JP2011513457A - Plkキナーゼ阻害剤としての4−アリール−2−アニリノ−ピリミジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、Y1、m、n、R1;X1;X2;R2;X3;X4;R3;およびR4は請求項において定義した意味を有する]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミン、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物に関する。本発明はまた、該化合物を製造する方法、それらを含有する製薬学的組成物および治療におけるそれらの使用にも関する。本発明は特に、キナーゼ、特にPLK4により媒介される病状の処置に有用なキナーゼ阻害剤である化合物、特に、腫瘍増殖、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、異常な細胞増殖を伴う病的過程の処置において有用であるような化合物に関する。
Description
酵素をリン酸化しそして活性化することにより有糸***を誘導する。異常な有糸***の開始は、多数の腫瘍細胞において認められるような細胞発生カタストロフィー(cytogenic catastrophe)をもたらし得る。これはCDK1の活性化を必要とし、そして核への活性CDK1/サイクリンB1複合体の早期侵入は、異数性発現をもたらし得る未成熟クロマチン凝縮を引き起こすために十分であると現在考えられている(非特許文献1)。CDK4は細胞周期G1期進行にとって重要であることもまた確立している。このキナーゼの活性はG1−S期に限定され、それは調節サブユニットD型サイクリンおよびCDK阻害剤p16(INK4a)により制御される。このキナーゼは網膜芽細胞腫遺伝子産物(Rb)のリン酸化に関与することが示された。p16/CKD4:サイクリンD/Rb経路における欠損は、腫瘍形成をもたらすことが見出された。CDK4の遺伝子改変もしくは過剰発現もまた、様々な腫瘍細胞タイプにおいて認められている。この増加する多数の証拠は腫瘍発生とCDK関連機能不全との間の関連性を提供し、そして癌治療への取り組みとしてCDKファミリーの阻害剤の熱心な探索をもたらした。
らの化合物の使用を開示する。
本発明者等は、本発明の大環状4−アリール−2−アニリノ−ピリミジン誘導体がキナーゼ阻害剤として働くことを見出した。従って、本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物は、キナーゼと関連する様々な障害を処置するかもしくはその重症度を軽減するために有用である。
nは1、2、3もしくは4から選択される整数であり;
mは1、2もしくは3から選択される整数であり;
Y1はCHもしくはNを表し;
R1は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
X1は−CR5R6−を表し;ここで、R5およびR6は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され;
またはX1およびR1はそれらが結合している窒素原子と一緒になってHet1を形成し、
X2は単結合もしくは−CR7R8−を表し;ここで、R7およびR8は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC6〜10アリールC1〜6アルキルを含んでなる群から各々独立して選択され;
R2は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
X3は単結合もしくは−CR9R10−を表し;ここで、R9およびR10は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され;
またはR2およびX3はそれらが結合している窒素原子と一緒になってHet2を形成し、
X4は単結合;−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−を表し;ここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−のいずれかにおける各−C1〜6アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルおよびC6〜10アリールを含んでなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、R14は水素もしくはC1〜6アルキルであり;そしてここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−の左側はNR2に結合しており、そしてその右側は
R3は水素、ハロゲン、シアノであるか、またはC1〜6アルキル、アミノ、アミノカ
ルボニル、アミノC1〜6アルキル、Het3、Het3−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキル−Het3カルボニル、Het3カルボニル、C1〜6アルキル−Het3−C1〜6アルキル、Het3アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ−C1〜6アルキル、Het3アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルHet3アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノカルボニルおよびC6〜10アリールC1〜6アルキルアミノを含んでなる群から選択され;各基は場合によりC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキル、Het3、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルキルアミノおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
または2個のR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ(dioxolino)環を形成し;
R4は水素;ハロ;シアノであるか;または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;C3〜6シクロアルキルオキシ;およびHet4を含んでなる群から選択され;
Het1およびHet2はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルを含んでなる群から各々独立して選択され、ここで、該Het1は場合によりヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;そして
Het3およびHet4はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から各々独立して選択される]
の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミン、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物に関する。
本発明の化合物を記述する場合に、文脈が他に指示しない限り、使用する用語は以下の定義に従って解釈される。
。
びに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
sは1もしくは2から選択される整数であり;
R12は水素、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルおよびポリヒドロキシ−C1〜4アルキルを含んでなる群から選択され;
X5、X6、X7およびX8は各々独立して、単結合または−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−を表し;ここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−のいずれかにおける各−C1〜6アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキル、C6〜10アリールを含んでなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、R14は水素もしくはC1〜6アルキルであり;そしてここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−の左側はNR2に結合しており、そしてその右側は
またはN−R2およびCHR10は一緒になってHet2を形成し、ここで、Het2はピペリジニルもしくはピロリジニルから選択され、
そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、Y1、nおよびmは、本明細書に定義したものと同じ意味を有する]
の1つを有する式(Ia)もしくは(Ib)の化合物を提供する。
aは1、2もしくは3から選択される整数であり;
bは0もしくは1から選択される整数であり;
R13およびR15は水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキルおよびC6〜10アリールを含んでなる群から各々独立して選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R12、R14、Y1、s、nおよびmは、本明細書に定義したものと同じ意味を有する]
の1つを有する式(Ia)もしくは(Ib)の化合物を提供する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R3が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはC1〜6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノC1〜6アルキル、Het3、Het3−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキル−Het3カルボニル、Het3カルボニル、C1〜6アルキル−Het3−C1〜6アルキル、Het3アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ−C1〜6アルキル、Het3アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルHet3アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノカルボニルおよびC6〜10アリールC1〜6アルキルアミノを含んでなる群から選択され;各基は場合によりC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキル、Het3、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルキルアミノおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
または2個のR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し;
R4が水素;ハロであるか;または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;およびC1〜6アルキルオキシ;ヒドロキシルを含んでなる群から選択され;そして
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
式(Ia)もしくは(Ib)、(II)〜(XLII)の化合物を提供する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R3が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはHet3、Het3−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキル−Het3カルボニル、Het3カルボニル、C1〜6アルキル−Het3−C1〜6アルキル、Het3アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノC1〜6アルキル、Het3アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルHet3アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノカルボニルおよびC6〜10アリールC1〜6アルキルアミノを含んでなる群から選択され;各基が場合により1もしくは2個のC1〜6アルキル置換基で置換されていてもよく;
または2個のR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し;
R4が水素、ハロ、C1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルオキシであり;そして
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニル
を含んでなる群から選択される
式(Ia)もしくは(Ib)、(II)〜(XLII)の化合物を提供する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキル;好ましくは水素、メチル、エチルもしくはプロピルであり;
R2が水素もしくはC1〜4アルキル;好ましくは水素、メチル、エチルもしくはプロピルであり;
R3が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはHet3、Het3−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキル−Het3カルボニル、Het3カルボニル、C1〜6アルキル−Het3−C1〜6アルキル、Het3アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノC1〜6アルキル、Het3アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルHet3アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノカルボニルおよびC6〜10アリールC1〜6アルキルアミノを含んでなる群から選択され;または2個のR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し;好ましくはR3が水素、Cl、Br、Fr、シアノから選択され;
R4が水素もしくはC1〜6アルキルオキシ;好ましくは水素、メトキシもしくはエトキシであり;そして
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
式(Ia)もしくは(Ib)、(II)〜(XLII)の化合物を提供する。
完了するのに約2〜約10時間を必要とし得る。
Heterocyclic Chemistry,A guide for the Synthetic Chemist”,第2版,Ji Jack Li and Gordon W.Gribble,Elsevier(ISBN978−0−08−045117−6)およびそれに引用される参考文献に見出すことができる。
より式(A8)の化合物を生成せしめ、それを保護されたカルボキシル含有アミノ化合物(アミノ酸のような)とさらに反応させて式(A9)の化合物を生成せしめる。酸性条件下での加水分解によるような適当な条件下での化合物(A9)のアミノおよびカルボキシル基の脱保護により式(A10)の化合物を生成せしめる。化合物(A10)の環化は有機溶媒において適当な塩基の存在下でHBTUのような適当な薬剤での処理により行うことができ、式(XXXV)の化合物を生成せしめる。
、K2CO3およびtert−BuOH)を使用してBuchwald−Hartwig
Pd触媒アリールC−N形成を用いて(B4)と(B3)のカップリングによって得ることもできる。上記参照。
適当な溶媒においてそしてp−トルエンスルホン酸(PTSA)の存在下で式(E5)のアニリンとさらに反応させて、式(E6)の化合物を生成せしめる。これらの化合物(E6)はまた、適当なPd触媒、リガンド、塩基および溶媒(例えば、それぞれ、Pd2(dba)3、X−Phos、K2CO3およびtert−BuOH)を使用してBuchwald−Hartwig Pd触媒アリールC−N形成を用いて(E4)と(E5)のカップリングによって得ることもできる。上記参照。
ミノ保護基であり、そしてP2はC1〜6アルキル基のようなカルボキシ保護基であり、そしてR1、R2、R3、R4、X1、X2、mおよびnは上記に定義したものと同じ意味を有する。
して式(H7)の化合物を生成せしめる。
(i)任意の残留保護基(1つもしくは複数)を取り除く工程;
(ii)式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態を式(Ia)もしくは(Ib)のさらなる化合物またはその保護された形態に転化する工程;
(iii)式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態を式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する工程;
(iv)式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態に転化する工程;
(v)式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群またはその保護された形態の別のN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する工程;
(vi)式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、その任意の亜群が(R)および(S)鏡像異性体の混合物として得られる場合、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割する工程。
ン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒においてCH3−Iを用いて当該技術分野で既知の方法によりメチル化することができる。あるいはまた、N−原子は適切なアルデヒドおよびNaBH(OAc)3のような還元剤での処理によりアルキル化することができる。
ン・ピック病C型、拳闘家認知症、もつれのみを有する認知症、もつれおよび石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、FLD、嗜銀顆粒性疾患、SSPE、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなGSK−3活性によって媒介される疾患の処置における使用のための本発明の化合物にも関する。GSK3阻害剤はまた***の運動性を抑制するために用いることもでき、そしてそれ故に男性用避妊薬として使用することができる。
もしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および治療薬は錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別個の経口投与製剤において投与することができる。
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン;
−抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシドもしくはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ジェムシタビンもしくはカペシタビン;
−ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアのようなアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンもしくはミトキサントロン;
−HER2抗体、例えばトラスツズマブ;
−エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスもしくはラロキシフェン;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDおよびレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)のような分化剤、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン;
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブもしくはゲフィチニブ;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸(hydroxamide acid)(SAHA)、R306465、JNJ26481585およびトリコスタチンA;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41もしくはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット。
害白金配位化合物を示すために本明細書において用いられる。
ラジオール結合の競合的阻害剤を示すために用いられる。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、ERに結合すると、受容体の三次元形状の変化を誘導し、DNA上のエストロゲン応答配列(ERE)へのその結合を調節する。
決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして/もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
以下、「Na2CO3」という用語は炭酸ナトリウムを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「CH2Cl2」はジクロロメタンを意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「DMAP」はN,N−ジメチルピリジン−4−アミンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「HATU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドを意味し、「DCC」はN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、「PyBOP」は(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Pd(PPh3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を意味し、「X−phos」はジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィンを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DIPEA」はN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを意味し、「NaBH(OAc)3」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「TIS」はトリイソプロピルシランを意味し、「TFA」もしくは「CF3COOH」は2,2,2−トリフルオロ酢酸を意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「Cs2CO3」は炭酸セシウムを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「CH3OH」はメタノールを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、tert−BuOHはtert−ブタノールを意味し、「PPh3」はトリフェニルホスフィンを意味し、「Pd2(dba)3」はトリス[μ−[(1,2−η:4,5−η)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]]ジパラジウムを意味し、「NH4OH」は水酸化アンモニウムを意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「NaHCO3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「NH4HCO3」は炭酸水素アンモニウムを意味し、「NH3」はアンモニアを意味し、「DCE」は1,2−ジクロロエタンを意味し、「BOC」はtert−ブトキシカルボニルを意味し、EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「DEAD」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、「XANTPHOS」は(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)を意味し、「HOBt」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルジイミダゾール(また1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール)を意味し、「DIAD」はジアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「q.s.」は適量を意味する。
実施例A1
a)中間体(1)の製造
a)中間体(2)の製造
追加のXANTPHOS(0.0008mol)、酢酸パラジウム(II)(0.0004mol)およびtert.−BuOH(100ml)を加えた。この温度で16時間後に反応混合物を氷(1000ml)上に注ぎ、そして水層をCH2Cl2(3x300ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけた(ガラスフィルター、SiO2(0.5kg)、溶離剤CH2Cl2/CH3OH 100/0〜97/3)。これにより茶色がかった固体が得られ、次の段階においてそのようなものとして使用する、14.7g(65.6%)の中間体(5)(S−鏡像異性体)を生成せしめた。
a)中間体(7)の製造
させ、次の段階においてそのようなものとして使用する中間体(12)(.3CF3COOH)(S−鏡像異性体)を生成せしめた。
a)中間体(13)の製造
a)中間体(20)の製造
合物をCH2Cl2で3回抽出した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、次の段階においてそのようなものとして使用する、(100%)の中間体(24)を生成せしめた。
a)中間体(26)の製造
a)中間体(27)の製造
a)中間体(32)の製造
a)中間体(37)の製造
a)中間体(39)の製造
(0.0500mol)を室温で撹拌した。塩化メタンスルホニル(0.0320mol)を周囲温度で滴下して加えた(わずかに発熱)。反応混合物を室温で3時間撹拌し、そして次の反応段階において中間体(44)として使用した。
a)中間体(47)の製造
a)中間体(49)の製造
a)中間体(55)の製造
a)中間体(60)の製造
40/1)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、3.44g(75.6%)の中間体(63)を生成せしめた。
a)中間体(67)の製造
a)中間体(69)の製造
a)中間体(71)の製造
での濾過によりFeを除いた。トルエンを分離し、そして水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、1.4gの中間体(73)を生成せしめた。
a)中間体(78)の製造
DIPEAおよびCH3CNの溶液(10ml)を加え、そして混合物を室温で3時間撹拌した。次に、混合物を70℃で一晩加熱した。ScavengePoreRイソシアン酸ベンジルでスカベンジングを一晩行った。樹脂を濾過して分離し、そしてCH3OHおよびCH2Cl2/CH3OH(4/1)で洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をCH2Cl2に溶解し、そして飽和NaHCO3(3ml)で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を除き、次の反応段階においてそのようなものとして使用する中間体(78)(S−鏡像異性体)を生成せしめた。
a)中間体(80)の製造
a)中間体(81)の製造
。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、2.3g(90%)の中間体(83)を生成せしめた。
a)中間体(88)の製造
2(150ml)に溶解し、そしてNaOH(0.1N;100ml)で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラム上で精製した(シリカゲル:溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 97/3)。純粋な画分を集め、そして蒸発させた。残留物をCH3CN(30ml)から結晶化させた。沈殿物をフィルター上で集め、そして真空中で乾燥させ、5.30g(30.4%)の中間体(88)を生成せしめた。
、そして粗物質を次の反応段階において中間体(93)(S−鏡像異性体)として用いた。
a)中間体(94)の製造
a)中間体(99)の製造
a)中間体(101)の製造
実施例B1
a)化合物(1)の製造
a)化合物(3)の製造
化合物(5)の製造
化合物(6)の製造
化合物(7)の製造
化合物(8)の製造
化合物(9)の製造
a)化合物(10)の製造
化合物(12)の製造
間撹拌し、そして次にNH3(水性、25%、1ml)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をCH2Cl2に溶解した。有機層をNa2CO3(1M)で、そしてH2Oでもう1度洗浄した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.010gの化合物(12)を生成せしめた。
a)化合物(13)の製造
化合物(15)の製造
a)化合物(16)の製造
a)化合物(18)の製造
a)化合物(20)の製造
LCMS一般的方法A
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(他に示されない限り、40℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を用いて1秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度を140℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
HPLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は3kVであり、四重極温度を100℃で保ち、そして脱溶媒和温度は300℃であった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Agilent Chemstationデータシステムで行った。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分で100%Aから1%A、49%Bおよび50%Cまで、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして1.5分間100%Aで再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:カラムヒーターを60℃で設定した。逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分で100%Aから50%Bおよび50%Cまで、0.5分で100%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保ち、そして1.5分間100%Aで再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を4.80分で95%の水および5%のアセトニトリルから95%のアセトニトリルまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、100〜1400をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を3.40分で88%の水および12%のアセトニトリルから88%のアセトニトリルまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、110〜1000をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを1.5ml/分の流速でSB−C18 1pkカラム(2.1x30mm、1.8μm)上で実施した。勾配実行を1.30分で88%の水および12%のアセトニトリルから88%のアセトニトリルまで用い、そして0.50分間保持した。質量スペクトルは、100〜1000をスキャンすることにより得られた。注入容量は1μlであった。カラム温度は65℃であった。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を7.30分で95%の水および5%のアセトニトリルから95%のアセトニトリルまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、100〜1000をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
多数の化合物について、融点はMettler−ToledoからのDSC823eで決定された(m.p.aにより示される)。融点は30℃/分の温度勾配で測定された。値はピーク値である。
熱プレート、スライド式指針(sliding pointer)および摂氏温度単位の温度目盛からなるコフラーホットベンチで得られた。
C1.キナーゼプロファイリング
一団のキナーゼのインビトロ阻害をCook,N.D.et al.,Advances in Experimental Medicine and Biology(1991),36;p.525−528により記述されるようなシンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて評価した。結果を表3に示す。
全てのキナーゼは、アッセイへの添加の前に10x作業濃度にあらかじめ希釈される。各キナーゼの希釈バッファーの組成を以下に詳述する。
30μlの最終反応容量において、PLK4(h)(19μg/ml)を50mM Hepes pH8.0、10mM MgCl2、50mM NaCl、1mM NaF、1mM DTT、10μMのペプチド ビオチン−RPRGQRDSSYYWE−OH、1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17%Triton X−100、1.7mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
30μlの最終反応容量において、オーロラB(h)(0.5μg/ml)を60mM
Hepes pH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na3VO4、0.05mg/ml PEG、2mM DTT、3μMビオチン−LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG−OH、0.5μM ATPおよび2.2nM[γ−33P−ATP](6.8μCi/ml)とインキュベーションする。室温で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17%Triton X−100、5mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
30μlの最終反応容量において、GSK3β(h)(1μg/ml)を25mM Tris pH7.4、10mM MgCl2、1mM DTT、1μMペプチド ビオチン−KRREILSRRPSYR−OH、1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17%Triton X−100、6.25mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
10μlの最終反応容量において、CDK1/サイクリンB(h)(0.2μg/ml)を50mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Brij−35、2μM Z’lyte Ser/Thrペプチド12および10μM ATPとインキュベーションする(InvitrogenのFRETアッセイ)。室温で60分のインキュベーション後に、プロテアーゼミックスを含有する5μLの現像(development)試薬の添加により反応を止める。室温で60分後に、5μlの停止溶液を加えることにより現像反応を止める。次に、励起:390nmおよび二重発光:460および538nmで蛍光プレートリーダーにおいてプレートを読み取る。式=460nmでの発光シグナル強度/538nmでの発光シグナル強度に対して発光比率を決定する。
30μlの最終反応容量において、CDK4/サイクリンD1(h)(2.5μg/ml)を50mM Hepes pH7.5、8mM NaF、20mM MgCl2、1mM DTT、40μg/mlの基質GST−pRb、2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、0.17%Triton X−100、25mg/mlのグルタチオンSPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてシンチレーショントップカウントアナライザーについて読み取る。
30μlの最終反応容量において、PLK1 T210D(h)(0.125μg/ml)を50mM Hepes pH8.0、2mM MnCl2、1mM DTT、2μMのペプチド ビオチン−Tdsリンカー−TRTDSLEESSEDESYEEVSQEEDSSEE、0.1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で40分のインキュベーション後に、8.7
mM EDTA、BSA 0.17%、0.17%Triton X−100、25mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
30μlの最終反応容量において、PLK2(h)(30μg/ml)を50mM Hepes pH8.0、2mM MnCl2、1mM DTT、2μMのペプチド ビオチン−Tdsリンカー−TRTDSLEESSEDESYEEVSQEEDSSEE、0.1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で20分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17%Triton X−100、25mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
30μlの最終反応容量において、PLK3(h)(30μg/ml)を50mM Hepes pH8.0、2mM MnCl2、1mM DTT、2μMのペプチド ビオチン−Tdsリンカー−TRTDSLEESSEDESYEEVSQEEDSSEE、0.1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で20分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17%Triton X−100、25mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングについて読み取る。
これらの化合物のインビボ機能特性を10%FCS血清の存在下で一団の異なる細胞系に対して細胞増殖アッセイにおいて試験した(37℃および5%(v/v)CO2)。第一段階においてこれらの細胞を接種し、そして化合物の不在下で24時間インキュベーションした。第二段階において72時間試験する化合物と細胞を72時間インキュベーションした。標準的なアラマーブルー(Alamar blue)細胞生存能力アッセイにおいて生存細胞数を最終的に評価した。結果を表4に示す。
アラマーブルー(レサズリン9μg/ml、フェロシアン化K90μM、フェリシアン化K90μM)との4h(HCT−116、H1299)、6h(U87−MG)もしくは24h(A2780、MDA−MB−231)のいずれかのインキュベーションにより生存細胞数を評価し、そして転化蛍光生成物を蛍光プレートリーダー(544nm/590nm)上で定量した。化合物の効果は、コントロール細胞に関して(as of on
control cells)計算される。
Claims (18)
- 式(Ia)もしくは(Ib)
nは1、2、3もしくは4から選択される整数であり;
mは1、2もしくは3から選択される整数であり;
Y1はCHもしくはNを表し;
R1は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
X1は−CR5R6−を表し;ここで、R5およびR6は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され;
またはX1およびR1はそれらが結合している窒素原子と一緒になってHet1を形成し、
X2は単結合もしくは−CR7R8−を表し;ここで、R7およびR8は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC6〜10アリールC1〜6アルキルを含んでなる群から各々独立して選択され;
R2は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
X3は単結合もしくは−CR9R10−を表し;ここで、R9およびR10は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択され;
またはR2およびX3はそれらが結合している窒素原子と一緒になってHet2を形成し、
X4は単結合;−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−を表し;ここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−のいずれかにおける各−C1〜6アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキルおよびC6〜10アリールを含んでなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、R14は水素もしくはC1〜6アルキルであり;そしてここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−の左側はNR2に結合しており、そしてその右側は
R3は水素、ハロゲン、シアノであるか、またはC1〜6アルキル、アミノ、アミノカ
ルボニル、アミノC1〜6アルキル、Het3、Het3−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキル−Het3カルボニル、Het3カルボニル、C1〜6アルキル−Het3−C1〜6アルキル、Het3アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノ−C1〜6アルキル、Het3アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルHet3アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノカルボニルおよびC6〜10アリールC1〜6アルキルアミノを含んでなる群から選択され;各基は場合によりC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキル、Het3、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルキルアミノおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
または2個のR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し;
R4は水素;ハロ;シアノであるか;または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルキルオキシ;C3〜6シクロアルキルオキシ;およびHet4を含んでなる群から選択され;
Het1およびHet2はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルを含んでなる群から各々独立して選択され、ここで、該Het1は場合によりヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;そして
Het3およびHet4はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から各々独立して選択される]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミン、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物。 - nが1もしくは2から選択される整数であり;そして
mが1もしくは2から選択される整数であり;
そしてY1、R1;X1;X2;R2;X3;X4;R3;およびR4が請求項1において定義したものと同じ意味を有する
請求項1に記載の化合物。 - Y1がCHを表し、そしてn、m、R1;X1;X2;R2;X3;X4;R3;およびR4が請求項1もしくは2において定義したものと同じ意味を有する、請求項1もしくは2のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1がNを表し、そしてn、m、R1;X1;X2;R2;X3;X4;R3;およびR4が請求項1もしくは2において定義したものと同じ意味を有する、請求項1もしくは2のいずれか1項に記載の化合物。
- Het1およびHet2がピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルを含んでなる群から各々独立して選択され、ここで、該Het1が場合によりヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルもしくはヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択され
る1個または可能な場合には2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そしてY1、n、m、R1;X1;X2;R2;X3;X4;R3;およびR4が請求項1〜4のいずれか1項において定義したものと同じ意味を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 構造式(II)、(III)、(IV)もしくは(V)
sは1もしくは2から選択される整数であり;
R12は水素、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択され;
X5、X6、X7およびX8は、単結合または−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−から各々独立して選択され;ここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−のいずれかにおける各−C1〜6アルキレン−は、場合によりヒドロキシ、C1〜6アルキル、C6〜10アリールを含んでなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、R14は水素もしくはC1〜6アルキルを含んでなる群から選択され;そしてここで、−C1〜6アルキレン−;−C1〜6アルキレン−NR14−;−C1〜6アルキレン−NR14−C1〜6アルキレン−;もしくは−C1〜6アルキレン−O−の左側はNR2に結合しており、そしてその右側は
またはN−R2およびCHR10は一緒になってHet2を形成し、ここで、Het2はピペリジニルもしくはピロリジニルから選択され、そして
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、Y1、nおよびmは、請求項1〜5のいずれか1項において定義したものと同じ意味を有する]
の1つを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R3が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはC1〜6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノC1〜6アルキル、Het3、Het3−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキル−Het3カルボニル、Het3カルボニル、C1〜6アルキル−Het3−C1〜6アルキル、Het3アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノC1〜6アルキル、Het3アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキルHet3アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノカルボニルおよびC6〜10アリール−C1〜6アルキルアミノを含んでなる群から選択され;各基が場合によりC1〜6アルキル、C6〜10アリールC1〜6アルキル、Het3、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルキルアミノおよびC1〜6アルコキシを含んでなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;
または2個のR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し;
R4が水素;ハロであるか;または場合によりハロもしくはヒドロキシから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;およびC1〜6アルキルオキシを含んでなる群から選択され;そして
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R3が水素、ハロゲン、シアノであるか、またはHet3、Het3−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルキル−Het3カルボニル、Het3カルボニル、C1〜6アルキル−Het3−C1〜6アルキル、Het3アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルアミノC1〜6アルキル、Het3アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキル−アミノカルボニル、C1〜6アルキルHet3アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルアミノカルボニル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノカルボニルおよびC6〜10アリール−C1〜6アルキルアミノを含んでなる群から選択され;各基が場合により1もしくは2個のC1〜6アルキル置換基で置換されていてもよく;
または2個のR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になってジオキソリノ環を形成し;
R4が水素、ハロ、C1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルオキシであり;そして
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−ピラニルを含んでなる群から選択される
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 細胞増殖性疾患の予防もしくは処置における使用のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の予防もしくは処置における使用のための請求項13に記載の化合物。
- 肺癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌;乳頭癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道癌および急速に***する白血病の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌、双極性障害、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、FTDP−17、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統委縮症、ピック病、ニーマン・ピック病C型、認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、前頭葉変性(FLD)、嗜銀顆粒性疾患、亜急性硬化性全汎脳炎(SSPE)、炎症性疾患、鬱病、皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症もしくは疼痛の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該動物に投与することを含んでなる温血動物における細胞増殖性疾患を処置するかもしくは予防する方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該動物に投与することを含んでなる温血動物におけるGSK−3媒介性疾患を処置するかもしくは予防する方法。
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