JP2011523942A - 金属抽出ペプチド(map)タグおよび関連する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願第61/052,918号(2008年5月13日出願)に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、参照により本願に援用される。
本発明は合衆国国立衛生研究所の助成金(Grant No.P20 RR-17708)の下、開発された。合衆国政府は本発明に対し一定の権利を有し得る。
以前に、金属を利用して、ポリペプチド(例えば、タンパク質もしくはタンパク質フラグメント)を組成物から抽出することは、一般的な技術であった。このような抽出物は、上記組成物内の他の物質に優先して、金属が特定のポリペプチドと錯体形成する能力に基づいた。2つの異なるペプチドベースの金属結合タグが、組成物からペプチドを分離するために使用され得ることは、公知である。しかし、これら結合タグは、アミノ酸の特定のタイプ、および本発明に関連して記載されるものとは実質的に異なる結合を達成するために利用されるアミノ酸の特定の数もしくは特定の配列を有する。例えば、例えば、これら2種の結合タグは、同じタイプの金属に結合しなくてもよいし、本発明と同じ幾何的配置(geometry)を使用して結合しなくてもよい。第1の結合タグに関するさらなる情報は、特許文献1(Haroonら)において得られ得、配列NXEQVSPを含むペプチドに関する。第2の結合タグに関する情報は、特許文献2(Arbogastら)において得られ得、そこで記載されるタンパク質全体であるようであるタグの配列に関する。
本開示は、一般に、トリペプチドモチーフおよびこのようなモチーフを使用するための方法に関する。これらペプチドは、金属に結合する能力を有し、このことは、これらペプチドを種々の適用に有用にする。特に、本開示のトリペプチドは、画像化、研究、化学療法、およびキレーション療法(chelation therapy)における適用を有する。
本開示のより完全な理解は、添付の図面とともに、以下の詳細な説明を参照することによって得られ得る。
本発明は、一般に、短いペプチドモチーフおよびこのようなモチーフを使用するための方法に関する。これらペプチドは、選択的に金属に結合する能力を有し、このことは、これらペプチドを、種々の適用に有用にする。特に、本発明のペプチドは、画像化、研究、化学療法、およびキレーション療法における適用を有する。
特定の実施形態において、本開示は、新規なペプチドベースのタグもしくは金属の結合剤(MAPタグ)を提供する。上記MAPタグは、ポリペプチドもしくはタンパク質中に高親和性金属結合部位を直接コードするために使用され得る。本開示のMAPタグは、矩形の平面および/もしくは四角錐の幾何的配置において金属に結合し得るそれらの能力によって特徴付けられる。
本開示のMAPタグは、一般に、金属に結合し得る、少なくとも3個連続するアミノ酸残基を含む。本開示のMAPタグは、一般に、XC1C2によって表される配列を有し、ここでC1およびC2は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、システイン、もしくはシステイン様非天然アミノ酸(例えば、硫黄含有α−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸)であり得、そしてここでXは、上記形成されるペプチドタグが、矩形の平面/四角錐の幾何的配置において金属に結合し得る限りにおいて、別の天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸、またはアミノ酸アナログであり得る。本明細書において使用される場合、L鏡像異性アミノ酸の略語は、従来どおりであり、以下のとおりである:
特定の実施形態において、本開示のMAPタグは、単独で、またはポリペプチドもしくはタンパク質に組み込まれる場合、金属と錯体化して、矩形の平面/四角錐の幾何的配置を有するMAPタグ−金属錯体を形成し得る。上記金属は、上記MAPタグと、2N:2S配位を介して錯体化し得る。上記MAPタグはまた、当業者によって認識される適切な条件下で、矩形の平面の幾何的配置において多くの金属に結合し得る。一般に、本開示のMAPタグは、IUPAC Groupを参照すると:3族金属(例えば、Y);5族金属(例えば、VおよびU);6族金属(例えば、Cr、Mo、W);7族金属(例えば、Mn、Tc、Re);8族金属(例えば、FeおよびRu);9族金属(例えば、Co、Rh、Ir);10族金属(例えば、Ni、Pd、Pt);11族金属(例えば、Cu、Ag、Au);12族金属(例えば、Zn、Cd、Hg);13族金属(例えば、Al、Ga、In、Tl);14族金属(例えば、SnおよびPb);ならびに15族金属(例えば、Bi)を結合し得る。特定の実施形態において、上記MAPタグは、Zn、Ni、Cu、Pt、Pd、Au、Ag、Pb、およびFeと結合しかつMAPタグ−金属錯体を形成し得る。
(1.金属抽出のためのMAPタグ)
上記のように、MAPタグは、高親和性で金属を結合し得る。MAPタグはまた、液体から固体までの範囲に及ぶ種々の組成物から金属を抽出し得る。結論として、MAPタグが、配位を共有するのではなく上記金属を抽出する能力は、以下で依り詳細に記載されるように、上記タグを、特定の金属を別の組成物から分離することにおける使用に影響を受けやすくする。上記MAPタグは、上記金属と錯体化し、次いで、上記金属を組成物中の成分(例えば、キレート化剤(例えば、EDTA)、または例えば、IDAもしくはNTAと結合体化した固体支持体)から上記金属を抽出もしくは除去することによって、上記組成物から金属イオンを封鎖する。よって、上記MAPタグは、金属抽出ペプチド(MAP)タグである。
特定の実施形態において、本開示は、MAPタグを使用する、画像化のための方法を提供する。このような方法は、治療的画像化および医療的画像化、または他の画像化適用のために使用され得る。上記MAPタグと錯体化するように選択される金属は、上記特定の適用および画像化技術に依存する。例えば、常磁性金属は、画像化技術(例えば、MRI、NMRおよびEPR)との使用に選択され得る一方で、金は、電子顕微鏡のような技術のために選択され得る。その一方で亜鉛は、蛍光のような適用のために選択され得る。どの金属が所定の適用および画像化技術に適しているかは、当業者によく知られている。
本発明はまた、化学療法を補助するために使用され得る。例えば、MAPタグは、白金および/もしくは放射性核種との錯体を形成し得、特定の細胞もしくは細胞タイプへの標的化された送達を提供するために使用され得る。
変異誘発技術を、選択された金属と強い結合親和性を有する上記ペプチドモチーフを同定するために使用した。簡潔には、ヒトPRL−1遺伝子を、pET−30 Xa LICベクター(Novagen)にクローニングし、PCRベースのQuikChange法(Stratagene)を使用して変異させた。C170S、C171S、およびH166A変異体を精製するプライマー(5’から3’)は、それぞれ、
タンパク質精製技術を使用して、上記タンパク質−金属錯体を精製した。簡潔には、細胞ペレットを、30mL 緩衝液A(100mM NaCl、50mM Tris−HCl、10mM イミダゾール、pH7.4、Ar散布した)中に再懸濁し、15,000psiにおいて、フレンチプレッシャーセル(ThermoElectron)を使用して溶解した。緩衝液のアルゴン散布を行って、酸素を置換した。次いで、サンプルを、21,000×gにおいて遠心分離し、その上清を、0.2μm ナイロンフィルタを通して濾過した。(His)6−タグ化PRL−1の精製を、流速1mL/分において、Akta Explorer精製システムを使用して行った。サンプルを、金属添加した5ml HiTrap Chelating Column(GE Healthcare)に載せ、載せた後に、5×カラム容積ですすいだ。溶出を、13×カラム容積かけて60% 緩衝液B(100mM NaCl、50mM Tris−HCl、500mM イミダゾール、pH7.4、アルゴン散布ありもしくはなし)へ、3×カラム容積かけて100% Bへの直線勾配を使用して達成し、および4×カラム容積かけて100% Bにおいて維持した。溶出を、280nmでの吸収によってモニターし、画分を、SDS−PAGEを使用して純度について試験した。適切な画分をプールし、Ar散布したもしくはAr散布していない100mM NaCl、50mM Tris−HCl、pH7.4に対して投石した。上記(His)6−タグを、第Xa因子プロテアーゼ(Promega)を、室温において一晩使用して、上記標的タンパク質から切断した。XarrestTMアガロース(Novagen)を使用して、プロテアーゼを除去し、上記カラムに再度載せて上記タグおよび任意の非切断タンパク質を除去する前に0.2μm ナイロンフィルタで濾過した。上記タンパク質を、投石緩衝液中の上記カラムに載せ、最初のフロースルーを集めて、上記タンパク質サンプルを作製した。サンプルを濃縮し、(Amicon Ultra)10kDa MWCO遠心分離フィルタを使用して、Ar散布100mM NaCl、50mM TrisCl、pH7.4中で、少なくとも106倍交換した。上記サンプルの純度および変異体確認を、それぞれ、SDS−PAGEおよびESI−MSによって確認した。カラムを、1M NaOHで処理し、2×カラム容積の100mM EDTAでストリッピングし、Ar散布した100mM NiSO4、100mM CuSO4、100mM CuCl2もしくは100mM ZnCl2を、核使用の直前に再度充填した。
上記タンパク質錯体の密度を増加させるので、本発明者らは、上記発色団が、上記タンパク質との金属錯体の形成によって生成される可能性をさらに調べた。金属キレート化クロマトグラフィーを使用して、PRL−1を精製したので、金属イオンのもっとも可能性のある供給源は、上記IMAC樹脂に由来するNiであった。
ICP−MSを使用して、上記結合した金属を特徴付けした。簡潔には、精製タンパク質サンプルを、PFA微小遠心分離管(Savillex,#s 7240、7241)において濃硝酸中、68±1℃で16.5±0.7時間にわたって消化した。消化前のタンパク質定量に基づいて、次いで、上記サンプルを、20mM 炭酸水素アンモニウム(pH8.2)中で1.5μMへと希釈し、0.2μm ナイロンフィルタを通して濾過し、微小同軸ネブライザ(microconcentric nebulizer)を装備したVG Elemental VGII+XS Inductively−Coupled Plasma−Mass Spectrometerへと注入した。最小で、2つの別個に調製したサンプルを、各タンパク質改変体について分析した。各サンプルを2回スキャンし、標準物質を、各サンプルスキャンの前、その間、およびその後に走らせた。ドリフトを、両方のサンプルのスキャンと標準物質の注入との間の洗浄している間にモニターした。
UV−Vis吸収スペクトルを、上記PRL−1タンパク質の濃度を測定するために使用した。簡潔には、精製PRL−1アナログの濃度を、280nmにおいて測定し、19420M−1cm−1の吸光係数を使用して計算した。高い200nm領域での考えられる金属−タンパク質吸収干渉が原因で、上記UV−Vis定量法の有効性を、Bradford法によって確認した。10mg/mL、5mg/mL、2.5mg/mL、および1.25mg/mLの濃度のPRL−1アナログのスペクトルを、800〜200nmまで、Cary 100 UV−Vis分光光度計で集めた。上記分析における散乱効果を較正するために、PRL−1−WTスペクトルを、上記PRL−1−C170S−C171Sスペクトルを差し引くことによって調製した。なぜなら、上記PRL−1−C170S−C171Sスペクトルは、金属を結合しないからである。得られたスペクトルを分解し、ピーク位置を、GRAMS/AI 7.00ソフトウェアを使用して評価した。3つの方法を、金属置換において狙いを定めた。第1において、PRL−1−WT(例えば、野生型)サンプルを、20mM β−メルカプトエタノール(BME)を使用して還元し、イミダゾールを、10mMの濃度になるように添加した。0.5mM タンパク質サンプルに対して、これは、BMEの400倍溶液過剰に対応して、上記2つのC末端システインチオールと競合し、イミダゾールの200倍溶液過剰に対応して、単一のC末端ヒスチジンイミダゾール側鎖と競合する。新たなベースラインをとり、スペクトルを再計算した。第2の方法において、ベースラインを、100μM EDTAを含む緩衝液について再計算し、100μM EDTA中で1000万倍交換した上記PRL−1−WTサンプルに対するスペクトルを、記録した。最後に、10mg/mL タンパク質サンプルを、5.6M グアニジウム塩酸塩中で変性させ、90℃へと加熱し、新たなベースラインをとり、そのスペクトルを、0時間、2時間、4時間、および6時間で集めた。
エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI−MS)を使用して、上記サンプルを分析した。簡潔には、ESIスペクトルを、MSモードで操作したQ−Tof−2(Micromass Ltd,Manchester UK) Hybrid Mass Spectrometerで獲得し、感度について8000分解(FWHH)に離調した(de−tuned)フライトアナライザーの時間とともにデータを獲得した。全タンパク質ESIスペクトルについては、精製タンパク質サンプルを、未処理(「酸化」)20mM 炭酸水素アンモニウム(pH8.2)中で1μg/μLに希釈し、室温でインキュベートした。精製後1日目、4日目、および7日目の時点で採取し、使用する準備が出来るまで−80℃で凍結した。サンプルを、短い(3cm×1mm内径)逆相(RP)HPLCカラム(Hamilton PRP1,Reno,NV)で脱塩した。サンプルを、タンパク質(5μg)を含む1% ギ酸溶液から上記カラムにの載せ、同じ溶液中で洗浄し、90% MeOH/0.5% ギ酸で、上記ESI源へと直接溶出した。円錐電圧(cone voltage)は、60eVであり、衝突セル上の電圧は、20Vであった。800〜3000uの質量範囲にわたってスペクトルを獲得し、1サイクルあたり5秒にわたってデータを蓄積した。
上記MAPタグモチーフが金属結合を完全に担うことを確認するために、本発明者らは、NCCを合成した。上記NCCペプチドを合成し、精製し、上記ペプチドを、金属充填IMAC樹脂とともにインキュベートした。錯体形成を、陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI−MS)を使用して確認した(図3)。
生理学的pHにおけるCu−NCCを、生理食塩水バッグによって囲まれたチューブの中に入れ、University of Kansas Medical CenterにあるHoglund Brain Imaging Centerにおいて、標準的MRIを使用して画像化した(図4)。図4において、中心にある明るいシグナルは、上記Cu−NCC錯体に対応するのに対して、あまり明るくないシグナルは、上記生理食塩水溶液に対応する。黒色は、上記チューブおよび空気に対応する。
Claims (22)
- 配列XC1C2を有するトリペプチドを含む組成物であって、ここでXは、XC1C2が平面四角形配向もしくは四角錐配向またはその両方において金属を結合し得るような任意のアミノ酸であり;そしてここでC1およびC2は、同じであるかまたは異なっており;そしてここでC1およびC2は、システインおよびシステイン様非天然アミノ酸から個々に選択される、組成物。
- Xは、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、およびアルギニンから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記配列XC1C2を有するトリペプチドを含むポリペプチドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記配列XC1C2を有するトリペプチドを含む非ペプチド実体をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 配列XC1C2を有するトリペプチドおよび金属を含む組成物であって、ここで該金属は、該トリペプチドと錯体化しており;そしてここでXは、トリペプチドおよび金属が平面四角形配向もしくは四角錐配向またはその両方を有する錯体を形成するような任意のアミノ酸であり;そしてここでC1およびC2は、同じであるかまたは異なっており;そしてここでC1およびC2は、システインおよびシステイン様非天然アミノ酸から個々に選択される、組成物。
- Xは、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、およびアルギニンから選択される、請求項3に記載の組成物。
- 前記金属は、Zn、Ni、Cu、Pt、Pd、Au、Ag、Pb、およびFeからなる群より選択される、請求項3に記載の組成物。
- 前記金属は、放射性同位体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記金属は、62Cuである、請求項3に記載の組成物。
- 前記配列XC1C2を有するトリペプチドを含むポリペプチドをさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記配列XC1C2を有するトリペプチドを含む非ペプチド実体をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 金属と、配列XC1C2を有するトリペプチドとを錯体化して、金属−XC1C2錯体を形成する工程を包含する方法であって;ここでXは、金属−XC1C2錯体が、平面四角形配向もしくは四角錐配向またはその両方を有するような任意のアミノ酸であり;そしてここでC1およびC2は、同じであるかまたは異なっており;そしてここでC1およびC2は、システインおよびシステイン様非天然アミノ酸から個々に選択される、方法。
- Xは、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、およびアルギニンから選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記金属は、Zn、Ni、Cu、Pt、Pd、Au、Ag、Pb、およびFeからなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記金属は、放射性同位体である、請求項12に記載の組成物。
- 前記金属は、62Cuである、請求項12に記載の組成物。
- 前記配列XC1C2を有するトリペプチドを含むポリペプチドをさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記配列XC1C2を有するトリペプチドを含む非ペプチド実体をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記金属は、生物学的サンプル中に存在する、請求項12に記載の方法。
- 前記金属は、被験体において見いだされる、請求項12に記載の方法。
- 前記金属−XC1C2錯体を検出する工程をさらに包含する、請求項12に記載の方法。
- 前記金属−XC1C2錯体を画像化する工程をさらに包含する、請求項12に記載の方法。
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