JP2011527336A

JP2011527336A - ９‐置換−５−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体、これらの調製及び抗菌薬としてのこれらの適用

Info

Publication number: JP2011527336A
Application number: JP2011517257A
Authority: JP
Inventors: チャペッティ，パオラ; シェリー−モジコナッキ，フロランス; ジェ．ウェルミュト，カミーユ; ロプ，サンドリーヌ; モリス，クリストフ; ジェトラン，ブリューノ; ルブラン，フランソワーズ; シュナイダー，マール
Original assignee: ベトキノールソシエテアノニム
Priority date: 2008-07-09
Filing date: 2009-06-30
Publication date: 2011-10-27
Also published as: SI2310395T1; MX2011000313A; ATE541849T1; AU2009269735A1; BRPI0910786A2; AR072208A1; CO6331342A2; KR20110038071A; PL2310395T3; EP2145891A1; CA2727820A1; IL210013A0; WO2010004394A1; NZ590367A; CN102089313A; US8071590B2; TW201002717A; PT2310395E; EP2310395B1; CL2011000041A1

Abstract

本発明の対象は、光学異性体又は混合物の形での式（I)の化合物（R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R6及びR7は本願明細書に記載されたとおりである）並びに酸及び塩基との塩、これらの調製及びヒト及び獣医学の両方における抗菌剤としての適用である。

【選択図】なし

Description

本発明の対象は、新規9-置換-5-カルボキシ-オキサジアジノ-キノロン誘導体、これらの調製及び抗菌薬としてのこれらの適用である。

9-置換-5-カルボキシ-オキサジアジノ-キノロン誘導体は、様々な特許、出願又は刊行物に記載されており、例えば、EP0259804、EP0343524、EP0688772、EP0394553、EP0470252、US4990517、US5480879、US5679675あるいはJ. Med. Chem 1996, 39, 3070-3088, J. Med. Chem 2002, 45, 5564-5575又はJ. Med. Chem 2004, 47, 2097-2109から引用できる。特に、EP0394553及びEP0470252において、スピロ環を形成することができる置換基を有するピペラジン環によって置換されたキノロン誘導体が記載されている。

本発明の目的は式（I)の化合物である。

ここで：
光学異性体の混合物又は単一の光学異性体の形、無機物又は有機酸とのそれらの付加塩及び無機物又は有機塩基とのそれらの塩の形態において、
R₁及びR₂のいずれかがRa基により及び／又は同じ炭素原子に固定されたRb及びR'bの2つの基により随意に置換された5又は6員の炭素環を形成し、Raは水素、ハロゲン、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C₃-C₆)環式アルキル、(C₆-C₁₀)アリール、(C₇-C₁₂)アラルキル、OH、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、O-(C₆-C₁₀)アリール、O-(C₇-C₁₂)アラルキル又はNRR'を表し、R及びR'は、一緒にN、O及びSから選ばれるヘテロ原子により中断される場合があり且つ随意に1もしくは2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される(C₃-C₆)炭素鎖を表し、または同一又は異なるR及びR'は、水素、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表すか、あるいは、Rが水素を表し、R'がN、O及びSから選ばれる１〜３つのヘテロ原子を含有し、随意に1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される5又は6員の複素環を表し、同一又は異なるRb及びR'bは、水素、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C₃-C₆)環式アルキル、(C₆-C₁₀)アリール又は(C₇-C₁₂)アラルキルを表し、又は、Rb及びR'bは一緒にカルボニルを形成し；
あるいは、R₁はCO-R'₁基を表し、ここでR'₁はN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、随意に1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される5又は6員の複素環を表し、そしてR₂は水素を表し；
あるいは、R₁は下式の基を表し：

ここで、RcはCOOH、COORｆ、NH₂、NH(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、N(C₁-C₆)ジ直鎖もしくは分枝鎖アルキル及びNH-CO(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルより構成される基の構成員により随意に置換される(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rfは(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rdは水素又はCO-(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Reは水素を表し、あるいはRc及びReはピロリジン環を形成しそしてRdは上記に定義した通りであり、そしてR2は水素を表し；
あるいは、R₁は式の基を表し：

ここで、R''₁は(C₁-C₆)COOH、COORｆ、Rg又はCORｇにより置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rfは上記に定義した通りであり、Rgは（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される場合があるモルホリノ、チオモルホリノ又はピペラジノ基を表し、又は、Rgはハロゲン、CF₃、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル及び(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシにより構成される群の１から３個の構成員により随意に置換されるフェニルを表し、又は、RgはN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、随意に1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される5又は6員の複素環を表し、そしてR₂は水素を表し；
R₃は水素、-(CH₂)_m-NRR'、-(CH₂)_m-OR、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C₃-C₆)環式アルキルを表し、又は、R₃は(C₆-C₁₀)アリール又は(C₇-C₁₂)アラルキル又は全てがハロゲン、CF₃、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル及び(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシで置換される場合があるN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環を表し、ｍは０、１又は２であり、R及びR'は上記に定義した通りであり、そしてR'₃は水素を表し、あるいはR₃及びR'₃は(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、又は一緒に(C₃-C₆)スピロ環を形成し；
同一又は異なるR₄又はR'₄は水素又は随意に１〜３つのハロゲンにより置換された(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、又はR₄は(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシカルボニル基を表し、R'₄は水素を表し；
R₅は１〜３個のハロゲンにより随意に置換されたメチルを表し；
R₆は水素、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル又は(C₇-C₁₂)アラルキルを表し；
R₇は水素、フッ素、NO₂、CF₃又はCNを表す。

本発明の化合物は、ヒト及び獣医学において薬剤として使用することが特に示される顕著な抗菌特性を有する。

一般式（I)及びその後において：
5又は6員の複素環とは、芳香族又は非芳香族複素環を意味し、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、トリアゾ−ル、テトラゾール、チアゾール、イソチアソーズ、チアジアゾール、イミダゾ−ル、イソオキサゾール、フラザン（furazane）、ピリジン、ピラジン又はピリダジン環であり、窒素原子上に可能な時は常に任意の可能な位置に置換基は固定されており；
(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルとは、任意の可能な基及び特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル又はイソペンチルを意味し；
(C₃-C₆)環式アルキル基とは、任意の可能な基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し；
直鎖もしくは分枝鎖（C₁-C₆）とは、任意の可能な基及び特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ又はtert-ブトキシを意味し；
(C₆-C₁₀)アリールとは、フェニル又はナフチル及び好ましくはフェニルを意味し；
(C₇-C₁₂)アラルキルとは、好ましくはベンジル又はフェネチルを意味し；
上記アリール及びアラルキルは、ハロゲン、CF₃、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル及び(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシにより置換されることができ；
式（I）及び上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素及び好ましくフッ素又は塩素を意味し；
式（I)中の生成物の酸性塩のうち、特に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸又はリン酸等の無機酸で形成されたもの、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸等の有機酸で形成されたものが挙げられる。

式（I）の生成物の塩基性塩のうち、特に、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム等の無機アルカリで形成されたもの、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、N-メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。

本発明に係る式（I)の好ましい化合物は、R₄、R'₄及びR₆が水素を表し、R₅がメチルを表し、R₇がフッ素を表すものである。本発明の好ましい目的は、上記に定義された式（I)の化合物であり、ここで、光学異性体の混合物又は単一の光学異性体、無機物及び有機酸と共にこれらの付加塩及び無機物及び有機塩基と共にこれらの塩の形態において、R₁とR₂が上記の通り随意に置換される5又は6員の炭素環を形成し、R₃及びR'₃、R₄及びR'₄、R₅、R₆及びR₇は上記に定義した通りである。

本発明の特に好ましい目的は上記に定義された式（I）の化合物であり、ここで、光学異性体の混合物又は単一の光学異性体、無機物及び有機酸と共にこれらの付加塩及び無機物及び有機塩基と共にこれらの塩の形態において、R₁とR₂が上記の通り随意に置換される5員の炭素環を形成し、R₃及びR'₃、R₄及びR'₄、R₅、R₆及びR₇は上記に定義した通りである。

これら好ましい化合物のうち、次の式（I₁）を有するものを特に言及することができる：

ここで、Ra、Rb及びR'b、R₃及びR'₃は上記に定義した通りである。

本発明の他の好ましい目的は上記に定義された式（I)の化合物であり、ここでR₁はCO-R'₁基を表し、ここで、光学異性体の混合物又は単一の光学異性体、無機物及び有機酸と共にこれらの付加塩及び無機物及び有機塩基と共にこれらの塩の形態において、R'₁はN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより随意に置換される5又は6員の複素環を表し、R₂は水素を表す。

本発明の他の好ましい目的は上記に定義された式（I）の化合物であり、ここでR₁は式の基を表し：

ここで、光学異性体の混合物又は単一の光学異性体の形、無機物及び有機酸と共にこれらの付加塩及び無機物及び有機塩基と共にこれらの塩の形において、R''₁はCOOH、COORｆ、Rg又はCORｇにより置換された（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを表し、Rfは（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rgは（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルで置換される場合があるモルホリノ、チオモルホリノ又はピペラジノ基を表し、又はRgはハロゲン、CF₃、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル及び（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルコキシで構成される基の１〜３個の構成員により随意に置換されるフェニルを表し、又はRgはN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより随意に置換される5又は6員の複素環を表し、R₂は水素を表す。

本発明の化合物のうち、実験部分に記載された化合物が挙げられ、特にこれらの名前は次の通りである：
8-フルオロ-3-メチル-9-(オクタヒドロ-ピリド[l,2-a]ピラジン-2-イル)-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル)-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(R)-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(l-メチル-lH-ピロール-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[4-(2,3-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3 a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(4-メチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[4-(チオフェン-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-[4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-｛4-[l-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-｛4-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル｝-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸及びそれらの塩。

本発明の化合物は、式(II)の化合物

（ここで、R₄、R'₄、R₅及びR₇は上記に定義された通りであり、R'₆は上記に定義されたR₆の値を有し又はカルボン酸機能を保護するほかの基を表す）を塩基の存在下で式（III）の化合物：

（ここでR₁、R₂、R₃及びR'₃は以前に定義された通りである）により処理することにより調製され、次いで適切な場合、存在する保護基は除外され、所望する場合、カルボキシ基はアルコールの作用によりエステル化され、式（I)の化合物が塩化される。

方法は、好ましくは密閉室でピリジン中の溶液中で、後者の還流温度で行われる。

用いられる塩基は、好ましくは第３級アミンであり、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン又はDBUである。

R'₆が保護基を表す場合、これは特に(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル又は(C₇-C₁₄)アリールアルキルとすることができる。保護基であるR'₆の最後の除外の後、得られる酸を、所望の場合、再エステル化して、R₆が水素とは異なる化合物を形成することができる。

複素環窒素及びアミンの保護は必要となる場合があり、特に状況に従って、ベンジル又はトリチル誘導体の形で、カルバメートの形で、特にアリル、ベンジル、フェニル又はt-ブチルで、又はジメチル、トリメチル、トリフェニル、t-ブチル等のシリル誘導体の形で、又はジフェニルt-ブチル-シリル誘導体の形で行う。

保護基の性質に従って、液体アンモニア中のナトリウム又はリチウムで、水素化分解又は可溶性パラジウム０複合体で、酸の作用で、又はフッ化テトラブチルアンモニウムあるいは水酸化ナトリウム又はカリウムt-ブチラート等の強塩基の作用によって脱保護を行う。

これらの反応は当業者によく知られており、例えばT. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New Yorkによく記載されている。以下の実験部分において、説明が提供される。

式（II)の化合物は一般的に知られており、米国特許第4,801,584号に記載された方法によって調製できる。

R₄及び／又はR'₄が１〜３個のハロゲンにより随意に置換されるアルキルラジカルを表す式（II)の化合物は、R₄及びR'₄がアルカリ塩基水溶液で熱処理され、そして中和されて式（IV）の化合物を得るための水素を表す式（II)の化合物から調製できる：

ここで、R₅、R'₆及びR₇は上記に定義された通りであり、ジオキサン中で沸点で式（V)の化合物で処理される：

ここで、R₄及びR'₄は上記に定義された通りである。

R₅が１〜３個のハロゲンにより置換されたメチル基を表す式（II)の化合物は、米国特許第4,801 ,584号に記載されたもの等の方法に従って調製できる。

式（III)の化合物は熟練した科学者に知られている方法で調製することができ、例えば次の資料に記載されたものがある： Helv. Chem. Acta, 1951, 12, 34, 1544-1575; J. Med. Chem 2004, 47, 25, 6218-6229; Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 20, 5462-5467; Tetrahedron 1992, 48, 23, 4985-4998; Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 11, 2389-2398; Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 9, 2739-2742; Tetrahedron Assymetry 1993, 7, 7, 1999-2006; Bioorg. Med. Chem. Letters 2004, 12, 1, 71-86; WO2006/27694; US6284757; WO2006/72831 ; WO2007/28654; USP 5,354,747; USP 5,576,314。

式（III)の化合物の調製も以下の実験部分で提供される。

典型的に、次式（IIIa）の化合物：

（R₃、R₃'、Ra、Rb及びRb'は前に定義された通りである）は、式（IV)の化合物から調製できる：

これは強力な還元剤、好ましくはLiAlH₄によってジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で、還流温度で処理される。

式（IV)の化合物自体は、適当な溶媒中で、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中で、式（V)の化合物

（ここで、R₈は（C1-C-6）アルキル又は(C7-C14)アリールアルキル基を表す）を加熱することにより調製できる。

式（V)の化合物は、Ra、Rb及びRb'が上記に定義された通りである式（VI)の適当な置換プロリンと、R₃、R₃'及びR₈が上記に定義された通りである式(VII)の対応するアミノエステルとをカップリングすることにより調製できる。

カップリング反応の条件は当該技術分野において知られているものであり、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン等の塩基の存在中、HOBT、EDCI等のペプチド性化学に用いられるカップリグ試薬の従来の結合を用いることができる。

R₁及びR₂が５又は６員の炭素環を形成する式(III)/(IIIa)の化合物は知られており、例えばUSP5,354,257又は5,576,314中に記載されておりそして／またはが商業的に入手可能である。

上述したように、式（I)の化合物は、本質的に環の９位で光学異性体の形態又は光学異性体の混合物とすることができる。式（I)の化合物はラセミ化することなく得られ、結果として、式（III）及び／又は（IV)の化合物の対応する光学異性体を用いることにより光学異性体が得られる。

本発明の化合物、特にR₁及びR₂が随意に置換された５又は６員の炭素環を形成するものは、顕著な抗菌特性を有し、これらの特性はグラム(−)細菌の広域スペクトル及びグラム（＋）の広域スペクトルに対して明らかにする。

この安定した抗菌活性は、例えばマルボフロキサシン又はオフロキサシン等の従来技術の化合物からこれらを際立たせており、人間医学及びこれらの細菌に関して特に活性のある化合物の必要性がある獣医学において薬剤としての使用を特に示唆することを意味する。

このため、上記化合物は特にStreptococcus uberis又はStaphylococcus aureus、Mycoplasma bovis又はbovirhinisあるいはClostridium perfringens又はEnterococcus faecalis等のグラム(＋)細菌に対して活性し、一方でMannheimia haemolytica、Bordetella bronchiseptica、Escherichia coli又はPseudomonas aeruginosa等のグラム(−)に対しても顕著な活性を示す。

これらの特性は該化合物及び製薬学的に許容される酸及び塩基とのそれらの塩を、感染しやすい細菌、特にブドウ球菌敗血症、顔や皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性疼痛、炭疽病、フレグモーネ、丹毒、原発性又はインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染症、気管支肺炎、肺化膿症等のブドウ球菌に関与した症状の治療における薬剤としての使用に適したものとする。

化合物は、コリバチロース（colibacilloses）及び他の感染症、プロテウス、クレブシエラ、シュードモナス又はサルモネラ感染及びグラム（−）細菌により引き起こされた他の症状の治療における薬剤としても使用することができる。

よって、本発明の更なる対象は、上記に定義された式（I)の化学物並びに製薬学的に許容される酸および塩基とのそれらの塩を薬剤として使用、特に抗生薬剤として使用することである。

より詳細には、本発明の対象は上記に定義された式（I)の好ましい化合物の薬剤としての使用であり、特に上記に定義された式（I₁）の化合物及び以下に列挙する化合物を含む：
8-フルオロ-3-メチル-9-(オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(R)-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(l-メチル-lH-ピロール-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[4-(2,3-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(4-メチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[4-(チオフェン-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-[4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-｛4-[l-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-｛4-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、並びに製薬学的に許容されるそれらの塩。

本発明の対象は、上記の通り定義された本発明の少なくとも１つの薬剤を活性成分とした含有する医薬組成物でもある。

これらの組成物は、経口、直腸、非経口、特に筋肉内経路により、呼吸経路により又は
皮膚及び粘膜に対する局所使用における局所経路によって投与できる。

本発明の組成物は固体又は液体とすることができ、例えば素錠又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射可能な製剤、軟膏、クリーム、ジェル等のヒト医学において一般的に用いられる剤形として存在することができる；これらは慣習的方法に従って調製される。活性成分を、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性媒体、動物又は野菜由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤又は乳化剤、防腐剤等のこれらの医薬組成物に慣習的に用いられる賦形剤を用いて、それらを調合することができる。

これらの組成物は、適切な媒体、例えば非発熱性滅菌水において、事前の準備なしに溶解されることを目的とした粉末の形態で特に存在し得る。

投与される量は、治療する症状、問題になっている患者、投与経路及び予想される生成物に従って変化する。例えば、これはヒトにおける経口経路で、実施例１に記載した生成物を用いて1日につき0.25g〜10gを含み、あるいは筋肉内又は静脈経路で1日につき0.25g〜10gを含む。

以下の実施例は本発明を説明する。

以下の実施例及び、適用される場合、上記の説明において、化学名の略称は次の意味を有する。
EDCI: l-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
DBU: l,8-ジアザ-ビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エン、
TNOC: 8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3,3a,6-テトラヒドロナフト-
[l,8-de][1.3]オキサジン-5-カルボン酸、
ACN: アセトニトリル、
THF: テトラヒドロフラン、
DMF: ジメチルホルムアミド、
LiHMDS : リチウム-ヘキサメチルジシリルアジド、
DMAP: ジメチルアミノピリジン、
DEAD: アザジカルボン酸ジエチル、
PPh3 : トリフェニルホスフィン、
TFA: トリフルオロ酢酸、
Boc: t-ブトキシカルボニル、
CBz: ベンジルオキシカルボニル
MS: 質量スペクトル
ESI⁺: 陽イオンエレクトロスプレーイオン化。
NMR: スペクトルは300又は400MHz型の分光計上で決定され、CDCl₃又はDMSO-d₆, MeOH-d₄中の溶液中でプロトン及び炭素スペクトルは、それぞれ、300及び75MHz又は400及び100MHzで記録された。記録された値は、δ(ppm)で表され、s、d、t、quad、dd及びm値を表す。定数J_ABはHzで表される。

他に示されない限り、反応は乾性不活性ガス及び周囲温度下で行われる。

「一般的な方法A」（カップリング）は、生成物「TNOC」(1.0当量)及びアミノ化誘導体を撹拌しながら120℃で一晩密閉室中のピリジン(0.2M)中の懸濁液中で反応させることからなる。溶媒を蒸発させトルエン及び／又はメタノールを加えた。乾燥するまで濃縮した後、粗生成物をメタノール中で粉末にし、分離して乾燥した。

「一般的な方法B」（Boc脱保護）は、大過剰のTFAを保護アミノ誘導体（N-Boc）の0℃でジクロロメタン中の溶液に加えることからなる。反応は周囲温度で行われ、その後シリカを用いたクロマトグラフィーを行った。乾燥するまで溶液を濃縮し、トルエン及び／又はエタノールを加え、蒸発させた。粗生成物はトリフルオロ酢酸の形態で得られる。

「一般的な方法C」（ペプチドカップリング）は、1.2〜2.0当量のEDCI及び1.2〜2・0当量のHOBt又はDMAP及び1.2〜2.0当量のヘテロアリールカルボン酸を、0℃で保護アミノ(ピペリジン)誘導体N-Boc又はNCBzのDMF内の0.2〜0.6M溶液に加えることからなる。混合物を撹拌しながら周囲温度で16〜18時間維持し、そして酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。そして溶液を乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をシクロへキサン-エチル酢酸混合物で溶出しながらシリカ上でのクロマトグラフィーで精製する。

「一般的な方法D」(カップリング)反応は、8,9-ジフルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3,3a,6-テトラヒドロナフト[l,8-de][l,3]オキサジン-5-カルボン酸「TNOC」(1.0当量)及びピエラジン誘導体(2.0当量)を混合し、l-メチル-2-ピロリジノン、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.0当量)及びN-メチルモルホリン(2.2〜3.6当量)を加えることからなる。混合物を120℃で30分から1時間マイクロウェーブにかけ、６〜８時間95℃で熱した。反応を0℃まで下げ、水を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体をメタノール又はエタノールで粉末にした。

「一般的な方法E」（水素化）は、Pd/Cをジクロロメタン／メタノール(0/41から1/1)の混合物中のピペラジン誘導体の溶液に加えることからなる。反応混合物は大気圧で室温又は30℃にて１〜２４時間、水素化される。混合物をCelite（登録商標）でろ過し、減圧下で蒸発させた。

実施例I〜Vの一般的な図式：

実施例I：8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(l-メチル-ピロール-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(4a)の調製
ステップA：2aの調製

一般的な方法Cに従って、1a(0.25mL, 5.18ミリモルミリモル, 1.0当量)、EDC(324 mg, 10.36 ミリモル, 2.0当量)、DMAP(317 mg, 10.36 ミリモルミリモル, 2.0当量)及びN-メチルピロール-2-カルボン酸(329 mg, 10.36ミリモルミリモル, 2.0当量)を用いて2aを得た。混合物を最初に塩化アンモニウムの飽和溶液で、次いで1N HCl、最後に炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロへキサン-エチル酢酸（8：2〜1：1）で溶出して、2aを無色油として得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 328.12 [C₁₈H₂₁N₃O₃+H]⁺ (m/z)

ステップB：3aの調製

一般的な方法Eに従って、2a(2.0g, 6.11ミリモル, 1.0当量)を、活性炭10％上パラジウム（250mg）でメタノール中（20ml）において脱保護した。混合物を室温で１気圧下において6時間、水素化した。反応混合物をCelite（登録商標）を通してろ過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン-7N NH₃メタノール（勾配は5％〜20％メタノール）で溶出した。表題化合物を無色ガム(1.1g, 93%)として得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 194.09 [C₁₀H₁₅N₃O+H]⁺ (m/z)

ステップC：4aの調製

一般的な方法Aに従って、TNOC (535mg, 1.89ミリモル, 1.0当量)を3a(1.1g, 5.21ミリモル, 3.0当量)及び1mLのN-メチルモルホリンとカップリングさせた。残留物を熱いメタノールで何回か粉砕し、ベージュの固体(321mg, 37%)として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%-80%H₂O中のACN): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 456.1 [C₂₂H₂₂FN₅O₅+H]⁺ (m/z)
mp = 252℃ dec.

実施例II：9-[4-(2,3-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(4b)

ステップA：2bの調製

一般的な方法Cに従って、2bを1b(1.2g, 6.45ミリモル, 1.0当量当量)、EDC(1.5g, 7.25ミリモル, 1.2当量)、HOBt(1.1g, 7.25ミリモル, 1.2当量)及び4-チアゾールカルボン酸(1.0g, 7.25ミリモル, 1.2当量)と共に得た。混合物を最初に塩化アンモニウムの飽和溶液、1N HCl、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、最後に水で洗浄した。残留物2b(1.8g, 94%)は、更に精製することなく次のステップで用いられた。

ステップB：3bの調製

一般的な方法Bに従って、2b(1.8g, 6.05ミリモル, 1.0当量)を脱保護した;残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン-5% 7N NH₃メタノールで溶出し、3b(1.16g, 97%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 198.12 [C₈H₁₁N₃OS+H]⁺ (m/z)

ステップC:4bの調製

一般的な方法Aに従って、TNOC (524mg, 1.86ミリモル, 1.0当量) を3b(1.1g, 5.60ミリモル, 3.0当量)及びN-メチルモルホリン(0.41mL, 3.23ミリモル, 2.0当量)とカップリングさせた。残留物を最初に水で、次いで熱いエタノールで粉砕し、白色固体(450mg, 53%)として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%-80%H₂0中のACN): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 460.1 [C₂₀H₁₈FN₅O₅+H]⁺ (m/z)
mp = 311℃ dec.

実施例III：8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(4-メチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(4c)

ステップA：2cの調製

一般的な方法Cに従って、1b (1.3g, 6.98ミリモル, 1.0当量)、EDC (1.6g, 8.37ミリモル, 1.2当量)、HOBt (1.1g, 8.37ミリモル, 1.2当量) 及び4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1.0g, 6.78ミリモル, 1.0当量)を用いて2cを得た。混合物を水で洗浄し；残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン-メタノール(勾配2.5%〜5%メタノール)で溶出して、2c(1.6g, 24%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 312.09 [C₁₄H₂₁N₃O₃S+H]⁺ (m/z)

ステップB：3cの調製

一般的な方法Bに従って、２c(1.6g, 5.14ミリモル, 1.0当量)を脱保護した；残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン-10％メタノール、次いでメタノール中のジクロロメタン-7N NH₃(勾配はメタノール中の7N NH₃10%〜20%)で溶出し、白ろう(1.0g, 92%)として3cを得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 212.12 [C₉H₁₃N₃OS+H]⁺ (m/z)

ステップC：4cの調製

一般的な方法Aに従って、TNOC(600mg, 2.12ミリモル, 1.0当量)を3c(1.0g, 4.25ミリモル, 2.2当量)及び1mLのN-メチルモルホリンとカップリングした。残留物を熱いメタノールで粉砕し、ベージュ色固体(302mg, 27%)として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%〜80%H₂O中のACN): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 425.0 [C₂₁H₂₀FN₅O₅S+H]⁺ (m/z)
mp = 285℃ dec.

実施例４： 8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[4-(チオフェン-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(4d)

ステップA：2dの調製

一般的な方法Cに従って、1b (1.0g, 5.35ミリモル, 1.0当量)、EDC(1.59g, 8.03ミリモル, 1.5当量)、HOBt (1.09g, 8.03ミリモル, 1.5当量)及び2-チオフェンカルボン酸(1.03g, 8.03ミリモル, 1.5当量)を用いて2dを得た。混合物を最初に塩化アンモニウムの飽和溶液、1N HCl、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、最後に水で洗浄した；残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン-メタノール(勾配0%〜5%メタノール)で溶出し、2d(1.5g, 95%)を得た。

ステップB：3dの調製

一般的な方法Bに従って、2d(1.5g, 5.06ミリモル, 1.0当量)を脱保護した；残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、メタノール中のジクロロメタン-5％ 7N NH₃で溶出し3d(1.1g, 定量的)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 197.2 [C₉H₁₂N₂OS+H]⁺ (m/z)

ステップC：4dの調製

一般的な方法Aに従って、TNOC(524mg, 1.86ミリモル, 1.0当量)を3d(1.1g, 5.60ミリモル, 3.0当量)及びN-メチルモルホリン(0.41mL, 3.23ミリモル, 2.0当量)とカップリングした。残留物を最初に水で、そして熱いメタノールで粉砕して、白色固体(450mg, 53%)として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%〜80%H₂0中のACN): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 459.1 [C₂₁H₁₉FN₄O₅S+H]⁺ (m/z)
mp = 249℃ dec.

実施例V：8-フルオロ-9-[4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(4e)の調製

一般的な方法Aに従って、TNOC(200mg, 0.22ミリモル, 1.0当量)を3e(639mg, 3.55ミリモル, 5.0当量)とカップリングした。残留物を熱いエタノールで粉砕し、ベージュ色固体(136mg, 43%)として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%-80%H₂O中のACN) : > 95%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 443.0 [C₂₁H₁₉FN₄O₆+H]⁺ (m/z)
mp = 261℃

実施例VI〜XIIの一般的な図式

実施例VI: 8-フルオロ-3-メチル-9-(オクタヒドロ-ピリド[l,2-a]ピラジン-2-イル)-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6a)の調製

一般的な方法Aに従って、TNOC(599mg, 2.12ミリモル, 1.0当量)を、10mLのピリジン及びトリエチルアミン(2.95mL, 21,2ミリモル, 10.0当量)中で、5a｛Hansen他. USP 5,354,747｝ (1.5g, 8.49ミリモル, 4.0 当量) とカップリングした。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物を水で粉砕してろ過し、固体をメタノールで洗浄して、ベージュ色固体(325mg, 24%)として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%〜95%H₂0中のACN): >95%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH) : 403.3 [C₂₀H₂₃FN₄O₄+H]⁺ (m/z)
mp = 260〜261℃, dec.

実施例VII: 8-フルオロ-9-(ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル)-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6b)の調製

一般的な方法Aに従って、TNOC(559mg, 1.98ミリモル, 1.0当量)を、10mLのピリジン及びN-メチルモルホリン(0.435mL, 3.96ミリモル, 2.0当量)中で、5b(オクタヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン、市販されている) (1.0g, 7.92ミリモル, 4.0当量)とカップリングした。反応を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールで粉砕し、濾過して、ベージュ色固体(480mg, 62%)として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%〜80%H₂O中のACN): >95%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH) : 389.23 [C₁₉H₂₁FN₄O₄+H]⁺ (m/z)
mp = 215℃, dec.

実施例VIII: 8-フルオロ-9-(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6c)の調製

一般的な方法Aに従って、TNOC(161mg, 2.31ミリモル, 1.0当量)を、10mLのピリジン及びトリエチルアミン(3.22mL, 23.1ミリモル, 10.0当量)中で、塩酸塩として5c｛Power他. USP 5,576,314｝ (1.5g, 7.57ミリモル, 3.3当量)とカップリングした。反応を減圧下で蒸発させ、残留物を水、メタノール、ジクロロメタン、最後にメタノールで粉砕し、ベージュ色固体(213mg, 24%)として表題化合物を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜95%ACN勾配): >95%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH) : 389.3 [C₁₉H₂₁FN₄O₄+H]⁺ (m/z)
mp = 267℃, dec.

実施例IX: 8-フルオロ-9-(R)-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6d)の調製

一般的な方法Aに従って、TNOC(161mg, 2.31ミリモル, 1.0当量)を、10mLのピリジン及びトリエチルアミン(3.22mL, 23.1ミリモル, 10.0当量)中で、塩酸塩として5d｛Power他. USP 5,576,314｝ (1.5g, 7.57ミリモル, 3.3当量)とカップリングした。反応物を減圧下で蒸発させた；残留物を水、メタノール、ジクロロメタン、最後にメタノールで粉砕し、ベージュ色固体(280mg, 31%)として表題化合物を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜95%ACN勾配): >90%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH) : 389.2 [C₁₉H₂₁FN₄O₄+H]⁺ (m/z)
mp = 263℃, dec.

実施例X: 8-フルオロ-9-((7R,8aS)-7-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2,3-ジヒドロ-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-6-オン(6e)

ステップA：5eの調製

Power他に記載された方法に従って、化合物5eを、ステップ中の39％全収率で、(2S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステルの代わりに (2S, 4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-l,2-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステルから出発して得た。

ステップB：6eの調製
TNOC(110mg, 0.39ミリモル, 1.0当量) を、DABCO (100mg, 0.89ミリモル, 2.3当量)の存在中、1mLのピリジン及び2mLのアセトニトリル中で、5e (165mg, 1.16ミリモル, 3.0当量)とカップリングした。反応混合物を90℃で8時間撹拌し、沈殿物をろ過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄して、茶色固体(90mg, 57%)として表題化合物を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜95%ACN勾配): >95%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH): 405.2 [C₁₉H₂₁FN₄O₅+H]⁺ (m/z)
mp = 270℃〜272℃

実施例XI: 8-フルオロ-3-メチル-9-((S)-3-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-alピラジン-2-イル)-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6f)

ステップA：5fの調製

Power他に記載された方法に従って、化合物5fを、ステップ中の3％全収率で、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにDL-アラニンメチルエステル塩酸塩から出発して得た。

ステップB：6fの調製
一般的な方法Aに従って、TNOC(200mg, 0.71ミリモル, 1.0当量)を、3mLのピリジン及びN-メチルモルホリン(0.16mL, 1.45ミリモル, 2.0当量)中で、5f(325mg, 2.32ミリモル, 3.3当量)とカップリングした。反応物を減圧下で蒸発させた。残留物をSephadex LH-20、そしてT.L.C調製で精製し、黄色の固体（22mg, 7%）として表題化合物を得た。
HPLC (勾配5%〜95%H₂O中のACN): >95%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH): 389.2 [C₂₀H₂₃FN₄O₄+H]⁺ (m/z)
mp = 185℃〜187℃

実施例XIIの一般的な図式

実施例XII : 8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[(7S,8aS)-7-(チアゾール-2-イルアミノ)-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル]-2,3ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸 (6g)

ステップA：8の調製

THF（15ｍL）中の0℃の化合物７（5eの合成中に中間体として得られた）の懸濁液に、PPh₃(1.3g, 4.96ミリモル, 1.5当量)、DEAD (2.2mL, 4.80ミリモル, 1.5当量)及びBoc-アミノチアゾール(640mg, 3.20ミリモル, 1.0当量)を連続的に加えた。反応混合物を室温で18時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(100:0 to 95:5)で溶出し、ベージュ色の発泡体として8（990mg, 88%）を得た。

ステップB：9の調製

一般的な方法Bに従って、8(970mg, 2.75ミリモル, 1.0当量)を脱保護した；反応を減圧下で濃縮し、メタノールで同時蒸発させ、ベージュ色の発泡体として9（1.1g、定量的）を得た。

ステップC：5gの調製

THF（2mL）中の0℃のLiAlH₄(200mg, 5.27ミリモル, 4.0当量)の懸濁液に、THF（3mL）中の化合物９(500mg, 1.36ミリモル, 1.0当量)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を70℃で1時間半、撹拌した。反応を0℃まで冷却し、H₂O(0.2mL)、5N NaOH(0.2mL)及びH₂O (0.1mL)を加えた。生じた混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ過された液体を減圧下で濃縮して、ベージュ色の油として5g（270mg, 88%）を得た。

ステップD：6gの調製
TNOC(110mg, 0.39ミリモル, 1.0当量)を、DABCO(90mg, 0.80ミリモル, 2.0当量)の存在中、0.5 mLのピリジン及び1mlのアセトニトリル中、5g(260mg, 1.16ミリモル, 3.0 当量) とカップリングした。反応混合物を90℃で6時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮し、メタノールで同時蒸発した。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール（1:0 to 9:1）で溶出し、黄色の固体として6g(50mg, 26%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜95%ACN勾配): >90%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH): 487.3 [C₂₂H₂₃FN₆O₄S+H]⁺ (m/z)
mp = 234℃〜236℃

実施例XIIIの一般的な図式:

実施例XIII: 8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-((S)-6,6-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6h)

ステップA：11の調製

DMF（10mL）中の0℃の(S)-Boc-5,5-ジメチルプロリン(480 mg, 1.97ミリモル, 1,0当量)の溶液に、K₂CO₃(550mg, 3.98ミリモル, 2.0当量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで臭化ベンジル(0.3mL, 2.53ミリモル, 1.3当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、有機相を水で洗浄した。有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロヘキサン-EtOAc(100:0〜95:5)で溶出して、無色液体として11(710 mg, 定量的)を得た。

ステップB：12の調製

一般的な方法Bに従って、11を(700mg, 1.97ミリモル, 1.0当量)を脱保護した。反応物を減圧下で濃縮し、メタノールで同時蒸発して、無色油として12（880mg, 定量的）を得た。

ステップC：13の調製

一般的な方法Cに従って、化合物12 (880mg, 1.97ミリモル, 1.0当量)、EDCI (450mg, 2.35ミリモル, 1.2当量)、HOBt (320mg, 2.37ミリモル, 1.2当量)、Et₃N(0.6mL, 4.30ミリモル, 2.2 当量)及びN-カルボベンジルオキシグリシン(495mg, 2.37ミリモル, 1.2当量)を用いて13を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロヘキサン-EtOAc (1:0〜6:4)で溶出し、黄色の油として13 (535 mg, 64%)を得た。

ステップD：14の調製

一般的な方法Eに従って、活性炭10％（130mg）上のパラジウムを用いて、ジクロロメタン−メタノール(4mL/1mL)中で13 (530mg, 1.25ミリモル, 1.0当量)を脱保護した。混合物を室温で1気圧の下で24時間水素化した。反応混合物をCelite（登録商標）を通してろ過し、蒸発させて、白色固体として14(255mg, 定量的)を得た。

ステップE：15の調製

一般的な方法Cに従って、ジクロロメタン（5mL）及びDMF（5mL）中で、化合物14 (250mg, 1.25ミリモル, 1.0当量)、EDCI(290mg, 1.51ミリモル, 1.2当量)、HOBt(200mg, 1.48ミリモル, 1.2当量)、Et3N(0.35mL, 2.51ミリモル, 2.0当量)を用いて15を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン-メタノール(100:0〜95:5)で溶出し、無色油として15(150 mg, 66%)を得た。

ステップF：5hの調製

THF(3ml)中の0℃のLiAlH₄(120 mg, 3.16 ミリモル, 4.0当量）の懸濁液に、15(140mg, 0.77ミリモル, 1.0当量)を加えた。反応混合物を70℃で1時間半撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、H₂O (0.1mL), 5N NaOH(0.1mL)及びH₂O(0.1mL)を加えた。生じた混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の液体として5h(70mg, 59%)を得た。

ステップG：6hの調製
DABCO(50mg, 0.45ミリモル, 2.5当量)の存在中及び0.5mLのピリジン及び1mLのアセトニトリル中で、TNOC(50mg, 0.18ミリモル, 1.0当量)を5h (70mg, 0.45ミリモル, 2.5当量)とカップリングした。反応混合物を90℃で6時間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮し、メタノールで同時蒸発した。生じた粗生成物をTLC調製で精製し、メタノールで粉砕して黄色の固体として6h(16mg, 21%)を得た。
HPLC (勾配5%〜95%H₂O中のACN): >95%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH): 417.2 [C₂₁H₂₅FN₄O₄+H]⁺ (m/z)
mp = 22O℃〜222℃

実施例XIVの一般的な図式：

実施例XIV: 8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-(6-ヒドロキシメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6i)

ステップA：16の調製

CH₃CN(30mL)中の室温の1,2-エチレンジアミン(2.0mL, 29.9ミリモル, 2.1当量)及びK₂CO₃(4.0g, 28.9ミリモル, 2.0当量)の溶液に、2時間かけてCH₃CN（20ｍL）中のジエチルメソ-2,5-ジブロモアジピン酸(5.1g, 14.2ミリモル, 1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生じた混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(100:0〜90:10)で溶出して、白色固体として16(2.6g, 86%)を得た。

ステップB：5iの調製

THF(30mL)中の0℃のLiAlH₄(1.4g, 36.9ミリモル, 3,0当量)の懸濁液に、THF（20mL）中の化合物16(2.6g, 12.2ミリモル, 1.0当量)の溶液を45分間に渡って滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間、次いで80℃で2時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、H₂O(1.6mL)、10% NaOH(1.6mL)及びH₂O(2.0 mL)を加えた。生じた混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色油として5i(1.48 g, 77%)を得た。

ステップC：6iの調製
TNOC(140mg, 0.50ミリモル, 1.0当量)を、DABCO(140mg, 1.25ミリモル, 2.5当量)の存在中及び1mLのピリジン及び2mlのアセトニトリル中で、5i(230mg, 1.47ミリモル, 2.9当量)と結合した。反応混合物を90℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、CH₃CN及びEt₂Oで洗浄して、黄色の固体として6i(125mg, 60%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜95％ACN勾配): >95%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH): 419.2 [C₂₀H₂₃FN₄O₅+H]⁺ (m/z)
mp = 263℃〜265℃

実施例XVの一般的な図式

実施例XV: 8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[6-(チアゾール-2-イルアミノメチル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[l,2-a]ピラジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6j)

ステップA：17の調製

THF（5mL）中の0℃の5i(200 mg, 1.28 ミリモル, 1.0当量)の懸濁液に、PPh₃(490mg, 1.87ミリモル, 1.5当量)、DEAD(0.9mL, 1.96ミリモル, 1.5当量)及びBoc-アミノチアゾール(310mg, 1.55ミリモル, 1.2当量)を連続して加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(100:0〜90:10)で溶出して、黄色の油として17(145mg, 33%)を得た。

ステップB：18の調製

一般的な方法Bに従って、17(490mg, 1.44ミリモル, 1.0当量)を脱保護した;反応物を減圧下で濃縮し、メタノールで同時蒸発させ、中性アルミナゲル上で精製して、茶色の油として18(235mg, 68%)を得た。

ステップC：6jの調製
TNOC(90mg, 0.32ミリモル, 1.0当量)を、DABCO(90mg, 0.80ミリモル, 2.5当量)の存在中及び1mLのピリジン及び2mlのアセトニトリル」中で、5j(230mg, 0.96ミリモル, 3.0当量)とカップリングした。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、粗生成物を濃縮し、T.L.C調製により精製して、黄色の固体として6j(35mg, 22%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜95％ACN勾配): >90%
MS (ESI⁺) (+ 0.1% HCOOH): 501.2 [C₂₄H₂₇FN₆O₄S+H]⁺ (m/z)
mp = 223℃〜225℃

9-[4-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-l-イル]-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(6)から誘導したアミノ酸（11a、11b、11c）の調製のための一般的な図式

実施例XVI: 9-｛4-[4-((R)-2-アセチルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル｝-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(11a)

ステップA：7aの調製

一般的な方法Cに従って、化合物8(2.3g, 7.16ミリモル, 1.1当量)、カルボベンジルオキシ-L-バリン(2.5g, 9.95ミリモル, 1.3当量)、HOBt(1.34g, 9.95ミリモル, 1.3当量)及びEDCI(1.9g, 9.95ミリモル, 1.0当量)を用いて7aを得た。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロへキサン-酢酸エチル（8：2）で溶出して 7a(2.8g,69%)を無色油として得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 529.18 [C₂₈H₃₇FN₄O₅+H]⁺ (m/z)

ステップB:8aの調製

メタノール中の(60mL)7aの溶液に、Pd/C(121mg)を加えた。反応混合物を大気圧で、室温にて18時間水素化した。反応物をCelite（登録商標）で濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を更に精製することなく粗生成物をとして用いた（940mg）。

ステップC：9aの調製

0℃に冷却されたDCM（30mL）中の8a(940mg, 2.38ミリモル, 1.0当量)の溶液に、ピリジン(0.3mL, 2.86ミリモル, 1.2当量)及び無水トリフルオロ酢酸(0.8mL, 8.34ミリモル, 3.5当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間、撹拌した。半の混合物を減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロへキサン−酢酸エチル(5:5〜0:1)で溶出して、無色油として9a(950mg, 91%)を得た。

ステップD：10aの調製

一般的な方法Bに従って、9a(950 mg, 2.18ミリモル)を脱保護した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(95:5 to 90:10)、次いでジクロロメタン−メタノール中の10％ 7N NH₃で溶出して、10a(210 mg, 96%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 337.08 [C₁₇H₂₅FN₄O₂+H]⁺ (m/z)

ステップE：11aの調製

一般的な方法Dに従って、TNOC(188mg, 0.67ミリモル, 1.0当量)を、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(163μL, 0.67ミリモル, 1.0当量)及び N-メチルモルホリン(161μL, 1.47ミリモル, 2.2当量)を用いて、l-メチル-2-ピロリジノン(5mL)中の10a(449mg, 1.33ミリモル, 2.0当量)とカップリングした。混合物を1時間、120℃でマイクロウェーブにかけた。反応を0℃まで冷却し、H₂Oを加え、沈殿物をろ過し、H₂Oで洗浄した。固体を熱いメタノールで粉砕し、濾過して表題化合物(95mg, 24%)を得た。
HPLC (勾配5%-80%H₂O中のACN): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 599.30 [C₂₉H₃₂FN₆O₆+H]⁺ (m/z)
mp = 262℃〜264℃

実施例XVII: 9-｛4-[4-((R)-2,6-ビス-アセチルアミノ-ヘキサノイルアミノ)-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル｝-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(11b)

ステップA：7bの調製

一般的な方法Cに従って、化合物6 (1.5g, 5.07ミリモル, 1.0当量)、EDCI (1.2g, 6.1ミリモル, 1.2当量)、HOBt(823mg, 6.1ミリモル, 1.2当量)及びN,N- カルボベンジルオキシ-リシン(2.5g, 6.1ミリモル, 1.2当量)を用いて7bを得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロへキサン−酢酸エチル(8:2〜5:5)で溶出して、ベージュ色の発泡体として7b(2.9g, 82%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 328.12 [C₁₈H₂₁N₃O₃+H]⁺ (m/z)

ステップB：8bの調製

化合物8aについて記載したように、Pd/C(1.0g)を用いて、7b(1.63g, 2.35ミリモル)から出発して8bを得た。残留物を更に精製することなく、粗生成物として用いた(1.5g)。

ステップC：9bの調製

化合物9aについて記載したように、8b(1.5g, 3.0 ミリモル)、ピリジン(5mL, 47.6ミリモル)及び無水トリフルオロ酢酸(4mL, 41.7ミリモル)から出発して9bを得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(95:5〜90:10)で溶出して、白い粉末として9b(995mg, 83%)を得た。

ステップD：10bの調製

一般的な方法Bに従って、9b(995mg, 1.96ミリモル)を脱保護した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(95:5〜90:10)、次いでジクロロメタン−メタノール中の10％ 7N NH₃で溶出して、10b(798mg, 100%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 408.16 [C₂₀H₃₀FN₅O₃+H]⁺ (m/z)

ステップE：11bの調製

一般的な方法Dに従って、TNOC(140mg, 0.50ミリモル, 1.0当量)を、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(122μL, 0.5ミリモル, 1.0当量)及びN-メチルモルホリン(250μL, 1.0ミリモル, 2.2当量)で、l-メチル-2-ピロリジノン(2mL)中の10b(406mg, 0.99ミリモル, 2.0当量)とカップリングした。混合物を2回、30分間120℃でマイクロウェーブにかけた。反応を0℃まで冷却し、H₂Oを加え、沈殿物をろ過し、H₂Oで洗浄した。固体を熱いメタノールで粉砕し、ろ過して表題化合物を得た(160 mg, 24%)。
HPLC (H₂O中の5%〜95％ACN勾配): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 621.30 [C₃₂H₃₇F₂N₇O₇+H]⁺ (m/z)
mp = 225℃〜276℃

実施例XVIII: 9-(4-｛4-[(1-アセチル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-2-フルオロ-フェニル｝-ピペラジン-l-イル)-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(11c)

ステップA:7cの調製

一般的な方法Cに従って、7cを化合物6(1.9g, 6.69ミリモル, 1.0当量)、EDCI(1.9g, 10.0ミリモル, 1.5当量)、HOBt(1.36g, 10.0ミリモル, 1.5当量)及びN-カルボベンジルオキシルプロリン(2.5g, 10.0ミリモル, 1.5当量)と共に得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル(8:2〜5:5)で溶出して、7c(3.5g, 99%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 527.14 [C₂₈H₃₅FN₄O₅+H]⁺ (m/z)

ステップB：8cの調製

8aについて記載したように、Pd/C(0.5g)を用いて、7c(3.5g, 6.16ミリモル)から出発して8cを得た。残留物を更に精製することなく、粗生成物として用いた(2.6g)。

ステップC：9cの調製

化合物9aについて記載したように、8c(2.5g, 6.16ミリモル, 1.0当量)、ピリジン(1.1mL, 13.3ミリモル, 2.0当量)及び無水トリフルオロ酢酸(2.5mL, 26.6ミリモル, 4.0当量)から出発して9cを得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(98：2)で溶出して、9c(2.6g, 90%)を得た。

ステップD：10cの調製

一般的な方法Bに従って、9c(2.6g, 6.0ミリモル)を脱保護した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(95:5)で溶出し、10c(1.7g, 85%)を得た。

ステップE：11cの調製

一般的な方法Dに従って、TNOC(337mg, 1.2ミリモル, 1.0当量)を、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(293μL, 1.2ミリモル, 1.0当量)及びN-メチルモルホリン(289μL, 2.63ミリモル, 2.2当量)を用いて、l-メチル-2-ピロリジノン(8mL)中の10c(800mg, 2.39ミリモル, 2.0当量)とカップリングした。混合物を1時間120℃でマイクロウェーブにかけた。反応を0℃まで冷却し、H₂Oを加え、沈殿物をろ過し、H₂Oで洗浄した。固体を熱いメタノールで粉砕し、ろ過して、白色固体として表題化合物(100mg, 14%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 95%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 597.30 [C₂₉H₃₀F₂N₆O₆+H]⁺ (m/z)
mp = 199℃〜201℃

9-[4-(4アミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-l-イル]-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸から誘導した (14a, 14b, 14c)の調製の一般的な図式

実施例XIX: 9-｛4-[4-(2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル｝-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(14a)

ステップA：12aの調製

一般的な方法Bに従って、7a(1.3g, 2.46ミリモル)を脱保護した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(95:5)で溶出して、12a(1.0 g, 97%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 429.03 [C₂₃H₂₉FN₄O₃+H]⁺ (m/z)

ステップB：13aの調製

一般的な方法Dに従って、TNOC(224mg, 0.97ミリモル, 1.0当量)を、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(237μL, 0.96ミリモル, 1.0当量)及びN-メチルモルホリン(234μL, 2.13ミリモル, 2.2当量)を用いて、l-メチル-2-ピロリジノン (8mL)中の12a(830mg, 1.94ミリモル, 2.0当量)とカップリングした。混合物を2回、30分120℃でマイクロウェーブにかけた。反応を0℃まで冷却し、H₂Oを加え、沈殿物をろ過し、H₂Oで洗浄した。固体を熱いメタノールで粉砕し、ろ過して白色固体として表題化合物(200mg, 30%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 691.43 [C₃₅H₃₆F₂N₆O₇+H]⁺ (m/z)

ステップC:14aの調製

8a化合物について記載したように、Pd/C(20mg)を用いて、14aを13a(200mg, 0.29ミリモル)から出発して得た。残留物をDCM中で粉砕して、表題化合物を得た(112.5 mg, 21%)。
HPLC (勾配5%〜80%H₂O中のACN): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 557.20 [C₂₇H₃₀F₂N₆O₅+H]⁺ (m/z)
mp = dec.

実施例XX: 9-｛4-[4-(2-アミノ-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ)-2-フルオロ-フェニル]-ピペラジン-l-イル｝-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸

ステップA：7dの調製

一般的な方法Cに従って、化合物6(1.3g, 4.48ミリモル, 1.0当量)、EDCI(1.3g, 6.23ミリモル, 1.5当量)、HOBt(0.9g, 6.23ミリモル, 1.5当量)及びN-カルボベンジルオキシルアスパラギンベンジルカルボン酸(2.4g, 6.23ミリモル, 1.5当量)を用いて7dを得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロへキサン−酢酸エチル(8:2〜5:5)で溶出して、7dを得た(2.5g, 87%)。

ステップB：12bの調製

一般的な方法Bに従って、7d(2.5g, 2.46ミリモル)を脱保護した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(95:5)で溶出して、12b(1.8g, 85%)を得た。

ステップC：13bの調製

一般的な方法Dに従って、TNOC(211mg, 0.75ミリモル, 1.0当量)を、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(184μL, 0.75 ミリモル, 1.0当量)及びN-メチルモルホリン(182μL, 1.16 ミリモル, 2.2当量)を用いて、l-メチル-2-ピロリジノン(8mL)中の12b(800mg, 1.50ミリモル, 2.0当量)とカップリングした。混合物を2回、30分120℃でマイクロウェーブにかけた。反応を0℃まで冷却し、H₂Oを加え、沈殿物をろ過し、H₂Oで洗浄した。固体をT.L.C調製で精製して、白色固体として表題化合物(120mg, 10%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 95%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 592.08 [C₃₀H₂₇F₂N₅O₆+H]⁺ (m/z)

ステップD：14bの調製

8aについて記載したように、Pd/C(20mg）を用いて、13b(120mg, 0.15ミリモル)から出発して14bを得た。残留物をEt₂O中で粉砕し、ろ過し、MeOH及びDCMで洗浄して、表題化合物(50mg, 56%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 95%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 524.20 [C₂₆H₂₆F₂N₆O₇+H]⁺ (m/z)
mp = 218℃ dec.

実施例XXI: 8-フルオロ-9-(4-｛2-フルオロ-4-[(ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル｝-ピペラジン-l-イル)-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(14c)

ステップA：12cの調製

一般的な方法Bに従って、7c(1.5g, 2.85ミリモル)を脱保護した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(98:2〜95:5)で溶出して、12c(1.2g, 99%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 427.10 [C₂₃H₂₇FN₄O₃+H]⁺ (m/z)

ステップB：13cの調製

一般的な方法Dに従って、TNOC(285mg, 1.0ミリモル, 1.0当量)を、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(246μL, 1.0ミリモル, 1.0当量)及びN-メチルモルホリン(244μL, 2.22ミリモル, 2.2当量)を用いて、l-メチル-2-ピロリジノン(8mL)中の12c(860mg, 2.0ミリモル, 2.0当量)とカップリングした。混合物を1時間120℃でマイクロウェーブにかけた。反応を0℃まで冷却し、H₂Oを加え、沈殿物をろ過し、H₂Oで洗浄した。固体を熱いメタノールで粉砕し、ろ過して表題化合物(120mg, 17%)を得た。
HPLC (H₂O中のACN5%〜80％勾配): > 99%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 689.19 [C₃₅H₃₄F₂N₆O₇+H]⁺ (m/z)

ステップC：14cの調製

8aについて記載されたように、Pd/C(20mg)を用いて、13c(120mg, 0.34ミリモル)から出発して14cを得た。残留物をDCM中で粉砕し、ベージュ色固体として表題化合物(76mg, 79%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 95%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 555.30 [C₂₇H₂₈F₂N₆O₅+H]⁺ (m/z)
mp = dec.

ピリダジノンピペラジン誘導体の調製のための一般的な図式

実施例XXII: 8-フルオロ-9-[4-(l-メトキシカルボニルメチル-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ピペラジン-l-イル]-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(20a)

ステップA:15の調製

EtOH (200mL)中のジクロロピリダジン(10.0g, 67.1ミリモル, 1.0当量)及びピペラジン(25g, 268ミリモル, 4当量)の溶液に、DIEPA (11.7mL, 67.1ミリモル, 1.0当量)を加えた。反応混合物を還流で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl₃で希釈し、有機相をH₂Oで洗浄した。有機抽出物をMgSO₄上で乾燥し、濃縮した。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア(93:5:2〜88:10:2)で溶出して、淡黄色の固体として15(11.1g, 82%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1 % HCOOH): 198.89 [C₈H₁₁N₄+H]⁺ (m/z)

ステップB：16の調製

0℃に冷却されたアセトン(10mL)及びH₂O(10ml)中の15(1.1g, 5.54ミリモル, 1.0当量)の懸濁液に、Na₂CO₃(880mg, 8.3ミリモル, 1.5当量)及びクロロギ酸ベンジル(1.2mL, 8.3ミリモル, 1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をH₂Oで洗浄し、乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(95:5〜90:10)で溶出して、白色固体として16(1.49g, 81%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 333.08 [C₁₆H₁₇ClN₄O₂+H]⁺ (m/z)

ステップC：17の調製

AcOH(75mL)中の16(1.0g, 3.0ミリモル, 1.0当量)の溶液に、酢酸ナトリウム(252mg, 9.0ミリモル, 3.0当量)を加えた。反応混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物をトルエンと共に同時蒸発させた。残留物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO₃の飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(98:2〜95:5)で溶出して、黄色の固体として17(780mg, 82%)を得た。

ピリダジノン17アルキル化反応のための一般的な方法F
DMF中の化合物17の溶液にK₂CO₃、次いでハロゲン化物誘導体を加えた。混合物を16℃で6時間から18時間撹拌した。反応混合物をEtOACで希釈し、有機相をNH₄Clの飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄上で乾燥し、濃縮した。

ステップD：18aの調製

一般的な方法Fに従って、化合物17(780mg, 2.5ミリモル, 1.0当量)、ブロモ酢酸メチル(215μL, 7.5ミリモル, 3.0当量)及びK₂CO₃(857mg, 6.25ミリモル, 2.5当量)から出発して18aを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロへキサン−酢酸エチル(5:5〜0:1)で溶出して、黄色の固体として18a(900mg, 94%)を得た。

ステップE:19aの調製

化合物8aについて記載したように、Pd/C(80mg)を用いて、18a(900mg, 2.5ミリモル)から出発して19aを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(95:5〜90:10)で溶出して、19a(510mg, 85%)を得た。

ステップF：20aの調製

ピリジン(2.5mL)及びN-メチルピロリジノン(0.5 mL)中の19a(510mg, 2.0ミリモル, 2.0当量)に、N-メチルモルホリン(0.4 mL, 8.0 ミリモル, 4.0当量)及びTNOC(285mg, 1.0ミリモル, 1.0当量)を加えた。反応混合物を封管において120℃で18時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、トルエンとメタノールと共に同時蒸発させた。残留物を熱いメタノールで粉砕し、ろ過して、ベージュ色の固体として表題化合物(145mg, 26%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 90%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 515.17 [C₃₅H₂₃F₂N₆O₇+H]⁺ (m/z)
mp = 305℃〜307℃

実施例XXIII: 8-フルオロ-9-｛4-[l-(2-メトキシカルボニル-エチル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(20b)

ステップA：18bの調製

一般的な方法Fに従って、化合物17(1.30g, 4.13ミリモル, 1.0当量)及びメチルブロモプロピオン酸(1.4 mL, 3.9 ミリモル, 3.0 eq.)及びK₂CO₃(1.40g, 10.3ミリモル, 2.5当量)から出発して18bを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル(5:5〜0:1)で溶出して、黄色のゴムとして18b(1.6g, 97%)を得た。

ステップB：19bの調製

化合物8aについて記載したように、Pd/C(200g)を用いて、18b(1.6g, 4.0ミリモル)から出発して19bを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃ (95:5〜90:10)で溶出して、19bを得た(1.0g, 94%)。

ステップC：20bの調製

化合物20aについて記載したように、19b(1.0g, 3.75ミリモル, 2.0当量)、ピリジン(5 mL)、N-メチルモルホリン(1.0mL, 20.0ミリモル, 4.0当量)及びTNOC(535mg, 1.87ミリモル, 1.0当量)から出発して20bを得た。57mgの粗生成物をT.L.C.調製で精製して、黄色の固体として表題化合物(25mg, 23%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 90%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 529.10 [C₂₄H₂₅F₂N₆O₇+H]⁺
(m/z) mp = 262℃ dec.

実施例XXIV: 8-フルオロ-9-｛4-[l-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(20c)

ステップA：18cの調製

一般的な方法Fに従って、化合物17 (1.25g, 3.97ミリモル, 1.0当量)、メチル-4-ブロモ酪酸(2.2g, 12.15ミリモル, 3.0当量)及びK₂CO₃(1.4g, 10.3ミリモル, 2.5当量)から出発して18cを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル(5:5〜0:1)で溶出して、黄色のゴムとして18c(1.52g, 92%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 415.10 [C₂₁H₂₆N₄O₅+H]⁺ (m/z)

ステップB：19cの調製

化合物8aについて記載したように、Pd/C(150mg)を用いて、18c(1.5g, 3.61ミリモル)から出発して19cを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(95:5〜90:10)で溶出して、19c(953mg, 94%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 249.02 [C₁₃H₂₀N₄O₃+H]⁺ (m/z)

ステップC：20cの調製

化合物20aについて記載したように、ピリジン(5mL)及びN-メチルモルホリン(1.0mL, 20.0ミリモル, 4.0当量)中の19c(953mg, 3.4ミリモル, 2.0当量)及びTNOC(480mg, 1.7ミリモル, 1.0当量)から出発して20cを得た。粗生成物をT.L.C.調製で精製して、黄色の固体として表題化合物(35mg, 4%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 90%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 543.10 [C₂₅H₂₇FN₆O₇+H]⁺ (m/z)
mp = 192℃〜194℃

実施例XXV: 8-フルオロ-3-メチル-9-｛4-[l-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(2Od)

ステップA:18dの調製

一般的な方法Fに従って、化合物17(1.0g, 3.18ミリモル, 1.0当量)、2-クロロ-l-モルホリノエタン-l-オン(1.04g, 6.40ミリモル, 2.0当量)及びK₂CO₃ (1.10g, 7.95ミリモル, 2.5当量)から出発して18dを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(99:1〜90:10)で溶出して、黄色の発泡体として18d(1.25g, 89%)を得た。

ステップB：19dの調製

化合物8aについて記載したように、Pd/C(200mg)を用いて、18d(1.25g, 2.83ミリモル)から出発して19dを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(95:5〜90:10)で溶出して、19d(877mg, 100%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 308.18 [C₁₄H₂₁N₅O₃+H]⁺ (m/z)

ステップC：20dの調製

化合物20aについて記載したように、19d(877mg, 2.85ミリモル, 2.0当量)、ピリジン (6 mL)、N-メチルモルホリン(0.8mL, 16.00ミリモル, 5.0当量)及びTNOC(402mg, 1.42ミリモル, 1.0当量)から出発して20dを得た。粗生成物をT.L.C.調製により精製して、黄色の固体として表題化合物(53mg, 7%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80%ACN勾配): > 95%
MS (ESI+) (+0.1 % HCOOH): 521.20 [C₂₆H₂₈FN₇O₇+H]⁺ (m/z)
mp = 315℃〜317℃

実施例XXVI: 8-フルオロ-3-メチル-9-｛4-[l-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(2Oe)

ステップA:18eの調製

一般的な方法Fに従って、化合物17(1.1g, 3.5ミリモル, 1.0当量)、4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸(2.0g, 10.25ミリモル, 3.0当量)及びK₂CO₃(1.21g, 8.75ミリモル, 2.5当量)から出発して18eを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(99:1〜90:10)で溶出して、黄色の固体として18e(1.45g, 97%)を得た。

ステップB：19eの調製

化合物8aについて記載したように、Pd/C(150mg)を用いて、18e(1.7g, 4.0ミリモル)から出発して19eを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール中の7N NH₃(95:5〜90:10)で溶出して、黄色の固体として19e(1.09g, 94%)を得た。
MS (ESI+) (+0.1 % HCOOH): 294.13 [C₁₄H₂₃N₅O₂+H]⁺ (m/z)

ステップC:20eの調製

化合物20aについて記載したように、19e(1.04g, 3.54ミリモル, 2.0当量)、ピリジン (6mL)、N-メチルモルホリン(1mL, 20.0ミリモル, 15.0当量)及びTNOC(503mg, 1.78ミリモル, 1.0 当量)から出発して20eを得た。粗生成物を熱いメタノールで粉砕し、ろ過して、黄色の固体として表題化合物(430mg, 44%)を得た。
HPLC (H₂O中の5%〜80％ACN勾配): > 95%
MS (ESI+) (+0.1% HCOOH): 556.20 [C₂₆H₃₀FN₇O₆+H]⁺ (m/z)
mp = 255℃〜257℃

化合物２５の調製のための合成図式

実施例XXVII: 8-フルオロ-9-｛4-[l-(3-メトキシ-ベンジル)-6-オキソ-l,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-l-イル｝-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(25)

ステップA：21の調製

0℃に冷却された15(1.0g, 5.0ミリモル, 1.0当量)、Na₂CO₃の水溶液 (C=10g/100mL, 14mL, 12.5ミリモル, 2.5当量)及びジオキサン(14mL)の混合物に、FmocCI(2.0g, 7.5ミリモル, 1.5当量)を滴下して加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機相をH₂Oで洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(98:2〜90:10)で溶出して、白色固体として21(1.90g, 89%)を得た。

ステップB：22の調製

化合物１７について記載したように、21(1.9g, 4.51ミリモル, 1.0当量)及び酢酸ナトリウム(1.1mg, 13.0ミリモル, 3.0当量)から出発して22を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(95:5)で溶出して、黄色の固体として22(1.25g，96％)を得た。

ステップC:23の調製

一般的な方法Fに従って、化合物22(160mg, 0.39ミリモル, 1.0当量)及び3-臭化メトキシベンジル(111μL, 0.078ミリモル, 2.0当量)及びK₂CO₃ (1.10g, 0.79ミリモル, 2.0当量)から出発して23を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上でろ過し、シクロヘキサン−酢酸エチル(5:5〜0:1)で溶出して、23(100mg, 48%)を得た。

ステップD：24の調製

DMF(5mL)中の23(823mg, 1.17ミリモル, 1.0当量)の溶液に、ピペリジン(1mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、ジクロロメタン−メタノール(95:5〜80:20)で溶出して、無色油として24(300mg, 60%)を得た。

ステップE：25の調製

化合物20aについて記載したように、24(300mg, 0.99ミリモル, 2.0当量)、ピリジン(4 mL)、N-メチルモルホリン(0.2mL, 4.0ミリモル, 4.0当量)及びTNOC(140mg, 0.50ミリモル, 1.0当量)から出発して25を得た。粗生成物をT.L.C調製で精製して、黄色の固体として表題化合物(80mg, 28%)を得た。
HPLC (勾配 5%〜8O%H₂O中のACN): > 95%
MS (ESI+) (+0.1 % HCOOH): 563.15 [C₂₈H₂₇FN₆O₆+H]⁺ (m/z)
mp = 245℃〜247℃

抗感染活性試験プロトコル
a. 試験の目的及び菌株の選択
抗感染活性を評価するために、合成分子の最小発育阻止濃度を決定する試験を実行する。この比較試験において、参照フルオロキノロンを用いて、ヒト及び動物病理学（イヌ、ネコ、ウシ又はブタ）から単離された主な参照とin-situ細菌の最小発育阻止濃度を測定する。これらの細菌は、出願人の個人的なコレクション又はATCC参照から選ばれて入手される各細菌種（M. haemolytica (2); B. bronchiseptica; P. aeruginosa (2); E. coli (3); S. aureus (3); S. uberis; M. bovis and bovirhinis; C. perfringens）についてのフルオロキノロンに対する異なる抵抗集団を表す。

b. MICｓを決定するための実験方法
MIC決定は、液体培地における微量希釈により行う。好気性及び嫌気性細菌に用いられる方法は、CLSI (NCCLS) M31-A (2002年5月)ガイドラインである"Performance Standards for Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animals"を基にする。マイコプラズマに用いられる方法はCLSI (NCCLS) M31-A (2002年5月)ガイドライン並びにF. Poumarat及びJ.L. Mattelによる文献を基にする。
各分子について、菌株に対して試験される濃度は：
0.001〜1 μg/ml
又は0.03〜32 μg/ml
各試験に対照を導入した。
これら対照の許容できる結果は、各分子について得られた結果を有効にする。
c. 結果
分子の固有性能を評価するために、
分子間の比較を容易にするために、
参照に関して得られたデータを説明するために、
各分子について得られた結果を表にまとめた。

細菌名:
Man hae = Mannheimia haemolytica, Bor bron = Bordetella bronchiseptica,
Pse aer = Pseudomonas aeruginosa, s = susceptible
E. coli = Escherichia coli, Str ube = Streptococcus uberis,
Sta aur = Staphylococcus aureus, Myc bov = Mycoplasma bovis,
CIo per = Clostridium perfringens r = resistant

Claims

光学異性体の混合物又は単一の光学異性体の形での式（I)の化合物

〔式中、
R₁及びR₂のいずれかがRa基により及び／又は同じ炭素原子に固定されたRb及びR'bの2つの基により随意に置換された5又は6員の炭素環を形成し、Raは水素、ハロゲン、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C₃-C₆)環式アルキル、(C₆-C₁₀)アリール、(C₇-C₁₂)アラルキル、OH、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、O-(C₆-C₁₀)アリール、O-(C₇-C₁₂)アラルキル又はNRR'を表し、R及びR'は、一緒にN、O及びSから選ばれるヘテロ原子により中断される場合があり且つ随意に1もしくは2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される(C₃-C₆)炭素鎖を表し、または同一又は異なるR及びR'は、水素、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表すか、あるいは、Rが水素を表し、R'がN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、随意に1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルに置換される5又は6員の複素環を表し、同一又は異なるRb及びR'bは、水素、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C₃-C₆)環式アルキル、(C₆-C₁₀)アリール又は(C₇-C₁₂)アラルキルを表し、又は、Rb及びR'bは一緒にカルボニルを形成し；
あるいは、R₁はCO-R'₁ラジカルを表し、ここでR'₁はN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、随意に1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルに置換される5又は6員の複素環を表し、そしてR₂は水素を表し；
あるいは、R₁は下式の基を表し：

式中、RcはCOOH、COORｆ、NH₂、NH(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、N(C₁-C₆)ジ直鎖もしくは分枝鎖アルキル及びNH-CO(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルより構成される基の構成員により随意に置換される(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rfは(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rdは水素又はCO-(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Reは水素を表し、あるいはRc及びReはピロリジン環を形成しそしてRdは上記に定義した通りであり、そしてR₂は水素を表し；
あるいは、R₁は式のラジカルを表し：

ここで、R''₁は(C₁-C₆)COOH、COORｆ、Rg又はCORｇにより置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rfは上記に定義した通りであり、Rgは（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される場合があるモルホリノ、チオモルホリノ又はピペラジノ基を表し、又は、Rgはハロゲン、CF₃、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル及び(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシにより構成される群の１から３個の構成員により随意に置換されるフェニルを表し、又は、RgはN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、随意に1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより置換される5又は6員の複素環を表し、そしてR₂は水素を表し；
R₃は水素、-(CH₂)_m-NRR'、-(CH₂)_m-OR、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C₃-C₆)環式アルキルを表し、又は、R₃は(C₆-C₁₀)アリール又は(C₇-C₁₂)アラルキル又は全てがハロゲン、CF₃、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル及び(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシで置換される場合があるN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環を表し、ｍは０、１又は２であり、R及びR'は上記に定義した通りであり、そしてR'₃は水素を表し、あるいはR₃及びR'₃は(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、又は一緒に(C₃-C₆)スピロ環を形成し；
同一又は異なるR₄又はR'₄は水素又は随意に１〜３個のハロゲンにより置換された(C₁-C₆)直鎖又はぶｎ基アルキルを表し、又はR₄は(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルコキシカルボニル基を表し、R'4は水素を表し；
R₅は１〜３個のハロゲンにより随意に置換されたメチルを表し；
R₆は水素、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル又は(C₇-C₁₂)アラルキルを表し；
R₇は水素、フッ素、NO₂、CF₃又はCNを表す〕
並びに無機又は有機酸とのそれらの付加塩、及び無機又は有機塩基とのそれらの塩。
R₄、R'₄及びR₆が水素を表し、R₅がメチルを表し、そしてR₇がフッ素を表す請求項１記載の式（I)の化合物。
R₁及びR₂が請求項１に定義されるように随意に置換された５又は６員の炭素環を形成する請求項１又は２に記載の式（I)の化合物。
R₁及びR₂が式（I₁）で表される5員の炭素環を形成する請求項１〜３のいずれか1項に記載の式（I)の化合物：

（式中、Ra、Rb及びR'b、R₃及びR'₃は請求項１に定義した通りである。）。
R₁がCO-R'₁基を表し、ここでR'₁はN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、1又は2個の（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより随意に置換される5又は6員の複素環を表し、そしてR₂が水素を表す請求項１又は２記載の式（I)の化合物。
R₁が下式の基を表し：

R''₁はCOOH、COORｆ、Rg又はCORｇにより置換された（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、Rfは（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Rgは（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換される場合があるモルホリノ、チオモルホリノ又はピペラジノ基を表し、又はRgはハロゲン、CF₃、(C₁-C₆)直鎖もしくは分枝鎖アルキル及び（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルコキシで構成される基の１〜３個の構成員により随意に置換されるフェニルを表し、又はRgはN、O及びSから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、1又は2（C₁-C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキルにより随意に置換される5又は6員の複素環を表し、そしてR₂は水素を表す請求項１又は２記載の式（I)の化合物。
名称が次の通り：
8-フルオロ-3-メチル-9-(オクタヒドロ-ピリド[l,2-a]ピラジン-2-イル)-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(ヘキサヒドロ-ピロロ [l,2-a]ピラジン-2-イル)-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ [l,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-(R)-ヘキサヒドロ-ピロロ [l,2-a]ピラジン-2-イル-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(l-メチル-1H-ピロール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
9-[4-(2,3-ジヒドロ-チアゾール-4-カルボニル)-ピペラジン-l-イル]-8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-[4-(4-メチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[4-(チオフェン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-[4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-3-メチル-9-｛4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル｝-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-1-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、
8-フルオロ-9-｛4-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イ]-ピペラジン-1-イル｝-3-メチル-6-オキソ-2,3-ジヒドロ-6H-l-オキサ-3,3a-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸、及び
これらの塩である、請求項１記載の式（I)のいずれか１つの化合物。
請求項１に定義された式（I）の化合物の調製方法であって、式（II）の化合物：

（式中、R₄、R'₄、R₅及びR₇は上記に定義された通りであり、そしてR'₆は上記に定義されたR₆の値を有し又はカルボン酸機能を保護するほかの基を表す）を、塩基の存在下で、式（III）の化合物：

（式中、R₁、R₂、R₃及びR'₃は以前に定義された通りである）で処理し、そして適切な場合、存在する保護基を除外し、所望する場合、カルボキシ基をアルコールの作用によりエステル化し、式（I)の化合物を塩化することをを特徴とする方法。
薬剤としての請求項１〜３、５又は６のいずれか1項に定義された式（I)の生成物及びそれらの製薬学的に許容される酸及び塩基との塩。
薬剤としての請求項４に定義された式（I₁)の生成物及びそれらの製薬学的に許容される酸及び塩基との塩。
薬剤としての請求項７に定義された式（I)の生成物及びこれらの製薬学的に許容される酸及び塩基との塩。
活性成分として少なくとも１つの請求項９、１０及び１１に記載された薬剤を含有する医薬組成物。