CN104039307A

CN104039307A - 具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的眼用组合物

Info

Publication number: CN104039307A
Application number: CN201280019447.2A
Authority: CN
Inventors: M·A·乔罕; M·戈什
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd
Current assignee: Alcon Research LLC
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2012-04-19
Publication date: 2014-09-10
Also published as: AU2012245538B2; MX2013012307A; US20120269862A1; WO2012145460A3; CA2833591A1; KR20140022900A; JP2014525891A; RU2013152013A; JP2017088629A; WO2012145460A2; AU2012245538A1; EP2699228A2

Abstract

本发明公开了眼用组合物，其具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系。含水组合物包含第一粘度增强剂和第二粘度增强剂，所述的第一粘度增强剂在将组合物配置于眼时提供增强的粘度，所述第二粘度增强剂在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物粘度增强的延长。

Description

具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的眼用组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求基于2011年4月22日提交的序列号为61/478,081的美国临时专利申请的优先权。

发明的技术领域

本发明涉及具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的眼用组合物。更特别地，本发明涉及包含第一粘度增强剂和第二粘度增强剂的眼用含水组合物，所述的第一粘度增强剂在将组合物配置(dispensing)于眼时提供增强的粘度，所述的第二粘度增强剂在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物粘度增强的延长。。

发明背景

已知如果那些组合物具有增强的粘度，那么局部递送至眼的眼表面的眼用组合物可以提供显著的益处。例如，已经发现相对于具有较低粘度的类似含水组合物，增强粘度的含水眼用组合物通常可以提供治疗剂渗透进入眼的增强。作为另一个实例，相对于具有较低粘度的类似含水眼用组合物，增强粘度的含水眼用组合物可以提供干眼症状的更大的减轻。

基于该知识，眼科工业在开发具有增强粘度的眼用组合物中花费了充分的努力和充分的资源。因此，已经试验了大量粘度增强剂(主要是聚合物)增强眼用溶液的粘度的能力，并且这些粘度增强剂中的几种已经被广泛用于眼用溶液中。已经试验的或使用的聚合物的实例包括但不限于羧基乙烯基聚合物、纤维素聚合物(例如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等)、多糖(例如黄原胶)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和许多其它聚合物。

除了使用通常而言的粘度增强剂外，还已经开发了如下粘度增强体系，其与泪液和/或其它化学实体一起起作用以向局部含水眼用组合物提供所需粘度增强。作为一个实例，美国专利No.7,169,767(其全部内容并入本文作为参考用于所有目的)公开了在施用于眼时胶凝或部分胶凝的半乳甘露聚糖-硼酸盐体系。尽管该体系在许多方面特别希望，但是该体系在眼上花费时间胶凝使得增强的粘度作用不是即时的。

尽管已经发现在施用于眼时增强粘度以改善眼用组合物，通常希望的还有在将含水眼用组合物施用于眼表面之后该粘度保持增强达延长时间。该延长时间的粘度增强对于增强治疗剂渗透至眼中是特别希望的。在努力实现这些延长时间的粘度增强中，眼科工业已经集中于发现和开发粘度增强剂，特别是聚合物，其具有粘弹性能和粘膜粘附性，这有助于保持粘度增强剂在眼表面更长的时间。尽管就此而言作出了显著的成就，这些聚合物即使具有其增强的性质，但是通常在眼泪液中快速分散和溶解。此外，这些聚合物中的一些在眼表面上可能是不希望的，因为它们可能引起视力损伤和其它不希望的作用。

鉴于上文，应当理解眼科工业继续追求在用于干眼和递送治疗剂的局部含水眼用组合物的粘度增强方面的突破。因而，本发明提供了含有第一粘度增强剂和第二粘度增强剂的眼用含水组合物，所述的第一粘度增强剂在将组合物配置于眼时提供增强的粘度，所述的第二粘度增强剂在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物的改善的延长的粘度增强。

发明概述

本发明涉及包含粘度增强体系和水的局部眼用多剂量含水组合物。该体系包含消散性(dissipation)粘度增强剂和离子敏感性粘度剂。消散性粘度增强剂在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出增强的粘度，但然后消散并且其后逐渐损失粘度。离子敏感性粘度增强剂在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出较低的粘度，但然后在施用于眼的眼表面之后显示出增强的粘度。该组合物对将治疗剂递送给眼而言是特别希望的。适合的离子敏感性物质的实例包括胶凝糖胶、海藻酸、卡泊姆或其任何组合物。适合的消散性粘度增强剂的实例包括羧基乙烯基聚合物、HPMC、HEC、CMC、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其任何组合。消散性粘度增强剂和离子敏感性粘度增强剂均可以为聚合物。

本发明还涉及将眼用组合物局部施用于哺乳动物的眼的方法。该组合物可以如上文或本文中的它处所述。哺乳动物通常为人类。在一个优选的实施方案中，组合物是通过将组合物的滴眼剂从滴眼器(eyedropper)释放到眼中而施用的。

发明详述

本发明涉及提供具有包含两种不同粘度增强剂的粘度增强体系的含水眼用组合物。粘度增强体系包含第一粘度增强剂(本文中通常称为消散性粘度增强剂)，其在将组合物配置于眼时提供增强的粘度。粘度增强体系还包含第二粘度剂(通常称为离子敏感性粘度增强剂)，其在将组合物配置于眼之后增加粘度(例如胶凝或部分胶凝)以提供组合物的粘度增强延长。眼用组合物优选为眼用含水组合物，例如多剂量眼用水溶液。眼用组合物对将治疗剂递送至眼和用于减轻干眼症状而言是特别希望的。显示出类似于本发明的粘度体系的特性的两种粘度剂体系描述于2010年12月1日提交的标题为“含有羧基乙烯基聚合物的纳米粒混悬液”的序列号为12/957,864的美国专利申请，并且将其全部内容并入本文作为参考用于所有目的。

除非另外说明，否则本发明的组合物中成分的浓度以重量/体积百分数(w/v%)提供。

除非另外说明，否则本文讨论的组合物的粘度是在3-60rpm和25℃的温度下用使用锥板式构型的布氏粘度计测定的。

本发明的第一粘度增强剂在配置组合物之前、在配置组合物时以及其后一段时间给眼用组合物提供增强的粘度。在配置之后，第一粘度增强剂保持增强的粘度的能力消散，并且因此第一粘度增强剂在本文中也称为消散性粘度增强剂。尽管预期第一粘度增强剂可以在将组合物配置于眼之后显示出某程度的粘度增强，但是应当理解的是消散性粘度增强剂在配置之后分散于眼的泪液中并且其提供粘度增强的能力在第二或离子敏感性粘度增强剂获得提供组合物的粘度增强的能力期间消散。这在下文中进一步详细描述。

除非另外明确说明，否则消散性粘度增强剂通常为聚合物，但未必是必需的。适合的粘度增强剂的实例包括但不限于羧基乙烯基聚合物(例如可由总部在俄亥俄州威克里夫的The Lubrizol Corporation市购的Carbopol934P或974P)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、PVP、其任何组合等。

眼用组合物中消散性粘度增强剂的浓度可以取决于所用物质的具体类型和组合物的希望的粘度而不同。然而，眼用组合物中消散性粘度增强剂的浓度通常为至少约0.05w/v%，更通常至少约0.10w/v%，更通常至少约0.80w/v%，可能至少1.4w/v%，并且甚至可能至少1.9w/v%，并且通常不大于约5.0w/v%，更通常不大于3.0w/v%，更通常不大于2.5w/v%，可能不大于1.9w/v%，并且甚至可能不大于0.8w/v%。

在将组合物配置于眼之前(例如当组合物在配置容器例如滴眼器中时)，消散性粘度增强剂通常为组合物中粘度的主要提供者。消散性粘度增强剂通常将提供给组合物比不具有消散性粘度增强剂的组合物的粘度大至少5厘泊(cp)，更通常至少10cp，甚至更通常至少20cp，可能至少40cp，甚至可能至少60cp的额外粘度。然而，该同一额外粘度通常比不具有消散性粘度增强剂的组合物的粘度高不大于约500cp，更通常不大于100cp，更通常不大于75cp，可能不大于30cp，并且甚至可能不大于15cp。如本文所用，不具有消散性粘度增强剂的组合物的粘度通过形成与所述组合物相同，不同之处是用水代替消散性粘度增强剂的组合物而测量。

本发明的第二粘度增强剂在配置组合物之后以及其后一段时间给眼用组合物提供增强的粘度。在配置之后，第二粘度增强剂保持增强的粘度的能力增加。通常，给眼表面施用组合物后，第二粘度剂增加粘性(例如胶凝或部分胶凝)。优选地，第二粘度剂对泪液中的离子强度或者特别是离子的变化是敏感的，如此，配置于眼后，组合物与泪液混合，以改变组合物的离子强度或者暴露于特定的离子，引起第二粘度增强剂增加其粘度和组合物的粘度，例如通过其胶凝或部分胶凝。因此，第二粘度剂在本文中称为离子敏感性粘度增强剂。预期配置于眼后，由于离子强度的降低，离子粘度增强剂提供了增加的粘度，然而，通常是由于组合物与泪液混合而引起的离子强度的增加。应当理解的是离子敏感性粘度增强剂在施用于眼之后增强组合物部分的粘度至如下程度：组合物的那些部分尚未通过泪液分散开。因此，离子敏感性粘度剂在施用于眼之后增加组合物的粘度的论述仅要求一部分组合物具有其粘度增强。

通过离子敏感性粘度增强剂提供的粘度增强至少部分在消散性粘度增强剂损失其提供增强粘度的能力的期间发生。以该方式，本发明的组合物历经一段时间提供始终增强的粘度，所述时段借助消散性粘度增强剂配置组合物时立即开始并且在其后(即在消散性粘度剂明显分散之后)通过离子敏感性粘度增强剂持续显著的时间。

除非另外具体说明，否则离子敏感性粘度增强剂通常是聚合物，尽管不是必须要求的。离子敏感性粘度剂通常包含一种或多种荷电物质(例如荷电的聚合物)，一旦暴露至增加的离子强度，通过胶凝或部分胶凝，其增加粘度。因此，本发明的组合物通常具有低于人眼泪液中通常发现的离子强度，如此，施用至眼后，离子敏感性粘度增强剂显著增加粘度，并且优选胶凝或部分胶凝。或者，可能本发明的组合物具有高于人眼泪液中通常发现的离子强度，如此，一旦暴露于降低的离子强度，离子敏感性粘度增强剂显著增加粘度和/或胶凝或部分胶凝。如文中所用的短语“至少部分胶凝”及其衍生化包括任何已经胶凝的溶液或成分的任何进一步的胶凝。并且，如文中所用的术语“胶凝”及其衍生化包括非胶凝溶液或成分的任何轻微或较完全的胶凝。此外，如文中所用，仅对于离子敏感性粘度剂，“显著增加粘度”意指增加至少20%(例如100cp至120cp)，更优选至少40%或者甚至80%。

除非另外说明，优选地，离子敏感性粘度剂是带负荷电的，尽管不是必需的。适合的离子敏感性粘度增强剂的实例包括(不限于)胶凝糖胶、卡泊姆、海藻酸、角叉菜胶、其任何组合物等。

如文中所用的，离子强度被定义为药物组合物(优选含水组合物)或其它溶液(例如泪液)的性质，其表示为组合物离子的平均静电作用。离子强度为将每种离子的重量摩尔浓度(每单位质量的溶剂中物质的量)乘以其化合价的平方得到的总和的一半。组合物的离子强度I是溶液中存在的所有离子浓度的函数，并且其通过以下等式表示：

I = \frac{1}{2} Σ C_{i} z_{i}^{2}

其中C_i是组合物中离子的摩尔浓度(mol×L^-1)，z是离子的电荷数，并且对组合物中的所有离子(i)求和。对于电解质例如氯化钠而言，由于氯化钠的电荷数为1，其离子强度等于浓度的一半，而对于MgSO₄而言，由于MgSO₄的电荷数是2，其离子强度是其浓度4倍的一半。因此，与单价类相比，多价离子对组合物中离子强度的贡献更大。

组合物的成分可以分为离子型和非离子型组分。离子型组分是在组合物中离解成离子形式的那些，并且非离子型组分是不离解的那些。然后，离子强度可以根据以上提供的等式确定。

施用至眼前(例如在配置容器中)，本发明的组合物的离子强度通常是至少0.0001，更通常是至少0.001，并且甚至可能是至少0.01或0.1mol×L^-1。通常，优选的是本发明的组合物的离子强度不大于1.0，更通常不大于0.2，并且甚至更特别不大于0.12或0.08mol×L^-1。这些离子强度范围包括组合物中任何离子眼用可接受的治疗剂的任何贡献，除非另外利用语言具体排除，例如排除任何离子眼用可接受的治疗剂的任何贡献。眼用可接受的治疗剂在下文进一步定义。

除了对离子强度是敏感或者作为对离子强度是敏感的选择，认为：离子敏感性粘度剂可以是对眼泪液中存在的一种或一系列特别的离子敏感。因此，由于与一种或一系列特别的离子相互作用，离子敏感性粘度剂可以如文中所述的应用(即基本增加粘度)。一种或一系列的离子可以选自镁、钙、锌、钠、氯化物、钾、乙酸盐、其任何组合物等。

眼用组合物中离子敏感性粘度增强剂的浓度可以取决于所用的物质的具体类型和组合物希望的粘度而不同。然而，通常眼用组合物中离子敏感性粘度增强剂的浓度是至少约0.05w/v%，更通常是至少约0.10w/v%，更通常是至少约0.80w/v%，可能是至少1.4w/v%，并且甚至可能是至少1.9w/v%，并且通常是不大于约5.0w/v%，更通常是不大于3.0w/v%，更通常是不大于2.5w/v%，可能是不大于1.9w/v%，并且甚至可能是不大于1.2或0.8w/v%。

离子敏感性粘度增强剂在将组合物配置于眼之前(例如当组合物在配置容器例如滴眼器中时)提供组合物中的粘度。然而，如上讨论的，消散性粘度增强剂通常在将组合物配置或施用于眼之前为组合物提供大部分粘度。当消散性粘度增强剂消散并且损失其提供粘度增强的能力时，离子敏感性粘度增强剂会增强组合物在眼内的粘度。

应当理解的是，当考虑本发明的单一组合物时，离子敏感性粘度增强剂和消散性粘度增强剂彼此总是不同的。在一种本发明组合物中，粘度剂可以为消散性粘度剂，同时在另一种本发明组合物中，该相同粘度剂可以为离子敏感性粘度剂是可能的。物质是一种还是另一种的决定性因素是相对于其施用之后的特性，物质在施用于眼之前的特性。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含眼用可接受的治疗剂。对本发明而言，潜在的眼用治疗剂的非限制性实例包括：抗青光眼剂、抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂；和抗过敏剂。抗青光眼剂包括β-阻滞剂，例如倍他洛尔和左倍他洛尔；碳酸酐酶抑制剂，例如布林唑胺和多佐胺；***素，例如曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素；seretonergics；毒蕈碱；多巴胺能激动剂。抗血管生成剂包括乙酸阿奈可他(RETAANE^TM、Alcon^TM Laboratories，Inc.of Fort Worth，Tex.)和受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)。抗炎剂包括非甾族和甾族抗炎剂，例如曲安奈德、***、乙酸***龙、舒洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龙和四氢可的索。生长因子和生长因子促进剂包括EGF、PDGF或VEGF。抗过敏剂包括奥洛他定、依美斯汀(emadastine)和依匹斯汀。抗感染剂包括莫西沙星、环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星。眼用药物可以以可药用盐形式存在。对于计算本发明的组合物的离子强度的目的，术语眼用可接受的治疗剂可以被定义为限制在上述物质的任何组合。对于排除任何用于计算离子强度目的的治疗剂的目的，以上物质的任何单一的或组合可以特别被认为从计算中排除，如果该物质是离子型的盐或其它。

在本发明另一个实施方案中，配置组合物以提供干眼症状的减轻。在该实施方案中，组合物可以不具有用于治疗不同于干眼的眼疾病的任何治疗剂。在非常优选的实施方案中，不同于干眼的眼疾病包括青光眼或眼高压、血管生成、感染、免疫***抑制、与干眼无关的炎症和***反应。

本发明的组合物可以包含硼酸化合物。如本文所用的术语“硼酸化合物”应指硼酸、硼酸的盐、硼酸化合物衍生物和其它可药用的硼酸化合物或其组合。最适合的有：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其它这类硼酸盐。通常，在使用时，硼酸化合物为至少约0.05w/v%，更通常至少约0.18w/v%，并且甚至可能至少约0.27w/v%的眼用组合物，并且通常小于约1.0w/v%，更通常小于约0.75w/v%，并且仍更通常小于约0.4w/v%，并且甚至可能小于约0.35w/v%的眼用组合物。

本发明的组合物还可以包含多元醇。如本文所用的术语“多元醇”包括相对于彼此不呈反式构型的两个相邻碳原子各自上具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇可以为线性或环状、取代或未取代的，或其混合物，条件是所得复合物为水溶性且可药用的。这类化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇为糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露糖醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。预期多元醇可以包含两种或多种不同的多元醇。

当硼酸化合物和多元醇都存在于组合物中时，硼酸化合物通常与多元醇例如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇或其任何组合相互作用以形成硼酸化合物多元醇复合物。这类复合物的类型和比例取决于在相对于彼此不呈反式构型的相邻碳原子上的多元醇的OH基团数。应当理解成分多元醇和硼酸化合物的重量/体积百分数包括无论是否为复合物的一部分的那些量。有利地，硼酸化合物和多元醇可以用作缓冲剂和/或张力剂并且也可以有助于增强组合物的防腐效力。

本发明的组合物还可以包含另外的或可选择的适合的缓冲体系或成分，包括但不限于tris、乙酸盐等，条件是缓冲剂不干扰离子敏感性聚合物。

本发明的组合物通常包含防腐剂。潜在的防腐剂包括但不限于过氧化氢、苯扎氯铵(BAK)、聚季铵化合物(PQAM)、双胍、氯己定、山梨酸或其它防腐剂。在这些中，苯扎氯铵和聚季铵化合物例如聚季铵盐-1证明是非常希望的。

可用于本发明组合物中的聚季铵化合物为具有抗微生物作用且为眼可接受的那些。优选的这类化合物描述于美国专利Nos.3,931,319；4,027,020；4,407,791；4,525,346；4,836,986；5,037,647和5,300,287；和PCT申请WO91/09523(Dziabo等)中。最优选的聚铵化合物为聚季铵盐-1，或者称为POLYQUAD或ONAMER_M，其具有2,000至30,000的数均分子量。优选数均分子量为3,000至14,000。

在使用时，聚季铵化合物通常以大于约0.00001w/v%，更通常大于约0.0003w/v%，并且甚至更通常大于约0.0007w/v%的眼用组合物的量用于本发明的组合物中。此外，聚季铵化合物通常以小于约0.01w/v%，更通常小于约0.003w/v%，并且甚至更通常小于约0.0015w/v%的眼用组合物的量用于本发明的组合物中。

BAK通常以大于约0.001w/v%，更通常大于约0.003w/v%，并且甚至更通常大于约0.007w/v%的眼用组合物的量用于本发明的组合物中。此外，BAK通常以小于约0.1w/v%，更通常小于约0.03w/v%，并且甚至更通常小于约0.015w/v%的眼用组合物的量用于本发明的组合物中。

还预期本发明的组合物可获益于两种不同的多元醇、硼酸化合物和防腐剂(例如BAK或聚季铵化合物)的使用以提供增强的防腐效力。这类体系的实例公开于美国专利公布Nos.2009/0232763和2010/0324031中，将其全部内容并入本文作为参考用于所有目的。

预期本发明的组合物可以包含多种另外的成分。这类成分包括但不限于另外的治疗剂、另外的或可选择的抗微生物剂、助悬剂、表面活性剂、另外的或可选择的张力剂、另外的或可选择的缓冲剂、抗氧化剂、另外的或可选择的粘度修饰剂、螯合剂、其任何组合等。

本发明的组合物通常配制成灭菌水溶液。还配制本发明的组合物以与眼和/或用组合物处理的其它组织相容。配制意欲直接应用于眼的眼用组合物以具有与眼相容的pH和张力。还预期组合物可以为混悬液或其它类型的溶液。

本发明的组合物通常具有4至9，优选5.5至8.5，并且最优选5.5至8.0的pH。特别希望的pH范围为6.0至7.8，并且更特别是6.4至7.2。组合物具有200至400或450毫渗分子每千克(mOsm/kg)，更优选240至360mOsm/kg的重量克分子渗透浓度。

在优选的实施方案中，本发明组合物为多剂量眼用组合物，其具有足够的抗微生物活性以容许组合物满足USP防腐剂效力要求，以及关于含水药物组合物的其它防腐剂效力标准。

下表中给出了美国和其它国家/地区的多剂量眼用溶液的防腐效力标准：

防腐效力试验(“PET”)标准

(相对于时间的微生物接种物的对数级下降)

¹欧洲药典中有两个防腐效力标准“A”和“B”。

上述美国药典27所确定的标准基本上与美国药典之前版本所述的要求一致，特别是美国药典24、美国药典25和美国药典26。

申请人明确地将所有所引用文献的整个内容并入该公开内容中。另外，当量、浓度或其它值或参数作为范围、优选范围或一列上限优选值和下限优选值给出时，应当理解这明确地公开了由任一对任何范围上限或优选值和任何范围下限或优选值形成的所有范围，而不管是否分开地公开该范围。如果本文引用一系列数值，除非另外说明，否则该范围意欲包括其端点以及该范围内的所有整数和分数。当指定范围时，不意欲发明范围限于所引用的具体值。

对于本领域技术人员，本发明的其它实施方案由考虑本文公开的本说明书和本发明实践而显而易见。意欲本说明书和实施例应当认为仅是示例性的，并且其中本发明的真实范围和精神由以下权利要求书及其等效物指出。

下表A提供了适于本发明的眼用组合物的示例性优选的配制物的示例性成分和关于那些成分的希望的重量/体积百分数的列表。应当理解的是，可以加入或从表A的成分中除去某些成分，浓度对成分而言可以改变并且pH值可以改变，同时保持在本发明的范围内。

成分	w/v%
		眼可接受治疗剂	0.7
消散性粘度增强剂	0.8
		离子敏感性粘度增强剂	0.8
缓冲剂(例如硼酸化合物)	0.3
		多元醇(例如甘露醇或丙二醇)	0.6
氯化钠	0.35
		防腐剂	对于BAK为0.01，或对于PQAM为0.001
NaOH或氨丁三醇/HCl	足以实现pH=7.0
		纯化水	适量至100%

表A

应当理解的是，表A中的重量/体积百分数可以改变那些重量/体积百分数的±10%、±20%、±30%、±90%或更多，并且那些偏差可以特别用于产生关于本发明成分的范围。例如，具有±20%偏差的10%的成分重量/体积百分数意指该成分可以具有8至12w/v%的重量/体积百分数范围。

Claims

1.局部眼用多剂量含水组合物，其包含：

粘度增强体系，所述的粘度增强体系包含：

i)消散性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出增强的粘度，但是然后消散并且其后逐渐损失粘度；和

ii)离子敏感性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出较低的粘度，但是然后在施用于眼的眼表面之后显示出增强的粘度；和

水。

2.权利要求1的眼用组合物，其还包含治疗剂。

3.权利要求1或2的眼用组合物，其中离子敏感性物质选自胶凝糖胶、角叉菜胶、海藻酸和羧基乙烯基聚合物。

4.权利要求1、2或3的眼用组合物，其中消散性粘度增强剂是聚合物，其选自羧基乙烯基聚合物、HPMC、HEC、CMC、PVP、聚乙烯醇或其任何组合。

5.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中消散性粘度增强剂为组合物提供了至少10cp但不大于100cp的额外粘度。

6.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中组合物中的消散性粘度增强剂的浓度为至少约0.10w/v%，但不大于约2.5w/v%。

7.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中组合物中的离子敏感性增强剂的浓度为至少约0.10w/v%，但不大于约2.5w/v%。

8.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中组合物显示至少0.001mol×L^-1但不大于0.2mol*L^-1的离子强度。

9.局部眼用多剂量含水组合物，其包含：

治疗有效量的治疗剂；

粘度增强体系，所述的粘度增强体系包含：

i)消散性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出增强的粘度，但是然后消散并且其后逐渐损失粘度，消散性粘度增强剂为聚合物；和

ii)离子敏感性粘度增强剂，其在将组合物施用于人眼的眼表面时显示出较低的粘度，但是然后在施用于眼的眼表面之后显示出增强的粘度，消散性粘度增强剂为聚合物；和

水。

10.权利要求9的眼用组合物，其中离子敏感性粘度剂选自胶凝糖、海藻酸钠、角叉菜胶或其组合。

11.权利要求9或10的眼用组合物，其中消散性粘度增强剂是聚合物，其选自羧基乙烯基聚合物、HPMC、HEC、PVP、CMC、聚乙烯醇或其任何组合。

12.前述权利要求9-11中任意一项的眼用组合物，其中消散性粘度增强剂为组合物提供至少10cp但不大于100cp的额外粘度。

13.前述权利要求9-12中任意一项的眼用组合物，其中组合物中的消散性粘度增强剂的浓度为至少约0.10w/v%，但不大于约2.5w/v%。

14.前述权利要求9-13中任意一项的眼用组合物，其中组合物中离子敏感性增强剂的浓度为至少约0.10w/v%，但不大于约2.5w/v%。

15.前述权利要求9-14中任意一项的眼用组合物，其中组合物显示至少0.001mol×L^-1但不大于0.2mol×L^-1的离子强度。

16.前述权利要求中任意一项的眼用组合物，其中治疗剂选自抗青光眼剂、抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂；和抗过敏剂。

17.施用眼用组合物的方法，该方法包括：

将前述权利要求中任意一项的眼用组合物局部施用于哺乳动物的眼。

18.权利要求17的方法，其中哺乳动物为人类。

19.权利要求17或18的方法，其中施用步骤包括将组合物的滴眼剂从滴眼器释放至眼。