effectively used for the treatment of pneumonia, purulent meningitis and sepsis.
In general, drug injections include liquid injections that are dissolved, emulsified or dispersed in liquids including water, and powder injections that are dissolved when used in liquids, emulsified or dispersed when used. Agents are known.
However, piperacillin or a salt thereof is unstable in a solution, and it is difficult to produce a liquid injection of piperacillin or a salt thereof.
In addition, piperacillin salts have heretofore been obtained as solids only in an amorphous form. Therefore, for example, freeze-dried powder has been used for powder-filled preparations. However, the amorphous solid has hygroscopicity and is inferior in solubility at the time of use. Furthermore, the production by freeze-drying has a problem that it takes a long time and not only increases the production cost but also makes purification difficult.
JP-A-2-32082 (Patent Document 1) and US Patent Application Publication No. 2003/028016 (Patent Document 2) describe that a salt of piperacillin is obtained as a crystal, which is a crystal. There is no data to suggest this. The inventors of the present invention have additionally tried the examples in the above-mentioned document, but have not been able to obtain a crystal of a salt of piperacillin. Until now, the crystal of the salt of piperacillin is not known at all.
本発明は、医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶及びそれを充填した注射用製剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel crystal of piperacillin sodium having an excellent action as a medicine and an injectable preparation filled therewith.
本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ピペラシリンナトリウムに結晶体が存在し、その結晶体に結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。以下に、本発明を詳細に説明する。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a crystal is present in piperacillin sodium and a crystal polymorph is present in the crystal, thereby completing the present invention. The present invention is described in detail below.
本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、優れた溶解性を有し、低吸湿性であり、かつ、非晶質よりも粉末の嵩が小さく、帯電性が小さいことから、原薬の製造時及び製剤化での充填時の取り扱いが非常に容易である。また、これらの結晶は、濾過及び乾燥が容易で類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬に適している。
これらの点より、本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶及びそれらを充填した注射用製剤は、有用である。
The novel crystal of piperacillin sodium of the present invention has excellent solubility, low hygroscopicity, and has a smaller powder volume and lower chargeability than amorphous, so that it can be used at the time of manufacturing a drug substance. And handling at the time of filling in formulation is very easy. In addition, these crystals are easy to filter and dry, have a low content of related substances, have high purity, and are suitable for pharmaceutical drug substances.
From these points, the novel crystals of piperacillin sodium of the present invention and the injectable preparations filled with them are useful.
本発明において、特にことわらない限り、アルキルケトンとは、例えば、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトンを；エーテルとは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及び１，２−ジメトキシエタンを；アルキルエステルとは、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチルを；アルコールとは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール及びプロピレングリコールを；塩基とは、例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを意味する。 In the present invention, unless otherwise specified, alkyl ketones are, for example, acetone, 2-butanone and methyl isobutyl ketone; ethers are, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether and 1,2-dimethoxyethane; alkyl esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, t -Butanol, ethylene glycol and propylene glycol; the base is, for example, sodium 2-ethylhexanoate, sodium acetate, sodium propionate, sodium butyrate, sodium lactate, sodium methoxide, sodium It means potassium ethoxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate and sodium hydroxide.
本発明は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される６．１、１０．２、１２．４、１５．１、１５．８及び１８．６の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、III型結晶と称する。）並びに粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．３、６．１、８．７、１０．２、１２．４及び１８．６°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物・０．５ジオキサン付加体の結晶（以下、IV型結晶と称する。）に関する。これらは、これまで知られていなかった新規な結晶である。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークは、厳密に解されるものではない。 The present invention relates to piperacillin sodium monohydrate having diffraction angles of 6.1, 10.2, 12.4, 15.1, 15.8 and 18.6 represented by 2θ in powder X-ray diffraction. And X-ray powder diffraction of 5.3, 6.1, 8.7, 10.2, 12.4 and 18.6 ° expressed by 2θ It relates to crystals of piperacillin sodium, monohydrate, 0.5 dioxane adduct having an angle (hereinafter referred to as IV type crystals). These are novel crystals that have not been known so far. In addition, the characteristic peak by powder X-ray diffraction may change with measurement conditions. Therefore, the powder X-ray diffraction peak of the compound of the present invention is not exactly understood.
III型結晶、IV型結晶及びピペラシリンナトリウムの凍結乾燥末（以下、非晶質と称する。）の粉末Ｘ線回折の測定結果を図６〜８に示す。 The measurement results of powder X-ray diffraction of freeze-dried powder (hereinafter referred to as amorphous) of type III crystal, type IV crystal and piperacillin sodium are shown in FIGS.
粉末Ｘ線回折測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
カウンター：シンチレーションカウンター
ゴニオメーター： 縦型ゴニオメーター（１軸）
加電圧：４０ｋＶ
加電流：８０ｍＡ
スキャンスピード：２°／分
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝３〜５０°
発散スリット：１°
散乱スリット：１°
受光スリット：０．１５ｍｍ
Powder X-ray diffraction measurement condition use X-ray: CuKα
Counter: Scintillation counter goniometer: Vertical goniometer (1 axis)
Applied voltage: 40 kV
Applied current: 80 mA
Scan speed: 2 ° / min Scan axis: 2θ
Scanning range: 2θ = 3-50 °
Divergence slit: 1 °
Scattering slit: 1 °
Receiving slit: 0.15mm
本発明のIII型結晶及びIV型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長（ｃｍ−１）によっても特徴付けられる新規な結晶である。III型結晶、IV型結晶及び非晶質の赤外吸収スペクトル測定結果を図９〜１１に示す。
赤外吸収スペクトル測定条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトルＡＴＲ法に従って測定した。
The III-type crystal and IV-type crystal of the present invention are novel crystals that are also characterized by the absorption wavelength (cm −1 ) in the infrared absorption spectrum measured under the following conditions. 9 to 11 show the results of measurement of infrared absorption spectra of III-type crystals, IV-type crystals and amorphous.
Infrared absorption spectrum measurement conditions Measured according to the Japanese Pharmacopoeia, general test method, and infrared absorption spectrum ATR method.
次に、本発明化合物の有用性を明らかにするため、溶解試験、吸湿試験及び純度（類縁物質含量）試験の結果を説明する。 Next, in order to clarify the usefulness of the compound of the present invention, the results of a dissolution test, a moisture absorption test and a purity (related substance content) test will be described.
（１）溶解試験（静置）
被験物質として、III型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、注射用水10mLを添加した後、静置下、完全溶解を肉眼にて判定し、完全溶解に要する時間を計測した。計測は、各々3回行い、それらの平均値を溶解時間とした。
結果を表１に示す。
(1) Dissolution test (standing)
Type III crystals (Example 2) and amorphous (Comparative Example 1) were used as test substances.
After adding 2.2 g of the test substance to a C2 vial made by Daiichi Glass Co., Ltd. and adding 10 mL of water for injection, complete dissolution was judged with the naked eye while standing, and the time required for complete dissolution was measured. Each measurement was performed three times, and the average value thereof was taken as the dissolution time.
The results are shown in Table 1.
（２）溶解試験（振とう）
被験物質として、III型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、注射用水10mLを添加した後、バイアル瓶を横向きに固定し、ＭＲＫインキュバスシェイカーで振とうした（幅4cm、振とう速度48回／分）。完全溶解を肉眼にて判定し、完全溶解に要する時間を計測した。計測は、各々3回行い、それらの平均値を溶解時間とした。
結果を表１に示す。
(2) Dissolution test (shaking)
Type III crystals (Example 2) and amorphous (Comparative Example 1) were used as test substances.
Place 2.2 g of the test substance in a C2 vial made by Daiichi Glass Co., Ltd., add 10 mL of water for injection, fix the vial sideways, and shake with an MRK incubator shaker (width 4 cm, shaking speed 48 times). / Min). Complete dissolution was judged with the naked eye, and the time required for complete dissolution was measured. Each measurement was performed three times, and the average value thereof was taken as the dissolution time.
The results are shown in Table 1.
比較例１の物質の振とう時の溶解時間は、5分であった。一方、実施例２の物質の溶解時間は、50秒であった。III型結晶は、非晶質よりも短時間で溶解した。 The dissolution time when the substance of Comparative Example 1 was shaken was 5 minutes. On the other hand, the dissolution time of the substance of Example 2 was 50 seconds. Type III crystals dissolved faster than amorphous.
（３）吸湿性試験
被験物質として、III型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質を7、11、22、33及び57％相対湿度下、25℃で3日間放置し、日本薬局方、一般試験法、水分測定法（カール・フィッシャー法）に従って水分含量を測定し、重量変化を算出した。結果を表２に示す。
(3) Hygroscopicity test A type III crystal (Example 2) and an amorphous material (Comparative Example 1) were used as test substances.
The test substance is allowed to stand at 7, 11, 22, 33 and 57% relative humidity at 25 ° C for 3 days, and the moisture content is measured according to the Japanese Pharmacopoeia, General Test Method, and Moisture Measurement Method (Karl Fischer Method), and the weight Change was calculated. The results are shown in Table 2.
実施例２の物質は、比較例１の物質よりも重量変化率が小さかった。III型結晶は、非晶質よりも吸湿安定性に優れていた。 The material of Example 2 had a smaller weight change rate than the material of Comparative Example 1. Type III crystals were more hygroscopically stable than amorphous.
（４）純度（類縁物質含量）試験
被験物質として、III型結晶（実施例２）、IV型結晶（実施例７）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質の純度を高速液体クロマトグラフィー法によって測定した（平成１３年４月４日医薬発第３４０号厚生省医薬***長通知）。
(4) Purity (related substance content) test Type III crystals (Example 2), type IV crystals (Example 7) and amorphous (Comparative Example 1) were used as test substances.
The purity of the test substance was measured by a high performance liquid chromatography method (notice of the Pharmaceutical Safety Bureau, Ministry of Health and Welfare No. 340, April 4, 2001).
副成物I及び分解物I測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−５、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
移動相：21％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分
By-product I and decomposition product I Measurement condition detector: UV absorption photometer Measurement wavelength: 254 nm
Column: Develosil ODS-HG-5, inner diameter 4.6 × length 150 mm
Column temperature: room temperature Mobile phase: 21% acetonitrile buffer solution (0.05 mol / L acetic acid, 0.025 mol / L triethylamine)
Flow rate: 1mL / min
副成物II測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ−５Ｃ１８、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
移動相：30％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分
結果を表３に示す。
By-product II measurement condition detector: UV absorption photometer measurement wavelength: 254nm
Column: Nucleosil-5C18, inner diameter 4.6 x length 150 mm
Column temperature: Room temperature Mobile phase: 30% acetonitrile buffer solution (0.05 mol / L acetic acid, 0.025 mol / L triethylamine)
Flow rate: 1 mL / min Table 3 shows the results.
実施例２及び実施例７の物質は、比較例１の物質よりも類縁物質含量が少なかった。 The materials of Example 2 and Example 7 were less related substances than the material of Comparative Example 1.
次に、本発明のIII型結晶及びIV型結晶の製造法について説明する。III型結晶及びIV型結晶は、例えば、以下の製造法で製造することができる。 Next, the method for producing the III type crystal and the IV type crystal of the present invention will be described. The III-type crystal and the IV-type crystal can be produced, for example, by the following production method.
［製造法１］III型結晶の製造
ピペラシリン・１水和物又はその塩の溶液に塩基を添加することにより、III型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトンが好ましく、アセトン及び２−ブタノンがより好ましい。
エーテルとしては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル及び１，４−ジオキサンが好ましく、テトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル及び酢酸エチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒が好ましく、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル及び酢酸エチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒がより好ましく、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン及び酢酸メチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒及び水の混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が50〜99（v/v）％が好ましく、80〜99（v/v）％がより好ましく、95〜99（v/v）％が更に好ましい。
また、有機溶媒の混合比は、特に限定されないが、例えば、アルキルケトン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒では、アルキルケトンの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、70〜95（v/v）％がより好ましく、80〜95（v/v）％が更に好ましい。
エーテル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒では、エーテルの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、70〜95（v/v）％がより好ましく、80〜95（v/v）％が更に好ましい。
アルキルエステル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒では、アルキルエステルの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、70〜95（v/v）％がより好ましく、80〜95（v/v）％が更に好ましい。
[Production Method 1] Production of Type III Crystal A type III crystal can be produced by adding a base to a solution of piperacillin monohydrate or a salt thereof.
Examples of the solvent used in the production include a mixed solvent of at least one solvent selected from alkyl ketones, ethers and alkyl esters, N, N-dimethylformamide, and water.
As the alkyl ketone, acetone, 2-butanone and methyl isobutyl ketone are preferable, and acetone and 2-butanone are more preferable.
As the ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, t-butylmethyl ether and 1,4-dioxane are preferable, and tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane are more preferable.
As the alkyl ester, methyl acetate and ethyl acetate are preferable, and methyl acetate is more preferable.
The mixed solvent is preferably at least one solvent selected from alkyl ketones, ethers and alkyl esters, a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and water, and acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, 1, 2 -A mixed solvent of at least one solvent selected from dimethoxyethane, methyl acetate and ethyl acetate, N, N-dimethylformamide and water is more preferable, and at least one solvent selected from acetone, 2-butanone, tetrahydrofuran and methyl acetate. A mixed solvent of a solvent, N, N-dimethylformamide and water is more preferable.
The mixing ratio of the organic solvent and water is not particularly limited. For example, the organic solvent content is preferably 50 to 99 (v / v)%, more preferably 80 to 99 (v / v)%, and 95 to 99. (V / v)% is more preferable.
The mixing ratio of the organic solvent is not particularly limited. For example, in the mixed solvent of alkyl ketone and N, N-dimethylformamide, the alkyl ketone content is preferably 60 to 95 (v / v)%, 95 (v / v)% is more preferable, and 80 to 95 (v / v)% is still more preferable.
In the mixed solvent of ether and N, N-dimethylformamide, the ether content is preferably 60 to 95 (v / v)%, more preferably 70 to 95 (v / v)%, and 80 to 95 (v / v). %) Is more preferred.
In the mixed solvent of alkyl ester and N, N-dimethylformamide, the alkyl ester content is preferably 60 to 95 (v / v)%, more preferably 70 to 95 (v / v)%, and 80 to 95 (v / v)% is more preferable.
ピペラシリン・１水和物又はその塩の溶液は、例えば、ピペラシリン・１水和物又はその塩をアルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒に溶解することによって調製することができる。
ピペラシリン・１水和物は、例えば、特開昭５１−０２３２８４号公報（特許文献３）記載の方法で製造することができる。
ピペラシリンの塩としては、例えば、ナトリウム塩及びトリエチルアミン塩が挙げられる。
ピペラシリンナトリウムは、例えば、特開昭５１−０２３２８４号公報（特許文献３）記載の方法で製造することができる。
溶液を調製する時の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
The solution of piperacillin monohydrate or a salt thereof is, for example, at least one solvent selected from alkyl ketones, ethers and alkyl esters of piperacillin monohydrate or a salt thereof, N, N-dimethylformamide and water. It can be prepared by dissolving in a mixed solvent.
Piperacillin monohydrate can be produced, for example, by the method described in JP-A-51-023284 (Patent Document 3).
Examples of the salt of piperacillin include sodium salt and triethylamine salt.
Piperacillin sodium can be produced, for example, by the method described in JP-A-51-023284 (Patent Document 3).
The temperature at which the solution is prepared is not particularly limited, but is preferably 0 to 30 ° C, more preferably 5 to 20 ° C.
また、ピペラシリンの塩の溶液は、例えば、ピペラシリン・１水和物をアルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒に溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム及びトリエチルアミンなどの試薬を添加することによっても、調製することができる。
試薬の使用量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物に対して、１当量が好ましい。
ピペラシリンの塩の溶液を調製する時の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
The solution of the piperacillin salt is prepared by, for example, dissolving piperacillin monohydrate in a mixed solvent of at least one solvent selected from alkyl ketones, ethers and alkyl esters, N, N-dimethylformamide, and water. It can also be prepared by adding reagents such as sodium bicarbonate, sodium 2-ethylhexanoate, sodium acetate, sodium propionate, sodium butyrate and triethylamine to the solution.
Although the usage-amount of a reagent is not specifically limited, 1 equivalent is preferable with respect to piperacillin monohydrate.
The temperature at which the solution of the piperacillin salt is prepared is not particularly limited, but is preferably 0 to 30 ° C, more preferably 5 to 20 ° C.
このようにして調製したピペラシリン・１水和物又はその塩の溶液に塩基を添加することにより、III型結晶を製造することができる。
塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム及び２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましく、プロピオン酸ナトリウム及び２−エチルヘキサン酸ナトリウムがより好ましい。
塩基の添加量は、ピペラシリン・１水和物に対して、１当量が好ましい。
添加及び結晶化の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
結晶化を行う時の溶媒量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物又はその塩に対して、5〜20倍量が好ましい。
この製造において、III型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
By adding a base to the solution of piperacillin monohydrate or a salt thereof prepared as described above, a type III crystal can be produced.
As the base, sodium acetate, sodium propionate, sodium butyrate and sodium 2-ethylhexanoate are preferable, and sodium propionate and sodium 2-ethylhexanoate are more preferable.
The amount of the base added is preferably 1 equivalent with respect to piperacillin monohydrate.
Although the temperature of addition and crystallization is not specifically limited, 0-30 degreeC is preferable and 5-20 degreeC is more preferable.
The amount of the solvent for crystallization is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times the amount of piperacillin monohydrate or a salt thereof.
In this production, seed crystals of type III crystals can be used, and the amount thereof is not particularly limited.
［製造法２］IV型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの溶液から、IV型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルコール及びアルキルケトンから選ばれる少なくとも１種の溶媒、１，４−ジオキサン並びに水の混合溶媒が挙げられる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及びブタノールが好ましく、エタノール及びプロパノールがより好ましい。
アルキルケトンとしては、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトンが好ましく、アセトン及び２−ブタノンがより好ましい。
アルコール及びアルキルケトンから選ばれる少なくとも１種の溶媒、１，４−ジオキサン並びに水の混合比は、特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサンの含率が10〜90（v/v）％が好ましく、30〜90（v/v）％がより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルケトン、１，４−ジオキサン及び水の混合溶媒が好ましく、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトンから選ばれる少なくとも１種の溶媒、１，４−ジオキサン並びに水の混合溶媒がより好ましく、アセトン及び２−ブタノンから選ばれる少なくとも１種の溶媒、１，４−ジオキサン並びに水の混合溶媒が更に好ましい。
[Production Method 2] Production of Type IV Crystal A type IV crystal can be produced from a solution of piperacillin sodium.
Examples of the solvent used in this production include a mixed solvent of at least one solvent selected from alcohols and alkyl ketones, 1,4-dioxane and water.
As the alcohol, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol and butanol are preferable, and ethanol and propanol are more preferable.
As the alkyl ketone, acetone, 2-butanone and methyl isobutyl ketone are preferable, and acetone and 2-butanone are more preferable.
The mixing ratio of at least one solvent selected from alcohol and alkyl ketone, 1,4-dioxane, and water is not particularly limited. For example, the content of 1,4-dioxane is 10 to 90 (v / v)%. Is preferable, and 30 to 90 (v / v)% is more preferable.
The mixed solvent is preferably a mixed solvent of an alkyl ketone, 1,4-dioxane and water, and at least one solvent selected from acetone, 2-butanone and methyl isobutyl ketone, a mixed solvent of 1,4-dioxane and water. More preferred is a mixed solvent of at least one solvent selected from acetone and 2-butanone, 1,4-dioxane and water.
ピペラシリンナトリウムの溶液は、例えば、ピペラシリン・１水和物をアルコール及びアルキルケトンから選ばれる少なくとも１種の溶媒、１，４−ジオキサン並びに水の混合溶媒に懸濁し、この懸濁液に塩基を添加することにより、調製することができる。
塩基としては、２−エチルヘキサン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、ピペラシリン・１水和物に対して、１当量が好ましい。
ピペラシリンナトリウムの溶液を調製する時の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
Piperacillin sodium solution is prepared by, for example, suspending piperacillin monohydrate in a mixed solvent of at least one solvent selected from alcohol and alkyl ketone, 1,4-dioxane and water, and adding a base to this suspension. By doing so, it can be prepared.
As the base, sodium 2-ethylhexanoate and sodium acetate are preferable.
Although the usage-amount of a base is not specifically limited, Preferably, 1 equivalent is preferable with respect to piperacillin monohydrate.
The temperature for preparing the piperacillin sodium solution is not particularly limited, but is preferably 0 to 30 ° C, more preferably 5 to 20 ° C.
また、ピペラシリンナトリウムの溶液は、例えば、ピペラシリンナトリウムをアルコール及びアルキルケトンから選ばれる少なくとも１種の溶媒、１，４−ジオキサン並びに水の混合溶媒に溶解することによっても調製することができる。
溶液を調製する時の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
The solution of piperacillin sodium can also be prepared by, for example, dissolving piperacillin sodium in a mixed solvent of at least one solvent selected from alcohol and alkyl ketone, 1,4-dioxane, and water.
The temperature at which the solution is prepared is not particularly limited, but is preferably 0 to 30 ° C, more preferably 5 to 20 ° C.
このようにして調製したピペラシリンナトリウムの溶液を静置又は撹拌することにより、IV型結晶を製造することができる。
結晶化の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
結晶化を行う時の溶媒量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物又はピペラシリンナトリウムに対して、5〜20倍量が好ましい。
この製造において、IV型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
Type IV crystals can be produced by standing or stirring the solution of piperacillin sodium thus prepared.
The crystallization temperature is not particularly limited, but is preferably 0 to 30 ° C, more preferably 5 to 20 ° C.
The amount of the solvent for crystallization is not particularly limited, but is preferably 5 to 20 times the amount of piperacillin monohydrate or piperacillin sodium.
In this production, seeds of type IV crystals can also be used, and the amount thereof is not particularly limited.
更に、III型結晶は、上記製造法でIV型結晶に変換することができる。また、IV型結晶は、同様に、III型結晶に変換することができる。 Furthermore, the III type crystal can be converted into the IV type crystal by the above production method. Similarly, the IV type crystal can be converted into the III type crystal.
本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、常法にしたがって、注射剤にすることができる。更に、本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタム及び／又はタゾバクタム等と配合して、配合剤とすることもできる。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、タゾバクタムが挙げられ、その配合比は、特に限定されないが、タゾバクタム１に対して、ピペラシリンナトリウムの結晶４〜８（重量比）が好ましい。 The crystal of piperacillin sodium of the present invention can be made into an injection according to a conventional method. Furthermore, the crystals of piperacillin sodium of the present invention can be blended with known β-lactamase inhibitors such as clavulanic acid, sulbactam and / or tazobactam, etc., to prepare a compounding agent. A preferable β-lactamase inhibitor includes tazobactam, and the compounding ratio thereof is not particularly limited, but 4 to 8 (weight ratio) of piperacillin sodium is preferable with respect to tazobactam 1.
以下、代表的な実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら制限するものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to representative examples. However, these examples do not limit the present invention.
実施例１
ピペラシリンナトリウム2.0gを２−ブタノン2mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.8mL及び水0.6mLの混合液に加え、２−ブタノン10mLを滴下した。不溶物を濾去した後、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、２−ブタノン3mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.9mL及び水0.1mLの混合液、２−ブタノン6mL、99％アセトン6mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）1.7gを得た。これをIII型結晶の種晶とした。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1772,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
Example 1
Piperacillin sodium (2.0 g) was added to a mixed solution of 2-butanone (2 mL), N, N-dimethylformamide (3.8 mL) and water (0.6 mL), and 2-butanone (10 mL) was added dropwise. The insoluble material was removed by filtration, and then allowed to stand at 5 ° C. for 24 hours. The crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution of 2-butanone 3 mL, N, N-dimethylformamide 0.9 mL and water 0.1 mL, 2-butanone 6 mL, 99% acetone 6 mL, and piperacillin sodium monohydrate crystals ( 1.7 g of type III crystal was obtained. This was used as a seed crystal of type III crystal.
Moisture content: 3.2%
IR (ATR) 1772, 1715 cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was consistent with Example 2.
実施例２
ピペラシリン・１水和物20gを２−ブタノン20mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド28mL及び水6mLの混合液に加えた。10〜20℃で２−エチルヘキサン酸ナトリウム6.4gを添加し、２−ブタノン100mLを滴下した。不溶物を濾去した後、III型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で1時間、次いで5℃で3時間撹拌した。結晶を濾取し、２−ブタノン31mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド7.2mL及び水1.6mLの混合液、２−ブタノン60mL、99％アセトン60mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）18gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1771,1715cm-1
偏光顕微鏡写真を図１、走査型電子顕微鏡写真を図３、粉末Ｘ線回折のパターンを図６、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図９に示す。
Example 2
Piperacillin monohydrate (20 g) was added to a mixture of 20 mL of 2-butanone, 28 mL of N, N-dimethylformamide and 6 mL of water. 6.4 g of sodium 2-ethylhexanoate was added at 10 to 20 ° C., and 100 mL of 2-butanone was added dropwise. Insoluble matter was removed by filtration, and seeds of type III crystals were added, followed by stirring at 15 to 20 ° C. for 1 hour and then at 5 ° C. for 3 hours. The crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution of 31 mL of 2-butanone, 7.2 mL of N, N-dimethylformamide and 1.6 mL of water, 60 mL of 2-butanone and 60 mL of 99% acetone, and crystals of piperacillin sodium monohydrate ( 18 g of type III crystal) was obtained.
Moisture content: 3.2%
IR (ATR) 1771, 1715 cm -1
FIG. 1 shows a polarizing microscope photograph, FIG. 3 shows a scanning electron microscope photograph, FIG. 6 shows a pattern of powder X-ray diffraction, and FIG. 9 shows an infrared absorption spectrum (ATR method).
実施例３
ピペラシリン・１水和物10gをアセトン10mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8mL及び水3mLの混合液に加えた。10〜20℃で２−エチルヘキサン酸ナトリウム3.2gを添加し、アセトン70mLを滴下した。不溶物を濾去した後、III型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で1時間、次いで5℃で3時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン18mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.7mL及び水0.6mLの混合液、99％アセトン30mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）5.0gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1772,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
Example 3
Piperacillin monohydrate (10 g) was added to a mixture of acetone (10 mL), N, N-dimethylformamide (8 mL), and water (3 mL). At 10 to 20 ° C., 3.2 g of sodium 2-ethylhexanoate was added, and 70 mL of acetone was added dropwise. Insoluble matter was removed by filtration, and seeds of type III crystals were added, followed by stirring at 15 to 20 ° C. for 1 hour and then at 5 ° C. for 3 hours. The crystals were collected by filtration, washed with a mixture of 18 mL of acetone, 1.7 mL of N, N-dimethylformamide and 0.6 mL of water and 30 mL of 99% acetone, and 5.0 g of crystals of piperacillin sodium monohydrate (type III crystal) Obtained.
Moisture content: 3.2%
IR (ATR) 1772, 1715 cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was consistent with Example 2.
実施例４
ピペラシリン・１水和物4.0gを２−ブタノン4mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.6mL及び水1.2mLの混合液に加えた。10〜20℃でプロピオン酸ナトリウム0.72gを添加し、２−ブタノン20mLを滴下した。不溶物を濾去した後、III型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で1時間、次いで5℃で3時間撹拌した。結晶を濾取し、２−ブタノン6.2mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.4mL及び水0.3mLの混合液、２−ブタノン12mL、99％アセトン12mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）3.0gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1771,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
Example 4
Piperacillin monohydrate (4.0 g) was added to a mixed solution of 2-butanone (4 mL), N, N-dimethylformamide (5.6 mL) and water (1.2 mL). At 10 to 20 ° C., 0.72 g of sodium propionate was added, and 20 mL of 2-butanone was added dropwise. Insoluble matter was removed by filtration, and seeds of type III crystals were added, followed by stirring at 15 to 20 ° C. for 1 hour and then at 5 ° C. for 3 hours. The crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of 6.2 mL of 2-butanone, 1.4 mL of N, N-dimethylformamide and 0.3 mL of water, 12 mL of 2-butanone and 12 mL of 99% acetone, and crystals of piperacillin sodium monohydrate 3.0 g of (III type crystal) was obtained.
Moisture content: 3.2%
IR (ATR) 1771, 1715 cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was consistent with Example 2.
実施例５
ピペラシリン・１水和物4.0gを２−ブタノン4mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.6mL及び水1.2mLの混合液に加え、10〜20℃でトリエチルアミン0.72gを添加した。10〜20℃で２−エチルヘキサン酸ナトリウム1.3gを添加し、２−ブタノン20mLを滴下した。不溶物を濾去した後、III型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で1時間、次いで5℃で3時間撹拌した。結晶を濾取し、２−ブタノン6.2mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.4mL及び水0.3mLの混合液、２−ブタノン12mL、99％アセトン12mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）3.0gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1771,1714cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
Example 5
Piperacillin monohydrate (4.0 g) was added to a mixed solution of 2-butanone (4 mL), N, N-dimethylformamide (5.6 mL) and water (1.2 mL), and triethylamine (0.72 g) was added at 10 to 20 ° C. At 10 to 20 ° C., 1.3 g of sodium 2-ethylhexanoate was added, and 20 mL of 2-butanone was added dropwise. Insoluble matter was removed by filtration, and seeds of type III crystals were added, followed by stirring at 15 to 20 ° C. for 1 hour and then at 5 ° C. for 3 hours. The crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of 6.2 mL of 2-butanone, 1.4 mL of N, N-dimethylformamide and 0.3 mL of water, 12 mL of 2-butanone and 12 mL of 99% acetone, and crystals of piperacillin sodium monohydrate 3.0 g of (III type crystal) was obtained.
Moisture content: 3.2%
IR (ATR) 1771, 1714 cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was consistent with Example 2.
実施例６
ピペラシリンナトリウム2.0gを１，４−ジオキサン6mL及び水1.2mLの混合液に加え、アセトン13mLを滴下した。不溶物を濾去した後、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、99％アセトン10mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物・０．５ジオキサン付加体の結晶（IV型結晶）1.9gを得た。これをIV型結晶の種晶とした。
含水率：3.0％
１，４−ジオキサン含率：7.3％
ＩＲ（ＡＴＲ）1765,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例７と一致した。
Example 6
Piperacillin sodium (2.0 g) was added to a mixed solution of 1,4-dioxane (6 mL) and water (1.2 mL), and acetone (13 mL) was added dropwise. The insoluble material was removed by filtration, and then allowed to stand at 5 ° C. for 24 hours. The crystals were collected by filtration and washed with 99 mL of 99% acetone to obtain 1.9 g of piperacillin sodium monohydrate / 0.5 dioxane adduct crystals (type IV crystals). This was used as a seed crystal of type IV crystal.
Moisture content: 3.0%
1,4-dioxane content: 7.3%
IR (ATR) 1765,1715cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was consistent with Example 7.
実施例７
ピペラシリン・１水和物50gを１，４−ジオキサン150mL及び水30mLの混合液に懸濁し、10〜20℃で２−エチルヘキサン酸ナトリウム16gを添加し、アセトン320mLを滴下した。不溶物を濾去した後、IV型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で6時間撹拌した。結晶を濾取し、99％アセトン250mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物・０．５ジオキサン付加体の結晶（IV型結晶）48gを得た。
含水率：3.2％
１，４−ジオキサン含率：7.3％
ＩＲ（ＡＴＲ）1765,1716cm-1
偏光顕微鏡写真を図２、走査型電子顕微鏡写真を図４、粉末Ｘ線回折のパターンを図７、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１０に示す。
Example 7
50 g of piperacillin monohydrate was suspended in a mixed solution of 150 mL of 1,4-dioxane and 30 mL of water, 16 g of sodium 2-ethylhexanoate was added at 10 to 20 ° C., and 320 mL of acetone was added dropwise. Insoluble material was removed by filtration, seeds of type IV crystals were added, and the mixture was stirred at 15 to 20 ° C. for 6 hours. The crystals were collected by filtration and washed with 250 mL of 99% acetone to obtain 48 g of piperacillin sodium monohydrate / 0.5 dioxane adduct crystals (type IV crystals).
Moisture content: 3.2%
1,4-dioxane content: 7.3%
IR (ATR) 1765,1716cm -1
FIG. 2 shows a polarizing microscope photograph, FIG. 4 shows a scanning electron microscope photograph, FIG. 7 shows a powder X-ray diffraction pattern, and FIG. 10 shows an infrared absorption spectrum (ATR method).
実施例８
ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶10gを２−ブタノン10mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド19mL及び水3mLの混合液に加えた。10〜20℃で２−ブタノン50mLを滴下した。不溶物を濾去した後、III型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で1時間、次いで5℃で3時間撹拌した。結晶を濾取し、２−ブタノン15mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.6mL及び水0.7mLの混合液、２−ブタノン30mL、99％アセトン30mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）7.0gを得た。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1771,1716cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
Example 8
10 g of crystals of piperacillin sodium monohydrate were added to a mixture of 10 mL of 2-butanone, 19 mL of N, N-dimethylformamide and 3 mL of water. 2-butanone 50mL was dripped at 10-20 degreeC. Insoluble matter was removed by filtration, and seeds of type III crystals were added, followed by stirring at 15 to 20 ° C. for 1 hour and then at 5 ° C. for 3 hours. The crystals were collected by filtration and washed with a mixture of 15 mL of 2-butanone, 4.6 mL of N, N-dimethylformamide and 0.7 mL of water, 30 mL of 2-butanone and 30 mL of 99% acetone, and crystals of piperacillin sodium monohydrate ( 7.0 g of type III crystal was obtained.
Moisture content: 3.2%
IR (ATR) 1771, 1716 cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was consistent with Example 2.
実施例９
ピペラシリン・１水和物300gを２−ブタノン600mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド180mL及び水45mLの混合液に加えた。10〜20℃でプロピオン酸ナトリウム53.8gを添加した。不溶物を濾去した後、２−ブタノン450mLを滴下し、次いで、III型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で2時間撹拌した。次いで、２−ブタノン1050mLを滴下し、15〜20℃で1時間、5〜10℃で2時間撹拌した。結晶を濾取し、２−ブタノン291mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6mL及び水3mLの混合液、２−ブタノン300mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）300gを得た。
含水率：3.3％
ＩＲ（ＡＴＲ）1771,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。
Example 9
300 g of piperacillin monohydrate was added to a mixture of 600 mL of 2-butanone, 180 mL of N, N-dimethylformamide and 45 mL of water. At 10-20 ° C., 53.8 g of sodium propionate was added. After insoluble matter was removed by filtration, 450 mL of 2-butanone was added dropwise, then seed crystals of type III crystals were added, and the mixture was stirred at 15 to 20 ° C. for 2 hours. Subsequently, 1050 mL of 2-butanone was added dropwise, and the mixture was stirred at 15 to 20 ° C. for 1 hour and at 5 to 10 ° C. for 2 hours. The crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of 291 mL of 2-butanone, 6 mL of N, N-dimethylformamide and 3 mL of water and 300 mL of 2-butanone to obtain 300 g of piperacillin sodium monohydrate crystal (type III crystal). It was.
Moisture content: 3.3%
IR (ATR) 1771, 1715 cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was consistent with Example 2.
比較例１（凍結乾燥）
ピペラシリン・１水和物90gを水180mLに加えた。炭酸水素ナトリウム14gを6〜10℃で2時間で添加した。不溶物を濾去した後、凍結乾燥し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）89gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1765,1713cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図５、粉末Ｘ線回折のパターンを図８、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１１に示す。
Comparative Example 1 (freeze drying)
Piperacillin monohydrate 90 g was added to water 180 mL. 14 g of sodium bicarbonate was added at 6-10 ° C. over 2 hours. Insoluble matter was removed by filtration and then lyophilized to obtain 89 g of piperacillin sodium (amorphous).
Moisture content: 0.5%
IR (ATR) 1765,1713cm -1
FIG. 5 shows a scanning electron micrograph, FIG. 8 shows a pattern of powder X-ray diffraction, and FIG. 11 shows an infrared absorption spectrum (ATR method).
比較例２（特開平２−３２０８２号公報、実施例追試）
ピペラシリン・１水和物1.1gをアセトン30mLに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.33gの酢酸エチル10mL溶液を室温下、10分間で滴下した。固体を濾取し、酢酸エチル20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）1.0gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1714cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、比較例１と類似し、明確なピークは認められなかった。
Comparative Example 2 (Japanese Patent Laid-Open No. 2-332082, Example Additional Test)
Piperacillin monohydrate (1.1 g) was dissolved in 30 mL of acetone, and a solution of 0.32 g of sodium 2-ethylhexanoate in 10 mL of ethyl acetate was added dropwise at room temperature over 10 minutes. The solid was collected by filtration and washed with 20 mL of ethyl acetate to obtain 1.0 g of piperacillin sodium (amorphous).
Moisture content: 0.5%
IR (ATR) 1764,1714cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was similar to that of Comparative Example 1, and no clear peak was observed.
比較例３（米国特許出願公開第２００３／０２８０１６号明細書、Example 1追試）
ピペラシリン・１水和物3.0gをアセトン45mL及びメタノール0.45mLの混合液に加えた。水0.06mLを加えた後、２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.99gのアセトン11mL及び水0.06mLの混合溶液を室温下、30分間で滴下した。次いで、アセトン21mL及び水0.06mLの混合液を滴下し、0〜3℃で2時間撹拌した。固体を濾取し、アセトン20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）2.0gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1713cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、比較例１と類似し、明確なピークは認められなかった。
Comparative Example 3 (US Patent Application Publication No. 2003/028016, Example 1 supplementary test)
Piperacillin monohydrate (3.0 g) was added to a mixture of 45 mL of acetone and 0.45 mL of methanol. After adding 0.06 mL of water, a mixed solution of 0.99 g of sodium 2-ethylhexanoate in 11 mL of acetone and 0.06 mL of water was added dropwise at room temperature over 30 minutes. Subsequently, a mixed solution of 21 mL of acetone and 0.06 mL of water was dropped, and the mixture was stirred at 0 to 3 ° C. for 2 hours. The solid was collected by filtration and washed with 20 mL of acetone to obtain 2.0 g of piperacillin sodium (amorphous).
Moisture content: 0.5%
IR (ATR) 1764,1713cm -1
The powder X-ray diffraction pattern was similar to that of Comparative Example 1, and no clear peak was observed.
製剤例１
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）をガラス製バイアルに小分け充填（1g/vial、2g/vial）し、減圧下、ゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用製剤を得た。
Formulation Example 1
Piperacillin sodium monohydrate crystals obtained in Example 2 (type III crystals) are filled into glass vials (1 g / vial, 2 g / vial), sealed with a rubber stopper under reduced pressure, and further aluminum. The product was wound with a cap to obtain an injectable preparation of piperacillin sodium monohydrate.
製剤例２
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）をプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（2g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用キット製剤を得た。
Formulation Example 2
Piperacillin sodium monohydrate crystals (type III crystals) obtained in Example 2 are filled into small portions (2 g / bag) in a plastic double bag (multi-chamber container), sealed with heat seal welding, and piperacillin sodium. A monohydrate injection kit formulation was obtained.
製剤例３
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをガラス製バイアルに小分け充填（4.5g/vial）し、減圧下、ゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用製剤を得た。
Formulation Example 3
4 g of piperacillin sodium monohydrate crystals obtained in Example 2 (type III crystals) and 0.5 g of tazobactam sodium are filled in small portions (4.5 g / vial) in a glass vial and sealed with a rubber stopper under reduced pressure. Further, it was tightened with an aluminum cap to obtain an injectable preparation of piperacillin sodium monohydrate and tazobactam sodium.
製剤例４
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（4.5g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用キット製剤を得た。
Formulation Example 4
Piperacillin sodium monohydrate crystals obtained in Example 2 (type III crystals) (4 g) and tazobactam sodium (0.5 g) are subdivided into plastic double bags (multi-chamber containers) (4.5 g / bag) and heat sealed. And a kit preparation for injection of piperacillin sodium monohydrate and tazobactam sodium was obtained.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008093650A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel crystal of piperacillin sodium |
| WO2011040386A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 富山化学工業株式会社 | Novel crystal of piperacillin sodium monohydrate |
| WO2014040280A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | 北京新天宇科技开发有限公司 | Cocrystal of piperacillin sodium and sulbactam sodium and preparation method thereof, as well as pharmaceutical compositions containing same and uses thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5123284A (en) * | 1974-08-13 | 1976-02-24 | Toyama Chemical Co Ltd | Shinkina penishirinruino seizoho |
| JPS62103089A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-13 | ストパンスコ・オベデイネニエ”フアルマシム” | Manufacture of 6-d-alpha- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) -phenylacetamido-penicillanic acid |
| JPH01135787A (en) * | 1987-11-19 | 1989-05-29 | Toyama Chem Co Ltd | Crystalline penicillin derivative and production thereof |
| JPH03506025A (en) * | 1988-07-13 | 1991-12-26 | グルポ・レペチツト・エス・ピー・エイ | rifapentine hydrohalide |
| US20030028016A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-06 | Alberto Brandt | Process for the preparation of the sodium salt of 6[D-(-)alpha-4-(ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylacetamido]penicillanic acid |
| JP2004514694A (en) * | 2000-11-30 | 2004-05-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Novel crystalline form of atorvastatin hemi-calcium and method for its preparation and novel method for other forms |
-
2007
- 2007-02-13 JP JP2007032211A patent/JP2007246514A/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5123284A (en) * | 1974-08-13 | 1976-02-24 | Toyama Chemical Co Ltd | Shinkina penishirinruino seizoho |
| JPS62103089A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-13 | ストパンスコ・オベデイネニエ”フアルマシム” | Manufacture of 6-d-alpha- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) -phenylacetamido-penicillanic acid |
| JPH01135787A (en) * | 1987-11-19 | 1989-05-29 | Toyama Chem Co Ltd | Crystalline penicillin derivative and production thereof |
| JPH03506025A (en) * | 1988-07-13 | 1991-12-26 | グルポ・レペチツト・エス・ピー・エイ | rifapentine hydrohalide |
| JP2004514694A (en) * | 2000-11-30 | 2004-05-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Novel crystalline form of atorvastatin hemi-calcium and method for its preparation and novel method for other forms |
| US20030028016A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-06 | Alberto Brandt | Process for the preparation of the sodium salt of 6[D-(-)alpha-4-(ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylacetamido]penicillanic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 仲井由宣ほか編, 新製剤学, vol. 第１版, JPN6011023129, 25 November 1982 (1982-11-25), pages 102 - 103, ISSN: 0002340722 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008093650A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel crystal of piperacillin sodium |
| JP5173842B2 (en) * | 2007-01-31 | 2013-04-03 | 富山化学工業株式会社 | Novel crystals of piperacillin sodium |
| WO2011040386A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 富山化学工業株式会社 | Novel crystal of piperacillin sodium monohydrate |
| WO2014040280A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | 北京新天宇科技开发有限公司 | Cocrystal of piperacillin sodium and sulbactam sodium and preparation method thereof, as well as pharmaceutical compositions containing same and uses thereof |
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