JP2011523661A

JP2011523661A - 癌治療に関連する血液学的疾患を予防するためのｔｐｏ模倣ペプチド

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Publication number: JP2011523661A
Application number: JP2011512544A
Authority: JP
Inventors: ユルコウ，エドワード・ジエイ; シユクラ，ウメシユ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2008-06-03
Filing date: 2009-05-29
Publication date: 2011-08-18
Also published as: ZA201009096B; BRPI0913377A2; AU2009256465A1; CN102056616A; IL234296B; EP2307041B1; WO2009148954A2; US20090311344A1; CA2726603A1; AU2009256465B2; ES2729622T3; EP2307041A2; WO2009148954A3; KR20110015448A; IL209370A0; MX2010013281A

Abstract

本発明は、貧血及び血小板減少症等の血液学的疾患を治療するための方法を提供し、それにより、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を、特定の投与レジメンを用いて投与する。投薬レジメンは、化学療法剤の投与周辺の特定の時間枠内のＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与を伴う。投与レジメンは、今後の治療過程を決定するために、患者の反応を監視する工程も伴う。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年６月３日に出願された米国特許仮出願第６１／０５８，３７６号の非仮出願である。

（発明の分野）
本発明は、癌治療を受けている患者の貧血及び血小板減少症等の血液学的疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供するが、これにより、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を、特定の投薬レジメンを用いて投与する。投薬レジメンは、化学療法剤の投与周辺の特定の時間枠内のＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与を伴う。投薬レジメンは、その後の治療のための投与量を決定するために、患者の血液学的パラメーターを監視することも伴う。

貧血
化学療養を受ける癌患者の約７５％は、貧血を発症し、貧血の発生は、治療サイクルの増加に伴い増加する。貧血の発生は、肺癌（８３．３％）及び婦人科悪性腫瘍（８８．３％）を罹患する患者において最も高い。¹同様の発生は、表１に要約するとおり、以前の出版物に報告されている。²貧血の重傷度及び発生は、病気の種類及び範囲、並びに化学療法の種類、スケジュール、強度、及び期間を含む多くの要因に左右される。例えば、等級２以上の貧血の発生は、白金類縁体及びゲムシタビン混合を受ける非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者において７１％にまで上ると報告されており、この設定における等級３以上の貧血は２８％であると報告されている（文献は５〜２８％の範囲と報告している）。³、4この設定における輸血の発生は、約３９％であると報告されている。⁵

疲労は化学療法誘発性貧血（ＣＩＡ）に関連する主な症状のうちの１つである。貧血は多くの癌の予後不良因子として周知である。貧血は、肺、頭頸部、骨髄腫、前立腺、及びリンパ腫等の多種多様な癌における生存に否定的に関連すると報告されている。⁶赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）（エポエチンα（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｐｒｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標））、エポエチンβ（ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標））、及びダーベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）））の出現前は、ＣＩＡの治療は、限られた資源であり、かつ感染症の感染及び同種免疫の懸念と結び付けられるドナーの赤血球輸血に依存するため、重症例の貧血（７〜８ｇ／ｄＬ以下のＨｂレベル）に制限されていた。ＥＳＡはＣＩＡに対する治療戦略を変化させた。様々な機関が、Ｈｂレベルの増加、輸血要件の減少、及び生活の質の向上を証明する公表されている研究に基づき、ＥＳＡの使用のための臨床実践ガイドラインを開発している。⁷〜⁹２００７年に改訂された、米国臨床腫瘍学会（The American Society of Clinical Oncology）／米国血液学会（American Society of Hematology）（ＡＳＣＯ、ＡＳＨ）のガイドラインは、ヘモグロビン（Ｈｂ）が１０ｇ／ｄＬに近づくか、又はそれを下回るときに、ＥＳＡ治療を開始することを推奨している。¹⁰しかしながら、現在のＥＳＡの使用は、心臓病を罹患する血液透析の患者、冠動脈バイパス手術を行う患者、又は化学療法を受けている乳癌患者における、血栓性欠陥事象の増加及び死亡率の増加の可能性に関連している。¹¹

Ｈｂレベルを基準以上に増加させず、それにより、ＥＳＡに関連することが周知である潜在的に有害なＨｂの増加を排除し、化学療法治療の開始時にＣＩＡが発生するのを予防することができる薬剤が非常に望ましい。トロンボポエチン（ＴＰＯ）は、血小板産生の主要な生理的調節因子であるが、更なる証拠により、ＴＰＯが更なる多面発現性範囲の活性を有することが示されている。汎血液減少症は、ＴＰＯ又はその受容体であるｃ−ｍｐｌの非存在下において認められている。¹²、1³ＴＰＯは、造血幹細胞の生存性を維持し、¹⁴、1⁵照射骨髄細胞のアポトーシスを予防し、¹⁶他のサイトカイシンと組み合わせた幹細胞集団の増殖をもたらし、¹⁷照射後の生体内血小板及び赤血球の回収を強化させ、¹⁸かつ末梢血内への幹細胞動員を強化させる。¹⁹これらの多分化効果は、ＴＰＯ作動薬が多分化能造血前駆細胞内のアポトーシスを制限し、かつ造血幹細胞集団を増殖させることによってＣＩＡを有効に改善することができるという仮説を支持する。

血小板減少症
また、ＴＰＯ作動薬は化学物質誘導性血小板減少症（ＣＩＴ）を予防する上で有効である場合がある。ＣＩＴを罹患する患者は、不良な臨床転帰に関連する、臨床的に有意な出血症状を有する場合がある。かかる出血症状は化学療法の遅延又は投与量の修正につながる。²⁰

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物
ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、ＴＰＯとの相同性、並びにＣＩＡ及びＣＩＴを予防する可能性を有さない、ＰＥＧ化したＴＰＯ模倣ペプチドである。例えば、２００４年８月１３日に出願された米国特許第１０／９１８，５６１号、２００５年８月９日に出願された同第１１／２００，４１６号、及び２００６年２月１４日に出願された同第１１／３５４，０６５号を参照されたく、それらの全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。ＴＰＯとの相同性の欠如により、抗ＴＰＯ抗体の生成の可能性が減少する。ペプチドのＰＥＧ化は、効力を損なわずに化合物のクリアランスの減少につながる。

ＴＰＯ模倣化合物は以下のとおり、２個の同じ１４量体が１個のリシンアミド残基によって連結された２９量体ペプチドである。

それぞれのＮ末端のイソロイシンに共有結合的に連結した２０，０００個のＭＰＥＧを有する。ＴＰＯ模倣化合物の完全な分子構造を以下に詳細に説明する。

ＴＯＰ模倣ペプチド化合物の正式な化学名は、メトキシポリエチレングリコール２００００−プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミン−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−サルコシル−Ｎｅ−（メトキシポリエチレングリコール２００００−プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−サルコシル−）−リシンアミドである。

したがって、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、１個のリシンアミド残基によって連結された２本の同じ１４個のアミノ酸ペプチド鎖からなり、各Ｎ末端において分子量約２０，０００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合している。ＰＥＧを持たない親ペプチドの分子量は３，２９５ダルトンであり、２本のＰＥＧ鎖を有する場合に、その分子量は約４３，２９５ダルトンである。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、（ＭＰＥＧ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−２−Ｎａｌ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−（Ｓａｒ））₂−Ｌｙｓ−ＮＨ₂の略記分子構造を有し、式中、（２−Ｎａｌ）はβ−（２−ナフチル）アラニンであり、（Ｓａｒ）はサルコシンであり、ＭＰＥＧはメトキシポリ（エチレングリコール）（ＭＷ＝約２０，０００ダルトン）である。

臨床前研究
ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を用いる臨床前研究は、マウスにおけるカルボプラチン誘発性貧血及びカルボプラチン誘発性血小板減少症への効果を証明した。例えば、２００４年８月１３日に出願された米国特許第１０／９１８，５６１号、２００５年８月９日に出願された同第１１／２００，４１６号、及び２００６年２月１４日に出願された同第１１／３５４，０６５号を参照されたく、それらの全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。データは骨髄保護の可能性及び直線刺激機構を支持した。

癌治療における増殖因子の使用に対する１つの潜在的懸念は、腫瘍増殖の促進に対する可能性である。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物投与は単独では腫瘍増殖を強化せず、カルボプラチン療法へのＴＰＯ模倣ペプチド化合物治療の最大３つのサイクルの追加は、腫瘍増殖の遅延にマイナスの効果を及ぼさず、実際カルボプラチン治療のみを使用する場合と比較したときに、生存においてわずかな利点につながった。実施例１を参照。これらの結果は、トロンボポエチン受容体ｃ−ｍｐｌが、非骨髄系の腫瘍細胞株において非常に制限された発現を有するという文献報告と一致する。²²

健康な志願者における臨床研究
ヒトにおける第１の研究では、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の単回静脈内（ｉ．ｖ．）投与量が安全であり、かつ試験された投与量範囲（０．３７５〜３μｇ／ｋｇ）を超えて概ね良好な耐用性を示し、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物に対する抗体形成の形跡がなかったことが証明された。例えば、２００６年２月１４日に出願された米国特許第１１／３５４，０６５号を参照されたく、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。平均血小板数では投与量に依存する非直線的な増加を認めた。研究はこれを評価するようには具体的に設計されていなかったが、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が造血前駆細胞の平均数を増加させたという兆候も存在した。

癌患者における臨床研究
白金系化学療法を受ける、癌を罹患する４６名の患者（Ｎ＝１．５μｇ／ｋｇで１２名、２．２５μｇ／ｋｇで１２名、３μｇ／ｋｇで１０名、及びプラシーボ１２名）における進行中の研究からの予備段階の結果は、プラシーボと比較して、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の２．２５及び３μｇ／ｋｇの投与量が血小板数を増加させ、かつヘモグロビンの保存の傾向を示したことを示唆する。実施例２を参照。これらのデータは、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が、化学療法誘発性貧血及び血小板減少症の予防において潜在的な有用性を有することを示唆する。

ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの２１日間の化学療法レジメンを受ける、ＮＳＣＬＣを罹患する患者において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の同時投与は、プラシーボと比較して、（１）等級２以上の貧血の複合エンドポイント、又は（２）基準（サイクル１、１日目）に対していずれかの化学療法サイクル（サイクル２〜６）の初日の、ヘモグロビンのａ≧２ｇ／ｄＬの低下、又は（３）貧血のレスキューインターベンションの使用（例えば、赤血球生成促進剤［ＥＳＡ］、赤血球細胞［ＲＢＣ］輸血）のより少ない発生率を提供する。

ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの２１日間の化学療法レジメンを受ける、ＮＳＣＬＣを罹患する患者において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の同時投与は、プラシーボと比較して、（１）等級２以上の血小板減少症の複合エンドポイント、又は（２）血小板輸血の使用のより少ない発生率を提供する。

基準の＞３倍、又は血漿において１μＬ当たり１，０００，０００個以上の血小板数の増加は過剰と見なされ、癌を罹患する患者において血栓塞栓症のリスクの増大をもたらす。血小板は、特に活性化された際、血栓形成をもたらす凝固カスケードにおける重要な要因である。したがって、化学療法の各サイクル中の個々の患者の血小板結果を考慮し、かつＣＩＡ及び／又はＣＩＴの予防のために、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を用いて患者を治療しながら、過剰血小板の増加による血栓塞栓症のリスクを最小限に抑えるか又はそれを克服する、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投薬レジメンに対する必要性が存在する。

本発明の投薬レジメンは化学療法を受けている患者のＣＩＡ及びＣＩＴを治療及び／又は予防しながら、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の安全性を増大させ、かつＴＰＯ模倣ペプチド化合物の有効性を増大させるように設計された。

本発明は、癌治療を受けている患者の血液学的疾患を治療及び／又は予防するための方法を含み、方法は、治療周辺の特定の時間枠内にＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与することを含む。

好ましい実施形態において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を癌治療の投与の２時間以内に投与する。

別の好ましい実施形態において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を癌治療の投与前の２時間以内に投与する。

本発明は、癌治療を受けている患者の化学療法誘発性貧血を治療及び／又は予防するための方法も含み、方法は、治療周辺の特定の時間枠内にＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与することを含む。

本発明は、癌治療を受けている患者の化学療法誘発性血小板減少症を治療及び／又は予防するための方法も含み、方法は、治療周辺の特定の時間枠内にＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与することを含む。

本発明は、癌治療を受けている患者の血液学的疾患を治療及び／又は予防するための方法を更に含み、方法は、患者の血液学的パラメーターを決定すること、及び血液学的パラメーターの値に依存するＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を投与することを含む。

本発明は、血小板数へのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の最大効果が、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与後１５日目に生じるという決定に部分的に基づく。

好ましい実施形態において、血小板数を決定する。

別の好ましい実施形態において、ヘモグロビン値を決定する。

本発明は、必要に応じて、患者の血液学的値に基づき、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を調整することを更に含む。投与量を調整することは、投与量を減量するか又は投与量を抑制することを含む。

本発明の本態様を例示する手段として、６つのサイクルの治療レジメンの各サイクルのためのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を表２に説明する。

血小板反応に基づく投薬

サイクル２の１日目に、各患者は、３．０μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を受ける。患者のサイクル１の１５日目の血小板数が＞７００，０００／μＬであり、サイクル２の１日目に血小板数が＞５００，０００／μＬであるが＜７００，０００／μＬのままである事象において、患者は、２．５μｇ／ｋｇの減量された投与量のＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。サイクル２の１日目に血小板数が＞７００，０００／μＬである場合に、患者にサイクル２においてＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投薬しない。

表３に示すとおり、サイクル３〜６の１日目のＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量は、前回のサイクルにおける患者の１５日目の血小板数に基づく。

サイクル２〜５において、患者の１５日目の血小板数が＞７００，０００／μＬであり、次の化学療法サイクルの１日目の血小板数が＞７００，０００／μＬのままである場合に、患者に、その所与のサイクルのためのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを投薬しない。その化学療法サイクルの１日目に、血小板が＜７００，０００／μＬである場合に、患者に、その後のサイクルのために再度投薬する。

本発明の本態様を例示する手段として、詳細な投与量漸増スキームを以下に提供する。

ヘモグロビン値に基づく投薬
本発明の別の実施形態に従い、かつ患者の安全性を更に最大限にするために、各患者のヘモグロビン値をまた、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を持続するべきであるかどうかを決定するために、各化学療法サイクルの１日目に評価する。具体的には、いずれかのサイクルの１日目に、患者が＞１５ｇ／ｄＬのヘモグロビン値を有するか、又は≧２ｇ／ｄＬの基準からの増加を有する場合に、患者に、その所与のサイクルのためのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投薬しない。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を、ヘモグロビン値に基づき修正しない。

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを、各化学療法サイクルの１日目に、化学療法を受ける前の２時間以内に、静脈内（ＩＶ）ボーラスとして投与する。

有効性評価
有効性評価は、以下を含む。
（１）等級２以上の貧血の複合エンドポイント、又は（２）基準（サイクル１、１日目）に対するいずれかの化学療法サイクル（サイクル２〜６）の１日目のヘモグロビンの≧２ｇ／ｄＬの減少、又は（３）貧血のレスキューインターベンション（例えば、ＥＳＡ、ＲＢＣ輸血）の使用における、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の発生率の差異は有効性評価に使用し得る。

等級２以上の血小板減少症の複合エンドポイント又は血小板輸血の使用におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の差異。

貧血及び血小板減少症のための複合エンドポイントの個々の各構成要素の発生率におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の差異。

ヘモグロビン、血小板数、ＥＳＡの使用、並びにＲＢＣ及び血小板輸血の使用は、有効性エンドポイントを評価するために用いる基準であり得る。これらのパラメーターは、安全性評価の一部でもあり得る。

実施例１において研究されたすべての動物のグループによるエンドポイントまでの個々の時間を示すグラフ。実施例１において研究された動物のグループの平均腫瘍増殖曲線（図２ａ）及びカプラン・マイヤープロット（図２ｂ）を示すグラフ。それぞれ、実施例１において研究された動物のグループ６〜９の、１０日目、１３日目、２１日目、及び２４日目の血小板、網状赤血球及びヘマトクリットの平均値。これらのデータは、表４ａ〜４ｄの表形式にも含まれる。それぞれ、実施例１において研究された動物のグループ６〜９の、１０日目、１３日目、２１日目、及び２４日目の血小板、網状赤血球及びヘマトクリットの平均値。これらのデータは、表４ａ〜４ｄの表形式にも含まれる。それぞれ、実施例１において研究された動物のグループ６〜９の、１０日目、１３日目、２１日目、及び２４日目の血小板、網状赤血球及びヘマトクリットの平均値。これらのデータは、表４ａ〜４ｄの表形式にも含まれる。実施例２に従う、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を用いる患者の治療の結果、基準からの血小板数の平均変化（平均＋／−ＳＥ）を示すグラフ。実施例２に従う、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を用いる患者の治療の結果、基準からのヘモグロビン値の最小２乗平均変化（平均＋／−ＳＥ）を示すグラフ。

定義
以下に定義する用語は明細書において使用し得る。

本明細書で使用するとき、「含む」、「含有する」、「有する」及び「包含する」は、これらのオープンで非限定的な意味で用いられる。

「貧血」は、赤血球細胞（ＲＢＣ）及び／又はヘモグロビンの欠乏である。これは、組織に酸素を移動する血液の能力低下をもたらし、組織低酸素を引き起こす。すべてのヒトの細胞は生存するために酸素に依存するため、異なる程度の貧血は広範囲の臨床的帰結を有する場合がある。ヘモグロビン（赤血球細胞内の酸素運搬タンパク質）は、すべての生体組織及び器官の十分な酸素化を適切に行うために存在しなければならない。

「貧血の等級」は、付属１に規定した基準に従い決定される０〜５段階の貧血の重傷度である。

「血小板減少症の等級」は、付属１に規定した基準に従い決定される０〜５段階の貧血の重傷度である。

「ヘマトクリット」（Ｈｔ又はＨＣＴ）及び血中血球容積（ＰＣＶ）は、赤血球細胞が占める血液用量の比率の測定値である。それは通常、男性では４５±７（３８〜５２％）、女性では４２±５（３７〜４７％）である。

「ヘモグロビン（Hemoglobin）はｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎとも綴られ、Ｈｂとも簡略される、血液の赤血球細胞内の鉄含有酸素運搬金属タンパク質である。

「ヘモグロビン値」は、ｇ／ｄＬの血中のヘモグロビンの量である。

「平均血小板容積」（ＭＰＶ）は、血中に見られる血小板の平均寸法の測定値であり、かつ典型的に血液検査に含まれる。身体が増加した血小板数を産生しているときに血小板の平均寸法が大きいため、ＭＰＶ検査を使用して、骨髄における血小板産生について推論することができる。

「骨髄抑制剤」は骨髄活性が減少する状態をもたらし、それによって、より少ない赤血球細胞、白血球細胞、及び血小板をもたらす薬剤である。

「最下点」は、所与の期間内の所与の患者の最小血球数である（即ち、患者のＡＮＣ最下点又は絶対好中球数）。例えば、化学療法を受けている患者は、骨髄抑制により、治療開始後１週間でＡＮＣ最下点を呈する。

「好中球減少症」は、異常に少ない数の好中球（赤血球細胞の一種）を特徴とする血液学的疾患である。好中球は通常、５０〜７０％の循環白血球細胞を生成し、かつ血中の細菌を破壊することによって感染に対する一次防御としての機能を果たす。したがって、好中球減少症を罹患する患者は、より細菌感染しやすく、かつ即座の治療がないと、状態は致命的になり得る。

別名「絶対好中球数」（ＡＮＣ）として周知の「好中球数」は、血中に存在する、好中球顆粒球（多形核細胞、ＰＭＮ、ポリ、顆粒球、分葉好中球又は分葉としても周知）の数の測定値である。好中球は感染と戦う白血球細胞の一種である。ＡＮＣは、白血球細胞（ＷＢＣ）の総数の測定値及び白血球細胞の総数の部分集合を形成する、好中球及び桿状の数から計算される。正常なＡＮＣは１，５００以上である。５００未満のＡＮＣは好中球減少症として定義され、感染のリスクを有意に増大させる。好中球減少症は低ＡＮＣの状態であり、ＡＮＣが測定され得る最も一般的な状態は、癌の化学療法の状況における状態である。

「汎血球減少症」は、赤血球及び白血球細胞、並びに血小板の数が減少する医学的状態である。汎血球減少症は一般的に、骨髄に影響を及ぼす疾患によるものである。悪性腫瘍のための化学療法は、使用された薬物又は複数の薬物が骨髄抑制をもたらす場合に、汎血球減少症も引き起こし得る。

「血小板数」は通常、１キュービックミリメートル（ｃｍｍ）の全血当たりの血小板として表される、血液容積内の計算された血小板数である。正常な血小板数は、１マイクロリットル当たり約１５０，０００〜４５０，０００（又は１リットル当たり１５０〜４５０×１０⁹）の範囲である。これらの値は異なる研究所間で若干異なり得る。

別名「赤血球」として周知の「赤血球細胞」は、最も一般的な種類の血球であり、血液を介して肺から体内組織に酸素を送達する主要手段である。

「血小板減少症」では、血中に比較的少ない血小板が存在する。概して言えば、正常な血小板数は１ｍｍ³当たり約１５０，０００〜４５０，０００の範囲である。しかしながら、これらの限界は上下２．５％によって決定され、偏差は必ずしもいずれかの疾患形態を意味するわけではない。血液サンプル中の血小板の数も時間とともにかなり迅速に減少し、低い血小板数はサンプリングと分析との間の遅延によって引き起こされ得る。

「白血球細胞数」は血中の白血球細胞（ＷＢＣ）の数である。ＷＢＣは通常、ＣＢＣ（全血算）の一部として測定される。白血球細胞は血中の感染と戦う細胞である。異なる種類の白血球細胞が存在し、それらには、好中球（多形核白血球（ＰＭＮ））、桿状細胞（わずかに未熟な好中球）、Ｔ型リンパ球（Ｔ細胞）、Ｂ型リンパ球（Ｂ細胞）、単核細胞、好酸球、及び好塩基球が含まれる。すべての種類の白血球細胞は白血球細胞数に反映される。白血球細胞数の正常範囲は研究所間で異なるが、通常、１キュービックミリメートルの血液当たり４，３００〜１０，８００である。これは白血球数と称することもでき、かつ１リットル当たり４．３〜１０．８×１０⁹の細胞として、国際単位で表すことができる。

非臨床薬理学
ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、ヒトＴＰＯ（ｈｕＴＰＯ）受容体の生体内アッセイにおいて、約５ｐＭ（０．２ｎｇ／ｍＬ）の推定ＥＣ₅₀を有し、かつ巨核球系統の特異的増殖及び生体内分化を促進する。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の単回静脈内投与量（３０〜３００μｇ／ｋｇ）は、ラットにおいて血小板数の増加をもたらし、それは６日後に最大であり、１２日後に基準に戻った。更に、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の単回投与量は、ＣＩＴのマウスモデルにおいて、１２日目に、投与量に依存する方法（最小有効量の１００μｇ／ｋｇ）で、ＣＩＴの重傷度及び期間を減少させることによって骨髄保護効果を呈した。

化学療法の１時間後のＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与は、２４時間又は９６時間後の投薬よりも有効であった。これらの研究において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、Ｈｂ、ヘマトクリット、及びＲＢＣの数における化学療法誘発性の減少も防止し、巨核球及び赤血球系統への多能性保護効果を支持する。更に、カルボプラチンの治療後、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の抗貧血効果は、３０μｇ／ｋｇほど低い投与量で認められた。更なる研究は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物による化学療法誘発性貧血及び血小板減少症の抑制が脳内の小血管内のファブリノゲン陽性の微小血管症性病巣の著しい減少と相関性があることも証明した。これらの組織学的所見は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を用いる微小血管症性事象の発達の予防が、血小板沈着の減少並びに微小出血の減少によるものであり得、それは化学療法誘発性血小板減少症及び貧血の予防に寄与し得ることを示唆する。

（実施例１）
カルボプラチンの投与１時間後のＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与ＨＴ−２９ヒト結腸癌異種移植に対するカルボプラチンの活性及び毒性への効果を、無胸腺ヌードマウスにおいて確立した。

１日目に、確立された（〜１００ｍｍ³）ＨＴ−２９ヒト結腸癌を有するメスの無胸腺ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）の５つのグループ（ｎ＝１０）。グループ６〜９（ｎ＝２０）は、血液サンプリングに含まれ、それぞれグループ１〜４と同一の治療を受けた。腫瘍増殖における治療効果を腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）によって評価し、それは対照グループと比較して、治療グループにおけるエンドポイント（ＴＴＥ）腫瘍寸法までの平均時間（ＴＴＥ）との間で異なる。血小板及び赤血球先駆体へのこれらの治療の効果を、ＣＢＣ分析及び１０日目、１３日目、２１日目、及び２４日目に採取した血液サンプルの網状赤血球数から決定した。

腫瘍生着
異種移植を、無胸腺ヌードマウス内で維持されたＨＴ−２９ヒト結腸癌異種移植から開始した。ＨＴ−２９ヒト腫瘍断片（１ｍｍ³）を、各試験マウスの右脇腹に皮下的に移植し、腫瘍増殖を監視した。研究の１日目に、動物を有効性の評価のために５つのグループ（グループ１〜５）に、かつサンプリングのために４つのグループ（グループ６〜９）に対で組み合わせた。各グループ１〜５は、７５〜１２６ｍｍ³の範囲の腫瘍寸法、及び９９ｍｍ³のグループ平均腫瘍寸法を有する１０匹の動物からなる。各グループ６〜９は、４０〜２２１ｍｍ³の範囲の腫瘍寸法、及び８４ｍｍ³のグループ平均腫瘍寸法を有する２０匹の動物からなる。１ｍｇが１ｍｍ³の腫瘍体積に相当するという仮定を用いて、腫瘍重量を推測した。次式を使用して、体積を計算した：

式中、ｗ＝ＨＴ−２９腫瘍のｍｍの単位の幅であり、ｌ＝その長さである。

治療薬
ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を、各２０μＬの１０ｍｇ／ｍＬの貯蔵液を含む９つの管内に提供し、−２０℃で保管した。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投薬溶液（２０μｇ／ｍＬ）を、滅菌状態下で、貯蔵液の２０μＬのアリコートを１０ｍＬの滅菌食塩水に移し、混合するためにゆっくりと回転させることによって、毎日新しく調製した。これらの混合物は、発泡させず、ろ過して滅菌しなかった。いずれかの残留投薬溶液及び未使用のアリコートを−２０℃で保管した。

粉末形態のカルボプラチン（Ｓｉｇｍａ、ロット番号０３４Ｋ０８６８）（各２５０ｍｇを含む３つのバイアル瓶）を、室温で保管した。カルボプラチン投薬溶液（６ｍｇ／ｍＬ）を、滅菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で投薬する日に新しく調剤し、投与前にろ過して滅菌した。

トリートメント
表５は、本研究の治療計画を要約する。グループ１のマウス（ｎ＝１０）は、未処理の腫瘍増殖対照であった。グループ２のマウス（ｎ＝１０）は、１日目、２日目、１２日目、及び１３日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された６０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを受けた。グループ３のマウス（ｎ＝１０）は、２日目及び１３日目に、尾静脈を介して静脈内（ｉ．ｖ．）投与された０．２ｍｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を受けた。グループ４及び５はそれぞれ、カルボプラチン投薬の１時間後に、静脈内（ｉ．ｖ．）投与された、カルボプラチン（１日目、２日目、１２日目、及び１３日目に、６０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）と、２日目、１３日目、並びに２日目、１３日目、及び２３日目の０．２ｍｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物との組み合わせを受けた。グループ６〜９（各ｎ＝２０）を、血液サンプリングに含み、それぞれ、グループ１〜４と同一の治療を受けた。すべてのグループに対し、薬物の各投与量を、体重２０ｇ当たり０．２ｍＬの容量（１０ｍＬ／ｋｇ）で与え、各動物の体重に対して計った。

エンドポイント
キャリパーを使用して、腫瘍を毎週２回測定した。各動物を、どちらが先であれ、その腫瘍が所定のエンドポイント寸法の１０００ｍｍ³に到達したときか、又は研究の最終日（６２日目）に、安楽死させた。各マウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を次式から計算した：

式中、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換腫瘍増殖データセットの直線回帰によって得られた線の傾斜である。データセットは、研究エンドポイント容積を超過した第１の観測結果、及びエンドポイント容積の獲得を即座に先行した３つの連続観測結果からなっていた。エンドポイントに到達しなかった動物は、研究最終日と同等のＴＴＥ値が割り当てられ、ＴＲ（治療関連）死として分類された動物は、死亡日と同等のＴＴＥ値を割り当てられ、ＮＴＲ（未治療関連）死として分類された動物は、分析から除外された。

治療結果は、対照グループと比較して、治療グループにおいてエンドポイントまでの平均時間（ＴＴＥ）の増加として定義される、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から決定された。

ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ、
日単位、又は対照グループの平均ＴＴＥの割合で表す：

式中、
Ｔ＝治療グループの平均ＴＴＥ
Ｃ＝対照グループ（グループ１）の平均ＴＴＥ

治療は、動物における腫瘍の部分再生（ＰＲ）又は完全退縮（ＣＲ）をもたらし得る。ＰＲ反応において、腫瘍容積は、研究過程中の３つの連続測定値では、その１日目の体積の５０％未満であり、１つ以上のこれらの３つの測定値では、１３．５ｍｍ³以上である。ＣＲ反応において、腫瘍容積は、研究過程中の３つの連続測定値では、１３．５ｍｍ³未満である。研究終了時にＣＲ反応を有する動物は、長期的無腫瘍生存（ＬＴＴＦＳ）として更に分類される。腫瘍退縮を監視し、記録した。

サンプリング
グループ６〜９において、グループ当たり５匹のマウスを、１０日目、１３日目、２１日目及び２４日目に、ＣＯ₂麻酔下で末期的心穿刺によって安楽死させ、肉眼剖検を実施した。血液をＥＤＴＡ管に収集し、Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ（登録商標）３７００システム（ＡｂｂｏｔｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、異なる完全血球算定（ＣＢＣ）を決定した。網状赤血球値を決定した。また、グループ１〜５では、グループ当たり５匹の動物を、ＣＯ₂麻酔下で、末期的心穿刺によって、エンドポイント時又はその直後に安楽死させ、肉眼剖検を実施した。血液サンプルをＥＤＴＡ管に収集し、前記に説明するとおり、異なるＣＢＣ及び網状赤血球値を実施した。グループ１〜５の全ての他の動物を、サンプリングせずにエンドポイント時に安楽死させた。

毒性
動物を、研究の最初の５日間毎日、次いで毎週２回計量した。いずれかの有害な治療関連の副作用の明白な兆候に対して、マウスを定期的に観測した。マウスの癌薬剤に許容される毒性は、試験中の２０％未満のグループ平均体重減少、及び１０匹の治療された動物内において一例以下の中毒死として、ＮＣＩによって定義される。

統計及びグラフ分析
ログランク試験を使用して、治療されたグループと対照グループのＴＴＥ値との間の差異の有意性を分析した。フィッシャーの精密試験を用いて、カルボプラチン及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物の組み合わせを用いて治療されたグループ５、及びカルボプラチンのみを用いて治療されたグループ２の６２日の生存数における差異の有意性を分析した。両試験では、両側統計分析は、Ｐ＝０．０５の有意なレベルで実施され、その結果は、０．０１≦Ｐ≦０．０５で有意であり、Ｐ＜０．０１で非常に有意であると見なされた。

平均腫瘍増殖曲線は、時間関数として平均腫瘍容積を示す。動物が腫瘍寸法により研究から外れたとき、動物のために記録された最終腫瘍容積は、その後の時点で平均容積を計算するために使用するデータに含まれた。カプラン・マイヤープロットを、時間関数として研究に残っている動物の割合を示すように構成した。これらのプロットは、ログランク試験として設定された同一のデータを使用した。平均ＣＢＣ値を棒グラフ形態でプロットし、誤差棒は、平均の１つの標準偏差を示す。Ｗｉｎｄｏｗｓ３．０３用のプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、全ての図形表示及び統計分析に使用した。

結果
研究の全ての動物のグループ毎の個々のエンドポイントまでの時間を図１に示す。図２は、研究のグループの平均腫瘍増殖曲線（図２ａ）及びカプラン・マイヤープロット（図２ｂ）を示す。図３ａ〜３ｃはそれぞれ、１０日目、１３日目、２１日目、及び２４日目の動物のグループ６〜９の血小板、網状赤血球及びヘマトクリットの平均値を示す。

有効性
対照マウス（グループ１）におけるＨＴ−２９腫瘍増殖
すべての未治療グループ１のマウス（ｎ＝１０）の腫瘍は、２４．８日の平均ＴＴＥで、１０００ｍｍ³エンドポイントの腫瘍容積まで徐々に増殖した。図１は、このグループのＴＴＥ値の散布プロットを示し、平均腫瘍増殖曲線は、図２ａに含まれる。

カルボプラチンへのＨＴ−２９異種移植の反応（グループ２）
グループ２において、マウス（ｎ＝１０）を、カルボプラチン（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日目、２日目、１２日目、１３日目）を用いて治療し、９個の腫瘍は、エンドポイント腫瘍容積まで増殖し、１匹の動物が、６００ｍｍ³の腫瘍容積を有し、６２日目の研究に残った。退縮反応は記録されなかった。平均ＴＴＥは４７．６日であり、統計的に有意な２２．８日（９２％）のＴＧＤ（Ｐ＝０．００１）に一致した。図２ａの平均腫瘍増殖曲線は、未治療グループ１の対照と比較した、グループ２のマウスにおける腫瘍増殖の遅延を図示する。

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物へのＨＴ−２９異種増殖の反応
ＴＰＯ模倣ペプチド化合物（０．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．２日目、１３日目）を用いて治療されたすべてのグループ３のマウス（ｎ＝１０）の腫瘍は、エンドポイント腫瘍容積まで徐々に増殖した。グループ３の平均ＴＴＥは３２．９日であり、グループ１の対照に対し、統計的に有意ではない８．１日（３３％）のＴＧＤに一致した。図２ａのグループ３の平均腫瘍増殖曲線は、未治療グループ１の対照の曲線の右側にわずかに移動する。

カルボプラチン及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物の組み合わせへのＨＴ−２９異種移植の反応（グループ４及び５）
カルボプラチン（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日目、２日目、１２日目、１３日目）及び２つのサイクルのＴＰＯ模倣ペプチド化合物（０．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、２日目、１３日目）の組み合わせを用いて治療されたすべてのグループ４のマウス（ｎ＝１０）の腫瘍は、エンドポイント腫瘍容積まで徐々に増殖した。平均ＴＴＥは５４．２日間であり、未治療グループ１の対照（Ｐ＜０．００１）に対して、統計的に有意な２９．４日（１１９％）に一致した。しかしながら、このグループにおけるＴＴＥ値は、カルボプラチン単独療法を用いて治療されたグループ２のＴＴＥ値とは有意に異ならなかった。グループ４の平均腫瘍増殖は、カルボプラチン単独療法を用いて治療されたグループ２の曲線に非常に類似する（図２ａ）。

グループ５において、マウス（ｎ＝１０）は、カルボプラチン（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ、１日目、２日目、１２日目、１３日目）及び３つのサイクルのＴＰＯ模倣ペプチド化合物（０．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、２日目、１３日目、２３日目）の組み合わせを用いて治療し、４個の腫瘍は、１０００ｍｍ³のエンドポインド腫瘍容積まで増殖し、６匹の動物は、８７７ｍｍ³の平均腫瘍容積を有して６２日目の研究に残った（表４参照）。退縮反応は記録されなかった。平均ＴＴＥは６２．０日間であり、未治療グループ１の対照（Ｐ＜０．００１）に対して、統計的に有意な３７．２日（１５０％）に一致した。カルボプラチン単独療法を用いて治療されたグループ２と比較すると、グループ５のＴＧＤは、統計的有意性（Ｐ＝０．０６７）に接近した。グループ５の６２日間の生存数（ｎ＝６）の増加も、フィッシャーの精密試験（Ｐ＝０．０５７）によって、グループ２のカルボプラチン単独療法で治療されたマウスにおける６２日間の生存数（ｎ＝１）と比較すると、統計的有意性に接近した。グループ５の平均腫瘍増殖曲線は、グループ２及び４の曲線の右側にわずかに移動する（図２ａ）。

ＣＢＣ分析
グループ６〜９における血小板（ＰＬＴ）、網状赤血球（ＲＥＴ）、及びヘマトクリット（ＨＣＴ）の平均値を、図３ａ〜３ｃに図面で示す。

血小板
図３ａは、１０日目、１３日目、２１日目、及び２３日目のグループ６〜９の平均血小板数を示す。平均値は、４つの時点すべてで、すべてのグループでは、メスのＨａｒｌａｎヌードマウスに確立された参照範囲内であった。未治療グループ６の対照と比較すると、カルボプラチンで治療されたマウス（グループ７）は、すべての時点でより少ない平均血小板数を有し、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を用いる治療（グループ８）は、４つの時点すべてでより多い血小板数をもたらした。

カルボプラチン及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物の組み合わせを用いて治療されたマウス（グループ９）は、未治療の対照グループの平均血小板数と同様である平均血小板数を有した。各時点で、組み合わせ治療グループ（グループ９）における平均血小板値は、カルボプラチンのみを用いて治療されたグループ７における平均血小板値よりも高く、１０日目に認められたグループ９の最大平均血小板数を有した。

網状赤血球
図３ｂは、１０日目、１３日目、２１日目、及び２３日目のグループ６〜９の平均網状赤血球値を示す。未治療対照（グループ６）及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物で治療された動物（グループ８）は、グループ８の平均値がグループ６の対照の平均値よりもわずかに高かったが、全ての時点で比較的一定のままであった平均網状赤血球値を有した。カルボプラチンで治療された動物（グループ７）において、平均網状赤血球値は、１０日目にわずかであり（予測された最下点に近い）、１３日目に対照マウスよりも高く、次いで、治療の第２サイクル後の２１日目に低かった。組み合わせ治療グループ（グループ９）は、同様のパターンに従ったが、グループ９における１０日目、１３日目及び２１日目の平均はともに、カルボプラチンのみを用いて治療されたグループ７よりも高かった。

ヘマトクリット
図３ｃは、１０日目、１３日目、２１日目、及び２３日目のグループ６〜９の平均ヘマトクリット（ＨＣＴ）値を示す。平均ＨＣＴ値は、すべての時点で、未治療のマウス（グループ６）及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物で治療されたマウス（グループ８）では同様であった。カルボプラチンのみ（グループ７）及びカルボプラチン及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物の組み合わせ（グループ９）を用いて治療された動物は、対照よりも低いＨＣＴ値を有し、グループ７の平均ＨＣＴ値は、１３日目、２１日目、及び２３日目に、グループ９の平均ＨＣＴ値よりもわずかに低かった。

副作用
定期的な観測及び体重（ＢＷ）測定（図示せず）によって、有害な治療関連の効果のために動物を監視した。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物単独療法（グループ３）は、非常に耐性であり、治療関連（ＴＲ）死及び平均ＢＷの減少はなかった。臨床観測結果は、２／５の剖検されたグループ３の動物の大きな脾臓において著しかった。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物のカルボプラチンとの組み合わせ（グループ４及び５）は、カルボプラチンのみを用いる治療（グループ２）と比較して、同様のＢＷ平均減少をもたらした。

グループ２、４及び５における臨床的観測結果は、剖検時に黒ずんだ脾臓、又は斑状脾臓を有する数匹のマウスにおいて著しかった。いずれかのグループにおいて、ＴＲ死亡は生じなかった。

要約すると、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、腫瘍増殖を促進させなかった。カルボプラチンの治療のみと比較すると、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の最大３サイクルの追加は、腫瘍遅延にマイナスの影響を及ぼさず、実際わずかな生存の増加につながった。

ヒト研究
ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、２つのヒト研究において調査されてきた。

健康な患者における単回投与研究
最大かつ３μｇ／ｋｇを含むＴＰＯ模倣ペプチド化合物の単回静脈内投与は、健康な男性患者において非常に耐性であり、有害事象、又は心臓血管若しくは研究所の安全性パラメーター（血小板数は除く）への明白な薬物関連の効果はなかった。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物に対する抗体は、いずれかの投与後サンプルにおいて明白ではなかった。

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の単回静脈内投与は、健康な男性患者において、平均血小板数を用量依存的に増加させた。平均巨核球倍数性は、プラシーボと比較して、１．５μｇ／ｋｇの投与量後、増加し、ＣＤ６２Ｐ＋血小板の平均数は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の２つの最大投与量の投与後、増加するように見えた（しかし、これは、血小板活性化の他の測定値に反映されなかった）。血液前駆細胞の平均数（バースト形成単位の赤血球［ＢＦＵ−Ｅ］及び末梢ＣＤ３４＋細胞）は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の最大投与量後、プラシーボと比較して、増加した。

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の平均ｔ_maxは、単回静脈内投与後、０．０９〜２時間の範囲であった。広くは、患者は、プロファイルにおいて１つ以上の最大値を示し、二番目の最大値は一般的に、投薬後４〜８時間であった。平均終末相半減期は、３μｇ／ｋｇで約３６時間であり、大半の患者では、終末相に使用可能なデータが制限されており、したがって、半減期は明確に定義されなかった。しかしながら、排出相は、投与量範囲にわたって一貫するように見えた。Ｃ_maxは、投与量をほぼ均等に増加させた。ＡＵＣでは、明白な投与量比例性は、１．５〜３−μｇ／ｋｇの投与量範囲にわたって、決定することができなかった。

（実施例２）
癌患者における複数回投与量研究
白金系療法を受ける、癌を罹患する４６名の患者は、３つのコホート（Ｎ＝コホート１において１６名、コホート２において１４名、及びコホート３において１６名）に登録した。患者は、各サイクルとの間に２１日間隔を有する、最初の２つのサイクルの１日目に、白金系化学療法前の２時間以内に、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受けた。１日目の投与に加え、各サイクルの８日目にゲムシタビン投与を許可した。他の化学療法薬は、各サイクルの１日目のみに投薬するように制限した。患者を、合計４サイクルの化学療法で経過観察した。化学療法レジメンは、標準ケア療法毎の最初の４つのサイクルを超えて継続された。第１のコホートにおいて、１２名の患者は、１．５μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を受け、４名の患者は、プラシーボを受けた。第２のコホートにおいて、１０名の患者は、３．０μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を受け、４名の患者は、プラシーボを受けた。第３のコホートにおいて、１２名の患者は、２．２５μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を受け、４名の患者は、プラシーボを受けた。投与量増加停止基準のうちの１つ（２名の患者において、基準の３倍の＞血小板増加）は、３．０μｇ／ｋｇの投与量で満たされた。したがって、より低い投与量（２．２５μｇ／ｋｇ）での第３のコホートを、更なる安全性、忍容性、ＰＤ、及びＰＫデータを収集するために追加した。１．５、２．２５、及び３．０μｇ／ｋｇでのこれらの３つのコホートからの予備的安全性、ＰＫ、及びＰＤデータを以下に要約する。

腫瘍の種類及び化学療法の分布を表５に詳細に説明する。

１．５μｇ／ｋｇの投与量での薬物動態学は、健康な患者における薬物動態学と同様であった。すべてのコホートからのプラシーボ患者を統合した。

１．５μｇ／ｋｇの投与量で、プラシーボ患者と比較して、血小板において明白な差異はなかった。しかしながら、２．２５及び３μｇ／ｋｇの投与量で、血小板最下点及びピーク血小板数は、プラシーボに対して、約２倍高かった（図４、表６及び７）。平均血小板最下点は、２．２５及び３μｇ／ｋｇの投与量グループでは、１０日目に認められたが、プラシーボ及び１．５μｇ／ｋｇの投与量では、血小板は、最大１５日目まで減少し続けた。平均ピーク血小板は、３．０μｇ／ｋｇの投与量では、１５日目に認められたが、プラシーボ、並びに２．２５及び１．５μｇ／ｋｇの投与量では、ピーク血小板は、２１日目に認められた。

３．０μｇ／ｋｇの投与量で、２名の患者は、第１のサイクルの基準よりも３倍以上の一時的な血小板の増加を有したが（更なる投与量増加の停止基準）、１．５及び２．２５μｇ／ｋｇの投与量のグループにおいて、停止基準を満たす患者はいなかった。

血小板上昇は、第２のサイクルにおいて減衰したが、すべての患者において、基準の３倍以下のままであった。２．２５及び３μｇ／ｋｇの投与量におけるこれらの結果は、血小板の化学療法誘発性低下の減少、及びプラシーボに対してより早い回復を示し、それはＣＩＴの予防におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物の可能性を示唆する（図４、表６及び７）。

不適当な無作為化、血小板輸血、第２の投与量の研究薬の投与なし、又は経過観測の不足のいずれかにより、合計７名の患者が、４２日目の血小板数データの予備統計分析から除外され、９名の患者が、４２日目のヘモグロビンデータの予備統計分析から除外された。

基準からサイクル２の終了（４２日目）まで及びそれを超過したヘモグロビンレベルの変化の予備評価は、ヘモグロビンの保存に対する投与量関連の傾向も示唆する（図５、表８）。

有害事象が認められたが（表９参照）、有害事象は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量の増加に関連しているようには見えず、プラシーボグループと異なるようにも見えず、本研究に用いた化学療法によるこれらの一般に報告されているもののように見えた。

各治療グループの危篤有害事象を表１０に要約する。９名の患者によって報告された危篤有害事象（ＳＡＥ）が２１件あった。血小板増加症の１例を除き、すべての他のＳＡＥは、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物に非関連として分類された。報告された２１件のＳＡＥのうちの２件は死に至り、１名の患者は心不全を起こし、別の患者は急性心筋梗塞を起こした。１名の患者に認められた血小板増加症は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物に関連する「可能性が非常に高い」と報告された。この患者は、重度の肺感染及び基準の正常範囲を上回る血小板を同時に有した。この患者は、開胸術を受け、抗生物質が処方された。この患者は、血小板の慢性的増加も有した。血小板の慢性的増加は、肺癌を罹患する数名の患者に認められる。

（実施例３）
肺癌は、２００７年に、２１３，３８０件の新たな症例、及び１６０，３９０件の死亡件数を有する、米国国内における癌による死亡の主な原因であり、非小細胞組織学は、すべての症例の８０〜８５％を占める。²⁴初期段階で、約３２％の患者は、第ＩＩＩ期の疾患を有し、３６％は、第ＩＶ期の疾患を有することが分かり、５年の生存率はそれぞれ、８．４％及び１．６％である。²⁵

第ＩＩＩＢ期又はＩＶ期の疾患を有する患者に、タブレット化学療法が依然として標準のままであり、それは、レジメンの一部としての白金類縁体及び第ＩＩＩＢ期の患者に、しばしば更なる放射線を有する。シスプラチン又はカルボプラチンは、他の薬剤との組み合わせにおいて最も一般に試験されており、二重療法が全体的にわずかな生存利益を生み出すという結果を有する。4、²⁶〜³⁶主要研究のＥＣＯＧ１５９４は、４つの異なるレジメンを比較し、他の３つのダブレットと比較して、ゲムシタビン及びシスプラチンの組み合わせにおいて進行までの平均時間がより長い（４．５ヶ月、９５％のＣｌ３．７〜４．８、ｐ＝０．００１）ことを証明したが、全体の生存利益はなかった。⁴ゲムシタビンを含むレジメンの平均の全体生存は、９ヶ月であり、１年の生存は、様々な研究において３２〜４０％の範囲であった。²⁸、3³〜³⁵、3⁷１年の無進行生存（ＰＦＳ）は、１つの研究において１４％であった。³⁴これらの研究において、一般状態２を有する患者は、登録した患者の１０〜１５％以上を占めず、残りの患者は、一般状態０〜１を有した。

近年、パクリタキセル／カルボプラチンへのベバシズマブの追加により、第ＩＩＩＢ／ＩＶ期のＮＳＣＬＣを有する患者の全体の生存が延長されることが明らかになっており、³⁸シスプラチン／ゲムシタビンの組み合わせにおいても評価されており、全体の生存ではないが、無進行性生存における向上が証明されている。³⁹しかしながら、ベバシズマブの毒性により、選択されたＮＳＣＬＣ集団へのその使用が若干制限される。⁴⁰

ゲムシタビンを含むダブレットレジメンの毒性は、多くの症例において有意であり、血液毒性は、安全性プロフィールにおいて著しく目立つ。等級３〜４の血小板減少症は、２４〜５６％の範囲で報告されており、等級３〜４の貧血は、シスプラチン／ゲムシタビン、又はカルボプラチン／ゲムシタビンのいずれかを含むレジメンを受けた患者の最大２８％において報告されている。²⁸、3³〜³⁵、41、⁴²輸血率が説明されている研究の中で、ＲＢＣ輸血及び血小板輸血は、それぞれ、ゲムシタビン／白金類縁体ダブレットを用いて治療された患者の３７〜４１％及び６〜２０％において報告されている。³³、34、³⁵赤血球生成促進剤の使用についての情報は、報告されていない。血液毒性は、しばしば、投与量の減量又は投薬の遅延につながるため、有意な化学療法誘発性貧血及び／又は血小板減少症を緩和することができる場合に、より完全な投薬を供給するように試みるための理論的根拠が存在する。したがって、進行したＮＳＣＬＣのためのゲムシタビン／シスプラチン又はゲムシタビン／カルボプラチン化学療法のいずれかを受けている患者の貧血又は血小板減少症を予防又は減少させるＴＰＯ模倣ペプチド化合物の可能性を評価することが妥当である。

研究の全体の理論的根拠
白金化学療法剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）及び白金系化学療法レジメン（例えば、カルボプラチン及びシスプラチンのみの投与、又はゲムシタビンとの組み合わせ）は、異なる種類の癌の治療に使用され、臨床的に有意な骨髄抑制を生じ、それによって、ＷＢＣ、ＲＢＣ、及び血小板の減少を引き起こされ、それぞれ、好中球減少症、貧血、及び血小板減少症をもたらすことが明らかになっている。

骨髄抑制化学療法レジメンの結果としては、貧血及び／又は血小板減少症が挙げられ、それらは、疲労により日々の活動における障害、ＲＢＣ若しくは血小板輸血又はＥＳＡを用いる治療に対する必要性、化学療法スケジュールの遅延、化学療法投与量の減量、及び生存の減少の可能性をもたらす場合がある。

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の臨床前薬理学研究は、カルボプラチン又はカルボプラチン及びゲムシタビン誘発性貧血及び血小板減少症を予防する上でのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の骨髄保護効果を証明した。²³
健康な患者及び白金系化学療法を受ける癌の患者で実施した研究からのデータは、臨床前研究の有効性、安全性、ＰＫ、及びＰＤ所見に一致する。これらの所見は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が、白金系化学療法を受ける癌の患者のＣＩＡ及び／又はＣＩＴの予防において有効でなければならないことを示唆する。

目的
ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの２１日間の化学療法レジメンを受ける、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を罹患する患者においてＣＩＡを防止する上でのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の有効性を評価する。

ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの２１日間の化学療法レジメンを受ける、ＮＳＣＬＣを罹患する患者においてＣＩＴを防止する上でのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の有効性を評価する。

ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの２１日間の化学療法レジメンを受ける、ＮＳＣＬＣを罹患する患者における、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の安全性、薬物動態学（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を評価する。

ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの２１日間の化学療法レジメンを受ける、ＮＳＣＬＣを罹患する患者において、患者報告結果（ＰＲＯ）へのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の効果を評価し、これらの評価を更に立証する。

仮説
ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンとのいずれかの２１日間の化学療法レジメンを受ける、ＮＳＣＬＣを罹患する患者において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の同時投与は、プラシーボと比較して、等級２以上の貧血の複合エンドポイント、又は基準（サイクル１、１日目）に対していずれかの化学療法サイクル（サイクル２〜６）の初日のヘモグロビンのａ≧２ｇ／ｄＬの低下、又は貧血のレスキューインターベンション（例えば、赤血球生成促進剤［ＥＳＡ］、赤血球細胞［ＲＢＣ］輸血）の使用のより低い発生率を提供する。

ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンとのいずれかの２１日間の化学療法レジメンを受ける、ＮＳＣＬＣを罹患する患者において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の同時投与は、プラシーボと比較して、（１）等級２以上の血小板減少症の複合エンドポイント、又は血小板輸血の使用のより低い発生率を提供する。

研究計画の概観
本研究において、各患者のＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量（即ち、溶液容量）は、サイクル１及び２に固定され、次いで、その後のサイクルにおいて、必要に応じて、患者の安全性を最適化するように前回の化学療法サイクルの１５日目の血小板数に基づき修正されるように計画される。患者の安全性を更に最大限にするために、各患者のヘモグロビン値も、各化学療法サイクルの１日目に評価され、研究薬の投与量が保持されるべきであるか、又は患者が研究を中断するべきであるかを決定する。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量を、ヘモグロビン値に基づき修正しない。

実験計画
ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの２１日間の化学療法レジメンの最大６サイクルを受けるのに適格な、第ＩＩＩＢ又はＩＶ期のＮＳＣＬＣを罹患する患者は、彼らの第１の化学療法サイクル前に登録される。

各患者に対し、研究は約２４回の訪問からなる。患者は、スクリーニング（訪問１、１４日前〜１日前以内）、サイクル１〜６の１日目、８日目、及び１５日目（訪問２〜１９）、及び研究薬の最終の投与量の投与後３０日目に５回の経過観察訪問（訪問２０）、次いで、サイクル１の１日目（即ち、化学療法の第１の投与量）後の６ヶ月（訪問２１）、１２ヶ月（訪問２２）、１８ヶ月（訪問２３）、及び２４ヶ月（訪問２４）に訪問する。訪問２２、２３、及び２４は電話のみであり、研究センターを訪問する必要はない。各患者の研究期間は、約２４ヶ月である（スクリーニングから最終経過観察訪問）。

参加基準を満たす患者は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物（ｎ＝７４）又はプラシーボ（ｎ＝７４）を受けるように無作為に割り当てられる。研究薬は、各化学療法サイクルの１日目に、化学療法を受ける前の２時間以内に、静脈内ボーラスとして投与される。

以前の研究において、血小板数へのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の最大効果は、１５日目に認められた。したがって、患者の安全性を保証するために、サイクル２〜６におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量は、必要に応じて、前回のサイクルにおける患者の１５日目の血小板数に基づき調節される。

各サイクルのために計画されたＴＰＯ模倣ペプチド化合物及びプラシーボの投与量の概観を表１１に説明する。

サイクル２の１日目に、各患者は、３．０μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。患者のサイクル１の１５日目の血小板数が、＞７００，０００／μＬであり、血小板数が、サイクル２の１日目に、＞５００，０００／μＬであるが、＜７００，０００／μＬのままである事象において、患者は、２．５μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。サイクル２の１日目に血小板数が＞７００，０００／μＬである場合に、患者に、サイクル２においてＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを投薬しない。

サイクル３〜６の１日目に、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量（即ち、投薬する溶液容積）は、前回のサイクルにおける患者の１５日目の血小板数に基づく
サイクル２〜５において、患者の１５日目の血小板数が＞７００，０００／μＬであり、次の化学療法サイクルの１日目に血小板数が＞７００，０００／μＬのままである場合に、患者に、その所与のサイクルのためのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを投薬しない。その化学療法サイクルの１日目に、血小板が、＜７００，０００／μＬである場合に、患者に、その後のサイクルのために再度投薬される。

患者の安全性を更に最大限にするために、各患者のヘモグロビン値もまた、各化学療法サイクルの１日目に評価され、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量を持続するべきであるかどうかを決定する。具体的には、患者が＞１５ｇ／ｄＬのヘモグロビン値を有するか、又はいずれかのサイクルの１日目に、≧２ｇ／ｄＬの基準からの増加を有する場合に、患者に、その所与のサイクルのためのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投薬しない。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量を、ヘモグロビン値に基づき修正しない。

詳細な投与量漸増スキームを表１２に提供する。

対照治療アーム（プラシーボ）を使用して、研究所及び／又は臨床的エンドポイントの変化の頻度及び／又は規模、並び化学療法及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物治療の非存在下の標準的ケア療法に伴い生じ得る有害事象を確立する。

本研究は、ゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの組み合わせ化学療法レジメンを受ける、第ＩＩＩＢ又はＩＶ期のＮＳＣＬＣを罹患する男性及び女性患者において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の有効性、安全性、ＰＫ、及びＰＤを評価するように設計される。

ＮＳＣＬＣ集団は、貧血の発生が高いため選択され、等級２以上の貧血は、白金類縁体及びゲムシタビンの組み合わせで、３８〜７１％の範囲で報告された。この設定における等級３以上の貧血の発生は、最高２８％（５〜２８％の範囲）と報告されており、この設定における輸血の発生は、約３９％であると報告されている。^3,4
診断時に、約６８％の患者が第ＩＩＩＢ／ＩＶ期のＮＳＣＬＣを有することが分かった。５年の生存は、低く（第ＩＩＩＢ期では８．４％、第ＩＶ期では１．６％）、またゲムシタビンを含むレジメンを受ける、第ＩＩＩＢ／ＩＶ期のＮＳＣＬＣの患者の平均の全体の生存は、９ヶ月である。これらの患者の制限された平均生存時間により、比較的短い期間における腫瘍進行及び全体の生存に関して、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の安全性の予備評価をも可能にする。

標準的ケア療法に関して、各患者の臨床結果が最適化されるように、すべての患者は、必要に応じて、レスキューインターベンションを含む標準治療療法を受ける。患者は、ＮＳＣＬＣの標準治療療法の他に、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受けるように無作為に割り当てられる。鉄、ビタミンＢ、葉酸、及び赤血球細胞輸血等の他の非研究造血剤の他に、エリスロポエチンは、化学療法のサイクル中に貧血を治療するための標準治療薬として可能である。プラシーボ治療を使用して、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物治療の非存在下で生じ得る研究所及び／又は臨床エンドポイントの変化の頻度及び規模を確立し、したがって、プラシーボ投与量コホートは、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物治療の安全性の確立を可能にする。

貧血の複合エンドポイントは、（１）等級２以上の貧血（即ち、＜１０ｇ／ｄＬのＨｂ）、又は（２）基準（サイクル１、１日目）に対しいずれかの化学療法サイクル（サイクル２〜６）の初日のヘモグロビンの≧２ｇ／ｄＬの低下、（３）貧血のためのレスキューインターベンション（例えば、ＲＢＣ輸血、ＥＳＡ）の使用の発生を含む。複合エンドポイントの構成要素は、以下に基づき選択される。ＥＳＡの使用のための現在の治療パラダイム（即ち、ＥＳＡの使用は、患者のヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬに接近するか、又は＜１０ｇ／ｄＬであるときに可能である）、基準からのＨｂにおける≧２ｇ／ｄＬの低下は、臨床的に意味を持つと見なされ、ＥＳＡ及びＲＢＣ輸血は、臨床的に有意な事象として認められる貧血のためのレスキューインターベンションである。

２１日毎のゲムシタビンと、カルボプラチン又はシスプラチンのいずれかとの必要な化学療法レジメンは、それがＮＳＣＬＣの治療に有効なレジメンであるために選択された。白金系療法を受ける癌の患者は、各化学療法サイクルで約０．５ｇ／ｄＬのヘモグロビンの減少を証明すると報告されている。これらの患者における治療サイクルの平均数は、４であると報告されている。したがって、４〜６治療サイクルにわたり、非ＴＰＯ模倣ペプチド化合物で治療されたアームにおいて、基準からの約２〜３ｇ／ｄＬのヘモグロビンの減少が予想される。

血小板減少症の複合エンドポイントは、（１）等級２以上の血小板減少症、又は（２）血小板輸血の使用の発生を含む。複合エンドポイントの構成要素は、以下に基づき選択された。等級２以上の血小板減少症（＜７５，０００／μＬの血小板数）は、出血のリスクの増加の可能性により、外科手術及び化学療法治療の遅延に関連しており、血小板輸血の使用は、血小板減少症による出血を停止するか、又は防止するために実施される臨床的に有意な事象である。

無作為化は、活性及びプラシーボグループの均衡を維持するために、白金系化学療法（即ち、カルボプラチン又はシスプラチン）、及び疾患の段階（即ち、第ＩＩＩＢ又はＩＶ期）に基づき層別される。カルボプラチン及びシスプラチンは、同様の有効性プロファイルを有し、各治療センターの要望によって、ゲムシタビンとともに広く使用される。無作為化は、それらの異なる毒性プロファイルにより、白金化学療法剤に基づき層別される。カルボプラチンは、シスプラチンよりも腎毒性が少なく、かつ催吐性が少なく、神経毒性及び中毒性難聴は、実質上、存在しない。骨髄抑制は、カルボプラチンの主な毒性効果である。対照的に、シスプラチンの主な毒性は、悪心、嘔吐、及び白金後の下痢を含む一般化された胃腸効果である。水和及び線量分割は、シスプラチンの大半の腎毒性を緩和させる。シスプラチンの神経毒性効果は、比較的一般であり、投与される累積投与量に関連する。第ＩＩＩＢ及びＩＶ期の癌の患者におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物の安全性及び有効性の差異は予期されないが、無作為化は、いずれかの潜在的差異を検出するために、疾患の段階によって層別される。

本研究は、正常範囲を上回る、一時的な血小板数の増加を最小限に抑えることによって、各患者の安全性を最大限にするように、適用可能な投与量試験として設計される。

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボは、化学療法前の２時間以内に投与される。この投与量のタイミングは、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が化学療法の１日目以内に投与される必要があることを示唆する、臨床前の所見に基づく。化学療法前の２時間以内の患者への投薬は、所与の化学療法の支持治療剤（例えば、悪心及び嘔吐を最小限に抑える制吐薬、腎毒性を最小限に抑える水和）の実践上の配慮点に対して選択されている。各患者は、第１サイクル〜最大６サイクルで開始される、各化学療法の１日目にＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの静脈内ボーラス投与量を受ける。

サイクル１及び２に、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの固定投与量（即ち、投薬する溶液容積）を投与する。サイクル１において、２．５μｇ／ｋｇの投与量のＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを投与する。この投与量は、実施例２の研究からの結果に基づき決定されており、１．５〜３．０μｇ／ｋｇの範囲の固定投与量を投与する。サイクル２の１日目に、各患者は、３．０μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。患者のサイクル１の１５日目の血小板数が＞７００，０００／μＬであり、血小板数が、サイクル２の１日目に、＞５００，０００／μＬであるが、＜７００，０００／μＬのままである事象において、患者は、２．５μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。サイクル３〜６において、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量（即ち、投薬される溶液容量）は、特に、上昇した血小板に対して、安全性を最大限にするように、表１１に記載するとおり、前回の化学療法サイクルからの患者の１５日目の血小板数に基づき調節される。すべてのサイクルにおいて、投薬日に血小板数が７００，０００μ／Ｌを超過する場合には、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与しない。化学療法の投与後、血小板数は、回復し始める前の約２週間にわたって徐々に減少すると予想される。したがって、患者の血小板数が＜７００，０００／μＬである場合に、各化学療法サイクルの１日目にＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与することは、血小板減少症をもたらすことで周知の化学療法剤の存在下で危険であると予想されてはいない。患者の安全性は、２つの連続サイクルの１日目に、血小板数が＞７００，０００／μＬのままであり続ける場合に、患者に研究を中止させることによって更に保証される。

ＥＳＡの使用によるヘモグロビンの増加は、血栓塞栓症の増加に関連している。患者の安全性を更に最大限にするために、各患者のヘモグロビン値もまた、各化学療法サイクルの１日目に評価され、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量を持続するべきであるかどうかを決定する。具体的には、患者が＞１５ｇ／ｄＬのヘモグロビン値を有するか、又はいずれかのサイクルの１日目に、≧２ｇ／ｄＬの基準からの増加を有する場合に、患者に、その所与のサイクルのためのＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投薬しない。患者の安全性は、ヘモグロビンが、＞１５ｇ／ｄＬを上回り続けるか、又は２つの連続サイクルの１日目に、≧２ｇ／ｄＬの増加がある場合に、患者に研究を中止させることによって更に保証される。１５ｇ／ｄＬのヘモグロビン値は、それが、健康な集団における正常範囲のほぼ上限であるために選択された。基準を上回るヘモグロビンの≧２ｇ／ｄＬの増加（しかし、＜１５ｇ／ｄＬ）は、それが臨床的に有意な事象と見なされるために選択された。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量を、ヘモグロビン値に基づき修正しない。

患者がいずれかの２つの連続化学療法サイクルにおいて、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が投薬されるのに適格でない場合に、その患者は、評価不可能と見なされ、研究を中止される。凝固パラメーター（例えば、ＰＴ、ａＰＴＴ）の頻繁な監視により、患者の安全性を更に評価し、必要に応じて、患者は、低投与量のアスピリンを用いた予防治療を受ける。

身体検査、生命兆候、及びＥＣＧは、安全性評価の一部として評価される。また、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物及びｈｕＴＰＯに対する抗体は、１年以上にわたり評価される。ＡＥ、ＳＡＥ、及び併用薬は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの最終投与量後最大３０日間収集される。ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの最終投与量後３０日を超えたＳＡＥ及びＡＥは、この患者集団における疾患進行により、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の最終投与量後３０日を超えたＡＥのＴＰＯ模倣ペプチド化合物との関係を評価することが困難になるため、経過観察が行われない。

腫瘍評価は、最大６ヶ月の標準臨床実践に従い、２つの化学療法サイクル毎（即ち、６週間）か、又はより頻繁に実施される。この期間は、この患者集団の平均生存がわずか９ヶ月であるため、この患者集団における腫瘍増殖へのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の有害効果の潜在的傾向を特定するのに十分であると見なされる。無進行生存は、６ヶ月目に評価され、全体の生存は、２年の期間にわたり評価され、ともに予備安全性評価と見なされる。

様々な特異的ＰＤパラメーターが評価される。凝固パラメーターの測定（血小板因子４、プロトロンビン断片１＋２、フィブリン分解産物［Ｄ二量体］、フィブリノゲン、及びＰ−セレクチン）は、機能的凝固へのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の効果を評価する。フィブリノゲンレベルの減少は、化学療法誘発性血小板減少症及び貧血の防止にも寄与し得る、細小血管症の発達の予防を示唆し得る。これらの凝固マーカーは、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物治療により増加した血小板を有する、血栓塞栓症の増加へのいずれかの可能性の評価を可能にする。血小板由来増殖因子−ＡＡ（ＰＤＧＦ−ＡＡ）及びトランスホーミング増殖因子−β−１（ＴＧＦβ₁）の測定を用いて、骨再形成を評価する。造血及びトロンボポエチン増殖因子（血清ｈｕＴＰＯ及びｈｕＥＰＯ）の測定は、ヘモグロビン及び血小板数のエンドポイントのレベルの維持及び管理に関連するこれらの増殖因子に対し、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が、いずれかの影響を及ぼすかどうかを決定する。

ＰＫサンプルを収集して、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の血漿濃度を決定し、ＰＫ／ＰＤ関係を潜在的に決定する。

患者報告結果評価を実施して、患者の日々の機能、疲労、及び他の関連評価基準へのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の効果を調査する。癌治療の機能評価−貧血（ＦＡＣＴ−Ａｎ）、簡易疲労一覧表（ＢＦＩ）、及び全般印象変化（ＧＩＣ）を、患者報告結果を評価するために用いる。

サイクル１において、２．５μｇ／ｋｇの開始投与量は、１．５、２．２５、及び３μｇ／ｋｇの投与量を検査した、癌を罹患する患者において進行中の研究からの結果に基づき選択された。

投与量関連の血小板の上昇は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の予想される薬理学的効果である。その結果、より多い投与量で、過剰な血小板上昇（正常範囲を超える）が認められることが可能である。進行中の臨床研究において、１．５及び２．２５μｇ／ｋｇの投与量で、血小板数において基準からの≧３倍の増加を有する患者はいなかった。対照的に、３．０μｇ／ｋｇの投与量で、２名の患者は、１５日目付近に血小板数において基準からの≧３の増加を有し、その増加は一時的であり、それらは有害事象と見なされなかった。第２のサイクルにおいて、３．０μｇ／ｋｇの投与量の投与後、認められた血小板数の増加は、基準よりもほぼ２倍高かった。第１サイクルの増加に対し、この血小板数の上昇の減少は、継続された化学療法の結果としての累積骨髄抑制による可能性が最も高い。基準からの≧３倍の増加の上昇した血小板数は、３．０μｇ／ｋｇ投与量で、健康な患者においても認められている。したがって、その後のサイクル（即ち、サイクル２〜６）において、前回の化学療法サイクルの１５日目の血小板数に基づき、各患者のためのＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を修正するように計画され、それは、血小板数のピーク時間であると予想される。これにより、安全性及び有効な投与量の最適均衡が可能になる。したがって、２．５μｇ／体重ｋｇの開始投与量は、適切であると見なされる。研究からの結果に基づき、継続された化学療法により生じる累積骨髄抑制による、血小板上昇の減少は、同一の投与量のＴＰＯ模倣ペプチド化合物を用いるその後のサイクルにおいて認められることが期待されると予想される。したがって、第２サイクルの投与量は、（サイクル１からの１５日目の血小板データが、前記に説明するように第２サイクルの投与量の増加を支持しないかぎり）３．０μｇ／ｋｇであると計画される。

化学療法の累積骨髄毒性により、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物のより多い投与量が、その後のサイクルにおいて前回のサイクルと同様の反応を達成するために必要になる可能性があることが予想される。サイクル３〜６の投与量漸増範囲は、２．０〜３．５μｇ／ｋｇである。３．５μｇ／ｋｇのより多い投与量は、非常に低い血小板数が１５日目に認められる事象（即ち、＜５０，０００／μＬ）において提案されている。

個々の患者の停止基準
個々の患者は、研究参加中のいかなるときに以下の事項が生じる場合、研究を中止される。

●血小板数が、２つの連続サイクルの１日目に、＞７００，０００／μＬであり続ける場合
●ヘモグロビンが、＞１５ｇ／ｄＬを上回り続けるか、又は２つの連続サイクルの１日目に、≧２ｇ／ｄＬの増加がある場合
●患者は、以下等の理由により脱落される。

研究からの脱落
患者は、以下の理由のうちのいずれかにより研究から脱落され得る。
●化学療法の中止をもたらす腫瘍進行
●研究治療の中止。患者が治療期の終了前に治療を中止する場合に、第１の経過観察の訪問が行われなければならない。
●患者は、以下の場合に、研究を中止され得る。
○治験責任医師が安全性理由（例えば、有害事象）により、治療を停止することが患者にとって最優先であると考える。
●個々の停止基準
●血小板数が、２つの連続サイクルの１日目に、＞７００，０００／μＬであり続ける場合
●患者は、ヘモグロビンが、＞１５ｇ／ｄＬを上回り続けるか、又は２つの連続サイクルの１日目に、≧２ｇ／ｄＬの増加がある場合に、研究を中止される。
●患者が妊娠する
●患者に、２つの連続化学療法サイクルにおいてＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投薬しない場合に、患者は、研究から脱落させられる。
●死亡

投薬量及び投与
各化学療法サイクルの１日目に、患者は、化学療法を受ける前の２時間以内に、静脈内ボーラス投与量のＴＰＯ模倣ペプチド化合物又は対応するプラシーボ（注入用の０．９％の塩化ナトリウム）を受ける。

サイクル１の１日目に、各患者は、２．５μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。

サイクル２の１日目に、各患者は、３．０μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。患者のサイクル１の１５日目の血小板数が、＞７００，０００／μＬであり、血小板数が、サイクル２の１日目に、＞５００，０００／μＬであるが、＜７００，０００／μＬのままである事象において、患者は、２．５μｇ／ｋｇのＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボを受ける。

サイクル３〜６の１日目に、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボの投与量（即ち、投薬する溶液容積）は、前回のサイクルにおける患者の１５日目の血小板数に基づくサイクル３〜６の投与量漸増スキームを表１１に提供する。

ゲムシタビン、カルボプラチン、及びシスプラチン
以下の化学療法レジメンは、適格性において必要である。

●ゲムシタビン：投与量＝１０００〜１２５０ｍｇ／ｍ²、各２１日間の化学療法サイクルの１日目及び８日目の３０分間の点滴で投与される
及び、以下のいずれか
●カルボプラチン：投与量＝５〜６（カルボプラチンの標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）、各２１日間の化学療法サイクルの１日目に投与される。
又は
●シスプラチン：投与量＝７５〜８０ｍｇ／ｍ²、各２１日間の化学療法サイクルの１日目に投与される。

サイクル１の完了後（訪問２）、臨床判断毎に必要に応じて、化学療法投与量は、研究サイトのそれぞれの国内で認可された製品ラベルに基づき修正され得る。

研究評価
概観
各患者に対して収集される、おおよその血液量を表１３に要約する。

血液サンプルは、静脈内カニューレ又は直接の静脈穿刺によって収集される。留置カニューレが血液サンプル収集に使用される場合に、少量の血液（即ち、１ｍＬ未満）は、サンプルが採取される時間毎にカニューレを介して破棄される。

訪問２〜１９：二重盲検治療期
患者は、最大６サイクル（サイクル１〜サイクル６）の各２１日間の化学治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目の朝に検査センターに到着する。

訪問２、５、８、１１、１４、及び１７は、各化学療法サイクル（サイクル１〜６）の１日目に相当する。

訪問３、６、９、１２、１５、及び１８は、各化学療法サイクル（サイクル１〜６）の８日目に相当する。これらの各訪問は、＋／−２日で実施され得る。

訪問４、７、１０、１３、１６、及び１９は、各化学療法サイクル（サイクル１〜６）の１５日目に相当する。これらの各訪問は、＋／−２日で実施され得る。

事前投与量は、研究薬投与の２時間以内と定義される。事前投与量のために計画された薬物動態学サンプルは、投薬時間にできるだけ近く投与されなければならない。訪問２の事前投与量結果は、統計分析のための患者の基準値と見なされる。

有効性
評価及び基準
一次
一次有効性評価は、等級２以上の貧血の複合エンドポイント、又は基準（サイクル１、１日目）に対していずれかの化学療法サイクル（サイクル２〜６）の１日目におけるヘモグロビンの≧２ｇ／ｄＬの低下、又は貧血に対してレスキューインターベンションの使用におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の発生率の差異である。

ヘモグロビン並びにＥＳＡ及びＲＢＣ輸血の使用は、一次有効性エンドポイントを評価するために使用される基準である。これらのパラメーターは、安全性評価の一部でもある。

貧血は、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）：３．０版に基づき等級化される。⁵⁵ヘモグロビンに対するＣＴＣＡＥ３．０版の基準は、付属１で確認することができる。

二次
二次有効性エンドポイントは、以下のとおりである。
●等級２以上の血小板減少症の複合エンドポイント又は血小板輸血の使用の発生率における、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の差異。
●貧血及び血小板減少症の複合エンドポイントの個々の各構成要素の発生率におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の差異。

ヘモグロビン、血小板数、ＥＳＡの使用、並びにＲＢＣ及び血小板輸血の使用は、二次有効性エンドポイントを評価するために用いられる基準である。これらのパラメーターは、安全性評価の一部でもある。

血小板減少症及び貧血は、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）：３．０版に基づき等級化される。⁵⁵

薬物動態学的評価
１ｍＬの静脈血液サンプルをＴＰＯ模倣ペプチド化合物血漿濃度の決定のために収集する。

薬物動態パラメーター
各サンプル時点からの個々の血漿濃度データを決定する。

薬力学的評価
以下のＰＤ評価を実施する。
●凝固パラメーター：フィブリノゲン、血小板因子４（ＰＦ４）、プロトロンビン断片１＋２（ＰＦ１＋２）、フィブリン分解産物（Ｄ−二量体）、及びＰ−セレクチンこれらのパラメーターは、安全性評価でもある。
●骨再形成のためのマーカー：血小板由来増殖因子−ＡＡ（ＰＤＧＦ−ＡＡ）及びトランスホーミング増殖因子−β−１（ＴＧＦβ₁）。これらのパラメーターは、安全性評価でもある。
●ヒト増殖因子：血清野生型ヒトトロンボポエチン（ｈｕＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ｈｕＥＰＯ）の濃度

研究所試験
血清化学的検査、血液学、凝固のための静脈血サンプル及び検尿のための尿サンプルを収集する。様々な研究所試験（例えば、ヘモグロビン、血小板数）も、有効性評価である。

血液学
ヘモグロビン
ヘマトクリット
血小板数
赤血球細胞数
網状赤血球の割合
異なる白血球細胞数
赤血球細胞指標（ＭＣＨＣ、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＲＤＷ）
検尿−沈降物（尿検査が異常である場合のみ実施）

尿検査結果が異常である場合に、フローサイトメトリーを使用して沈降物を測定する。尿検査結果とフローサイトメリー結果との間が不一致の場合に、沈降物を顕微鏡によって検査する。

その他

抗体形成
静脈血サンプルを得て、ｈｕＴＰＯ及びＴＰＯ模倣ペプチド化合物に対する抗体力価を決定する。血清を分析する。

腫瘍反応評価
腫瘍評価を実施し、ＲＥＣＩＳＴ基準毎に評価する。^43,44

スクリーニングで腫瘍評価に使用した同様の手順（例えば、ＣＴ、ＭＲＩ）は、全研究を通して使用されなければならない。

無進行生存
腫瘍反応評価により、６ヶ月の無進行生存の評価が可能になる。

全ての無作為の患者に対して算定された、無進行生存（ＰＦＳ）は、疾患進行の時間が最初に確認されるまで、無作為化からの時間として定義される。過去に進行の報告なく死亡した患者は、死亡日に進行したと見なされる。進行が見られなかったか、又は死亡した患者は、最後の腫瘍評価日（即ち、研究薬の最初の投与量から６ヶ月）に打ち切られる。

全体の生存
全ての無作為の患者に対して算定された、全体の生存は、死亡が確認される時間まで、最初の投薬日として定義される。全体の生存は、研究薬の最初の投与量から２４ヶ月の期間にわたり評価される。死亡しなかった患者は、最後の経過観察訪問日に打ち切られる。

他の安全性評価
以下は、研究を通して評価される。
●貧血又は血小板減少症のためのレスキューインターベンションの使用の発生
●投与の遅延、又は化学療法の投与量の減量の発生
●研究薬投与量の投与量減量の発生
●血栓塞栓症（ＴＶＥ）の発生

癌治療の機能評価−貧血（ＦＡＣＴ−Ａｎ）
癌治療の機能評価−貧血（ＦＡＣＴ−Ａｎ）は、癌を罹患する人々の疲労及び貧血に関連した懸念を評価するために開発された、４７項目の患者報告結果測定である。それは、身体、機能、精神、及び社会／家庭福祉の下位尺度（２７項目）からなるＦＡＣＴ−一般（ＦＡＣＴ−Ｇ）、並びに疲労（１３項目）及び非疲労（７項目）下位尺度からなる貧血尺度を含む。⁴⁹、5⁰ＦＡＣＴ項目は、０＝「全くなし」〜４＝「非常に多い」の範囲の５段階のリッカート型尺度で評価される。より高いスコアは、より健康な状態又は重傷度の低い症状を示す。ＦＡＣＴ−Ａｎのスコアは、化学療法を受けている患者のヘモグロビンレベルに関連することが分かっている。⁴⁸

簡易疲労一覧表（ＢＦＩ）
ＢＦＩは、治療又は疾患関連の貧血を経験している癌を罹患する患者を用いて開発され、検証された。⁵¹

ＢＦＩは、「現在」、「２４時間以上の疲労の通常レベルの」、及び「過去２４時間以上の疲労の最低レベル」の疲労の重傷度（倦怠感、疲れ）を提示する３項目を含む。更なる６項目は、疲労が一般的な活動、気分、歩行能力、通常の仕事、他人との関係、及び生活の楽しみにどの程度支障をきたすかを評価する。各項目は、０（疲労又は支障なし）〜１０（想像できるほど深刻、又は完全に支障あり）の範囲の１１段階の数値評価尺度を含む。

全般印象変化（ＧＩＣ）
ＢＦＩの更なる検証目的のために、患者は、単一項目測定を使用する、疲労における彼らの全般印象変化の評価を提供するよう求められる。この測定は、認められたＢＦＩの変化を患者の疲労の変化の認識と関連付けるために含まれる。具体的には、これは、ＢＦＩで認められた変化の反応性及び臨床的な意義の評価に役立つ。

データ分析
有効性分析
有効性分析は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボのうちの少なくとも１つの投与量を受け、少なくとも１つの有効性評価を有する全ての患者に対して実施される。

一次
一次有効性評価は、等級２以上の貧血の複合エンドポイント、又は基準（サイクル１、１日目）に対していずれかの化学療法サイクル（サイクル２〜６）の１日目におけるヘモグロビンの≧２ｇ／ｄＬの低下、又は貧血に対してレスキューインターベンションの使用におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の発生率の差異である。

経過観察における潜在的な差異を説明するために、活動及びプラシーボグループにおける複合エンドポイント発生率を、グリーンウッド公式の標準偏差の推定値を用いるカプラン−マイヤー法を用いて推定する。発生率の差異における９０％（両側）信頼区間を提供する。更なる感度分析として、複合エンドポイントに到達するまでの時間も、共変量及び疾患段階としての基準ヘモグロビンレベル（訪問２での事前投与量）及びモデルにおける因子としての白金化学療法レジメンを有するＣｏｘ回帰モデルからの相対リスクの推定を使用して評価される。

二次
二次有効性評価は、以下のとおりである。
●等級２以上の血小板減少症の複合エンドポイント又は血小板輸血の使用におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の発生率の差異。
●貧血及び血小板減少症のための複合エンドポイントの個々の各構成要素の発生率におけるＴＰＯ模倣ペプチド化合物とプラシーボとの間の差異。

血小板減少症の複合エンドポイント（等級２以上の血小板減少症又は血小板輸血の使用）の発生率の二次有効性評価は、一次有効性評価の上述のとおり分析される。

貧血及び血小板減少症のための複合エンドポイントの各構成要素もまた、同様の方法で評価される。

薬物動態学
治療毎に使用可能な血漿濃度を有するすべての患者に対してデータを記載する。定量限界（ＬＯＱ）以下のすべての濃度又は欠測データは、濃度データリストにおいてそのように標識される。ＬＯＱ以下の濃度は、要約統計量においてゼロとして扱われる。分析から除外されたすべての患者及びサンプルは、研究報告において明確に報告される。

活性ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の少なくとも１つの投与量を受けるすべての患者のデータは、薬物動態分析に含まれる。濃度データの記述統計量（平均、中央値、標準偏差及び偏差係数）は、各投与量に対して生じる。

薬力学分析
薬力学分析は、ＴＰＯ模倣ペプチド化合物又はプラシーボのうちの少なくとも１つの投与量を受け、少なくとも１つの薬力学評価を有する、すべての患者に対して実施される。要約統計量は、すべての薬力学パラメーターに対して生じる。

薬物動態学／薬力学分析
適切な場合に、血漿及び血液濃度、並びに対応する薬力学的測定をプロットし、それらの関係を評価する。

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物情報
ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の物理的説明

ＴＰＯ模倣ペプチド化合物は、再構成のために凍結乾燥粉末として提供される（再構成後、２．０ｍｇ／ｍＬの溶液）。凍結乾燥粉末（５ｍｇのＰＥＧ化ペプチド）は、単回使用の３又は４ｍＬのガラス製バイアル瓶に含まれる。

参照
１．ＬｕｄｗｉｇＨ，ＶａｎＢｅｌｌｅＳ，Ｂａｒｒｅｔｔ−ＬｅｅＰ，ＢｉｒｇｅｇａｒｄＧ，ＢｏｋｅｍｅｙｅｒＣ，ＧａｓｃｏｎＰ，ＫｏｓｍｉｄｉｓＰ，ＫｒｚａｋｏｗｓｋｉＭ，ＮｏｒｔｉｅｒＪ，ＯｌｍｉＰ，ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＭ，ＳｃｈｒｉｊｖｅｒｓＤ．ＴｈｅＥｕｒｏｐｅａｎｃａｎｃｅｒａｎａｅｍｉａｓｕｒｖｅｙ（ＥＣＡＳ）：Ａｌａｒｇｅ，ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｕｒｖｅｙｄｅｆｉｎｉｎｇｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｎａｅｍｉａｉｎｃａｎｃｅｒｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ２００４；４０：２２９３〜２３０６。

２．ＧｒｏｏｐｍａｎＪＥ，ＩｔｒｉＬＭ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｄｕｃｅｄａｎｅｍｉａｉｎａｄｕｌｔｓ：ｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ１９９９；９１：１６１６〜１６３４。

３．ＯｈｅＹ，ＯｈａｓｈｉＹ，ＫｕｂｏｔａＫ，ＴａｍｕｒａＴ，ＮａｋａｇａｗａＫ，ＮｅｇｏｒｏＳ，ＮｉｓｈｉｗａｋｉＹ，ＳａｉｊｏＮ，ＡｒｉｙｏｓｈｉＹ，ＦｕｋｕｏｋａＭ．ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎｖｅｒｓｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；Ｆｏｕｒ−ＡｒｍＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙｉｎＪａｐａｎ．ＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ２００７；１８：３１７〜３２３。

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１４．ＢｏｒｇｅＯＪ，ＲａｍｓｆｊｅｌｌＶ，ＣｕｉＬ，ＪａｃｏｂｓｅｎＳＥＷ．ＡｂｉｌｉｔｙｏｆｅａｒｌｙａｃｔｉｎｇｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｄｉｒｅｃｔｌｙｐｒｏｍｏｔｅｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｐｒｉｍｉｔｉｖｅＣＤ３４＋ＣＤ３８− ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｃｅｌｌｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｔｔｈｅｓｉｎｇｌｅ−ｃｅｌｌｌｅｖｅｌ：ｋｅｙｒｏｌｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ｂｌｏｏｄ１９９７；９０：２２８２〜２２９２。

１５．ＭｏｕｔｈｏｎＭＡ，ＶａｎｄｅｒＭｅｅｒｅｎＡ，ＧａｕｌｅｒＭＨ，ＶｉｓｓｅｒＴＰ，ＳｑｕｉｂａｎＣ，ＧｏｕｒｍｅｌｏｎＰ，ＷａｇｅｍａｋｅｒＧ．ＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｒｅｃｏｖｅｒｙａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌａｆｔｅｒｈｉｇｈ−ｄｏｓｅｗｈｏｌｅｂｏｄｙｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ１９９９；４３：８６７〜８７５。

１６．ＤｒｏｕｅｔＭ，ＭａｔｈｉｅｕＪ，ＧｒｅｎｉｅｒＮ，ＭｕｌｔｏｎＥ，ＳｏｔｔｏＪＪ，ＨｅｒｏｄｉｎＦ．Ｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｔｒｏｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄＦａｓ−ｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＣＤ３４＋ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｂｙＳＣＦ，ＦＬＴ−３ｌｉｇａｎｄ，ＴＰＯ，ａｎｄＩＬ−３ｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎＣＤ３４＋ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ１９９９；１７：２７３〜２８５。

１７．ＲａｍｓｆｊｅｌｌＶ，ＢｏｒｇｅＯＪ，ＣｕｉＬ，ＪａｃｏｂｓｅｎＳＥ．Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｌｙｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｅｘｐａｎｓｉｏｎｆｒｏｍｐｒｉｍｉｔｉｖｅ（ＣＤ３４＋ＣＤ３８−）ｈｕｍａｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ：ｄｉｓｔｉｎｃｔａｎｄｋｅｙｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｈｅｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｃ−ｋｉｔａｎｄｆｌｔ３，ａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆＴＧＦ−ｂｅｔａａｎｄＴＮＦ−ａｌｐｈａ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ１９９７；１５８：５１６９〜５１７７。

１８．ＮｅｅｌｉｓＫＪ，ＶｉｓｓｅｒＴＰ，ＤｉｍｊａｔｉＷ，ｅｔａｌ．Ａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｓｈｏｒｔｌｙａｆｔｅｒｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｏｔａｌｂｏｄｙｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｓｐａｎｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎｍｉｃｅｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｓｐｌｅｅｎ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇｃｅｌｌｓａｔｔｈｅｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｘｐｅｎｓｅｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ１９９８；９２：１５８６〜１５９７。

１９．ＴｏｒｉｉＹ，ＮｉｔｔａＹ，ＡｋａｈｏｒｉＨ，ｅｔａｌ．Ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍｉｔｉｖｅｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓｗｉｔｈｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇａｂｉｌｉｔｙｉｎｔｏｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｉｎｍｉｃｅｂｙｐｅｇｙｌａｔｅｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆａｃｔｏｒ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ１９９８；１０３：１１７２〜１１８０。

２０．ＥｌｔｉｎｇＬＳ，ＲｕｂｅｎｓｔｅｉｎＥＢ，ＭａｒｔｉｎＣＧ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｃｏｓｔ，ａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｏｓｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎａｍｏｎｇｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００１；１９：１１３７〜１１４６。

２１．ＬｉＪ，ＹａｎｇＣ，ＸｉａＹ，ｅｔａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ．Ｂｌｏｏｄ２００１；９８：３２４１〜３２４８。

２２．ＣｏｌｕｍｂｙｏｖａＬ，ＭａｓｓｉｍａＬ，ＳｃａｄｄｅｎＤ．Ｔ．Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅｓａｎｄｐｒｉｍａｒｙｔｉｓｓｕｅｓ：ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９５；５５：３５０９〜３５１２。

２３．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓＢｒｏｃｈｕｒｅ−ＴｈｅＴＰＯｍｉｍｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄ；Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２００７。

２４．ＪｅｍａｌＡ，ＳｉｅｇｅｌＲ，ＷａｒｄＥ，ＭｕｒｒａｙＴ，ＸｕＪ，ＴｈｕｎＭＪ：Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００７．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ５７：４３〜６６，２００７。

２５．ＡＪＣＣＣａｎｃｅｒＳｔａｇｉｎｇＭａｎｕａｌ，６ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，２００２。

２６．ＢｅｌａｎｉＣＰ，ＬａｒｏｃｃａＲＶ，ＲｉｎａｌｄｉＷＪ：Ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｈａｓｅＩＩＩｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｆｏｒｓｔａｇｅＩＩＩＢ／ＩＶＮＳＣＬＣｏｆｗｅｅｋｌｙｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｖｓ．ｓｔａｎｄａｒｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｇｉｖｅｎｅｖｅｒｙｔｈｒｅｅｗｅｅｋｓ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｗｅｅｋｌｙｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．ＰｒｏｃＡｍＳｏｃＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２３：６１９，２００４。

２７．ＢｅｌａｎｉＣＰ，ＬｅｅＪＳ，ＳｏｃｉｎｓｋｉＭＡ，ＲｏｂｅｒｔＦ，ＷａｔｅｒｈｏｕｓｅＤ，ＲｏｗｌａｎｄＫ，ＡｎｓａｒｉＲ，ＬｉｌｅｎｂａｕｍＲ，ＮａｔａｌｅＲＢ：ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｅｔｏｐｏｓｉｄｅｔｏｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＡｎｎＯｎｃｏｌ１６：１０６９〜７５，２００５。

２８．ＣａｒｄｅｎａｌＦ，Ｌｏｐｅｚ−ＣａｂｒｅｒｉｚｏＭＰ，ＡｎｔｏｎＡ，ＡｌｂｅｒｏｌａＶ，ＭａｓｓｕｔｉＢ，ＣａｒｒａｔｏＡ，ＢａｒｎｅｔｏＩ，ＬｏｍａｓＭ，ＧａｒｃｉａＭ，ＬｉａｎｅｓＰ，ＭｏｎｔａｌａｒＪ，ＶａｄｅｌｌＣ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ−ＬａｒｒｉｂａＪＬ，ＮｇｕｙｅｎＢ，ＡｒｔａｌＡ，ＲｏｓｅｌｌＲ：ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ−ｃｉｓｐｌａｔｉｎｖｅｒｓｕｓｅｔｏｐｏｓｉｄｅ−ｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１７：１２〜８，１９９９。

２９．ＦｏｓｓｅｌｌａＦ，ＰｅｒｅｉｒａＪＲ，ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，ＰｌｕｚａｎｓｋａＡ，ＧｏｒｂｏｕｎｏｖａＶ，ＫａｕｋｅｌＥ，ＭａｔｔｓｏｎＫＶ，ＲａｍｌａｕＲ，ＳｚｃｚｅｓｎａＡ，ＦｉｄｉａｓＰ，ＭｉｌｌｗａｒｄＭ，ＢｅｌａｎｉＣＰ：Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，ｐｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙｏｆｄｏｃｅｔａｘｅｌｐｌｕｓｐｌａｔｉｎｕｍｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｖｅｒｓｕｓｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅＴＡＸ３２６ｓｔｕｄｙｇｒｏｕｐ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２１：３０１６〜２４，２００３。

３０．ＫｅｌｌｙＫ，ＣｒｏｗｌｅｙＪ，ＢｕｎｎＰＡ，Ｊｒ．，ＰｒｅｓａｎｔＣＡ，ＧｒｅｖｓｔａｄＰＫ，ＭｏｉｎｐｏｕｒＣＭ，ＲａｍｓｅｙＳＤ，ＷｏｚｎｉａｋＡＪ，ＷｅｉｓｓＧＲ，ＭｏｏｒｅＤＦ，ＩｓｒａｅｌＶＫ，ＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎＲＢ，ＧａｎｄａｒａＤＲ：ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐｌｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｖｅｒｓｕｓｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ａＳｏｕｔｈｗｅｓｔＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐｔｒｉａｌ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１９：３２１０〜８，２００１。

３１．ＯｈｅＹ，ＯｈａｓｈｉＹ，ＫｕｂｏｔａＫ，ＴａｍｕｒａＴ，ＮａｋａｇａｗａＫ，ＮｅｇｏｒｏＳ，ＮｉｓｈｉｗａｋｉＹ，ＳａｉｊｏＮ，ＡｒｉｙｏｓｈｉＹ，ＦｕｋｕｏｋａＭ：ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎｖｅｒｓｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：Ｆｏｕｒ−ＡｒｍＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙｉｎＪａｐａｎ．ＡｎｎＯｎｃｏｌ１８：３１７〜２３，２００７。

３２．ＲｕｄｄＲ，ＧｏｗｅｒＮ，ＪａｍｅｓＬ：ＰｈａｓｅＩＩＩｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｗｉｔｈｍｉｔｏｍｙｃｉｎ，ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＰｒｏｃＡｍＳｏｃＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２１：（Ａｂｓｔｒａｃｔ１１６４），２００２。

３３．ＳａｎｄｌｅｒＡＢ，ＮｅｍｕｎａｉｔｉｓＪ，ＤｅｎｈａｍＣ，ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，ＣｏｒｍｉｅｒＹ，ＧａｔｚｅｍｅｉｅｒＵ，ＭａｔｔｓｏｎＫ，ＭａｎｅｇｏｌｄＣ，ＰａｌｍｅｒＭＣ，ＧｒｅｇｏｒＡ，ＮｇｕｙｅｎＢ，ＮｉｙｉｋｉｚａＣ，ＥｉｎｈｏｒｎＬＨ：ＰｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｖｅｒｓｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎａｌｏｎｅｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１８：１２２〜３０，２０００。

３４．ＳｅｄｅｒｈｏｌｍＣ，ＨｉｌｌｅｒｄａｌＧ，ＬａｍｂｅｒｇＫ，ＫｏｌｂｅｃｋＫ，ＤｕｆｍａｔｓＭ，ＷｅｓｔｂｅｒｇＲ，ＧａｗａｎｄｅＳＲ：ＰｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｐｌｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｖｅｒｓｕｓｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅＳｗｅｄｉｓｈＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２３：８３８０〜８，２００５。

３５．ＳｍｉｔＥＦ，ｖａｎＭｅｅｒｂｅｅｃｋＪＰ，ＬｉａｎｅｓＰ，ＤｅｂｒｕｙｎｅＣ，ＬｅｇｒａｎｄＣ，ＳｃｈｒａｍｅｌＦ，ＳｍｉｔＨ，ＧａａｆａｒＲ，ＢｉｅｓｍａＢ，ＭａｎｅｇｏｌｄＣ，ＮｅｙｍａｒｋＮ，ＧｉａｃｃｏｎｅＧ：Ｔｈｒｅｅ−ａｒｍｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙｏｆｔｗｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ −ｂａｓｅｄｒｅｇｉｍｅｎｓａｎｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐｌｕｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ａｐｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＧｒｏｕｐ−−ＥＯＲＴＣ０８９７５．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２１：３９０９〜１７，２００３。

３６．ＷｏｚｎｉａｋＡＪ，ＣｒｏｗｌｅｙＪＪ，ＢａｌｃｅｒｚａｋＳＰ，ＷｅｉｓｓＧＲ，ＳｐｉｒｉｄｏｎｉｄｉｓＣＨ，ＢａｋｅｒＬＨ，ＡｌｂａｉｎＫＳ，ＫｅｌｌｙＫ，ＴａｙｌｏｒＳＡ，ＧａｎｄａｒａＤＲ，ＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎＲＢ：Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ａＳｏｕｔｈｗｅｓｔＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐｓｔｕｄｙ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１６：２４５９〜６５，１９９８。

３７．ＡｂｒａｔｔＲＰ，ＨａｒｔＧＪ：１０−ｙｅａｒｕｐｄａｔｅｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＡｎｎＯｎｃｏｌ１７Ｓｕｐｐｌ５：ｖ３３〜ｖ３６，２００６。

３８．ＳａｎｄｌｅｒＡ，ＧｒａｙＲ，ＰｅｒｒｙＭＣ，ＢｒａｈｍｅｒＪ，ＳｃｈｉｌｌｅｒＪＨ，ＤｏｗｌａｔｉＡ，ＬｉｌｅｎｂａｕｍＲ，ＪｏｈｎｓｏｎＤＨ：Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎａｌｏｎｅｏｒｗｉｔｈｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｆｏｒｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５５：２５４２〜５０，２００６。

３９．ＭａｎｅｇｏｌｄＣ，ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，ＺａｔｌｏｕｋａｌＰ：Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｐｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｉｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｎａiｖｅｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｔｎｏｎ−ｓｑｕａｍｏｕｓｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）：ＢＯ１７７０４．ＰｒｏｃＡｍＳｏｃＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２５：（Ａｂｓｔｒａｃｔ７５１４），２００７
４０．ＳａｎｂｏｒｎＲＥ，ＳａｎｄｌｅｒＡＢ：Ｔｈｅｓａｆｅｔｙｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＳａｆ５：２８９〜３０１，２００６。

４１．ＬａｎｇｅｒＣ，ＬｉＳ，ＳｃｈｉｌｌｅｒＪ，ＴｅｓｔｅｒＷ，ＲａｐｏｐｏｒｔＢＬ，ＪｏｈｎｓｏｎＤＨ：ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌｐｌｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｏｒｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ２ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓｕｂｊｅｃｔｓ：ＥＣＯＧ１５９９．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２５：４１８〜２３，２００７。

４２．ＷａｎｇＬＲ，ＨｕａｎｇＭＺ，ＺｈａｎｇＧＢ，ＸｕＮ，ＷｕＸＨ：ＰｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ６０：６０１〜７，２００７。

４３．ＴｈｅｒａｓｓｅＰ，ＡｒｂｕｃｋＳ，ＥｉｓｅｎｈａｕｅｒＥＡ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ９２（３）：２０５〜１６，２０００。

４４．ＲＥＣＩＳＴｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｒｅｃｉｓｔ．ｈｔｍｌで利用可能。Ａｃｃｅｓｓｅｄ０５−Ｎｏｖｅｍｂｅｒ−２００７。

４５．ＢｏｋｅｍｅｙｅｒＣ，ＡａｐｒｏＭＳ，ｅｔａｌ．ＥＯＲＴＣｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｕｓｅｏｆｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎａｎａｅｍｉｃｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ：２００６ｕｐｄａｔｅ．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ２００７；４３（２）：２５８〜７０。

４６．ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ（登録商標）ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ（商標）ＣａｎｃｅｒａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｌａｔｅｄＡｎｅｍｉａＶ．３．２００７ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇで利用可能。

４７．ＳｃｈｉｆｆｅｒＣＡ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＣ，ＢｅｎｎｅｔｔＣＬ，ｅｔａｌ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｆｏｒｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ：ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎｓｏｃｉｅｔｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｏｎｃｏｌｏｇｙ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１９（５）：１５１９〜３８，２００１。

４８．Ｏｋｅｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｃｒｅｅｃｈ，Ｒ．Ｈ．，Ｔｏｒｍｅｙ，Ｄ．Ｃ．，Ｈｏｒｔｏｎ，Ｊ．，Ｄａｖｉｓ，Ｔ．Ｅ．，ＭｃＦａｄｄｅｎ，Ｅ．Ｔ．，Ｃａｒｂｏｎｅ，Ｐ．Ｐ．：ＴｏｘｉｃｉｔｙＡｎｄＲｅｓｐｏｎｓｅＣｒｉｔｅｒｉａＯｆＴｈｅＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ．ＡｍＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ５：６４９〜６５５，１９８２。

４９．ＹｅｌｌｅｎＳＢ，ＣｅｌｌａＤＦ，ＷｅｂｓｔｅｒＫ，ＢｌｅｎｄｏｗｓｋｉＣ，ＫａｐｌａｎＥ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇｆａｔｉｇｕｅａｎｄｏｔｈｅｒａｎｅｍｉａ−ｒｅｌａｔｅｄｓｙｍｐｔｏｍｓｗｉｔｈｔｈｅＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍ．ＪＰａｉｎＳｙｍｐｔｏｍＭａｎａｇｅ１９９７Ｆｅｂ；１３（２）：６３〜７４。

５０．ＣｅｌｌａＤ，ＷｅｂｓｔｅｒＫ．Ｌｉｎｋｉｎｇｏｕｔｃｏｍｅｓｍａｎａｇｅｍｅｎｔｔｏｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−ｌｉｆｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＷｉｌｌｉｓｔｏｎＰａｒｋ）．１９９７Ｎｏｖ；１１（１１Ａ）：２３２〜５。

５１．ＭｅｎｄｏｚａＴＲ，ＷａｎｇＸＳ，ＣｌｅｅｌａｎｄＣＳ，ＭｏｒｒｉｓｓｅｙＭ，ＪｏｈｎｓｏｎＢＡ，ＷｅｎｄｔＪＫＩ，ＨｕｂｅｒＳＬ．Ｔｈｅｒａｐｉｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｆａｔｉｇｕｅｓｅｖｅｒｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｓｕｂｊｅｃｔｓ：ｕｓｅｏｆｔｈｅＢｒｉｅｆＦａｔｉｇｕｅＩｎｖｅｎｔｏｒｙ．ＡｍＣａｎｃｅｒＳｏｃ１９９９；８５：１１８６〜９６。

５２．ＣｒｉｎｏＬ，ＳｃａｇｌｉｏｔｔｉＧＶ，ｅｔａｌ．Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｖｅｒｓｕｓｍｉｔｏｍｙｃｉｎ，ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ，ａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＩｔａｌｉａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｒｏｊｅｃｔ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ１７（１１），１９９９；３５２２〜３０。

５３．ＣｅｌｌａＤ，ＥｔｏｎＤＴ，ＬａｉＪｉｎ−Ｓｈｅｉ，ＰｅｔｅｒｍａｎＡＨ，ＭｅｒｋｅｌＤＥ．ＣｏｍｂｉｎｉｎｇＡｎｃｈｏｒａｎｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄｍｅｔｈｏｄｓｔｏｄｅｒｉｖｅｍｉｎｉｍａｌｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｏｎｔｈｅＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）ＡｎｅｍｉａａｎｄＦａｔｉｇｕｅＳｃａｌｅｓ．ＪＰａｉｎａｎｄＳｙｍｐｔｏｍＭａｎａｇｅｍｅｎｔ２００２；２４（６）：５４７〜５６１。

５４．ＬｏｋｉｃｈＪ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＮ．Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｖｅｒｓｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：Ａｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．ＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ９：１９９８，１３〜２１。

５５．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍ．ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓＶｅｒｓｉｏｎ３．０，ＤＣＴＤＮＣＩＮＩＨＤＨＨＳ．２００６；１〜７２．ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＣＴＣＡＥｖ３．ｐｄｆ。

付属１
有害事象共通用語基準（３．０版）を使用するヘモグロビン及び血小板数の評価

Claims

癌治療の投与周辺の特定の時間枠内にＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与することを含み、
前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が以下の構造

を有する癌治療を受けている患者の血液学的疾患を治療及び／又は予防するための方法。
前記特定の時間枠が前記癌治療の前記投与の２時間以内である、請求項１に記載の方法。
前記特定の時間枠が前記癌治療の前記投与前の２時間以内である、請求項２に記載の方法。
前記血液学的疾患が化学療法誘発性貧血である、請求項１に記載の方法。
前記血液学的疾患が化学療法誘発性血小板減少症である、請求項１に記載の方法。
前記治療が化学療法剤の投与である、請求項１に記載の方法。
前記化学療法剤が白金系化学療法剤である、請求項６に記載の方法。
前記白金系化学療法剤がカルボプラチン及びシスプラチンからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
患者の血液学的パラメーターを決定すること、及び
前記血液学的パラメーターの値に依存する、前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を投与すること
を含み、
前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が以下の構造

を有する癌治療を受けている患者の血液学的疾患を治療及び／又は予防するための方法。
前記癌治療サイクルの１日目に前記癌治療前の前記血液学的パラメーターを決定することを含む、請求項９に記載の方法。
前記血液学的パラメーターがヘモグロビン値である、請求項１０に記載の方法。
前記患者がいずれかの治療サイクルの１日目に＞１５ｇ／ｄｌのヘモグロビン値を有する場合に、前記患者にそのサイクルにおいて前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与しない、請求項１１に記載の方法。
前記血液学的パラメーターの基準値を決定するために、前記癌治療の第１のサイクルの１日目及びその前に、前記血液学的パラメーターを決定することと、
前記癌治療の投与周辺の特定の時間枠内にＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与すること、及び
前記癌治療のその後のサイクルの１日目及びその前に前記血液学的パラメーターを決定すること、
を含み、
前記患者が、いずれかの治療サイクルの１日目に、≧２ｇ／ｄｌの基準線からのヘモグロビン値の増加を有する場合に、前記患者にそのサイクルでは前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与しない、請求項１１に記載の方法。
前記血液学的パラメーターが血小板数である、請求項９に記載の方法。
前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与後１５日目に前記血液学的パラメーターを決定すること、
前記癌治療のその後のサイクルの１日目及びその前に前記血液学的パラメーターを決定すること、及び
前記１５日目及び前記１日目の血液学的パラメーターに基づき、癌治療の前記その後のサイクルのための、前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与量を決定すること、
を含む、請求項１４に記載の方法。
前記血小板数が前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与後の前記１５日目に＞７００，０００／μＬであり、前記血小板数が癌治療の前記その後のサイクルの前記１日目に＞５００，０００／μＬであるが＜７００，０００／μＬである場合、前記患者に癌治療の前記その後のサイクルにおいて前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与する、請求項１５に記載の方法。
投与される前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の前記量を、前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与後の前記１５日目に＜７００，０００／μＬの血小板数を有する患者に投与される前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の量と比較して減量する、請求項１５に記載の方法。
前記血小板数が前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物の投与後の前記１５日目に＞７００，０００／μＬであり、前記血小板数が前記その後の治療サイクルの前記１日目に＞７００，０００／μＬである場合に、前記患者に前記その後の治療サイクルにおいて前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を与えない、請求項１５に記載の方法。
前記患者が、６つの治療サイクルを受け、前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が以下のとおり投与される、請求項１５に記載の方法。
前記血小板数が前記第１の治療サイクルの前記１５日目に＞７００，０００／μＬであり、前記血小板数が前記第２の治療サイクルの前記１日目に＞５００，０００／μＬであるが、＜７００，０００／μＬのままである場合に、前記患者に２．５μｇ／ｋｇの前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物を投与する、請求項１９に記載の方法。
前記ＴＰＯ模倣ペプチド化合物が、第３〜第６の治療サイクルの間、以下のとおり投与される、請求項１９に記載の方法。
前記治療が化学療法剤の投与である、請求項９に記載の方法。
前記化学療法剤が白金系化学療法剤である、請求項９に記載の方法。
前記白金系化学療法剤がカルボプラチン及びシスプラチンからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。