JP2011518221A - Janusキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳類のJAKキナーゼ(例えばJAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2)及びPDK1を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりJAK1、JAK2、JAK3 TYK2、及びPDK1の活性を阻害する方法も提供する。本発明の1つの実施態様は、式I:
本発明は、4つの既知の哺乳類JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2)及びPDK1を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりJAK1、JAK2、JAK3、TYK2、及びPDK1の活性を阻害する方法も提供する。本発明の1つの実施態様は、以下の式:
Wは、N又はCR3であり;
R1は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、(C1−6アルキル)OH、(C1−6アルキル)CN、及びヘテロシクリルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されており;
或いは、R2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員のヘテロシクリル(複素環)を形成してもよく、該ヘテロシクリルは、独立して、C1−3アルキル又はオキソからなる群より選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R5は、水素又はC1−3アルキルであり、
mは、ゼロから2までの整数である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
本発明の1つの実施態様においては、R3は、水素又はC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、独立して、ヒドロキシル及びヘテロシクリルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の1つの実施態様においては、Wは、CR3である。
本発明の1つの実施態様においては、mは、2である。
上記に示した好適な実施態様に対する言及は、別に述べない限り、特定の及び好適な基の全ての組合せを包含するものとする。
2−(4−クロロフェニル)−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
1−{[6−({4−(アミノカルボニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[6−(シアノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−[(6−メチル−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−({[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
本発明の化合物は、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、及びPDK1の阻害剤であり、かつそれ故に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
)(登録商標));テモゾロミド(テモダール(Temodar)(登録商標));テモシロリムス(トリセル(Trisel)(登録商標));テニポシド、VM−26(ヴァモン(Vumon)(登録商標));(テモダール(Temodar)(登録商標));テストラクトン(テスラク(Teslac)(登録商標));サリドマイド(サロミド(Thalomid(登録商標));チオグアニン、6−TG(チオグアニン(Thioguanine)(登録商標));チオテパ(チオプレックス(Thioplex)(登録商標));トポテカン(ハイカムチン(Hycamtin)(登録商標));トレミフェン(フェアストン(Fareston)(登録商標));トシツモマブ(ベキサール(Bexxar)(登録商標));トシツモマブ/I−131 トシツモマブ(ベキサール(Bexxar)(登録商標));トラツズマブ(ハーセプチン(Herceptin)(登録商標));(トレルスター エル エー(Trelstar LA)(登録商標));トレチノイン、ATRA(ベサノイド(Vesanoid)(登録商標));パモ酸トリプロレリン(トレルスター デポ(Trelstar Depot)(登録商標));(ウルトラジェクト(UltraJect)(登録商標));ウラシル・マスタード(ウラシル・マスタード・カプセル(Uracil Mustard Capsules)(登録商標));バルルビシン(バルスター(Valstar)(登録商標));ビンブラスチン(ベルバン(Velban)(登録商標));ビンクリスチン(オンコビン(Oncovin)(登録商標));ビノレルビン(ナベルビン(Navelbine)(登録商標));ボリノスタット(ゾリンザ(Zolinza)(登録商標));(ゾフラン ODT)(Zofran ODT)(登録商標));及びゾレドロネート(ゾメタ(Zometa)(登録商標))。
合成の方法
方法1
本発明の化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム1に記載される。アルデヒドI及び2−アミノ−2−シアノアセトアミドIIを、元素硫黄(elemental sulfur)と、第三級アルキルアミン及びヘテロシクリルアミン塩基を包含する多様な塩基と組合せて、5−アミノチアゾールコアIIIを得た。5−アミノチアゾールIIIを、次に、2−ハロピリジン又は2−ハロピラジン誘導体(これは、置換されていてもよい(R2及びR3))とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールIVに合成した。
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム2に記載される。ヒドロキシメチルベンゾアートVを、メチルグリニャールを用いてアルコールVIに還元し、続いてニ酸化マンガンを用いて置換ベンズアルデヒドVIIへ酸化した。アルデヒドVII及び2−アミノ−2−シアノアセトアミドIIを、元素硫黄と、第三級アルキルアミン及びヘテロシクリルアミン塩基を包含する多様な塩基と組合せて、5−アミノチアゾールコアVIIIを得た。5−アミノチアゾールVIIIを、次に、2−ハロピリジン又は2−ハロピラジン誘導体(これは、置換されていてもよい(R2及びR3))とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールIXに合成した。
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム3に記載される。
適当な置換フッ化アリールX(これは、置換されていてもよい(R1))を、リチウムアミド由来塩基及びジメチルホルムアミドで処理することにより、アルデヒドXIに合成してよい。得られたアルデヒドXIを、プロトン酸媒介によりアセタールとして保護し、その後にリチウム−ハロゲン交換及びアセトンによるクエンチを行なって、2−プロパノール誘導体XIIIを得た。プロトン酸媒介性の脱保護により、アルデヒドXIVを得た。アルデヒドXIV及び2−アミノ−2−シアノアセトアミド(II)を、元素硫黄と、第三級アルキルアミン及びヘテロシクリルアミン塩基を包含する多様な塩基と組合せて、5−アミノチアゾールコアXIXを得た。5−アミノチアゾールXIXを、次に、2−ハロピリジン又は2−ハロピラジン誘導体(これは、置換されていてもよい(R2及びR3))とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールXXに合成した。
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム4に記載される。エチル5−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(XXI)を、ピリジンから誘導される塩基の存在下、ジ−tert−ブチルジカルボナートで処理し、続いてN−ヨードスクシンイミドに露出して、2−ヨードチアゾールXXIIを得た。2−ヨードチアゾールXXIIを、パラジウム触媒の存在下で、種々のアリールホウ素種と結合させて、2−アリールチアゾールXXIIIを得た。BOC基を酸媒介により切断し、続いてカルボン酸エステルを水酸化物媒介により加水分解して、5−アミノチアゾールXXIVを得た。塩化アンモニウムと、EDCを含む多様なペプチドカップリング試薬とにより、アミドを生成し、5−アミノチアゾールIIIを得た。次いで5−アミノチアゾールIIIを、2−ハロピリジン又は2−ハロピラジン誘導体(これは、置換されていてもよい(R2及びR3))とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、最終生成物チアゾールIVに合成した。
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム5に記載される。2−アリールチアゾールXXIIIを、プロトン酸で処理し、続いて2−ハロピリジン又は2−ハロピラジン誘導体(これは、置換されていてもよい(R2及びR3))とのパラジウム触媒によるカップリングを介して、カルボン酸エステル誘導体XXVIを得た。カルボン酸エステルを水酸化物媒介により加水分解し、続いて塩化アンモニウムと、EDCを含む多様なペプチドカップリング試薬とによりアミドを生成して、最終生成物チアゾールIVを得た。
1.式Iの全ての最終生成物は、NMR、LCMSによって分析した。
2.中間体は、NMR及び/又はTLC及び/又はLCMSにより分析した。
3.殆どの化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、及び/又はスウィッシュ(swish:溶媒中で懸濁し、その後固体を濾過する)により精製した。
4.反応の経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)及び/又はLCMSにより追跡したが、反応時間は例示を目的として示すものにすぎない。
2−(4−クロロフェニル)−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
LRMS(APCI)C10H9ClN3OS[M+H]+の計算値,254.0;実測値254.0。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.26(s,1H),8.24(d,1H),7.98(d,2H),7.82(m,2H),7.73(s,1H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),5.14(s,1H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C18H18ClN4O2S[M+H]+の計算値:389.1,実測値389.0。
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
LRMS(APCI)C10H13BrN2O[M+1]+の計算値:257,実測値:257。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.29(s,1H),7.96(d,2H),7.79(s,1H),7.70(t,1H),7.60(s,1H),7.53(d,2H),7.07(d,1H),7.02(d,1H),3.67(s,2H),3.59(m,4H),2.46(m,4H)。
LRMS(APCI)C20H21ClN5O2S[M+H]+の計算値:430.1,実測値430.0。
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
LRMS(APCI)C11H15BrN2O2[M+H]+の計算値:287,実測値:287。
キラルHPLC(OJカラム(2×25cm、10uM)、イソクラティック、10%イソプロパノール/ヘプタン、8mL/分、254nM)を使用したラセミ化合物である2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノールのキラル分離により、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−モルホリン−4−イルエタノールの2つのエナンチオマーを、14.2分及び17.1分の保持時間で得た。
エナンチオマーA:LRMS(APCI)C11H16BrN2O2[M+H]+の計算値:287.0,実測値287.0.τr=14.2分。
エナンチオマーB:LRMS(APCI)C11H16BrN2O2[M+H]+の計算値:287.0,実測値287.0.τr=17.1分。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.28(s,1H),7.94(d,2H),7.79(s,1H),7.69(t,1H),7.61(s,1H),7.54(d,2H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),4.51(t,1H),4.00(m,1H),3.92(m,1H),3.65(t,1H),3.52(m,4H),2.48(m,4H)。
LRMS(APCI)C21H22ClN5O3S[M+H]+の計算値:460.1,実測値460.0。
超臨界流体クロマトグラフィー(CO2、OD−Hカラム(250×10mm、5um)、イソクラティック、40%IPA+0.25%イソブチルアミン・モディファイヤー、10mL/分、100バール、310nM)を使用したラセミ化合物である2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドのキラル分離により、2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの2つのエナンチオマーを、7.29分及び8.99分の保持時間で得た。
エナンチオマーA:1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.31(s,1H),7.96(d,2H),7.82(s,1H),7.71(t,1H),7.64(s,1H),7.56(d,2H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),4.54(t,1H),4.02(m,1H),3.95(m,1H),3.67(t,1H),3.54(m,4H),2.50(m,4H)。
LRMS(APCI)C21H22ClN5O3S[M+H]+の計算値:460.1,実測値460.1.τr=7.29分。
エナンチオマーB:1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.31(s,1H),7.96(d,2H),7.82(s,1H),7.71(t,1H),7.64(s,1H),7.56(d,2H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),4.54(t,1H),4.02(m,1H),3.95(m,1H),3.67(t,1H),3.54(m,4H),2.50(m,4H)。
LRMS(APCI)C21H22ClN5O3S[M+H]+の計算値:460.1,実測値460.1.τr=8.99分。
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
LRMS(APCI)C8H11BrNO[M+H]+の計算値:216,実測値:216。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ7.70(t,1H),7.61(d,1H),7.49(d,1H),5.89(s,1H),5.33(s,1H),2.06(s,3H)。
LRMS(APCI)C8H11BrNO2[M+H]+の計算値:232,実測値:232。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO):δ11.25(s,1H),7.92(d,2H),7.80(br s,1H),7.69(t,1H),7.62(br s,1H),7.55(d,2H),7.21(d,1H),7.01(d,1H),5.04(br s,1H),4.62(dd,1H),3.72(dd,1H),3.65(dd,1H),1.48(s,3H)。
LRMS(APCI)C18H18ClN4O3S[M+1]+の計算値:405.1,実測値:404.9。
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHzCDCl3):δ7.42(d,2H),7.28(d,2H),4.60(s,2H),1.56(s,6H)。
1H NMR(400MHzCDCl3):δ10.00(s,1H),7.80(d,2H),7.60(d,2H),1.60(s,6H)。
LRMS(ESI)C13H16N3O2S[M+H]+の計算値278;実測値278。
1H NMR(400MHzCDCl3):δ11.26(s,1H),7.86(d,2H),7.70(s,1H),7.68(d,1H),7.58(s,1H),7.54(d,2H),7.05(d,1H),7.00(d,1H),5.08(s,1H),3.65(s,2H),3.59(m,4H),2.47(m,4H),1.42(s,6H)。
LRMS(APCI)C23H28N5O3S[M+H]+の計算値:454.2,実測値454.0。
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.25(s,1H),7.84(d,2H),7.70(s,1H),7.68(t,1H),7.59(s,1H),7.55(d,2H),7.05(d,1H),6.92(d,1H),5.08(s,1H),4.51(t,1H),3.98(m,2H),3.65(t,1H),3.53(m,4H),3.75(m,4H),3.42(s,6H)。
LRMS(APCI)(C24H30N5O4S)[M+H]+の計算値,484.2;実測値484.1。
超臨界流体クロマトグラフィー(CO2、AS−Hカラム(1×25cm、5um)、イソクラティック、30%IPA+0.25%イソブチルアミン・モディファイヤー、10mL/分、100バール、310nM)を使用した2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの
キラル分離により、2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの2つのエナンチオマーを、6.80分及び7.92分の保持時間で得た。
LRMS(APCI)(C24H30N5O4S)[M+H]+の計算値,484.2;実測値484.1.τr=6.80分。
エナンチオマーB:1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.25(s,1H),7.84(d,2H),7.70(s,1H),7.68(t,1H),7.59(s,1H),7.55(d,2H),7.05(d,1H),6.92(d,1H),5.08(s,1H),4.51(t,1H),3.98(m,2H),3.65(t,1H),3.53(m,4H),3.75(m,4H),3.42(s,6H)。
LRMS(APCI)(C24H30N5O4S)[M+H]+の計算値,484.2;実測値484.1.τr=7.92分。
5−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ7.72(t,1H),7.51(d,1H),7.50(d,1H),3.74(s,2H),3.10(m,4H),2.90(m,4H)。
LRMS(APCI)C11H16BrN2O3S[M+H]+の計算値:335.0,実測値:334.9。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ11.28(s,1H),7.85(d,2H),7.72(s,1H),7.70(t,1H),7.60(s,1H),7.55(d,2H),7.08(d,1H),7.99(d,1H),5.09(s,1H),4.64(t,1H),3.99(m,3H),3.07(m,4H),3.04(m,2H),2.95(m,2H),1.42(s,6H)。
LRMS(APCI)C24H30N5O5S2[M+H]+の計算値:532.2,実測値532.0。
1−{[6−({4−(アミノカルボニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
LRMS(APCI)C6H6Br2N[M+H]+の計算値:250,実測値:250。
LRMS(APCI)C6H6BrN4[M+H]+の計算値:213,実測値:213。
LRMS(APCI)C10H10BrN4O2[M+H]+の計算値:297,実測値:297。
LRMS(APCI)C9H8BrN4O2[M+H]+の計算値:283,実測値:283。
LRMS(APCI)C10H11BrN5O[M+H]+の計算値:296,実測値:296。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ11.30(s,1H),8.73(s,1H),8.50(m,1H),7.78(d,2H),7.75(d,1H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.57(d,2H),7.13(d,1H),7.02(d,1H),5.81(s,2H),5.08(s,1H),2.70(d,3H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C23H24N8NaO3S[M+Na]+の計算値:515.2,実測値515.0。
5−{[6−(シアノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
LRMS(APCI)C7H6BrN2[M+H]+の計算値:197,実測値197。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ11.31(s,1H),7.86(d,2H),7.73(m,2H),7.62(s,1H),7.53(d,2H),7.16(d,1H),6.94(d,1H),5.08(s,1H),4.27(s,2H),1.42(s,6H)。
LRMS(APCI)C20H20N5O2S[M+H]+の計算値394.1,実測値394.0。
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−[(6−メチル−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.45(d,1H),7.64(d,1H),7.38(t,1H),3.86(s,3H),2.54(s,3H)。
メチル6−クロロ−2−メチルニコチナート:1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.19(d,1H),7.48(d,1H),3.84(s,3H),2.67(s,3H)。
メチル2−(クロロメチル)ピリジン−3−カルボキシラート:1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.74(dd,1H),8.27(dd,1H),7.55(dd,1H),5.05(s,2H),3.88(s,3H)。
1H NMR(d6−DMSO,600MHz)δ8.50(dd,1H),7.75(dd,1H),7.53(dd,1H),5.07(s,2H),3.86(s,3H)。
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.22(d,1H),7.37(d,1H),5.03(s,2H),3.95(s,3H)。
LRMS(APCI)C8H8ClN2O[M+H]+の計算値183.0,実測値183.0。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ11.63(s,1H),7.87(m,3H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.55(d,2H),7.22(d,1H),5.10(s,1H),4.50(s,2H),3.04(s,3H),1.42(s,6H)。
LRMS(APCI)C21H22N5O3S[M+H]+の計算値424.1,実測値424.0。
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ7.83(m,1H),7.67(d,1H),7.63(d,1H),7.15(d,1H),5.11(m,1H)。
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ11.33(s,1H),7.85(d,2H),7.80(t,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.55(d,2H),7.21(d,1H),7.19(d,1H),7.02(d,1H),5.19(m,1H),5.08(s,1H),1.42(s,6H)。
LRMS(APCI)C20H20F3N4O3S[M+H]+の計算値453.1,実測値453.0。
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.25(s,1H),8.42(d,1H),7.88(d,2H),7.82(dd,1H),7.72(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,2H),7.14(d,1H),5.13(s,1H),5.11(s,1H),1.44(s,6H),1.43(s,6H)。
LRMS(APCI)C21H25N4O3S[M+H]+の計算値413.2,実測値413.0。
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ87.78(d,1H),7.21(d,1H),5.15(s,1H),2.61(s,3H),1.45(s,6H)。
LRMS(APCI)(C9H13ClNO)[M+H]+,186.1;実測値186.0。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.17(s,1H),7.87(d,2H),7.34(d,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),7.55(d,2H),6.95(d,1H),5.11(s,1H),5.02(s,1H),2.76(s,3H),1.49(s,6H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C22H27N4O3S[M+H]+の計算値427.2,実測値427.0。
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.72(s,1H),8.79(d,1H),8.13(dd,1H),7.91(m,3H),7.79(s,1H),7.57(d,2H),7.44(d,1H),5.74(s,1H),3.26(s,3H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C19H21N4O4S2[M+H]+の計算値433.1,実測値433.0。
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.27(s,1H),7.21(d,2H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.00(d,2H),5.60(s,1H),3.68(q,2H),3.49(q,2H),1.17(t,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),δ7.03(d,2H),5.74(s,1H),3.85−3.71(m,2H),3.60(q,2H),1.52(s,6H),1.24(t,6H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(s,1H),7.05(d,2H),5.23(s,1H),1.50(s,6H)。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ7.38(s,2H),7.25(d,2H),7.12(s,1H),6.98(s,1H),5.34(s,1H),1.40(s,6H)。
LRMS(ESI)C13H14F2N3O2S[M+H]+の計算値,314;実測値314。
LRMS(ESI)C7H10ClN2O[M+H]+の計算値:173.1,実測値:173.1。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.41(s,1H),7.83(d,1H),7.74(s,1H),7.68(d,1H),7.57(s,1H),7.34(d,2H),5.42(s,1H),5.38(s,1H),1.50(s,6H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C20H22F2N5O3S[M+H]+の計算値450.1,実測値450.0。
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.31(s,1H),8.40(d,1H),7.83(dd,1H),7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.32(d,2H),7.20(d,1H),5.38(s,1H),5.13(s,1H),1.44(s,6H),1.43(s,6H)。
LRMS(APCI)C21H23F2N4O3S[M+H]+の計算値449.1,実測値449.0。
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.78(s,1H),8.78(d,1H),8.15(dd,1H),7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.50(d,1H),7.34(d,2H),5.39(s,1H),3.26(s,3H).1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C19H19F2N4O4S2[M+H]+の計算値469.1,実測値468.9。
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.23(s,1H),7.75(d,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),7.32(d,2H),7.00(d,1H),5.37(s,1H),5.02(s,1H),2.69(s,3H),1.49(s,6H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C22H25F2N4O3S[M+H]+の計算値463.2,実測値463.0。
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.34(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),7.33(d,2H),7.13(d,1H),6.95(d,1H),5.37(s,1H),4.47(t,1H),3.94(m,2H),3.62(t,1H),3.52(m,4H),2.48(m,4H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C24H28F2N5O4S[M+H]+の計算値520.2,実測値520.0。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.33(s,1H),7.71(m,1H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),7.33(d,2H),7.13(d,1H),6.95(d,1H),5.37(s,1H),4.47(t,1H),3.94(m,2H),3.61(t,1H),3.52(m,4H),2.48(m,4H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C24H28F2N5O4S[M+H]+の計算値520.2,実測値520.2.τr=8.76分。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.34(s,1H),7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),7.33(d,2H),7.13(d,1H),6.95(d,1H),5.37(s,1H),4.46(t,1H),3.94(m,2H),3.61(t,1H),3.52(m,4H),2.48(m,4H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C24H28F2N5O4S[M+H]+の計算値520.2,実測値520.0。τr=10.23分。超臨界流体クロマトグラフィー(CO2、AS−Hカラム(250×10mm、5uM)、イソクラティック、25%MeOH+0.25%イソブチルアミン・モディファイヤー、10mL/分、100バール、310nM)を使用。
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−({[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHzCDCl3):δ7.55(t,1H),7.48(d,1H),7.39(d,1H),4.71(s,2H),4.22(s,2H),3.77(s,3H)。
1H NMR(400MHzCDCl3):δ7.57(t,1H),7.41−7.42(m,1H),7.37−7.38(m,1H),4.67(s,2H),3.41(s,2H),1.25(s,6H)。
工程3. 2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−({[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.37(s,1H),7.76(t,1H),7.66(s,1H),7.53(s,1H),7.32(d,2H),7.16(d,1H),7.05(d,1H),4.59(s,2H),3.29(s,2H),1.44(s,6H),1.09(s,6H).ヒドロキシルプロトンは観察されなかった。
LRMS(APCI)C23H27F2N4O4S[M+H]+の計算値:493.2,実測値493.2。
5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
LRMS(APCI)(C11H17N2O4S)[M+H]+の計算値,273.1;実測値273.0。
LRMS(APCI)(C11H16IN2O4S)[M+H]+の計算値,399.0;実測値398.9。
LRMS(APCI)(C20H27N4O5S)[M+H]+の計算値,435.2;実測値435.0。
LRMS(APCI)(C15H19N4O3S)[M+H]+の計算値,335.1;実測値335.0。
LRMS(APCI)(C26H33N6O5S)[M+H]+の計算値,541.2;実測値541.1。
LRMS(APCI)C24H29N6O5S[M+H]+の計算値,513.2;実測値513.0。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.21(s,1H),8.66(d,1H),8.08(dd,1H),7.72(s,1H),7.69(t,1H),7.59(s,1H),7.05(d,1H),6.96(d,1H),6.93(d,1H),4.53(m,1H),3.99(m,2H),3.69(m,5H),3.55(m,8H),2.50(m,4H)。
LRMS(APCI)C24H30N7O4S[M+H]+の計算値512.2,実測値512.1。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.21(s,1H),8.66(d,1H),8.08(dd,1H),7.72(s,1H),7.69(t,1H),7.59(s,1H),7.05(d,1H),6.96(d,1H),6.93(d,1H),4.53(m,1H),3.99(m,2H),3.70(m,4H),3.66(m,1H),3.54(m,8H),2.50(m,4H)。
LRMS(APCI)C24H30N7O4S[M+H]+の計算値512.2,実測値512.1.τr=17.0分。
5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマーA)
LRMS(APCI)(C13H15N4O3S)[M+H]+の計算値,307.1;実測値307.0。
LRMS(APCI)(C13H16N5O2S)[M+H]+の計算値,306.1;実測値306.0。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.21(s,1H),8.66(d,1H),8.08(dd,1H),7.72(s,1H),7.69(t,1H),7.59(s,1H),7.05(d,1H),6.96(d,1H),6.93(d,1H),4.53(m,1H),3.99(m,2H),3.70(m,4H),3.66(m,1H),3.54(m,8H),2.51(m,4H)。
LRMS(APCI)C24H30N7O4S[M+H]+の計算値512.2,実測値512.1.τr=13.5分.超臨界流体クロマトグラフィー(CO2、AD−Hカラム(1×25cm、5um)、イソクラティック、40%エタノール+0.25%イソブチルアミン・モディファイヤー、10mL/分、100バール、310nM)を使用。
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.19(s,1H),8.67(d,1H),8.40(s,1H),8.08(dd,1H),7.80(dd,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.12(d,1H),6.93(d,1H),5.13(s,1H),3.70(m,4H),3.53(m,4H),1.43(s,6H)。
LRMS(APCI)C21H25N6O3S[M+H]+の計算値441.2,実測値441.0。
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.10(s,1H),8.69(d,1H),8.08(dd,1H),7.72(d,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),6.93(d,1H),6.92(d,1H),5.01(s,1H),3.70(m,4H),3.53(m,4H),2.74(s,3H),1.49(s,6H)。
LRMS(APCI)C22H27N6O3S[M+H]+の計算値455.2,実測値455.1。
2−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(エナンチオマーB)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,1H),7.21(d,1H),7.14(d,1H),5.60(s,1H),3.68(q,2H),3.49(q,2H),1.17(t,6H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(s,1H),7.47(d,1H),7.26(s,1H),7.28(d,1H),5.74(s,1H),3.62(s,2H),3.47−3.52(m,2H),1.48(s,6H),1.16(t,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.23(s,1H),7.81(d,1H),7.34(d,1H),7.30(d,1H),2.01(s,1H),1.49(s,6H)。
LCMS(ESI)C13H15FN3O2S[M+H]+の計算値,296;実測値296。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ11.25(s,1H),8.29(t,1H),7.86(s,1H),7.70(m,1H),7.65(s,1H),7.42(m,2H),7.10(d,1H),6.92(d,1H),5.24(s,1H),4.47(t,1H),4.00(m,2H),3.65(t,1H),3.54(m,4H),2.51(m,4H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C24H29FN5O4S[M+H]+の計算値502.2,実測値502.0。
2−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,d6−DMSO):δ11.15(s,1H),8.27(t,1H),7.82(s,1H),7.74(d,1H),7.62(s,1H),7.40(m,2H),6.97(d,1H),5.25(s,1H),5.02(s,1H),2.73(s,3H),1.49(s,6H),1.44(s,6H)。
LRMS(APCI)C22H26FN4O3S[M+H]+の計算値455.2,実測値455.0。
本発明の1つの具体的な実施態様として、2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド100mgを、全量580ないし590mgとするべく充分な超微粒子状ラクトースと共に製剤して、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填した。
JAK1酵素アッセイ
JAK1酵素アッセイでは、反応(50uL)は、5倍IVGN緩衝液(50mM ヘペス(Hepes)、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Brij−35、1mM EGTA、0.1mg/ml BSA)、2mM DTT、2.0μM ペプチド基質、25μM MgATP、400pM JAK1酵素、及び基質化合物を、5%DMSO中に含有した。反応を、室温で60分間インキュベートし、そして2倍クエンチ検出緩衝液(10mM EDTA、25mM ヘペス(HEPES)、0.1%TRITON(トリトン)X−100,4.7uM ユーロピウム(Europium)−Py20、及び2.1mg/mL ストレプトアビジン−APC)50uLでクエンチした。室温で1時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクター(Victor)V3にて読み取る(ラベル1:Lance615、ラベル2:Lance665、双方について:ディレイ=50us、ウィンドウタイム=100us、サイクル=1000us、フラッシュエネルギーレベル=103)。
ペプチド基質は、DMSO中の、アミノヘキサノイルビオチン−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2(配列番号:1)である。
キナーゼ活性を、パーク(Park)ら、Anal.Biochem.、1999年、第269巻、p.94−104に記載された、均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの変法を用いて測定した。
化合物のJAK2キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の工程を含んでなる:
1. 96ウェルプレートにて、3倍連続希釈された、化合物/阻害剤溶液を、100%(DMSO)中で、所望の終濃度の20倍に調製する;
2. 6.67mM MgCl2、133.3mM NaCl、66.7mM トリス−HCl(pH7.4)、0.13mg/ml BSA、2.67mM ジチオスレイトール、0.27組換えJAK2、及び666.7nM ビオチン化合成ペプチド基質(ビオチン−ahx−EQEDEPEGDYFEWLE−CONH2(配列番号:1)を含有する、主反応混合物を調製する;
3. 黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物/阻害剤(又はDMSO) 2.5μl、及び主反応混合物 37.5μlを添加する;ウェル当たり10μlの75μM MgATPを添加することにより、キナーゼ反応を開始し、反応を室温で80分間進行させる;(反応の最終条件は、50nM JAK2 JH1ドメイン(アップステート(Upstate)、2.0μM 基質、15μM MgATP、5mM MgCl2、100mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/ml BSA、50mM トリス(pH7.4)、及び5%DMSOである);
4. キナーゼ反応を、10mM EDTA、25mM HEPES、0.1% トリトンX−100、0.126μg/mlのEu−キレート標識抗ホスホチロシン抗体PY20(カタログ番号 AD0067、パーキンエルマー(PerkinElmer))、及び45μg/mlのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート(カタログ番号 PJ25S、プロザイム(Prozyme))を含有する、停止/検出緩衝液 50μlで停止する;そして
5. 60分後、HTRFモードのVictorリーダー(パーキンエルマー)でHTRFシグナルを読み取る。
IC50は、化合物/阻害剤濃度とHTRFシグナルとの間に観察された関係を、4−パラメータロジスティック方程式にあてはめることによって得た。
実施例1ないし26に記載された本発明化合物は、約10nMないし1μMのIC50をもつ、組換え型の精製されたJAK2キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
JAK3酵素アッセイでは、反応(50uL)は、5倍IVGN緩衝液(50mM Hepes、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Brij−35、1mM EGTA、0.1mg/ml BSA)、2mM DTT、2.0μM ペプチド基質、25μM MgATP、400pM JAK3酵素、及び基質化合物を、5%DMSO中に含有した。反応を、室温で60分間インキュベートし、そして2倍クエンチ検出緩衝液(10mM EDTA、25mM HEPES、0.1%トリトンX−100,4.7uM ユーロピウム−Py20、及び2.1mg/mLストレプトアビジン−APC)50μLでクエンチした。室温で1時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターV3にて読み取る(ラベル1:Lance615、ラベル2:Lance665、双方について:ディレイ=50us、ウィンドウタイム=100us、サイクル=1000us、フラッシュエネルギーレベル=103)。
ペプチド基質は、DMSO中の、アミノヘキサノイルビオチン−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2(配列番号:1)である。
TYK2酵素アッセイでは、反応(50uL)は、5倍IVGN緩衝液(50mM Hepes、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Brij−35、1mM EGTA、0.1mg/ml BSA)、2mM DTT、2.0μM ペプチド基質、15μM MgATP、125pM 酵素、及び基質化合物を、5%DMSO中に含有した。反応を、室温で60分間インキュベートし、そして2倍クエンチ検出緩衝液(10mM EDTA、25mM HEPES、0.1%トリトンX−100,4.7uM ユーロピウム−Py20、及び2.1mg/mLストレプトアビジン−APC)50μLでクエンチした。室温で1時間インキュベートし、そして蛍光共鳴エネルギー移動を読み取るべく設定されたビクターV3にて読み取る(ラベル1:Lance615、ラベル2:Lance665、双方について:ディレイ=50us、ウィンドウタイム=100us、サイクル=1000us、フラッシュエネルギーレベル=103)。
ペプチド基質は、DMSO中の、アミノヘキサノイルビオチン−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2(配列番号:1)である。
材料: ストレプトアビジン・アロフィコシアニンコンジュゲート(SA・APC)、及びユーロピウム・クリプテート(Eu・K)は、パッカード・インスツルメント・カンパニー(Packard Instrument Company)からである。Eu・KコンジュゲートpY20は、カミングズ(Cummings,R.T.);マクガバン(McGovern,H.M.);チェン(Zheng,S.);パーク(Park,Y.W.)、及びヘルメス(Hermes,J.D.)、「Use Of A Phosphotyrosine−Antibody Pair As A General Detection Method In Homogeneous Time Resolved Fluorescence−Application To Human Immunodeficeincy Viral Protease(ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの均一時間分解蛍光適用における一般的な検出法としてのホスホチロシン−抗体ペアの使用)」、Analytical Biochemistry、1999年、第33巻、p.79−93に記載されたように生成した。均一時間分解蛍光(HTRF)測定は、パッカードからのディスカバリー(Discovery)測定器を用いて行った。T−stim培養添加物は、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチ(Collaborative Biomedical Research)からであった。組換えマウスIL2は、ファーミンゲン(Pharmingen)又はアールアンドディー(R&D)からであった。
原理: JAK2は、活性化及び二量体化されると、STAT5をリン酸化し、これが核へ移動し、そして標的遺伝子の転写を活性化する。AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)p−STAT5アッセイ(パーキンエルマー及びTGRバイオサイエンシズ(BioSciences))は、ビオチニル化された抗ホスホ−STAT5抗体(これは、ストレプトアビジンコートされたドナービーズにより捕捉される)及び、抗全STAT5抗体(これは、プロテインAコンジュゲートされたアクセプタービーズにより捕捉される)の双方を使用する。irf1−bla HELセルセンサー(CellSensor)(登録商標)細胞系は、親のHEL92.17細胞(ATCC)に、pLenti−bsd/irf1−bla CellSensor(登録商標)ベクターを導入することにより作成した。双方の抗体が、HEL irf1−bla細胞から放出されたホスホ−STAT5タンパク質に結合すると、ドナー及びアクセプタービーズが至近距離(<=200nm)内に入り、そして化学反応のカスケードが開始されて、非常に増幅されたシグナルが生成される。レーザー励起に際し、ドナービーズの光増感剤が、周囲の酸素をさらに励起されたシングレット状態に変換する。シングレット状態の酸素分子は、横に拡散して、アクセプタービーズの化学ルミネッサーと反応し、これが同じビーズに含有される蛍光体をさらに活性化する。蛍光体は次に、520ないし620nmの光を放出する。放出光の強度は、HEL irf1−bla細胞から放出されたホスホ−STAT5タンパク質の量に正比例する。
方法: 1日目、HEL irf1−bla細胞を、500,000細胞/mlの密度に***させる。細胞を、組織培養フラスコ内で、37℃、5%CO2において、一晩インキュベートする。2日目、細胞を収穫し、そして0.5% 透析済みFBSを含有するHBSS(インビトロジェン)で1回洗浄する。次に、384ウェルマイクロタイタープレートにて、0.5 %透析済みFBSを加えたHBSS 8ul中に、100,000細胞/ウェルの密度で細胞を播種する。これらの細胞プレートを、37℃、5%CO2インキュベーター内に仮置きする。化合物プレートを調製するため、DMSO中に連続希釈された化合物を、500倍のストック濃度に調製する。化合物プレートからの連続希釈された化合物 2uLを、0.5% 透析済みFBSを加えたHBSS198uLを含有する中間希釈プレートに移す。次いで、2uLの中間希釈化合物を、細胞プレートの各ウェルに移して、各試験化合物及びコントロールの、1:500最終希釈を得る。細胞プレートを、37℃、5%CO2において、1時間インキュベートする。キットからの5倍溶解用緩衝液 2.5ul/ウェルを、細胞プレートに添加する。プレートを、5ないし10分間穏やかに攪拌する。
検出試薬混合物Aは、800uLの反応緩衝液、20uLのアクセプタービーズ、及び200uLの活性化緩衝液を、一緒に添加することにより作成する。15uL/ウェルの検出混合物Aを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを1ないし2分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で2時間インキュベートする。検出混合物Bは、400uLの釈緩衝液と、20uLのドナービーズとを一緒に添加することにより作成する。6uL/ウェルの混合物Bを、細胞プレートに添加し、そしてプレートを1ないし2分間穏やかに攪拌する。プレートを粘着性のカバーで密閉し、そして光への露出を避けながら、室温で2時間インキュベートする。プレートを、アルファスクリーン対応リーダーで読み取る。
本発明化合物は、HEL irf1−bla アルファスクリーン(AlphaScreen)(登録商標)シュアファイア(SureFire)(登録商標)p−STAT5アッセイ活性において、変曲点(inflexion point)(IP)<4.8μMをもつ、pSTAT5の強力な阻害剤である。
実施例1ないし26に記載された本発明化合物は、約30nMないし3μMのIC50をもつ、組換え精製JAK3キナーゼ活性の強力な阻害剤である。
活性化された組換え完全長の、mT(Glu−Glu−Phe)タグ付きヒトPDK1を使用して、本発明化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを判定する。
完全長PDK1をコードするcDNAを、そのN末端にインフレームミドルTタグ(MEYMPME)を含有するバキュロウイルス発現ベクターpBlueBac4.5(インビトロジェン)にサブクローニングする。可溶性の活性化された、組換え完全長mT(Glu−Glu−Phe)タグ付きヒトPDK1を、バキュロウイルス感染されたSf9昆虫細胞(ケンプ・バイオテクノロジーズ(Kemp Biotechnologies))内で、製造業者により推奨されたプロトコールに従って発現させる。昆虫細胞溶解産物からの、PDK1キナーゼの免役親和精製は、プロテインG−EEカラムに結合された、ミドルTag抗体を用いて行う。50mM トリス pH7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.5mM Na3VO4、1mM DTT、50mM NaF、Na ピロリン酸塩、Na−β−グリセロリン酸塩、10%グリセロール、コンプリート(Complete)、1μM ミクロシステイン、及び50μg/ml EYMPMEペプチドを使用した溶出に際し、PDK1タンパク質を含有する分画を、SDS−PAGE及びウエスタンブロット分析に基づき、一緒にプールし、そして次にタンパク質濃度を、BCAプロテイン・アッセイ(Protein Assey)(ピアース(Pierce))を用いて、BSAを標準として分析する。最終生成物をアリコートに分け、そして液体窒素中で急速冷凍した後、−80℃で貯蔵した。得られたPDK1タンパク質は、分子量64kDaを有し、「初期設定により」リン酸化され、そして活性化されたキナーゼとして昆虫細胞から精製される。
化合物のPDK1キナーゼ阻害能を測定するための方法は、以下の行程を含んでなる:
1. 384ウェルプレートにて、3倍連続希釈された化合物溶液を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で、所望の終濃度の20倍に調製する。
2. 62.5mM HEPES(pH7.5)、12.5mM MgCl2、0.013%Brij−35、1.25mM EGTA、2.5mM ジチオスレイトール、1.25nM 組換えPDK1、及び375nM ビオチン化合成ペプチド基質(ビオチン−GGDGATMKTFCGGTPSDGDPDGGEFTEF−COOH(配列番号:2)を含有する主反応混合物を調製する。
3. 黒色のアッセイプレートにおいて、ウェル当たり、化合物溶液(又はDMSO) 2.5μl、及び主反応混合物 22.5μlを添加する。10分間プレインキュベートする。ウェル当たり6μlの0.25mM MgATPを添加することによりキナーゼ反応を開始する。反応を室温で25分間進行させる。反応の最終条件は、1nM PDK1、300nM ペプチド基質、5μM MgATP、10mM MgCl2、2mM DTT、50mM HEPES(pH7.5)、0.01%Brij−35、1mM EGTA、及び5%DMSOである。
4. キナーゼ反応を、10mM EDTA,1倍 Lance検出緩衝液(カタログ番号 CR97−100,パーキンエルマー)、TBS中1%スーパーブロッキング(SuperBlocking)(カタログ番号 37535、ピアース)、5nM ホスホ−Akt(T308)モノクローナル抗体(カタログ番号 4056、セル・シグナリング・テクノロジーズ(Cell Signaling Technologies))、5nM Lance標識Eu−抗ウサギIgG(カタログ番号 AD0083、パーキンエルマー)、及び100nM ストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート(カタログ番号 PJ25S、プロザイム)を含有する、停止/検出緩衝液 30μlで停止する。
5. 60分後、HTRFモードのエンビジョン(Envision)リーダー(パーキンエルマー)でHTRFシグナルを読み取る。
6. IC50は、化合物濃度とHTRFシグナルとの間に観察された関係を、4−パラメータロジスティック方程式にあてはめることにより測定する。
実施例1ないし26に記載された本発明化合物を、上記のアッセイにおいて試験して、IC50<30μMをもつことが判明した。
Claims (9)
- 式:
Wは、N又はCR3であり;
R1は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、(C1−6アルキル)OH、(C1−6アルキル)CN、及びヘテロシクリルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されており;
R2は、水素、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)OH、又はSOm(C1−6アルキル)であり;
R3は、水素、C1−6アルキル、又は(C1−3アルキル)O(C1−6アルキル)であり;ここで、前記アルキル基は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、(C1−6アルキル)OH、ヘテロアリール(これは、C(O)NR4R5で置換されていてもよい)、及びヘテロシクリルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
或いは、R2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5又は6員のヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは、独立して、C1−3アルキル又はオキソからなる群より選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素又はC1−3アルキルであり、
R5は、水素又はC1−3アルキルであり、
mは、ゼロから2までの整数である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - R1が、置換アリールであり、ここで、前記アリールが、ハロ及び(C1−6アルキル)OHからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R2が、水素又は(C1−6アルキル)OHである、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- Wが、CR3であり、R3が、水素又はC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキル基が、独立して、ヒドロキシル及びヘテロシクリルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- R1が、置換ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール基が、ヘテロシクリルで置換されている、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- mが、2である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
- 2−(4−クロロフェニル)−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェニル)−5−{[6−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−({6−[1−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
1−{[6−({4−(アミノカルボニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}アミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[6−(シアノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−[(6−メチル−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−({[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]ピリジン−2−イル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[6−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−5−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
- 哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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