JP2011514382A - ボレート−ポリオール錯体を含有する水性薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、多用量の、眼科用組成物の提供に関する。この組成物は、ＵＳＰ保存薬有効性要件ならびに同様の保存薬基準（たとえば、ＥＰおよびＪＰ）を満足するのに十分な抗菌活性を有する。この組成物は、ボレート、保存薬またはこれら両方と共に二つの異なるポリオールを含む。この眼科用組成物はまた、代表的に保存薬を含み、そして、複数の他の成分をも含み得る。この眼科用組成物が、コンタクトレンズ用液剤（例えば、コンタクトレンズ保存用液剤または洗浄用液剤）または他の類型の眼科用組成物であり得ることが、企図される。

Description

（関連する出願との相互参照）
本出願は、２００８年３月１７日に出願された米国仮特許出願番号第６１／０３７，１３７号に基づく優先権を主張する。

（発明の技術分野）
本発明は、組成物の保存を改善するためのボレート−ポリオール錯体を含有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は、ボレート、保存薬、またはこれら両方と共に、二つ以上の異なるポリオールを含有する水性薬学的組成物（例えば、多用量眼科用組成物）に関する。

（発明の背景）
本発明は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）、および他の国における類似のガイドラインの保存有効性要件を満足するために十分な抗菌活性を有するように処方される薬学的組成物に関する。保存を達成するための能力は、処方物の構成要素の特有の組み合わせ、および、特に、ボレートと共に二つ以上の異なるポリオールを用いることに基づく。

多くの薬学的組成物は、滅菌（すなわち、バクテリア、真菌、および他の病原性微生物を実質的に含まない）であることが、必要とされる。このような組成物の例としては、ヒトまたは他の哺乳動物の体に注射される液剤および懸濁剤；創傷、擦過傷、熱傷、発疹、外科的切開、または皮膚が無傷ではない他の状態に局所応用されるクリーム、ローション剤、液剤、または他の調製物；および直接目に応用される（例えば、人工涙液、洗浄溶液、および薬物製品）か、目への接触にいたるデバイス（例えば、コンタクトレンズ）へと応用されるかのいずれかである、種々のタイプの組成物、が挙げられる。

前述の類型の組成物は、滅菌条件下で、当業者に周知である手順を介して、製造され得る。しかし、製品のための包装が一旦、開封されると、それにより、その包装の中に含まれる組成物は、空気、および他の潜在的な微生物の汚染源（例えば、ヒトの患者の手）に曝露され、上記の製品の滅菌性は、損なわれ得る。そのような製品は、代表的に、患者により、多数回使用され、したがって、「多用量」の性質であることが、頻繁に言及される。

頻繁に、繰り返される多用量製品の微生物汚染の危険性に対する曝露のために、そのような汚染が起こることを妨ぐための手段を使用することが必要である。使用される手段は、（ｉ）組成物中における微生物の増殖を防ぐ、化学薬剤（本明細書中で、「抗菌保存薬」といわれる）；または（ｉｉ）容器内の薬学的組成物に微生物が達する危険性を予防または減少させる包装システム、であり得る。

重要な多用量眼科用組成物は、一般に、バクテリア、真菌、および他の微生物の増殖を妨げるために、一つ以上の抗菌保存薬を含有していた。このような組成物は、角膜と直接的に、または間接的にいずれかで接触に至り得る。この角膜は、外因性の化学薬剤に特に敏感である。結果として、角膜上での有害な作用についての可能性を最小化するために、角膜に対して、相対的に無毒な抗菌保存薬を用いること、およびそのような保存薬を相対的に低い濃度で用いることが、好ましい。

抗菌保存薬の抗菌有効性と潜在的な毒物学的効果との均衡をとることを達成することは、時には困難である。より具体的には、微生物の汚染からの眼科用処方物の保存のために必要とされる濃度の抗菌薬剤は、角膜および／または他の眼の組織に対する毒物学的作用についての可能性を生じ得る。より低い濃度の抗菌薬剤を用いることは、そのような毒物学的作用についての可能性を減少させることに一般に役立つが、しかし、上記のより低濃度は、必要とされる水準の殺菌有効性（すなわち、抗菌保存性）を達成するのに、十分でない可能性がある。

不十分な水準の抗菌保存性の使用は、微生物汚染の可能性を生じ得る。このような汚染は、代表的には、ほとんどの生物学的システムにとって望ましくなく、そして特にヒトの目にとって望ましくない。

したがって、毒物学的作用についての可能性を増加させることなく、または患者に、微生物汚染の望ましくない危険性をもたらさず、そして眼科的感染をもたらさずに低濃度の薬剤が使用され得るように、抗菌薬剤の活性を強化する手段に対する必要性が存在する。

眼科用組成物は、一般に、等張性の、緩衝された液剤として処方される。特に望ましい眼科用組成物は、ボレートまたはボレート−ポリオール複合体を含有する組成物である。このような組成物の例は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；および特許文献７に開示され、これらは全て、全ての目的のために、参照により本明細書中に援用される。

ボレート−ポリオール複合体は、ポリマー性第四級アンモニウムのような保存薬の存在下、抗菌活性を強化するために、眼科用組成物中で用いられ得る。特許文献８；特許文献９；特許文献１０；および特許文献１１（これら全てもまた、全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。ソルビトールまたはマンニトールのようなポリオールの量における増加は、相対的に少量のボラートが用いられるときでさえ、抗菌活性を著しく増加させ得ることもまた示されている。しかし、マンニトールおよびソルビトールはまた、上記組成物の目中への点眼の後の涙液のｐＨの正常化に対する耐性に影響し得る。

一般に、これらの複合体のボレート構成要素（たとえば、ホウ酸）は、眼科用組成物に、涙液のｐＨの正常化に対する著しい耐性を提供し得る。これらの眼科用組成物が、少なくともある程度の緩衝を示し、したがって、これらの組成物の元来のｐＨが、時間に対して著しく変化しないことが、一般に望ましい。しかし、上記の組成物が、望ましくないほどの高い度合いの緩衝を示し、したがって、応用されるとき、目がその特有のｐＨを維持することを試みるために、これらの組成物が、目を涙で充満させること、そして目に対する不快感を引き起こし得ることもまた、起こりうる。したがって、応用後の涙液のｐＨの正常化に対する上記の組成物の耐性を最小化することは望ましい。上述のポリオール、特にマンニトール、ソルビトールまたはこれら両方は、涙液のｐＨの正常化に対する、ボレート構成要素の耐性を、著しく強化し得る。したがって、所望の水準の緩衝を維持するために、ボレート存在下でのこれらのポリオールの濃度を相対的に低く維持することが代表的に望ましい。しかし、これらの、より低い濃度は、眼科用組成物の抗菌活性を制限し、または低下させ得る。

米国特許第６，５０３，４９７号明細書 米国特許第６，０１１，０６２号明細書 米国特許第６，８４９，２５３号明細書 米国特許第５，６０３，９２９号明細書 米国特許第５，６５３，９７２号明細書 米国特許第５，８４９，７９２号明細書 米国特許第５，６３１，２８７号明細書 米国特許第５，５０５，９５３号明細書 米国特許第５，８１１，４６６号明細書 米国特許第６，１４３，７９９号明細書 米国特許第６，３６５，６３６号明細書

上述を考慮すると、ボレート−ポリオール複合体を含み、そして改善された緩衝、抗菌活性、保存有効性またはこれらの任意の組み合わせを示す眼科用組成物を提供することが、特に望ましい。

（発明の要旨）
本発明は、薬学的組成物（例えば、多用量眼科用組成物）に関する。この組成物は、代表的に、二つ以上の異なるポリオール（第一のポリオールおよび第二のポリオールを含む）を含む。好ましい実施形態において、上記の第一のポリオールは、マンニトールまたはソルビトールまたはこれら二つの組み合わせのいずれかから選択され、そして上記の第二のポリオールは、グリセリン、またはプロピレングリコール、またはこれらの組み合わせのいずれかから選択される。この組成物はまた、代表的に、有効量のボレートを含み、ここで、有効量とは、全組成物の約０．５重量／体積％未満である。この組成物は、代表的に、水性であり、そして好ましくはＰｈ． Ｅｕｒ． Ａまたは Ｐｈ． Ｅｕｒ． Ｂを満たす。この組成物はまた、代表的に、ポリマー性第四級アンモニウム化合物または他の抗菌性保存薬を含む。

（発明の詳細な記述）
本発明は、所望の緩衝活性および所望の抗菌活性を示す薬学的組成物、および特に眼科用組成物を提供するための、ボレートの存在下での二つ以上の異なるポリオールの提供に基づき予測される。したがって、この眼科用組成物は、代表的に、第一のポリオール、第一のポリオールとは異なる第二のポリオール、およびボレートを含む。この眼科用組成物はまた、代表的に保存薬を含み、そして、複数の他の成分をも含み得る。この眼科用組成物が、コンタクトレンズ用液剤（例えば、コンタクトレンズ保存用液剤または洗浄用液剤）または他の類型の眼科用組成物であり得ることが、企図される。好ましい実施形態において、上記の眼科用組成物は、治療剤を含有する単一用量または多用量の眼科用組成物であり、そして／または、目への局所応用のために（例えば、目への直接の点眼薬として）構成される単一用量または多用量の眼科用組成物である。

そうではないと示されない限り、本発明の眼科用組成物の成分について与えられる百分率は、重量／体積（Ｗ／Ｖ）百分率である。

本明細書中で用いられるとき、用語「ボレート」とは、ホウ酸、ホウ酸の塩、ホウ酸エステル誘導体、および他の薬学的に受容可能なボレートまたはこれらの組み合わせをいう。最も適切なものは：ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガンおよび他のそのようなボレートの塩である。ボレートは、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトール）と相互作用し、ボレートポリオール複合体を形成する。このような複合体の類型および比は、隣接した炭素上のポリオールのＯＨ基で、互いに対してトランス配置にはないものの数に依存する。ポリオール成分およびボレート成分の重量／体積百分率は、複合体の一部としてか、そうではないかに関わらず、その量を含むことが理解される。

本明細書中で用いられるとき、用語「ポリオール」は、二つの隣接する各々の炭素原子上に、互いにトランスの配置ではないヒドロキシル基を少なくとも一つ有する任意の化合物を含む。ポリオールは、得られる複合体が水溶性であり、そして薬学的に受容可能である限り、直鎖状であっても、環状であってよく、置換されても、非置換であってもよく、またはこれらの組み合わせであってもよい。このような化合物の例としては：糖、糖アルコール、糖酸、およびウロン酸が挙げられる。好ましいポリオールは、糖、糖アルコールおよび糖酸であり、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトールおよびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用されるとき、特定の濃度（例えば、１重量／体積％）に対する成句「未満」は、特定の構成要素（例えば抗菌保存薬）が、組成物中に全く存在しないか、または特定の限度（例えば、１重量／体積％）未満の濃度で存在するかのいずれかを意味する。本明細書中で使用されるとき、成句「有効量の」は、特定の構成要素が、組成物の治療能力、緩衝能力、保存能力および／または抗菌能力に影響を与えるのに十分な量で組成物中に存在することを意味する。

本発明の組成物は、代表的に、保存薬を含む。潜在的な保存薬としては、過酸化水素、塩化ベンザルコニウムような塩素を含有する保存薬、または他の保存薬が挙げられるが、これらに限定されない。しかし、好ましい局面によると、本発明の眼科用組成物は、任意の塩素を含有する保存薬を実質的には含まず、そして特に、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない。、上記の眼科用組成物中に含められるもっとも好ましい保存薬は、ポリマー性第四級アンモニウム化合物である。

本明細書中で用いられるとき、成句「実質的に含まない」は、眼科用組成物の成分についていうとき、眼科用液剤が、その特定の成分を全く含み得ないか、または、ごく少量の、その特定の成分を含むかのいずれかであることを企図することを意味する。

本発明の組成物において有用であるポリマー性第四級アンモニウム化合物は、抗菌作用を有するものであり、そして眼科的に受容可能である。好ましいこの類型の化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号；同第４，０２７，０２０号；同第４，４０７，７９１号；同第４，５２５，３４６号；同第４，８３６，９８６号；同第５，０３７，６４７号および同第５，３００，２８７号、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ９１／０９５２３（Ｄｚｉａｂｏら）に開示される。最も好ましいポリマー性第四級アンモニウム化合物は、２，０００と３０，０００との間の数平均分子量を有する、ポリクォーターニウム１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ １）（それ以外ではＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）またはＯＮＡＭＥＲＭ（登録商標）として公知）である。好ましくは、数平均分子量は、３，０００と１４，０００との間である。

上記のポリマー性第四級アンモニウム化合物は、本発明の組成物中で、上記の眼科用組成物の約０．００００１重量／体積％より多く、より代表的には、約０．０００３重量／体積％より多く、そしてさらにより代表的には、約０．０００７重量／体積％より多い量で、一般に用いられる。さらに、上記のポリマー性第四級アンモニウム化合物は、本発明の組成物中で、上記の眼科用組成物の約３重量／体積％未満の、より代表的には、約０．００３重量／体積％未満の、そしてさらにより代表的には、約０．００１５重量／体積％未満の量で、一般に用いられる。

上述で示唆されるように、上記の眼科用組成物は、二つ以上のポリオールの組み合わせを含み、第一のポリオールは第二のポリオールと異なる。この第一のポリオールは、好ましくは、眼科用組成物の目への点眼後の涙液のｐＨの正常化に対するボレート構成要素の耐性を著しく強化するポリオールである。対照的に、上記の第二のポリオールは、好ましくは、上記の眼科用組成物のボレート構成要素のそのような耐性を強化しないか、または最小限でしか強化しないポリオールである。

上記の第一のポリオールは、単一のポリオールであるか、またはポリオールの群であり得る。この第一のポリオールの各々のポリオールは、好ましくは、アルキル鎖中の炭素の実質的な部分（すなわち、５０％より多く、７０％より多く、または９０％より多く、または全て）に結合しているヒドロキシル基（−ＯＨ基）を有するアルキル鎖を含む糖アルコールである。この第一のポリオールの各々のポリオールのアルキル鎖は、５炭素（ペンタン）、６炭素（ヘキサン）、７炭素（ヘプタン）またはこれらの任意の組み合わせを代表的に含む。上記の第一のポリオールに適したポリオールの例としては、マンニトール（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ヘキサン−１，２，３，４，５，６−ヘキソール）、ソルビトール（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ヘキサン−１，２，３，４，５，６−ヘキソール）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記の第一のポリオールに適した別の可能なポリオールはキシリトール（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ペンタン−１，２，３，４，５−ペンタオール）である。好ましい実施形態において、上記の第一のポリオールは全体として、または実質的に全体として（すなわち、少なくとも９５重量％）、マンニトール、またはソルビトールまたはこの両方である。これらの中で、上記の第一のポリオールが実質的に全体としてマンニトールであることが、代表的に好ましい。

本明細書中で用いられるとき、用語「実質的に全体として」は、どの成分が、上記の眼科用組成物の構成要素の部分であるかを記載するために用いられるとき、上記の構成要素が、一つ以上の特定の成分から全体として形成されるか、または、一つ以上のこれらの特定の成分から実質的に全体として、ごくわずかの量の構成要素（上記の一つ以上の特定の成分以外から形成される）を伴って形成されることが企図されることを意味する。

上記の第一のポリオールは、上記の眼科用組成物の、代表的には少なくとも約０．０１重量／体積％、より代表的には少なくとも約０．１５重量／体積％、そしてさらに代表的には約０．２５重量／体積％である。上記の第一のポリオールはまた、上記の眼科用組成物の、代表的には約５重量／体積％未満、より代表的には１．６重量／体積％未満、そしてさらにより代表的には０．５重量／体積％未満である。

上記の第二のポリオールもまた、単一のポリオールであるか、またはポリオールの群であり得る。この第二のポリオールの各々のポリオールは、上記第一のポリオールのように、好ましくは、アルキル鎖中の炭素の実質的な部分（すなわち、５０％より多く、７０％より多く、または９０％より多く、または全て）に結合しているヒドロキシル基（−ＯＨ基）を有するアルキル鎖を含む糖アルコールである。この第二のポリオールの各々のポリオールのアルキル鎖は、２炭素（エタン）、３炭素（プロパン）、または４炭素（ブタン）を代表的に含む。上記の第二のポリオールに適したポリオールの例としては、グリセロール（プロパン−１，２，３−トリオール）、プロピレングリコール（プロパン−１，２−ジオール）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この第二のポリオールは、全体として、または実質的に全体として（すなわち、少なくとも９５％）、グリセロール、またはプロピレングリコール、またはこの両方である。これらの中で、上記の第二のポリオールが実質的に全体としてプロピレングリコールであることが、代表的に好ましい。

上記の第二のポリオールは、上記の眼科用組成物の、代表的には少なくとも約０．０１５重量／体積％、より代表的には少なくとも約０．２重量／体積％、そしてさらに代表的には約０．３重量／体積％である。上記の第一のポリオールはまた、上記の眼科用組成物の、代表的には約７重量／体積％未満、より代表的には５重量／体積％未満、さらにより代表的には１．８重量／体積％未満、そしてさらにより代表的には約１．２重量／体積％未満である。

一般に、種々の量のボレートが、本発明の眼科用組成物中に含められ得ることが企図される。しかし、より低い濃度のボレートが、二つ以上の異なるポリオールと共に用いられるとき、予期しない優れた抗菌活性、保存有効性、所望の緩衝またはこれらの組み合わせをもたらし得ることが見出されている。代表的に、本発明について、上記のボレートは、上記の眼科用組成物の少なくとも約０．０５重量／体積％、より代表的には少なくとも約０．１重量／体積％、そしてさらにより代表的には少なくとも約０．２５重量／体積％である。さらには、上記のボレートは、有利に、上記の眼科用組成物の約０．７５重量／体積％未満、より代表的には約０．５重量／体積％未満、そしてさらにより代表的には約０．４重量／体積％未満、そしてさらに可能であれば約０．３５重量／体積％未満であり得る。このことは、特に、上記のポリオールとボレートとの組み合わせが、ポリマー性第四級アンモニウム化合物（例えば、ポリクォーターニウム−１）のような保存薬の存在下で使用される事例である。

上記の眼科用組成物の目のうちでの涙液のｐＨの正常化に対する耐性は、代表的には所望の範囲内である。そのような耐性は、所定のｐＨへと上記組成物のｐＨを変化させるために用いられる眼科用組成物の量または体積ごとの、塩基もしくは酸の量または体積という用語で定量され得る。涙液のｐＨ（７．５）へと上記組成物の元来のｐＨを変化させるための眼科用組成物の量または体積ごとの、必要とされる塩基もしくは酸の量は、重要であり得る。なぜなら、その量が、上記組成物の目の中の点眼後に涙液のｐＨを正常化させるために上記組成物が提供する耐性を表し得るからである。特に、本発明について、涙液のｐＨへの正常化に対する耐性は、上記組成物の元来のｐＨを７．５のｐＨへと変化させるために、眼科用組成物の体積ごとの、必要とされる１Ｎ ＮａＯＨ（１規定ＮａＯＨ）または１Ｎ ＨＣｌ（１規定ＨＣｌ）の体積として、定量化され得る。例えば、１Ｎ ＮａＯＨの１０マイクロリットル（μｌ）の添加は、上記の眼科用組成物の１ミリリットル（ｍｌ）のｐＨを、その元来のｐＨ（例えば、７．０未満のｐＨ）から、７．５のｐＨへと変更させ得る。本発明の眼科用組成物は、７．５のｐＨに達するために、ＮａＯＨまたはＨＣｌのいずれをも必要とし得ない。本発明の代表的な眼科用組成物は、代表的に少なくとも０．５μｌの、より代表的には少なくとも１．０μｌの、そしてさらにより代表的には少なくとも２．０μｌの１Ｎ ＮａＯＨを、１ｍｌの上記の眼科用組成物を７．５のｐＨへと至らしめるために必要とする。２０μｌ未満の、より代表的には１５μｌ未満の、さらにより代表的には１０μｌ未満の、そしてさらに可能であれば６．０μｌ未満の、１Ｎ ＮａＯＨが１ｍｌの上記の眼科用組成物を７．５のｐＨへと至らしめ得ることもまた代表的である。涙液のｐＨへの正常化に対する耐性が、１ｍｌの上記の眼科用組成物を７．５のｐＨへと至らしめる１Ｎ ＮａＯＨのマイクロリットルとして与えられている幾つかの例が、以下に提供される。

本発明は、水性薬学的組成物についてのＵＳＰ保存薬有効性要件ならびに他の保存薬有効性基準を、上記の組成物が満足するのに十分な抗菌活性を有する、多用量眼科用組成物の提供に、特に関する。

米国および他の国／地域の多用量眼科用液剤の保存薬有効性基準は以下の表に記載される。

上記のＵＳＰ２７に対して同定される基準は、以前のＵＳＰの版（特に、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５およびＵＳＰ２６）に記載される要件と実質的に同一である。

本明細書中に記載されるボレート／ポリオールシステムは、種々のタイプの薬学的組成物中に含められ、組成物（例えば、眼科用、耳用、鼻用、および皮膚科用組成物）の抗菌活性および保存を強化し得るが、特に眼科用組成物において有用である。このような組成物の例としては：眼科用の薬学的組成物（例えば、緑内障、感染、アレルギーおよび炎症の処置において用いられる局所用組成物）；コンタクトレンズを処理するための組成物（例えば、洗浄用製品およびコンタクトレンズを着用する患者の目の快適性を強化するための製品）；および他のタイプの眼科用組成物（例えば、目の潤滑用製品、人工涙液、収れん薬など）が挙げられる。上記の組成物は、水性であっても、非水性であってもよいが、しかし一般には水性である。

本発明の組成物は、種々のタイプの治療剤を含有し得る。本発明は、非イオン性である治療剤を含み得る。特に、薬剤が、遊離塩基の形態、または一価のアニオンとの塩（例えば、塩酸塩）の形態において組成物中に含まれるとき、カチオン性の治療剤もまた、上記の組成物において使用され得る。

本発明の眼科用組成物中に含有され得る治療剤の例としては、プロスタグランジン類縁体（例えば、ラタノプロスト、トラボプロストおよびウノプロストン）、血圧降下性脂質（例えば、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ））、およびグルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびロトポレドノール（ｌｏｔｏｐｏｒｅｄｎｏｌ））が挙げられる。上記のものに、付け加えられ得るか、または代替となり得る例としては、チモロール（例えば、マレイン酸チモロール）、オロパタジン（例えば、オロパタジン塩酸塩）、ブリンゾラミド、ドルゾロミド、ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、エメダスチン（ｅｍａｄａｓｔｉｎｅ）、タンドスピロン、ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、ブラディキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、ＰＤＥ４インヒビター、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、角膜または隣接する他の目の組織が刺激されている状態またはドライアイの患者の処置におけるような、頻繁な組成物の応用を必要とする状態の処置と関連する多用量眼科用組成物の提供に関し得る。本発明の組成物はまた、人工涙液、目の潤滑剤ならびに、ドライアイ状態および目の炎症または不快感を伴う他の状態を処置するために用いられる他の組成物の分野において有用であり得る。上記の組成物はまた、緑内障を処置するために、特に有用であり得る。

本発明の組成物は、一般に、滅菌の水性液剤として処方される。本発明の組成物はまた、この組成物を用いて処置される目および／または他の組織と適合可能であるように処方される。目への直接の応用を意図される眼科用組成物は、目と適合可能であるｐＨおよび等張性を有するように処方される。上記の組成物は、懸濁剤または他のタイプの液剤であり得ることもまた企図される。

上記の組成物は、４〜９、好ましくは５．５〜８．５、そして最も好ましくは、５．５〜８．０の範囲のｐＨを、代表的に有する。特に所望されるｐＨの範囲は６．０〜７．８であり、そして、より具体的には６．４〜７．２である。この組成物は、２００〜４００または４５０ミリオスモル毎キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、より好ましくは２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。

本発明の組成物は、種々のタイプの薬学的賦形剤（例えば、界面活性剤、粘度調節剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはこれらの組み合わせ）など）を含有し得る。そうではないと言明されない限り、必要とされなくとも、界面活性剤は代表的に望ましい。好ましくは、使用されるとき、本発明の界面活性剤は、非イオン性の植物油由来の界面活性剤である。とくに好ましいものは、水素化され、エトキシ化された植物油、種子油、および／またはナッツ油あるいはこれらの組み合わせである。そのような植物油、種子油、および／またはナッツ油由来の界面活性剤としては、ババス油、扁桃油、トウモロコシ油、パーム種子油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ホホバ油、アマニ油、カラシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ種子油および麦芽油、これらの水素化誘導体またはエトキシ化誘導体、あるいはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい油は、ヒマシ油、ババス油、扁桃油、トウモロコシ油、およびパーム種子油、であり、最も好ましいものは、ヒマシ油およびカババス（ｃａｂａｂａｓｓｕ）油（例えば、Ｃｒｏｄａ Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅｎｇｌａｎｄから入手されるＣｒｏｖｏｌ油）である。例えば、非イオン性の界面活性剤である、ポリオキシル（ｐｏｌｙｏｘｙｌ）４０水素化ヒマシ油が、トラボプロストのような薬物の可溶化または安定化のために用いられ得る。

特に好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（４０）水素化ヒマシ油（または、ＰＥＧ（４０水素化ヒマシ油）（ＨＣＯ−４０）、ＰＯＥ（６０）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、およびＰＯＥ（２００）水素化ヒマシ油（ＨＣＯ−２００）が挙げられる。

出願人は、本開示中の全ての引用文献の全ての内容を、具体的に援用する。さらに、量、濃度または他の値もしくはパラメータは、範囲、好ましい範囲、または好ましい上の値および好ましい下の値の一覧のいずれかとして与えられ、このことは、範囲が別個に開示されているかどうかに関わらず、任意の上限値または好ましい値と、任意の下限値または好ましい値との間の任意の一対から形成される全ての範囲を具体的に開示することであると理解されべきである。数値の範囲が、本明細書中で、明示されるとき、そうではないと示唆されない限り、その範囲は、その終点、ならびにその範囲内の任意の整数および分数を含むことが意図される。本発明の範囲が、範囲を定義するときに明示される、具体的な値に制限されることは意図されない。

本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書中に開示される本発明の実施から、当業者にとって明らかである。本明細書および実施例は、以下の特許請求の範囲およびその均等物により示されている、本発明の真の範囲および意図によってのみ、例示的であると考えられることが意図される。

以下の表Ａは、本発明の眼科用組成物の例示的に好ましい処方物に適した例示的な成分およびこれらの成分の所望の重量／体積百分率の一覧を提供する。

表Ａの重量／体積パーセントは、上記の重量／体積パーセントの±１０％以上、±２０％以上、±３０％以上、±９０％以上、変動し得ること、および上記の変数は、本発明の成分に対する範囲を作るために具体的に用いられ得ることが理解される。例えば、±２０％の変動を有する１０％の成分の重量／体積パーセントは、成分が、８重量／体積％〜１２重量／体積％の範囲の重量／体積百分率を有し得ることを意味する。

以下の実施例は、本発明の選択される実施形態をさらに説明するために提供される。実施例において示される処方物を、眼科用薬学的組成物の分野の当業者に周知である手順を用いて調製した。

以下の実施例により記載されるような、抗菌保存薬の有効性を、カテゴリー１Ａ製品に対して米国薬局方２４（ＵＳＰ）に記載される方法にしたがって、生物攻撃試験を用いて決定した。以下：グラム陽性の植物性バクテリア（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ６５３８）、グラム陰性の植物性バクテリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ９０２７およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ８７３９）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ １０２３１）および糸状菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＡＴＣＣ １６４０４）の一つ以上の既知の水準で、試料を接種した。その後、試料を、特定の間隔で取り出し、抗菌保存薬システムが、故意に上記処方物へと導入された生物の増殖を無くすことまたは阻害することが可能であるかを決定した。抗菌活性の速度または水準は、引用された調製物のカテゴリーについてのＵＳＰ保存薬有効性基準に対する適合を決定する。

表Ｂに示されるように、ＵＳＰ２７抗菌有効性試験は、カテゴリー１Ａ製品を含有する組成物が、およそ１０^５〜１０^６のバクテリアの最初の接種物を７日間で１ｌｏｇ減少（すなわち、微生物個体数において９０％の減少）させ、そして、１４日間で３ｌｏｇ減少（すなわち、微生物個体数において９９．９％の減少）させるのに十分な抗バクテリア活性を有することを要求し、そして、微生物の個体数が、１４日間の期間の終了後に全く増加し得ないことを要求する。真菌に関しては、ＵＳＰ基準は、組成物が、全２８日の試験期間の間、最初の接種物の個体数に対して停滞（すなわち、増殖しない）を維持することを要求する。カテゴリー１Ａ製品は、注射液製品、または他の非経口用製品（乳剤、耳用、滅菌の鼻用製品を含む）および水性の塩基もしくはビヒクルとともに作製される眼科用製品である。

微生物の個体数を計算する際の誤差限界は、＋／−０．５ｌｏｇとなることが、一般に許容される。したがって、本明細書中で使用されるとき、用語「停滞」とは、上述で議論されるＵＳＰ基準に関して、最初の個体数が、最初の個体数と比較して、０．５ｌｏｇのオーダーより多く増加することが可能でないことを意味する。

（実施例）
実施例Ａ〜Ｕの処方物は、本発明の望ましい状況の説明として提供される。これらの実施例は、特に上記のボレート、ポリマー性第四級アンモニウム化合物またはこれら両方と組み合わせて、二つの異なるポリオールの組み合わせを含有する本発明の眼科用組成物の抗菌活性および／または保存薬有効性を説明する。実施例Ａ〜Ｕの成分の百分率は、重量／体積パーセントである。

（実施例Ａ〜Ｄ）
表Ｃは、処方物Ａ〜Ｄ、およびこれらの処方物に関するデータを提供する。

実施例Ａ〜Ｄの４個全てが、０．００１％のポリクォーターニウム−１および０．３％のホウ酸を含有する。実施例Ａ〜Ｃは、一つのポリオール、マンニトールのみを、０．１％から、０．３％または０．９％の濃度で含有する。これら３つの処方物は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂの基準にのみ合致する。これら全ては、Ｃａｎｄｉａ ＡｌｂｉｃａｎについてのＰｈ．Ｅｕｒ．Ａ基準に合致しない。加えて、実施例ＡおよびＢは、Ｓｔａｐｈ ＡｕｒｅｕｓについてのＰｈ．Ｅｕｒ．Ａ基準に合致しない。０．３％のマンニトールおよび１．８％のプロピレングリコールという、二つのポリオールの組み合わせを含有する実施例Ｄは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ基準に合致する。

（実施例Ｅ〜Ｌ）
表ＤおよびＥは、処方物Ｅ〜Ｌ、およびこれらの処方物に関するデータを提供する。

実施例Ｅは、本発明の代表的な例である。実施例Ｅは、より低い濃度のホウ酸（０．３％）およびマンニトール（０．３％）を含有する。実施例Ｅは、好ましいプロピレングリコール濃度（０．７５％）を有する。この処方物はまた、等張性であり、そしてＰｈ．Ｅｕｒ Ａ保存に合致する。

実施例Ｆは、実施例Ｆがポリクォーターニウム−１を含有しないこと、任意の慣用的な保存薬を実質的に含まないこと、そして、さらに、ボレートおよびポリオールの組み合わせから構成されるか、またはボレートおよびポリオールの組み合わせから本質的に構成されるシステムにより、抗菌活性が提供されないこと以外は、実施例Ｅと同じ組成を有する。実施例Ｆは、ＵＳＰ、Ｐｈ．Ｅｕｒ ＢおよびＰｈ．Ｅｕｒ．Ａ保存に合致しないが、Ａ．Ｎｉｇｅｒに対する良好な活性を示す。したがって、ポリクォーターニウム−１は、本発明にとって、代表的に望ましい。

実施例Ｇは、実施例Ｇがホウ酸を含有しないことを除いて、実施例Ｅと同じ組成を有する。実施例ＧはＵＳＰ保存基準に合致するが、Ｐｈ．Ｅｕｒ ＢおよびＰｈ．Ｅｕｒ．Ａ 保存基準には合致しない。このホウ酸の除去は、Ａ．Ｎｉｇｅｒに対する微生物活性に著しく影響する。このホウ酸の除去はまた、Ｓ． Ａｕｒｅｕｓに対する活性を減少させる。したがって、ホウ酸は、本発明の眼科用組成物にとって望ましい。

実施例Ｈは、実施例Ｈがマンニトールを含有しないことを除いて、実施例Ｅと同じ組成を有する。実施例ＨはＵＳＰおよびＰｈ．Ｅｕｒ Ｂの保存基準に合致するが、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ 保存基準には合致しない。マンニトールの除去は、Ａ．Ｎｉｇｅｒに対する微生物活性に著しく影響する。実施例Ｇにより示されるように、マンニトールそのものはＡ．Ｎｉｇｅｒに対して何の活性も有さないことは理解される。しかし、ホウ酸とのマンニトールの複合体は、より低い濃度において、Ａ．Ｎｉｇｅｒに対して、非常に著しい活性を有する。したがって、本発明の眼科用組成物が、少なくとも低濃度のマンニトールを有することは望ましい。

実施例Ｉ、ＪおよびＫは、プロピレングリコールを含有しない。実施例Ｉにおいて、プロピレングリコールを、追加のマンニトールに置き換えた。マンニトールのホウ酸に対する比率の増加は、ホウ酸の複合体化およびイオン化を著しく増加させる。しかし、Ａ．Ｎｉｇｅｒに対するホウ酸−ポリオール複合体の活性は、ホウ酸のイオン化／複合体化がより低い水準になると増加し、そして、ホウ酸の複合体化／イオン化がさらに増加すると、この活性は減少を始めることが理解される。結果として、実施例ＪのＡ．Ｎｉｇｅｒに対する微生物活性は、実施例Ｈより高くなるが、実施例Ｅより低くなる。実施例Ｉの組成物は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ ＰＥＴ基準に合致しない。さらには、このホウ酸のイオン化における増加は、涙液のｐＨの正常化に対する耐性を増加させ、したがって、ある点を越えて望ましくない。したがって、本発明にとって、マンニトールの濃度を約１．５％未満に維持することは一般に好ましい。より高いマンニトール濃度は、代表的に望ましくない。

実施例Ｊにおいて、プロピレングリコールを、追加の量の塩化ナトリウムで置き換えている。この実施例について、プロピレングリコールの除去は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＳｔａｐｈ Ａｕｒｅｕｓに影響する。しかし、Ａ．Ｎｉｇｅｒの活性は、著しくは影響されない。この処方物は、ＵＳＰおよびＰｈ．Ｅｕｒ．Ｂの基準に合致するが、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ基準には合致しない。

実施例Ｋにおいて、プロピレングリコールおよび塩化ナトリウム両方は、マンニトールで置き換えられる。したがって、処方物は、高い濃度のマンニトール（４．６％）を有する。０．３％のホウ酸でのそのような高い濃度のマンニトールが、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＳｔａｐｈ ａｕｒｅｕｓに対するポリクォーターニウム−１の著しく強化された活性を提供するが、Ａ． Ｎｉｇｅｒに対しては、相対的に乏しい活性を有する。したがって、高い濃度のマンニトールのみでは、代表的には、Ｐｈ．Ｅｕｒ Ａまたは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂ保存でさえ提供するのに十分ではない。

実施例Ｌにおいて、塩化ナトリウムを、追加のマンニトールで置き換える。したがって、マンニトールの濃度は、２．３％である。処方物はまた、０．７５％のプロピレングリコールを有する。この組成物は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ保存に合致する。しかし、そのＡ．Ｎｉｇｅｒに対する活性は、０．３％のホウ酸を有する実施例Ｅの活性より、わずかに低い。したがって、特定の濃度のマンニトールということよりも、より多い量のホウ酸が複合体化されると、Ａ．Ｎｉｇｅｒに対する活性は減少することが理解される。したがって、マンニトールの濃度を１．５重量／体積％未満に維持することが代表的に好ましい。

上述の実施例Ｄを参照すると、塩化ナトリウムのかわりに、追加のプロピレングリコールが存在する。この処方物は、Ｐｈ．Ｅｕｒ Ａに合格し、そしてＡ．Ｎｉｇｅｒに対して良好な活性を有する。したがって、マンニトールとは違い、より高い濃度のプロピレングリコールは、プロピレングリコールがホウ酸と同じ程度に複合体化しないので、代表的に微生物活性を減少させない。

（実施例Ｍ〜Ｐ）
表Ｆは、処方物Ｍ〜Ｐ、およびこれらの処方物に関するデータを提供する。

実施例Ｍ〜Ｐは、プロピレングリコールの濃度の作用を示す。この結果は、０．２５％のプロピレングリコールがＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに対する保存を著しく改善することを示す。０．５％のプロピレングリコールがＳｔａｐｈ ＡｕｒｅｕｓおよびＣａｎｄｉｄａ Ａｌｂｉｃａｎｓに対する保存をさらに改善する。したがって、０．３％以上のプロピレングリコールの濃度が、所望の結果をもたらすために代表的に必要とされ、そして、０．５％以上のプロピレングリコールの濃度が、代表的に好ましい。

（実施例Ｑ）
表Ｇは、処方物Ｑおよびこの処方物に関するデータを提供する。

上述で言及されるように、表Ｄの実施例Ｅは、本発明の代表的な例である。実施例Ｅは、より低い濃度のホウ酸（０．３％）およびマンニトール（０．３％）を含有する。実施例Ｅは、好ましい濃度のプロピレングリコール（０．７５％）を含有する。実施例Ｑは、ｐＨ６．８ではなく、７．４のｐＨを有すること以外は、同じ組成を有する。処方物Ｑもまた、Ｐｈ．Ｅｕｒ Ａ保存に合致する。

（実施例Ｒ〜Ｕ）
表Ｈは、処方物Ｒ〜Ｕ、およびこれらの処方物に関するデータを提供する。

実施例Ｔは、実施例Ｔがマレイン酸チモロールおよび、より低い濃度の塩化ナトリウムを含有する以外は、実施例Ｅと同様である。マレイン酸チモロール（多価のマレイン酸イオンを有する）の添加は、保存薬の性能に対する作用をわずかに逆転させる。しかし、これはまだ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ活性に合致する。しかし、両極端のｐＨである６．２および７．４のｐＨである処方物（ＲおよびＵ）は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂ基準に合致するが、Ｓｔａｐｈ ａｕｒｅｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒに対するＰｈ．Ｅｕｒ Ａ基準にそれぞれ合致しない。

Claims (21)

1. 多用量眼科用組成物であって、以下：
   マンニトール、ソルビトールまたはこれらの組み合わせから選択される、第一のポリオール；
   プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせから選択される、第二のポリオール；
   有効量が該組成物の全量の約０．５重量／体積％未満である、該有効量のボレート；
   抗菌保存薬；および
   水、を含有する、多用量眼科用組成物。
2. 前記組成物が、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂ、またはこれらの両方を満足する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記保存薬が、ポリマー性第四級アンモニウム化合物、過酸化水素またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記保存薬がポリクォーターニウム−１を含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
5. 請求項２〜４のいずれかに記載の組成物であって、前記保存薬が、該組成物の、少なくとも約０．０００３重量／体積％であるが、約０．００３重量／体積％未満である、組成物。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載の組成物であって、前記第一のポリオールが、該組成物の、少なくとも約０．０１重量／体積％であるが、約０．５重量／体積％未満である、組成物。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の組成物であって、前記第二のポリオールが、該組成物の、少なくとも約０．１重量／体積％であるが、約５重量／体積％未満である、組成物。
8. 任意の塩素を含有する薬剤を実質的に含まない、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
9. 任意の塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
10. 界面活性剤をさらに含有する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
11. 前記界面活性剤が、ＨＣＯ−４０である、請求項１０に記載の組成物。
12. 請求項１１に記載の組成物であって、前記ＨＣＯ−４０が、該組成物の少なくとも約０．０３重量／体積％であるが、約０．５重量／体積％未満である、組成物。
13. 請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物であって、目への点眼後の涙液のｐＨの正常化に対し、該組成物により提供される耐性が、１５μｌ（１Ｍ ＮａＯＨ）／ｍＬ（組成物）未満である、組成物。
14. 請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物であって、目の中の点眼後の涙液のｐＨの正常化に対し、該組成物により提供される耐性が、１０μｌ（１Ｍ ＮａＯＨ）／ｍＬ（組成物）未満である、組成物。
15. 前記第一のポリオールが、マンニトールである、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
16. 前記第二のポリオールが、プロピレングリコールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
17. 塩化ナトリウムをさらに含有する、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
18. 請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物であって、該組成物のｐＨが、約６．４〜約７．２である、組成物。
19. 治療剤をさらに含有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
20. 前記治療剤がトラボプロストである、請求項１９に記載の組成物。
21. ヒトの目へ、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物を提供する工程を包含する、方法。