JP2011516048A - アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の高度に架橋したペプチド - Google Patents
アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の高度に架橋したペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011516048A JP2011516048A JP2011502252A JP2011502252A JP2011516048A JP 2011516048 A JP2011516048 A JP 2011516048A JP 2011502252 A JP2011502252 A JP 2011502252A JP 2011502252 A JP2011502252 A JP 2011502252A JP 2011516048 A JP2011516048 A JP 2011516048A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- alkylene
- labyrintopeptin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UDUBXJIHJPYCMW-UYOSMMAWSA-N CC(C)C(C(N(CCC1)C1C(NC(Cc1ccccc1)C(N/C(/C(NC)=O)=C\C)=O)=O)=O)NC(C(Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(C)=O)=O Chemical compound CC(C)C(C(N(CCC1)C1C(NC(Cc1ccccc1)C(N/C(/C(NC)=O)=C\C)=O)=O)=O)NC(C(Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(C)=O)=O UDUBXJIHJPYCMW-UYOSMMAWSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C)CC(C(NC(Cc1c[n]c2ccccc12)C(NC(CCC(O)=O)C(NC(CSCC1(CC(C(NC2CC(O)=O)=O)N)NCC(Cc3c[n](*)c4ccccc34)NC2=O)C(NC(CSSCC(C(O)=O)NC(C(*SCC(C)(C(NC(CC(C)C)C(NC(Cc2ccccc2)C(NC2C)=O)=O)=O)NC(CNC(C(C(C)O)NC(C(C)N3)=O)=O)=O)NC2=O)=O)C3=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)CC(C(NC(Cc1c[n]c2ccccc12)C(NC(CCC(O)=O)C(NC(CSCC1(CC(C(NC2CC(O)=O)=O)N)NCC(Cc3c[n](*)c4ccccc34)NC2=O)C(NC(CSSCC(C(O)=O)NC(C(*SCC(C)(C(NC(CC(C)C)C(NC(Cc2ccccc2)C(NC2C)=O)=O)=O)NC(CNC(C(C(C)O)NC(C(C)N3)=O)=O)=O)NC2=O)=O)C3=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O 0.000 description 2
- GLBZTEXOKUGEES-UHFFFAOYSA-N CC(C(CC(O)=O)N)=O Chemical compound CC(C(CC(O)=O)N)=O GLBZTEXOKUGEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMYEKYVRWITLW-UHFFFAOYSA-N CC(C(Cc1c[nH]c2c1CCC=C2)NC(C(CC(N)=O)NC)=O)=O Chemical compound CC(C(Cc1c[nH]c2c1CCC=C2)NC(C(CC(N)=O)NC)=O)=O BQMYEKYVRWITLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDSSANWNMNFRZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(NC(Cc1ccccc1)C(NC(C)C(NC)=O)=O)=O)NC(C)=O Chemical compound CC(C)CC(C(NC(Cc1ccccc1)C(NC(C)C(NC)=O)=O)=O)NC(C)=O XEDSSANWNMNFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/36—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Actinomyces; from Streptomyces (G)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
R2は、OH、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、NH−(C1−C4)アルキレン−フェニルまたはNH−(C1−C4)アルキレン−ピリジルであり;
R3およびR4は、互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2であるか、
またはR3およびR4は、それらが結合するS原子と一緒になってジスルフィド基S−Sを形成し;
R5およびR6は、互いに独立してHもしくはOHであるか、またはR5およびR6は一緒になって=Oであり;
mおよびnは、互いに独立して0、1または2である;
ただし、
R1はR1’または以下:
を特徴とする。
R1は、R1’または以下:
R1’はH、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはC(O)−O−(C1−C6)アルキル、好ましくはHである]の基であり;
R2はOH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]2、NH−(C1−C4)−アルキレン−フェニルまたはNH(C1−C4)−アルキレン−ピリジル、好ましくはR2はHであり;そして
R3およびR4は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)−アルキレン−C(O)NH2である〕
を特徴とする。
R1はH、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはC(O)−O−(C1−C6)アルキルであり、
R2はOH、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]2、NH−(C1−C4)−アルキレン−フェニルまたはNH(C1−C4)−アルキレン−ピリジルであり、そして
R3およびR4は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C4)−アルキレン−C(O)NH2である〕
を特徴とする。
{A}が、
{C}が、
R2はOHであり;
R3およびR4は、それらが結合するS原子と一緒になってジスルフィド基S−Sを形成し;
R5はHであり;
R6はOHであり;かつ
mおよびnは0である]
の化合物であり:
a)培地において、アクチノマデュラ・ナミビエンシス株(DSM 6313)、又はその変異体及び/若しくは突然変異体の1つを、適した条件下、式(I)の化合物の1つ又はそれ以上が培地に生じるまで、発酵させること、
b)式(I)の化合物を培地から単離すること、並びに
c)必要に応じて、工程b)で単離された化合物を誘導体化し、および/または必要に応じて、工程b)で単離された化合物もしくは工程b)で単離された化合物の誘導体を生理学的に許容される塩へ変換すること
を含む方法に関する。
〔式中、
mおよびnが両方とも0であり、
R1はHであり、
R2はOHであり、かつ
R3およびR4は、互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH(C1−C4)アルキルまたは(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2である〕の化合物に誘導体化される、ラビリントペプチンA2である。
滅菌500ml エルレンマイヤーフラスコ中培地100ml(デンプン10g、酵母エキス2g、グルコース10g、グリセリン10g、コーンスティープ粉末2.5g、ペプトン2g、NaCl 1g、水道水1l中CaCO33g、滅菌前pH7.2)に、アクチノマデュラ・ナミビエンシス株(DSM 6313)を播種し、そして振盪器において120rpmで27℃にて72時間インキュベートした。引き続いて、培養物1ml及び滅菌保存溶液1ml(グリセリン20g、サッカロース10g、脱イオン水70ml)を混合し、そして−80℃で保存した。代替として、寒天上の十分に増殖させた培養物の小片を、50%滅菌グリセリン溶液1.5mlを含むCryotubes(登録商標)(Vangard International)に移し、そして液体窒素で−196℃で保存した。
実施例1に記載の培地100mlを含有する滅菌500ml エルレンマイヤーフラスコに、寒天プレート上で増殖させたアクチノマデュラ・ナミビエンシス(DSM 6313)の培養物を播種し、そして振盪器において120rpmで27℃にてインキュベートした。72時間後、同一量の同一培地を含有するさらなるエルレンマイヤーフラスコに、各々、この前培養物2mlを播種し、そして同一条件下で168時間インキュベートした。代替として、実施例1に記載の培地100mlを含有する300ml エルレンマイヤーフラスコに、アクチノマデュラ・ナミビエンシス(DSM 6313)の培養物を播種し、そして180rpmで25℃にてインキュベートした。72時間後、同一量の同一培地を含有するさらなるエルレンマイヤーフラスコに、各々、この前培養物5mlを播種し、そして同一条件下で168時間インキュベートした。
40Lのアクチノマデュラ・ナミビエンシス(DSM6313)の発酵が完了した後、その培養ブロスを濾過した。培養濾過液(約30L)を約3LのCHP−20P物質を充填したカラム(寸法:160×200mm)にローディングした。化合物を、5%〜95%へのイソプロパノール水溶液の勾配を使用して250ml/分の流量で溶離した。フラクションを45分間にわたり4分ごとに集めた。ラビリントペプチン含有フラクションをプールし、凍結乾燥した(フラクション8:MW=2190Da;フラクション9:MW=2190および2074Da;フラクション10−12:MW=2074Da)。
実施例3からのフラクション10−12(670mg)を500mlのメタノールに溶解し、Phenomenex Luna(登録商標)10μ C18(2)プレカラム(寸法21.2mm×60mm)を備えるPhenomenex Luna(登録商標)10μ C18(2)カラム(寸法50mm×250mm)にローディングした。化合物を、190ml/分の流量で40分間かけて5%から75%へのアセトニトリル水溶液の勾配で溶離した(緩衝液:0.1%酢酸アンモニウム、pH9.0、30%のアンモニア水溶液を用いて調整)。フラクションを1分ごとに集めた。フラクション21−22は、所望のラビリントペプチン(MW=2074Da)を含有していた。凍結乾燥後、322mgの粗生産物を得た。
実施例4からのフラクション21−22(60mg)を50mlのメタノールに溶解し、Waters XTerra(登録商標) Prep MS C18 10μプレカラム(寸法19×10mm)を備えるPhenomenex Luna(登録商標)5μ C18(2)Axiaカラム(寸法30mm×100mm)にローディングした。化合物を、70ml/分の流量で40分間かけて5%から75%へのアセトニトリル水溶液の勾配で溶離した(緩衝液:0.1%酢酸アンモニウム、pH4.6、酢酸水溶液を使用して調整)。溶離物をUVトリガリングを使用して10mlのフラクションに集めた。ラビリントペプチン含有フラクション(フラクション9−12)をプールした。凍結乾燥後、17mgのラビリントペプチンA1を得た。
実施例3からのフラクション8(約850mg)を500mlのメタノールに溶解し、Phenomenex Luna(登録商標)10μ C18(2)プレカラム(寸法21.2mm×60mm)を備えるPhenomenex Luna(登録商標)10μ C18(2)カラム(寸法50mm×250mm)にローディングした。化合物を、190ml/分の流量で40分間かけて5%から75%へのアセトニトリル水溶液の勾配で溶離した(緩衝液:0.1%酢酸アンモニウム、pH7.0)。フラクションを1分ごとに集めた。フラクション19は、所望のラビリントペプチン(MW=2190Da)を含有していた。凍結乾燥後、48gの粗生産物を得た。
実施例6からのフラクション19(48mg)を50mlのメタノールに溶解し、Waters XTerra(登録商標) Prep MS C18 10μプレカラム(寸法19×10mm)を備えるPhenomenex Luna(登録商標)5μ C18(2)Axiaカラム(寸法30mm×100mm)にローディングした。化合物を、70ml/分の流量で40分間かけて5%から75%へのアセトニトリル水溶液の勾配で溶離した(緩衝液:0.1%酢酸アンモニウム、pH9.0、30%のアンモニア水溶液を用いて調整)。溶離物をUVトリガリングを使用してフラクションに集めた。ラビリントペプチン含有フラクション(フラクション9−12)をプールした。凍結乾燥後、12mgのラビリントペプチンA3を得た。
ラビリントペプチンA1およびA3を、Sample Manager、Binary Solvent ManagerおよびPDA(フォトダイオードアレイ検出器)を備えるWaters Acquity UPLC Systemで分析した。UPLCカラムとして、Waters Acquity UPLC BEH C18(1.7μ;2.1×100mm)を使用して、全ての溶媒を6.5mMの酢酸アンモニウムを使用してpH4.6に緩衝した水:アセトニトリル(9:1)の勾配を使用して、15分以内に100%アセトニトリルまで、0.6ml/分の流量で溶離した。UVスペクトルを、200〜600nMの波長でPDA検出器により記録した。質量スペクトルを、Brucker μTOF LC MSで、直交型エレクトロスプレーイオン化(orthogonal electrospray ionisation)、サンプリング速度0.5Hzおよび検出限界150−1500原子質量単位を用いて、記録した。
ラビリントペプチンA1は、5.46分で溶離した(PDA)。このUVスペクトルは、218nm(sh)および279nmのλmaxによって特徴づけられる。
ラビリントペプチンA3は、4.79分で溶離した(PDA)。このUVスペクトルは、218nm(sh)および274nm(sh)のλmaxによって特徴づけられる。
加水分解:ラビリントペプチンA1(0.05mg)を、6N HCl、5%フェノール(phenole)で、窒素雰囲気において110℃で24時間加水分解した。加水分解物を窒素流中乾燥した。
微生物株アクチノマデュラ・ナミビエンシス(DSM 6313)のコスミドバンクは、pWEB−コスミドベクター(Epicentre Biotechnologies,Madison,USA)をベースに、Agowa GmbH,Berlinによって作製された。フィルターは、Zehetner & Schafer,Methods Mol.Biol.2001,175,169−188に記載の方法を適用してRZPD GmbH,Berlinによって調製された。
A2遺伝子の上流領域は、ラビリントペプチンA2の構造遺伝子に対して高い相同性を有する別の小さなorfをはっきりと示している。このオープンリーディングフレーム(orf)は、ラビリントペプチンA1およびA3の構造遺伝子を含んでいた。ラビリントペプチンA1についてのorfは、以下の遺伝子配列を有する:
RTmin=5.46分(PDA;実施例8と同様のLC方法)
UV(λmax):217nm(sh)、279nm
ESI−MS(neg):[M−2H]2-=1050.894
実験的な中性モノアイソトピック質量 [M]=2103.802
C94H125N23O25S4について算出した中性モノアイソトピック質量: 2103.810
分子式:C94H125N23O25S4
化学分子量=2105.44。
ラビリントペプチンA1(50mg、0.024mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、ジチオスレイトール溶液を室温で加えた(1ml、1mlの水に40mg NaHCO3を溶解した溶液中の70mgのジチオスレイトールから新たに調製した)。この混合物を60℃で1時間攪拌した。その後室温に冷却し、ヨードアセトアミド(40mg、0.216mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濾過し、Waters XTerra(登録商標) Prep MS C18 10μmプレカラム(寸法19mm×10mm)を備えたPhenomenex Luna(登録商標) Axia 5μm C18(2)カラム(寸法100mm×30mm)を使用して逆相HPLCにより精製した。30分以内の5%から95%への水中アセトニトリルの勾配を行なった(緩衝液:0.1%酢酸アンモニウム、pH4.6、酢酸で調整)。流量は60ml/分であり、ピークをUVにより分画した。以下の化合物を得た:
ビス−アセトアミド化ラビリントペプチンA1:
RTmin=5.09分(PDA;実施例8と同様のLC方法)
UV(λmax): 218nm(sh)、280nm
ESI−MS (neg): [M−2H]2-=1093.9022
実験的な中性モノアイソトピック質量、[M]=2189.819
C96H127N25O27S4について算出した中性モノアイソトピック質量: 2189.822
分子式: C96H127N25O27S4
化学分子量=2191.49。
RTmin=5.31分(PDA;実施例8と同様のLC方法)
UV(λmax):217nm(sh)、280nm
ESI−MS(neg):[M−2H]2-=1065.390
実験的な中性モノアイソトピック質量 [M]=2132.794
C94H124N24O26S4について算出した中性モノアイソトピック質量: 2132.800
分子式: C94H124N24O26S4
化学分子量=2134.44。
RTmin=5.30分(PDA;実施例8と同様のLC方法)
UV(λmax):219nm(sh)、278nm
ESI−MS(neg):[M−2H]2-=1085.895
実験的な中性モノアイソトピック質量[M]=2173.805
C97H127N23O27S4について算出した中性モノアイソトピック質量:2173.815分子式:C97H127N23O27S4
化学分子量=2174.49。
ジメチルホルムアミド(2ml)中のラビリントペプチンA1(50mg、0.024mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(10mg、0.046mmol)およびn−エチルジイソプロピルアミン(7mg、0.054mmol)を室温で加えた。室温での1時間後、ラビリントペプチンA1は完全になくなった。ベンジルアミン(6.8mg、0.063mmol)およびn−プロピルホスホン酸無水物(T3P(登録商標)、50μl、0.072mmol、DMF中50%)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。その後Waters XTerra(登録商標)Prep MS C18 10μmプレカラム(寸法19mm×10mm)を備えたPhenomenex
Luna(登録商標)Axia 5μm C18(2)カラム(寸法100mm×30mm)を使用して逆相HPLCにより精製した。30分以内の5%から95%への水中アセトニトリルの勾配を行なった(緩衝液:0.1%酢酸アンモニウム、pH7.0)。流量は60ml/分であり、ピークをUVにより分画した(220nm)。以下の2つの化合物を得た:
RTmin=7.03分(PDA;実施例8と同様のLC方法)
UV(λmax):217nm(sh)、275nm
ESI−MS(neg):[M−2H]2-=1130.427
実験的な中性モノアイソトピック質量[M]=2262.868
C104H134N24O26S4について算出した中性モノアイソトピック質量:2262.878
分子式:C104H134N24O26S4
化学分子量=2264.63。
RTmin=8.31分(PDA;実施例8と同様のLC方法)
UV(λmax):214nm(sh)、276nm
ESI−MS(pos):[M+2(NH4)]2+=1194.002
実験的な中性モノアイソトピック質量[M]=2351.937
C111H141N25O25S4について算出した中性モノアイソトピック質量:2351.941
分子式:C111H141N25O25S4
化学分子量=2353.77。
RTmin=5.41分(PDA;実施例8と同様のLC方法)
UV(λmax):216nm(sh)、266nm
ESI−MS(neg):[M−2H]2-=1084.906
実験的な中性モノアイソトピック質量[M]=2171.827
について算出した中性モノアイソトピック質量C98H129N23O26S4:2171.836分子式:C98H129N23O26S4
化学分子量=2173.52。
化合物を最終濃度が1mg/mlとなるように10%MeOHを含む水に溶解した。バイオアッセイ用に24×24cmサイズの滅菌Nuncプレートを用いた。1つのプレートについて200mlの寒天を使用した。寒天を、オートクレービング後55℃に冷却し、2〜4mlの試験生物の培養懸濁液をプレーティング前に加えた。各プレートに、直径6mmの64フィルタープレートを加えた。各フィルターに20μlの試験溶液を加え、28℃または37℃で1〜3日間インキュベートした。この阻害ゾーンをmmで報告した。この方法の詳細な記載については、Bauer et al.,Amer.J.Clin.Pathol.1966,45,493−496;Mueller & Melchinger,Methoden in der Mikrobiologie,Franckhsche Verlagshandlung,Stuttgart(1964);Mueller & Hinton,Proc.Soc.Expt.Biol.Med.1941,48,330−333を参照のこと。
接触性アロディニアに対する活性を試験するために、ラビリントペプチンA1を神経障害性疼痛の坐骨神経部分損傷(spared nerve injury)(SNI)マウスモデルで研究した。全身麻酔下で、腓腹神経はインタクトのまま、成体雄性C57B6マウス(22.8g±0.35SEM)における坐骨神経の2つの主要な枝を結紮しそして切断した。接触性アロディニアを、自動von Freyテストで測定した:ダンプニードルスティックを使用して、後肢の足底皮膚を、5gまで増加する強度の圧力刺激に曝露した。動物が後肢を引込めて反応したグラム力を接触性アロディニアの読み出しとして使用した。研究を神経損傷の7日後に6時間にわたって行い、24時間後さらに測定した。神経切断後2日以内に、接触性アロディニアが完全に発症し、そして少なくとも2週間にわたって安定したままであった。化合物を単回投与(3mg/kg)として静脈内投与した。静脈内投与のビヒクルとして、1:1:18(エタノール:ソルトール(Solutol):リン酸化緩衝生理食塩水)ビヒクルを選択した。
Claims (25)
- 任意の立体化学形態にある、又は任意の立体化学形態の任意の比率の混合物である、式(I):
{A}は、以下から選択される基であり;
R2は、OH、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、NH−(C1−C4)アルキレン−フェニルまたはNH−(C1−C4)アルキレン−ピリジルであり;
R3およびR4は、互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2であるか、
またはR3およびR4は、それらが結合するS原子と一緒になってジスルフィド基S−Sを形成し;
R5およびR6は、互いに独立してHもしくはOHであるか、またはR5およびR6は一緒になって=Oであり;
mおよびnは、互いに独立して0、1または2である;
ただし、
{A}が
{C}が
R3およびR4は、それらが結合するS原子と一緒になってジスルフィド基S−Sを形成しない〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。 - R1’がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2がOHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3およびR4が互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2であるか、またはそれらが結合するS原子と一緒になってジスルフィド基S−Sを形成する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3およびR4がHであるか、またはそれらが結合するS原子と一緒になってジスルフィド基S−Sを形成する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R5およびR6が、HもしくはOHであり、ここでR5がOHである場合はR6がHであり、R5がHである場合はR6がOHであり、またはR5およびR6が一緒になって=Oである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R5がOHでありR6がHであり、R5がHでありR6がOHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- mおよびnが0であるか;またはmおよびnが2であるか;またはmが0でありかつnが2であるか;またはmが2でありかつnが0である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- mおよびnが0である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- a)培地において、アクチノマデュラ・ナミビエンシス株(DSM 6313)、又はその変異体及び/若しくは突然変異体の1つを、適した条件下、式(I)の化合物の1つ又はそれ以上が培地に生じるまで、発酵させること、
b)式(I)の化合物を培地から単離すること、並びに
c)必要に応じて、工程b)で単離された化合物を誘導体化し、および/または必要に応じて、工程b)で単離された化合物もしくは工程b)で単離された化合物の誘導体を生理学的に許容される塩に変換すること、
を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物を製造する方法。 - 細菌感染、ウイルス感染および/または疼痛の治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される成分を含む、薬学的組成物。
- 配列番号13に示される核酸配列を有するプレプロ−ラビリントペプチンA2をコードするDNA。
- 配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する、プレプロ−ラビリントペプチンA2。
- 配列番号15に示されるアミノ酸配列を有する、プロ−ラビリントペプチンA2。
- 配列番号17に示される核酸配列を有する、プレプロ−ラビリントペプチンA1をコードするDNA。
- 配列番号18に示されるアミノ酸配列を有する、プレプロ−ラビリントペプチンA1。
- 配列番号19に示されるアミノ酸配列を有する、プロ−ラビリントペプチンA1。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08290324 | 2008-04-02 | ||
EP08290324.6 | 2008-04-02 | ||
PCT/EP2009/001982 WO2009121483A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-03-18 | Highly bridged peptides from actinomadura namibiensis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011516048A true JP2011516048A (ja) | 2011-05-26 |
JP5653900B2 JP5653900B2 (ja) | 2015-01-14 |
Family
ID=39730602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011502252A Expired - Fee Related JP5653900B2 (ja) | 2008-04-02 | 2009-03-18 | アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の高度に架橋したペプチド |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110144001A1 (ja) |
EP (1) | EP2271665B1 (ja) |
JP (1) | JP5653900B2 (ja) |
KR (1) | KR101612275B1 (ja) |
CN (1) | CN102046652B (ja) |
AR (1) | AR071125A1 (ja) |
AT (1) | ATE541856T1 (ja) |
AU (1) | AU2009231118B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0910985A2 (ja) |
CA (1) | CA2720173A1 (ja) |
CL (1) | CL2009000791A1 (ja) |
HK (1) | HK1155762A1 (ja) |
IL (1) | IL208239A0 (ja) |
MX (1) | MX2010010115A (ja) |
MY (1) | MY159790A (ja) |
RU (1) | RU2498995C2 (ja) |
WO (1) | WO2009121483A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015502164A (ja) * | 2011-12-21 | 2015-01-22 | サノフイ | ラビリントペプチンおよびその機能的誘導体の組換え産生のための方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1908774A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-09 | sanofi-aventis | Antibacterial and antiviral peptides from Actinomadura namibiensis |
CN102014937A (zh) | 2008-03-03 | 2011-04-13 | 迈阿密大学 | 基于异基因癌细胞的免疫治疗 |
EP2274001A4 (en) | 2008-03-20 | 2012-08-01 | Univ Miami | GP96 THERMAL IMPACT PROTEIN VACCINATION AND METHODS OF USE |
US10487124B2 (en) * | 2012-07-12 | 2019-11-26 | Naicons S.R.L. | Lantipeptide |
CA3004805A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh | Labyrinthopeptins as anti-viral agents |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5204779B2 (ja) * | 2006-10-06 | 2013-06-05 | サノフイ | アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の抗菌性・抗ウイルス性ペプチド |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE255165T1 (de) * | 1994-09-12 | 2003-12-15 | Aventis Pharma Gmbh | Rekombinantes mersacidin und verfahren zu seiner herstellung |
US5942423A (en) | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
AU2004294714B2 (en) * | 2003-12-02 | 2009-12-10 | Ucb Pharma Gmbh | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
CN100516218C (zh) * | 2006-04-30 | 2009-07-22 | 中山大学 | 一种新的线纹芋螺毒素序列、制备方法及其应用 |
EP2607374A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Sanofi | Method for recombinant production of labyrinthopeptins and functional derivatives thereof |
-
2009
- 2009-03-18 WO PCT/EP2009/001982 patent/WO2009121483A1/en active Application Filing
- 2009-03-18 AU AU2009231118A patent/AU2009231118B2/en not_active Ceased
- 2009-03-18 AT AT09728150T patent/ATE541856T1/de active
- 2009-03-18 CN CN200980120478.5A patent/CN102046652B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-18 RU RU2010144778/10A patent/RU2498995C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-18 KR KR1020107022012A patent/KR101612275B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-03-18 MY MYPI2010004183A patent/MY159790A/en unknown
- 2009-03-18 JP JP2011502252A patent/JP5653900B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-18 EP EP09728150A patent/EP2271665B1/en not_active Not-in-force
- 2009-03-18 CA CA2720173A patent/CA2720173A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-18 BR BRPI0910985A patent/BRPI0910985A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-18 MX MX2010010115A patent/MX2010010115A/es active IP Right Grant
- 2009-03-31 CL CL2009000791A patent/CL2009000791A1/es unknown
- 2009-03-31 AR ARP090101143A patent/AR071125A1/es unknown
-
2010
- 2010-09-19 IL IL208239A patent/IL208239A0/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-30 US US12/895,106 patent/US20110144001A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-23 HK HK11110039.9A patent/HK1155762A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5204779B2 (ja) * | 2006-10-06 | 2013-06-05 | サノフイ | アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の抗菌性・抗ウイルス性ペプチド |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6013057447; J. Antibio.,2005, Vol.58, No.4, p.260-267 * |
JPN6013057450; Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2004, Vol.101, No.31, p.11448-11453 * |
JPN6013057451; J. Biol. Chem.,2003, Vol.278, No.15, p.13110-13117 * |
JPN6013057452; Int. J. Syst. Evol. Microbiol.,2003, Vol.53, p.721-724 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015502164A (ja) * | 2011-12-21 | 2015-01-22 | サノフイ | ラビリントペプチンおよびその機能的誘導体の組換え産生のための方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2010010115A (es) | 2010-09-30 |
CA2720173A1 (en) | 2009-10-08 |
RU2010144778A (ru) | 2012-05-10 |
HK1155762A1 (en) | 2012-05-25 |
EP2271665B1 (en) | 2012-01-18 |
US20110144001A1 (en) | 2011-06-16 |
EP2271665A1 (en) | 2011-01-12 |
CN102046652B (zh) | 2014-11-05 |
MY159790A (en) | 2017-01-31 |
RU2498995C2 (ru) | 2013-11-20 |
JP5653900B2 (ja) | 2015-01-14 |
AU2009231118A1 (en) | 2009-10-08 |
AR071125A1 (es) | 2010-05-26 |
ATE541856T1 (de) | 2012-02-15 |
CN102046652A (zh) | 2011-05-04 |
KR20110014563A (ko) | 2011-02-11 |
WO2009121483A1 (en) | 2009-10-08 |
IL208239A0 (en) | 2010-12-30 |
KR101612275B1 (ko) | 2016-04-14 |
CL2009000791A1 (es) | 2009-10-09 |
AU2009231118B2 (en) | 2013-06-27 |
BRPI0910985A2 (pt) | 2019-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5653900B2 (ja) | アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の高度に架橋したペプチド | |
KR0174264B1 (ko) | 약리학적 작용을 갖는 악티노플레인스 종으로부터의 리포펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US8476222B2 (en) | Isolated peptides from Actinomadura namibiensis | |
CA2623624A1 (en) | Variants of the lantibiotic mersacidin and their use | |
IE891591L (en) | Antibiotic | |
KR100271997B1 (ko) | Fa-70d물질, 이를 생산하기 위한 방법 및 그 용도 | |
SK287310B6 (sk) | Memnopeptidy, spôsob ich prípravy, kompozície, ktoré ich obsahujú a ich použitie ako liečiva | |
EP2872527B1 (en) | Novel lantipeptide | |
US7592308B2 (en) | F3W variants of the lantibiotic mersacidin and its use | |
AU2010311760B2 (en) | 2-amino-3-methyl-hex-5-enoic acid and its use in the production of peptides such as bacitracins | |
JPH0791315B2 (ja) | 新規な抗生物質 | |
CZ20032427A3 (cs) | Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141009 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141119 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5653900 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |