JP2011529429A - 組織工学および骨の再生のための、構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス、および、当該三次元マトリクスの調製方法 - Google Patents
組織工学および骨の再生のための、構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス、および、当該三次元マトリクスの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011529429A JP2011529429A JP2011517180A JP2011517180A JP2011529429A JP 2011529429 A JP2011529429 A JP 2011529429A JP 2011517180 A JP2011517180 A JP 2011517180A JP 2011517180 A JP2011517180 A JP 2011517180A JP 2011529429 A JP2011529429 A JP 2011529429A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- matrix
- monetite
- diameter
- cylindrical shape
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 241
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 title abstract description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 123
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 296
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 135
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 66
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 60
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 59
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 51
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 47
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims description 40
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 40
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 26
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 24
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 23
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 22
- 239000004568 cement Substances 0.000 claims description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 21
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 16
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 14
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 11
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 11
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 10
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 8
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 8
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 264
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 59
- 230000008569 process Effects 0.000 description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 40
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 36
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 32
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 30
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 27
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 26
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 25
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 25
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 24
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 23
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 22
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 21
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 21
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 21
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 16
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 10
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 9
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 9
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 9
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 8
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 7
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 7
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 7
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 7
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 230000036438 mutation frequency Effects 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 238000000550 scanning electron microscopy energy dispersive X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 101000805129 Homo sapiens Protein DPCD Proteins 0.000 description 5
- 102100037836 Protein DPCD Human genes 0.000 description 5
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 4
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 3
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 3
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004033 diameter control Methods 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000004819 osteoinduction Effects 0.000 description 2
- 210000004663 osteoprogenitor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- RGSVXQJPSWZXOP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-benzothiophen-2-yl)cyclohexyl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)CCCCC1 RGSVXQJPSWZXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010066259 Collagraft Proteins 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101150003725 TK gene Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VUNHSSYEAVRURP-UHFFFAOYSA-N [C].[O].[P] Chemical compound [C].[O].[P] VUNHSSYEAVRURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000942 confocal micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical group [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002746 genotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000097 genotoxicity assay Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000034184 interaction with host Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000036619 pore blockages Effects 0.000 description 1
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3839—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by the site of application in the body
- A61L27/3843—Connective tissue
- A61L27/3847—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/42—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having an inorganic matrix
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
- C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
- C01B25/26—Phosphates
- C01B25/32—Phosphates of magnesium, calcium, strontium, or barium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
- Y10T428/24744—Longitudinal or transverse tubular cavity or cell
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Botany (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、組織工学の中に包含され、特に、骨を再生する技術の中に包含される。本発明は、生体適合性を有するモネタイトの多孔質の三次元マトリクスに関し、当該三次元マトリクスは、構造化された多孔率(structured porosity)を備えているとともに、予め規定されており、かつ、再吸収性である。また、本発明は、上記材料を作製することができる合成方法、および、その利用に関する。これらのマトリクスは、生体適合性、再吸収、骨誘導および血管再生(revascularization)などの有利な特性を有しているので、細胞の定着(colonization)および増殖にとって最高の足場となり得、それ故に、これらのマトリクスを組織工学および骨の再生に用いることが可能である。
骨の量および骨の特性の喪失は、高齢の患者にとって、より一般的な深刻な健康問題である。
安定した骨の再生を起こすことが可能な生体材料のためには、移植領域の細胞、隣接する骨に由来する骨芽細胞、骨髄に由来する間葉幹細胞(mesenchymal stem cells)、および、体循環に由来する内皮細胞が、同時かつ均質に上記生体材料へ定着(colonizing)することが可能である必要がある。このことは、生体材料が徐々に再吸収される新たな生理的な骨マトリクスの形成を可能にするとともに、新たな組織の生存に必要な血液を供給するための新たな血管システムの発達を可能にする。
−好ましくは脂肪組織に由来する成人の間葉幹細胞(adult mesenchymal stem cells)であるが、それらは、骨髄、または、これらの細胞の供給源であることが明らかになっているあらゆる他の組織に由来するものであってもよい。これらの細胞は、骨芽細胞株または内皮細胞株へ分化させて用いることも可能である。
−骨断片から得られる骨芽細胞。
−内皮細胞。
−骨芽細胞株または内皮細胞株へ分化されたまたは分化されていない成人の間葉幹細胞の組み合わせ、骨芽細胞、破骨細胞、骨由来の骨細胞、および、内皮細胞。
(1)肥大性偽関節および非肥大性偽関節(Hypertrophic and non-hypertrophic pseudarthrosis)。
(2)骨壊死。
(3)骨粗鬆症。
(4)人工器官の除去後、腫瘍の摘出後に、生化学的および代謝性疾患、または、先天性疾患によって生じる骨の疾患。
(5)損傷および外傷の治療。
(6)骨折の治療。
(7)骨組織の修復を必要とする、あらゆる病変。
(8)顎顔面骨疾患の治療
(9)人工歯根を挿入する前の骨の増強。
−酸性リン酸カルシウムと塩基性リン酸カルシウとの反応を設定する間に、孔誘導剤、凝結遅延剤(retarder)および機械的な方法を組み合わせることによって、ブルシャイトの多孔質マトリクスに対応する固相を形成する工程。
−上記固相と蒸留水とを混合して液相を形成する工程。
−工程2にて得られたセメント(cement)へ1つ以上の鋳型を適用する工程。
当該鋳型の1つは、円筒形の穴を有し、当該穴の直径は、350〜650μmであり、より好ましくは500μm±60μmである。凝結(setting)している間に、マトリクス内に、直径が350〜650μm、より好ましくは直径が500μm±60μmである垂直な円筒形の孔が形成される。当該孔は、0.4〜0.6mmの距離にて、より好ましくは0.5mm±60μmの距離にて分離されている。
−上記多孔質なブルシャイトを殺菌するとともに、当該ブルシャイトを多孔質なモネタイトへ熱変換する工程。
−所望の形を有するが、構造化された多孔率を備えていないモネタイトのマトリクスを得ることを可能にする第1の鋳型。
−平面内に円筒形の穴を備える第2の鋳型。上記穴は、350〜650μmの直径、好ましくは500μm±60μmの直径を有し、当該穴は、お互いに0.4〜0.6mm、好ましくは500μm±60μm分離されている。上記第2の鋳型は、第1の鋳型が除去された後で適用される必要があり、第2の鋳型の中へ、第1の鋳型によって得られた部品が導入される。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、64個の穴を有している。または、
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、39個の穴を有している。または、
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、28個の穴を有している。または、
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個の穴を有している。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmである。
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmである。
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmである。
−直径5mmであるとともに、高さ3mmである。
上記鋳型は、マクロ孔の形成には含まれない。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、64個の穴を有している。または、
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、39個の穴を有している。または、
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、28個の穴を有している。または、
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個の穴を有している。
上述した全てにおいて、0.5mm(上記円筒形の端から数えて)の最小の外周領域は、孔を有していない。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、均一に分布した64個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、39個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、28個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径05mmであるとともに、高さ0.3mmであって、12個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径10mmであるとともに、高さ5mmであって、64個の円筒形のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて均一に分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径10mmであるとともに、高さ3mmであって、64個の円筒形のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて均一に分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径8mmであるとともに、高さ5mmであって、39個の円筒形のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径8mmであるとともに、高さ3mmであって、39個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径7mmであるとともに、高さ5mmであって、28個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径7mmであるとともに、高さ3mmであって、28個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
上述した全てにおいて、上記円筒形の端から中央へ向かう0.5mmの外周領域は、マクロ孔を有していない。
−直径10mmであるとともに、高さ5mmであって、64個の円筒形の穴を有している。当該穴は、直径500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径10mmであるとともに、高さ3mmであって、64個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径8mmであるとともに、高さ5mmであって、39個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径8mmであるとともに、高さ3mmであって、39個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径7mmであるとともに、高さ5mmであって、28個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径7mmであるとともに、高さ3mmであって、28個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
上述した全てには、穴を有していない、幅が0.5mm(円筒形の端から内部へ向かって計算して)である外周領域が含まれている。
1)塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウム、孔誘導剤、および、蒸留水を加えることによって凝結する凝結遅延剤によって形成されている固相を混合することによって、液相を形成する工程。
2)直径が350〜650μmである、垂直な円筒形のマクロ孔であって、互いに0.4〜0.6mmの距離にて均一に分離されているマクロ孔を形成するために、凝結している間に、少なくとも1つの鋳型へ上記セメントを加える工程。
3)形成された上記前駆物質を滅菌するとともに、当該前駆物質をモネタイトへ熱変換する工程。
図1:a)合成されるモネタイトシリンダと同じ大きさのガラスプレートに固定された金属パーツ、b)図1a)のパーツから得られるシリコン鋳型であって、製造されるパーツの大きさの空洞を有し、当面はマクロ孔構造を取り入れないシリコン鋳型、c)モネタイトマトリクス内に、制御され、また、均一なマクロ多孔率を生じ得る金属穴(punch)を有する金属鋳型を示す。
以下の実施例を説明のために用いるが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明のマトリクスを合成するため、固相を2倍の蒸留水(液相)と混合した。
カルシウムセメントの固相を、塩基性リン酸カルシウムおよび酸性リン酸カルシウムから作製する。塩基性リン酸カルシウムはベータ−リン酸三カルシウム(beta-tricalcium phosphate:β−TCP)であり、酸性リン酸カルシウムはリン酸一カルシウムである。この2つの成分をモル比1.785で、乳鉢中において手動により10分間混合する。炭酸カルシウムを、濃度1〜20%(重量/重量)の範囲内、好ましくは3〜10%の範囲内において添加する。凝結反応の遅延剤として、0.54%(重量/重量)のピロリン酸ナトリウムを使用する。
2CaHPO4・2H2O+CaCO3→Ca3〔PO4〕2+5H2O+CO2
次に、粉体をふるいにかけ、粒径322μm未満の粉体を使用する。
液相は、蒸留水または2倍の蒸留水によって形成する。
セメントを37℃の水浴中に30分間配置する。凝結反応は、以下の反応式に従って生じる:
Ca3(PO4)2+Ca(H2PO4)2+8H2O→4CaHPO4.2H2O
凝結反応の間、重炭酸塩は溶剤の水素イオンと反応し、二酸化炭素に分解し、空洞を形成した後に海面状のブルシャイトマトリクスを生成する。
次に、生体材料を蒸留水中で数回洗浄し、次のステップにおいて行なわれる細胞増殖にとって最適なpH7付近に達するまで溶剤中の酸残留物を除去する。
上述のプロセスによって凝結材料が得られると、該凝結材料を殺菌する。この殺菌処理のプロセスとしては、120〜130℃の温度範囲で24〜25分間、凝結材料をオートクレーブする処理が挙げられる。このプロセスの間に、ブルシャイトはモネタイトに変換される。
CaHPO4・2H2O→120℃→CaHPO4+2H2O(気体)
(1.6 アモルファス多孔性モネタイトマトリクスの合成方法)
上述したように成分を混合すると(実施例1.1〜1.2)、結果として生じるセメント(ブルシャイト)は、凝結およびそれに続く殺菌処理に関連のある形状を有する表面に配置される。これにより、図6aおよび図6bに観察されるように、マクロ孔がわずかに存在し、該マクロ孔が不規則に分布するアモルファスマトリクスが得られる。
実施例1.1〜1.2において説明したプロセスによってセメントを得た後、凝結を開始させてから1分後、図2に示されるシリコン鋳型を30秒間セメントに嵌めた。材料をセットすると、上述したように殺菌する(実施例1.5)。
一例として、また、最適な特性を有するセメントを得る目的のため、0.8gの無水リン酸一カルシウム、1.4gのベータ−リン酸三カルシウム、12mgのピロリン酸カルシウム、および110mgの炭酸カルシウムによって形成される粉体成分を、0.77mlの水を用いて30秒間混合した。凝結開始から1分後、以下に示される鋳型を30秒間セメントに取り付けた。
本実施例の特異的な性能のため、以下の穴の寸法および数を有するシリコン鋳型を用いた:
a)直径1cm、高さ5mmまたは3mm、および64穴
b)直径0.8cm、高さ5mmまたは3mm、および39穴
c)直径0.7cm、高さ5mmまたは3mm、および28穴
d)直径0.5cm、高さ3mm、および12穴
すべての鋳型において、複数の穴は円筒状であり、500μm±60μmの範囲内の直径を有し、互いに500μm±60μmで離れており、(端部から鋳型の内側に向かって)0.5mmの穴のない周囲を保って分布されている。上記穴の構造は図2に示される構造である。
a)直径1cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および64のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4b)
b)直径0.8cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および39のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4c)
c)直径0.7cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および28のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4d)
b)直径0.5cm、高さ0.3cm、および12のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4a)
図4に示されるように、得られたこれら本発明のモネタイトペレットは、(ペレットの端部から内側に向かって)0.5mmの穴のない周囲を有しているため、機械的に安定な環境およびそれらの用途において用いられるために必須の強度を維持することができる。
本実施例の特異的な性能のため、2種類の鋳型、すなわち、シリコンの鋳型(図1b)および他の材料の鋳型(図1c)を用いた。
−直径10mmおよび高さ5mmまたは3mm
−直径8mmおよび高さ5mmまたは3mm
−直径7mmおよび高さ3mmまたは5mm
−直径5mmおよび高さ3mm
また、示される各シリコン鋳型によって得られる各モネタイトパーツの寸法を有する金属鋳型を製造した。上記金属鋳型は2つのパーツから作られる。すなわち、複製可能なマクロポーラス部品を生み出す穴を有する第一パーツ、およびフタである(図1c)。具体的には、製造される金属鋳型の寸法は以下の通りである:
a)直径1cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および64穴
b)直径0.8cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および39穴
c)直径0.7cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および28穴
d)直径0.5cm、高さ0.3cm、および12穴
すべての鋳型において、穴は円筒状であり、500μm±60μmの範囲内の直径を有し、互いに500μm±60μmの間隔で離れており、(端部から鋳型の内側に向かって)0.5mmの穴のない周囲を保って分布されている。
−第1に、シリコン鋳型を固相と液相との混合によって直ちに生じる生成物によって満たした。
(3.1 顕微鏡調査)
次に、アモルファスマトリクスの微細構造と、本発明の構造化された多孔率を有するマトリクスの微細構造との比較アッセイを行なった。上記アッセイを行なうため、当業者に公知のプロセスによって走査電子顕微鏡技術を用いた。
アモルファスマトリクスの形状に配列された生体材料(図6a,b)は、制御されていない多孔率を得た。言い換えると、生体材料は、セメントを得るためのプロセスにおいて製造された(実施例1.1〜1−6において説明した)、不規則なマクロ孔分布を示す。アモルファスマトリクスのマクロ孔は生体材料における空洞であり、内部構造を結合しない(図7)。
対照的に、図6cおよび図8は、構造化されたマクロ孔を有するモネタイトマトリクスを示す。走査顕微鏡画像(図8)は、マクロ孔の均一な分布を示す。
骨再生を促進するための生体材料を設計するとき、最も関連のある態様の一つは、細胞の定着、ならびにガスおよび栄養物の拡散に関して適切な多孔率を有する構造を開発することである。特に、マクロ孔(100〜500mMの)は、マトリクスに補填される細胞の内部定着のため、同様に、提供される構造体全体における新たな骨の移植領域、また、同質の構造の、骨芽細胞および破骨細胞の血管新生ならびに転位のために、最適な媒体と考えられる。
本発明の構造化された多孔率を有するモネタイト材料と細胞とを組み合わせる前に、上記材料が生体適合性を有することを実証する必要がある。
細胞培養技術を用いて、これらのアッセイでは細胞溶解(細胞死)、細胞増殖の阻害、ならびにヘルスケア産物、その材料および/または抽出物によってもたらされる細胞における他の影響を測定する。
遺伝毒性アッセイにおいて、哺乳類細胞培養もしくは非哺乳類細胞培養、または他の技術が、遺伝子突然変異、すなわち、ヘルスケア製品、その材料および/または抽出物の毒性によってもたらされる染色体変性および別のDNA変性もしくは遺伝子変性の構造における変化、または数における変化を測定するために用いられる。
−ポジティブコントロールとして:
・代謝活性がない場合は、メチルメタンスルホン酸(Methyl methanesulfonate:MMS)
・代謝活性がある場合は、3−メチルコラントレン(3-methylcholanthrene:3−MCA)
−ネガティブコントロールとして:
・24時間インキュベートしたL5178YTK+/−細胞の培地
・24時間インキュベートした、代謝活性があるときのL5178YTK+/−細胞の培地
−試験される生成物として:
・24時間インキュベートした、モネタイト生体材料を有するL5178YTK+/−細胞の培地
・24時間インキュベートした、モネタイト生体材料を有する、代謝活性があるときのL5178YTK+/−細胞の培地
得られた結果(図11に示される)は、代謝活性の有無いずれにおいても、実験に用いられるネガティブコントロールは、構造化された多孔率を有するモネタイトの存在下において培養されている細胞と同様に、低い変異頻度を誘発することを示す。培地で培養された変異細胞の存在がこれらの細胞の高度な自然発生的な変異率によるため、この変異頻度をバックグラウンドとして確立する。ポジティブコントロールに関しては、L5178YTK+/−細胞において誘導される変異頻度が、モネタイトまたは培地によって誘導される変異頻度よりも明らかに高い(両事象において約7倍高い)。これらの結果は、モネタイトが変異原性のある生体材料ではないことを証明する。
これらのアッセイは、適切なモデルもしくはシステムを用いて、血液と接触するヘルスケア製品またはヘルスケア材料により血液またはその成分にもたらされる影響を評価する。溶血アッセイは、インビトロにおいて、ヘルスケア製品、その材料および/または抽出物によって引き起こされる赤血球の分解量およびヘモグロビンの放散を測定する。
材料の生物活性は、物理化学組成とその構造との両方に依存する。
このタイプの材料における細胞の最適な数を基準化または明らかにする研究はない。それゆえ、特に、最大の臨床結果を達成するために、この細胞の適応を、様々な研究者が行っている。
バイオ材料での置換に適した細胞用量範囲を一旦選択し、構造化された多孔率を有するバイオ材料における細胞の進化が経時的に研究された。このために、種々の時間で、インビトロでの細胞のふるまいの分析が行われた。
構造化された多孔率を有するバイオ材料における細胞を適切に観察するために、走査型電子顕微鏡(SEM)による直接観察を行い、細胞はさらに、共焦点顕微鏡によるヘキスト核染色法で観察された。SEMによる観察は、接触表面の観察を通じて、細胞とバイオ材料との類似性および相互作用能力についてのデータを提供する。しかしながら、SEMのサンプルを処理することによって、バイオ材料から細胞を除去することができ、蛍光技術を用いて観察が可能である。
構造化された多孔率を有するモネタイトバイオ材料は、マトリクス全体を覆う細胞の均質な分布を好むマクロ孔分布を有する。さらに、この多孔質配置は、細胞自身により作られる栄養物、ガス、信号分子の到達を改善できる。このことのすべてによって、細胞が、より良い状態となり、骨形成の表現型をより効果的に表現するために相互に連絡できることが決定される。この結果、バイオ材料の新しい構造が、マトリクスの性質(骨のように、リン酸カルシウム誘導体)の骨導入効果を高め、骨形成の分化に関連する遺伝子の発現を誘導することができる。
上述のように、その配置と分布とに加えて、構造化された多孔率を有するバイオ材料における細胞の機能的状態を径時的に見つけることが、骨形成の分化状態の維持を決定するうえで重要である。すなわち、骨の障害を再生するために、徐々に退化するバイオ材料を置き換える細胞外マトリクスを合成することができる骨細胞の形成に向かう方向性が維持されているかどうかの決定である。
(8.1 細胞外マトリクスの形成に関与するタンパク質(OPN、OCA、タイプIコラーゲン)の発現の経時的研究)
骨は、特定の細胞と、タンパク質により形成される有機マトリクスと、カルシウム塩により形成される無機相とを有する、非常に血管が新生して鉱化した、接続組織である。タンパク質マトリクスによって、骨は、柔軟性を有してストレスを許容できるようになる。一方、カルシウム塩は、骨に、強固さと、圧力への抵抗性とを与える。骨形成プロセスでは、タンパク質マトリクスの成分がまず合成され、次に、カルシウム塩が沈殿するような指令された構造を形成する。
バイオ材料における未分化AMSCが、新しい骨の形成のためのタンパク質の合成を開始することができることが証明されている。しかし、生成される安定した骨マトリクスについては、鉱化プロセスが起きることがさらに必要である。
リン
炭素
本発明の構造化多孔率を有するバイオ材料におけるAMSCの分析
バイオ材料の成分に妨害されることなく、細胞に存在する成分を決定することができるようにするために、バイオ材料の壁から遠いチャネルの中心の点が基準として採用される。それゆえ、測定と検出される成分とは、細胞にだけ対応する。測定は、結合の4、7、10、15日目に行われた。
酸素
リン
シリコン
炭素
結合の4日目には、細胞由来の電子密度の高い粒子はまだ観察されない。成分の分布は、モネタイトの分布とは異なるパターンを示し、カルシウムピークは非常に低く、シリコンのピークや細胞の一部を形成する他の成分のピークなどの、他のピークがある(図32のbとc)。
成長因子は、細胞機能変調器として作用する骨細胞により生成されるタンパク質である。文献には、TGF−β1が、骨芽細胞によって合成されて、骨芽細胞の分化を促進し、類骨マトリクスの合成を助けるので、骨の改造にとって重要な因子であると記されている(Riancho et al.、2003年)。TGF−β1は、骨芽細胞の前駆体に対して化学走化性効果を有し、その増殖とコラーゲンの合成とを刺激する(Fernandez-Tresguerres et al.、2006年)。
1.合成と培地への分泌がある。
2.成長因子は、受容体細胞の表面の特定の受容体に結合し、その機能を発揮し、そのときには培地ではその成長因子の存在の減少が観察されうる。
3.もし成長因子がまだある細胞のプロセスの活性化に必要であれば、その細胞がその成長因子の合成の抑制を決定するまで、成長因子は、その効果を維持するために、再び合成と培地への分泌とを開始する。
本発明の構造化モネタイトバイオ材料は、ブルシャイトに対して有利な点を有する。それは、本発明のものが、より安定で、また、骨改造に対し、より適切で、適合した吸収速度を有しているからである。
本発明で開発されたバイオ材料は、効果的な骨再生を達成するのに本質的に関連のある特徴を有し、均質に分布されたミクロ多孔率とマクロ多孔率とを有し、また、骨障害に対し、より良い適応を可能にする、部品を組み立てたものの形での適用を有し、これは、修復すべきエリア全体に対する栄養物、ガス、細胞の均質な入り口となり、したがって、壊死エリアが生成されない。
Chow LC, Markovic M, Takagi S. 2003. A dual constant composition titration system as an in vivo resorption model for comparing dissolution rates of calcium phosphate biomaterials. J Biomed Mater Res B: Appl Biomater 65: 245-251。
Claims (58)
- 構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクスであって、
上記三次元マトリクスの構造内に、直径が350〜650μmである、垂直な円筒形のマクロ孔を有し、
上記マクロ孔は、一端から他端へ向かって、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記マクロ孔の各々は、0.4〜0.6mmの距離にて離れていることを特徴とする三次元マトリクス。 - 上記マクロ孔は、好ましくは500μm±60μmの直径を有していることを特徴とする請求項1に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 上記マクロ孔の間の距離は、好ましくは0.5mm±60μmであることを特徴とする請求項2に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 上記マトリクス中の上記モネタイトの含有量は、少なくとも90%であることを特徴とする請求項1〜3の何れか1項に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 上記マトリクス中の上記モネタイトの含有量は、好ましくは95%であることを特徴とする請求項4に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 上記マトリクス中の上記モネタイトの含有量は、より好ましくは100%であることを特徴とする請求項4または5に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 前駆物質を熱変換することによって得られることを特徴とする請求項1〜6の何れか1項に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 上記モネタイトへ熱変換される上記前駆物質は、塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウム、孔誘導剤、および、蒸留水を加えることによって凝結する凝結遅延剤によって形成された固相の混合物からなることを特徴とする請求項7に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.6〜1.8であり、
上記孔誘導剤の濃度が、1〜20重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.4〜0.6重量%であり、
上記(P/L)比が、3である、ことを特徴とする請求項8に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。 - 上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.785であり、
上記孔誘導剤の濃度が、3〜10重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.54重量%である、ことを特徴とする請求項9に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。 - 上記酸性リン酸カルシウムは、リン酸一カルシウムであり、
上記塩基性リン酸カルシウムは、β−リン酸三カルシウムであり、
上記孔誘導剤は、炭酸カルシウムであり、
上記凝結遅延剤は、ピロリン酸ナトリウムである、ことを特徴とする請求項7〜10の何れか1項に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。 - 上記前駆物質は、ブルシャイトであることを特徴とする請求項7〜11の何れか1項に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 特定の骨欠損または組織欠損の修復に必要なあらゆる形が適用され得ることを特徴とする請求項1〜12の何れか1項に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 底の直径が2〜50mmであり、高さが1〜50mmである円筒形からなることを特徴とする請求項13に記載のマトリクス。
- 上記円筒形は、底の直径が2〜15mmであり、高さが1〜5mmであることを特徴とする請求項14に記載のマトリクス。
- 上記マクロ孔が存在しない、0.5mmの最小の外周領域を有することを特徴とする請求項14または15に記載のマトリクス。
- 上記円筒形は、底の直径が10mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの直径を有する64個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のマトリクス。 - 上記円筒形状は、ベース直径が10mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する64個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のマトリクス。 - 上記円筒形状は、ベース直径が8mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの直径を有する39個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のマトリクス。 - 上記円筒形状は、ベース直径が8mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する39個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のマトリクス。 - 上記円筒形状は、ベース直径が7mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの直径を有する28個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のマトリクス。 - 上記円筒形状は、ベース直径が7mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する28個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のマトリクス。 - 上記円筒形状は、ベース直径が5mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する12個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のマトリクス。 - 請求項1〜23の何れか1項に記載の三次元マトリクスを作製するための鋳型であって、
均一に分布している、直径が350〜650μmである穴であって、互いに0.4〜0.6mmの距離にて均一に分離されている穴を有していることを特徴とする鋳型。 - シリコン、金属、抵抗性プラスチック、または、別の材料によって形成されていることを特徴とする請求項24に記載の鋳型。
- 特定の骨欠損または組織欠損の修復に必要なあらゆる形が適用され得ることを特徴とする請求項24または25に記載の鋳型。
- 底の直径が2〜50mmであり、高さが1〜50mmである円筒形の形状をしていることを特徴とする請求項26に記載の鋳型。
- 底の直径が2〜15mmであり、高さが1〜5mmである円筒形の形状をしていることを特徴とする請求項27に記載の鋳型。
- 上記円筒形は、直径が10mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの底の直径を有する64個の円筒形の穴が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されており、
上記円筒形の端から当該円筒形の内部へ向かう幅が0.5mmである外周領域であって、穴が存在しない外周領域が備えられていることを特徴とする請求項28に記載の鋳型。 - 上記円筒形は、直径が10mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの底の直径を有する64個の円筒形の穴が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されており、
上記円筒形の端から当該円筒形の内部へ向かう幅が0.5mmである外周領域であって、穴が存在しない外周領域が備えられていることを特徴とする請求項28に記載の鋳型。 - 上記円筒形は、直径が8mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの底の直径を有する39個の円筒形の穴が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されており、
上記円筒形の端から当該円筒形の内部へ向かう幅が0.5mmである外周領域であって、穴が存在しない外周領域が備えられていることを特徴とする請求項28に記載の鋳型。 - 上記円筒形は、直径が8mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの底の直径を有する39個の円筒形の穴が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されており、
上記円筒形の端から当該円筒形の内部へ向かう幅が0.5mmである外周領域であって、穴が存在しない外周領域が備えられていることを特徴とする請求項28に記載の鋳型。 - 上記円筒形は、直径が7mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの底の直径を有する28個の円筒形の穴が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されており、
上記円筒形の端から当該円筒形の内部へ向かう幅が0.5mmである外周領域であって、穴が存在しない外周領域が備えられていることを特徴とする請求項28に記載の鋳型。 - 上記円筒形は、直径が7mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する28個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されており、
上記円筒形の端から当該円筒形の内部へ向かう幅が0.5mmである外周領域であって、穴が存在しない外周領域が備えられていることを特徴とする請求項28に記載の鋳型。 - 上記円筒形は、直径が5mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの底の直径を有する12個の円筒形の穴が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されており、
上記円筒形の端から当該円筒形の内部へ向かう幅が0.5mmである外周領域であって、穴が存在しない外周領域が備えられていることを特徴とする請求項28に記載の鋳型。 - 構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクスの合成方法であって、
1)塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウム、孔誘導剤、および、蒸留水を加えることによって凝結する凝結遅延剤によって形成されている固相を混合することによって、液相を形成する工程と、
2)直径が350〜650μmである、垂直な円筒形のマクロ孔であって、互いに0.4〜0.6mmの距離にて均一に分離されているマクロ孔を形成するために、凝結している間に、少なくとも1つの鋳型へ上記セメントを加える工程と、
3)形成された上記前駆物質を滅菌するとともに、当該前駆物質をモネタイトへ熱変換する工程と、を含むことを特徴とする合成方法。 - 上記工程1)では、
上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.6〜1.8であり、
上記孔誘導剤の濃度が、1〜20重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.4〜0.6重量%であり、
上記(P/L)比が、3である、ことを特徴とする請求項36に記載の合成方法。 - 上記工程1)では、
上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.785であり、
上記孔誘導剤の濃度が、3〜10重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.54重量%である、ことを特徴とする請求項37に記載の合成方法。 - 上記工程1)では、
上記酸性リン酸カルシウムは、リン酸一カルシウムであり、
上記塩基性リン酸カルシウムは、β−リン酸三カルシウムであり、
上記孔誘導剤は、炭酸カルシウムであり、
上記凝結遅延剤は、ピロリン酸ナトリウムである、ことを特徴とする請求項36〜38の何れか1項に記載の合成方法。 - 工程1)の産物は、ブルシャイトであることを特徴とする請求項36〜39の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記工程3)では、上記熱滅菌が、高圧蒸気殺菌法によって行われることを特徴とする請求項36〜40の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記高圧蒸気殺菌法は、120〜130℃にて、24〜25分間行われることを特徴とする請求項41に記載の合成方法。
- 上記工程2)で使用される上記鋳型は、請求項24〜35の何れか1項に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項36〜42の何れか1項に記載の合成方法。
- 請求項24〜35の何れか1項に記載の鋳型を使用する前に、底の直径が2〜50mmであって、高さが1〜50mmである円筒形の形状を有するシリコン鋳型が用いられることを特徴とする請求項43に記載の合成方法。
- 上記シリコン鋳型は、底の直径が2〜15mmであり、高さが1〜5mmである円筒形の形状を有していることを特徴とする請求項44に記載の合成方法。
- 上記鋳型は、請求項29に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項43〜45の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記鋳型は、請求項30に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項43〜45の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記鋳型は、請求項31に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項43〜45の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記鋳型は、請求項32に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項43〜45の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記鋳型は、請求項33に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項43〜45の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記鋳型は、請求項34に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項43〜45の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記鋳型は、請求項35に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項43〜45の何れか1項に記載の合成方法。
- 形が成形されているリン酸カルシウムを得るための、請求項24〜35の何れか1項に記載の鋳型の使用。
- 上記リン酸カルシウムがモネタイトからなることを特徴とする、請求項53に記載の鋳型の使用。
- 更に細胞を含むことを特徴とする請求項1〜23の何れか1項に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 上記細胞は、間葉細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、内皮細胞またはこれらの組み合わせであることを特徴とする請求項55に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス。
- 骨の構造を再生するための治療薬を調製するための、請求項1〜23、55または56の何れか1項に記載の構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクスの使用。
- 上記骨の構造の再生は、骨粗鬆症に対抗することによって行われることを特徴とする請求項57に記載の三次元マトリクスの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/ES2008/000482 WO2010004057A1 (es) | 2008-07-08 | 2008-07-08 | MATRICES TRIDIMENSIONALES DE MONETITA POROSA ESTRUCTURADA PARA INGENIERIA TISULAR Y REGENERACION OSEA, Y METODO DE PREPARACIόN DE LAS MISMAS |
EPPCT/ES08/000482 | 2008-07-08 | ||
PCT/ES2009/000358 WO2010004066A1 (es) | 2008-07-08 | 2009-07-08 | Matrices tridimensionales de monetita porosa estructurada para ingeniería tisular y regeneración ósea, y método de preparación de las mismas |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011529429A true JP2011529429A (ja) | 2011-12-08 |
JP5759370B2 JP5759370B2 (ja) | 2015-08-05 |
Family
ID=41506711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011517180A Active JP5759370B2 (ja) | 2008-07-08 | 2009-07-08 | 組織工学および骨の再生のための、構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス、および、当該三次元マトリクスの調製方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9320828B2 (ja) |
EP (1) | EP2298696B1 (ja) |
JP (1) | JP5759370B2 (ja) |
KR (1) | KR101629041B1 (ja) |
CN (1) | CN102089238B (ja) |
AU (1) | AU2009267935A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0910349B1 (ja) |
CA (1) | CA2729920C (ja) |
ES (1) | ES2676070T3 (ja) |
MX (1) | MX2011000162A (ja) |
PT (1) | PT2298696T (ja) |
RU (1) | RU2491960C9 (ja) |
WO (2) | WO2010004057A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150095789A (ko) * | 2012-12-14 | 2015-08-21 | 오에스에스디자인 아베 | 시멘트-형성 조성물, 모네타이트 시멘트, 임플란트, 및 골결함 교정 방법 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009073781A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Zimmer Orthopaedic Surgical Products, Inc. | Spacer molds and methods therfor |
WO2010050995A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Zimmer Orthopaedic Surgical Products, Inc. | Spacer molds with releasable securement |
US8709149B2 (en) | 2008-11-12 | 2014-04-29 | Ossdsign Ab | Hydraulic cements, methods and products |
JP5871822B2 (ja) | 2010-03-10 | 2016-03-01 | オスディーサイン アーベー | 組織欠損を補正するためのインプラントおよび方法 |
EP2394617B1 (de) * | 2010-06-10 | 2013-12-11 | MedSkin Solutions Dr. Suwelack AG | Schichtförmige perforierte Biomatrices |
GB201101219D0 (en) * | 2011-01-24 | 2011-03-09 | King S College London | Method |
US9463046B2 (en) | 2011-08-22 | 2016-10-11 | Ossdsign Ab | Implants and methods for using such implants to fill holes in bone tissue |
US8591645B2 (en) | 2011-09-09 | 2013-11-26 | Ossdsign Ab | Hydraulic cements with optimized grain size distribution, methods, articles and kits |
US20130066327A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Håkan Engqvist | Hydraulic cement compositions with low ph methods, articles and kits |
RU2014153874A (ru) * | 2012-05-30 | 2016-07-27 | Нью Йорк Юниверсити | Устройства, или скаффолды, для восстановления тканей |
WO2014125381A2 (en) | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Ossdsign Ab | Mosaic implants, kits and methods for correcting bone defects |
US9220597B2 (en) | 2013-02-12 | 2015-12-29 | Ossdsign Ab | Mosaic implants, kits and methods for correcting bone defects |
TWI615136B (zh) * | 2013-12-06 | 2018-02-21 | 財團法人金屬工業研究發展中心 | 椎間植入物及其製備方法 |
JP6600680B2 (ja) | 2014-08-14 | 2019-10-30 | オスディーサイン アーベー | 骨欠損修正用の骨インプラント |
GB2535487A (en) * | 2015-02-17 | 2016-08-24 | Biocomposites Ltd | Device to fill a bone void whilst minimising pressurisation |
JP6999551B2 (ja) | 2015-11-24 | 2022-02-04 | オスディーサイン アーベー | 骨欠損修正用の骨インプラントおよび方法 |
CN109219587B (zh) | 2016-05-30 | 2021-09-14 | 富士胶片株式会社 | 磷酸钙成型体的制造方法、磷酸钙成型体及移植用材料 |
CN113632188B (zh) * | 2018-12-21 | 2023-08-08 | 生物智慧公司 | 药物洗脱型手术制品及相关方法 |
KR102316847B1 (ko) * | 2019-09-24 | 2021-10-26 | 가톨릭관동대학교산학협력단 | 연골 재생용 스캐폴드 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001314497A (ja) * | 2000-05-02 | 2001-11-13 | Univ Nihon | 生体材料用組成物及びその硬化体 |
JP2003507132A (ja) * | 1999-08-26 | 2003-02-25 | グロントケア ゲーエムベーハー | 吸収可能な代用骨の材料と骨構成材料 |
JP2003201161A (ja) * | 2001-12-27 | 2003-07-15 | Ngk Spark Plug Co Ltd | リン酸カルシウム硬化体並びにリン酸カルシウム多孔体及びその製造方法 |
JP2003325653A (ja) * | 2002-05-09 | 2003-11-18 | Ngk Spark Plug Co Ltd | リン酸カルシウム多孔体 |
JP2005046530A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 多孔質リン酸カルシウム硬化体、その製造方法及びそれを用いた人工骨及び薬剤徐放体 |
US6905516B1 (en) * | 1999-05-19 | 2005-06-14 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Calcium phosphate bone substitute |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5531794A (en) | 1993-09-13 | 1996-07-02 | Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Ceramic device providing an environment for the promotion and formation of new bone |
US5741329A (en) | 1994-12-21 | 1998-04-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of controlling the pH in the vicinity of biodegradable implants |
US5866155A (en) | 1996-11-20 | 1999-02-02 | Allegheny Health, Education And Research Foundation | Methods for using microsphere polymers in bone replacement matrices and composition produced thereby |
US6294187B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-09-25 | Osteotech, Inc. | Load-bearing osteoimplant, method for its manufacture and method of repairing bone using same |
JP5383961B2 (ja) | 1999-12-09 | 2014-01-08 | ドクトル.ハー.ツェー.ロベルト マシーズ スティフツング | マグネシウム塩で安定化されたブラッシュ石水硬セメント |
US7709029B2 (en) | 2001-01-24 | 2010-05-04 | Ada Foundation | Calcium-containing restoration materials |
WO2003000480A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of designing and fabricating molds |
JP2004018459A (ja) | 2002-06-17 | 2004-01-22 | Pentax Corp | リン酸カルシウム―合成樹脂複合体及びその製造方法 |
DE10323079A1 (de) * | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Gerber, Thomas, Prof., Dr. | Verfahren zur Herstellung von porösen siliziumdioxidhaltigem Hydroxylapatitgranulat mit kontrollierter Morphologie |
GB0311846D0 (en) | 2003-05-23 | 2003-06-25 | Univ Birmingham | High strength and injectable apatitic calcium phosphate cements |
US6994726B2 (en) * | 2004-05-25 | 2006-02-07 | Calcitec, Inc. | Dual function prosthetic bone implant and method for preparing the same |
CN1891665A (zh) * | 2005-07-08 | 2007-01-10 | 上海国睿生命科技有限公司 | 骨修复用β-磷酸三钙多孔陶瓷材料及其制备方法和应用 |
-
2008
- 2008-07-08 WO PCT/ES2008/000482 patent/WO2010004057A1/es active Application Filing
-
2009
- 2009-07-08 WO PCT/ES2009/000358 patent/WO2010004066A1/es active Application Filing
- 2009-07-08 CA CA2729920A patent/CA2729920C/en active Active
- 2009-07-08 CN CN200980126930.9A patent/CN102089238B/zh active Active
- 2009-07-08 AU AU2009267935A patent/AU2009267935A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-08 PT PT97939748T patent/PT2298696T/pt unknown
- 2009-07-08 BR BRPI0910349-0A patent/BRPI0910349B1/pt active IP Right Grant
- 2009-07-08 KR KR1020117000398A patent/KR101629041B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-08 JP JP2011517180A patent/JP5759370B2/ja active Active
- 2009-07-08 MX MX2011000162A patent/MX2011000162A/es active IP Right Grant
- 2009-07-08 US US13/002,939 patent/US9320828B2/en active Active
- 2009-07-08 RU RU2010153515/15A patent/RU2491960C9/ru active
- 2009-07-08 EP EP09793974.8A patent/EP2298696B1/en active Active
- 2009-07-08 ES ES09793974.8T patent/ES2676070T3/es active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6905516B1 (en) * | 1999-05-19 | 2005-06-14 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Calcium phosphate bone substitute |
JP2003507132A (ja) * | 1999-08-26 | 2003-02-25 | グロントケア ゲーエムベーハー | 吸収可能な代用骨の材料と骨構成材料 |
JP2001314497A (ja) * | 2000-05-02 | 2001-11-13 | Univ Nihon | 生体材料用組成物及びその硬化体 |
JP2003201161A (ja) * | 2001-12-27 | 2003-07-15 | Ngk Spark Plug Co Ltd | リン酸カルシウム硬化体並びにリン酸カルシウム多孔体及びその製造方法 |
JP2003325653A (ja) * | 2002-05-09 | 2003-11-18 | Ngk Spark Plug Co Ltd | リン酸カルシウム多孔体 |
JP2005046530A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 多孔質リン酸カルシウム硬化体、その製造方法及びそれを用いた人工骨及び薬剤徐放体 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150095789A (ko) * | 2012-12-14 | 2015-08-21 | 오에스에스디자인 아베 | 시멘트-형성 조성물, 모네타이트 시멘트, 임플란트, 및 골결함 교정 방법 |
JP2016502872A (ja) * | 2012-12-14 | 2016-02-01 | オスディーサイン アーベー | セメント形成組成物、モネタイトセメント、移植片及び骨欠損を修復する方法 |
KR102242323B1 (ko) | 2012-12-14 | 2021-04-19 | 오에스에스디자인 아베 | 시멘트-형성 조성물, 모네타이트 시멘트, 임플란트, 및 골결함 교정 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010004057A1 (es) | 2010-01-14 |
ES2676070T3 (es) | 2018-07-16 |
PT2298696T (pt) | 2018-06-25 |
CA2729920A1 (en) | 2010-01-14 |
WO2010004066A1 (es) | 2010-01-14 |
EP2298696A4 (en) | 2015-08-12 |
BRPI0910349B1 (pt) | 2019-03-06 |
CN102089238A (zh) | 2011-06-08 |
EP2298696B1 (en) | 2018-03-21 |
RU2010153515A (ru) | 2012-08-20 |
RU2491960C2 (ru) | 2013-09-10 |
CN102089238B (zh) | 2014-03-26 |
KR20110061542A (ko) | 2011-06-09 |
CA2729920C (en) | 2013-11-19 |
WO2010004066A8 (es) | 2011-03-24 |
MX2011000162A (es) | 2011-05-24 |
KR101629041B1 (ko) | 2016-06-09 |
BRPI0910349A2 (pt) | 2015-10-06 |
EP2298696A1 (en) | 2011-03-23 |
US20110158963A1 (en) | 2011-06-30 |
JP5759370B2 (ja) | 2015-08-05 |
AU2009267935A1 (en) | 2010-01-14 |
RU2491960C9 (ru) | 2013-11-10 |
US9320828B2 (en) | 2016-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5759370B2 (ja) | 組織工学および骨の再生のための、構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス、および、当該三次元マトリクスの調製方法 | |
JP5792633B2 (ja) | モネタイトと他の生物活性カルシウムの複合物及びシリコン化合物に基づく骨再生材料 | |
Kolk et al. | Current trends and future perspectives of bone substitute materials–from space holders to innovative biomaterials | |
US6544290B1 (en) | Cell seeding of ceramic compositions | |
Habibovic et al. | Osteoinductive biomaterials—properties and relevance in bone repair | |
AU2004241740B2 (en) | Inorganic resorbable bone substitute material | |
WO2009077210A1 (en) | Monetite matrices and their application in bone regeneration | |
US20230084724A1 (en) | Method for producing hydroxyapatite-bioglass materials, said materials and products thereof | |
Shepherd et al. | Synthetic hydroxyapatite for tissue engineering applications | |
Döbelin et al. | Synthetic calcium phosphate ceramics for treatment of bone fractures | |
Ingole et al. | Bioactive ceramic composite material stability, characterization | |
Saxena et al. | Calcium phosphate enriched synthetic tyrosine-derived polycarbonate–dicalcium phosphate dihydrate polymer scaffolds for enhanced bone regeneration | |
EP3031479A1 (en) | Compositions for bone reconstruction | |
Daculsi et al. | The micro macroporous biphasic calcium phosphate concept for bone reconstruction and tissue engineering | |
US20220249736A1 (en) | Foraminifera-derived bone graft material | |
Daculsi et al. | The essential role of calcium phosphate bioceramics in bone regeneration | |
AU2015200992B2 (en) | Three-Dimensional Matrices of Structured Porous Monetite for Tissue and Engineering and Osseous Regeneration, and Method for the Preparation Thereof | |
Kang et al. | Biomineralized matrices as intelligent scaffolds for bone tissue regeneration | |
Varma et al. | Bioceramics in Tissue Engineering: Retrospect and Prospects | |
Manchinasetty | Preparation and characterization of calcium phosphate ceramics and polymer composites as potential bone substitutes | |
Lesci et al. | Innovative Composite HA Scaffold Rapid Prototyping for Bone Reconstruction: An In Vitro Pilot Study | |
Epinette et al. | Experimental Data Regarding Macroporous Biphasic-Calcium Phosphate Ceramics: Can they replace bone grafting? |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140320 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141021 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150526 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150605 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5759370 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |