JP2011512331A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ

のスピロ環状アミド誘導体、その薬学的に許容される塩、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの治療に関する。

Description

本発明は、スピロ環状アミド誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、かかる医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用、およびそれらの製造に使用する中間体に関する。
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む種々の肺障害の第一選択処置は、気管支拡張剤の使用による。ムスカリン受容体アンタゴニスト(抗コリン剤)は、ＣＯＰＤの気道収縮の主要な可逆性要素である迷走神経のコリン作動性緊張を和らげることにより効果を発揮する気管支拡張剤である。β−アドレナリン受容体アゴニストはまた、アセチルコリンを含む一定範囲のメディエーターに対する気管支収縮因子応答に機能的に拮抗する能力を有するので気管支拡張剤である。
肺機能改善に加えて、これらの薬剤は呼吸困難(息切れ)、クオリティ・オブ・ライフ、運動耐容能を改善し、そして増悪を抑制する。多くの臨床試験で、抗コリン剤とβ２受容体アゴニストの組み合わせ投与が、個々の成分のいずれかよりもはるかに有効であることが証明されている(van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur. Respir. J., vol 26, pp 214-222.)。ムスカリンおよびβ２受容体(ＭＡＢＡ)での活性を有する一分子が、いずれかの単剤よりも、効果および副作用プロファイルを考慮すると、ＣＯＰＤ患者にさらなる利益を提供し得る。さらに、デュアル活性を有する分子もまた、一治療剤の共投与よりも使用の容易さおよび患者コンプライアンスの点で利益を提供し得る。一剤はまた、２個の別々の化合物よりも製剤の点で利益を提供し、また、もう１種の治療剤と組み合わせるならば、トリプル活性治療剤の可能性も提供する。
本発明の第一の局面によって、我々は、式Ｉ
〔式中、
Ａｒはβ−アドレナリン受容体結合基であり；
Ｌは、１５個までの炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーであり；
ここで、該鎖中の３個までの炭素原子が所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ここで、該鎖の５個までの炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４５、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１、ＮＲ５２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５４、ＮＲ５５Ｃ(Ｏ)Ｏから独立して選択される基に置き換えられていてよい；ただし、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；そして
ここで、該鎖の６個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
そして、該鎖は各々独立して選択されるかかる環を３個まで含んでよく；
ここで、Ｒ５６、Ｒ６５およびＲ６９は、各々独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；またはＲ５７とＲ５８、Ｒ５９とＲ６０、Ｒ６１とＲ６２またはＲ７１とＲ７２のいずれかは、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく、そして該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく；
ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｌ３およびＬ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
さらにＬ１および／またはＬ３は、リンカーＬのヒドロカルビル鎖の炭素原子と結合し、６個までの環原子を含む脂肪族環を形成してよく、ここで、各環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく；
Ｒ１はフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環であり(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
またはＲ１は１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
または、Ｒ１はさらにＣ１−６アルキル鎖であり、ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置き換えられていてよく、そして
ここで、Ｒ１は３個までのＣ１−３アルキル鎖で置換されていてよく、かかる鎖の２個が一緒になってＣ３−８シクロアルキル鎖を形成してよく、ここで、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−８シクロアルキル鎖は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そして
ここで、該Ｃ１−６アルキル鎖は、さらに、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで各環は所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
または、該Ｃ１−６アルキル鎖は、１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環で置換されていてよく、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ５、Ｒ１４およびＲ１８は独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ２０とＲ２１のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望よりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)ｏまたはＣＲ２５Ｒ２６であり；
ｍ＝０、１、２または３であり；
ｎ＝１、２、３または４である；ただしｍ＋ｎが２以上であり；
ｏ＝１、２であり；
ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６であり；
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２である；ただし、ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｏのいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく(例えばＶが結合であるならば、ｍは０ではなく、Ｚは結合ではない)；
ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ４４であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は各々独立して水素、フッ素またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてそれらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、Ｒ２９とＲ３０、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３３とＲ３４、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３７とＲ３８、Ｒ３９とＲ４０またはＲ４１とＲ４２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、さらに３−６員脂肪族環を形成してよく；
Ｒ４３およびＲ４４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
“β−アドレナリン受容体結合基”により、我々は、例えばレビュー文献“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, B.E. Main, p187 (Pergamon Press)に概説されているようなβ−アドレナリン受容体に結合できる基を意味する。かかる基は、例えばＷＯ／２００５０９２８４１、ＵＳ／２００５０２１５５４２、ＷＯ／２００５０７０８７２、ＷＯ／２００６０２３４６０、ＷＯ／２００６０５１３７３、ＷＯ／２００６０８７３１５、ＷＯ／２００６０３２６２７からの既知である。
簡便なβ−アドレナリン受容体結合基は、
〔式中、Ｍ１はＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＡ５、ＣＡ６Ａ７、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｍ２はＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＡ５、ＣＡ６Ａ７、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２Ａ８、ＮＡ９Ｓ(Ｏ)２Ａ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＡ１１Ａ１２、ＮＡ１３Ｃ(Ｏ)Ａ１４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキルであり；
Ａ３はまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳＯ２Ａ１７であってもよく；
Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５またはＡ１６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａ８、Ａ１０およびＡ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキルである。〕
を含む；
より簡便には、βアドレナリン受容体結合基Ａｒは
〔式中、
Ｍ１はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｍ２はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ａ１、Ａ２、およびＡ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ａ３はまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳＯ２Ａ１７であってもよく；
Ａ１５またはＡ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ａ１７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。〕
から選択される；
Ｃ１−６アルキルの例は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−２アルキルを含む。
Ｃ３−６シクロアルキル(cyclolalkyl)の例は、Ｃ３−５シクロアルキル(cyclolalkyl)およびＣ３−４シクロアルキル(cyclolalkyl)を含む。
Ｃ１−６アルコキシの例は、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−２アルコキシを含む。
より簡便には、βアドレナリン受容体結合基Ａｒは：
〔式中、Ａ１、Ａ２およびＡ４は全て水素であり、Ａ３はＣＨ２ＯＨ、またはＮＨＣＨＯであり、Ｍ１はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、またはＯＣＨ２であり；Ｍ２はＳ、ＣＨ＝ＣＨ、またはＯＣＨ２である。〕
から選択される
より簡便には、βアドレナリン受容体結合基Ａｒは：
から選択される。
簡便には、Ｌは１２個までの炭素原子または１０個までの炭素原子もしくは８個までの炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーであり；
ここで、該鎖中の２個までの炭素原子は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
簡便には、該鎖の２個までの炭素原子が、Ｏ、ＮＲ４５、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１、ＮＲ５２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５３から独立して選択される；または独立してＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７から選択される基に置き換えられていてよい；ただし、いずれの場合も、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；
簡便には、該鎖の４個までの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
簡便には、該鎖は各々独立して選択される２個までのまたは１個のかかる環を含んでよく；
簡便には、Ｒ５６、Ｒ６５およびＲ６９は各々独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
簡便には、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいか；またはＲ５７とＲ５８、Ｒ５９とＲ６０、Ｒ６１とＲ６２またはＲ７１とＲ７２のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ヒドロカルビルリンカーの一部として存在し得る簡便な環系の例は
〔式中、ヘテロシクリル環は置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル(所望によりＯＲ１２１、ＮＲ１２２Ｒ１２３またはＮＲ１２４Ｃ(Ｏ)Ｒ１２５で置換されていてよい)、ＯＲ１２６、ＮＲ１２７Ｒ１２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２９Ｒ１３０、ＮＲ１３１Ｃ(Ｏ)Ｒ１３２、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３３またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１３４Ｒ１３５から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ１３３はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１２１、Ｒ１２２、Ｒ１２３、Ｒ１２４、Ｒ１２５、Ｒ１２６、Ｒ１２７、Ｒ１２８、Ｒ１２９、Ｒ１３０、Ｒ１３１、Ｒ１３２、Ｒ１３４、Ｒ１３５およびＲ１３６は、各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；またはＲ１２２とＲ１２３、Ｒ１２７とＲ１２８、Ｒ１２９とＲ１３０またはＲ１３４とＲ１３５のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい。〕
を含む；
簡便には、本鎖は２個までの炭素−炭素二重結合または１個の炭素−炭素二重結合をさらに含んでよく；
簡便には、本鎖は２個までの炭素−炭素三重結合または１個の炭素−炭素三重結合さらに含んでよい。
簡便には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４の各々は、独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；さらにＬ１および／またはＬ３リンカーＬのヒドロカルビル鎖の炭素原子に結合して、６個までの環原子の脂肪族環を形成してよく、ここで、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含んでよい。
ここで、該鎖の４個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環を形成し、該環は、脂肪族環系であるならば、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個または３個までの環原子を含んでよく；芳香環系であるならば、１０個、９個、６個または５個までの環原子を含んでよく；各々独立して選択され；
Ｒ１はフェニル環または５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含む)であるか、またはＲ１は１０個までの原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、
ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(ここで、該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、これは、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
Ｒ５、Ｒ１４、およびＲ１８は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ２２は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいか；またはＲ８とＲ９、またはＲ１０とＲ１１のいずれかが、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４−６員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
ＸはＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)２である。
ｍ＝０、１、２または３であり；
ｎ＝１、２または３；
ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６である。
ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２であり；
ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)２のいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく(例えばＶが結合であるならば、ｍは０ではなく、Ｚは結合ではない)。
ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２である。
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は各々独立して水素、フッ素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
これらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３３およびＲ３４、Ｒ３５およびＲ３６、Ｒ３７およびＲ３８、Ｒ３９およびＲ４０またはＲ４１およびＲ４２は、それら両方ともが結合している炭素原子と一体となって、３−６員脂肪族環を形成してよく；そして
Ｒ４３は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
より簡便には：
Ｌは、８個までの炭素原子、例えば７個、６個、５個、または４個の炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーである。かかる鎖の例は、４−７、４−６、４−５、５−７、６−７、および５−６炭素原子のものを含む。
Ｌは、所望により４個まで(例えば３個、２個または１個まで)のフッ素またはメチル基で置換されていてよいＣ４−８アルキル鎖であり；
簡便には、該鎖の２個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９から独立して選択される基に置き換えられていてよく；ただし、いずれの場合も、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；
簡便には、該鎖中の４個までの炭素原子、例えば３個までまたは２個までの炭素原子が、３個までのＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子単または二環式芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
簡便には、該鎖は１個のかかる環を含んでよく；
簡便には、Ｒ５６はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
簡便には、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよいか；またはＲ５９とＲ６０、またはＲ６１とＲ６２のいずれかが、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４−６員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１はフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５−６員ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
またはＲ１は、１０個までの原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；Ｒ１２およびＲ２２は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
より簡便な環置換基はハロゲン、例えばフッ素および例えば塩素を含む。
より簡便には、基−Ｌ−は
〔式中、
環Ｄはフェニル、チオフェン、フランまたはチアゾール環であり；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＦ３から独立して選択される３個までの環置換基であり；ｔ＝０または１であり；Ｇ＝Ｏ、ＣＲ４３Ｒ４４またはＳであり；Ｇ＝ＯまたはＳであるならば、ｖ＝１または２であり；Ｇ＝Ｃであるならば、ｖ＝０、１または２であり、そしてここで基−Ｌ−は、いずれかの配向で隣接原子に結合している。〕
により示される。
より簡便には、基−Ｌ−は
−(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２−(ここで、フェニルは、所望により３個、２個または１個のメチル基で置換されている)；
−(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２ＣＨ２−；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＯＣＨ２−(ここで、フェニルは、所望により３個、２個または１個のＣｌまたはＦ(独立して選択)で置換されている)；
−ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)−；
ＣＨ２(フェン−１,４−イレン)ＣＨ２−；
−(ＣＨ２)７−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−(ここで、フェニル環は、所望により３個までのＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３(独立して選択)で置換されている)；
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)ＣＨ２−；
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−３,５−イレン)−；
−ＣＨ２(チエン−２,４−イレン)−；
−ＣＨ２Ｏ(フェン−１,３−イレン)−；および
−ＣＨ２Ｓ(フェン−１,３−イレン)−
から選択される。
さらに簡便なリンカーは：
−(ナフト−１,５−イレン)−
−Ｃ(ＣＨ３)２−(フェニル−１,３−イレン)−
−(フェン−１,３−イレン)ＯＣＨ２ＣＨ２−
−(フェン−１,３−イレン)
−Ｃ(ＣＨ３)２−(ＣＨ２)４−
−Ｃ(ＣＨ３)２−(ＣＨ２)６−
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)ＯＣＨ２−；
−ＣＨ２Ｓ(ＣＨ２)５−
を含み；
上記リンカーの各々は、単独で本発明の独立した局面を表す。
より簡便には、基−Ｌ−は：
−ＣＨ２(チエン−２,５−イレン)−；
−ＣＨ２(フェン−１,３−イレン)−(ここで、フェニルはＦで一置換されていてよい)；
−ＣＨ２(チエン−２,４−イレン)−；および
−ＣＨ２(チエン−３,５−イレン)−
から選択され；
より簡便には、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４＝Ｈである。
より簡便には、Ｒ１は、下記実施例に記載する個々の基のいずれか１個である。
ＸはＯまたはＳである。
ｍ＝１または２である；
ｎ＝１または２である；
ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６である。
ＶおよびＺは独立して結合またはＣＲ３７Ｒ３８である。
ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならない(例えばＶが結合であるならば、ＺはＣＲ３７Ｒ３８である)。
ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２；例えばＣＯまたはＳＯ２、例えばＣＯである。
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は各々独立して水素、フッ素またはＣ１−３アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。
それらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３３およびＲ３４、Ｒ３５およびＲ３６、またはＲ３７およびＲ３８は、それら両方ともが結合している炭素原子と一体となって、３−６員脂肪族環を形成してよい。
Ｒ４３は各々独立して水素またはＣ１−３アルキルまたはＣ３シクロアルキルである。
より簡便には、−Ｎ−(＾)ｍ−Ｃ−Ｖ−Ｘ−Ｗ−Ｎ(Ｙ−Ｒ１)−Ｚ−(Ｃ)−(＾)ｎ−を含む二環式環系により包含されるスピロ環は：
(ｉ) ｍおよびｎ＝２、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２
(ii) ｍおよびｎ＝２、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＦ２ＣＨ２
(iii) ｍおよびｎ＝１、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２
(ic) ｍおよびｎ＝２、ｖ＝結合、Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２である。
より簡便には、本スピロ環は上記(ｉ)および(ii)から選択される。
より簡便には、Ｒ１はチオフェンまたはチアゾールまたはベンゾフランから選択され、各々所望により１個または２個の置換基で置換されていてよい。該所望により存在する置換基の１個は、簡便には、Ｈ、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−３アルキルから選択される。該所望により存在する置換基の他方は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２,ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される；
各例示した本発明の化合物は、本発明の特定のおよび独立した局面を示す。
簡便な本発明の化合物は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１４、１５、１９、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３６、３７、３８、４０、４２、４４、４５、４７、４８、５２、５６、５７、５８、６６、６７、７０、７１、７５、７６、８２、８３、８４、８６、８７、８８、９１、９３、９９、１０５、１０９、１１１、１１５、２６５、２６６、２７８および２８０の化合物を含む。
簡便な本発明の化合物は、実施例２２、２３、３６、４０、４２、４４、４７、４８、５７、６６、８２、８３、８４、８６、８７、９９、２６５および２６６の化合物を含む。
簡便な本発明の化合物は、実施例４０、４２、４７、４８、８２、８４、９９および２７８の化合物を含む。
ある本発明の化合物は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在し得ることは当然である。本発明は、全ての係る溶媒和された形態を包含することは理解されるべきである。ある式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明が、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を包含することは当然である。互変異性体およびその混合物はまた、本発明の一局面を形成する。
簡便には、β−アドレナリン受容体結合基に隣接したヒドロキシ置換された炭素原子でのキラル中心は、Ｒ−立体化学を有する。
本発明は、例えば“Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem.”, 2006, 6, 1169-1177に記載の通り、任意の４級炭素、より具体的にスピロ環系に存在する４級炭素の、シリコン原子による置き換えを包含することも当然である。
本明細書の文脈で、用語‘ヘテロ芳香族性’は、所望により置換されていてよい、環原子の４個までが炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である、５〜１４環原子、好ましくは５〜１０環原子の芳香族性単環式または多環式有機部分を含む基または基の一部を意味する。かかる基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドーリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を含む。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により、本発明の化合物の残りの部分に結合してよい。
用語‘脂肪族ヘテロ環式環’は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香環を意味する。本発明の４−８員脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルを含む。
特にことわらない限り、本明細書の文脈でアルキル基および部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。シクロアルキル基は、単環式、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンは、例えば、フルオライド、クロライドまたはブロマイドである。
本明細書の文脈で、ある基が、所望により３個までの置換基で置換されていてよいことが記載されているとき、該基は置換されていなくても、置換されていてもよい；置換されているとき、該基は、一般に、１個、２個または３個の置換基で置換される。一般に、ヒドロキシル部分は、窒素原子、他の酸素原子または硫黄原子に隣接した炭素原子に結合しない。
本発明は、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程を含む、方法を提供する：
(ａ) Ｌ１が水素であるとき、式(II)
〔式中、ＬＧ１は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)であり、そしてＬ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＰ１は水素または保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)である。〕
の化合物、またはその適当な塩(例えば臭化水素酸塩、酢酸塩または塩酸塩)を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下反応させ、その後保護基を除去するか(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体を使用)；または
(ｂ) Ｌ１が水素であるとき、式(IV)
〔式中、Ｌ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下水素)の存在下で反応させるか；または
(ｃ) 式(Ｖ)
〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ３は水素または活性化基(例えば３−ニトロフェニルスルホニル)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(VI)
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)であり、そしてＰ１は式(III)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えばＰ３が水素であるならば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるならば、水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミドである)の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、チオフェノール、チオ酢酸を使用)；または
式(VII)
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えばＰ３が水素であるならば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるならば、水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミドである)の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；または
式(VIII)
〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えばＰ３が水素であるならば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるならば、水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミドである)の存在下で反応させ、続いてケトンを還元し(例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を使用)、その後保護基を除去するか(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；または
(ｄ) Ｌ３およびＬ４が各々水素であるとき、式(IX)
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたは３−ニトロフェニルスルホニル)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(Ｘ)
〔式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下反応させ、その後保護基を除去するか(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸チオフェノール、チオ酢酸での処理)；または
(ｅ) Ｌ３およびＬ４の一方または両方が水素であるとき、式(XI)
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニルまたは３−ニトロフェニルスルホニル(sulfonoyl))であり、ＬＧ３は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；または
(ｆ) Ｌ１およびＬ２の各々が水素であるとき、式(XII)
〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであるおよびＰ１は式(III)において定義した通りであり、そしてＰ４は、適当な窒素保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルカーボネート)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、適当な還元剤(例えばボランテトラヒドロフラン複合体)を反応させ、その後保護基を除去し(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体を使用)、そして、式(XIII)
〔式中、Ｒ１およびＹは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＬＧ４はヒドロキシルまたは脱離基(例えばハライド、クロライド)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と反応させ、その後保護基を除去する(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用)。
ＬＧ４がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う、
ＬＧ４がハライド(例えばクロライド)であるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行い；そして
所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)の後、次の１個以上を行う：
得られた化合物を本発明の別の化合物に変換する
本化合物の薬学的に許容される塩を形成する。
工程(ａ)、(ｃ)および(ｅ)において、本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度で行い得る。
工程(ｂ)および(ｄ)において、本反応は、簡便には、１０％ｗまでの水および酢酸を含む、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸Ｎ−メチルピロリジノン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行い得る。
工程(ｆ)において、本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、０〜８０℃の範囲の温度で行い得る。
あるいは、式(Ｉ)の化合物(下記スキーム中式Ａ、ＢおよびＣとして示す)は、次の通り製造できる：
化合物Ａ製造の別法
ヘック反応
化合物Ｂ製造の別法
化合物Ｂ製造の別法
ＬＧ９がＣｌまたはＢｒである化合物Ｃの製造法
式(II)の化合物は、式(XIV)
〔式中、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(II)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(XV)
〔式中、Ｌ２は式(II)において定義した通りであり、そしてＭｔは金属、例えばリチウムまたはマグネシウム、またはアルミニウムまたはホウ素(例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム)である。〕
の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル中、例えば０〜６０℃の範囲の温度で反応させ、続いて、得られたヒドロキシル基を適当な脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)に変換することにより製造し得る。
式(IV)の化合物は、式(XIV)の化合物と、式(XV)の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはエーテル中、例えば−１０〜６０℃の範囲の温度で反応させ、続いて得られたヒドロキシル基を、適当な酸化剤(例えばスワーン試薬、デスマーチン試薬またはピリジニウムクロロクロメート)で、有機溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、例えば−７８〜６０℃の範囲の温度で酸化させることにより、製造し得る。
Ｌ１が水素であり、そしてＬ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｐ３、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｖ)において定義した通りである、式(Ｖ)の化合物は、
ａ) 式(II)の化合物とナトリウムアジドを、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドと、例えば２５〜８５℃の範囲の温度で反応させ、続いて得られたアジド化合物を、適当な還元剤(例えばトリフェニルホスフィン)を使用して、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよび水中還元し、そして最後に得られたアミンを保護するか(例えば塩基、例えばピリジンの存在下３−ニトロフェニルスルホニルクロライドでの処理)；または、
ｂ) 式(IV)の化合物とアミン(例えばベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミンまたは２,４−メトキシベンジルアミン)を反応させ、続いて得られたイミンを、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)を使用して、１０％ｗまでの水および酢酸を含む有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で還元し、続いて得られたベンジル保護基を、適当な試薬(例えば水素および適当な触媒(パラジウム炭素または水酸化パラジウム)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)、またはアンモニウムセリウムニトレート(ＣＡＮ))を使用して、有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物中、２５〜８０℃の範囲の温度で還元し、最後に、得られたアミンを保護する(例えば塩基、例えばピリジンの存在下３−ニトロフェニルスルホニルクロライドで処理)ことにより製造し得る；
Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｐ３、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが式(Ｖ)において定義した通りである式(Ｖ)の化合物は、式(XVI)
〔式中、ＬＧ５は脱離基(例えばヒドロキシルまたは塩素)であり、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｖ)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、ＬＧ５がヒドロキシルであるとき、ジフェニルホスホンアジドのような試薬を、アミン(例えばトリエチルアミン)の存在下、有機溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物中、２５〜１００℃の温度で反応させるか、またはＬＧ５が塩素であるとき、ナトリウムアジドのような試薬を、有機溶媒、例えば、エーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物中、２５〜１００℃の範囲の温度で反応させ(Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188)、最後に得られたアミンを保護する(例えば塩基、例えばピリジンの存在下３−ニトロフェニルスルホニルクロライドで処理)ことにより、製造し得る。
式(III)、(VI)、(VII)、(VIII)、(XIII)および(XV)の化合物は文献から既知であるか、または既知技術を使用して製造し得る。
式(IX)の化合物は、次の工程により製造し得る：
ａ) 式(XVII)
〔式中、Ｐ５は水素または保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン)であり、そしてＰ３、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(VI)、(VII)または(VIII)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えばＰ３が水素であるとき炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミ)の存在下、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度で反応させる。本反応を式(VIII)の化合物と行うとき、ケトン(例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を使用)の還元を含む第二工程が必要である。保護基の適当な選択的除去(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウム(amonium)フルオライド、希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)および得られたアルコールの対応するアルデヒドへの、適当な酸化剤(ピリジニウムクロロクロメート、デスマーチン試薬またはスワーン試薬)を用いた酸化により、式(IX)の化合物を得るか；または、
ｂ) 式(XVIII)
〔式中、Ｐ６およびＰ７は非環状または環状カルボニル保護基(例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)であり、そしてＬ、Ｌ１、Ｌ２、およびＰ３は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(VI)、(VII)または(VIII)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えばＰ３が水素であるとき炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、そしてＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるとき水素化ナトリウムまたはリチウムジ−イソプロピルアミド)の存在下、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシド中、例えば、５０〜１４０℃の範囲の温度で反応させる。式(VIII)と反応させるとき、続いてケトンを還元する(例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン／キラル触媒複合体を使用)。保護基(例えば希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)により、式(IX)の化合物を得るか；または、
ｃ) Ｌ１が水素であるとき、式(XIX)
〔式中、Ｐ５は水素または保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン)であり、そして、ＬおよびＬ２は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下、１０％ｗまでの水および酢酸を含む有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、続いて保護基を適当な選択的除去し(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウム(amonium)フルオライド、希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)および得られたアルコールの対応するアルデヒドへの、適当な酸化剤(ピリジニウムクロロクロメート、デスマーチン試薬またはスワーン試薬)を用いた還元をするか；または
ｄ) Ｌ１が水素であるとき、式(XX)
〔式中、Ｐ６およびＰ７は非環状または環状カルボニル保護基(例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)であり、そして、ＬおよびＬ２は式(IX)において定義した通りである。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下、１０％ｗまでの水および酢酸を含む有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチル(methy)ピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、その後保護基を除去する(例えば希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)。
式(XI)の化合物は、上記の式(IX)の化合物、または式(IX)の化合物への前駆体から、適当な一連の反応を選択し、例えば、アルデヒドのアルコール(例えば水素化ホウ素ナトリウム)への還元、保護基の適当な選択的除去(例えばフッ化水素酸−ピリジン複合体、テトラブチルアンモニウム(amonium)フルオライド、希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)およびアルコールの適当な脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)への変換により製造でき；または
式(XII)の化合物は、式(XXI)
〔式中、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、Ｐ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは式(XII)において定義した通りであり、そしてＬＧ６はヒドロキシルまたは脱離基(例えば塩素)である。〕
の化合物、またはその適当な塩と、式(III)の化合物、またはその適当な塩を反応させることにより製造できる；
ＬＧ６がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行う。ＬＧ６が塩素であるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行う。
式(Ｖ)、(Ｘ)、(XIV)、(XVI)、および(XXI)の化合物は、ここで、Ｒ１、Ｙが式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＬＧ４がヒドロキシルまたは脱離基(例えばハライド、クロライド)である式(XIII)の化合物、またはその適当な塩の一般式(XXII)
〔式中、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである〕
の化合物、またはその適当な塩との一般的カップリング反応により製造でき、
ＬＧ４がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行い、または
ＬＧ４がハライド(例えばクロライド)であるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度ででき、そして
− 式(Ｖ)の化合物について、Ｐ９は
〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＰ３は式(Ｖ)で定義した通りである〕
であり；
− 式(Ｘ)の化合物について、Ｐ９は適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、または
− 式(XIV)の化合物について、Ｐ９は
〔式中、Ｌ、Ｌ３およびＬ４は式(XIV)において定義した通りであり、そしてＰ１１およびＰ１２は非環状または環状カルボニル保護基(例えばジメトキシまたはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)である〕
であり、続いて適当な脱保護(例えば希塩酸またはamberlyst-15樹脂のメタノール溶液)
を行い；
− 式(XVI)の化合物について、Ｐ９は
〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は式(XVI)において定義した通りであり、Ｐ１４は酸保護基(例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)である。〕
であり、続いて適当な脱保護(例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸)を行い；
− 式(XXI)の化合物について、Ｐ９は
〔式中、Ｌ、Ｌ３およびＬ４は式(XXI)において定義した通りであり、Ｐ１４は酸保護基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)、続いて適当な脱保護(例えばトリフルオロ酢酸、塩酸)である。〕；
Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０であり、ＺがＣＲ３７Ｒ３８であり、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３７、Ｒ３８の各々が水素であり、そしてＰ９が適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである一般式(XXII)の化合物は、式(XXIII)
〔式中、Ｐ９、ｍおよびｎは式(XXII)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物から、適当な還元剤例えばボラン−ＴＨＦ複合体での、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、３０−７０℃で処理し、得られたホウ素複合体を適当なアミン、例えばＮ１,Ｎ２−ジメチレンアミン−１,２−ジアミンで、メタノール中、６０−９０℃で分解することにより製造できる。
式(XXIII)の化合物は、式(XXIV)
〔式中、ＬＧ７は適当な脱離基、例えばハロゲンまたはトシレートであり、そしてＰ９、ｍおよびｎは式(XXIII)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物から、適当な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、５０−９０℃で処理することにより製造できる。
式(XXIV)の化合物は、式(XXV)の化合物と式(XXVI)の化合物
〔式中、ＬＧ８はヒドロキシルまたはハロゲン基、例えばクロライドであり、そしてＰ９、ｍ、ｎおよびＬＧ７は式(XXIV)において定義した通りである。〕
の反応により製造できる；
ＬＧ８がヒドロキシルであるとき、本反応は、簡便には、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、所望により塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行い；
ＬＧ８がクロライドであるとき、本反応は、簡便には、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜２５℃の範囲の温度で行い；
式(XXV)の化合物は、式(XXVII)
〔式中、Ｐ９、ｍおよびｎは式(XXV)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物と、アンモニアを、適当な溶媒、例えばメタノール中、２０−６０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる；
式(XXVII)の化合物は、式(XXVIII)
〔式中、Ｐ９、ｍおよびｎは式(XXVII)の化合物において定義した通りである。〕
の化合物と、トリメチルスルホキソニウムアイオダイドを、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、０−２０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる；
また上記方法は、単純な酸化および還元工程に言及し、これらは、文献で十分に確立された標準条件下に行う(例えばデスマーチン、スワーン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムサルファートリオキシド複合体酸化)。これらは、簡便には、有機溶媒、例えばジクロロメタン中、−７８〜５０℃の範囲の温度で行う(Annual Reports on the Progress of Chemistry, Section B: Organic Chemistry, 2004, 100, 51-70)。
Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０であり、ＺがＣＲ３７Ｒ３８であり、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３７、Ｒ３８が各々水素であり、そしてＰ９が適当な窒素保護基である一般式(XXII)の化合物は、式(XXIX)
の化合物から、強酸のような適当な反応条件下に製造できる。
一般式(XXIX)の化合物は、式(XXVII)の化合物とエタノールアミンの反応により、製造できる。
Ｖが結合であり、ＸがＯであり、ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０であり、ＺがＣＲ３７Ｒ３８であり、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３７、Ｒ３８の各々が水素であり、そしてＰ９が適当な窒素保護基である一般式(XXII)の化合物は、ＬＧ１１が適当な脱離基、例えばハロゲン、ＯＭｓまたはＯＴｓである式(XXX)
の化合物から、製造できる。
一般式(XXX)の化合物は、式(XXIX)の化合物から、適当な条件下に製造できる。
式(XIV)の化合物は、ＣＨ２Ｌ５がＬであり、そしてＲ２００が、ジアルキルアミンで置換されたアルキルまたはアルキルである式(XXXI)の化合物から、酸性条件下、例えばギ酸で処理することにより製造できる。
式(XXXI)の化合物は、式(XXXII)の化合物から、式(XXXIII)の化合物での処理により製造できる。
式(IV)または(XIV)の化合物は、式(XXXII)の化合物から、アルコールの、適当な条件、例えばデスマーチン試薬を適当な溶媒、例えばトリフルオロ酢酸含有ジクロロメタン中で使用する酸化により製造できる。
式(XXXII)の化合物は、Ｐ１８が水素または適当な保護基であり、そしてＬＧ１２が脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である式(XXXIII)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)存在下で反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；
式(XXXII)の化合物は、Ｐ１８が水素または適当な保護基である式(XXXIV)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸チオフェノール、チオ酢酸での処理)；
式(XXXI)の化合物は、ＣＨ２Ｌ５がＬであり、そしてＲ２００がジアルキルアミンで置換されたアルキルまたはアルキルであり、そしてＬＧ１３が脱離基(例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メタンスルホネートまたはパラトルエンスルホネート)である式(XXXV)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えばトリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；
式(XXXI)の化合物は、ＣＨ２Ｌ５がＬであり、そしてＲ２００がジアルキルアミンで置換されたアルキルまたはアルキルである式(XXXVI)の化合物と、式(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、または適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下水素)の存在下で反応させ、その後保護基を除去することにより製造できる(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸チオフェノール、チオ酢酸での処理)；
簡便な式(IV)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
(XXXVII)はＲ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンである
簡便な式(Ｘ)の化合物および適切に窒素保護されたアナログは、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは、式(XXXVII)で示される通りである。
簡便な式(XIV)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２でありであり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換で置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XXXVII)により示される通りである。
簡便な式(XXXI)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２,ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XXXVII)で示される通りである。
簡便な式(XXXII)の化合物は、ｍおよびｎ＝２であり、Ｖ＝結合であり、Ｚ＝ＣＨ２であり、Ｘ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ＝ＣＯであり、Ｒ１が４−チアゾール(所望により該チアゾールの２位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されていてよい)であるか；またはＲ１が３−チオフェン(所望により該チオフェンの５位をメチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルで置換されている)であるものを含み；
Ｒ１＝４−チアゾールおよび３−チオフェンは式(XXXVII)で示される通りである。
式(VI)、(VII)、(VIII)、(XIII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXVI)および(XXVIII)の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または上記の方法の一つを使用してまたは既知技術を使用して、当業者が容易に製造できる。
他の中間体化合物は新規であり、本発明の独立した局面を示す。特に、ここに記載の多くの新規中間体化合物は、Ｍ３ムスカリン受容体の遮断ができる化合物である。ムスカリンアンタゴニストとしての活性を有する本発明の中間体化合物は、次のものを含む：
(９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン；
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン；
およびその薬学的に許容される塩。
当業者には、本発明の方法において、反応体に存在するある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基により保護する必要があり得ることは当然である。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の付加および除去を含む。
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
式(Ｉ)の化合物は、標準法を使用して式(Ｉ)の別の化合物に変換できる。
式(Ｉ)の化合物は医薬として、特にムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、特にＭ３アンタゴニストを含む、デュアルアドレナリンβ受容体アゴニストおよび抗コリン作動剤としての活性を有する。式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩により処置し得る疾患および状態は次のものを含む：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方のおよび全ての重症度の、および他の気道過敏反応性が原因の喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症を含む慢性感染、および他の真菌感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
２. 骨および関節：原発性、または、例えば、先天的股関節異形成症に二次性両方の、骨関節症／骨関節症と関連する、またはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む、血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む、若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む、感染；
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；***不全(男女両方)；
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性の)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
１２. 炎症性または免疫学的要因を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
１４. 腫瘍学：前立腺、***、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記に定義した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記に定義した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文脈において、用語“治療”は、これと異なる具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的な”もこれに従い解釈すべきである。
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または他の方法で特にリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適すると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクが高いヒトは、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
本発明はまた炎症性疾患または状態(可逆性閉塞性気道疾患または状態を含む)を処置するか、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲であり得る。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals- The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
投与の方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
本発明はまた、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または溶液または懸濁液の形での非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形で直腸投与により；または経皮的に投与してよい。
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０μm未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散し得る。
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。本吸入器は、単回または多回投与量吸入器であってよく、呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または多のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。本粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望量の活性化合物を含む。
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)(投与ユニットが所望量を定量し、次いでそれが患者により吸入される)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わずに、患者に送達される。
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、バランスが糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である本発明の化合物を含む溶液の形であり得る。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次の薬物と組み合わせてよい：局所的または全身的いずれに適用するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤｓ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明の化合物を、上記状態の処置に使用する他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、上記の状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療に関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用するもの、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
加えて本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6R)またはＴ−リンパ球(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(MMＰ−１)、コラゲナーゼ−２(MMＰ−８)、コラゲナーゼ−３(MMＰ−１３)、ストロメライシン−１(MMＰ−３)、ストロメライシン−２(MMＰ−１０)、およびストロメライシン−３(MMＰ−１１)およびMMＰ−９およびMMＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１類、例えばL-651,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から選択されるロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲｓのような核ホルモン受容体を調節する薬剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛を処置する薬剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えば、ＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸***促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組み合わせに関する。
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および：
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
・ アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；
・ ステロイド(例えばブデソニド)；および
・ ｐ３８キナーゼ機能阻害剤
から成る群から選択される１種以上の薬剤の、(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)組み合わせ剤を含む。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた癌の処置に既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸***阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるもの、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチに使用する薬剤、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、塩例えば塩酸塩(例えば二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
本発明を、ここで、下記一般法を使用する、下記実施例を参照して説明するが、限定しない：
一般法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova 400MHzまたはVarian Mercury-VX 300MHz装置を使用して記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ ３.３１ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲルを使用して行った：Fisher Scientificシリカ60A、粒子径３５−７０ミクロン、Davisil(登録商標)または０.０４０−０.６３mm、予充填biotage KP-Silカートリッジ。断りのない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。
ＬＣ／ＭＳ分析について、下記方法を使用した：
Instrument Agilent 1100；カラムWaters Symmetry C18, 2.1 x 50mm；マスＡＰＣＩまたはマルチモード(APCl+ESI；流速１mL／分；波長２２０nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配８分間にわたり５−９５％／Ｂ。
逆相分取ＨＰＬＣによる精製を、アセトニトリルまたはメタノールの０.２％水性ＴＦＡ溶液または０.１％水性ギ酸の勾配を使用し、SunFireＴＭ prep C8 OBDTM ５μm 30 x 100mmカラム(Waters Corporation)のいずれかを、３５mL／分の流速で使用するか、またはアセトニトリルまたはメタノールの０.１％水性酢酸アンモニウム溶液または０.１％水性ギ酸中の勾配を、Xbridge(登録商標) 50 x 19mmカラム(Waters Corporation)を１８.５mL／分の流速で使用して、精製。
実施例１０１−１１５および２７９−２８５の一般法
下記方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
最終化合物はＭＳ３を使用し、そして中間体はＭＳ４を使用して分析した
ＭＳ３：装置Hewlett Packard HP1100 LCシステムに連結させたWaters Micromass ZQ四重極質量分光計。サンプル注入をGilson 215オートサンプラーにより行う。分光計は、正および負イオンモードで操作する電子スプレー源を有する。さらなる検出を、Sedex 55エバポレイティブ光散乱ディテクターを使用して達成する。流速１ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；勾配２０分間にわたり５−９５％Ｂ
ＭＳ４：装置ＵＶダイオードアレイディテクターおよびオートサンプラーを伴うHewlett Packard 1050 LCシステムに連結させたFinnigan AQAシングル四重極質量分光計。分光計は正イオンモードで操作する電子スプレー源を有する。さらなる検出を、Sedex 65エバポレイティブ光散乱ディテクターを使用して達成する。流速１ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；勾配５分間にわたり５−９５％Ｂ。
ＮＭＲスペクトルを３個の装置のうち１個で記録した：
9.4 Tesla Oxford装置超電導磁石により提供される磁場を伴う１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐでの検出のための５mm逆検出三重共鳴プローブを備えた１Ｈのために４００MHzで操作するVarian Unity Inova 400分光計およびホストとしてのSun Microsystems SunBlade 1000ワークステーション。
9.4 Tesla Oxford装置超電導磁石により提供される磁場を伴う１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎでの検出のための、５mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えた１Ｈのための４００MHzで操作するBruker Avance DRX 400分光計およびホストコンピューターとしてのWIN-NMRを備えたWindows XP下に操作するＨＰワークステーションwx5000。
7.05 Tesla Bruker超電導磁石により提供される磁場を伴うＨ１およびＣ１３での検出のための、５mm二重周波プローブを備えたＨ１のための３００MHzで操作するBruker Avance DPX 300分光計およびホストとしてBruker XWIN-NMRソフトウェアを備えたWindows 2000下に操作するＨＰワークステーション。
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルを使用して行った：Flukaシリカゲル60、粒子径３５−７０ミクロン、予充填Teledyne Isco, Inc. RediSep(登録商標)Rfカートリッジまたは予充填Isolute Flash Si II SPEカートリッジ。全溶媒および市販試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。
逆相分取ＨＰＬＣによる精製は、アセトニトリルの０.１％水性ＴＦＡ溶液または０.１％水性ギ酸中の勾配を使用し、Phenomenex Gemini(登録商標)C18カラム(250 x 21.2mm、５ミクロン)を固定相として使用し、１８mL／分の流速で行った。
実施例に使用する略語および用語は、次の意味を有する：
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシデート塩酸塩はWuXi Pharma Techから購入
７−［(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン酢酸塩またはＨＣｌ塩(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)は８６−９４％ｅｅ
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)は９２−９６％ｅｅ
表題／副題化合物のネーミングパッケージ：
Struct=Name 9.0.7 from CambridgeSoft Corporation
実施例１
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ７−(２−クロロ−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
エタノール(１５００mL)を、７−アセチル−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｇ)(ＷＯ２００４／０１６５７８)およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(３７４ｇ)の混合物に、オーバーヘッド撹拌機を備えたフラスコ中、添加した。混合物を７８℃で１時間加熱し、室温で一夜冷却させた。混合物を水(２Ｌ)に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、ほぼ乾固するまで蒸発させ、酢酸エチルに懸濁させた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら室温に冷却した。固体を濾過により回収し、冷酢酸エチル(２００mL)で洗浄し、次いでジエチルエーテル(１Ｌ)に再懸濁した。固体を回収し、再び濾過し、エーテル(２００mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量１６４ｇ。
m/z 244 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) ７−(２−アジド−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
７−(２−クロロ−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例１、工程ａ)(３３１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１８００mL)に溶解し、氷浴中で１０分間撹拌した。ナトリウムアジド(８８.３ｇ)を少しずつ１５分間にわたり添加した。反応を７２時間撹拌し、次いで反応混合物を三等分し、それぞれ別々に氷および水(２.５Ｌ)で急冷した。固体を濾取し、水(１Ｌ)で洗浄し、アセトニトリル(１.５Ｌ)に再懸濁した。溶媒を蒸発させ、さらにアセトニトリル(１Ｌ)を添加し、溶媒を再び蒸発させて、乾燥生成物を得た。ジエチルエーテル(１.５Ｌ)を添加し、混合物を撹拌して、均質懸濁液を得た。固体を回収し、真空で３５℃で２４時間で乾燥させて、副題化合物を得た。収量２８５ｇ。
m/z 251 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) ７−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
(１Ｒ,２Ｓ)−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール(１４９ｇ)を、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２９９７mL)に、２５分間にわたり、２０−２５℃の温度を維持しながら少しずつ添加した。混合物を２０℃でさらに３０分間撹拌し、０℃に冷却し、７−(２−アジド−アセチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例１、工程ｂ)(２５０ｇ)を、０−５℃の温度を維持しながら少しずつ添加した。反応混合物をさらに１時間、０℃で撹拌し、次いでメタノール(３５０ｇ、４４２mL)の滴下によりクエンチした(発泡注意！)。発熱反応により温度が１７℃となった。反応を蒸発させて褐色泡状物を得て、酢酸エチル(１.２Ｌ)に再溶解した。水性塩酸(１.２Ｌ 水中８７mL 濃ＨＣｌ)を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌した。水性層を分離し、新鮮な酢酸エチル(２×６００mL)で洗浄した。合わせた有機溶液を水(１.２Ｌ)で洗浄した。水性層をセライトを通して濾過し、酢酸エチル(６００mL)で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を５％エタノール／ジクロロメタン(２Ｌ)に懸濁し、３時間撹拌し、濾過し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量２１３ｇ。
m/z 253 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) ７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、酢酸塩
５％パラジウム炭素タイプ８７Ｌペースト(２２ｇ)を、エタノール(３Ｌ)に溶解した７−[(１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例１、工程ｃ)(２２５ｇ)に添加した。反応を水素(３バール)下、４８時間撹拌した。さらに１０ｇの触媒を添加し、さらに５日間水素化を続けた。反応混合物を濾過し、固体(生成物＋触媒)をエタノール(２.５Ｌ)に懸濁し、次いで酢酸(１５０mL)を添加し、全体を一夜撹拌した。混合物を再び濾過して、パラジウム炭素触媒を除去した。溶液を蒸発乾固し、トルエン(２×１Ｌ)と共沸蒸留した。固体をテトラヒドロフラン(１Ｌ)中４時間スラリー化し、濾過し、４０℃で真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量５７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.54 (dd, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H)＋５個の交換可能なプロトン
ｅ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
１−プロパンホスホン酸環状無水物(ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液、４.１８mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(１.９２ｇ)、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.９４ｇ)およびトリエチルアミン(５.４８mL)のＤＭＦ(７０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水(５００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.３０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.95 (s, 1H), 3.80-3.45 (m, 8H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 11H)
ｆ) (２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド
トリフルオロ酢酸(１０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１、工程ｅ)(２.３ｇ)のＤＣＭ(５０mL)溶液に０℃添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。トルエン(５０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２０mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(２５０mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１５０mL)で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ(１００mL)に溶解した。ＨＣｌ(ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、１０mL)を添加し、溶媒を真空蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量１.９０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.16 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.12-2.90 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H)。
ｇ) [４−(２,２−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−メタノール
炭酸セシウム(３９.４ｇ)を、４−ヒドロキシメチル−フェノール(１０ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(１２.７３mL)のＤＭＦ(２００mL)溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応を水(５００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２５０mL)および塩水(２５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。イソヘキサンからジエチルエーテルへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物を黄色油状物として得た。収量９.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 4.83 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｈ) ２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
２Ｍ ＨＣｌ(４mL)を、(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール(実施例１、工程ｇ)(０.９ｇ)のアセトン(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応を真空で濃縮し、得られた水性溶液を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得て、それを次工程に直接使用した。収量０.５０ｇ。
ｉ) (９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例１、工程ｆ)(０.３８ｇ)を、２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例１、工程ｈ)(０.１７ｇ)のＮＭＰ(１０mL)および酢酸(０.０６mL)溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３２ｇ)を次いで添加し、反応を室温に温め、１６時間撹拌した。反応をメタノール(３０mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(２５０mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１５０mL)で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させ、残留物を、９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.85 (dt, J=8.7, 1.1 Hz, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.66 (d, J=6.7 Hz, 4H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 5H), 2.47-2.42 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H)。
ｊ) ４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(０.６５ｇ)を、(９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(０.３２ｇ)(実施例１、工程ｉ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加し、得られた黒色懸濁液を１時間加熱還流した。冷却後反応混合物をセライトのパッドを通した。パッドをＤＣＭ(２×３０mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２５ｇ。
m/z 430 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.77-3.46 (m, 6H), 2.78- 2.65 (m, 5H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.76-1.36 (m, 4H)。
ｋ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＨＣｌ(エーテル中２Ｍ溶液、０.２９mL)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンアセテート(実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)のＮＭＰ(１mL)溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた溶液、４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１、工程ｊ)(０.２５ｇ)のＮＭＰ(４mL)溶液に添加し、１時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１９ｇ)を少しずつ添加した。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応をｐＨ７.２ リン酸緩衝液(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配した。層を分離し、水性酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。水性相を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(５０mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(１mL)で酸性化した。トルエン(５０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。得られたガム状物をアセトニトリルと水の混合物(１：１、１０mL)に溶解し、濾過した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.３５ｇ。
m/z 640 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93- 4.87 (m, 1H), 4.40- 4.35 (m, 2H), 4.19- 4.13 (m, 2H), 3.76- 3.63 (m, 6H), 3.58- 3.51 (m, 2H), 3.43- 3.35 (m, 2H), 3.30- 3.14 (m, 2H), 3.03- 2.96 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.11- 1.99 (m, 2H), 1.92- 1.78 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
９−ブロモノナン−１−オール(０.２９ｇ)を、(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例１、工程ｆ)(０.４ｇ)のトリエチルアミン(０.４１mL)およびアセトニトリル(１０mL)混合物を中の懸濁液に添加した。得られた混合物を１６時間、５０℃で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(３０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)に分配した。層を分離し、水性酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(１０mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１０mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.３２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.1Hz, 1H), 3.78-3.44 (m, 8H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 8H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.55-1.19 (m, 12H)。
ｂ) ９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノナナール
ＤＭＳＯ(０.３２mL)およびトリエチルアミン(０.３２mL)を、(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２、工程ａ)(０.３２ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に添加した。混合物を氷塩浴で冷却し、三酸化硫黄・ピリジン(０.３６ｇ)を添加した。反応を−１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに３時間撹拌した。反応をＤＣＭ(２０mL)で希釈し、次いで塩水(２０mL)に注いだ。層を分離し、有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.２５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.66 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.72-3.46 (m, 8H), 3.31 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.18 (m, 8H), 1.73-1.14 (m, 12H)
ｃ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を、９−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノナナール(実施例２、工程ｂ)(０.２３ｇ)および酢酸(０.０３mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、残留物を水およびアセトニトリル混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 632 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.42 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 6H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.3-1.24 (m, 10H)＋１プロトン溶媒ピークにより不明確。
実施例３
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジヒドロクロライド
ａ) ２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール
炭酸セシウム(２８.３ｇ)を、４−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(１０ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(１１.７９mL)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。反応を水(５００mL)に注いだ。水性相を酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。イソヘキサンから１：１ 酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.83 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J=6.9 Hz, 6H)。ＯＨ観察されず。
ｂ) ２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
濃塩酸(５mL)を、２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール(実施例３、工程ａ)(０.７６ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量０.３５ｇ。
ｃ) (９−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例１、工程ｆ)(０.６３ｇ)を、２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例３、工程ｂ)(０.５４１ｇ)のＮＭＰ(１０mL)および酢酸(０.１１mL)の混合物を溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６４ｇ)を次いで添加し、反応を室温に温め、１６時間撹拌した。反応をメタノール(３０mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１００mL)で洗浄し、３Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させ、残留物を、９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色油状物として得た。収量０.７４ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 3.00 (s, 2H), 2.71- 2.61 (m, 5H), 2.51-2.42 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H)。
ｄ) ２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド
トリフルオロ酢酸(０.０４mL)を、９−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４−アザ−９−アゾニアスピロ[５.５]ウンデカン(実施例３、工程ｃ)(０.２２ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３１ｇ)を次いで添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(０.５mL)、重炭酸ナトリウム溶液(０.５mL)およびエーテル(５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液(１mL)および水(１mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.１９ｇ。
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジヒドロクロライド
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１０ｇ)を、２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３、工程ｄ)(０.１４ｇ)および酢酸(０.０２mL)のメタノール(１mL)溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１０３ｇ)を次いで添加し、反応を１０分間撹拌し、真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(５mL)に溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液(１Ｍ、２mL)を添加し、次いで溶媒を真空で蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７５ｇ。
m/z 654 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.50-11.14 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.0-4.96 (m, 1H), 4.42 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.83- 3.55 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 5H), 3.22-3.04 (m, 4H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 4H)＋２個のプロトン溶媒により不明瞭。
実施例４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−２−イル)エトキシ)シラン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１２.６６ｇ)を、２−(２−チエニル)エタノール(９.０ｇ)およびイミダゾール(５.７ｇ)のＤＭＦ(３５mL)溶液に少しずつ添加した。得られた溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。９９：１から９６：４ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量１６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, 1H), 6.92 (dd, J=5.0, 3.2 Hz, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
ｂ) ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、３０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−２−イル)エトキシ)シラン(実施例４、工程ａ)(１６ｇ)のテトラ(tera)ヒドロフラン(２５０mL)溶液に、−７８℃で滴下した。反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。次いで反応を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ(３４mL)を１０分間にわたり添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。９３：７ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１５.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (td, J=6.1, 0.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J=2.9 Hz, 9H), 0.02 (s, 6H)。
ｃ) (５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(１.７４ｇ)を、５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(１２.４ｇ)(実施例４、工程ｂ)のエタノール(１２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物を得た。収量１２.１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.65 (t, J=5.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J=2.8 Hz, 9H), 0.03 (d, J=3.1 Hz, 6H)。
ｄ) ２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトニトリル
トリフェニルホスフィン(１３.０４ｇ)および四臭化炭素(１５.７１ｇ)を、一度に、(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メタノール(実施例４、工程ｃ)(１０.９４ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、テトラエチルアンモニウムシアニド(８.９６ｇ)を添加した。混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび塩水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。９５：５から９４：６ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量７.６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87-6.84 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 3.84 (d, J=0.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
ｅ) ２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸
２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトニトリル(実施例４、工程ｄ)(３ｇ)のエタノール(３０mL)溶液、撹拌している水酸化カリウム(１.２０ｇ)の水(３０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、得られた混合物を塩水および酢酸エチルに分配した。水性層を氷で冷却し、濃塩酸の滴下により酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量１.７５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.61- 3.55 (m, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H)。
ｆ) ２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(６.６３ｇ)を、イミダゾール(２.９９ｇ)および２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)酢酸(３.９ｇ)(実施例４、工程ｅ)のＤＭＦ(５０mL)溶液に２０分間にわたり少しずつ添加した。得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ(５０mL)を次いで添加し、反応氷浴中で冷却した。炭酸カリウム(４.０５ｇ)の水(５０mL)溶液を次いで添加し、混合物を２０分間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＴＨＦ(８０mL)に溶解し、ボランテトラヒドロフラン複合体(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６２.８mL)を滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、メタノール(３０mL)の滴下によりクエンチした。次いで溶媒を真空で蒸発させた。８３：１７ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色液体として得た。収量４.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69-6.63 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)＋交換可能プロトン
ｇ) ２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.３８ｇ)を、２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エタノール(実施例４、工程ｆ)(０.２２ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.98 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
ｈ) (２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
１−プロパンホスホン酸環状無水物(ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液、２.４９mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(１ｇ)、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.５６ｇ)およびトリエチルアミン(３.２６mL)のＤＭＦ(３０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応を水(５００mL)および酢酸エチル(２００mL)に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３mL)を滴下した。次いでこれを１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をトルエン(２０mL)と２回共沸蒸留した。得られたガム状物をエーテルでトリチュレートして、副題化合物を白色固体として得た。収量１.２０ｇ。
m/z 282 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.59-8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 3.86-3.49 (m, 6H), 3.22-2.86 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。
ｉ) (９−(２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２５ｇ)を、２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)アセトアルデヒド(０.２ｇ)(実施例４、工程ｇ)のＮＭＰ(５mL)および酢酸(０.０４mL)の混合物を溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２２ｇ)を添加した。混合物を１時間撹拌し、ｐＨ７.２緩衝液(５０mL)に注いだ。水性相を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機物をｐＨ７.２緩衝液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。精４：１：０.０５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.２３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.70-3.57 (m, 6H), 3.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 9H), 0.01-0.00 (m, 6H)。
ｊ) (９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
濃塩酸(０.５mL)を、(９−(２−(５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４、工程ｉ)(０.２３５ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加し、得られた溶液１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留し、メタノール(〜２mL)に再溶解した。残留物をメタノール(１０mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１００mL)で洗浄し、１Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.１２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.87 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.38 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.70-3.51 (m, 8H), 2.84 (t, J=6.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.4-2.38 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
ｋ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０２mL)を、(９−(２−(５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４、工程ｊ)(０.１２８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.１５ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ(１mL)に再溶解した。酢酸(０.０４mL)、続いて(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９ｇ)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５７ｇ)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０４ｇ。
m/z 644 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.92 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 3H), 4.89 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 6H), 3.44-3.07 (m, 14H), 2.68 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２,２’−(１,４−フェニレン)ジエタノール
ボラン−メチルスルフィド複合体(テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、８０mL)を、２０分間にわたり、氷浴中で冷却した撹拌している２,２’−(１,４−フェニレン)二酢酸(１０.２０ｇ)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、添加した。１６時間後、反応混合物をメタノール(４０mL)で注意深くクエンチした。溶液を真空で蒸発させ、得られたガム状物を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウムに分配した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量８.６４ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 4H), 3.86 (t, 4H), 2.85 (t, 4H)＋２個の交換可能なプロトン。
ｂ) ２−{４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−フェニル}−エタノール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(９.６８mL)を、氷浴中で冷却した２,２’−(１,４−フェニレン)ジエタノール(実施例５、工程ａ)(８.６４ｇ)およびイミダゾール(１０.２１ｇ)の乾燥ＤＭＦ(１００mL)溶液に添加した。４５分間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。５：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量６.２０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.13 (m, 4H), 3.92-3.76 (m, 4H), 2.92-2.76 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
ｃ) ２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.３８ｇ)を、２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)エタノール(実施例５、工程ｂ)(０.２１ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.２０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J=2.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.1 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ｄ) (９−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２６ｇ)を、２−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例５、工程ｃ)(０.２ｇ)および酢酸(０.０４mL)のＮＭＰ(５mL)溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２３ｇ)を添加した。混合物を１時間撹拌し、ｐＨ７.２緩衝液(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液をｐＨ７.２緩衝液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。８０：１５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.３０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 6H), 2.77-2.67 (m, 7H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)＋４個のプロトン溶媒により不明瞭ピーク。
ｅ) (９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
濃塩酸(０.５mL)を、(９−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５、工程ｄ)(０.３ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留し、メタノール(〜２mL)に再溶解した。残留物をメタノール(１０mL)で希釈し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(１００mL)で洗浄し、１Ｍアンモニアのメタノール溶液(１００mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.09 (s, 4H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 8H), 2.68 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H)＋6個のプロトン溶媒により不明瞭ピーク。
ｆ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０４mL)を、(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５、工程ｅ)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性物を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ(１mL)に再溶解した。酢酸(０.０４mL)、続いて(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９ｇ)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５７ｇ)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１７ｇ。
m/z 638 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.76-2.90 (m, 20H), 2.68 (s, 3H), 2.14-1.75 (m, 4H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５.７８mL)を、２−(３−(ブロモメチル)フェニル)酢酸(１.０６ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで反応を室温に温め、一夜撹拌した。メタノール(５mL)を次いで添加し、混合物を真空で濃縮した。イソヘキサンからジエチルエーテルへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、副題化合物を白色固体として得た。収量１ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.24 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.5 Hz, 2H)、ＯＨ観察されず。
ｂ) ９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.１１ｇ)を、(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２ｇ)およびトリエチルアミン(０.１７mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５mL)に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。８０：１５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.１５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.85 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H)。
ｃ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１７ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２１ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(２５mL)に再溶解した。酢酸(０.０４mL)、続いて(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１６ｇ)を添加し、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６ｇ)を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２５ｇ。
m/z 624 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74-3.58 (m, 6H), 3.29-2.97 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０２mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１１ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.１４ｇ)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性層を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２５mL)に再溶解した。酢酸(０.０２mL)を添加し、続いて(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.０９ｇ)、混合物を氷浴中で０℃に冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８ｇ)を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(５０mL)およびｐＨ７.２緩衝液(５０mL)に分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。９５：５：０.５から９２：８：０.８ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ＴＨＦ(１mL)に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０５mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６ｇ。
m/z 618 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.32-2.98 (m, 12H), 2.67 (s, 3H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ４−(３−ブロモプロポキシ)ベンズアルデヒド
１,３−ジブロモプロパン(２０.０ｇ)を、撹拌している４−ヒドロキシベンズアルデヒド(４.０ｇ)および炭酸カリウム(７.０ｇ)のアセトン(８０mL)の懸濁液に添加した。１６時間後、混合物をさらに２時間加熱還流し、冷却し、濾過して無機物を除去し、溶液を真空で蒸発させた。イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１,３−ジブロモプロパンを除去し、次いでジクロロメタン：イソヘキサン、２：１で溶出して、副題化合物を得た。収量３.４５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.36 (quintet, J=6.1 Hz, 2H)
ｂ) ４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２４４ｇ)、４−(３−ブロモプロポキシ)ベンズアルデヒド(実施例８、工程ａ)(０.１５ｇ)およびトリエチルアミン(０.３４４mL)のＭｅＣＮ(２mL)中の混合物を６０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を真空で蒸発させた。酢酸エチル：トリエチルアミン、１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た。収量０.２４ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
塩化水素(ジエチルエーテル中１Ｍ溶液０.４mL)を、撹拌している４−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド(実施例８、工程ｂ)(０.１５ｇ)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンアセテート(実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５ｇ)を添加した。１６時間後、溶液を〜２mLに濃縮し、次いで酢酸エチルおよびｐＨ７.２ リン酸緩衝液(２０mL)に分配した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０４５ｇ。
m/z 654 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.91- 4.84 (m, 1H), 4.18- 4.04 (m, 4H), 3.78- 2.94 (m, 14H), 2.71 (s, 3H), 2.19- 2.00 (m, 4H), 1.85- 1.66 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
１−プロパンホスホン酸環状無水物(ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液、０.６４mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.２６ｇ)、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.１４２ｇ)およびトリエチルアミン(０.８４mL)のＤＭＦ(８mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン、１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.３２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.78- 3.67 (m, 8H), 3.60- 3.51 (m, 2H), 3.19- 3.10 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.86- 1.79 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
ｂ) (５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例９、工程ａ)(０.３２ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(１.０ｇ)で処理した。２時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、トルエンと２回共沸蒸留し、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量０.３２ｇ。
ｃ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.１３６ｇ)を、撹拌している(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.２５０ｇ)およびトリエチルアミン(０.２７８mL)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル：トリエチルアミン、９５：５で溶出するシリカゲルカラムに載せて、副題化合物を得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 3.86 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (２Ｈ水ピーク下)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｄ) ２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.１６ｇ)を、撹拌している(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(０.１３ｇ)(実施例９、工程ｃ)およびトリフルオロ酢酸(０.０３６ｇ)のＤＣＭ(４mL)溶液に、窒素下添加した。０.５時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１３ｇ。直接使用。
ｅ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１７９ｇ)を、撹拌している２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例９、工程ｄ)(０.１３ｇ)および酢酸(０.０３１mL)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１１４ｇ)を添加した。さらに１５分間後、酢酸エチル(３０mL)を添加し、反応混合物をｐＨ７緩衝液(３０mL)で洗浄し、真空で蒸発させた。９２：７：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：‘８８０’水性アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、シリル化中間体を得た。この中間体をＴＨＦ(２mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０６２mL)を添加した。１６時間後、反応を真空で蒸発させ、トルエン(１５０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０５ｇ。
m/z 617 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.55-10.45 (m, 2H), 9.95-9.84 (m, 0.2H), 9.68-9.57 (m, 0.8H)(rotormers), 8.97-8.74 (m, 2H), 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 0.2H), 7.25-7.21 (m, 0.8H))(rotormers), 7.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.58 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.37-5.30 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 0.5H), 4.35-4.29 (m, 1.5H), 3.73-3.63 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.31-2.94 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
実施例１０
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−ホルミルフェノキシ)エチルメタンスルホネート
２−ブロモエタノール(１０.２３ｇ)および炭酸カリウム(１１.３２ｇ)を、３−ヒドロキシベンズアルデヒド(５ｇ)のアセトニトリル(１００mL)溶液に添加し、得られた混合物を７２時間還流下に撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび氷冷、希水性水酸化ナトリウムに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、トリエチルアミン(３.４４mL)を添加した。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(１.８９mL)の滴下により処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。混合物を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。６：４ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを真空で蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量３.５０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H)。
ｂ) ３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド
２−(３−ホルミルフェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０、工程ａ)(０.３８ｇ)を、(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.６２ｇ)およびトリエチルアミン(０.５５mL)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間、６５℃で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。４７.５：４７：５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン〜９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.４８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 7.96 (s,1H), 7.56- 7.40 (m, 3H), 7.32- 7.25 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.75- 3.47 (m, 6H), 2.80- 2.62 (m, 5H), 2.55- 2.37 (m, 4H), 1.74- 1.40 (m, 4H)。
ｃ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１０、工程ｂ)(０.２４ｇ)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０３２mL)のメタノール(２mL)中の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１８ｇ)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(５０mL)およびｐＨ７.２ リン酸緩衝液(５０mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートし、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２１ｇ。
m/z 640 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.26-4.12 (m, 2H), 3.76-3.53 (m, 8H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.1-1.97 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１１
５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体１
ａ) １−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
２−ニトロベンゼン−１,３−ジオール(２４.５ｇ)を、激しく撹拌しているアルミニウムクロライド(４６.３ｇ)のニトロベンゼン(３２５mL)溶液に少しずつ１５分間にわたり添加した。酢酸無水物(１５.７mL)を次いで混合物にさらに１５分間にわたり滴下し、混合物を、次いで１００℃で５時間加熱した。反応を環境温度に冷却し、氷冷２Ｍ 塩酸(３００mL)で注意深くクエンチした。混合物をジエチルエーテル(２×５００mL)で抽出し、合わせたジエチルエーテル抽出物を、次いで２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(２×４００mL)で抽出した。合わせた塩基性抽出物をジエチルエーテル(４×５００mL)で洗浄し、次いで２Ｍ 塩酸(７００mL)でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を黄色−褐色固体として得た。収量２９.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=28.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。
ｂ) １−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４.０６ｇ)を、撹拌している１−(２,４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(実施例１１、工程ａ)(１０ｇ)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、窒素下、内部温度を３０℃以下に維持しながら添加した。さらに１０分間、環境温度で撹拌後、臭化ベンジル(６.０３mL)を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。さらに臭化ベンジル(３mL)を添加し、混合物を２４時間撹拌した。反応を水(３００mL)でクエンチし、１Ｍ 水性水酸化ナトリウム(５０mL)を添加し、混合物をジエチルエーテル(２×３００mL)で洗浄し、セライトを通して、分離を助けた。塩基性溶液を氷／水中で冷却し、氷冷２Ｍ 塩酸(２００mL)で酸性化し、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、明褐色固体を得た。固体をエタノール(１００mL)で１時間スラリーかし、固体を濾取し、冷エタノール(２０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量６.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45- 7.32 (m, 5H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)＋３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｃ) １−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン
亜鉛末(５.５ｇ)を、１−(４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(実施例１１、工程ｂ)(５.５ｇ)の酢酸(５５mL)懸濁液に１５分間にわたり、氷浴で内部温度を４０℃以下に維持しながら、少しずつ添加した。混合物を環境温度にし、２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し(注：熱くなる − 乾燥させるな)、酢酸で洗浄し、濾液を氷／水(５００mL)に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量４.８ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.53 (m, 2H), 7.48- 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。
ｄ) ８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
２−クロロアセチルクロライド(１.８mL)を、撹拌している１−(３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシフェニル)エタノン(実施例１１、工程ｃ)(５.２ｇ)および炭酸水素ナトリウム(３.７４ｇ)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物に滴下し、次いで２時間撹拌した。炭酸セシウム(７.９０ｇ)を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水(５００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、水(３×３００mL)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下蒸発させた。固体残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥させて、副題化合物をベージュ色固体として得た。収量５.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。
ｅ) ５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート(１４.１７ｇ)を、撹拌している８−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１１、工程ｄ)(５.５ｇ)のジクロロメタン(１００mL)、酢酸(３３mL)および水(５.５mL)の混合物中の溶液に添加し、反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応を環境温度に冷却し、水性亜硫酸水素ナトリウム(１００mL中５.７８ｇ)を添加し、さらに３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(２００mL)で希釈し、得られた固体を濾過により回収し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量５.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (s, 2H)。
ｆ) ８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
ナトリウムアジド(１.１７６ｇ)を、５−(ベンジルオキシ)−８−(２−クロロアセチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１１、工程ｅ)(４.８ｇ)のＤＭＦ(５０mL)の懸濁液に添加し、２時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、副題化合物を明褐色固体として得た。収量４.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.43- 7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。
ｇ) ８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体１
８−(２−アジドアセチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１１、工程ｆ)(２ｇ)のエタノール(８０mL)懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム(０.２２４ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１.５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗固体をアセトン(２０mL)でトリチュレートして、１.６ｇのラセミ生成物を得た。
ラセミ混合物の分離：
ラセミ８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(２.５ｇ)を、メタノールに１０mg／mLの濃度で溶解し、エタノールで溶出し、Chiralpak(登録商標)AS(２５０×５０mm ＩＤ、２０μm粒子径)カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。最初に溶出する異性体を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.６７ｇ。
m/z 339 (M-H)- (APCI)
ｈ) ８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体１
８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体１(実施例１１、工程ｇ)(０.６７ｇ)のエタノール(３０mL)中の混合物を１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)と共に、４バール圧の水素下、１８時間激しく撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下、留去した。残留物を酢酸(１５mL)およびエタノール(１５mL)に溶解し、混合物を１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)と、４バール圧の水素下、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２１０ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリル(３０mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.３３ｇ。
１H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 6.85 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.74- 4.69 (m, 1H), 4.52- 4.42 (m, 2H), 2.74- 2.50 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
ｉ) ５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体１
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１９８ｇ)のＤＣＭ(７mL)溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０３７mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(３０３mg)で処理した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン(３０３mg)を添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(７mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(７mL)で処理し、全体を１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃に冷却し、酢酸(０.０２２mL)、続いてＨＣｌ(エーテル中１Ｍ、０.３８７mL)、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(３７mg)で処理した８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体１(実施例１１、工程ｈ)(１１０mg)のメタノール(５mL)溶液に滴下した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、３mLまで体積を減らし、酢酸エチル(３０mL)および水性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.２)(５０mL)に分配した。水性層を酢酸の添加により酸性化し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジを通した。カラムを水で洗浄し、次いで７Ｎアンモニアのメタノール溶液を流して、生成物を溶出させた。溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をメタノールに溶解し、酢酸(０.５mL)で処理し、溶媒を減圧下除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５９ｇ。
m/z 622 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.46 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46- 7.30 (m, 4H), 6.93- 6.89 (m, 1H), 6.58- 6.55 (m, 1H), 5.13- 5.05 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.29- 2.98 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.09- 1.95 (m, 2H), 1.85- 1.70 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１２
(Ｒ)−５−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
クロロアセチルクロライド(４.８８mL)を、激しく撹拌している炭酸カリウム(１７.４３ｇ)の水(７８mL)およびｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１０.４ｇ)の酢酸エチル(９２mL)中の混合物に０℃で添加した。３０分間、０℃の後混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＴＨＦ(２００mL)に溶解し、３時間にわたり、窒素下および加熱還流下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍ、７５mL)およびＴＨＦ(２５０mL)の撹拌している溶液に滴下した。混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、水性層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をエーテル(３０mL)およびイソヘキサン(２０mL)混合物でのトリチュレーションにより精製し、副題生成物を得た。収量８.２０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.72- 3.62 (m, 2H), 3.10 (d, 2H), 3.05- 2.93 (m, 2H), 1.77- 1.69 (m, 2H), 1.53- 1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ａ)(８.２ｇ)のＴＨＦ(１００mL)溶液を、ボランＴＨＦ複合体(ＴＨＦ中１Ｍ、９１mL)の滴下により処理し、得られた混合物を５５℃で２時間加熱した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１５.１７mL)を添加し、得られた混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２５０mL)に溶解し、溶液をＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(１０ｇ)で処理し、得られた混合物を６時間加熱還流した。さらにＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(３ｇ)を添加し、加熱還流を６時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を１％トリエチルアミンおよび５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量７.４０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 2H), 3.68- 3.64 (m, 2H), 3.14 (t, J=20 Hz, 2H), 2.87- 2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.97- 1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44- 1.36 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ＤＣＭ(３mL)に溶解したトリフルオロ酢酸無水物(０.４９６mL)の溶液を、撹拌しているトリエチルアミン(０.５３８mL)およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ｂ)(０.９ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃で、５分間にわたり、窒素下滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。水(２０mL)を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１ｇ。精製せずに直接使用。
ｄ) ２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(１５mL)を、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ｃ)(１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌した。トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量１.４ｇ。
m/z 253 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
アセトニトリル(１mL)に溶解した２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２２３ｇ)の溶液を、撹拌しているトリエチルアミン(０.３１８mL)および２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(０.３８ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液に、２０℃で、２分間にわたり滴下した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水に分配し、水性層を２回ＤＣＭで再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、６％メタノールおよび１％トリエチルアミンのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.２６０ｇ。
m/z 387 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
トリフルオロ酢酸(０.０５２mL)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例１２、工程ｅ)(０.２６ｇ)のジクロロメタン(７.０mL)溶液に、２０℃で添加した。混合物をデスマーチンペルヨージナン(０.４２８ｇ)で処理し、３０分間、２０℃で撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(７.０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(７.０mL)で処理し、混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(７.０mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.２２５ｇ)および酢酸(０.０３９mL)を、０℃に冷却した混合物に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２１４ｇ)を添加し、得られた混合物を２０℃で９０分間撹拌した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、残りを酢酸エチルおよび水性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.２)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、１％濃水性アンモニアおよび１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１４４ｇ。
m/z 703 (M＋H)＋(APCI)
ｇ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチル)カルバメート
メタノール(１mL)に溶解したトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０４４mL)の溶液を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例１２、工程ｆ)(０.１４０ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン(０.１１１mL)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.０４８mL)のメタノール(１mL)溶液で処理した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下、留去した。残留物を１％“８８０”水性アンモニアおよび１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１００ｇ。
m/z 689 (M＋H)＋(APCI)
ｈ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネチル(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル(３−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチル)カルバメート(実施例１２、工程ｇ)(０.１００ｇ)のメタノール(５.０mL)溶液を、炭酸カリウム(０.０３５ｇ)の水(５.０mL)溶液で処理し、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。メタノールを窒素流下蒸発させ、さらに水(５.０mL)を添加した。溶液を酢酸の添加により酸性化し、次いでＣ１８シリカの１０ｇカートリッジを通した。カートリッジを水で洗浄し、次いでメタノールで流して、生成物を溶出した。溶媒を減圧下、留去して、０.０９０ｇの酢酸塩を得た。この固体をメタノール(２mL)に溶解し、０.７００ｇのVARIAN Bond Elut NH2樹脂および溶媒を減圧下、留去して、副題化合物を得た。収量０.０７４ｇ。
m/z 593 (M＋H)＋(APCI)
ｉ) (Ｒ)−５−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェネチル(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル)カルバメート(実施例１２、工程ｈ)(０.０６８ｇ)のＤＭＦ(２.０mL)溶液を、トリエチルアミン(０.０４８mL)、続いて５−エチルチオフェン−２−カルボン酸(０.０１８ｇ)、次いでＨＡＴＵ(０.０５７ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。“８８０”水性アンモニア(４滴)を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン(１mL)に溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸(１mL)で処理した。溶液を２０℃で１０分間静置させ、トルエン(２０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０３９ｇ。
m/z 631 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.46- 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.39- 5.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.74- 3.63 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.21- 3.00 (m, 8H), 2.83 (q, 2H), 2.10- 1.96 (m, 2H), 1.84- 1.69 (m, 2H), 1.26 (td, 3H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１３
５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体２
ａ) ８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体２
異性体２を、実施例１１、工程ｇに詳述したキラルＨＰＬＣ分離から２番目に溶出する異性体として得た。２番目に溶出する異性体を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.７２ｇ。
m/z 339 (M-H)- (APCI)
ｂ) (Ｓ)−８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体２
８−(２−アジド−１−ヒドロキシエチル)−５−(ベンジルオキシ)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン、異性体２(実施例１３、工程ａ)(０.７２ｇ)の酢酸(１０mL)およびエタノール(１０mL)の混合物中の溶液を、１０％パラジウム炭素触媒(０.２２５ｇ)と共に、４バール圧の水素下１８時間撹拌した。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２２５ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、新たな１０％パラジウム炭素触媒(０.２２５ｇ)を添加し、４バール圧の水素下の撹拌を１８時間続けた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリル(３０mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.２８ｇ。
m/z 222 (M-H)- (APCI)
ｃ) ５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート、異性体２
９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(０.１６３ｇ)のＤＣＭ(７.０mL)溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０３０mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４６ｇ)で処理した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、さらにデスマーチンペルヨージナン(０.２４６ｇ)で処理し、さらに３０分間、２０℃撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(７.０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(７.０mL)で処理し、１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２.０mL)に溶解し、０℃に冷却した８−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンアセテート、異性体２(実施例１３、工程ｂ)(０.０９０ｇ)のメタノール(５.０mL)の溶液に滴下し、酢酸(０.０１８mL)、続いてＨＣｌ(エーテル中１Ｍ、０.３２mL)、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３０ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、３mLまで体積を減らし、酢酸エチル(３０mL)および水性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.２)(５０mL)に分配した。水性層を酢酸の添加により酸性化し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジを通した。カラムを水で洗浄し、次いで７Ｎアンモニアのメタノール溶液を流して、生成物を溶出させた。溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をメタノールに溶解し、酢酸(０.５mL)で処理し、溶媒を減圧下除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５３ｇ。
m/z 622 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.45 (s, 1H), 7.90 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 6.95- 6.88 (m, 1H), 6.60- 6.54 (m, 1H), 5.14- 5.07 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.28- 2.98 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.08- 1.97 (m, 2H), 1.88- 1.71 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１４
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(２.８２ｇ)を、撹拌している２−(チオフェン−２−イル)エタノール(２ｇ)およびイミダゾール(１.２７５ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、２０℃で２０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を１−４％酢酸エチルのイソヘキサンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。残留物(２.７ｇ)をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、５.０６mL)を１０分間にわたり滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ(５.７mL)を５分間にわたり滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
ｂ) (９−((５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.２５ｇ)および５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例１４、工程ａ)(０.１７１ｇ)のＮＭＰ(５mL)溶液を、酢酸(０.０３６mL)ｔ共に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２０１ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.３ｇ。
m/z 536 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (９−((５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(９−((５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１４、工程ｂ)(０.３ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６７２mL)溶液の滴下により処理した。混合物を２０℃で３０分間静置した。溶媒を窒素流を使用して蒸発させ、残留物を１％トリエチルアミンおよび２.５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１８７ｇ。
m/z 422 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(９−((５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１４、工程ｃ)(０.１８ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、２０℃で、トリフルオロ酢酸(０.０３３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２５４ｇ)で処理し、混合物を２０℃で９０分間撹拌した。混合物を次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で処理し、１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１４３ｇ)および酢酸(０.０２４mL)のメタノール(７mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１３６ｇ)を添加した。氷浴を除き、混合物を室温で１時間撹拌した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、９％メタノールおよび１％‘８８０’水性アンモニアのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.０７８ｇ。
m/z 738 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−(５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例１４、工程ｄ)(０.０７８ｇ)の混合物の、ＴＨＦ(４mL)およびメタノール(１mL)中の溶液をトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０２２mL)で処理し、混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０２１ｇ。
m/z 624 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 10.15- 9.84 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.26- 7.12 (m, 2H), 7.02- 6.94 (m, 2H), 6.58 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.36- 5.31 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.83- 3.48 (m, 6H), 3.33- 2.93 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.16- 2.04 (m, 2H), 1.79- 1.59 (m, 2H)。
実施例１５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オントリフルオロアセテート
塩化水素(ジエチルエーテル中２Ｍ、０.５０４mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンアセテート(実施例１、工程ｄ)(０.２２２ｇ)および２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例９、工程ｄ)(０.３２０ｇ)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１００ｇ)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。溶液を３mLまで濃縮し、ｐＨ７.２緩衝液(８０mL)および酢酸エチルに分配した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を水性層に添加し、それを、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：２５−６５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発させ、この工程を繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、ガム状物をトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。収量０.０１７ｇ。
m/z 623 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.73- 9.63 (m, 1H), 8.99- 8.89 (m, 1H), 8.85- 8.76 (m, 1H), 7.46- 7.32 (m, 3H), 7.30- 7.20 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86- 6.81 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53- 6.45 (m, 1H), 4.93- 4.86 (m, 1H), 4.45- 4.39 (m, 0.4H), 4.35- 4.28 (m, 1.6H), 3.74- 3.60 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.27- 3.14 (m, 4H), 3.13- 2.89 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.12- 2.03 (m, 2H), 1.70- 1.59 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
実施例１６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(４−(ブロモメチル)フェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、４.３７mL)を、２−(４−(ブロモメチル)フェニル)酢酸(１.０ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に２０℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した。メタノールを発泡が止むまで滴下し、溶媒を真空で蒸発させた。３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量０.８６ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.36- 7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.64 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.64- 3.55 (m, 2H), 2.75- 2.67 (m, 2H)。
ｂ) (９−(４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.７９１ｇ)およびトリエチルアミン(０.６９７mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液を、２−(４−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例１６、工程ａ)に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(２５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.７６ｇ。
m/z 416 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) ２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
ＴＦＡ(０.０３０mL)を、(９−(４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１６、工程ｂ)(０.１６ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２４５ｇ)を添加し、混合物を室温に温め、４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄した。ＡｃＯＨ(０.１mL)を次いで添加し、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得て、それを直ぐに使用した。収量０.１６ｇ。
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１６、工程ｃ)(０.０８ｇ)のメタノール(２mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０７６ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１２ｇ)を次いで添加し、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カートリッジ(Varian １０ｇ)に載せた。カートリッジを水(５０mL)で洗浄し、メタノール(５０mL)で溶出した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.６６ｇ。
m/z 624 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.99- 4.88 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.76- 3.55 (m, 6H), 3.32- 2.91 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.10- 1.67 (m, 4H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１７
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(４−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１６、工程ｃ)(０.０８ｇ)のメタノール(２mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ０２００４１０６３３３)(０.０９７ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１８ｇ)を次いで添加し、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カートリッジ(Varian １０ｇ)に載せた。カートリッジを水(５０mL)で洗浄し、メタノール(５０mL)で溶出した。フラクションを合わせ、蒸発させ、９５：５：０.５〜８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’アンモニア溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残留物をＴＨＦ(２mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０４７mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７ｇ。
m/z 618 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.75- 3.58 (m, 6H), 3.33- 2.97 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.11- 1.67 (m, 4H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１８
(Ｒ)−７−(２−(２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル安息香酸
三臭化ホウ素溶液(ＤＣＭ中１Ｍ、７.２１mL)を、４−メトキシ−２,５−ジメチル安息香酸(１ｇ)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に−７８℃で滴下した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液(ＤＣＭ中１Ｍ、７.２１mL)を添加した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を氷(〜５０mL)に注意深く注いだ。得られた水性溶液をＤＣＭ(５×５０mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄褐色固体として得た。収量０.７５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
ｂ) メチル４−ヒドロキシ−２,５−ジメチルベンゾエート
アセチルクロライド(０.１０７mL)を、４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル安息香酸(実施例１８、工程ａ)(０.２４９ｇ)のメタノール(１５mL)の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。アセチルクロライド(０.１０７mL)を次いで添加し、反応を５０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌した。反応を濃縮し、残留物を、１：１ イソヘキサン：酢酸エチルから１００％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.２５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
ｃ) メチル４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルベンゾエート
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(０.３１mL)を、メチル４−ヒドロキシ−２,５−ジメチルベンゾエート(実施例１８、工程ｂ)(０.２５ｇ)および炭酸セシウム(０.６８ｇ)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応を水(２００mL)および酢酸エチル(１００mL)に分配した。水性相を分離し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をイソヘキサンから１０：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.88-3.58 (m, 7H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H）。
ｄ) (４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルフェニル)メタノール
リチウムアルミニウムハイドライド溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、１.１７mL)を、メチル４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルベンゾエート(実施例１８、工程ｃ)(０.２３１ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。エタノール(０.５mL)を注意深く添加し、反応濃縮した。残留物を１Ｍ ＮａＯＨ (５０mL)および酢酸エチル(１００mL)に分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２０ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.08 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.84- 3.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｅ) (９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)−２,５−ジメチルフェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,５−ジメチルフェニル)メタノール(実施例１８、工程ｄ)(０.２ｇ)の酢酸(５mL)および水(５mL)混合物中の溶液を６５℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に再溶解し、酢酸(５mL)、続いて(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.３５ｇ)を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(０.０７ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物酢酸エチル(５０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４７.５：４７.５：５ 酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 460 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) ２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(０.３２ｇ)を、(９−(２−(４−(ヒドロキシメチル)−２,５−ジメチルフェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１８、工程ｅ)(０.１７ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ(２×５０mL)で洗浄した。母液および洗液を合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.１７ｇ。
m/z 458 (M＋H)＋(APCI)
ｇ) (Ｒ)−７−(２−(２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１８、工程ｆ)(０.０８ｇ)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０７ｇ)および酢酸(０.０１０mL)のメタノール(２mL)の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１６ｇ)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(５０mL)およびｐＨ７.２ リン酸緩衝液(５０mL)に分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を９５：５：０.５から９２：８：０.８ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６９ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.34- 11.14 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.23- 4.09 (m, 2H), 3.78- 3.63 (m, 6H), 3.61- 3.55 (m, 2H), 3.49- 3.20 (m, 4H), 3.13- 3.03 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21- 2.01 (m, 5H), 1.94- 1.78 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１９
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸
過酸化ベンゾイル(０.０５ｇ)を、２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(０.５１８ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.６ｇ)のＤＣＭ(１０mL)の混合物に添加した。反応を１時間加熱還流した。ＤＣＭ(１０mL)および水(２０mL)を添加し、有機相を分離した。有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をトルエンでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過により除去した。母液を真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量０.３８ｇ。
ｂ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、３.８５mL)の溶液を、２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸(実施例１９、工程ａ)(０.３８ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に０℃で滴下した。得られた混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、メタノール(１mL)を発泡が止むまで滴下した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ(１０mL)に再溶解した。(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.６１ｇ)を次いで添加し、続いてトリエチルアミン(０.５４mL)を添加し、得られた混合物を７０時間撹拌した。次いで溶媒を真空で蒸発させた。９９：１：０.１から９４.５：５：０.５ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量０.５７ｇ。
m/z 434 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) ２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
ＴＦＡ(０.０８mL)を、(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１９、工程ｂ)(０.４６ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.６８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.４ｇ。
m/z 432 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１９、工程ｃ)(０.２ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８ｇ)および酢酸(０.０４mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、９５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０１８ｇ。
m/z 642 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 7.26- 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94- 4.85 (m, 1H), 4.26- 4.13 (m, 2H), 3.74- 3.59 (m, 6H), 3.35- 2.94 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.06- 1.91 (m, 2H), 1.83- 1.68 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２０
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
リチウムアルミニウムハイドライド(ジエチルエーテル中１Ｍ、５.５５mL)を５分間にわたり、氷浴中で冷却した撹拌しているメチル３−(２−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(１.０ｇ)のテトラヒドロフラン(１５mL)溶液に滴下した。１時間後、反応混合物をメタノールでクエンチし、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン、２：１、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26- 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.9 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
ｂ) ３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(IV)(２.０ｇ)を、撹拌している２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール(実施例２０、工程ａ)(０.５０ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に室温で添加した。６時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。溶液を真空蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。直接使用。収量０.４６ｇ。
ｃ) ２−(３−(ジエトキシメチル)フェニル)エタノール
塩化アンモニウム(０.０８ｇ)を、３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例２０、工程ｂ)(０.４５ｇ)およびトリエトキシメタン(０.５５ｇ)のＥｔＯＨ(８mL)溶液に添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38- 7.25 (m, 3H), 7.22- 7.16 (m, 1H), 5.50- 5.47 (m, 1H), 3.93- 3.82 (m, 2H), 3.71- 3.47 (m, 4H), 2.94- 2.86 (m, 2H), 1.29- 1.21 (m, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｄ) ３−(ジエトキシメチル)フェネチルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロライド(０.１８ｇ)のジクロロメタン(０.２mL)溶液を、氷浴中で冷却した撹拌している２−(３−(ジエトキシメチル)フェニル)エタノール(実施例２０、工程ｃ)(０.２３ｇ)およびトリエチルアミン(０.４２９mL)のジクロロメタン(２.５mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２８ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40- 7.29 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.67- 3.48 (m, 4H), 3.07 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 6H)。
ｅ) (９−(３−(ジエトキシメチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
３−(ジエトキシメチル)フェネチルメタンスルホネート(実施例２０、工程ｄ)(０.３０ｇ)のアセトニトリル(acetontrile)(１.５mL)溶液を、撹拌している(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.３９１ｇ)およびトリエチルアミン(０.４１５mL)のアセトニトリル(１.５mL)溶液に添加し、溶液を７０℃で４８時間で加熱した。冷却後、溶液を真空で蒸発させ、精製のために、酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、６０：４０：５で溶出するシリカゲルカラムに載せ副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30- 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.7 Hz, 1.1Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.78- 3.71 (m, 4H), 3.65- 3.49 (m, 6H), 2.82- 2.77 (m, 2H), 2.65- 2.57 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.48- 2.39 (m, 2H), 1.94- 1.86 (m, 2H), 1.67- 1.56 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 6H)。
ｆ) ３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンズアルデヒド
ギ酸(２mL)を、氷浴中で冷却した撹拌している(９−(３−(ジエトキシメチル)フェネチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２０、工程ｅ)(０.２０ｇ)のテトラヒドロフラン(３mL)および水(１mL)溶液に添加した。１０分間後、反応混合物を真空で蒸発させ、トルエンを添加し、反応混合物を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリルに溶解し、次いで真空で蒸発させ、この工程を繰り返して、副題化合物を油状物として得て、それを直接使用した。収量０.１６ｇ。
m/z 413 (M＋H)＋(APCI)
ｇ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０３３mL)を、撹拌している３−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)ベンズアルデヒド(実施例２０、工程ｆ)(０.１７ｇ)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。２分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０ｇ)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノール溶液を〜３mLに濃縮し、酢酸エチルで希釈した。ガム状沈殿物が形成された。酢酸エチルを傾捨し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ガム状物を少量のメタノールに溶解し、酢酸エチルに添加した。酢酸エチルを濾過し、真空で蒸発させて、白色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１１ｇ。
m/z 623 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.85- 9.75および9.61- 9.50 (m, total 1H), 9.18- 8.98 (m, 2H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 7.29- 7.24 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86- 6.83 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.48- 6.44 (m, 1H), 4.93- 4.85 (m, 1H), 4.21- 4.14 (m, 2H), 3.74- 3.64 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.48- 3.40 (m, 2H), 3.36- 3.27 (m, 2H), 3.08- 2.92 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.16- 2.08 (m, 2H), 1.74- 1.61 (m, 2H)。
実施例２１
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(２.８２ｇ)を、撹拌している２−(チオフェン−２−イル)エタノール(２ｇ)およびイミダゾール(１.２７５ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、２０℃で２０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を１−４％酢酸エチルのイソヘキサンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。残留物(２.７ｇ)をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル(buyl)リチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、５.０６mL)を１０分間にわたり滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ(５.７mL)を５分間にわたり滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。
ｂ) ２−(５−(ジエトキシメチル)チオフェン−２−イル)エタノール
５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２１、工程ａ)(１.３７ｇ)および塩化アンモニウム(０.１３５ｇ)およびトリエチルオルトホルメート(０.９２８mL)のエタノール(１５mL)中の混合物を窒素下３時間加熱還流した。ほとんどのエタノールを減圧下除去し、残った混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、５.０７mL)を１分間にわたり滴下した。混合物を室温で３０分間静置した。溶媒を減圧下除去し、残留物を２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.９４０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 6.85 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.79- 4.74 (m, 1H), 3.62- 3.43 (m, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.13 (t, 6H)。
ｃ) ５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド
２−(５−(ジエトキシメチル)チオフェン−２−イル)エタノール(実施例２１、工程ｂ)(０.５４ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、トリエチルアミン(０.３５９mL)で処理し、混合物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロライド(０.１８３mL)のジクロロメタン(３mL)溶液を次いで２分間にわたり滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリル(７mL)およびＤＭＦ(１mL)の混合物に溶解し、トリエチルアミン(０.６５４mL)、続いて(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.５ｇ)を添加し、７０℃で１０時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＴＨＦ(５mL)に溶解し、氷浴で冷却し、ギ酸(４mL)、続いて水(１mL)を添加した。混合物を０℃で１０分間静置した。溶媒を減圧下除去し、残留物を２回トルエンとおよび２回アセトニトリルと共沸蒸留した。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび２％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５２ｇ。
m/z 420 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２ｇ)のメタノール(８mL)溶液を、酢酸(０.０４１mL)、続いて５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２１、工程ｃ)(０.３ｇ)のメタノール(２mL)溶液で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６７ｇ)で処理した。混合物を次いで室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８ｇ。
m/z 630 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.94- 6.88 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.91- 4.85 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.40- 3.30 (m, 4H), 3.26- 3.07 (m, 4H), 3.04- 3.02 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.09- 1.99 (m, 2H), 1.87- 1.73 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(１ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(１.７１ｇ)のＤＭＦ(３０mL)溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(２.４４２mL)、続いてＨＡＴＵ(２.８９ｇ)で処理した。氷浴を除き、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として７０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 3.71- 3.63 (m, 6H), 3.51- 3.44 (m, 2H), 3.35- 3.26 (m, 1H), 3.18- 3.10 (m, 2H), 1.74- 1.67 (m, 2H), 1.49- 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J=7.6 Hz, 6H)。
ｂ) (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例２２、工程ａ)(２.３ｇ)のジクロロメタン(４０mL)およびトリフルオロ酢酸(１０mL)の混合物中の溶液を２０℃で３０分間静置した。トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を蒸発させ、次いでこの工程をさらにトルエン(５０mL)を用いて繰り返した。残留物をエーテルでトリチュレートした。ガム状物を次いでアセトニトリルに溶解し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を得た。収量１.６４ｇ。
m/z 310 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.８５ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.４３２ｇ)のアセトニトリル(１０mL)中の混合物を、２０℃で、トリエチルアミン(０.６１６mL)で処理し、次いで２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、１％トリエチルアミンおよび３％メタノールのジクロロメタン酔え右記の勾配を使用して溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.７１ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２２、工程ｃ)(０.３ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０５２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.４０２ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)、酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３９mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２ｇ)および酢酸(０.０３９mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６４ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１７０ｇ。
m/z 652 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 6.93 (d, J=31.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=24.6 Hz, 1H), 4.96- 4.87 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.35- 2.97 (m, 11H), 2.08- 1.96 (m, 2H), 1.84- 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J=20.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２３
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−ジ(diri)フルオロアセテート
ａ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２２、工程ｃ)(０.１５９ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２１３ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３９mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１２ｇ)および酢酸(０.０２１mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１１４ｇ)で処理し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、溶媒として１％‘８８０’水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１２７ｇ。
m/z 760 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２３、工程ａ)(０.１２７ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液を、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３５mL)のメタノール(１mL)溶液で処理し、得られた混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８５ｇ。
m/z 646 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.16 (d, J=36.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45- 7.33 (m, 4H), 7.13 (d, J=26.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=24.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=24.2 Hz, 1H), 5.38- 5.32 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.32- 3.24 (m, 3H), 3.21- 3.00 (m, 8H), 2.08- 1.97 (m, 2H), 1.82- 1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J=25.7 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール
炭酸セシウム(８.８４ｇ)を、３−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(２.５ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(３.７４ｇ)のＤＭＦ(５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で一夜撹拌し、次いで冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、させ、ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量３.０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21- 7.16 (m, 1H), 6.82- 6.72 (m, 3H), 4.80 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.78- 3.69 (m, 2H), 3.65- 3.56 (m, 2H), 2.80 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J=6.9 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
濃塩酸(１.５mL)を、２−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール(実施例２４ 工程ａ)(０.２５６ｇ)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液に添加し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。溶液を次いで水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量０.１５０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.28- 7.13 (m, 1H), 6.92- 6.66 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.5 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例２４、工程ｂ)(０.１４３ｇ)および(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.３１４ｇ)のメタノール(１０mL)懸濁液を、酢酸(０.０４５mL)で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５４ｇ)で処理し、氷浴の効果が無くすにまかせ、３日間撹拌した。得られた溶液を１：１５：８４ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンｔで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗生成物(０.２４３ｇ)を得た。１：５：９４ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出する２回目のシリカフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、僅かに不純な副題化合物を、褐色ガム状物として得た。収量０.１２２ｇ。
m/z 446 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) ２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド
(９−(２−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２４、工程ｃ)(０.１５２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を、氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０３９mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２２１ｇ)を添加し、混合物を冷却浴から離し、室温で２５分間撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)の添加によりクエンチし、得られた２相混合物を１０分間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。酢酸(０.１mL)を添加し、次いで酸性化抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を、褐色ガム状物として得た。収量０.１１８ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１０５ｇ)のメタノール(２mL)溶液を酢酸(０.０２３mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェニル)アセトアルデヒド(実施例２４、工程ｄ)(０.１１７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８５ｇ)で処理した。混合物を氷中で１時間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８６ｇ)を添加した。混合物を氷中で１時間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６９ｇ)を添加し、混合物を１時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５０６ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌し、室温までゆっくり温めた。翌日、混合物を再び氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５４ｇ)で処理し、氷水中で４５分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル(３mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、アセトニトリルと２回共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０１１ｇ。
m/z 654 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.68 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.96- 6.84 (m, 4H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.93- 4.85 (m, 1H), 4.36- 4.27 (m, 2H), 3.83- 3.61 (m, 6H), 3.60- 3.51 (m, 2H), 3.50- 3.42 (m, 2H), 3.24- 3.02 (m, 6H), 3.02- 2.84 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.15- 2.06 (m, 2H), 1.88- 1.67 (m, 2H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２５
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) １−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.５９４ｇ)および２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボン酸(０.４ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液をトリエチルアミン(０.８４８mL)で処理し、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ(１.００３ｇ)を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、生成物を遊離塩基として得た。これをジクロロメタン(４０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１０mL)で処理し、次いで混合物を２０℃で１時間静置した。トルエン(６０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.７４０ｇ。
m/z 336 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノン
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.３５４ｇ)を、１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２５、工程ａ)(０.７４ｇ)およびトリエチルアミン(０.６８９mL)のアセトニトリル(１５mL)溶液に添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび３％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.６４０ｇ。
m/z 470 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例２５、工程ｂ)(０.２１１ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３５mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２６６ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０２６mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１５０ｇ)および酢酸(０.０２６mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４３ｇ)で処理し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、溶媒として１％‘８８０’水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１１ｇ。
m/z 786 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３０mL)のメタノール(１mL)溶液を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２５、工程ｃ)(０.１１ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加し、得られた溶液を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物０.０７５ｇを得た。
m/z 672 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (d, J=49.2 Hz, 1H), 7.45- 7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J=21.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=19.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=21.9 Hz, 1H), 5.39- 5.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.75- 3.63 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.28 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.21- 3.00 (m, 8H), 2.10- 1.97 (m, 2H), 1.84- 1.67 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例２５、工程ｂ)(０.２６８ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０４４mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.３３９ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３３mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０３３mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５４ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１３ｇ。
m/z 678 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.45- 7.31 (m, 4H), 6.93 (d, J=41.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=36.9 Hz, 1H), 4.97- 4.87 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.74- 3.69 (m, 2H), 3.69- 3.64 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.25 (t, J=14.5 Hz, 2H), 3.19- 2.99 (m, 8H), 2.09- 1.97 (m, 2H), 1.84- 1.69 (m, 2H)。４個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２７
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)シラン
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(３.８８ｇ)を、氷浴中で冷却した撹拌している２−(チオフェン−３−イル)エタノール(３.００ｇ)および１Ｈ−イミダゾール(４.７８ｇ)のＤＭＦ(３０mL)溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し(３００mL)、水(３×１５０mL)で洗浄し、真空で蒸発させた。イソヘキサン、次いで１：５ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た。収量５.２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J=2.9, 4.9 Hz, 1H), 7.01- 6.99 (m, 1H), 6.97 (dd, J=1.3, 4.9Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
ｂ) ４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドと３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドの混合物
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、７mL)を、−７８℃に冷却し、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)シラン(実施例２７、工程ａ)(２.２１０ｇ)のテトラヒドロフラン(６０mL)溶液に添加した。添加後、反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(９.００ｇ)を５分間にわたり滴下し、さらに１０分間後冷却浴を除いた。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、酢酸エチル溶液を２回水、１回塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。１：２０ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１Ｈ ＮＭＲで４：１ 混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドを油状物として得た。収量１.３ｇ。
４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.92- 3.84 (m, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.92- 3.84 (m, 2H), 3.22 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H),-0.01 (s, 6H)。
ｃ) (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.２３０ｇ)を、撹拌している４：１ 混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(０.２０ｇ)およびＡｃＯＨ(０.０３３mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(３mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３５ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。２０：８０：５ 酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２個の異性体生成物を分離し、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.76- 3.69 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62- 2.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41- 2.32 (m, 2H), 1.90- 1.82 (m, 2H), 1.63- 1.52 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
ｄ) (９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２mL)を、(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２７、工程ｃ)(０.６５ｇ)のテトラヒドロフラン(７mL)の溶液に添加した。１時間後、溶液を真空で蒸発させた。２０：１ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物をガム状物として得た。収量０.４５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (dd, J=1.0, 3.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.76- 3.70 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.62- 2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43- 2.33 (m, 2H), 1.91- 1.82 (m, 2H), 1.65- 1.50 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｅ) ２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.３５ｇ)を、撹拌している(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２７、工程ｄ)(０.１９ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０５２mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０７mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１９ｇ。直接使用。
ｆ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０３９ｇ)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)および２−(５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例２７、工程ｅ)(０.１９ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)撹拌している溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で〜２mLまで濃縮し、ＴＨＦ(２０mL)を添加し、溶液を混合物の塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。固体をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発させ、この工程を繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、ガム状物をトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。収量０.０９７ｇ。
m/z 629 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.82- 9.67 (m, 1H), 8.93- 8.67 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25- 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.60- 6.46 (m, 1H), 6.51- 6.46 (m, 1H), 4.92- 4.86 (m, 1H), 4.68- 4.51 (m, 2H), 3.74- 2.88 (m, 16H), 2.46 (s, 3H), 2.15- 2.04 (m, 2H), 1.69- 1.56 (m, 2H)。
実施例２８
(Ｒ)−５−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(３−フルオロ−５−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例１９、工程ｃ)(０.２ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.２３ｇ)および酢酸(０.０２７mL)のメタノール(３mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、９５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をＴＨＦ(３mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.１１mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０２１ｇ。
m/z 636 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.15 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.29- 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37- 5.29 (m, 1H), 4.35- 4.19 (m, 2H), 3.75- 3.59 (m, 6H), 3.34- 2.98 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.06- 1.93 (m, 2H), 1.83- 1.69 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２９
(Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)酢酸
２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)アセトニトリル(１ｇ)および水酸化ナトリウム(０.８ｇ)を、混合物のメタノール(１０mL)および水(３mL)中で合わせた。得られた混合物を次いで一夜加熱還流した。反応を真空で濃縮し、残留物を水(２５mL)に溶解した。水性相をエーテル(２×２５mL)で洗浄し、濃塩酸で酸性化し、エーテル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量１.１ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 7.20- 6.99 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。
ｂ) (９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
過酸化ベンゾイル(０.０５８ｇ)を、２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)酢酸(０.６ｇ)(実施例２９、工程ａ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.７ｇ)のＤＣＭ(１０mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。ＤＣＭ(１０mL)および水(２０mL)を添加し、有機相を分離した。有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＴＨＦ(１０mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド(ＴＨＦ中２Ｍ、４.４６mL)溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。メタノール(２mL)を注意深く添加し、発泡が止んだら溶媒を真空で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(１０mL)に再溶解し、(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.７ｇ)、続いてトリエチルアミン(１.４９mL)を添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。９９：１：０.１から９７：３：０.３ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物ａｓ泡状物を得た。収量０.４６ｇ。
m/z 433 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.22- 7.16 (m, 2H), 7.14- 7.07 (m, 1H), 6.97 (dd, J=10.0, 8.5 Hz, 1H), 6.80- 6.76 (m, 1H), 3.67- 3.57 (m, 6H), 3.50- 3.45 (m, 4H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41- 2.35 (m, 4H), 1.76- 1.67 (m, 2H), 1.55- 1.45 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０３２mL)を、(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例２９、工程ｂ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２７ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、数滴の酢酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１２mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３９ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１１ｇ。
m/z 641 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.47- 7.35 (m, 2H), 7.29- 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82- 6.75 (m, 2H), 4.91 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 4.32- 4.20 (m, 2H), 3.74- 3.61 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.28- 2.93 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.05- 1.97 (m, 2H), 1.82- 1.74 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３０
(Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−(メトキシカルボニル)チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.６ｇ)およびチオフェン−２,５−ジカルボン酸(１.７ｇ)のＤＭＦ(１０mL)をトリエチルアミン(２.７５mL)で処理し、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ(１.０１３ｇ)を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび酢酸(２mL)含有塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を溶媒として１％酢酸の酢酸エチル溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。この物質をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(０.３３２ｇ)で処理し、混合物を４５℃で１時間静置した。メタノール(２０mL)を添加し、反応を５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72- 3.68 (m, 2H), 3.63- 3.59 (m, 2H), 3.58- 3.51 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12- 3.04 (m, 2H), 1.77- 1.70 (m, 2H), 1.46- 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
ｂ) メチル５−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(１０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−(メトキシカルボニル)チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３０、工程ａ)(０.４５ｇ)のジクロロメタン(４０mL)溶液に添加し、得られた混合物を２０℃で１時間静置した。トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.４６ｇ。
m/z 325 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) メチル５−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート(実施例３０、工程ｂ)(０.４６ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２２６ｇ)のアセトニトリル(１０mL)溶液をトリエチルアミン(０.４４mL)で処理し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび３％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４１ｇ。
m/z 459 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
メチル５−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート(実施例３０、工程ｃ)(０.２６２ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０４４mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.３３９ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０３３mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０３３mL)のメタノール(１０mL)溶液を添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５４ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１７５ｇ。
m/z 667 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.44- 7.33 (m, 5H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95- 4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74- 3.69 (m, 2H), 3.66- 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.28- 2.98 (m, 10H), 2.09- 1.99 (m, 2H), 1.77 (s, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３１
(Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
ａ) (Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート
メチル５−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート(実施例３０、工程ｃ)(０.１３７ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０２３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１７８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０１７mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させて、粗中間体アルデヒド(０.１３ｇ)を得た。アルデヒドをメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１０ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０９５ｇ)で処理し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１％‘８８０’水性アンモニアおよび９％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１０８ｇ。
m/z 775 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレートジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−メチル５−(９−(３−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)エチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボニル)チオフェン−２−カルボキシレート(実施例３１、工程ａ)(０.１０８ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液をトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０２９mL)のメタノール(１mL)で処理し、溶液を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５５ｇ。
m/z 661 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.45- 7.32 (m, 5H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.40- 5.34 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75- 3.70 (m, 2H), 3.66- 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.29 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.22- 3.01 (m, 8H), 2.10- 1.99 (m, 2H), 1.78 (s, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３２
(Ｒ)−７−(２−(３,４−ジフルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３,４−ジフルオロフェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド(ＴＨＦ中２Ｍ、１８.３０mL)の溶液を、２−(３,４−ジフルオロフェニル)酢酸(２.１ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃で注意深く添加した。得られた混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、メタノール(５mL)を滴下した。反応を発泡が止むまで撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。イソヘキサンから４：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.９２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.14- 7.00 (m, 2H), 6.98- 6.90 (m, 1H), 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.4 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(６.１５mL)を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.６Ｍ、２２.８mL)に、−７０℃で添加した。２−(３,４−ジフルオロフェニル)エタノール(実施例３２、工程ａ)(１.９２ｇ)のＴＨＦ(２５mL)溶液を滴下した。ＴＨＦ(２５mL)を添加し、混合物を−７０℃で６時間撹拌した。ＤＭＦ(４.７mL)を次いで添加し、混合物を１時間、−７０℃で撹拌した。混合物を次いでＲＴに温め、７０時間撹拌した。水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、１０mL)、続いて酢酸エチル(２０mL)を添加し層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。４：１から２：１ イソヘキサン：ジエチルエーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.33 (s, 1H), 7.54- 7.47 (m, 1H), 7.39- 7.32 (m, 1H), 3.92- 3.86 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.５３ｇ)を、２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例３２、工程ｂ)(０.２５ｇ)および酢酸(０.０８mL)のメタノール(５mL)溶液に添加した。反応を３０分間撹拌し、氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、１８時間撹拌した。反応を真空で濃縮した。９９：１：０.１から９７：３：０.３ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.０８ｇ。
m/z 451 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.14- 7.06 (m, 1H), 7.04- 6.99 (m, 1H), 6.80- 6.77 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 1H), 3.68- 3.57 (m, 6H), 3.53- 3.46 (m, 4H), 2.70 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.47- 2.34 (m, 7H), 1.77- 1.67 (m, 2H), 1.55- 1.45 (m, 2H)。
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(３,４−ジフルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０１３mL)を、(９−(２,３−ジフルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３２、工程ｃ)(０.０７７ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.１１ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)および酢酸エチル(５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、数滴の酢酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.００５mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０４５ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１６ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０５２ｇ。
m/z 659 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.46- 7.37 (m, 1H), 7.28- 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81- 6.74 (m, 2H), 4.91 (dd, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.28- 4.19 (m, 2H), 3.74- 3.62 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.15- 2.95 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.01- 1.93 (m, 2H), 1.80- 1.67 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３３
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((８−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン
トリエチルアミン(２４.７mL)を、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール(５ｇ)のＤＭＳＯ(２５mL)溶液に添加した。三酸化硫黄・ピリジン(１８ｇ)のＤＭＳＯ(６５mL)溶液を滴下し、混合物を２０℃で９０分間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で３回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２％トリエチルアミンのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50- 7.46 (m, 4H), 7.30 (t, J=11.4 Hz, 4H), 7.24- 7.19 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.00 (s, 4H)。
ｂ) １−ベンズヒドリル−３−(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン−３−カルボニトリル
テトラブチル(buyl)アンモニウムシアニド(０.２８３ｇ)のジクロロメタン(５０mL)溶液を１５分間にわたり、撹拌している１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン(実施例３３、工程ａ)(２.５ｇ)およびトリメチルシリルシアニド(２.８２mL)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、２０℃で窒素下滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量３.５ｇ。精製せずに直接使用。
ｃ) ３−(アミノメチル)−１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール
１−ベンズヒドリル−３−(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン−３−カルボニトリル(実施例３３、工程ｂ)(３.５ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液をボランメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２０.８mL)で処理し、得られた混合物を７０℃で１時間窒素下に加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール(５０mL)で注意深くクエンチし、続いてエチレンジアミン(２.８１mL)で処理した。この混合物を２０℃で１時間、次いで５５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１５.６mL)で処理し、次いで室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、６から７％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配と１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.９５ｇ。
m/z 269 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) Ｎ−((１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル)メチル)−２−クロロアセトアミド
クロロアセチルクロライド(０.８４６mL)を、３０分間にわたり、激しく撹拌している３−(アミノメチル)−１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール(実施例３３、工程ｃ)(２.１ｇ)の酢酸エチル(１００mL)および炭酸カリウム(３.０３ｇ)の混合物の水(１００mL)溶液に０℃で滴下した。混合物をさらに３０分間撹拌し、０℃、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量２.６ｇ。
m/z 345 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) ２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−オン
Ｎ−((１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル)メチル)−２−クロロアセトアミド(実施例３３、工程ｄ)(２.６ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液を、９０分間にわたり、７５℃で激しく撹拌しているカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍ、１５.０８mL)およびＴＨＦ(１５０mL)に窒素下滴下した。添加完了後、混合物を７５℃で１０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量２.０５ｇ。
m/z 309 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) ２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン
ボランメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１０.７mL)を、２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−オン(実施例３３、工程ｅ)(２ｇ)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に添加し、得られた溶液を７０℃で窒素下、５０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール(４０mL)、続いてＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(３.４３ｇ)の滴下により処理した。混合物を７０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.３５ｇ。
m/z 295 (M＋H)＋(APCI)
ｇ) (２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(２.２６７ｇ)を、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.６５２ｇ)および２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン(実施例３３、工程ｆ)(１.３５ｇ)およびトリエチルアミン(１.９１７mL)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、０℃で一度に添加する。冷却浴を除き、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、０.４から５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.５ｇ。
m/z 419 (M＋H)＋(APCI)
ｈ) (５−メチルチオフェン−２−イル)(５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)メタノンヒドロクロライド
１−クロロエチルクロロホルメート(０.５０８mL)を、(２−ベンズヒドリル−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３３、工程ｇ)(１.５ｇ)のアセトニトリル(３０mL)に、０℃で滴下した。混合物を次いで１時間窒素下加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物をメタノール(５０mL)に溶解した。この溶液を窒素下、３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル(４０mL)、次いでアセトニトリル(７mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.２９ｇ。
m/z 253 (M＋H)＋(APCI)
ｉ) (２−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２８１ｇ)を、(５−メチルチオフェン−２−イル)(５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)メタノンヒドロクロライド(実施例３３、工程ｈ)(０.２９ｇ)およびトリエチルアミン(０.４２mL)のアセトニトリル(１５mL)に、２０℃で滴下し、得られた混合物を３時間、２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。
m/z 387 (M＋H)＋(APCI)
ｊ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((８−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(２−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−５−オキサ−２,８−ジアザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３３、工程ｉ)(０.１６ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４６ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０２４mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、０℃で、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０２４mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３９ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残りをＴＨＦ(５０mL)、塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１３ｇ。
m/z 595 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.42- 7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82- 6.75 (m, 2H), 4.95- 4.88 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09- 3.97 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.73- 3.69 (m, 2H), 3.66- 3.62 (m, 2H), 3.24 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.15- 2.97 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３４
(Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
過酸化ジベンゾイル(０.０３ｇ)を、ＮＢＳ(０.５３ｇ)および２−(２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル)酢酸(０.５ｇ)のＤＣＭ(１０mL)中の混合物に添加した。反応を４時間加熱還流した。ＤＣＭ(１０mL)および水(２０mL)を添加し、有機相を分離した。有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(１０mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、４mL)の溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。メタノール(２mL)を注意深く滴下し、発泡が止んだら溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル(１０mL)に再溶解し、(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.８ｇ)、続いてトリエチルアミン(１.１２mL)を添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、蒸発させ、９９：１：０.１から９７：３：０.３ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明泡状物として得た。収量０.３７ｇ。
m/z 451(M＋H)＋(APCI)
ｂ) ２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
ＴＦＡ(０.０５mL)を、(９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３４、工程ａ)(０.２７ｇ)のＤＣＭ(５mL)に、０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２７ｇ。
m/z 449 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３４、工程ｂ)(０.１３５ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１１ｇ)および酢酸(０.０１５mL)のメタノール(０.５mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２５ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応を濃縮し、９５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１ｇ。
m/z 659 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.64- 7.50 (m, 1H), 7.26- 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84- 6.69 (m, 2H), 4.91 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77- 3.47 (m, 6H), 3.29- 2.99 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.10- 1.90 (m, 2H), 1.88- 1.68 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３５
(Ｒ)−５−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３４、工程ｂ)(０.１３５ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１２ｇ)および酢酸(０.０１７mL)のメタノール(３mL)の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応を濃縮し、残留物９５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をＴＨＦ(３mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０７４mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を濃縮し、残留物分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 653 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.64- 7.51 (m, 1H), 7.22- 7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.76- 3.46 (m, 6H), 3.33- 3.03 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.09- 1.95 (m, 2H), 1.87- 1.66 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.５０ｇ)を、撹拌している４：１ 混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(０.４０ｇ)およびＡｃＯＨ(０.０８５mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(６mL)中の溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４８ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、２０：８０：５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２個の異性体生成物を分離し、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99- 3.91 (m, 1H), 3.88- 3.82 (m, 1H), 3.81- 3.72 (m, 5H), 3.69- 3.58 (m, 3H), 3.37- 3.25 (m, 1H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.59- 2.44 (m, 3H), 2.41- 2.29 (m, 1H), 1.89- 1.81 (m, 2H), 1.78- 1.67 (m, 1H),1.56-1.50 (m, 1H) 1.46- 1.34 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ｂ) (９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２mL)を、(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３６、工程ａ)(０.２７ｇ)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液に添加した。１時間後、溶液を真空で蒸発させた。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00- 3.90 (m, 1H), 3.87- 3.80 (m, 3H), 3.79- 3.72 (m, 3H), 3.71- 3.60 (m, 3H), 3.36- 3.25 (m, 1H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 3H), 2.61- 2.42 (m, 3H), 2.42- 2.30 (m, 1H), 1.90- 1.82 (m, 2H), 1.78- 1.67 (m, 1H), 1.67- 1.58 (m, 1H), 1.44- 1.36 (m, 6H)。
ｃ) ２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を、撹拌している(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３６、工程ｂ)(０.１７ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０７mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０７mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１９ｇ。直接使用
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０３７mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７０ｇ)および２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例３６、工程ｃ)(０.１７０ｇ)のメタノール(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で〜２mLまで濃縮し、ＴＨＦ(２０mL)を添加し、溶液を混合物の塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。固体をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０２６ｇ。
m/z 658 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.09- 9.78 (m, 1H), 8.91- 8.68 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.51- 6.46 (m, 1H), 4.93- 4.85 (m, 1H), 4.67- 4.51 (m, 2H), 3.85- 2.88 (m, 17H), 2.14- 2.05 (m, 2H), 1.82- 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
実施例３７
(Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセトアミド)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１.７０２ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、２０℃で、エチル２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセテート(１.５ｇ)で処理し、混合物を９０分間、２０℃で窒素下に撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量２.５ｇ。
m/z 385/387 (M-H)- (APCI)
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセトアミド)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(実施例３７、工程ａ)(３.２ｇ)のＴＨＦ(４０mL)溶液を、１５分間にわたり、撹拌しているカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ｔ−ブタノール中１Ｍ、１６.５３mL)およびＴＨＦ(６０mL)の溶液に、７０℃で窒素下に滴下した。添加終了時混合物をさらに１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、３０％イソヘキサンの酢酸エチル溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５５ｇ。
m/z 305 (M-H)- (APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 3.74 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.81- 1.73 (m, 2H), 1.70- 1.61 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ボランメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２.６９mL)をｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−３−オキソ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｂ)(０.５５ｇ)のＴＨＦ(１５mL)の溶液に滴下した。反応混合物を５５℃で窒素下に２５分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をメタノール(５mL)の注意深い滴下によりクエンチした。Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.６３３ｇ)を次いで添加し、混合物を７０℃で４０分間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物を溶媒として４％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用したフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。直接使用。
ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ＨＡＴＵ(０.５４１ｇ)を、０℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｃ)(０.３２ｇ)および５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.１７１ｇ)およびトリエチルアミン(０.４５８mL)のＤＭＦ(２０mL)溶液に一度に添加した。混合物を次いで２０℃で７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、０.５から５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=3.6, 1.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.65- 3.58 (m, 2H), 3.21- 3.11 (m, 2H), 1.81- 1.73 (m, 2H), 1.66- 1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)＋3H(メチル)観察されず(溶媒下)。
ｅ) (２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(５mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｄ)(０.４ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液に２０℃で添加した。溶液を２０℃で２５分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去した。残留物を２回アセトニトリルと共に蒸発させた。得られたガム状物をエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.３９ｇ。
m/z 317 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.53 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.88- 6.85 (m, 1H), 4.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.27- 3.21 (m, 2H), 3.13- 3.04 (m, 2H), 2.05- 1.98 (m, 2H), 1.91- 1.81 (m, 2H)。メチルプロトン観察されず(溶媒下)。
ｆ) (２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.０９５ｇ)を、(２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例３７、工程ｅ)(０.１９ｇ)およびトリエチルアミン(０.１８５mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１８８ｇ。
m/z 451 (M＋H)＋(APCI)
ｇ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３７、工程ｆ)(０.１８８ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０２４mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１４ｇ)および酢酸(０.０２４mL)のメタノール(１０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１３３ｇ)で処理し、室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を１％‘８８０’水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１１４ｇ。
m/z 767 (M＋H)＋(APCI)
ｈ) (Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３mL)のメタノール(１mL)を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例３７、工程ｇ)(０.１１４ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加し、得られた溶液を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８０ｇ。
m/z 653 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.16 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.46- 7.26 (m, 5H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86- 6.83 (m, 1H), 6.57- 6.52 (m, 1H), 5.37- 5.31 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.30- 2.99 (m, 10H), 2.10- 1.88 (m, 4H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。メチルプロトン観察されず(溶媒下)。
実施例３８
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール
炭酸セシウム(７.８７ｇ)を、３−(ヒドロキシメチル)フェノール(２.５ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(３.９７ｇ)のＤＭＦ(４０mL)溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.91- 6.86 (m, 2H), 6.82- 6.78 (m, 1H), 5.14 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.93 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.71- 3.63 (m, 2H), 3.61- 3.52 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 6H)。
ｂ) (９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
メタンスルホニルクロライド(０.１mL)０℃で、撹拌している(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール(実施例３８、工程ａ)(０.３０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.１７８mL)のジクロロメタン(３０mL)溶液に滴下した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリル(３０mL)に溶解し、トリエチルアミン(１mL)、続いて(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.４２ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４５ｇ。
m/z 503 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) ２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
(９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例３８、工程ｂ)(０.４５ｇ)の酢酸(２５mL)および水(２５mL)の混合物中の溶液を、６５℃で窒素下、１６時間加熱した。ほとんどの溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび過剰の飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０５１mL)を添加し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.３８ｇ。直接使用。
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８４ｇ)を、２０℃で撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.３０３ｇ)および２−(３−((４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例３８、工程ｃ)(０.３８ｇ)および酢酸(０.０５１mL)のメタノール(１２mL)溶液に添加した。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下３mLの体積まで蒸発させ、次いで酢酸エチル(２０mL)および水(２０mL)に分配した。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３mL)で処理した。水性混合物を次いで固体塩化ナトリウムで処理して、飽和溶液、それをＴＨＦ(２０mL)で抽出した。ＴＨＦ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１ｇ。
m/z 639 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 7.43- 7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82- 6.76 (m, 2H), 5.00- 4.91 (m, 1H), 4.36- 4.28 (m, 4H), 3.73- 3.69 (m, 2H), 3.68- 3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.25- 3.04 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.09- 1.98 (m, 2H), 1.87- 1.72 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例３９
７−((１Ｒ)−２−(２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロアセテート
エチル２−(３−ブロモフェニル)アセテート(１.００ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(０.７４９ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液を窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍ、４.６mL)で処理し、１０分間滴下した。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴から離し、３０分間にわたり室温に温めた。溶液を真空で濃縮し、残留物をイソヘキサンに懸濁し、濾過して、沈殿した塩化リチウムを除去した。濾液を真空で濃縮して、油状物(１.４９ｇ)を得て、それをアセトニトリル(２mL)に溶解し、撹拌しているSelectfluorＴＭフッ素化試薬(１.９３ｇ)のアセトニトリル(１７mL)の懸濁液に室温で滴下し、アセトニトリル(３×１mL)で添加を完全にした。得られた混合物を１.５時間撹拌し、次いでシリカ上で濃縮し、１０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、出発物質を含む副題化合物を無色油状物として得た。収量０.８８４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.73 (d, J=47.7 Hz, 1H), 4.33- 4.19 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
ｂ) ２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエタノール
リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１３.０mL)を、７分間にわたり、氷水中で予め冷却し、エチル２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロアセテート(実施例３９、工程ａ)(２.９４ｇ)のＴＨＦ(３５mL)溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を氷水中で３０分間撹拌し、次いでメタノール(５mL)の注意深い添加によりクエンチし、３０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を２モル濃度の水性ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、２５％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.３９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53- 7.46 (m, 2H), 7.30- 7.24 (m, 2H), 5.53 (ddd, J=48.2, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 3.97- 3.77 (m, 2H), 1.95 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1H)。
ｃ) (２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン
２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエタノール(実施例３９、工程ｂ)(１.３８ｇ)およびイミダゾール(１.２９ｇ)のＤＭＦ(１４mL)溶液を、氷水中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(１.０４９ｇ)で処理し、次いで冷却浴から離し、室温で一夜撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を２回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.９４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51- 7.49 (m, 1H), 7.46 (dt, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28- 7.21 (m, 2H), 5.43 (ddd, J=47.5, 6.5, 3.8 Hz, 1H), 3.95- 3.76 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (d, J=4.6 Hz, 6H)。
ｄ) ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンズアルデヒド
(２−(３−ブロモフェニル)−２−フルオロエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(実施例３９、工程ｃ)(１.８ｇ)のＴＨＦ(３６mL)溶液を、窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中１.８Ｍ、３.３mL)で処理し、５分間にわたり滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.６３mL)で処理し、−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで冷却浴から離し、１４０分間にわたり室温に温めた。溶液を１０％水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、５０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.２６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 7.88- 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J=47.3, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 4.00- 3.83 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (d, J=3.9 Hz, 6H)。
ｅ) (９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンズアルデヒド(実施例３９、工程ｄ)(０.３２９ｇ)のＭｅＯＨ(４mL)溶液を、酢酸(０.０５５mL)、続いて(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.４０８ｇ)で処理し、室温で５分間撹拌した。溶液を氷水浴で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３０９ｇ)で処理し、氷水中で１３５分間撹拌し、次いで冷却浴から離し、室温でさらに６５分間撹拌した。溶液を氷水で再冷却し、さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３１０ｇ)で処理し、氷水中で７５分間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３１２ｇ)を添加し、混合物を７０分間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６１９ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌し、冷却浴の効果がゆっくり無くなるにまかせた。翌日、さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３０７ｇ)を添加し、混合物を７０分間撹拌した。さらに酢酸(０.０５５mL)を添加し、混合物を８０分間撹拌した。混合物を４０℃に温め、その温度で２５分間撹拌し、次いでそれを真空でフラッシュシリカ上で濃縮した。残留物を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を粘性白色固体として得た。収量０.３４４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.57- 7.11 (m, 4H), 5.64- 5.43 (m, 1H), 4.00- 3.81 (m, 2H), 3.77- 3.55 (m, 6H), 3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 3.13- 2.88 (m, 2H), 2.57- 2.35 (m, 4H), 2.16- 1.94 (m, 2H), 1.74- 1.54 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
ｆ) (９−(３−(１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−フルオロエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３９、工程ｅ)(０.３３ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６９mL)で処理し、室温で５０分間撹拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.６９mL)を添加し、混合物をさらに８０分間撹拌した。溶液を次いでフラッシュシリカ上で濃縮し、残留物を７.５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量０.２２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.36- 7.19 (m, 4H), 5.45 (ddd, J=48.5, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 4.86- 4.76 (m, 1H), 3.80- 3.58 (m, 9H), 3.58- 3.44 (m, 1H), 3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.46- 2.28 (m, 4H), 1.79- 1.67 (m, 2H), 1.66- 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｇ) ２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
(９−(３−(１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例３９、工程ｆ)(０.２１３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を、氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０５３mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２９６ｇ)を添加し、混合物を冷却浴から離し、室温で２０分間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨージナン(０.２９５ｇ)を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)の添加によりクエンチし、得られた２相混合物を１０分間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。酢酸(０.１mL)を添加し、次いで酸性化抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題生成物を灰白色泡状物として得た。収量０.２４０ｇ。
M/Z 460 (M＋H)＋(APCI)
Ｈ) ７−((１Ｒ)−２−(２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[Ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１ 工程ｄ)(０.１８２ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、酢酸(０.０３９mL)で処理し、５分間撹拌した。２−フルオロ−２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例３９、工程ｇ)(０.２３９ｇ)のメタノール(４mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４６ｇ)で処理した。混合物を氷中で２５分間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４４４ｇ)を添加した。混合物を次いで週末の間撹拌し、室温までゆっくり温めた。続いて月曜日混合物を真空で濃縮した。残留物をメタノール(３mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題生成物を白色固体として得た(０.０３ｇ)。
M/Z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHZ, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (S, 1H), 7.60- 7.45 (M, 4H), 6.93 (DD, J=8.2, 2.3 HZ, 1H), 6.77 (D, J=7.9 HZ, 1H), 5.97 (DT, J=49.2, 9.7 HZ, 1H), 4.99- 4.89 (M, 1H), 4.36- 4.17 (M, 2H), 3.75- 3.62 (M, 6H), 3.60- 2.90 (M, 9H), 2.08- 1.92 (M, 2H), 1.81- 1.64 (M, 2H), 1.35 (D, J=6.9 HZ, 6H)。６個の交換可能プロトン観察されず。
実施例４０
(Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(３.０ｇ)を撹拌しているｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１３mL)の乾燥テトラヒドロフラン(１２mL)溶液に−７８℃で滴下した。１０分間後、２−(４−フルオロフェニル)エタノール(１.００ｇ)を滴下した。反応混合物を−７８℃で５時間で撹拌し、次いで乾燥ＤＭＦ(３.１８mL)を５分間にわたり滴下した。冷却浴を除き、反応混合物を一夜室温に温めた。酢酸エチルおよび水性ＨＣｌ(２Ｍ)を添加し、溶液を分離した。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン、１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た。収量０.４３ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.73 (dd, J=6.4 & 2.0 Hz, 1H), 7.52- 7.46 (m, 1H), 7.12 (dd, J=10.0 & 8.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.5 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) (９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３３９ｇ)を、撹拌している２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４０、工程ａ)(０.１３５ｇ)、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.３３９ｇ)および酢酸(０.０４６mL)のＮＭＰ(７mL)溶液に添加した。１６時間後、さらに２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４０、工程ａ)(０.１３５ｇ)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３３９ｇ)を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を真空で蒸発させた。酢酸エチル：トリエチルアミン、１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得て、それはＮＭＰを含んだ。ＮＭＰを、ガム状物を、最初にメタノール、次いで２０％‘８８０’水性アンモニアのメタノールで溶出する１０ｇ ＳＣＸカートリッジに載せて、副題化合物を得た。溶液を蒸発乾固し、得られたガム状物を、酢酸エチル：トリエチルアミン、１０：１で溶出するシリカゲルカラムに載せて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３１ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13- 7.07 (m, 1H), 6.97 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.28- 4.24 (m, 1H), 3.71- 3.55 (m, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.35- 3.26 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.70 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.45- 2.26 (m, 4H), 1.74- 1.65 (m, 2H), 1.59- 1.49 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
ｃ) ２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.２８４ｇ)を、撹拌している(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４０、工程ｂ)(０.２１ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０４６mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０７mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。直接使用。
m/z 460 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０３７mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)および２−(４−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例４０、工程ｃ)(０.２０ｇ)のメタノール(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で〜２mLまで濃縮し、ＴＨＦ(２０mL)を添加し、溶液を混合物の塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。ＴＨＦおよび酢酸エチル溶液を合わせ、真空で蒸発させた。ガム状物をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２６ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.33- 11.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46- 7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.93- 4.88 (m, 1H), 4.30- 4.20 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.35- 2.93 (m, 11H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.83- 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４１
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[Ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸
過酸化ベンゾイル(０.５ｇ)を、撹拌している２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(５.１９ｇ)およびＮＢＳ(６.０４ｇ)のジクロロメタン(１００mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで２回水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として１％酢酸および１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量４.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.22- 7.17 (m, 2H), 7.09- 7.05 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１７.４mL)を、１０分間にわたり、２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)酢酸(実施例４１、工程ａ)(４.３ｇ)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量３.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.15 (s, 1H), 7.14- 7.09 (m, 1H), 7.05- 6.99 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.7 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
２−(３−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例４１、工程ｂ)(３.６ｇ)および２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(５.６６ｇ)のアセトニトリル(８０mL)溶液をトリエチルアミン(５.３８mL)で処理し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量４.９ｇ。
m/z 405 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−フェニルチアゾール−４−イル)メタノン
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｃ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸(０.１１７ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２７ｇ。
m/z 496 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−フェニルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２５ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３９mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２７８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９９ｇ)および酢酸(０.０２９mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６３ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下３mLの体積まで蒸発させ、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１９ｇ。
m/z 704 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96- 7.91 (m, 2H), 7.54- 7.49 (m, 3H), 7.28- 7.18 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94- 4.87 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.83- 3.66 (m, 6H), 3.26 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.21- 2.99 (m, 8H), 2.10- 2.00 (m, 2H), 1.84- 1.69 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４２
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(０.０９８ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９０mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２５ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４２、工程ａ)(０.２３ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液トリフルオロ酢酸(０.０３８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２７５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９６ｇ)および酢酸(０.０２９mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６３ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下３mLの体積まで蒸発させ、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１５ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28- 7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94- 4.88 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.32- 3.23 (m, 3H), 3.17- 2.99 (m, 8H), 2.07- 1.96 (m, 2H), 1.81- 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４３
(Ｒ)−７−(２−(２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) １−(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン
２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(１.０８４ｇ)を、撹拌している４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(１.０ｇ)の４：１ 混合物、ＡｃＯＨ(０.１６mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５７ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、１：２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２個の異性体生成物を分離し、副題化合物を油状物として得た。収量１.０４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.79- 3.72 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.59- 3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68- 2.61 (m, 1H), 2.57- 2.50 (m, 1H), 2.46- 2.38 (m, 1H), 2.31 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.89- 1.75 (m, 2H), 1.68- 1.52 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ｂ) ９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
‘８８０’水性アンモニア(１.５mL)を、撹拌している１−(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン(実施例４３、工程ａ)(１.０ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発乾固し、この工程を３回繰り返して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.７８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91- 3.85 (m, 2H), 3.78 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.72- 3.68 (m, 2H), 2.93- 2.82 (m, 4H), 2.80- 2.73 (m, 4H), 2.62- 2.53 (m, 2H), 2.11- 2.01 (m, 2H), 1.76- 1.64 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)＋１交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.３０６ｇ)を、撹拌している２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸(０.１６ｇ)、９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例４３、工程ｂ)(０.３００ｇ)およびトリエチルアミン(０.４１mL)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、１２：９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.01- 3.92 (m, 1H), 3.92- 3.84 (m, 1H), 3.82- 3.71 (m, 7H), 3.69- 3.58 (m, 3H), 2.79- 2.71 (m, 2H), 2.60- 2.28 (m, 4H), 1.93- 1.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.87 (s, 9H),-0.01 (s, 6H)。
ｄ) (２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ＴＢＡＦ(１.５mLのＴＨＦ中１Ｍ溶液)を、撹拌している(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４３、工程ｃ)(０.３００ｇ)のＴＨＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応を蒸発させて、ガム状物を得た。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84- 6.73 (m, 1H), 4.59 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.77- 3.48 (m, 10H), 2.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54- 2.16 (m, 4H), 1.74- 1.63 (m, 2H), 1.58- 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
ｅ) ２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.３１６ｇ)を、撹拌している(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例４３、工程ｄ)(０.２３ｇ)およびＴＦＡ(０.０５mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。４０分間後反応混合物を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２３ｇ。直接使用。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０３９mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８０ｇ)および２−(５−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例４３、工程ｅ)(０.２３０ｇ)のＭｅＯＨ(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１２５ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 672 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.91- 8.71 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54- 6.44 (m, 1H), 4.93- 4.86 (m, 1H), 4.68- 4.51 (m, 2H), 3.82- 3.47 (m, 8H), 3.32- 3.15 (m, 4H), 3.12- 2.87 (m, 5H), 2.15- 2.07 (m, 2H), 1.83- 1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
実施例４４
(Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ＨＡＴＵ(１.１８４ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例３７、工程ｃ)(０.７ｇ)および２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(０.４１ｇ)およびトリエチルアミン(１mL)のＤＭＦ(１２mL)溶液に、２０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.７８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.11 (s, 1H), 4.29- 4.20 (m, 2H), 4.03- 3.98 (m, 2H), 3.58- 3.51 (m, 2H), 3.37- 3.30 (m, 1H), 3.26- 3.17 (m, 2H), 1.81- 1.74 (m, 2H), 1.66- 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)
ｂ) (２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル−２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例４４、工程ａ)(０.７８ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(５mL)で処理し、反応混合物を２０℃で３０分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.８ｇ。
m/z 346 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.57 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.39- 4.22 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.39- 3.28 (m, 1H), 3.27- 3.19 (m, 2H), 3.16- 3.04 (m, 2H), 2.07- 1.97 (m, 2H), 1.93- 1.80 (m, 2H), 1.37 (d, 6H)。
ｃ) (２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.２１ｇ)を、(２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４４、工程ｂ)(０.４０ｇ)およびトリエチルアミン(０.３７mL)のアセトニトリル(１５mL)の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４０ｇ。
m/z 480 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(２,２−ジフルオロ−９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４４、工程ｃ)(０.３８ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０６１mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.４３７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０４５mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.３４５ｇ)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２５２ｇ)を一度に添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１０％メタノールのジクロロメタン溶液と１％“８８０”水性アンモニアを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。
m/z 796 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) (Ｒ)−５−(２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０８２mL)のメタノール(２mL)を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例４４、工程ｄ)(０.３２ｇ)のＴＨＦ(８mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.２１ｇ。
m/z 682 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18- 8.11 (m, 2H), 7.44- 7.31 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.37- 5.31 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.40- 2.98 (m, 11H), 2.08- 1.99 (m, 2H), 1.98- 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４５
(Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(２,６−ジフルオロフェニル)エタノール
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２６mL)の溶液を、２−(２,６−ジフルオロフェニル)酢酸(３ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、０℃で注意深く添加した。次いで反応をＲＴに温め、３時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、注意深くメタノール(１０mL)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を９：１から４：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20- 7.13 (m, 1H), 6.94- 6.82 (m, 2H), 3.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(５mL)を、ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１９mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に−７０℃で添加した。２−(２,６−ジフルオロフェニル)エタノール(実施例４５、工程ａ)(１.６ｇ)のＴＨＦ(２５mL)溶液を滴下し、得られた混合物を２時間撹拌した。ＤＭＦ(３.９mL)を次いで添加し、混合物を１時間、−７０℃で撹拌した。混合物を次いでＲＴに温め、７０時間撹拌した。反応をＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し(１００mL)および層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１から２：１ イソヘキサン：エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、ＨＣｌ溶液(２Ｍ、３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.１ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.28 (s, 1H), 7.84- 7.74 (m, 1H), 7.05- 6.95 (m, 1H), 3.89 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４５、工程ｂ)(０.３５ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.６７ｇ)および酢酸(０.０９mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３３５ｇ)を５分間にわたり少しずつ添加してクエンチした。得られた混合物を一夜撹拌し、アセトニトリル(２０mL)で希釈し、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian、アセトニトリル(５０mL)で予め湿らせた)に載せた。カートリッジをアセトニトリル(５０mL)で洗浄し、１０％‘８８０’水性アンモニアのアセトニトリル溶液(５０mL)で溶出した。溶離剤を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留し７７.５：１７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.７４ｇ。
m/z 480 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.32- 7.16 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.78- 3.38 (m, 11H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46- 2.26 (m, 4H), 1.76- 1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｄ) ２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
ＴＦＡ(０.１１mL)を、(９−(２,４−ジフルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４５、工程ｃ)(０.７ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.９３ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴで４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸(bicabonate)ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性層を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.６４ｇ。
m/z 478 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例４５、工程ｄ)(０.３２３ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２３ｇ)および酢酸(０.０３４mL)のメタノール(２mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５７ｇ)を添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物９５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２１ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62- 7.53 (m, 1H), 7.23- 7.14 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.75- 3.61 (m, 6H), 3.34- 3.02 (m, 11H), 2.10- 1.95 (m, 2H), 1.86- 1.71 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４６
(Ｒ)−５−(２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(２,６−ジフルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例４５、工程ｄ)(０.２９ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.２０ｇ)および酢酸(０.０３４mL)のメタノール(３mL)の混合物に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５７ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物９５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(３mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.２９mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を濃縮し、残留物分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２３ｇ。
m/z 682 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.19 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65- 7.51 (m, 1H), 7.24- 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.75- 3.59 (m, 6H), 3.34- 3.03 (m, 11H), 2.11- 1.95 (m, 2H), 1.88- 1.72 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４７
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
過酸化ジベンゾイル(０.１４ｇ)を、ＮＢＳ(１.５３ｇ)および２−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(１.４５ｇ)のＤＣＭ(５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、白色固体を酢酸エチル(１００mL)および１０％塩化ナトリウム溶液(５０mL)に分配した。層を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム溶液(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体をテトラヒドロフラン(２５mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１３mL)溶液を注意深く添加し、混合物を次いでＲＴに温め、２時間撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、注意深くメタノールでクエンチした。発泡が止んだら溶媒を蒸発させ、残留物を９：１から４：１ 酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.３５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32- 7.21 (m, 2H), 7.04- 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.93- 2.87 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) (９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例４７、工程ａ)(０.１６ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、アセトニトリル(２０mL)で希釈し、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian、アセトニトリル(５０mL)で予め湿らせた)に載せた。カートリッジをアセトニトリル(５０mL)で洗浄し、１０％‘８８０’水性アンモニアのアセトニトリル溶液(５０mL)で溶出した。溶離剤を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留し、７７.５：１７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.２２ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.22- 7.14 (m, 1H), 7.14- 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J=10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.72- 3.52 (m, 8H), 3.43- 3.23 (m, 3H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.42- 2.23 (m, 4H), 1.75- 1.65 (m, 2H), 1.59- 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｃ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３３mL)を、(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４７、工程ｂ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)に溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２８ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)および酢酸エチル(５mL)の混合物を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し(５mL)、数滴の酢酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、酢酸(０.０２５mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52- 7.42 (m, 2H), 7.25 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80- 3.58 (m, 6H), 3.34- 2.95 (m, 11H), 2.11- 1.95 (m, 2H), 1.87- 1.64 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４７Ａ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
ａ) ２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
過酸化ジベンゾイル(１ｇ)を、ＮＢＳ(１０.６ｇ)および２−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)酢酸(１０ｇ)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、白色固体を酢酸エチル(２５０mL)および１０％塩化ナトリウム溶液(５００mL)に分配した。層を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム溶液(５００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体をテトラヒドロフラン(１５０mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、８９mL)の溶液を注意深く添加し、混合物を次いでＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を氷浴中で冷却し、注意深くメタノールでクエンチした。発泡が止んだら溶媒を蒸発させ、残留物をイソヘキサンおよびエーテルの４：１ 混合物でトリチュレートした。９：１から４：１ 酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量６.５ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32- 7.21 (m, 2H), 7.04- 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.93- 2.87 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) (９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例４７Ａ、工程ａ)(５.２ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(９.４ｇ)および炭酸カリウム(６.８ｇ)のエタノール(７５mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、濾過した。濾過ケーキをエタノール(５０mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させた。残留物を水(１００mL)および酢酸エチル(２５０mL)に分配し、層を分離し、有機塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量７.９ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.22- 7.14 (m, 1H), 7.14- 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J=10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.72- 3.52 (m, 8H), 3.43- 3.23 (m, 3H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.42- 2.23 (m, 4H), 1.75- 1.65 (m, 2H), 1.59- 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｃ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
トリフルオロ酢酸(１.３２mL)を、(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４７Ａ、工程ｂ)(７.９ｇ)のＤＣＭ(２００mL)に溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(１２.３ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)および酢酸エチル(５００mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、酢酸(２mL)で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(１４０mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(４.５ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１.６ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＴＨＦ(１００mL)および塩水と飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０：１、１００mL)の混合物に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をアセトニトリルと共沸蒸留した。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量４.１ ｇ
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52- 7.42 (m, 2H), 7.25 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80- 3.58 (m, 6H), 3.34- 2.95 (m, 11H), 2.11- 1.95 (m, 2H), 1.87- 1.64 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４７Ｂ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジ(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩
１Ｓ−(＋)−カンファースルホン酸(４１mg)を、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例４７Ａ)(５９mg)のエタノール(５mL)溶液に添加し、得られた透明溶液を蒸発乾固して、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジカンファースルホン酸塩を無定形白色固体として得た。収量０.１ｇ
イソプロパノール(１mL)を、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジカンファースルホン酸塩(２０mg)に添加し、得られた透明溶液を２日間撹拌した。白色固体が形成し、懸濁液をさらに５日間撹拌した。固体を遠心濾過により単離し、高真空下で乾燥させて、(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジカンファースルホン酸塩を白色結晶性固体として得た。収量５mg。
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(４.３ｇ、６.４２mmol)(実施例４７Ａ)、(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸(２.９８ｇ、１２.８４mmol)およびイソプロパノール(３００mL)の混合物を、５０℃で透明溶液が形成されるまで加熱し、種晶添加し、ＲＴに冷却し、４日間撹拌した。固体を濾過により単離し、イソプロパノール(１００mL)、エーテル(２×２００mL)で洗浄し、吸引乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体として得た。収量５.１ｇ
表題化合物の鏡像異性体過剰率は、実施例４７Ａで得られた化合物より高かった。(実施例４７Ａ＝８６％ｅｅ、表題化合物＞９６％ｅｅ)
分析的キラル法：Chiralcel OJ-H 4.6x250 mm、８０：２０ イソヘキサン：エタノール＋０.１％エチレンジアミン、１ml／分、３５Ｃ、３０分間にわたり２２５＋−１０nm。
Ｒ鏡像体の保持時間＝１５.９１分
Ｓ鏡像体の保持時間＝２２.８５分
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.42 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.61- 7.54 (m, 1H), 7.53- 7.46 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.97- 4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74- 3.59 (m, 6H), 3.35- 3.02 (m, 9H), 2.93 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.76- 2.61 (m, 2H), 2.44 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.29- 2.23 (m, 2H), 2.22- 2.16 (m, 2H), 2.13- 2.00 (m, 2H), 1.96- 1.68 (m, 6H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.32- 1.20 (m, 4H), 1.06 (s, 6H), 0.76 (s, 6H) ２個の交換可能なプロトン観察されず。
ジ(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩修飾ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
修飾Ａのいくつかの特徴的ピーク
実施例４７Ｃ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンフマレート修飾Ａ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(１３mg)(実施例４７Ｄ、工程ａ)およびフマル酸(２mg)のメタノール(０.７５mL)溶液を、ＲＴで７日間撹拌した。得られた形成した白色固体を濾過により単離し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量５mg。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
フマレート塩修飾ＡのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
フマレート塩修飾Ａのいくつかの特徴的ピーク
実施例４７Ｄ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンモノフマレート修飾Ｂ
ａ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジ(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩(実施例４７Ｂ)(４.１ｇ)を新たに蒸留した２−メチル−ＴＨＦ(１００mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄し、塩水(１００mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られたガラス状固体を３回エーテルでトリチュレートして、副題化合物を白色固体として得た。収量２.６ｇ。
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンモノフマレート修飾Ｂ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(２.４ｇ)を、エタノール(２４０mL)に５０℃で溶解した。フマル酸(０.４１６ｇ)を添加し、混合物を透明溶液が形成されるまで加熱還流した。得られた溶液を６０℃に冷却し、形態Ａ(実施例４７Ｃ)(５０mg)を種晶添加した。得られた混合物を一夜５０℃で撹拌し、次いでＲＴに３時間にわたり冷却した。得られた白色固体を濾過により単離し、エタノール(５０mL)、エーテル(２×２００mL)で洗浄し、吸引乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量２.３ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90oC) δ 7.89 (s, 1H), 7.19- 7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, J=9.9, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.65- 4.59 (m, 1H), 3.73- 3.56 (m, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.30 (septet, J=3.3 Hz, 1H), 2.90- 2.71 (m, 6H), 2.42- 2.26 (m, 4H), 1.75- 1.64 (m, 2H), 1.59- 1.48 (m, 2H), 1.35 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 6H)＋６個の交換可能物観察されず
フマレート塩修飾ＢのＸＲＰＤパターンを、図３に示す。
フマレート塩修飾Ｂのいくつかの特徴的ピーク
ＸＲＰＤ −PANalytical CubiX PRO
ＸＲＰＤデータを、PANalytical CubiX PROマシンで、０.０２°インクリメントあたり１００秒暴露での、走査範囲２°〜４０° ２φにわたるφ−φ配置で回収した。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
実施例４７Ｅ
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(限定試薬(limiting reagent))および２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(１.１モル当量)の混合物を、２−ＭｅＴＨＦ(１０体積)に懸濁し、１０−１５℃に冷却した。トリエチルアミン(７.２モル当量)を１０−１５℃で一度に添加した。濃厚懸濁液を５−１０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ(１.３モル等量のＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液)を５−１０℃で０.５時間にわたり滴下した。反応混合物を環境温度に温め(３５分間)、２.５時間撹拌した。混合物を水(１０体積、５℃発熱)に添加し、混合物を激しく撹拌した；水性(ｐＨ１０)物を分離し、２−ＭｅＴＨＦ(２×２体積)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２体積)および水(２×２体積)で洗浄した。有機相を蒸発させ、ＭｅＣＮ(２×２体積)と共沸蒸留して、褐色ガム状物を得て、それを３５℃で真空で２４時間乾燥させた。収率：理論値の８９％。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 3.76- 3.44 (m, 8H), 3.37- 3.25 (m, 3H), 3.16- 3.00 (m, 2H), 1.76- 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6H)
ｂ) (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(限定試薬)(工程ａ)のＤＣＭ(５体積)酔え右記に、トリフルオロ酢酸(１３.４モル当量)を、少しずつ１０−１５℃で添加した。溶液を環境温度に温め、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(１０体積)に溶解した。溶液を氷で冷却し、引っ掻いて沈殿を沈殿を誘発した；スラリーを０°−１０℃で０.５時間撹拌し、次いで冷却下に濾過した。ケーキをジエチルエーテル(５体積)で洗浄し、真空で３５℃で乾燥させて、ベージュ色粉末を得た。収率：理論値の９１％。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.70- 8.37 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 3.82- 3.52 (m, 6H), 3.42- 3.25 (m, 1H), 3.19- 3.07 (m, 2H), 3.05- 2.90 (m, 2H), 2.02- 1.91 (m, 2H), 1.74- 1.54 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H)
ｃ) ４−ブロモ−１−フルオロ−２−(２−メトキシビニル)ベンゼン(ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物)
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.２モル当量)を、３０分間にわたり、撹拌している(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(１.３モル当量)のＴＨＦ(２.５体積)懸濁液に、−３℃(＋または−２℃)で添加した。深赤色が発色した。温度を０.５時間にわたり１８℃に上げ、反応をさらに１.５時間撹拌した。ＴＨＦ(５体積)中溶液としての５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(限定試薬)を次いで、反応の温度が２４℃を超えないように９０分間にわたり添加した。次いで反応を２時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(１０体積)に注ぎ、ｔ−ＢＭＥ(２×２.５体積)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(３×２体積)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。油状残留物をイソヘキサン(８×０.５体積)で抽出した。合わせたイソヘキサン抽出物を濾過し、次いで氷酢酸(２体積)および５０％氷酢酸の水溶液(２体積)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、薄オレンジ色油状物を得た。収量は理論値の９０％であった。
Ｃｉｓ異性体：1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.13 (q, J=1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
Ｔｒａｎｓ異性体：1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.73- 7.68 (m, 1H), 7.44 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.18- 7.09 (m, 1H), 5.79 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H)
ｄ) ４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンズアルデヒド
４−ブロモ−１−フルオロ−２−(２−メトキシビニル)ベンゼン(限定試薬)(工程ｃ)を２−メチルテトラヒドロフラン(５体積)に溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライド(０.３７モル等量のＴＨＦ中２Ｍ溶液)を、温度を−７℃(＋または−２℃)に維持し、約３０分間にわたり滴下し、−６℃(＋または−２℃)の温度に維持し、約１時間にわたり、続いてブチルリチウム(０.７４モル等量のヘキサン中１.５Ｍ溶液)を添加した。４５分間撹拌し、次いで４−ホルミルモルホリン(２モル当量)の２−メチルテトラヒドロフラン(７体積)溶液に−５℃で添加した。この添加は約９０分間かかった。次いで反応を１時間撹拌し、その間に内部温度が５℃に上がった。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(１０体積)に注ぎ、ｔ−ＢＭＥ(２×３体積)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性塩化アンモニウム(洗液のｐＨが約６になるまで)(２×３体積)、水(５体積)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、変わりやすいオレンジ色油状物を得た。
油状物を溶離剤として５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用してシリカクロマトグラフィーに付した。収量は理論値の８０％であった。
Ｔｒａｎｓ異性体：1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.93 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.25 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)
Ｃｉｓ異性体：1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.95 (s, 1H), 8.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.12 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
ｅ) (９−(４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンズアルデヒド(限定試薬)(工程ｄ)および(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(１.０５モル当量)(工程ｂ)の２−メチルテトラヒドロフラン(２５体積)懸濁液に、トリエチルアミン(１.７３モル当量)を一度に添加した(４℃発熱)。混合物を０.５時間撹拌した；ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５モル当量)を次いで一度に添加し(発熱なし)、得られた溶液を１６時間撹拌した。
飽和水性ＮａＨＣＯ３(２５体積)を添加し、混合物を激しく撹拌した。有機相を分離し、水性物(ｐＨ８)を２−ＭｅＴＨＦ(１００mL)で抽出した；合わせた有機物を水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、暗色油状物を得た。収率：理論値の７８％。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物：δ 7.97 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 0.5H), 7.34-7.20 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.1 Hz, 0.5H), 5.82 (d, J=12.9 Hz, 0.5H), 5.32 (d, J=6.9 Hz, 0.5H), 3.77 (s, 0.5H), 3.66 (s, 2.5H), 3.42-3.19 (m, 7H), 2.41-2.26 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.59-1.45 (m, 3H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H)
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
(９−(４−フルオロ−３−(２−メトキシビニル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(限定試薬)(工程ｅ)のＴＨＦ(５体積)溶液を、水(２.５体積)、続いて濃塩酸(６モル当量)で処理した。溶液を５５−６０℃で１.５時間加熱した；溶液を環境温度に冷却し、水(２.５体積)で希釈した。ＴＨＦを蒸発により除去し、水性残留物を撹拌している重炭酸ナトリウム(７モル当量)、水(５体積)およびＤＣＭ(１０体積)の混合物に添加した。
有機物を分離し、水性物(ｐＨ８)をＤＣＭ(５体積)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５体積)、水(２×５体積)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過した。濾液をＭｅＯＨ(１０体積)で希釈し、ＤＣＭを３５℃／４０５mbarで蒸発させた。アルデヒドのメタノール溶液を酢酸(２モル当量)で処理し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(１モル当量)に一度に添加した；混合物を０−５℃に冷却し、５分間撹拌して、溶液を得た。これにナトリウムシアノボロハイドライド(１.５モル当量)を一度に添加し、混合物を５℃で０.５時間撹拌し、次いで環境温度に温め、０.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２−ＭｅＴＨＦ(１０体積)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５体積)に分配した；有機物を２０％塩水溶液(５体積)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。黄色泡状物を得て、それを酢酸エチル(１３体積)でスラリー化し、得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。薄黄色固体を得て、それをシリカ(粗反応混合物の２０倍重量)、溶離剤ＤＣＭ／１０−１５％ＭｅＯＨ／１−１.５％アンモニアで精製した。
収率：理論値の２９％。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.23-7.02 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58 (q, J=4.1 Hz, 1H), 3.75-3.24 (br m, 10H), 2.80-2.59 (m, 6H), 2.41-2.11 (m, 7H), 1.76-1.41 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H)
実施例４８
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１０.８mL)を、ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、４０.１mL)のＴＨＦ(４０mL)溶液にを−７０℃で添加した。２−(２−フルオロフェニル)エタノール(３ｇ)のＴＨＦ(４０mL)溶液を滴下し、得られた混合物を６時間、−７０℃撹拌した。ＤＭＦ(８.２９mL)を次いで添加し、混合物を１時間、−７０℃で撹拌した。混合物を次いでＲＴに温め、７０時間撹拌した。反応をＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し(１００mL)および層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液をＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１から２：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１.２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.37 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.54 (td, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.99 (td, J=6.5, 1.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J=5.6 Hz, 1H)。
ｂ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４８、工程ａ)(０.１９ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.３２ｇ)および酢酸(０.０４３mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４ｇ)を、５分間にわたり少しずつ添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、アセトニトリル(２０mL)で希釈し、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian、アセトニトリル(５０mL)で予め湿らせた)に載せた。カートリッジをアセトニトリル(５０mL)で洗浄し、１０％‘８８０’水性アンモニアのアセトニトリル溶液(５０mL)で溶出した。溶離剤を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留し、７７.５：１７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.３３ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 9H), 3.48 (s, 2H), 2.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.46-2.26 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｃ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０４４mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例４８、工程ｂ)(０.３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.３７ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(５mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、酢酸(０.０３３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２８ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.77-3.60 (m, 6H), 3.36-3.04 (m, 11H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例４９
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.３３３ｇ)を、撹拌している２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボン酸(０.１７ｇ)、９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例４３、工程ｂ)(０.３ｇ)およびトリエチルアミン(０.４０７mL)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水、１回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミン、２：８：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３６ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.77 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ｂ) (９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１.５mL)を、撹拌している(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン(実施例４９、工程ａ)(０.３６ｇ)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加した。１時間後、反応を蒸発させて、ガム状物を得た。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 6H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H)。
ｃ) ２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.２７ｇ)を、撹拌している(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノン(実施例４９、工程ｂ)(０.２０ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０３３mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。４０分間後、反応混合物を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。収量０.２ｇ。次工程に直接使用。
m/z 470 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０３７mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１６８ｇ)および２−(５−((４−(２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例４９、工程ｃ)(０.２００ｇ)のＭｅＯＨ(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０７ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 680 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.29 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.58-3.33 (m, 4H), 3.29-2.90 (m, 10H), 2.81 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H)。４個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５０
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０９６ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９０mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２２ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５０、工程ａ)(０.２２ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３６mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２５５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２６mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８２ｇ)および酢酸(０.０２６mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５８ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１３５ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.95 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.15-2.98 (m, 8H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５１
(Ｒ)−５−(２−(２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４４、工程ｂ)(０.４０ｇ)を、撹拌している４：１ 混合物の４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒドおよび３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２７、工程ｂ)(０.３６ｇ)およびＡｃＯＨ(０.０５mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２８ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。２０：８０：５ 酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し２個の異性体生成物を分離し、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.78 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 2.71 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.86 (s, 6H)、４プロトン溶媒下ピーク。
ｂ) (２,２−ジフルオロ−９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５mL)を、撹拌している(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−２,２−ジフルオロ−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５１、工程ａ)(０.３０ｇ)のＴＨＦ(３mL)溶液に添加した。１時間後、反応を真空で蒸発させからガム状物を得た。酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.20-3.98 (m, 3H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 5H), 2.65 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 6H)。２プロトン溶媒により不明瞭ピーク。
ｃ) ２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.２０ｇ)を、撹拌している(２,２−ジフルオロ−９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５１、工程ｂ)(０.１５ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０３１mL)のＤＣＭ(４mL)溶液に添加した。４０分間後、反応混合物を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。収量０.１９ｇ。直接使用。
m/z 484 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−５−(２−(２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１５６ｇ)を、撹拌している２−(５−((２,２−ジフルオロ−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例５１、工程ｃ)(０.１５ｇ)および酢酸(０.０２７mL)のメタノール(８mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０７８ｇ)を添加した。３時間後、反応混合物を真空で蒸発させから〜３mLおよび酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られたガム状物をＴＨＦ(２mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０６４ｇ)を添加した。１６時間後、トルエンを添加し、溶液を真空で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固し、ＭｅＣＮと共沸蒸留し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.52-10.47 (m, 2H), 8.85-8.70 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.15 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 3.44-2.91 (m, 10H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６プロトン溶媒により不明瞭ピーク。
実施例５２
(Ｒ)−７−(２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[Ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)酢酸
過酸化ベンゾイル(０.１１２ｇ)を、２−(３−クロロ−５−メチルフェニル)酢酸(０.７５２ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.８０１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を５０℃で窒素下一夜加熱した。混合物を真空で濃縮してジクロロメタンを除去し、残留物を酢酸エチル(１０mL)に溶解した。溶液を８５℃で窒素下、４時間加熱し、次いで冷却した。溶液を水で３回、塩水で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２０：７９ 酢酸：酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.７３５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.31 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (s, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)エタノール
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２.８mL)の溶液を、５分間にわたり、２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)酢酸(実施例５２、工程ａ)(０.７３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、室温で少しずつ添加した。得られた発泡性溶液を１時間撹拌し、次いで氷水中で冷却し、メタノール(３mL)を５分間にわたり少しずつ添加して、クエンチした。溶液を室温でさらに２０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を白色固体として得た。収量０.４６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.24 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.4 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(３−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
トリエチルアミン(０.１８mL)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２１７ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)−５−クロロフェニル)エタノール(実施例５２、工程ｂ)(０.１６０ｇ)のアセトニトリル(５mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を次いで１：５：９４ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ガム状物を得た。ガム状物をジクロロメタン溶液に溶解し、溶液を３回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量０.２５４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.21-6.92 (m, 3H), 4.31 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.79-3.49 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.43-2.22 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｄ) ２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
(９−(３−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５２、工程ｃ)(０.２４２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０５９mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３２３ｇ)を添加し、次いで混合物を冷却浴から離し、室温で３０分間撹拌した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)に添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を黄色泡状物として得た。収量０.２９７ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２０ｇ)のメタノール(３mL)溶液を酢酸(０.０４７mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(３−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例５２、工程ｄ)(０.２９６ｇ)のメタノール(４mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１８１ｇ)で処理した。混合物を氷水中で１０分間、次いで室温で４５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５３３ｇ)で処理した。混合物を次いで一夜撹拌し、室温までゆっくり温めた。翌朝混合物を真空で濃縮した。残留物をメタノール(１.５mL)、アセトニトリル(１.５mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０９２ｇ。
m/z 686 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 2H), 3.77-3.59 (m, 6H), 3.35-3.21 (m, 3H), 3.16-2.91 (m, 8H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５３
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート
１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン(３.７２ｇ)のエタノール(１５mL)溶液を１５分間にわたり、乾留しているエチル２−アミノ−２−チオキソアセテート(３ｇ)のエタノール(１２０mL)溶液に滴下した。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を３０mLの体積まで減圧下蒸発させ、この溶液を氷／水(２００mL)に添加し、混合物を‘８８０’濃水性アンモニアの滴下により中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.２ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) ４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸
エチル４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート(実施例５３、工程ａ)(２.２ｇ)のメタノール(１０mL)およびＴＨＦ(２０mL)の混合物中の溶液を、水酸化リチウム(０.２６４ｇ)の水(２０mL)溶液で処理した。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残った水性混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を２Ｍ 塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサンでトリチュレートして、副題化合物を得た。収量０.９３ｇ。
m/z 170 (M-H)-(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 1.26 (d, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.２１ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸(実施例５３、工程ｂ)(０.０８９ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.２９０mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２５７ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.３２５ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例５３、工程ｃ)(０.２３ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２７５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９６ｇ)および酢酸(０.０２９mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６３ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１４０ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.19-3.82 (m, 4H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.19-2.98 (m, 9H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.1 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５４
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル５−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート
臭素(０.１６２mL)のＤＣＭ(１.２mL)およびジオキサン(０.３mL)混合物中の溶液を、０℃に冷却し、３−メチルブタナール(０.２７２ｇ)のＤＣＭ(１.６mL)およびジオキサン(０.４mL)の混合物中の溶液にゆっくり滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、溶媒を窒素ガス流下に除去した。まだ０℃である残留物を、エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート(０.４２ｇ)で少しずつ処理した。得られた混合物を窒素下で０℃から７０℃に１５分間にわたり加熱した。この期間の最後に混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１０５ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) ５−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸
エチル５−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシレート(実施例５４、工程ａ)(０.１０５ｇ)のメタノール(５mL)溶液を、水酸化リチウム(０.０２５ｇ)の水(３mL)溶液で処理し、得られた混合物を２０℃で２時間激しく撹拌した。メタノールを減圧下、留去し、残った水性溶液を塩水(１０mL)で希釈した。水性層をエーテルで洗浄し、次いで氷浴中で冷却し、濃水性塩酸の滴下により酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.０４８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.１１３ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(７mL)に溶解し、５−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸(実施例５４、工程ｂ)(０.０４８ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.１５６mL)、次いでＨＡＴＵ(０.１３９ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１０４mg。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例５４、工程ｃ)(０.１０４ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０１７mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１２４ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１３mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０８９ｇ)および酢酸(０.０１３mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２８ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０４５mg。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.67 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11-3.79 (m, 4H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 9H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５５
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキシレート
２−メチルプロパンチオアミド(３.３ｇ)およびエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(４.８２ｇ)のアセトン(５０mL)中の混合物を窒素下３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.６ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) ２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸
エチル２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキシレート(実施例５５、工程ａ)(０.３３ｇ)のメタノール(６mL)溶液を、水酸化リチウム(０.０７９ｇ)の水(３mL)溶液で処理し、得られた混合物を２時間２０℃で撹拌した。メタノールを減圧下、留去し、残留物をエーテルおよび塩水に分配した。水性層を希塩酸の滴下により酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１８５ｇ。
m/z 172 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
ｃ) ２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール
‘８８０’アンモニア溶液(５mL)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(２.２ｇ)のメタノール(２５mL)溶液に添加した。得られた混合物を９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルと３回共沸蒸留し、濃縮して、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量１.９６ｇ。
m/z 309 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
ｄ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)メタノン
２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.１５３ｇ)のＤＭＦ(７mL)溶液をトリエチルアミン(０.２０８mL)、続いて２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸(実施例５５、工程ｂ)(.０８５ｇ)で処理した。混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ(０.２４５ｇ)を添加した。反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１３０ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)メタノン(実施例５５、工程ｄ)(０.１３ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０２２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１５５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１６mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１１１ｇ)および酢酸(０.０１６mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３５ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.22-3.00 (m, 8H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５６
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−プロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル２−ブチルアミド−３−メルカプトプロパノエート
トリエチルアミン(４.５mL)を、エチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(５ｇ)のＤＣＭ(５０mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を氷／塩浴で冷却し、ブチリルクロライド(３.３mL)を滴下した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)でクエンチし、層を分離した。水性相をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体を、４：１から１：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 3H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
m/z 218 (M-H)-(APCI)
ｂ) エチル２−プロピルチアゾール−４−カルボキシレート
ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、２０mL)を、エチル２−ブチルアミド−３−メルカプトプロパノエート(実施例５６、工程ａ)(３ｇ)のエタノール(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸蒸留した。残留物をアセトニトリル(５０mL)に再溶解し、二酸化マンガン(１１.９ｇ)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。反応をセライトとパッドを通して濾過した。濾過パッドをＭｅＣＮ(３×１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物を９：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
ｃ) ２−プロピルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(０.２ｇ)を、エチル２−プロピルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５６、工程ｂ)(０.２４ｇ)のＴＨＦ(４mL)および水(１mL)の混合物の溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜ＲＴで撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、３mL)で酸性化し、蒸発させた。残留物を塩水(５mL)および酢酸エチル(２０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.１７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.96 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
ｄ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−プロピルチアゾール−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２５ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.１６ｇ)、２−プロピルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５６、工程ｃ)(０.０９ｇ)およびトリエチルアミン(０.２９mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配した。有機相を分離し、塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、混合物を蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 462 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.31 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(２−プロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０２３mL)を、(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−プロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例５６、工程ｄ)(０.１４ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.１９ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１７mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１２ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２９ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７７ｇ。
m/z 670 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 6H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.16-2.93 (m, 10H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５７
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル２−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート
シクロプロパンカルボニルクロライド(３.１mL)を、トリエチルアミン(４.６８mL)およびエチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(５.２ｇ)のＤＣＭ(２００mL)懸濁液に、０℃で添加した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応をエタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(２００mL)に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１５０mL)、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、２×１５０mL)および塩水(１５０mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体を、４：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 8.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (td, J=7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.91-2.67 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.71-0.66 (m, 4H)。
ｂ) エチル２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレート
エチル２−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート(実施例５７、工程ａ)(５ｇ)およびトス酸(０.８７５ｇ)のトルエン(１００mL)溶液を、ディーン・スターク条件下で一夜加熱還流した。反応を冷却し、トルエン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(３×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた褐色ガム状物をアセトニトリル(１００mL)に再溶解した。二酸化マンガン(４０ｇ)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＣＮ(３×１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物を９：１から４：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.１５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20-1.04 (m, 4H)。
ｃ) ２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(monhydrate)(０.１３ｇ)を、エチル２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５７、工程ｂ)(０.１５ｇ)のＴＨＦ(８mL)および水(２mL)の混合物の溶液に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応を水性ＨＣｌ(２Ｍ、３mL)で酸性化し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩水(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を灰白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 2H)。
ｄ) (２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３４ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２１ｇ)、２−シクロ(cycl)プロピルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５７、工程ｃ)(０.１２ｇ)およびトリエチルアミン(０.３８mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機層を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 460 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.67-3.56 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.46-2.30 (m, 5H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 2H)。
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０２５mL)を、(２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５７、工程ｄ)(０.１５ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２１ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１９mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３１ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０８５ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.81 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.72-3.58 (m, 6H), 3.31-2.99 (m, 10H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.19-0.90 (m, 4H)。一プロトンＤＭＳＯにより不明瞭、そして６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５８
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル２−(シクロブタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート
トリエチルアミン(１５mL)を、シクロブタンカルボン酸(２.５７mL)およびエチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(５ｇ)のＤＭＦ(４０mL)懸濁液に添加した。得られた混合物を氷浴中で冷却し、Ｔ３Ｐ(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、２０.６mL)溶液を滴下した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)でクエンチし、層を分離した。水性相をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体を、４：１から１：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.２０ｇ。
m/z 230 (M-H)-(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.21-1.70 (m, 7H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) エチル２−シクロブチルチアゾール−４−カルボキシレート
ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、３.４６mL)溶液を、エチル２−(シクロブタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート(実施例５８、工程ａ)(３.２ｇ)のエタノール(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸蒸留した。残留物をアセトニトリル(５０mL)に再溶解し、二酸化マンガン(１２ｇ)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。反応をセライトとパッドを通して濾過し、それを、次いでＭｅＣＮ(３×１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物を９：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.４８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.16-1.90 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
ｃ) ２−シクロブチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(０.３８ｇ)を、エチル２−シクロブチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５８、工程ｂ)(０.４８ｇ)のＴＨＦ(８mL)および水(２mL)の混合物の溶液に添加した。得られた懸濁液を一夜ＲＴで撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、５mL)で酸性化し、蒸発乾固した。残留物を塩水(５mL)および酢酸エチル(２０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H)。
ｄ) (２−シクロブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２ｇ)、２−シクロブチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５８、工程ｃ)(０.１２ｇ)およびトリエチルアミン(０.３６mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、層を分離した。有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.87 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.46-2.26 (m, 8H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H)。
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０２６mL)を、(２−シクロブチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５８、工程ｄ)(０.１６ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２２ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１９mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３２ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 682 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 6H), 3.32-2.99 (m, 10H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.10-1.72 (m, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例５９
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) エチル２−(シクロペンタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート
ＣＤＩ(８.５ｇ)を、シクロペンタンカルボン酸(５.２mL)のＤＭＦ(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、氷浴中で冷却した。エチル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートヒドロクロライド(８.８８ｇ)、続いてトリエチルアミン(１０mL)を添加した。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)でクエンチし、層を分離した。水性物をＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、４：１から１：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量７.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.89-2.61 (m, 3H), 1.81-1.45 (m, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
ｂ) エチル２−シクロペンチル−４,５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート
トス酸一水和物(０.７８ｇ)を、エチル２−(シクロペンタンカルボキサミド)−３−メルカプトプロパノエート(実施例５９、工程ａ)(５ｇ)のトルエン(４０mL)溶液に添加した。得られた混合物をディーン・スターク条件下で６時間加熱還流した。反応を冷却し、次いでトルエン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共沸蒸留した。得られた白色固体を９：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.08-4.99 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ｃ) エチル２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボキシレート
二酸化マンガン(２４ｇ)を、エチル２−シクロペンチル−４,５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５９、工程ｂ)(３.２ｇ)のアセトニトリル(１００mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応を冷却し、セライトとパッドを通して濾過した。濾過パッドをアセトニトリル(２×１００mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させた。残留物を９：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エタノール(２０mL)に再溶解した。パラジウム炭素(５％、０.６６ｇ)の水(０.５mL)中のスラリーを添加し、得られた懸濁液を、５バール圧の水素雰囲気下、２時間撹拌した。混合物をセライトとパッドを通して濾過し、それをエタノール(３×５０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 6H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
ｄ) ２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(０.６７ｇ)を、エチル２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例５９、工程ｃ)(０.９ｇ)のＴＨＦ(４０mL)および水(１０mL)の混合物の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、１０mL)で酸性化し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.７７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 6H)。
ｅ) (２−シクロペンチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３３ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２１ｇ)、２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例５９、工程ｄ)(０.１３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３８mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に添加し、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.１９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 3H), 2.42-2.28 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 8H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(acetinc acid)(０.０２８mL)を、(２−シクロペンチルチアゾール−４−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例５９、工程ｅ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)に溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２３ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２１mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１４ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.７ｇ。
m/z 696 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.92 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.19-2.96 (m, 8H), 2.18-1.93 (m, 4H), 1.84-1.59 (m, 8H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６０
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｄ)(０.１７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、アンモニア(３５％水性溶液、１５mL)に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を３回アセトニトリルと共沸蒸留した。残留物をＤＭＦ(６mL)に溶解し、４−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.０６０ｇ)、続いてトリエチルアミン(０.１７６mL)、次いでＨＡＴＵ(０.２０８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１２０ｇ。
m/z 433 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(４−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例６０、工程ａ)(０.１２０ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０２１ml)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１５３ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１６ml)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１０９ｇ)および酢酸(０.０１６ml)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３５ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０７５ｇ。
m/z 641 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.30-7.17 (m, 5H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.19-2.99 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６１
(Ｒ)−７−(２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ５−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸
水酸化カリウム(０.９６９ｇ)の水(１０mL)溶液を、２−クロロ−５−(シアノメチル)安息香酸(１.２５ｇ)のエタノール(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を２.２５時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去し、次いで水で希釈し、２回酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を、褐色ガム状物として得た。収量１.３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.93 (br s, 2H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H)。
ｂ) ２−(４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、６.５０mL)溶液を、５分間にわたり、５−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸(実施例６１、工程ａ)(１.３７ｇ)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)溶液に室温で少しずつ添加した。得られた発泡性溶液を室温で１.５時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。冷却した混合物を５分間にわたりメタノール(５mL)を少しずつ添加してクエンチした。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.９３３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.5 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
ｃ) ２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(IV)(１.００ｇ)を、２−(４−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール(実施例６１、工程ｂ)(０.２００ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過し、残留物をＤＣＭでよく洗浄した。濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.１９７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.42 (br s, 1H)。
ｄ) (９−(２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２９４ｇ)のＮＭＰ(２mL)溶液を、酢酸(０.０３９mL)で処理し、５分間撹拌した。２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例６１、工程ｃ)(０.１８９ｇ)のＮＭＰ(３mL)溶液を次いで添加し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２１７ｇ)で処理した。混合物を一夜室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２：９７ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量０.２３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.32 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 2.71 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.45-2.29 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
ｅ) ２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
(９−(２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６１、工程ｄ)(０.２３０ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０７４mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.３１３ｇ)を添加し、次いで混合物を冷却浴から離し、室温で４０分間撹拌した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)に添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を黄色泡状物として得た。収量０.２７４ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２５ｇ)のメタノール(３mL)溶液を酢酸(０.０２９mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(４−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例６１、工程ｅ)(０.２７４ｇ)のメタノール(４mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５１ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で１４０分間撹拌し、その後さらにナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５５ｇ)で処理した。混合物を次いで一夜撹拌した。翌朝混合物を真空で濃縮した。残留物をメタノール(１.５mL)、アセトニトリル(１.５mL)および水(１.５mL)の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６２ｇ。
m/z 686 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=7.8, 5.5 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 6H), 3.36-3.16 (m, 3H), 3.15-2.83 (m, 8H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。１個のメチレン(２個のプロトン)は非常にブロードであり、６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ナフタレン−１−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−((５−(ブロモメチル)ナフタレン−１−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
トリエチルアミン(０.１８５mL)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２２５ｇ)のアセトニトリル(５mL)の懸濁液に添加して、無色溶液を得て、それを室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＮＭＰ(５mL)に溶解し、さらにトリエチルアミン(０.１１１mL)で処理した。同時に、１,５−ビス(ブロモメチル)ナフタレン(０.５００ｇ)のアセトニトリル(５mL)およびＮＭＰ(５mL)中の懸濁液を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮して、アセトニトリルを除去し、溶液を得た。上記からのアミンの溶液を次いで３５分間にわたり滴下し、さらにＮＭＰ(１mL)で添加を完了した。得られた溶液を７５分間撹拌し、次いで水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トリエチルアミン：ジクロロメタン：酢酸エチル(１：４９：５０)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量０.１３２ｇ。
m/z 542/544 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−((５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ナフタレン−１−イル)メチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリエチルアミン(０.１６mL)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８８ｇ)のメタノール(５mL)溶液に添加して、懸濁液を得て、それを真空で濃縮し、ＮＭＰ(４mL)に再溶解した。さらにトリエチルアミン(０.１６mL)を添加し、(９−((５−(ブロモメチル)ナフタレン−１−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６２、工程ａ)(０.１２６ｇ)のＮＭＰ(３mL)溶液を、一緒に３０分間わたり滴下し、さらにＮＭＰ(１mL)で添加を完了した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を次いで濾過し、トリフルオロ酢酸(０.２７mL)で酸性化し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、アセトニトリルから１回、およびメタノールから２回、共蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。収量０.０５６ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.61 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.75 (dd, J=23.6, 14.1 Hz, 2H), 3.80-3.56 (m, 6H), 3.45-2.99 (m, 9H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６３
(Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エタノール
５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロライド(０.１５ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液を２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２１ｇ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.１４mL)のＤＣＭ(２０mL)の溶液に滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(５０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５０mL)に分配した。層を分離し、水性酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４７.５：４７.５：５ 酢酸エチル：イソヘキサン：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.46 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=3.6, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.64 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０３３mL)を、２−(３−フルオロ−５−((４−(５−メチルチオフェン−２−イルスルホニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エタノール(実施例６３、工程ａ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２７ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２４mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.７ｇ。
m/z 677 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17-2.93 (m, 10H), 2.85 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
メタンスルホニルクロライド(０.１１０mL)を、０℃で、撹拌している(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)フェニル)メタノール(実施例３８、工程ａ)(０.３０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.１９６mL)のＤＣＭ(３０mL)溶液に滴下した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリル(３０mL)に溶解し、トリエチルアミン(１mL)、続いて(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.４００ｇ)で処理した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３６０ｇ。
m/z 532 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) ２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
(９−(３−(２,２−ジエトキシエトキシ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６４、工程ａ)(０.３６ｇ)の酢酸(２０mL)溶液を水(２０mL)で処理し、反応混合物を、次いで６５℃で１８時間窒素下に加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.３１ｇ。直接使用。
ｃ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例６４、工程ｂ)(０.３１ｇ)のメタノール(１０mL)溶液を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２６７ｇ)、続いて酢酸(０.０３９mL)で処理し、混合物を氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８５ｇ)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.２ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 6H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.1 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニルチオ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルチオ)安息香酸
(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１.４８mL)を、３−メルカプト安息香酸(１.０７ｇ)および炭酸カリウム(１.９１ｇ)のＤＭＦ(１５mL)懸濁液に滴下した。得られた懸濁液を２時間撹拌した。反応を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、１０mL)の滴下により注意深く酸性化し、水(１００mL)に注いだ。得られた水性物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.89 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
ｂ) ２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)エタノール
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１７.３mL)を、氷冷した３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルチオ)安息香酸(実施例６５、工程ａ)(２.１６ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に滴下した。反応をＲＴに温め、次いで２時間加熱還流した。反応を氷浴中で冷却し、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、５０mL)を滴下した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を元の体積の半分に濃縮し、得られた水性物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１ イソヘキサン：酢酸エチルから１００％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.７７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.9 Hz, 2H)。
ｃ) ３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(１.３６ｇ)を、２−(３−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)エタノール(実施例６５、工程ｂ)(０.２９ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流し、冷却し、セライトを通して濾過した。濾過パッドをＤＣＭ(３×２０mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H)。
ｄ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンズアルデヒド(実施例６５、工程ｃ)(０.１６ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.２５ｇ)および酢酸(０.０４６mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２６ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および水(８０mL)の混合物に注いだ。水性相をエーテル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.２２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94-7.83 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 8H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 6H)。
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニルチオ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３３mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチルチオ)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６５、工程ｄ)(０.２２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２９ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２６mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.５４ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.74-3.61 (m, 6H), 3.38-2.95 (m, 11H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６６
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ＨＡＴＵ(０.９２４ｇ)を、０℃で、撹拌している４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸(０.３２ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１２、工程ｂ)(０.５４７ｇ)およびトリエチルアミン(０.７８１mL)のＤＭＦ(１２mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.50 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
ｂ) (４−イソプロピルチアゾール−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例６６、工程ａ)(０.５４ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(５mL)で処理し、反応混合物を２０℃で２０分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.５６ｇ。
m/z 310 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン
(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例６６、工程ｂ)(０.２８ｇ)および２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.１７１ｇ)のアセトニトリル(２０mL)溶液をトリエチルアミン(０.２７６mL)で処理し、反応混合物を２時間２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量０.２５ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例６６、工程ｃ)(０.２５ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０４３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.３１１ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０３２mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２２２ｇ)および酢酸(０.０３２mL)のメタノール(２０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０７１ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１８ｇ
m/z 652 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.17-3.30 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.14-2.98 (m, 7H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６７
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３,３,３−トリフルオロプロパンアミド
３,３,３−トリフルオロプロパン酸(４ｇ)のエーテル(１５０mL)溶液を、０℃で、五塩化リン(６.０６ｇ)で一度に処理した。混合物を窒素下、２.５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。さらにエーテル(１００mL)を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを、撹拌している混合物中を３０分間通した。溶媒を減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量３.９ｇ。直接使用。
ｂ) ３,３,３−トリフルオロプロパンチオアミド
五硫化リン(１.６０３ｇ)を、３,３,３−トリフルオロプロパンアミド(実施例６７、工程ａ)(３.９ｇ)のＭＴＢＥ(１５０mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量４ｇ。生成物を次工程に直接使用。
ｃ) エチル２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボキシレート
３,３,３−トリフルオロプロパンチオアミド(実施例６７、工程ｂ)(４ｇ)およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(５.４５ｇ)のＴＨＦ(１２０mL)溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.９ｇ。
m/z 240 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J=10.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
ｄ) ２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボン酸
エチル２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボキシレート(実施例６７、工程ｃ)(０.３ｇ)の濃塩酸(７mL)および水(７mL)中の混合物を、８０℃で５時間窒素下に加熱した。溶媒を窒素流下蒸発させ、残留物を酢酸エチル(４０mL)および塩水(３mL)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.２３ｇ。
m/z 210 (M-H)-(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 3.95 (q, J=10.0 Hz, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｅ) ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例４８、工程ａ)(１.０５ｇ)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(２.０８ｇ)および酢酸(０.３３mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.８１ｇ)を次いで添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０mL)および水(１００mL)の混合物に注いだ。水性物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を水(５０mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４：１ イソヘキサン：酢酸エチル＋５％トリエチルアミンから酢酸エチル＋５％トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.９ｇ。直ぐに使用。
ｆ) ２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール
‘８８０’水性アンモニア溶液(５mL)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例６７、工程ｅ)(１.９ｇ)のメタノール(２５mL)溶液に添加した。得られた混合物を９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、ガム状物を得て、静置により固化させた。白色固体をイソヘキサンでトリチュレートし、硫酸ナトリウムで乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量１ｇ。
m/z 309 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H)。２個のプロトン溶媒により不明瞭ピークおよび１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｇ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.１８１ｇ)を、０℃で、撹拌している２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボン酸(実施例６７、工程ｄ)(０.０７７ｇ)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１１３ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５３mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１８０ｇ。
m/z 502 (M＋H)＋(APCI)
ｈ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例６７、工程ｇ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１９８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２１mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１４１ｇ)および酢酸(０.０２１mL)のメタノール(１５.０mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４５ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０９１ｇ。
m/z 710 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.15 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (q, J=11.0 Hz, 2H), 3.74-3.61 (m, 6H), 3.28-3.02 (m, 10H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６８
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.１８１ｇ)を、０℃で、撹拌しているベンゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボン酸(０.０６５ｇ)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１１３ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５３mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１６０ｇ。
m/z 469 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例６８、工程ａ)(０.１６０ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２６mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１８８ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３５ｇ)および酢酸(０.０２mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４３mg)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１１６ｇ。
m/z 677 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J=4.1 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53-3.44 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 6H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例６９
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) メチル２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート(４.６ｇ)および２−メチルプロパンチオアミド(２.５ｇ)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物を、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配しをおよび有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を溶媒として１７％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.７ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) ２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(０.２ｇ)の水(３mL)溶液を、メチル２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例６９、工程ａ)(０.５ｇ)のメタノール(７mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残った水性溶液を酢酸エチルで洗浄した。水性層を濃水性ＨＣｌの滴下により酸性化し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。得られたガム状物は静置により結晶化した。イソヘキサン(４mL)およびエーテル(１mL)の混合物でのトリチュレーションにより、副題化合物を得た。収量０.１６０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.29-3.18 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.１７５ｇ)を、０℃で、撹拌している２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例６９、工程ｂ)(０.０６６mg)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１０９ｇ)およびトリエチルアミン(０.１４８mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.１５５mg。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６９、工程ｃ)(０.１５５ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０２５mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１８０ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１９mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１２８ｇ)および酢酸(０.０１９mL)のメタノール(１５.００mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(４１mg)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１２ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.93 (d, J=24.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=26.1 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58-3.43 (m, 4H), 3.26-3.00 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７０
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.１８３ｇ)を、０℃で、撹拌している５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸(０.０６３ｇ)および２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１１４ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５５mL)のＤＭＦ(５mL)溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２.５％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１００ｇ。
m/z 461 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン(実施例７０、工程ａ)(０.１００ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０１７mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１２０ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１２mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０８６ｇ)および酢酸(０.０１２mL)のメタノール(１５.００mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２７ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０５２mg。
m/z 669 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.20-3.03 (m, 9H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７１
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−エチルブタンアミド
２−エチルブタノイルクロライド(５ｇ)を、注意深く氷冷３５％水性アンモニア(５０mL)に滴下し、得られた懸濁液１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量３.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 4H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 6H)。
ｂ) ２−エチルブタンチオアミド
五硫化リン(１.５４ｇ)を、２−エチルブタンアミド(実施例７１、工程ａ)(３.４ｇ)のＭＴＢＥ(３００mL)溶液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭＴＢＥ(１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量３.８ｇ。直接使用。
ｃ) エチル２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(２.５mL)を２−エチルブタンチオアミド(実施例７１、工程ｂ)(３.８ｇ)のエタノール(１００mL)溶液に滴下し、得られた混合物を一夜加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１００mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２０：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量２.８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 6H)。
ｄ) ２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(２.０７ｇ)を、エチル２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボキシレート(実施例７１、工程ｃ)(２.８ｇ)のＴＨＦ(８０mL)および水(２０mL)の混合物の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を濃塩酸(６mL)で酸性化し、揮発物を蒸発させた。得られた水性混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量２.３ｇ
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 1.84-1.56 (m, 4H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 6H)。
ｅ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸(実施例７１、工程ｄ)(０.０８１ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２５ｇ。
m/z 490 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 6H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.46-2.29 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 6H), 1.58-1.47 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6H)。
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン(実施例７１、工程ｅ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１７ｇ。
m/z 698 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.78-3.57 (m, 6H), 3.33-2.86 (m, 11H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H), 0.91-0.76 (m, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７２
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３−メチルブタンアミド
３−メチルブタノイルクロライド(１０mL)を注意深く氷冷３５％水性アンモニア(５０mL)に滴下し、得られた懸濁液１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量５.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 7.20 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.99-1.88 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
ｂ) ３−メチルブタンチオアミド
五硫化リン(２.９ｇ)を、３−メチルブタンアミド(実施例７２、工程ａ)(５.６ｇ)のＭＴＢＥ(３００mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭＴＢＥ(１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量５.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 2.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
ｃ) エチル２−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレート
３−メチルブタンチオアミド(実施例７２、工程ｂ)(５.６ｇ)のエタノール(１００mL)溶液を、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(６.７mL)に添加した。得られた混合物を一夜ＲＴで撹拌し、次いで５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２５０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００mL)に分配した。層を分離し、有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２０：１から１０：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量５.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
ｄ) ２−イソブチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(４.１ｇ)を、エチル２−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例７２、工程ｃ)(５.２ｇ)のＴＨＦ(８０mL)および水(２０mL)の混合物の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を濃塩酸(１０mL)で注意深く酸性化し、揮発物を蒸発させた。得られた水性混合物を塩水(５０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量３.８ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.87 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
ｅ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソブチルチアゾール−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、２−イソブチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例７２、工程ｄ)(０.０８ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加し、得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.89 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.45-2.28 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソブチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７２、工程ｅ)(０.１９ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１０ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.39-11.19 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 6H), 3.28-3.01 (m, 10H), 2.88 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７３
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸(０.０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２３ｇ。
m/z 461 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.22-7.15 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.76 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 6H)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例７３、工程ａ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２５ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物をジエチル(dielthyl)エーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 669 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=3.6, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.29-3.03 (m, 11H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７４
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(４−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) １−(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)エタノン
１−(チオフェン−２−イル)エタノン(５.４mL)を、氷冷したアルミニウムクロライド(３３ｇ)の乾燥クロロホルム(１００mL)懸濁液に添加した。２−ブロモプロパン(５.２mL)を次いで５分間にわたり滴下した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。暗色懸濁液を注意深く氷に注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ(１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ、２００mL)および水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を明黄色油状物として得た。収量５.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 6H)。１個のチオフェンプロトンＣＤＣｌ３シグナル〜７.２６により不明瞭。
ｂ) ４−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸
１−(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)エタノン(実施例７４、工程ａ)(１ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液を注意深く、水酸化ナトリウム(１.１９ｇ)の水性次亜塩素酸ナトリウム(８％、５０mL)溶液に６０℃で添加した。得られた混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応を冷却し、水性相をＤＣＭ(５０mL)で洗浄した。水性相を水性亜硫酸水素ナトリウム溶液(１０％、２０mL)で処理し、注意深く濃塩酸で酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として得た。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−９５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 2.94 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｃ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例６７、工程ｆ)(０.１３ｇ)、４−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸(実施例７４、工程ｂ)(０.０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.２３mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配し、有機層を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２３ｇ。
m/z 461 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.30-7.14 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 6H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.41-2.34 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(４−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３１mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例７４、工程ｃ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２５ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２３mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２５ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１３ｇ。
m/z 669 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.26-3.03 (m, 10H), 2.94 (septet, J=7 Hz, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７５
(Ｒ)−７−(２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３−(カルボキシメチル)−４−クロロ安息香酸
水酸化カリウム(１.５４９ｇ)の水(１５mL)を、４−クロロ−３−(シアノメチル)安息香酸(２.０７ｇ)のエタノール(１５mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を４時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去し、次いで水で希釈し、２回酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、副題化合物を薄褐色固体として得た。収量２.０６ｇ。
m/z 214 (M＋)(EI)
ｂ) ２−(２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１２.０mL)溶液を、３分間にわたり、３−(カルボキシメチル)−４−クロロ安息香酸(実施例７５、工程ａ)(２.０６ｇ)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)懸濁液に室温で滴下した。得られた発泡性濃厚懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。冷却した混合物をメタノール(１０mL)を２分間にわたり少しずつ添加してクエンチした。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでシリカ上で濃縮し、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.９８３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.89 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.5 Hz, 2H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
ｃ) ４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(IV)(１.００ｇ)を、２−(２−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール(実施例７５、工程ｂ)(０.２０５ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭでよく洗浄した。濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.１５９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 8.2, 1H), 7.53 (t, J=6.7, 1H), 3.94 (dd, J=6.4, 11.6, 2H), 3.10 (t, J=6.6, 2H), 1.46 (t, J=5.2, 1H)。
ｄ) (９−(４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.１７８ｇ)のＮＭＰ(２mL)溶液を、酢酸(０.０３２mL)で処理し、５分間撹拌した。４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例７５、工程ｃ)(０.１５４ｇ)のＮＭＰ(３mL)溶液を次いで添加し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１８１ｇ)で処理し、一夜室温で撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４０４ｇ)を添加し、混合物をさらに６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２：９７ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量０.１５７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.73-3.56 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.41-2.10 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
ｅ) ２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
(９−(４−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７５、工程ｄ)(０.１５２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.０４９mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.２０５ｇ)を添加し、次いで混合物を冷却浴から離し、室温で３０分間撹拌した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)に添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.１９７ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１４５ｇ)のメタノール(２mL)溶液を、酢酸(０.０２４mL)で処理し、５分間撹拌した。２−(２−クロロ−５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例７５、工程ｅ)(０.１９７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３９ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で１４０分間撹拌し、その後さらにナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４０ｇ)で処理した。混合物を次いで一夜撹拌した。翌朝、混合物を１滴の水でクエンチし、溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７７ｇ。
m/z 686/688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 6H), 3.52-2.96 (m, 11H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７６
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)メタノン(実施例６６、工程ｃ)(０.１９５ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３４ml)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２４２ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２５ml)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(１９１mg)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４０ｇ)を一度に添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として９％メタノールのジクロロメタン溶液と１％‘８８０’水性アンモニアを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１３３ｇ。
m/z 760 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３４mL)のメタノール(１mL)溶液を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例７６、工程ａ)(０.１３３ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０９０ｇ。
m/z 646 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 4.13-3.47 (m, 4H), 3.28 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.21-3.00 (m, 9H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７７
(Ｒ)−５−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸
三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、１３.４mL)溶液を、２−(２,３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)酢酸(１.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)懸濁液に−７８℃で滴下した。反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、１３.４mL)溶液を添加した。反応をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応を氷に注ぎ。得られた水性溶液をＤＣＭ(５×５０mL)で抽出した。水性相を次いで酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄褐色固体として得た。収量１.０９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 6.91 (td, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (td, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H)。
ｂ) ２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノール
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、１４.４mL)を、２−(２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸(実施例７７、工程ａ)(１.０８ｇ)のテトラヒドロフラン(２５mL)の溶液に、０℃で滴下し、得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、泡立ちが止んだら、溶媒を蒸発させた。残留物を４：１ イソヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量０.９５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 6.87 (td, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (td, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.66 (t, J=7.0 Hz, 2H)。
ｃ) ２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,３−ジフルオロフェニル)エタノール
炭酸セシウム(０.９９ｇ)を、２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(実施例７７、工程ｂ)(０.４４ｇ)および２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(０.４mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を９０℃で１８時間加熱した。反応を冷却し、水(１００mL)に注いだ。水性混合物をジエチルエーテル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をイソヘキサンから１：１ 酢酸エチル：イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.４９ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.06-6.93 (m, 2H), 4.81 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 6H)。
ｄ) ２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
濃塩酸(５mL)を、２−(４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２,３−ジフルオロフェニル)エタノール(実施例７７、工程ｃ)(０.４９ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を注意深く水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量０.３１ｇ。
ｅ) (９−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.５ｇ)を、２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド(実施例７７、工程ｄ)(０.３１ｇ)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)および酢酸(０.０７mL)溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３８ｇ)を次いで添加し、反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)に分配した。水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから５％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.４１ｇ。
m/z 510 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 4.58-4.36 (m, 1H), 4.13 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.73-3.51 (m, 8H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 1.76-1.45 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)＋４プロトンＤＭＳＯピークにより不明瞭。
ｆ) (Ｒ)−５−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３mL)を、(９−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７７、工程ｅ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。反応を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２２５ｇ)を添加した。混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を添加し、混合物を５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に再溶解し、酢酸(０.０２mL)および(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１２ｇ)を添加し、混合物を５分間撹拌し、氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３３ｇ)を次いで添加し、反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を濃縮し、９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(５mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.１７mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸蒸留した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１１ｇ。
m/z 712 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18-6.96 (m, 4H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 6H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.44-2.98 (m, 11H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７８
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(６.４５ｇ)を、氷浴中で冷却している、撹拌している２−(２−フルオロフェニル)エタノール(５.００ｇ)および１Ｈ−イミダゾール(７.２９ｇ)の乾燥ＤＭＦ(３０mL)溶液に添加した。４５分間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、真空で蒸発させた。得られたガム状物をイソヘキサン溶液に溶解し、イソヘキサン、続いて１：３ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに載せて、生成物を油状物として得た。収量９.０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H), 3.84 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.2Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.008 (s, 6H)。
ｂ) ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン(実施例７８、工程ａ)(５.００ｇ)を、５分間にわたり、撹拌しているｓｅｃ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.４モル濃度溶液、１４.０mL)およびＮ１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(４.１０mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に添加し、−７８℃に冷却した。２時間後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０.０６ｇ)を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴を除いた。さらに０.５時間後、反応を水でクエンチした。酢酸エチル(３００mL)を添加し、反応混合物を水(３×１５０mL)、２Ｍ ＨＣｌ(２×５０mL)、水(２×５０mL)、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。収量５.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 7.76 (dt, J=2.0および6.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=1.6および7.2Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.95 (dt, J=1.2および6.4Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.008 (s, 6H)。
ｃ) １−(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン
３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド(実施例７８、工程ｂ)(２.１５９ｇ)を、撹拌している２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(２.８０ｇ)および酢酸(０.４３８mL)のＮＭＰ(２５mL)溶液に添加した。５分間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.２４ｇ)を添加した。１６時間後、水を添加し、混合物を水(２５０mL)および酢酸エチル(２５０mL)に分配した。酢酸エチル溶液を水(３×２５０mL)および塩水で洗浄し、次いで蒸発乾固した。２０：１：１、イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物をガム状物として得た。収量２.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 3.84 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.90 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ｄ) ９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
‘８８０’水性アンモニア(３.０mL)を、撹拌している１−(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン(実施例７８、工程ｃ)(２.５ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を蒸発乾固した。アセトニトリルを添加し、溶液を真空で蒸発乾固し、この工程を３回繰り返して、副題化合物を油状物として得た。収量２.０７ｇ。直接使用。
m/z 423 (M＋H)＋(APCI)
ｅ) ペンタンチオアミド
五硫化リン(５.５６ｇ)を、撹拌しているペンタンアミド(１０.０ｇ)のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(３００mL)懸濁液に添加した。１６時間後、混合物をセライトを通して濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１１.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9.35-9.23 (br s, 1H), 9.15-9.05 (br s, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H)。
ｆ) エチル２−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(６.７６mL)を、注意深く撹拌しているペンタンチオアミド(実施例７８、工程ｅ)(６.３０ｇ)のエタノール(１００mL)溶液に添加した。溶液を次いで１６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄しをおよび真空で蒸発させた。１：６ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を黄色油状物として得た。収量６.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 5H), 0.95 (t, J=7.1Hz, 3H)。
ｇ) ２−ブチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム(５.００ｇ)を、撹拌しているエチル２−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例７８、工程ｆ)(６.５０ｇ)のＴＨＦ(８０mL)および水(２０mL)中の混合物に添加した。１６時間後、濃塩酸(１０mL)を添加し、溶液を〜４０mLに濃縮した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を灰白色固体として得た。収量４.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｈ) (９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン
２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(０.３７８ｇ)を、撹拌している２−ブチルチアゾール−４−カルボン酸(実施例７８、工程ｇ)(０.１９３ｇ)、９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例７８、工程ｄ)(０.４ｇ)、トリエチルアミン(０.３８３ｇ)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。７：１：０.５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 6H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H水ピーク下), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 4H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ｉ) (２−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２.０mL)を、(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−ブチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例７８、工程ｈ)(０.３５０ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加した。０.５時間後、溶液を濃縮した。１０：１ 酢酸エチル；トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.88 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 12H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.44-2.28 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
ｊ) ２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.２７８ｇ)を、撹拌している(２−ブチルチアゾール−４−イル)(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例７８、工程ｉ)(０.２４０ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０５８mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０８mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。直接使用。
m/z 474 (M＋H)＋(APCI)
ｋ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０４４mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２００ｇ)および２−(３−((４−(２−ブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(実施例７８、工程ｊ)(０.２４０ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６４ｇ)を添加した。１.５時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。アセトニトリル(２００mL)を添加し、溶液を真空で蒸発させからガム状物を得た。この工程を２回繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、表題化合物を固体として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (br s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.28-2.92 (m, 10H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.6 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例７９
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(０.３７８ｇ)を、撹拌しているベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(０.１８６ｇ)、９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例７８、工程ｄ)(０.４０ｇ)、トリエチルアミン(０.３８３ｇ)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を２回水および１回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。７：１：０.５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.14-8.08 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ｂ) ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２mL)を、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例７９、工程ａ)(０.３７０ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液に添加した。０.５時間後、溶液を濃縮した。１０：１ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２６ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.99-7.95 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.17 (q, J=7.5 Hz, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H)。
ｃ) ２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.２８２ｇ)を、撹拌しているベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例７９、工程ｂ)(０.２４０ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０５９mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０８mL)を添加し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２４ｇ。直接使用。
m/z 467 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０４４mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２０３ｇ)および２−(３−((４−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(実施例７９、工程ｃ)(０.２４０ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８１ｇ)を添加した。１.５時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。アセトニトリル(２００mL)を添加し、溶液を真空で蒸発させからガム状物を得た。この工程を２回繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、表題化合物を固体として得た。収量０.１９ｇ。
m/z 677 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.28 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=4.2および8.56 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.27-2.99 (m, 10H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８０
(Ｒ)−７−(２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−クロロ−３−(シアノメチル)安息香酸
３−(ブロモメチル)−２−クロロ安息香酸(６.３９ｇ)のＤＭＦ(７５mL)溶液を、カリウムシアニド(３.３４ｇ)の水(２５mL)溶液で処理し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を廃棄し、一方水性相を注意深く濃塩酸(２５mL)で酸性化し、全ての遊離ＨＣＮを窒素流を介した漂白剤(bleach)溶液を通して排出させた。２時間撹拌後、水性相をさらに２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を薄褐色固体として得た。収量４.１２ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.73 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)＋１交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ３−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸
水酸化カリウム(２.９７６ｇ)の水(３０mL)溶液を、２−クロロ−３−(シアノメチル)安息香酸(実施例８０、工程ａ)(４.１２ｇ)のエタノール(３０mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を２時間加熱還流し、次いで一夜冷却した。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去し、次いで水で希釈し、２回酢酸エチルで洗浄した。有機相を廃棄し、一方水性相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を黄色固体として得た。収量４.１１ｇ。直接使用。
ｃ) ２−(２−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２０mL)溶液を、５分間にわたり、３−(カルボキシメチル)−２−クロロ安息香酸(実施例８０、工程ｂ)(４.１１ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)懸濁液に室温で少しずつ添加した。得られた発泡性懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで６０分間加熱還流し、一夜室温に冷却した。混合物を１５分間にわたりメタノール(１５mL)を少しずつ添加してクエンチした。混合物をさらにメタノールで希釈して溶液を得て、それを、次いで真空で濃縮して、シロップ状物を得た。シロップ状物を２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を白色固体として得た。収量１.４４ｇ。
m/z 186 (M＋)(EI)
ｄ) ２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(IV)(１.５９９ｇ)を、２−(２−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール(実施例８０、工程ｃ)(０.３４２ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を次いでシリカ上で濃縮し、２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量０.２２３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.54 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.0, 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J=4.9 Hz, 1H)。
ｅ) (９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.３２５ｇ)のＮＭＰ(３mL)溶液を酢酸(０.０６７mL)で処理し、５分間撹拌した。２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド(実施例８０、工程ｄ)(０.２１７ｇ)のＮＭＰ(４mL)溶液を次いで添加し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.０２５ｇ)で処理した。混合物を一夜室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を３回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１：２：９７ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量０.４１１ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.36 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.32 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.17 (t, J=8.1 Hz, 1H), 1.91 (quintet, J=7.5 Hz, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
ｆ) ２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
(９−(２−クロロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例８０、工程ｅ)(０.３８６ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液を氷水中で冷却し、トリフルオロ酢酸(０.１２５mL)で処理し、５分間撹拌した。デスマーチンペルヨージナン(０.５１９ｇ)を添加し、次いで混合物を冷却浴から離し、室温で３５分間撹拌した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(５mL)に添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、酢酸(０.１mL)で酸性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗副題化合物を薄黄色ガム状物として得た。収量０.４９４ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
ｇ) (Ｒ)−７−(２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８１ｇ)のメタノール(２mL)溶液を酢酸(０.０３０mL)で処理し、１０分間撹拌した。２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例８０、工程ｆ)(０.２４７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０２ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、さらにナトリウムシアノボロハイドライド(０.０９９ｇ)を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。溶液を水の滴下によりクエンチし、濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０５３ｇ。
m/z 686/688 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.91 (br d, J=26.7 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.56-6.43 (m, 1H), 4.91 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 3.90-3.42 (m, 6H), 3.38-3.25 (m, 4H), 3.24-3.02 (m, 7H), 2.08 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 1.92-1.54 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.7 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
実施例８１
(Ｒ)−５−(２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.２６１ｇ)のメタノール(２mL)溶液を酢酸(０.０３０mL)で処理し、１０分間撹拌した。２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例８０、工程ｆ)(０.２４７ｇ)のメタノール(３mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０２ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で一夜撹拌した。さらにナトリウムシアノボロハイドライド(０.１０１ｇ)を添加し、混合物を二夜撹拌した。溶液を次いで真空でフラッシュシリカ上で濃縮し、得られた粉末を１：３：９６から１：５：９４ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.１３０ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.40 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (dd, J=7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 3.91-3.78 (m, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.99 (s, 4H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.68-2.47 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.55 (d, J=7.0 Hz, 6H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (d, J=4.6 Hz, 6H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｂ) (Ｒ)−５−(２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−クロロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例８１、工程ａ)(０.１２４ｇ)およびトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０５１mL)のＴＨＦ(５mL)溶液を、室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をメタノール(４mL)に溶解し、得られた溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。収量０.０７６ｇ。
m/z 680/682 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.33-4.09 (br m, 2H), 3.77-3.60 (m, 6H), 3.44-2.87 (m, 11H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェニル)エタノール
‘８８０’アンモニア溶液(５mL)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例１２、工程ｅ)(２.０２ｇ)のメタノール(２５mL)溶液に添加した。得られた混合物を９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.４４ｇ。
m/z 291 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 4.34 (s, 1H), 3.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.42-2.23 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.５５ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェニル)エタノール(実施例８２、工程ａ)(０.３２ｇ)、５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸(０.１９ｇ)およびトリエチルアミン(０.６１mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.４ｇ。
m/z 443 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３５mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン(実施例８２、工程ｂ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２９ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２６mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１４ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４３ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７ｇ。
m/z 651 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.50-7.32 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.59-3.34 (m, 4H), 3.29-2.97 (m, 11H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８３
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０４mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン(実施例８２、工程ｂ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。反応を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２９ｇ)を添加した。混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を添加し、混合物を５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に再溶解し、酢酸(０.０３mL)および(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１５ｇ)を添加し、次いで混合物を５分間撹拌し、氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４３ｇ)を次いで添加し、反応をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を濃縮し、９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(５mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.２２mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共沸蒸留した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ジエチル(dielthyl)エーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６ｇ。
m/z 645 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.17 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.22-2.98 (m, 9H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソブチルチアゾール−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３４ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェニル)エタノール(実施例８２、工程ａ)(０.２ｇ)、２−イソブチルチアゾール−４−カルボン酸(０.１３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３８mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２ｇ。
m/z 458 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.99 (s, 1H), 7.26-7.03 (m, 4H), 4.60 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.72-3.50 (m, 8H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.71 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.43-2.01 (m, 5H), 1.74-1.37 (m, 4H), 1.01-0.90 (m, 6H)
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−イソブチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３２mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソブチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例８４、工程ａ)(０.１９ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２６ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２４mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１１ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１ｇ。
m/z 666 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 6H), 3.28-2.96 (m, 10H), 2.88 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８５
(Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(６−イソプロピルピコリノイル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−イソプロピルピリジン
ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、５０mL)の溶液を、２０分間にわたり、２−エチルピリジン(９.３４mL)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液に−７０℃で滴下した。混合物を２時間撹拌し、次いでヨウ化メチル(５mL)を１５分間にわたり滴下した。得られたオレンジ色スラリーをＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物ジエチルエーテル(１００mL)で希釈した。有機層を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量９.１ｇ。
m/z 122 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.56-8.52 (m, 1H), 7.60 (td, J=7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.09 (ddd, J=7.4, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 3.06 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｂ) ２−イソプロピルピリジン１−オキシド
ＭＣＰＢＡ(２２.０ｇ)を、２−イソプロピルピリジン(実施例８５、工程ａ)(９.１ｇ)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(４×１００mL)および塩水(１００mL)、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルから１０％メタノールの酢酸エチル溶液勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量３.９ｇ。
m/z 138 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.23 (dd, J=6.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 3.56 (septet, J=7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=7 Hz, 6H)。
ｃ) ６−イソプロピルピコリノニトリル
トリメチルシリルシアニド(１.５３mL)を、２−イソプロピルピリジン１−オキシド(実施例８５、工程ｂ)(１.３ｇ)のＤＣＭ(４０mL)溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。ジエチルカルバモイルクロライド(１.２mL)を添加し、混合物を３日間撹拌した。炭酸カリウム(１０％、４０mL)の水性溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(４０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。３：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１.２３ｇ。
m/z 147 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.11 (septet, J=6.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
ｄ) ６−イソプロピルピコリン酸
濃塩酸(１５mL)を、６−イソプロピルピコリノニトリル(実施例８５、工程ｃ)(１.２３ｇ)のメタノール(３０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１７時間加熱還流し、ＲＴに冷却した。混合物を注意深く水酸化ナトリウム溶液(１０Ｍ、５０mL)に注ぎ、ＲＴで一夜撹拌した。反応を濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを５に調節した。水性混合物をクロロホルム(３×１００mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.９４ｇ。
m/z 166 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.89-7.81 (m, 2H), 7.48 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1H), 3.05 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｅ) (９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(６−イソプロピルピリジン−２−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２０ｇ)を、９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例７８、工程ｄ)(０.１７ｇ)、６−イソプロピルピコリン酸(実施例８５、工程ｄ)(０.０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.２２mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃に添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配した。有機相を分離し、塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(１Ｍ、０.８mL)を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(５０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.２ｇ。
m/z 456 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) (Ｒ)−７−(２−(２−フルオロ−３−((４−(６−イソプロピルピコリノイル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０３４mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(６−イソプロピルピリジン−２−イル)メタノン(実施例８５、工程ｅ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２８ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２５mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１２ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０５７ｇ。
m/z 664 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.81 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.21 (m, 5H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.97-4.82 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.77-3.47 (m, 6H), 3.29-2.99 (m, 11H), 2.11-1.62 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８６
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.２０９ｇ)を、撹拌している５−エチルチオフェン−３−カルボン酸(０.０８６ｇ)、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェニル)エタノール(実施例８２、工程ａ)(０.１６０ｇ)およびトリエチルアミン(０.３mL)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル(２５mL)で希釈し、塩水(２×２５mL)で洗浄した。酢酸エチル層を真空で蒸発させた。１０：１、酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用した精製により、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.52 (s, 1H), 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.60 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.56-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.7 Hz, 3H)。
ｂ) ２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
デスマーチンペルヨージナン(０.２３２ｇ)を、撹拌している(５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例８６、工程ａ)(０.１８０ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.０４２mL)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。１時間後、酢酸エチル(３０mL)、続いて混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)を添加した。反応混合物をよく振盪し、分離した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。酢酸(０.０８mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空(浴温度〜３０℃)で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.１７ｇ。直接使用。
m/z 427 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
酢酸(０.０３６mL)を、撹拌している(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１６６ｇ)および２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例８６、工程ｂ)(０.１８０ｇ)のメタノール(８mL)溶液に添加した。１分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０８０ｇ)を添加した。１.５時間後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。アセトニトリル(２００mL)を添加し、溶液を真空蒸発させて、ガム状物を得た。この工程を２回繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１３ｇ。
m/z 637 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.37 (s, 1H), 7.51-7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71-3.31 (m, 8H), 3.29-2.93 (m, 8H), 2.81 (q, J=7.9 Hz, 2H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８７
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−プロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ブタンチオアミド
五硫化リン(３ｇ)を、ブチルアミド(５ｇ)のＭＴＢＥ(３００mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。反応をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭＴＢＥ(１００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量５.２ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 2.43 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
ｂ) エチル２−プロピルチアゾール−４−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(６.３２mL)を、ブタンチオアミド(実施例８７、工程ａ)(５.２ｇ)のエタノール(１００mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１００mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１０：１ イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量５.２４ｇ。
m/z 200 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ｃ) ２−プロピルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(４.４ｇ)を、エチル２−プロピルチアゾール−４−カルボキシレート(実施例８７、工程ｂ)(５.２４ｇ)のＴＨＦ(８０mL)および水(２０mL)の混合物の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応を濃塩酸で酸性化し、揮発物を蒸発させた。得られた水性混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量２.５ｇ。
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.97 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
ｄ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−プロピルチアゾール−４−イル)メタノン
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２４ｇ)を、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)フェニル)エタノール(実施例８２、工程ａ)(０.１４ｇ)、２−プロピルチアゾール−４−カルボン酸(実施例８７、工程ｃ)(０.０８４ｇ)およびトリエチルアミン(０.２７mL)のＤＭＦ(７mL)溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)および塩水(１００mL)に分配し、有機相を塩水(２×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたガム状物を４７.５：４７.５：５ イソヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、トルエン(２００mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を透明ガム状物として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.40-2.23 (m, 4H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.59-1.46 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−プロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.０２３mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−プロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例８７、工程ｄ)(０.１３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.１９ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０１７mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０７７ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２８ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０９ｇ。
m/z 652 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.29 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 6H), 3.30-2.94 (m, 12H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.01-0.92 (m, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例８８
(Ｒ)−７−(２−(３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロピルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３−(２−フルオロフェニル)プロパン−１−オール
ボランジメチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２７.６mL)溶液を３−(２−フルオロフェニル)プロパン酸(３.０９ｇ)のテトラヒドロフラン(２５mL)の溶液に滴下し、得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、泡立ちが止んだとき、蒸発させた。４：１から１：１ イソヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量２.７２ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.24-7.13 (m, 2H), 7.09-6.97 (m, 2H), 3.67 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(３−(２−フルオロフェニル)プロポキシ)ジメチルシラン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(３.１９ｇ)を、氷浴中で冷却したイミダゾール(３.６ｇ)および３−(２−フルオロフェニル)プロパン−１−オール(実施例８８、工程ａ)(２.７２ｇ)の乾燥ＤＭＦ(３０mL)溶液に添加した。４５分間後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(３×１００mL)で洗浄し、蒸発させた。得られたガム状物をイソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量４.４ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.23-7.09 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 2H), 3.64 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
ｃ) ３−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−２−フルオロベンズアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(２−フルオロフェニル)プロポキシ)ジメチルシラン(実施例８８、工程ｂ)(４.４ｇ)を、５分間にわたり、ｓｅｃ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.４Ｍ、１１.７mL)および１,１,４,７,７−ペンタメチルジエチレントリアミン(３.４mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いでＤＭＦ(６.４mL)を注意深く添加しに添加し、得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。反応を水でクエンチした(１００mL)、次いで酢酸エチル(２５０mL)を添加した。相を分離し、有機相を水(２×１００mL)、２Ｍ ＨＣｌ溶液(２×５０mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。イソヘキサンから１０％エーテルのイソヘキサン溶液勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.38 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.48 (td, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
ｄ) (９−(２−フルオロ−３−(３−ヒドロキシプロピル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
３−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−２−フルオロベンズアルデヒド(実施例８８、工程ｃ)(０.１５ｇ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.１９ｇ)および酢酸(０.０３mL)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６ｇ)を次いで添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０mL)および水(１００mL)の混合物に注いだ。水性物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を水(５０mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(１０mL)に再溶解し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５２mL)溶液を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を４：１ イソヘキサン：酢酸エチル＋５％トリエチルアミンから酢酸エチル＋５％トリエチルアミン勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.２２ｇ。
m/z 476 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.99 (s, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.74-3.38 (m, 10H), 2.62 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.46-2.13 (m, 4H), 1.74-1.44 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 6H)。１個のプロトン水ピークにより不明瞭。
ｅ) (Ｒ)−７−(２−(３−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロピルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(０.０３２mL)を、(９−(２−フルオロ−３−(３−ヒドロキシプロピル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例８８、工程ｄ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２７ｇ)を添加した。得られた黄色溶液をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および酢酸エチル(２０mL)を次いで添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。水性相を分離し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、数滴の硫酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(０.０２４mL)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１１ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０４０ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 684 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.25 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.52-7.35 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 4.96-4.84 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 6H), 3.34-2.94 (m, 9H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 6H), 1.41-1.27 (m, 6H)および５個の交換可能物、観察されず
実施例８９
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((１０−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(シアノメチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(２ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液をカリウムシアニド(０.６７２ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４日間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として６０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.85 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(シアノメチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(実施例８９、工程ａ)(１.４ｇ)のエタノール(２０mL)および酢酸(２０mL)の混合物中の溶液を、４大気圧の水素で、酸化白金(IV)(０.２５ｇ)存在下、４時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下除去した。残留物を希水性ＮａＯＨおよび酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量１.１ｇ。直接使用。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２−クロロアセトアミド)エチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
クロロアセチルクロライド(０.４８３mL)を、１０分間にわたり、０℃で、激しく撹拌している水(２０mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(実施例８９、工程ｂ)(１.１ｇ)の酢酸エチル(２５mL)および炭酸カリウム(１.７７ｇ)中の混合物に滴下した。混合物を次いで０℃で４５分間撹拌し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.９ｇ。
m/z 319 (M-H)-(APCI)
ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(２−クロロアセトアミド)エチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(実施例８９、工程ｃ)(０.３ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１８mL)溶液を、６時間にわたり、還流しているカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍ、３mL)および乾燥ＴＨＦ(６０mL)の混合物に滴下した。添加終了時混合物をさらに１５分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。ジエチルエーテルでのトリチュレートにより、副題化合物を得た。収量０.１１７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.11 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37-1.32 (m, 2H)。
ｅ) ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−カルボキシレート
ボラン−メチルスルフィド複合体(ＴＨＦ中２Ｍ、２.８８mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−カルボキシレート(実施例８９、工程ｄ)(０.４１ｇ)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に添加し、反応混合物を、次いで７０℃で３０分間窒素下に加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒を減圧下除去し、残留物をメタノール(１００mL)に溶解した。Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(１.０ｇ)を添加し、混合物を窒素下、１６時間加熱還流した。さらにＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(１.０ｇ)を添加し、１６時間還流を続けた。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を溶媒として６％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１７６ｇ。
m/z 271 (M＋H)＋(APCI)
ｆ) ｔｅｒｔ−ブチル１０−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−カルボキシレート
ＨＡＴＵ(０.３２２ｇ)を、一度に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−カルボキシレート(実施例８９、工程ｅ)(０.１７６ｇ)および２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０９３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３６mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に添加した。混合物を次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２１０mg。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.78 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.38-1.33 (m, 2H)。
ｇ) (２−メチルチアゾール−４−イル)(７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−１０−イル)メタノントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル１０−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−カルボキシレート(実施例８９、工程ｆ)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(１０mL)で処理し、溶液を２０℃で２５分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリルと共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.２１ｇ。
m/z 296 (M＋H)＋(APCI)
ｈ) (３−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−１０−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−メチルチアゾール−４−イル)(７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−１０−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例８９、工程ｇ)(０.２１ｇ)のアセトニトリル(１５mL)溶液をトリエチルアミン(０.２１４mL)、続いて２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(実施例６、工程ａ)(０.１２１ｇ)で処理した。反応混合物を３時間、２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。水性層をＤＣＭで２回再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として６％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.２１ｇ。
m/z 430 (M＋H)＋(APCI)
ｉ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((１０−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−３−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(３−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−７−オキサ−３,１０−ジアザスピロ[５.６]ドデカン−１０−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例８９、工程ｈ)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３８mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.３１１ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２８mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１９３ｇ)および酢酸(０.０２８mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０６１ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１４５ｇ。
m/z 638 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.25 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.20-2.99 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９０
(Ｒ)−７−(２−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロピルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) メチル２−(２−フルオロフェニル)アセテート
２−(２−フルオロフェニル)酢酸(９.６ｇ)のメタノール(２００mL)溶液をトリメチルシリルクロライド(１０mL)で処理し、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量９.７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)。
ｂ) メチル２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロパノエート
ヨードメタン(３.２mL)の乾燥ＤＭＦ(８０mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(６０％懸濁液、２ｇ)、続いてメチル２−(２−フルオロフェニル)アセテート(実施例９０、工程ａ)(２.７５ｇ)を添加した。混合物を室温にゆっくり温め、次いで室温で５時間撹拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウム(１２０mL)の注意深い添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として８％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量２.６ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.46-7.40 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。
ｃ) ２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸
水酸化ナトリウム(１ｇ)の水(５０mL)を、メチル２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロパノエート(実施例９０、工程ｂ)(２.６ｇ)のメタノール(５０mL)およびＴＨＦ(５０mL)溶液に添加した。反応混合物を４０℃で４０時間加熱した。有機物を減圧下除去し、残った水性溶液を酢酸エチルで洗浄した。水性層を冷却し、濃ＨＣｌの添加により酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層 塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量１.５ｇ。
m/z 181 (M-H)-(APCI)
ｄ) ２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン−１−オール
ボラン−メチルスルフィド(ＴＨＦ中２Ｍ、１２.３５mL)を２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸(実施例９０、工程ｃ)(１.５ｇ)のＴＨＦ(３０mL)の溶液に滴下した。反応混合物を２０℃で８時間撹拌した。混合物をガス発生が止むまでメタノールを注意深く添加してクエンチした。溶媒を減圧下除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を溶媒として３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 3.79 (dd, J=6.4, 1.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J=1.0 Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｅ) ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロポキシ)ジメチルシラン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１.４ｇ)を、撹拌している２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン−１−オール(実施例９０、工程ｄ)(１.３ｇ)およびイミダゾール(０.６３１ｇ)のＤＭＦ(７mL)溶液に、２０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３時間撹拌し、室温、次いで酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を１００％イソヘキサンから１％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量１.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.29 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.80 (s, 9H),-0.06 (s, 6H)。
ｆ) ３−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルプロパン−２−イル)−２−フルオロベンズアルデヒド
ｓｅｃ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.４Ｍ、３.５４mL)を、窒素下乾燥テトラヒドロフラン(１０mL)に添加し、溶液を−７８℃に冷却した。Ｎ１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.８５９ｇ)をゆっくり滴下した。ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−フルオロフェニル)−２−メチルプロポキシ)ジメチルシラン(実施例９０、工程ｅ)(１.４ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(３mL)溶液を次いで５分間にわたり滴下した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ(２.６９mL)を５分間にわたり滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて室温で４５分間。反応混合物を水の添加によりクエンチした。酢酸エチル(２００mL)を添加し、有機物を３回水、続いて２回２Ｍ ＨＣｌおよび２回水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を１から５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.９８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.39 (d, J=1.3 Hz, 6H), 0.79 (s, 9H),-0.05 (s, 6H)。
ｇ) (９−(２−フルオロ−３−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５０２ｇ)を、０℃で、撹拌している(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.６６８ｇ)および３−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチルプロパン−２−イル)−２−フルオロベンズアルデヒド(実施例９０、工程ｆ)(０.４９ｇ)および酢酸(０.０９０mL)のＮＭＰ(２０mL)溶液に添加した。反応混合物を次いで２０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。得られたガム状物をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、３.１６mL)で処理した。溶液を２０℃で８時間静置した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を０から１％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配と１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.６３ｇ。
m/z 490 (M＋H)＋(APCI)
ｈ) (Ｒ)−７−(２−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロピルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−(２−フルオロ−３−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例９０、工程ｇ)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０３３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２７３ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２５mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１６９ｇ)および酢酸(０.０２５mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５４ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１２５ｇ。
m/z 698 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９１
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.３１６ｇ)を、０℃で、９−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(実施例７８、工程ｄ)(０.２７１ｇ)および５−エチルチオフェン−３−カルボン酸(０.１ｇ)およびトリエチルアミン(０.３６mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に一度に添加した。混合物を次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１.９２１mL)で処理した。反応混合物を２０℃で１８時間静置し、次いで溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１２ｇ。
m/z 447 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(２−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例９１、工程ａ)(０.１２ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０２１mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.１７１ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０１５mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１０６ｇ)および酢酸(０.０１５mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３４ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０９５ｇ。
m/z 655 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.67 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.18-3.03 (m, 8H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９２
(Ｒ)−５−(２−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロピルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロピルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(９−(２−フルオロ−３−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例９０、工程ｇ)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３３mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２３６ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２５ml)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１８６ｇ)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１３６ｇ)を一度に添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として９％メタノールのジクロロメタン溶液と１％‘８８０’水性アンモニアを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.２８ｇ。
m/z 806 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−５−(２−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロピルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０７４mL)のメタノール(２mL)を、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(２−(２−フルオロ−３−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロピルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例９２、工程ａ)(０.２８ｇ)のＴＨＦ(８mL)溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１７５ｇ。
m/z 692 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.14 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, 3H), 3.15-3.06 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.34 (d, J=7.8 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９３
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ＨＡＴＵ(０.４４９ｇ)を、０℃で、２−(３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェニル)エタノール(実施例５５、工程ｃ)(０.２８ｇ)および５−エチルチオフェン−３−カルボン酸(０.１４２ｇ)およびトリエチルアミン(０.５０６mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に一度に添加した。混合物を次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.２１ｇ。
m/z 447 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−５−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例９３、工程ａ)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３６mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２９９ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２７mL)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１８５ｇ)および酢酸(０.０２７mL)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５９ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１１５ｇ。
m/z 655 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.19-3.00 (m, 8H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９４
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
３−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１０、工程ｂ)(０.２４ｇ)を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１８７ｇ)および酢酸(０.０３２mL)のメタノール(２mL)中の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１７８ｇ)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(５０mL)およびｐＨ７.２緩衝液(５０mL)に分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。９５：５：０.５から９２：８：０.８ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、テトラヒドロフラン(５mL)に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０９１mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物アセトニトリルおよび水の混合物(１：１、５mL)に溶解した。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせた真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 634 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20-6.94 (m, 5H), 6.50 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.30-4.16 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 6H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９５
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３−(３−ホルミルフェノキシ)プロピルメタンスルホネート
３−ブロモ−１−プロパノール(３.９４mL)および炭酸カリウム(６.２２ｇ)を、３−ヒドロキシベンズアルデヒド(５ｇ)のアセトニトリル(１００mL)に添加した。得られた混合物を５時間、窒素下に加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび氷冷、希水性水酸化ナトリウムに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、トリエチルアミン(５.７mL)で処理した。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(３.２mL)を滴下して処理した。反応混合物を０℃で１０分間次いで室温で１時間撹拌した。混合物を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として３３％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量５.２０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.46 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H)。
ｂ) ３−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド
３−(３−ホルミルフェノキシ)プロピルメタンスルホネート(実施例９５、工程ａ)(０.２０９ｇ)および(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.３２ｇ)およびトリエチルアミン(０.２８２mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液を６５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下、留去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を２％メタノールおよび１％トリエチルアミンのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１５７ｇ。
m/z 444 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１１３ｇ)を、０℃で、撹拌している３−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド(実施例９５、工程ｂ)(０.１５７ｇ)、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１１８ｇ)および酢酸(０.０２０mL)のメタノール(７mL)溶液に一度に添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配し性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７.２)、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として８％メタノールおよび１％‘８８０’水性アンモニアのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１６０ｇ。
m/z 762 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−(３−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロポキシ)ベンジルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例９５、工程ｃ)(０.１６０ｇ)のＴＨＦ(２mL)溶液をトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０４１mL)で処理し、得られた混合物を１８時間２０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−３５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８１mg。
m/z 648 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.75-10.43 (m, 2H), 10.00-9.74 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.83-3.16 (m, 10H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.83-1.66 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
実施例９６
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ベンジルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ベンズアルデヒド
(２−メチルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例４、工程ｈ)(０.４０８ｇ)、３−(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(０.２０５ｇ)およびトリエチルアミン(０.３６mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を２回水、１回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.３２５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 10.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.71-3.46 (m, 8H), 2.68 (s, 3H), 2.44-2.29 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 2H)。
ｂ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ベンジルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ベンズアルデヒド(実施例９６、工程ａ)(０.３０３ｇ)、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.３３０ｇ)および酢酸(０.０４３mL)のメタノール(５mL)溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで氷水浴で窒素下冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４３ｇ)で一度に処理した。混合物を氷水中で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、相を分離し、水性相をさらに２回酢酸エチルで抽出した。全ての不溶性ガム状残留物をメタノールに溶解した。合わせた酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、メタノール溶液と合わせた。全体を１：７：９２ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した僅かに不純な副題生成物を黄色泡状物として得た。収量０.３２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.91-3.70 (m, 8H), 3.57 (s, 2H), 3.02 (dd, J=12.3, 7.4 Hz, 1H), 2.91-2.77 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｃ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ベンジルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)ベンジルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例９６、工程ｂ)(０.３２０ｇ)およびトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.１５mL)のＴＨＦ(５mL)溶液を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル(３ml)および水(１ml)の混合物に溶解し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、白色泡状物を得た。泡状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。収量０.２６４ｇ。
m/z 604 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.08 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 4H), 3.74-3.57 (m, 6H), 3.23-2.98 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９７
(Ｒ)−５−(２−(２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
２,５−ジメチル−４−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１８、工程ｆ)(０.０８ｇ)を、(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.０８８ｇ)および酢酸(０.０１０mL)のメタノール(２mL)中の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１６ｇ)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を９５：５：０.５から９２：８：０.８ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。残留物をｒｅテトラヒドロフラン(５mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０２８mL)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、残留物ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７ｇ。
m/z 662 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.12 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.51 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 6H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９８
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−カルボアルデヒド(実施例２１、工程ｃ)(０.１８８ｇ)および(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(ＷＯ２００４１０６３３３)(０.１５０ｇ)のメタノール(１０mL)溶液を酢酸(０.０２６mL)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４３ｇ)で処理した。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４３ｇ)を添加し、２０℃での撹拌を２時間続けた。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４３mg)を添加し、２時間撹拌を続けた。メタノールを減圧下除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として１％濃水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１２２ｇ。
m/z 738 (M＋H)＋(APCI)
Ｂ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−((５−(２−(４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エチル)チオフェン−２−イル)メチルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例９８、工程ａ)(０.１２２ｇ)のＴＨＦ(４mL)溶液を、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０３５mL)のメタノール(１mL)溶液で処理し、得られた混合物を２０℃で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.０８５ｇ。
m/z 624 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.10 (d, J=31.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.15 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=15.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=22.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J=30.4 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.41 (dd, J=17.7, 14.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.27-3.06 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例９９
(Ｒ)−７−(２−(５−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (５−エチルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート
ＨＡＴＵ(１.１５ｇ)を、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.６８２ｇ)および５−エチルチオフェン−３−カルボン酸(０.３６４ｇ)およびトリエチルアミン(１.３mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に一度に添加した。混合物を次いで２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、‘ＢＯＣ’保護中間体を得た。ＤＣＭ(１０mL)、続いてトリフルオロ酢酸(１０mL)を添加し、得られた溶液を２０℃で２５分間静置した。トルエン(３０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.９５０ｇ。
m/z 295 (M＋H)＋(APCI)
ｂ) (５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
２−(５−(ブロモメチル)−２−フルオロフェニル)エタノール(実施例４７、工程ａ)(０.１７１ｇ)を、(５−エチルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９９、工程ａ)(０.３ｇ)およびトリエチルアミン(０.４１０ml)のアセトニトリル(１５mL)溶液に添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶媒として１％トリエチルアミンおよび２％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.２ｇ。
m/z 447 (M＋H)＋(APCI)
ｃ) (Ｒ)−７−(２−(５−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(４−フルオロ−３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例９９、工程ｂ)(０.２ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３５ml)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２８５ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２６ml)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１７６ｇ)および酢酸(０.０２６ml)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５６ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１４ｇ。
(M＋H)＋655 (APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.18-3.02 (m, 8H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１００
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−４−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(４−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(０.９０３ｇ)を、撹拌している２−(４−フルオロフェニル)エタノール(０.７ｇ)およびイミダゾール(０.４０８ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、２０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３時間撹拌し、室温、次いで酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.９９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.13 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 3.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H),-0.03 (s, 6H)
ｂ) ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド
ｓｅｃ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.４Ｍ、２.７８ml)を、窒素下乾燥テトラヒドロフラン(１０mL)に添加し、溶液を−７８℃に冷却した。Ｎ１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.６７４ｇ)をゆっくり滴下した。ｔｅｒｔ−ブチル(４−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン(実施例１００、工程ａ)(０.９９ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(３mL)溶液を次いで５分間にわたり滴下した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ(２.１ml)を５分間にわたり滴下し、混合物を−７８℃で１時間、続いて室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチした。酢酸エチル(２００mL)を添加し、有機物を３回水、続いて２回２Ｍ ＨＣｌ、次いで２回水で洗浄した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を溶媒として２％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.80 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
ｃ) (５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２２５ｇ)を、０℃で、撹拌している(５−エチルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９９、工程ａ)(０.２８９ｇ)および５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−フルオロベンズアルデヒド(実施例１００、工程ｂ)(０.２ｇ)および酢酸(０.０４１ml)のＮＭＰ(２０mL)溶液に添加した。反応混合物を次いで２０℃で１８時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５０ｇ)を添加し、撹拌を４時間続けた。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。得られたガム状物をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.４ml)で処理した。溶液を２０℃で８時間静置した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を溶媒として２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.１８ｇ。
m/z 447 (M＋H)＋(APCI)
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−４−フルオロフェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(２−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１００、工程ｃ)(０.１８ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.０３１ml)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.２５６ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸(０.０２３ml)をこの溶液に添加し、次いで溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５９ｇ)および酢酸(０.０２３ml)のメタノール(１５mL)溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０５１ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下、３mLの体積まで蒸発させて減らし、ＴＨＦ(２０mL)を添加した。混合物を飽和塩水(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１mL)の混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をアセトニトリルと２回共沸蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量０.１４ｇ。
m/z 655 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.67 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.23 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.18-2.97 (m, 8H), 2.81 (q, J=7.8 Hz, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０１
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(６−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘキシルチオ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ６−(２,２−ジメトキシエチルチオ)ヘキサン−１−オール
６−メルカプト−ヘキサン−１−オール(２.５mL)のＭｅＣＮ(３０mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(鉱油中６０％懸濁液、０.８１ｇ)を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２−ブロモ−１,１−ジメトキシ−エタン(２.４mL)を添加した。得られた混合物をＲＴで２０時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(×３)で抽出し、次いで合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。２５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色液体として得た。収量１.８５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 4.49 (t, J=5.5Hz, 1H), 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.69 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.4Hz, 2H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.46-1.32 (m, 4H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) ２−(６−ブロモヘキシルチオ)アセトアルデヒド
６−(２,２−ジメトキシエチルチオ)ヘキサン−１−オール(実施例１０１、工程ａ)(１.８５ｇ)のＤＣＭ(７５mL)溶液に、０℃でＮ２下、四臭化炭素(３.３１ｇ)、続いてトリフェニルホスフィン(２.６２ｇ)を少しずつ添加した。得られた混合物をＲＴで１.２５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。０−５０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色液体として得た。収量１.３１ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.47 (t, J=3.5Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18 (d, J=3.5Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 4H)。
ｃ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−ブロモヘキシルチオ)エチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
２−(６−ブロモヘキシルチオ)アセトアルデヒド(実施例１０１、工程ｂ)(１.２ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、酢酸(０.２８７mL)および３Åモレキュラー・シーブと共に、０℃でＮ２下、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(１.４５ｇ)を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.６ｇ)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.１ｇ)を添加し、撹拌を２０時間続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(４０mL)の添加によりクエンチし、次いで溶液を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−１００％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.５６ｇ。
1H NMR (300 MHz, D4-MeOH) δ 6.89 (dd, J=18.6, 8.3Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.59-3.39 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.64-2.41 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.66-1.32 (m, 15H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
トリフルオロ酢酸無水物(２.２mL)のＤＣＭ(１４mL)溶液を、２０分間にわたり、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(４.７ｇ)およびトリエチルアミン(４.９mL)のＤＣＭ(９０mL)溶液に、０℃で滴下した。混合物を０℃で４５分間、次いでＲＴで２時間撹拌した。水(９０mL)を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ(５０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を４０−５０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液(４０−６０℃)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量２.７３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J=4.9Hz, 2 H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.07 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.85 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.52-1.37 (m, 12H)。
ｅ) ２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(６６mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１０１、工程ｄ)(４.３３ｇ)のＤＣＭ(６６mL)溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。トルエン(５０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させて(×３)、副題化合物を得た。収量５.５２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (br s, 2H), 3.77 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.08 (t, J=14.6 Hz, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H)。
ｆ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(２−(６−(４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘキシルチオ)エチル)カルバメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−ブロモヘキシルチオ)エチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例１０１、工程ｃ)(０.５５ｇ)を、２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−４−イル)−エタノントリフルオロ酢酸塩(実施例１０１、工程ｅ)(０.２５ｇ)およびトリエチルアミン(０.２６mL)のアセトニトリル(２０mL)溶液と合わせ、８０℃で４８時間加熱した。揮発性を真空で蒸発させた。１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.１０ｇおよび０.０７４ｇ(あまり純粋ではない)。
m/z 721 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 6.81 (s, 1 H), 6.69 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 8H), 1.50 (s, 9H), 1.46-1.25 (m, 6H)。１個のプロトン溶媒ピークにより不明確および３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｇ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘキシルチオ)エチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
撹拌している(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(２−(６−(４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘキシルチオ)エチル)カルバメート(実施例１０１、工程ｆ)(０.１８ｇ)のメタノール(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(０.０６ｇ)の水(１０mL)溶液を添加した。混合物をＲＴで１７時間撹拌し、次いでメタノールを窒素流下、除去した。溶液を塩水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、真空で蒸発させて、副題化合物を褐色ガラス状物として得た。収量０.１５ｇ。
m/z 625 (M＋H)＋
1H NMR (300 MHz, D4-MeOH) δ 6.94-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 8H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 8H), 1.55-1.21 (m, 13H)。１個のプロトン溶媒ピークにより不明確および４個の交換可能なプロトン観察されず。
ｈ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(６−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘキシルチオ)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘキシルチオ)エチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例１０１、工程ｇ)(０.０９３ｇ)のＤＭＦ(３mL)溶液に、トリエチルアミン(０.０６２mL)および２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸(０.０２５ｇ)、続いてＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０７９ｇ)を添加した。得られた混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで４滴の‘８８０’水性アンモニアを添加し、混合物を１５分間撹拌した。塩水および酢酸エチルを溶液に添加し、相を分離し、次いで有機相を酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ(２mL)に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。溶液をＲＴで４０分間静置し、次いでトルエン(２０mL)を添加し、混合物を真空で濃縮した。さらにトルエンを添加し、混合物を再び濃縮して、その後物質をアセトニトリルと共沸蒸留した。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た。収量０.０１６ｇ。
m/z 678 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 80℃) δ 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J=0.7Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 6H), 3.38-3。28 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 6H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 6H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.32-1.26 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(７−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルヘプチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) エチル７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタノエート
ジイソプロピルアミン(５.８２mL)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１６.４mL)を０℃で添加し、混合物を３０分間その温度で撹拌し、その後−７８℃に冷却した。エチルイソブチラート(５mL)を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１,５−ジブロモペンタン(５.６１mL)を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、次いでＲＴで２.５時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。溶液を酢酸エチル(×２)で抽出し、次いで合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−２５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色液体として得た。収量４.４５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.52-1.24 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.1Hz, 5H), 1.12 (s, 6H)。
ｂ) ７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタン−１−オール
エチル７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタノエート(実施例１０２、工程ａ)(１.５ｇ)の乾燥ジエチルエーテル(５０mL)溶液に、０℃でＮ２下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ、１２.５mL)を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和カリウムナトリウムタートレート(１５０mL)の添加によりクエンチした。混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−２５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色液体として得た。収量１.１６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.32 (d, J=5.8Hz, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.91-0.81 (m, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(７−ヒドロキシ−６,６−ジメチルヘプチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.５ｇ)をメタノールに溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させて、物質を遊離塩基として得た(０.２９ｇ)。この物質に７−ブロモ−２,２−ジメチルヘプタン−１−オール(実施例１０２、工程ｂ)(０.２６ｇ)のアセトニトリル(１０mL)溶液、次いでトリエチルアミン(０.２７mL)を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間加熱した。揮発性を真空で蒸発させ、粗生成物を０％、次いで５％、次いで１０％メタノールのＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、題化合物を無色ガム状物として得た。収量０.２９ｇ。
m/z 452 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.09 (br m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 8H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.85 (s, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｄ) ７−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルヘプタナール
トリフルオロ酢酸(０.０４８mL)を、(９−(７−ヒドロキシ−６,６−ジメチルヘプチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１０２、工程ｃ)(０.２８ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、０℃でアルゴン下に添加し、混合物を５分間撹拌し、その後デスマーチンペルヨージナン(０.３９ｇ)を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)でクエンチし、次いで酢酸エチルを添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性溶液を酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸(０.０５３mL)を有機相に添加し、それを、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.３３ｇ。
m/z 450 (M＋H)＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.02-3.86 (m, 3 H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 2 H), 3.24-2.97 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 4H), 2.03 (d, J=8.4Hz, 2H), 1.79-1.60 (s, 2H), 1.48-1.35 (m, 8H), 1.34-1.19 (m, 4H), 1.06 (s, 6H)。
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(７−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルヘプチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
酢酸(０.０５３mL)を、７−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルヘプタナール (実施例１０２、工程ｄ)(０.３３ｇ)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２５ｇ)と３Åモレキュラー・シーブの無水メタノール(１０mL)中の混合物に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１３ｇ)を添加し、得られた混合物をＲＴで１６.５時間撹拌した。溶液を濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１ｇ。
m/z 660 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.93 (dd, J=9.5, 4.1Hz, 1H), 3.92-3.56 (m, 6H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.10-2.66 (m, 10H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.84-1.57 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.29 (s, 6H), 0.96 (s, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０３
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) エチル９−ブロモ−２,２−ジメチルノナノエート
ジイソプロピルアミン(５.８２mL)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１６.４mL)を０℃で添加し、混合物を３０分間その温度で撹拌し、その後−７８℃に冷却した。エチルイソブチラート(５mL)を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１,７−ジブロモヘプタン(６.４mL)を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、次いでＲＴで２時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。溶液を酢酸エチル(×２)で抽出し、次いで合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−１０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色液体として得た。収量１.２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.56-1.36 (m, 4H), 1.39-1.21 (m, 9H), 1.15 (s, 6H)。
ｂ) ９−ブロモ−２,２−ジメチルノナン−１−オール
エチル９−ブロモ−２,２−ジメチルノナノエート(実施例１０３、工程ａ)(１.２７ｇ)の乾燥ジエチルエーテル(４０mL)溶液に、０℃でＮ２下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ、９.５mL)を滴下した。反応混合物を０℃で１.２５時間撹拌し、次いで飽和カリウムナトリウムタートレート溶液(１５０mL)の添加によりクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いで酢酸エチル(×３)で抽出し、次いで合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−２５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色液体として得た。収量０.５６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.41 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.31 (d, J=5.2Hz, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.86 (s, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (９−(９−ヒドロキシ−８,８−ジメチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.５ｇ) をメタノールに溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶離剤を真空で蒸発させて、物質を遊離塩基として得た(０.２６ｇ)。この物質に９−ブロモ−２,２−ジメチルノナン−１−オール(実施例１０３、工程ｂ)(０.２５ｇ)のアセトニトリル(１０mL)およびトリエチルアミン(０.２３mL)を添加し、得られた混合物を６０℃で１５時間加熱した。揮発性を真空で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、不純副題化合物を無色ガム状物として得て、それをＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで再精製して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量０.３７ｇ。
m/z 480 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.06-2.84 (m, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 4H), 1.43 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.39-1.31 (m, 4H), 1.30-1.16 (m, 6H), 0.86 (s, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｄ) ９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルノナナール
トリフルオロ酢酸(０.０５９mL)を、(９−(９−ヒドロキシ−８,８−ジメチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１０３、工程ｃ)(０.３７ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃でアルゴン下添加し、混合物を５分間撹拌し、その後デスマーチンペルヨージナン(０.４９ｇ)を添加した。反応混合物をＲＴで１.２５時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチルを添加し、混合物を５分間撹拌した。相を分離し、水性層を酢酸エチル(×２)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸(０.０６６mL)を有機相に添加し、それを、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.４０ｇ。
m/z 478 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46-9.41 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.82-3.67 (m, 5H), 3.36-3.26 (m, 3H), 2.87-2.79 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 10H), 1.32-1.13 (m, 6H), 1.03 (s, 6H)。
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
酢酸(０.０６６mL)を、９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２,２−ジメチルノナナール(実施例１０３、工程ｄ)(０.４ｇ)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.３ｇ)と３Åモレキュラー・シーブの無水メタノール(１０mL)中の混合物に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６ｇ)を添加し、得られた混合物をＲＴで１６.５時間撹拌した。溶液を濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１０ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋
1H NMR (400MHz, D4-MeOH) δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.92-3.53 (m, 6H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.11-2.52 (m, 10H), 1.98 (s, 2H), 1.82-1.48 (br m, 3H), 1.37 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.38-1.31 (m, 5H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.91 (s, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.９１ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.５ｇ)、５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸(０.２４３ｇ)およびトリエチルアミン(０.９５mL)のＤＭＦ(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を塩水(４０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(１５０mL)、塩水(１５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.３４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.49 (d, J=1.1Hz, 3H), 1.82 (br d, J=13.5Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
ｂ) (５−メチルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
トリフルオロ酢酸(２.５mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１０４、工程ａ)(０.３４ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を４５分間撹拌し、一夜静置した。溶媒を真空で蒸発させた。トルエン(３×２５mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残留物をメタノール(２０mL)に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(４０mL)で洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液(２０mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.２５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.50 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.45 (d, J=1.1Hz, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.37 (s, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート
トリエチルアミン(０.２５mL)を、(５−メチルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１０４、工程ｂ)(０.１９５ｇ)のアセトニトリル(２.５mL)溶液に添加した。この溶液を(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｃ)(０.５ｇ)のアセトニトリル(２.５mL)溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させた。０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をクリーム色固体として得た。収量０.３３ｇ。
1H NMR (300 MHz, D4-MeOH) δ 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J=6.7Hz, 2H), 6.85 (d, J=13.0Hz, 4H), 6.70 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.66-3.48 (m, 5H), 3.38-3.29 (m, 5H), 2.90 (s, 2H), 2.80-2.55 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1 H), 1.44 (s, 4H), 1.37 (s, 6H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(１.２mL)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート(実施例１０４、工程ｃ)(０.３３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。トルエン(２０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残留物をトルエン(３×２０mL)と共沸蒸留した。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２ｇ。
m/z 639 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.34Hz, 2H), 6.88-6.78 (m, 4H), 6.66 (d, J=8.27 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 5H), 2.49-2.36 (m, 5H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.59-1.37 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) (９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−３−イル)メタノン
９−ブロモ−１−ノナノール(０.３３５ｇ)のアセトニトリル(３mL)溶液を、(５−メチルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１０４、工程ｂ)(０.２８ｇ)およびトリエチルアミン(０.２７８mL)のアセトニトリル(７mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ(３０mL)に取り込み、塩水(２×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.54 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.1Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.45 (d, J=1.1Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (s, 4H), 1.40 (t, J=6.8Hz, 2H), 1.26 (s, 11H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(５−メチルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０５５mL)を、(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−３−イル)メタノン(実施例１０５、工程ａ)(０.３ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、０℃でアルゴン下添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.４５ｇ)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１４mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１４mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル(３０mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。酢酸(０.１５９mL)を合わせた有機層に添加し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色油状物を乾燥メタノール(１５mL)に溶解した。(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２８ｇ)、続いて酢酸(０.０６１mL)および３Åモレキュラー・シーブを添加した。５分間、室温で撹拌後、反応混合物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０７ｇ。
m/z 631 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.67 (t, J=6.5Hz, 1H), 3.63-3.21 (m, 6H), 2.75 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.40 (d, J=1.1Hz, 3H), 2.38-2.16 (m, 6H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 6H), 1.19 (s, 10H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０６
(Ｒ)−７−(２−(４−(２−(４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１.４５ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.８ｇ)、１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸(０.５８８ｇ)およびトリエチルアミン(１.５１mL)のＤＭＦ(１５mL)溶液に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＤＭＦの体積を真空で減らし、反応混合物を水(３０mL)および酢酸エチル(３０mL)に分配した。有機層を水(３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.８３ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.23-8.09 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.64-3.51 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.76 (d, J=13.7Hz, 2H), 1.55-1.34 (m, 11H)。
ｂ) ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
トリフルオロ酢酸(５mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１０６、工程ａ)(０.８３ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液に添加し、得られた混合物を２５分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ：メタノール(１：１)(５mL)に溶解し、予めＤＣＭ：メタノール(１：１)で湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(６０mL)で洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液(４０mL)で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.５７ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.18-8.13 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 4.25 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.73-2.46 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H)。
ｃ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
トリエチルアミン(０.２５mL)を、ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１０６、工程ｂ)(０.２２ｇ)のアセトニトリル(２.５mL)溶液に添加した。この溶液を(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｃ)(０.５ｇ)のアセトニトリル(acetontirile)(２.５mL)溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させた。０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をクリーム色泡状物として得た。収量０.３４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.93-6.79 (m, 2H), 6.78-6.67 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.35-4.22 (m, 3H), 4.07 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｄ) (Ｒ)−７−(２−(４−(２−(４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(１.２５mL)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例１０６、工程ｃ)(０.３３ｇ)のＤＣＭ(４mL)溶液に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。トルエン(２０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残留物をトルエン(３×２０mL)と共沸蒸留した。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０９６ｇ。
m/z 676 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.44 (s, 1H);8.09-8.00 (m, 2H);7.58-7.48 (m, 2H);7.37 (t, J=6.6Hz, 2H);7.00 (t, J=9.4Hz, 2H);6.91 (d, J=8.3Hz, 1H);6.71 (d, J=8.3Hz, 1H);4.93-4.88 (m, 1H);4.43-3.38 (m, 1H);4.37-4.34 (s, 1H);4.27-4.20 (m, 2H);4.14 (s, 2H);3.87-3.82 (m, 2H);3.81-3.76 (m, 1H);3.71 (s, 1H);3.20-3.11 (m, 2H);3.12-3.01 (m, 4H);2.96-2.82 (m, 2H);2.10-2.01 (m, 2H);1.88-1.76 (m, 2H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０７
(Ｒ)−７−(２−(９−(４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
９−ブロモ−１−ノナノール(０.３３５ｇ)のアセトニトリル(３mL)溶液を、ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１０６、工程ｂ)(０.３４ｇ)およびトリエチルアミン(０.２７８mL)のアセトニトリル(７mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ(３０mL)に取り込み、塩水(２×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.３４ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.22 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.10 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 11H)。
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(９−(４−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０５６mL)を、ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１０７、工程ａ)(０.３３ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、０℃でアルゴン下添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.４６ｇ)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１４mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１４mL)およびＥｔＯＡｃ(３０mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出した。酢酸(０.１５９mL)を合わせた有機層に添加し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色油状物を乾燥ＭｅＯＨ(１５mL)に溶解した。(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２８ｇ)、続いて酢酸(０.０６２mL)および３Åモレキュラー・シーブを添加した。５分間、室温で撹拌後、反応混合物を０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.１４ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.09 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.29Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 2.79 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.42-2.13 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.63-1.30 (m, 6H), 1.19 (d, J=9.6Hz, 10H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０８
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ４−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド
２−ブロモエタノール(５.８mL)および炭酸カリウム(１１.３ｇ)を、連続的に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド(５.０ｇ)のＭｅＣＮ(１００mL)溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、アルゴン下３日間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液(１００mL)に分配した。有機層を塩水(１００mL)で洗浄した。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量６.４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.18 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 1H)。
ｂ) ２−(４−ホルミルフェノキシ)エチルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロライド(３.３mL)を、５分間にわたり、４−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド(実施例１０８、工程ａ)(６.４ｇ)およびトリエチルアミン(６.４mL)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、０℃でアルゴン下滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間、次いでＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を塩水(２×３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を４０−５０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液(４０−６０℃)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を粘性黄色油状物として得た。収量８.８７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92-9.87 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.10 (s, 3H)。
ｃ) (Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート
２−(４−ホルミルフェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｂ)(１.７ｇ)、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(２.０ｇ)および酢酸(０.４４mL)の乾燥ＤＭＦ(４０mL)中の混合物を、ＲＴで１５分間、４Åモレキュラー・シーブ存在下で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.２ｇ)を、２分間隔で４回で添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.８ｇ)を反応混合物に添加し、それを２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)およびＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(×４)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を０−８０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液(４０−６０℃)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量２.２５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 3H), 6.70 (d, J=8.0Hz,1H), 4.81 (bs, 1H), 4.54 (t, J=4.3Hz, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 3H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｄ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート
(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｃ)(０.２９５ｇ)のＭｅＣＮ(１.１mL)溶液を(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.１５０ｇ)およびトリエチルアミン(０.１１mL)のＭｅＣＮ(１.１mL)の溶液に、ＲＴでアルゴン下滴下した。得られた混合物を６０℃で、アルゴン下、３４時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに取り込み、塩水(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色固体を０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を緑色固体として得た。収量０.１３５ｇ。
m/z 768 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.71-6.46 (m, 4H), 4.78 (br s, 1H), 4.46-2.51 (m, 19H), 1.90 (br s, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.７mL)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート(実施例１０８、工程ｄ)(０.１２２ｇ)のＤＣＭ(１.５mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌した。トルエン(１５mL)を添加し、反応混合物を真空で蒸発させた。残留物を２回ＭｅＣＮと共沸蒸留した。粘性黄色残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０５２ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.47 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.19 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.36 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.30 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.75 (s, 5H), 3.63 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19-2.80 (m, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 6H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１０９
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) (９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
９−ブロモ−１−ノナノール(０.３１６ｇ)のＭｅＣＮ(３mL)溶液を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.４０ｇ)およびトリエチルアミン(０.３９５mL)のＭｅＣＮ(７mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で、アルゴン下、１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに取り込み、塩水(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。オレンジ色固体を０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量０.３２５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 (s, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.14-2.03 (m, 2 H), 1.84 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8Hz, 6 H), 1.42-1.21 (m, 10 H)。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０２７mL)を、(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１０９、工程ａ)(０.１６ｇ)のＤＣＭ(６.３mL)溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.２２５ｇ)を添加した。混合物をＲＴで４５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(６mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(６mL)およびＥｔＯＡｃ(３６mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(４０mL)で洗浄し、酢酸(０.０６７mL)で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粘性オレンジ色油状物を乾燥ＭｅＯＨ(６.６mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１３８ｇ)、続いて酢酸(０.０３mL)および３Åモレキュラー・シーブを添加した。５分間、ＲＴで撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７５ｇ)を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７５ｇ)を添加し、混合物をＲＴでさらに１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０６０ｇ。
m/z 660 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.90-3.58 (m, 6H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 3H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.91-2.65 (m, 4H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 6H), 1.41-1.28 (m, 16H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１１０
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート
(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｃ)(０.４２６ｇ)のＭｅＣＮ(２mL)溶液を、(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.１５４ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５mL)のＭｅＣＮ(５mL)溶液に、ＲＴでアルゴン下、滴下した。得られた混合物を６０℃で、アルゴン下、１６時間、次いで８０℃でさらに３時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに取り込み、塩水、水(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。褐色固体を０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た。収量０.２４６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.70-6.59 (m, 4H), 6.51 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.74 (s, 4H), 3.59-3.44 (m, 4H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.７５mL)を、(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１１０、工程ａ)(０.２４３ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌した。トルエン(３０mL)を添加し、反応混合物を真空で蒸発させた(×３)。残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.６５ｇ。
m/z 639 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.44 (s, 1 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.19 (d, J=3.7Hz, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.92 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 6.78-6..76 (m, 1 H), 6.71 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 4.93-4.88 (m, 1 H), 4.21 (t, J=5.17 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.76-3.70 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 3.07-3.01 (m, 2 H), 3.03-2.91 (m, 2 H), 2.88-2.76 (m, 2 H), 2.47 (d, J=1.0Hz, 3 H), 2.02-1.93 (m, 2 H), 1.74-1.61 (m, 2 H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１１１
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) (９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン
９−ブロモ−１−ノナノール(０.３１４ｇ)のＭｅＣＮ(３mL)溶液を、(５−メチルチオフェン−２−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例９、工程ｂ)(０.２６３ｇ)およびトリエチルアミン(０.２６１mL)のＭｅＣＮ(７mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で、アルゴン下、１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに取り込み、塩水(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。白色固体を０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.３５２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.71 (dd, J=3.6, 1.2Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.50 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.32 (s, 11H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(５−メチルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０６４mL)を、(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−メチルチオフェン−２−イル)メタノン(実施例１１１、工程ａ)(０.３５０ｇ)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.５２７ｇ)を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１４mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１４mL)およびＥｔＯＡｃ(３０mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(４０mL)で洗浄し、酢酸(０.１５９mL)で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色油状物を乾燥ＭｅＯＨ(１５.６mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.３２７ｇ)を添加し、続いて酢酸(０.０７１mL)および３Åモレキュラー・シーブ。５分間、ＲＴで撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１７６ｇ)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７５ｇ)を添加し、混合物をＲＴで１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１２７ｇ。
m/z 631 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.49 (s, 1H), 7.20 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.20-3.04 (m, 4H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.47 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 6H), 1.40-1.31 (m, 10H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１１２
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.６０ｇ)のＤＭＦ(１１mL)溶液をトリエチルアミン(１.１mL)、続いて２−フェニル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸(０.４２１ｇ)、次いでＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１.０９ｇ)で処理した。得られた混合物をＲＴで７時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ(５０mL)に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×３０mL)で洗浄し、水(３０mL)および塩水(３０mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。褐色油状物を０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を褐色固体として得た。収量０.８５７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.47 (d, J=4.1Hz, 3H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。
ｂ) (２−フェニルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
トリフルオロ酢酸(３.８mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１１２、工程ａ)(０.８５mg)のＤＣＭ(１５.２mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。トルエン(３０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。黄色残留物をＭｅＯＨに溶解し、予めＭｅＯＨで湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を褐色油状物として得た。収量０.６２９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 4.07 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.88-3.79 (m, 3H), 3.70 (br s, 1H), 3.02-2.81 (m, 3H), 2.80-2.69 (m, 1H), 1.83 (d, J=13.7Hz, 2H), 1.70-1.44 (m, 2H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート
(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｃ)(０.６１９ｇ)のＭｅＣＮ(３mL)溶液を(２−フェニルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１１２、工程ｂ)(０.２７４ｇ)およびトリエチルアミン(０.２２mL)のＭｅＣＮ(７.３mL)溶液に、ＲＴでアルゴン下滴下した。得られた混合物を８０℃で、アルゴン下、１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに取り込み、塩水で洗浄し、水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を０−７０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液(４０−６０℃)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た。収量０.４２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.95 (m, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.02-6.81 (m, 2H), 6.70-6.37 (m, 3H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.25-3.92 (m, 6H), 3.87-3.75 (m, 3H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.57-3.36 (m, 2H), 2.99-2.77 (m, 3H), 2.76-2.43 (m, 3H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(１.２mL)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート(実施例１１２、工程ｃ)(０.４１５ｇ)のＤＣＭ(４.７mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで１５分間撹拌した。トルエン(４０mL)を添加し、反応混合物を真空で蒸発させた(×２)。残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１７６ｇ。
m/z 702 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.06 (br s, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.38 (br s, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.03-3.49 (m, 10H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.87 (br s, 2H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１１３
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) (９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−フェニルチアゾール−４−イル)メタノン
９−ブロモ−１−ノナノール(０.３４６ｇ)のＭｅＣＮ(３mL)溶液を、(２−フェニルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１１２、工程ｂ)(０。３５５ｇ)およびトリエチルアミン(０.２８８mL)のＭｅＣＮ(７mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で、アルゴン下、１７時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに取り込み、塩水(×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色油状物を０−７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.３７８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 8.00-7.87 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.72 (br s, 1H), 3.63 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.33-2.64 (m, 6H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 9H)。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−フェニルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０５９mL)を、(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−フェニルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例１１３、工程ａ)(０.３７３ｇ)のＤＣＭ(１４mL)溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.４８９ｇ)を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１４mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１４mL)およびＥｔＯＡｃ(３０mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を酢酸(０.１４８mL)で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色油状物を乾燥ＭｅＯＨ(１５mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.３０３ｇ)、続いて酢酸(０.０６６mL)および３Åモレキュラー・シーブを添加した。５分間、ＲＴで撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１６３ｇ)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１１８ｇ。
m/z 694 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.85-3.63 (m, 4H), 3.14-3.01 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.90-2.56 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.85-1.47 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 10H)。１個のプロトン溶媒により不明瞭および５個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１１４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートヒドロクロライド(WuXi PharmaTech)(０.６９４ｇ)のＤＭＦ(１３mL)溶液をトリエチルアミン(１.３mL)、続いて２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸(実施例５５、工程ｂ)(０.４０６ｇ)、次いでＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１.２６ｇ)で処理した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ(４０mL)に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×４０mL)、水(４０mL)および塩水(４０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粘性オレンジ色油状物を０−７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を粘性オレンジ色油状物として得た。収量０.７６５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 3.75 (d, J=3.2Hz, 6H), 3.55 (d, J=4.3Hz, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (d, J=6.9Hz, 6H)。
ｂ) (２−イソプロピルチアゾール−５−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
トリフルオロ酢酸(３.９mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(実施例１１３、工程ａ)(０.７６５ｇ)のＤＣＭ(１４.８mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。トルエン(３０mL)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。黄色残留物をＭｅＯＨに溶解し、予めＭｅＯＨで湿らせたＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶離剤を真空蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.５５２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.42 (d, J=6.9Hz, 6H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｃ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート
(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｃ)(０.５７５ｇ)のＭｅＣＮ(３mL)溶液を(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１１４、工程ｂ)(０.２２９ｇ)およびトリエチルアミン(０.２１mL)のＭｅＣＮ(７.３mL)溶液に、ＲＴでアルゴン下滴下した。得られた混合物を８０℃で、アルゴン下、１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ(２５mL)に取り込み、塩水(２０mL)、水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を０−８％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た。収量０.３９５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1 H), 7.01-6.83 (s, 2 H), 6.70-6.62 (m, 3 H), 6.57-6.47 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.25-4.06 (m, 3 H), 3.77-3.63 (m, 4 H), 3.57-3.39 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.90 (s, 4 H), 2.61 (s, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.63 (s, 2H), 1.51 (s, 9 H), 1.45-1.37 (m, 6 H)。３個の交換可能なプロトン観察されず。
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(１.２mL)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート(実施例１１４、工程ｃ)(０.３９ｇ)のＤＣＭ(４.７mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで１５分間撹拌した。トルエン(３０mL)を添加し、反応混合物を真空で蒸発させた(×３)。残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性トリフルオロ酢酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２０１ｇ。
m/z 668 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.38 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.12-1.93 (br s, 1H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.7Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例１１５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) (９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)メタノン
９−ブロモ−１−ノナノール(０.４４６ｇ)のＭｅＣＮ(３.９mL)溶液を、(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例１１４、工程ｂ)(０.３９５ｇ)およびトリエチルアミン(０.３６mL)のＭｅＣＮ(８.６mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で、アルゴン下、１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ(２５mL)に取り込み、塩水(２０mL)で洗浄し、水(２０mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.３２９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.63 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.10-2.49 (m, 5H), 2.03-1.91 (m, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.36-1.29 (m, 11H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０５５mL)を、(９−(９−ヒドロキシノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−５−イル)メタノン(実施例１１５、工程ａ)(０.３２５ｇ)のＤＣＭ(１３mL)溶液に、０℃でアルゴン下添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.４５８ｇ)を添加した。混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１４mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１４mL)およびＥｔＯＡｃ(２８mL)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を酢酸(０.１６mL)で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色油状物を乾燥ＭｅＯＨ(１５mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２８４ｇ)、続いて酢酸(０.０６２mL)および３Åモレキュラー・シーブを添加した。５分間、ＲＴで撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１５３ｇ)を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０９０mg。
m/z 660 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.39-1.36 (m, 7H), 1.36-1.31 (m, 9H)。５個の交換可能なプロトン観察されず。
ｐＥＣ５０および内因性活性。内因性活性を各実験でフォルモテロールについて決定した最大活性に対する分画として表す。
実施例１１６−１８２
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−５−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(実施例４１、工程ｃ)(０.８ｇ)のジクロロメタン(５０mL)溶液を、２０℃で、トリフルオロ酢酸(０.１５２mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(１.０９１ｇ)で処理し、得られた混合物を２０℃で４０分間撹拌する。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム(２０mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(２０mL)および酢酸エチル(３０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル(ｘ２)で抽出し、合わせた有機物を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール(３mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、ＨＣｌ(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.７８０ｇ)のメタノール(２０mL)溶液に酢酸(０.１１３mL)と共に添加した。この混合物をナトリウムシアノボロハイドライド(０.１８６ｇ)で処理し、２時間２０℃で撹拌した。トリエチルアミン(０.６９mL)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.６８９mL)を添加し、２時間２０℃で撹拌を続けた。溶媒を減圧下除去し、残留物酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を１０％メタノールのジクロロメタン溶液と１％濃水性アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.７ｇ。
m/z 713.3 (M＋H)＋
ｂ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェネチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−５−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例１１６−１８２、工程ａ)(０.７ｇ)の３５％水性アンモニア溶液(１５mL)を、２０℃で４０分間静置した。反応混合物を最初の体積の半分まで減圧下蒸発させた。水(１０mL)を添加し、この溶液を、水で予め湿らせた１０ｇ Ｃ１８シリカカートリッジを通した。カラムを水(２０mL)で流した。カラムを次いでメタノール(５０mL)で流して、生成物を溶出させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリル(ｘ２)と共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.５８０ｇ。
m/z 617 (M＋H)＋
ｃ) 平行合成 − 実施例１１６−１８２の製造
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)−５−フルオロフェネチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例１１６−１８２、工程ｂ)(４９６mg)およびトリエチルアミン(２４４mg)のＮＭＰ(２.４mL)溶液を、総量３０uLの等量に分配した。各々に、適当な酸(０.０１mmol)のＮＭＰ(８０uL)溶液、続いてＨＡＴＵ(４.９mg)のＮＭＰ(３０uL)溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間静置した。アセトニトリル(８００uL)を添加し、溶液を‘Tosic-65’樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００uL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、再び‘Tosic-65’樹脂を通した。樹脂を次いでアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニアのメタノール溶液(２.５mLの３.５Ｍ溶液)を樹脂を通し、得られた洗液を窒素ガス流下蒸発させた。残留物をギ酸(２５０uL)に溶解し、混合物を室温で１８時間静置した。アセトニトリル(６００uL)を添加し、溶液を‘Tosic-65’樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００uL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、再び‘Tosic-65’樹脂を通した。樹脂を次いでアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニアのメタノール溶液(２.５mLの３.５Ｍ溶液)を樹脂を通し、得られた洗液を窒素ガス流下蒸発させた。ＤＭＳＯ(２００uL)を残留物に添加し、得られた溶液を精製のために、アセトニトリル対水性０.１％ＴＦＡの焦点勾配溶出を使用する‘Sunfire’分取Ｃ１８カラム(１９×５０mm)を通した。生成物含有フラクションを蒸発させて、表題化合物を得た。
分析的ＨＰＬＣ条件：SunFireＴＭ Ｃ１８ ２.５μm ４.６×３０mmカラム(Waters Corporation)、ＭｅＣＮ／０.１％水性ＴＦＡ、勾配５−９５％ＭｅＣＮ)。
実施例１８３−２２２
ａ) ９−ブロモノナナール
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(２３mL)およびＤＭＳＯ(９.７mL)を、９−ブロモ−１−ノナノール(１０.０ｇ)の乾燥ＤＣＭ(２３０mL)溶液に、ＲＴでアルゴン下添加した。混合物−１５℃に冷却し、三酸化硫黄−ピリジン複合体(２１.４ｇ)を、５分間隔で４回で添加した。混合物を添加完了後１５分間撹拌し、次いで水(２００mL)を添加し、層を分離した。有機層を１Ｍ水性重硫酸ナトリウム溶液(４×２５０mL)、飽和水性炭酸カリウム(２５０mL)および塩水(２×２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物をオレンジ色油状物として得た。収量９.０２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.77 (t, J=1.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (td, J=7.3, 1.8 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 8 H)。
ｂ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモノニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
９−ブロモノナナール(実施例１８３−２２２、工程ａ)(３.４８ｇ)、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１ パートｄ)(４.５４ｇ)および酢酸(０.９９mL)の乾燥ＤＭＦ(９１mL)溶液を、ＲＴで３０分間処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.００ｇ)を、２分間隔で４回添加した。得られた混合物を０℃で５分間、次いでＲＴで１時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(４.１２ｇ)を反応混合物に添加し、それを１.５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム(２２０mL)でクエンチした。酢酸エチル(２００mL)を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(３×１５０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を０−７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル(４０／６０℃)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１.６８ｇ。
m/z 532 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.02-6.90 (m, 1H);6.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.63-3.27 (m, 5H), 3.20-3.04 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.71-1.17 (m, 21H)＋３交換可能なプロトン観察されず。
ｃ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(９−(４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニル)カルバメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモノニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例１８３−２２２、工程ｂ)(１.６８ｇ)のＭｅＣＮ(８mL)を２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(１.１８ｇ)およびトリエチルアミン(０.８１mL)のＭｅＣＮ(８mL)溶液に滴下した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応をＲＴに冷却し、溶媒を真空で除去した。褐色残留物をＤＣＭに取り込み、有機層を水(ｘ２)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。褐色泡状物を０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで輸出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量５００mg。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.95 (s, 1H), 6.80 (dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.79-3.26 (m, 10H), 3.03-2.64 (m, 6H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36-0.96 (m, 12H)＋３個の交換可能体観察されず。
ｄ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル９−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
炭酸カリウム(１６５mg)の水(２４mL)溶液を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(９−(４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニル)カルバメート(実施例１８３−２２２、工程ｃ)(４９５mg)のＭｅＯＨ(２４mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。メタノールを、反応混合物を３０℃に維持しながら、窒素流下蒸発により除去した。水(２０mL)および塩水(８０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(５×６０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。褐色固体残留物を０−２０％(ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た。収量３２３mg。
m/z 607 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 6.80-6.68 (m, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.69-4.56 (m, 1H), 3.44 (t, J=3.9Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.57 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.45-1.02 (m, 25H)＋３交換可能なプロトン観察されず。
ｅ) 平行化学 − 実施例１８３−２２２の製造
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル９−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ノニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(２９２mg)およびトリエチルアミン(実施例１８３−２２２、工程ｄ)(０.２０mL)のＮＭＰ(１.１４mL)溶液を、総量３０uLの等量に分配した。それぞれに適当な酸(０.０１mmol)のＮＭＰ(８０uL)溶液、続いてＨＡＴＵ(４.０mg)のＮＭＰ(３０uL)溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜静置した。アセトニトリル(８００uL)を添加し、溶液を‘Tosic-65’樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００uL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、再び‘Tosic-65’樹脂を通した。樹脂を次いでアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニア(メタノール中３.５Ｍ、２.４mL)を樹脂を通し、得られた洗液を窒素ガス流下蒸発させた。残留物をギ酸(２５０uL)に溶解し、混合物を室温で一夜静置した。アセトニトリル(６００uL)を添加し、溶液を‘Tosic-65’樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００uL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、再び‘Tosic-65’樹脂を通した。樹脂を次いでアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニア(メタノール中３.５Ｍ、２.４mL)を樹脂を通し、得られた洗液を窒素ガス流下蒸発させた。ＤＭＳＯ(３６０uL)を残留物に添加し、得られた溶液を精製のためにアセトニトリル対水性０.１％ＴＦＡの焦点勾配溶出を使用する‘Sunfire’分取Ｃ１８カラム(１９×５０mm)を通した。生成物含有フラクションを蒸発させて、表題化合物を得た。
＊分析的ＨＰＬＣ条件：SunFireＴＭ Ｃ１８ ２.５μm ４.６×３０mmカラム(Waters Corporation)、ＭｅＣＮ／０.１％水性ＴＦＡ、勾配５−９５％ＭｅＣＮ)。
実施例２２３−２６３
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート
(Ｒ)−２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチルメタンスルホネート(実施例１０８、工程ｃ)(２.２０ｇ)のＭｅＣＮ(８.５mL)溶液を２,２,２−トリフルオロ−１−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノントリフルオロアセテート(実施例１２、工程ｄ)(１.１８ｇ)およびトリエチルアミン(０.８１mL)のＭｅＣＮ(８.５mL)溶液に、ＲＴでアルゴン下滴下した。得られた混合物を６０℃でアルゴン下、２５時間撹拌した。ＲＴに冷却後溶媒を真空で除去した。褐色残留物をＤＣＭに取り込み(３５mL)、水(２×３５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。黄色固体を０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た。収量７２９mg。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.88-6.50 (m, 6H), 4.86-4.64 (br s, 1H), 4.34-4.15 (br s, 3H), 4.11-3.87 (m, 2H), 3.70-3.01 (m, 11H), 2.95-2.73 (br s, 2H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 11H)＋３個の交換可能体観察されず。
ｂ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
炭酸カリウム(２４０mg)の水(３５mL)溶液を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(４−(２−(４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル)カルバメート(実施例２２３−２６３、工程ａ)(７２５mg)のＭｅＯＨ(３５mL)溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで５時間撹拌した。メタノールを、反応混合物を２５℃に維持しながら、窒素流下の蒸発により除去した。水(２０mL)および塩水(３０mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(７×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を０−２０％(ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３)／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量３８５mg。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO):δ 7.06-6.97 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.78-6.62 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.24-3.02 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.32 (td, J=11.9, 3.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.43 (td, J=10.8, 3.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (s, 6H)＋３個の交換可能体観察されず。
ｃ) 平行化学 − 実施例２２３−２６３の製造
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)ベンジル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例２２３−２６３、工程ｂ)(２９７mg)およびトリエチルアミン(０.２０mL)のＮＭＰ(１.２４mL)溶液を、総量３０uLの等量に分配した。それぞれに、適当な酸(０.０１mmol)のＮＭＰ(８０uL)溶液、続いてＨＡＴＵ(４.０mg)のＮＭＰ(３０uL)溶液を添加した。反応混合物をＲＴで一夜静置した。アセトニトリル(８００uL)を添加し、溶液を‘Tosic-65’樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００uL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、再び‘Tosic-65’樹脂を通した。樹脂を次いでアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニア(メタノール中３.５Ｍ、２.４mL)を樹脂を通し、得られた洗液を窒素ガス流下蒸発させた。残留物をギ酸(２５０uL)に溶解し、混合物を室温で一夜静置した。アセトニトリル(６００uL)を添加し、溶液を‘Tosic-65’樹脂(３５０mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(８００uL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、再び‘Tosic-65’樹脂を通した。樹脂を次いでアセトニトリル(３mL)で洗浄した。アンモニア(メタノール中３.５Ｍ、２.４mL)を樹脂を通し、得られた洗液を窒素ガス流下蒸発させた。ＤＭＳＯ(３６０uL)を残留物に添加し、アセトニトリル対水性０.１％ＴＦＡの焦点勾配溶出を使用する‘Sunfire’分取Ｃ１８カラム(１９×５０mm)を通した。生成物含有フラクションを蒸発させて、表題化合物を得た。
＊分析的ＨＰＬＣ条件：SunFireＴＭ Ｃ１８ ２.５μm ４.６×３０mmカラム(Waters Corporation)、ＭｅＣＮ／０.１％水性ＴＦＡ、勾配５−９５％ＭｅＣＮ。
１交換可能なＨ観察されず。
実施例２６４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２,２,２−トリフルオロ−１−(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、２.９６mL)を、撹拌している１−(９−((４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン(実施例４３、工程ａ)(１.５００ｇ、２.９６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加した。１時間後、溶液を蒸発させて、ガム状物を得た。酢酸エチル：トリエチルアミン、１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をガム状物として得た。収量０.２５ｇ。
m/z 393 (M＋H)＋(APCI＋)
ｂ) ２−(５−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド
副題化合物を実施例４３ 工程(ｅ)に記載された方法に類似の方法を使用して、２,２,２−トリフルオロ−１−(９−((４−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−２−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)エタノン(０.１５ｇ)(実施例２６４、工程ａ)を使用して製造した。収量０.１５ｇ
m/z 391 (M＋H)＋(APCI＋)
ｃ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(２−(５−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチル)カルバメート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、ＨＣｌ(１.０２０ｇ)(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)を、撹拌している２−(５−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)アセトアルデヒド(実施例２６４、工程ｂ)(０.９ｇ)および酢酸(０.１９８mL)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に添加した。２分間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.２９０ｇ)を添加した。２時間後、トリエチルアミン(１.１mL)、次いでＢＯＣ−無水物(０.８４５ｇ)を添加した。１時間後、さらにＢＯＣ 無水物(０.４ｇ)およびトリエチルアミン(０.５mL)を添加した。２時間後、溶液を〜５mLに濃縮し、次いで酢酸エチルおよび飽和塩水に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン：８８０アンモニア、１０：９０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物をガム状物として得た。収量０.３２ｇ
m/z 701 (M＋H)＋(APCI＋)
ｄ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)チオフェン−３−イル)エチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート
３５％水性アンモニア(５mL)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル(２−(５−((４−(２,２,２−トリフルオロアセチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチル)カルバメート(実施例２６４、工程ｃ)(０.２ｇ)に添加した。４０分間、２０℃の後溶液を〜１mLに濃縮し、スラリーをＣ１８(１０ｇ)カートリッジに載せ、水(２０mL)で洗浄し、次いで生成物をメタノールで溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。得られた固体をアセトニトリルに溶解し、真空で蒸発させた。収量０.１１ｇ。
m/z 605 (M＋H)＋(APCI＋)
ｅ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(５−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−３−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ＨＡＴＵ(０.０７５ｇ)を、撹拌している(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イルメチル)チオフェン−３−イル)エチル(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチル)カルバメート(実施例２６４、工程ｄ)(０.１ｇ)、５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸(０.０２８ｇ)およびトリエチルアミン(０.０９２mL)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加した。１時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水(×２)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られたガム状物をギ酸(２mL)に溶解した。１６時間後、溶液を真空で蒸発させた。アセトニトリルを添加し、混合物を真空で蒸発させた(×２)。トルエンを添加し、混合物を真空で蒸発させた。混合物をメタノールに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。純粋生成物を含むフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。アセトニトリル(２００mL)を添加し、溶液を真空で蒸発させからガム状物を得た。この工程を２回繰り返した。ジエチルエーテルを添加し、表題化合物を固体として得た。収量０.０５ｇ。
m/z 657 (M＋H)＋(multimode＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.29 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.76 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.31-2.91 (m, 11H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 6H)＋５個の交換可能なプロトンなした。
実施例２６５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン
副題化合物を実施例８２ 工程(ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボン酸(０.１２ｇ)(実施例７１、工程ｄ)を使用して製造した。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.92 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 4.24 (dd, J=5.3, 3.5 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.41-2.24 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 6H)＋３Ｈ水ピークにより不明瞭。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例８２ 工程(ｃ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン(０.１８ｇ)(実施例２６５、工程ａ)を使用して製造した。粗アルデヒドをメタノールではなくＤＣＭ溶液に溶解した。収量０.０９ｇ。
m/z 680 (M＋H)＋(Multimode＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.75-2.88 (m, 17H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 6H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6H)＋５個の交換可能物、観察されず。
実施例２６６
(Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾフラン−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロ酢酸
ａ) ベンゾフラン−５−イル(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
副題化合物を実施例８２ 工程(ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、ベンゾフラン−５−カルボン酸(０.１ｇ)を使用して製造した。収量０.１６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.97 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.52-3.34 (m, 6H), 2.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.38-2.27 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H)
ｂ) (Ｒ)−７−(２−(３−((４−(ベンゾフラン−５−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロ酢酸
表題化合物を実施例８２ 工程(ｃ)に記載の方法に類似の方法を使用して、ベンゾフラン−５−イル(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(０.１５ｇ)(実施例２６６、工程ａ)を使用して製造した。粗アルデヒドをメタノールではなくＤＣＭ溶液に溶解した。収量０.０７ｇ。
m/z 643 (M＋H)＋(Multimode＋)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.38 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.72-2.94 (m, 16H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 2H)＋５個の交換可能物、観察されず。
実施例２６７
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−プロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−プロピルチオフェン−３−イル)メタノン
副題化合物を実施例８２ 工程(ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、５−プロピルチオフェン−３−カルボン酸(０.１ｇ)を使用して製造した。収量０.１５ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.87 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.77 (dd, J=14.7, 0.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−プロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例８２ 工程(ｃ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−プロピルチオフェン−３−イル)メタノン(０.１５ｇ)(実施例２６７、工程ａ)を使用して製造した。粗アルデヒドをメタノールではなくＤＣＭ溶液に溶解した。収量０.９ｇ。
m/z 651 (M＋H)＋(Multimode＋)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.38 (s, 1H), 7.51-7.32 (m, 5H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.63-2.93 (m, 16H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H)＋５個の交換可能物、観察されず。
実施例２６８
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン
副題化合物を実施例８２ 工程(ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸(０.１ｇ)を使用して製造した。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.23-7.15 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.84 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.17 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.39-2.30 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−２−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例８２ 工程(ｃ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−２−イル)メタノン(０.１８ｇ)(実施例２６８、工程ａ)を使用して製造した。粗アルデヒドをメタノールではなくＤＣＭ溶液に溶解した。収量０.０９ｇ
m/z 651 (M＋H)＋(Multimode＋)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.37 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.24 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.36-2.94 (m, 11H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.9 Hz, 6H)＋５個の交換可能物、観察されず。
実施例２６９
(Ｒ)−７−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)エトキシ)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例８２ 工程(ｃ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(９−(２−(２,３−ジフルオロ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(０.２２ｇ)(実施例７７、工程ｅ)を使用して製造した。粗アルデヒドをメタノールではなくＤＣＭ溶液に溶解した。収量０.１３ｇ。
m/z 718 (M＋H)＋(Multimode＋)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.36 (s, 1H), 7.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 3.74-2.94 (m, 19H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H)＋５個の交換可能物、観察されず。
実施例２７０
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(５−(ブロモメチル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール
過酸化ベンゾイル(０.０８５ｇ)を、２−(５−メチル−２−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(１.１２ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１.１０１ｇ)のクロロベンゼン(１８mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を１００℃で窒素下、８０分間加熱し、次いで冷却した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、３回水、１回塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をテトラヒドロフラン(１１mL)に溶解し、２モル濃度のボラン−メチルスルフィド複合体のＴＨＦ溶液(５.１mL)で、２分間にわたり、少しずつ処理した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷水中で冷却し、メタノールの添加によりクエンチした。発泡性混合物を冷却浴から離し、室温で７０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を黄色油状物として得た。収量０.９１９ｇ。
ｂ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
副題化合物を実施例６ 工程(ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、２−(５−(ブロモメチル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(０.３８ｇ)(実施例２７０ 工程ａ)のアセトニトリル溶液を使用して、それを３０分間にわたり(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノントリフルオロアセテート(実施例２２ 工程ｂ)に滴下して製造した。５％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量０.３２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.57-2.25 (m, 4H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｃ) ２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアルデヒド
副題化合物を実施例１６ 工程ｃ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)−４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(０.３２ｇ)(実施例２７０、工程ｂ)を使用して製造した。混合物をデスマーチンペルヨージナンの添加後９０分間撹拌した。収量０.３８ｇ。
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)フェネチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例１８ 工程ｇ)に記載の方法に類似の方法を使用して、２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアルデヒド(０.３ｇ)(実施例２７０、工程ｃ)のメタノール(３mL)溶液を使用して製造した。ナトリウムシアノボロハイドライド添加後、混合物を室温で３.７５時間撹拌した。溶液を〜３mLの体積まで濃縮し、ＴＨＦで希釈し、塩水および飽和水性重炭酸ナトリウムの混合物で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルから２回共蒸発させ、次いでアセトニトリルに溶解し：水(１：１)、濾過し、分取ＨＰＬＣ(Sunfire、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、生成物を白色固体として得た。収量０.１１５ｇ。
m/z 720 (M＋H)＋(APCI＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 6H), 3.48-2.85 (m, 11H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２７１
(Ｒ)−７−(２−(３−((２,２−ジメチル−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) １−ベンジル−４−((２−メチルアリルアミノ)メチル)ピペリジン−４−オール
６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン(２ｇ)および２−メチルプロプ−２−エン−１−アミンＨＣｌ(２ｇ)およびヒューニッヒ塩基(３.４４mL)のエタノール(３０mL)の混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＤＣＭおよび塩水に分配し、水性層を新たなＤＣＭで再抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量２.７０ｇ。
m/z 275 (M＋H)＋(APCI＋)
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル９−ベンジル−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボキシレート
濃硫酸(１２ml)を、１−ベンジル−４−((２−メチルアリルアミノ)メチル)ピペリジン−４−オール(実施例２７１、工程ａ)(２.２ｇ)に添加し、混合物を２時間、室温で静置した。反応混合物を氷／水(１００mL)、続いて固体重炭酸ナトリウムで少しずつ、混合物が塩基性になるまで処理した。アセトニトリル(５０mL)を添加し、続いてＢＯＣ−無水物(１.９２５ｇ)および反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を１％メタノールのジクロロメタン溶液から１％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンに変えて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.８ｇ。
m/z 375 (M＋H)＋(APCI＋)
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボキシレート
エタノール(５０mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル９−ベンジル−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボキシレート(実施例２７１、工程ｂ)(０.８ｇ)および１０％パラジウム炭素(０.５ｇ)の混合物をアンモニウムホルメート(０.８ｇ)で処理し、反応混合物を３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル(×２)と共沸蒸留して、副題化合物を得た。収量０.５５ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 3.25 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)。１交換可能な観察されず。
ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボキシレート
２−(３−(ブロモメチル)フェニル)エタノール(０.４１６ｇ)を、１時間にわたり、ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボキシレート(実施例２７１、工程ｃ)(０.５５ｇ)およびトリエチルアミン(０.８０９mL)のアセトニトリル(２０mL)溶液に少しずつ添加した。混合物を２時間２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液をおよびＤＣＭに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量０.７８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.21-7.04 (m, 4H), 4.24 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.71 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)。
ｅ) ２−(３−((２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エタノール
トリフルオロ酢酸(５mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−カルボキシレート(実施例２７１、工程ｄ)(０.７８ｇ)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加し、反応混合物を３０分間、２０℃で静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をアセトニトリルと共沸蒸留した(×２)。残留物を水(３０mL)に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、水性層を固体炭酸ナトリウムの添加により塩基性化し、３０分間２０℃で撹拌した。水性混合物を次いでＤＣＭ(×６)で抽出し、合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.４ｇ。
m/z 319 (M＋H)＋(APCI＋)
ｆ) (９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン
副題化合物を実施例２２ 工程(ａ)に記載の方法に類似の方法を使用して、２−(３−((２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エタノール(０.２ｇ)(実施例２７１、工程ｅ)および２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０９ｇ)を使用して製造した。反応混合物を１８時間撹拌し、クロマトグラフィーの溶出溶媒は２％メタノールのジクロロメタン溶液と１％トリエチルアミンであった。収量０.１６ｇ
m/z 444.1 (M＋H)＋(APCI＋)
ｇ) (Ｒ)−７−(２−(３−((２,２−ジメチル−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例２２ 工程(ｄ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(０.１５ｇ)(実施例２７１、工程ｆ)を使用して製造した。混合物ナトリウムシアノボロハイドライド添加後３時間撹拌し、２−メチルテトラヒドロフランをＴＨＦの代わりに添加した。収量０.１２ｇ。
m/z 652 (M＋H)＋(Multimode＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28-3.10 (m, 8H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 4H), 1.19 (s, 6H)。５個の交換可能体観察されず。
実施例２７２
(Ｒ)−５−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) (５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
副題化合物を実施例２７１ 工程(ｆ)に記載の方法に類似の方法を使用して、２−(３−((２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)エタノール(０.２ｇ)(実施例２７１、工程ｅ)および５−エチルチオフェン−３−カルボン酸を使用して製造した。収量０.２２ｇ。
m/z 457.1 (M＋H)＋(APCI＋)
ｂ) (Ｒ)−５−(２−(３−((４−(５−エチルチオフェン−３−カルボニル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例２３に記載の方法に類似の方法を使用して、(５−エチルチオフェン−３−イル)(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−２,２−ジメチル−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(０.２２ｇ)(実施例２７２、工程ａ)を使用して製造した。工程ａ)において混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド添加後３時間撹拌した。収量０.０８５ｇ。
m/z 659 (M＋H)＋(Multimode＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 8.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.28 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.20-2.99 (m, 8H), 2.81 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.93-1.65 (m, 4H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)。６個の交換可能体観察されず。
実施例２７３
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(Ｒ)−５−(２−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(０.１５ｇ)(ＷＯ２００４１０６３３３)のメタノール(２mL)溶液を、酢酸(０.０２１mL)で処理し、１０分間撹拌した。２−(５−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例２７０、工程ｃ)(０.１９０ｇ)のメタノール(３mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後氷水中で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３８ｇ)で処理した。冷却浴を除き、混合物を室温で２.７５時間撹拌した。溶液を〜３mLの体積まで濃縮し、ＴＨＦ(２０mL)で希釈し、塩水(１０mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム(１mL)の混合物で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリルから２回共蒸発させ、一部ＴＨＦ(１０mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.１２mL)で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をアセトニトリル：水(３：２、１０mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(Sunfire、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１３３ｇ。
m/z 714 (M＋H)＋(APCI＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 8.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 6H), 3.49-2.87 (m, 11H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２７４
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ２−(３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド
副題化合物を実施例１６ 工程ｃ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−イル)メタノン(０.１６ｇ)(実施例２６５、工程ａ)を使用して製造した。収量０.２４ｇ。
m/z 470 (M＋H)＋(APCI＋)
ｂ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネチルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例２７３に記載の方法に類似の方法を使用して、２−(３−((４−(２−(ペンタン−３−イル)チアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)アセトアルデヒド(実施例２７４、工程ａ)を使用して製造した。収量０.０９７ｇ。
m/z 674 (M＋H)＋(APCI＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 8.15 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.33-4.11 (m, 2H), 3.79-3.56 (m, 6H), 3.50-2.84 (m, 11H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 6H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 6H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２７５
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ３−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロピル)安息香酸
副題化合物を実施例５３、工程ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、メチル３−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロピル)ベンゾエートを使用して製造した。反応混合物を２０℃で１８時間、次いで４０℃で１０時間撹拌した。混合物を水およびジエチルエーテルに分配し、最終トリチュレーションは必要なかった。
m/z 292 (M-H)＋(APCI＋)
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート
副題化合物を実施例１６、工程ａ)に記載の方法に類似の方法を使用して、３−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチルプロピル)安息香酸(２.６８ｇ)を使用して製造した。反応混合物を添加中氷浴で冷却し、次いで２０℃で２時間撹拌した。収量２.５ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23-7.13 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J =5.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)。
ｃ) (３−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェニル)メタノール
トリフルオロ酢酸(５mL)溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート(実施例２７５、工程ｂ)(０.７ｇ)のＤＣＭ溶液(２０mL)に添加し、得られた溶液を２０℃で３０分間静置した。トルエン(４０mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＤＣＭおよび１Ｍ水性水酸化ナトリウムに分配し、水性層をＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.４４０ｇ。
m/z 180 (M＋H)＋(APCI＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 0.99 (s, 6H)。３個の交換可能体観察されず。
ｄ) (Ｒ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(２−ブロモ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(０.５１８ｇ)および(３−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェニル)メタノール(０.１９ｇ)(実施例２７５、工程ｃ)およびヨウ化ナトリウム(０.１５９ｇ)およびヒューニッヒ塩基(０.５５５mL)のアセトニトリル(３mL)中の混合物を、窒素下２日間加熱還流した。さらに(３−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェニル)メタノール(０.１９ｇ)およびヒューニッヒ塩基(０.１８５mL)を添加し、加熱還流を１日間続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を３％メタノールおよび１％トリエチルアミンのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.４４ｇ。
m/z 587 (M＋H)＋(APCI＋)
ｅ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２７５、工程ｄ)(０.４４ｇ)およびパラジウム炭素(１０％)(８０mg)のエタノール(３０mL)中の混合物を、５バール圧の水素下、３時間激しく撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.３７ｇ。
m/z 497 (M＋H)＋(APCI＋)
ｆ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イルカーボネート
(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２７５、工程ｅ)(０.３７ｇ)およびＢＯＣ−無水物(０.１６３ｇ)およびトリエチルアミン(０.２０８mL)のエタノール(２０mL)溶液を、室温で１８時間静置した。溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.４４ｇ。
m/z 597 (M＋H)＋(APCI＋)
ｇ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−ホルミルフェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イルカーボネート
二酸化マンガン(０.６ｇ)を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イルカーボネート(実施例２７５、工程ｆ)(０.４４ｇ)のジクロロメタン(３０mL)溶液に添加し、混合物を２０℃で３時間激しく撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.４２ｇ。
m/z 595 (M＋H)＋(APCI＋)
ｈ) (Ｒ)−３−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)−２−メチルプロピル)ベンズアルデヒド
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−ホルミルフェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−８−イルカーボネート(実施例２７５、工程ｇ)(０.４２ｇ)のメタノール(１５mL)溶液を、アンモニア(３５％水性)(２mL)で処理した。反応混合物を３時間、２０℃で静置した。溶媒を窒素流下に除去し、残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た。収量０.３４ｇ。
m/z 495 (M＋H)＋(APCI＋)
ｉ) (５−イソプロピルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン
副題化合物を実施例２２、工程ａ)およびｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸を使用して製造した。工程ｂ)で、残留物をクロマトグラフィーで精製しなかった。粗生成物をアセトニトリルと共沸蒸留した(×２)。残留物をＤＣＭおよび１Ｍ水性水酸化ナトリウムに分配し、水性層をＤＣＭ(×３)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を得た。収量０.４ｇ。
m/z 309 (M＋H)＋(APCI＋)
ｊ) (Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
副題化合物を実施例１４、工程ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(Ｒ)−３−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ)−２−メチルプロピル)ベンズアルデヒド(０.３２ｇ)(実施例２７５、工程ｈ)および(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(０.２１ｇ)(実施例２７５、工程ｉ))を使用して製造した。粗生成物を８％メタノールのジクロロメタン溶液と１％８８０水性アンモニアのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量０.３１ｇ。
m/z 787 (M＋H)＋(APCI＋)
ｋ) (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−(１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例２３、工程ｂ)に記載の方法に類似の方法を使用して、(Ｒ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(０.３１ｇ)(実施例２７５、工程ｊ)を使用して製造した。収量０.１８ｇ。
m/z 673 (M＋H)＋(multimode＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 9.98 (s, 1H), 8.14 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (d, J =9.7 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.21-2.98 (m, 11H), 2.01 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.31-1.24 (m, 12H)＋５個の交換可能体観察されず。
実施例２７６
８−ヒドロキシ−５−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) １−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)プロパン−２−オン
(３−ブロモベンジルオキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１６.７２ｇ)、イソプロペニルアセテート(９.２mL)、トリ−ｎ−ブチル錫メトキシド(２４mL)、酢酸パラジウム(II)(０.６２５ｇ)およびトリ(ｏ−トリル)ホスフィン(１.７０ｇ)の無水トルエン(６５mL)中の混合物を１００℃で５時間加熱還流し、次いで一夜冷却した。混合物を酢酸エチル(１３０mL)および４モル濃度水性カリウムフルオライド(８０mL)で希釈し、２０分間激しく撹拌した。珪藻土を添加し、懸濁液を次いで珪藻土を通して濾過し、残留物を酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた濾液および洗液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、イソヘキサン、１０％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液および２０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量１３.７１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J =7.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
ｂ) (３−((Ｒ)−２−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)プロピル)フェニル)メタノールヒドロクロライド
１−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)プロパン−２−オン(実施例２７６、工程ａ)(６.８５ｇ)のジクロロメタン溶液(２４０mL)を酢酸(１.２７mL)、(Ｒ)−(＋)−１−フェニルエチルアミン(２.８３mL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７.０９ｇ)で処理し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(１２０mL)を５分間にわたり少しずつ添加してクエンチした。２相混合物を１.７５時間激しく撹拌し、次いで分離した。水性相をで抽出したさらにジクロロメタン、合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を１０％エタノールのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、シリル化アルコールを黄色油状物として得た(７.２１ｇ)。油状物をＨＣｌ／メタノール溶液(１Ｍ、２０mL)に溶解し、室温で２５分間維持し、次いで真空で濃縮した。得られたガム状物をメタノール／ジエチルエーテルでトリチュレートし、結晶性スラリーを得て、それを３０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、メタノール／ジエチルエーテルから３回再結晶して、副題化合物を白色結晶として得た。収量１.９ｇ。
m/z 270 (M＋H)＋(APCI＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.69 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.69-4.55 (m, 1H), 4.43 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 3H)。
ｃ) (Ｒ)−(３−(２−アミノプロピル)フェニル)メタノール
(３−((Ｒ)−２−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)プロピル)フェニル)メタノールヒドロクロライド(実施例２７６、工程ｂ)(１.９２ｇ)、２０％水酸化パラジウム炭素(０.７５７ｇ)およびアンモニウムホルメート(２.２８ｇ)のエタノール(３０mL)中の混合物を７５℃で１.５時間撹拌し、次いで冷却した。懸濁液を珪藻土を通して濾過し、残留物をエタノールでよく洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空で濃縮して、薄黄色ガム状物を、所望の生成物およびデス−ヒドロキシアナログの混合物として得た。収量１.５４ｇ。直接使用
ｄ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イルカルバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.０３４ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を、２０分間にわたり、不純(Ｒ)−(３−(２−アミノプロピル)フェニル)メタノール(実施例２７６、工程ｃ)(１.５４ｇ)のＴＨＦ(１０mL)および水(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で週末中撹拌し、次いでトリエチルアミン(３.９０mL)を添加した。さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.０１３ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を３０分間にわたり滴下した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮して、ＴＨＦを除去した。得られた油状水性相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空でフラッシュシリカ上で濃縮した。残留物を３５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量０.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J =7.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 2.85 (dd, J =12.7, 5.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J =13.3, 7.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.09 (d, J =6.7 Hz, 3H)。１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ｅ) ８−(ベンジルオキシ)−５−((Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−((Ｒ)−１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イルカルバメート(実施例２７６、工程ｄ)(０.７８ｇ)のジクロロメタン溶液(２０mL)を、トリフルオロ酢酸(５mL)で処理し、室温で４０分間撹拌した。トルエンを添加し、溶液を真空で濃縮した。残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨおよびＤＣＭに分配し、相を分離した。水性相をさらに２回ＤＣＭで抽出し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、(Ｒ)−(３−(２−アミノプロピル)フェニル)メタノールを無色油状物として得て、それは静置により白色固体にゆっくり結晶化した(０.４４２ｇ)。(Ｒ)−(３−(２−アミノプロピル)フェニル)メタノール(０.２２３ｇ)、(Ｒ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(２−ブロモ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(０.７２ｇ)、ヨウ化ナトリウム(０.２１９ｇ)およびヒューニッヒ塩基(０.７７mL)のアセトニトリル(３mL)中の混合物を、窒素下、一夜加熱還流した。さらに(Ｒ)−(３−(２−アミノプロピル)フェニル)メタノール(０.２１９ｇ)、ヒューニッヒ塩基(０.５１mL)およびアセトニトリル(２mL)を添加し、混合物を二夜目加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２回水、１回塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空でフラッシュシリカ上で濃縮した。得られた粉末を５％トリエチルアミンの酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量０.５２５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.46 (d, J =9.7 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 5H), 7.39-7.22 (m, 4H), 7.17 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J =6.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J =2.1 Hz, 2H), 5.26 (dd, J =7.4, 5.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.24 (dd, J =11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.05 (q, J =6.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J =11.4, 5.5 Hz, 1H), 2.84 (dd, J =13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J =13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J =6.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。２個の交換可能なプロトン観察されず。
ｆ) ５−((Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−((Ｒ)−１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
８−(ベンジルオキシ)−５−((Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−((Ｒ)−１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２７６、工程ｅ)(０.５２ｇ)および１０％パラジウム炭素触媒(０.１０２ｇ)のエタノール(３６mL)中の混合物を、室温で、５バール圧の水素で１.５時間水素化し、次いで室温で、１バール圧の水素で一夜水素化した。混合物を珪藻土を通して濾過し、触媒をエタノールでよく洗浄し、合わせた濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.４２ｇ。物質を次工程に直ぐに使用した。
m/z 483 (M＋H)＋(APCI＋)
ｇ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(８−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル((Ｒ)−１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イル)カルバメート
５−((Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−((Ｒ)−１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(実施例２７６、工程ｆ)(０.４２ｇ)をエタノール(２５mL)に溶解し、トリエチルアミン(０.２６mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.２０１ｇ)で処理し、室温で１.５時間撹拌した。さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.２０３ｇ)およびトリエチルアミン(０.１３mL)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、その後それを真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.６０９ｇ。物質を次工程に直ぐに使用した。
m/z 683 (M＋H)＋(APCI＋)
ｈ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(８−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル((Ｒ)−１−(３−ホルミルフェニル)プロパン−２−イル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(８−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル((Ｒ)−１−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−２−イル)カルバメート(実施例２７６、工程ｇ)(０.６０９ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、酸化マンガン(IV)(０.７９１ｇ)を添加し、得られた懸濁液を室温で週末中撹拌した。さらに酸化マンガン(IV)(０.８０１ｇ)を添加し、懸濁液をさらに４時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、残留物をＤＣＭでよく洗浄し、合わせた濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.５２１ｇ。物質を次工程に直ぐに使用した。
m/z 681 (M＋H)＋(APCI＋)
ｉ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル((Ｒ)−１−(３−ホルミルフェニル)プロパン−２−イル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(８−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル((Ｒ)−１−(３−ホルミルフェニル)プロパン−２−イル)カルバメート(実施例２７６、工程ｈ)(０.５２１ｇ)をメタノール(２０mL)に懸濁し、‘８８０’水性アンモニア(２.５mL)で処理して、懸濁液を得て、それを室温で３時間撹拌した。混合物を窒素流を流しながら濃縮し、残留物を酢酸エチル、水および塩水に分配し、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た。収量０.４７６ｇ。物質を次工程に直ぐに使用した。
m/z 581 (M＋H)＋(APCI＋)
ｊ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル((Ｒ)−１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロパン−２−イル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル((Ｒ)−１−(３−ホルミルフェニル)プロパン−２−イル)カルバメート(実施例２７６、工程ｉ)(０.４７６ｇ)を、(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例２７５、工程ｉ)(０.２９６ｇ)、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(２０mL)、酢酸(０.０５２mL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２９４ｇ)で処理し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液をおよび水の混合物に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、次いで１：５：９４ ＮＥｔ３：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。収量０.４７１ｇ。
m/z 874 (M＋H)＋(APCI＋)
ｋ) ８−ヒドロキシ−５−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−((Ｒ)−１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル((Ｒ)−１−(３−((４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェニル)プロパン−２−イル)カルバメート(実施例２７６、工程ｊ)(０.４６５ｇ)のギ酸(２５mL)溶液を、室温で４時間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、真空で濃縮した。残留物を水およびアセトニトリル(１１mL)の混合物に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(Sunfire、勾配：５−５０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを真空で濃縮し、３回アセトニトリルから共蒸発させて、無色残留物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.２３４ｇ。
m/z 659 (M＋H)＋(APCI＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 8.20-8.13 (m, 1H), 7.48 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.56 (d, J =9.7 Hz, 1H), 5.37 (t, J =6.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.30-2.98 (m, 8H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 2H), 1.28 (d, J =6.7 Hz, 6H), 1.20-1.13 (m, 3H)。６個の交換可能なプロトン観察されず。
実施例２７７
(Ｒ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミドジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパノエート
Triton-B(０.０９４mL)を、(９−(３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−メチルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例６、工程ｂ)(１.７２ｇ)のトルエン(３０mL)溶液に添加した。混合物を真空で濃縮し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(０.６７１mL)を１分間にわたり添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。物質を次工程に直接使用。
ｂ) ３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパノエート(実施例２７７、工程ａ)をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、ＴＦＡ(２mL)を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をトルエンと共沸蒸留し、ＭｅＣＮ(１０mL)に再溶解した。これをＭｅＣＮで予め湿らせたＳＣＸカートリッジ(５０ｇ、Varian)に載せた。カートリッジをＭｅＣＮ(１００mL)で洗浄し、８８０水性アンモニアのＭｅＣＮ溶液(１：４、１００mL)で溶出した。溶離剤を蒸発させて、副題化合物を得た。物質を次工程に直接使用。
ｃ) Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド
３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパン酸(実施例２７７、工程ｂ)をＤＭＦ(１０mL)に愉快し、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)シクロヘキサｎアミン(ＷＯ２００８０７５０２５)(０.９３ｇ)、トリエチルアミン(２.８８mL)およびＴ３Ｐ(３.９５mL)を添加した。反応を一夜撹拌し、水(１００mL)および酢酸エチル(１００mL)に分配した。層を分離し、水性物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４７.５：４７.５：５ 酢酸エチル：ｉ−ヘキサン：トリエチルアミンから９５：５ 酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.85 (s, 1H), 7.26-7.05 (m, 4H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 11H), 3.43 (s, 2H), 3.33-3.22 (m, 8H), 2.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.63-1.42 (m, 6H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 2H)。
ｄ) Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
トス酸(１３８４mg)を、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例２７７、工程ｃ)(６８３mg)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を環境温度で４時間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液(飽和、１０mL)を注意深く添加し、混合物を泡立ちが止むまで撹拌した(１０分間)。反応をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水性物を分離した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。
m/z 611 (M＋H)＋(APCI＋)
ｅ) (Ｒ)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−(２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)エチルアミノ)エチル)−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミドジトリフルオロアセテート
Ｎ−シクロヘキシル−３−(３−((４−(２−メチルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)フェネトキシ)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(実施例２７７、工程ｄ)(０.１２２ｇ)のメタノール(３mL)溶液を、Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、ＨＣｌ(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.０７９ｇ)および酢酸(０.０１１mL)中の混合物に添加した(。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１９ｇ)を次いで添加し、混合物を環境温度に温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物９５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：８８０水性アンモニアで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ＨＰＬＣ(Sunfire、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０８５ｇ。
m/z 821 (M＋H)＋(MultiMode＋)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.74-3.43 (m, 13H), 3.29-2.98 (m, 8H), 2.83 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.71-2.56 (m, 5H), 1.98-1.01 (m, 14H)。５個の交換可能物、観察されず。
実施例２７８
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(４−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エトキシ)ジメチルシラン
Ｎ−クロロスクシンイミド(０.８３ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル(２−(チオフェン−２−イル)エトキシ)シラン(１.５ｇ)(実施例４ 工程ａ)のクロロホルム(５０mL)溶液に少しずつ添加し、３日間加熱還流した。黄色溶液をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をイソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量１ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 3.75 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)
ｂ) ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−クロロチオフェン−３−カルボアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エトキシ)ジメチルシラン(０.８ｇ)(実施例２７８、工程ａ)を、５分間にわたり、撹拌しているブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ １.７mL)および２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(０.７３mL)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、−７８℃で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、ＤＭＦ(０.６７mL)を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、ＲＴに温めた。反応を注意深くＨＣｌ溶液(０.５Ｍ、２００mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(２×１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた油状物をイソヘキサンから５％エーテルのイソヘキサン溶液勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量(０.８ｇ)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 3.79 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)
ｃ) ５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−３−カルボアルデヒド
５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−クロロチオフェン−３−カルボアルデヒド(０.８ｇ)(実施例２７８、工程ｂ)の混合物のエタノール(５０mL)およびトリエチルアミン(０.９１mL)と１０％パラジウム炭素触媒(０.２８ｇ)を、４バール圧の水素下、１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをエタノール(５０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、トルエン(２０mL)と共沸蒸留して、黄色油状物として得た。油状物をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、二酸化マンガン(２.３ｇ)を添加し、得られた懸濁液を一夜還流した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ(５０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空で蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量０.６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 3.80 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.9 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)＋１個のＨ溶媒によりピーク不明瞭
ｄ) (９−((５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−３−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−３−カルボアルデヒド(０.６ｇ)(実施例２７８、工程ｃ)を、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(０.９４ｇ)(実施例２２、工程ｂ)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(５mL)および酢酸(０.１３mL)の混合物に添加し、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.７１ｇ)を次いで添加し、混合物を一夜撹拌した。反応を水(１００mL)に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨを８に調節し、得られた水性溶液を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(３×１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を７７.５：１７.５：５ ｉ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミンから４７.５：４７.５：５ ｉ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量０.８ｇ。
564 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.79 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.69-3.55 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 3H), 2.92 (td, J=6.3, 0.8 Hz, 2H), 2.42-2.23 (m, 6H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0 (s, 6H)
ｅ) (９−((５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−３−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２.１mL)を、(９−((５−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−３−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２７８、工程ｄ)(０.８０ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に添加した。２時間後、溶液を真空で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２０：１ 酢酸エチル：トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、副題化合物をガム状物として得た。収量０.６１ｇ。
450 (M＋H)＋(APCI)
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.90 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.41 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.41-3.24 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.43-2.26 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 10H)
ｆ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(２−(４−((４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)メチル)チオフェン−２−イル)エチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンジトリフルオロアセテート
(９−((５−(２−ヒドロキシエチル)チオフェン−３−イル)メチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(０.３５ｇ)(実施例２７８、工程ｅ)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(０.０６mL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(０.５６ｇ)で処理し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および酢酸エチル(１０mL)で処理し、５分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸(０.０９mL)で処理し、溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.１５ｇ)を次いで添加し、混合物を５分間撹拌し、その後氷浴で冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０７ｇ)を次いで添加し、混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。９４.５：５：０.５から８９：１０：１ ＤＣＭ：メタノール：‘８８０’水性アンモニア勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させた。さらに分取ＨＰＬＣ(SunfireＴＭ、勾配：１０−３０％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させ、アセトニトリルと共沸蒸留し、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１０ｇ。
m/z 658 (M＋H)＋(Multimode)
1H NMR (500 MHz, D6-DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.42-10.01 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.42-4.23 (m, 2H), 3.82-3.48 (m, 6H), 3.34-2.91 (m, 11H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H)
実施例２７９
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−３,３−ジメチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) エチル８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルオクタノエート
ｎ−ブチルリチウム(３２.８mL)を、ジイソプロピルアミン(トルエン中１Ｍ、１１.６４mL)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、０℃から５℃で１５分間にわたり添加し、この混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いでイソ酪酸エチルエステル(１０mL)を１５分間にわたり滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで(６−ブロモヘキシルオキシ)−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(２３mL)を滴下し、反応混合物を−７８℃でさらに６０分間撹拌した。冷却浴を除き、混合物を室温で一夜撹拌し、その後塩化アンモニウムの飽和水性溶液(３００mL)に注ぎ、酢酸エチル(２×３００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。０−４０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を、薄コハク色液体として得た。収量２０ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H);3.59 (t, J=6.6 Hz, 2H);1.54-1.45 (m, 4H);1.35-1.18 (m, 9H);1.15 (s, 6H);0.89 (s, 9H);0.05-0.03 (m, 6H)。
ｂ) ８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルオクタン−１−オール
エチル８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルオクタノエート(実施例２７９、工程ａ)(２０ｇ)の乾燥エーテル溶液を、窒素下(３００mL)、氷浴で０℃に冷却し、次いでジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ、１３３mL)を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和水性カリウムナトリウムタートレート(Rochelleの塩、４００mL)でクエンチし、一夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(３×３００mL)で抽出し、次いで合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０−２０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色液体として得た。収量１０.１１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.60 (t, J=6.6 Hz, 2H);3.31 (s, 2H);1.56-1.46 (m, 2H);1.38-1.18 (m, 8H);0.89 (s, 9H);0.86 (s, 6H);0.06-0.03 (m, 6H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｃ) (Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル(９−メトキシ−７,７−ジメチルノン−８−エニルオキシ)ジメチルシランおよび(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル(９−メトキシ−７,７−ジメチルノン−８−エニルオキシ)ジメチルシランの混合物
塩化オキサリル(５.９mL)を、−７０℃で、ジメチルスルホキシド(４.９８mL)の乾燥ジクロロメタン(６０mL)溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。ジクロロメタン(２０mL)に溶解した８−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルオクタン−１−オール(実施例２７９、工程ｂ)(１０.１１ｇ)を滴下し、混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン(１９.４mL)を次いで添加し、撹拌を１時間続けた。冷却浴を除き、混合物を室温に温め、この時点でＤＣＭ(１５mL)を添加した。１Ｎ ＨＣｌを滴下して、反応混合物に存在する塩を溶解させ、層を分離した。水性層をＤＣＭ(２×２５０mL)で抽出し、次いで合わせた有機層を飽和水性炭酸ナトリウム(２５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色液体を得た。残留物を溶離剤としてジエチルエーテルを使用するシリカの短プラグを通して濾過し、８−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２,２−ジメチル−オクタナールを黄色液体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１５.３ｇ)および(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(４８ｇ)の乾燥ＴＨＦ(３５０mL)を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。８−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２,２−ジメチル−オクタナール(１０.０３ｇ)を乾燥ＴＨＦ(１５０mL)に溶解し、反応混合物に添加し、それを、次いで０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム溶液(３００mL)を添加し、続いてジエチルエーテル(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。
シクロヘキサン(３００mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。溶媒を傾捨し、この工程を繰り返した。シクロヘキサン層の蒸発により黄色液体を得て、幾分白色固体が存在した。固体を濾過により除去し、次いで濾液を０−４０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。さらに物質(３.２ｇ)をアセトン(５０mL)に愉快し、ヨウ化ナトリウム(３.０５ｇ)、続いてMerrifield樹脂(６.４ｇ)で処理し、混合物を週末中撹拌して精製した。樹脂を濾過し、アセトン(１００mL)、ＤＣＭ(５０mL)およびメタノール(５０mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、ＤＣＭ(２００mL)に取り込み、水(２×６０mL)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題生成物を薄黄色液体として、およびｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物として得た。収量２.６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.16 (d, J=12.9 Hz, 0.6H);5.69 (d, J=7.0 Hz, 0.4H);4.73 (d, J=12.9 Hz, 0.6H);4.09 (d, J=7.0 Hz, 0.4H);3.61-3.56 (m, 2H);3.53-3.47 (m, 3H);1.56-1.45 (m, 2H);1.38-1.16 (m, 8H);1.05 (d, J=10.1 Hz, 3H);0.97 (s, 3H);0.92-0.86 (m, 9H);0.06-0.02 (m, 6H)。
ｄ) (Ｅ)−９−メトキシ−７,７−ジメチルノン−８−エン−１−オールおよび(Ｚ)−９−メトキシ−７,７−ジメチルノン−８−エン−１−オール混合物
(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル(９−メトキシ−７,７−ジメチルノン−８−エニルオキシ)ジメチルシラン(実施例２７９、工程ｃ)(２.５７ｇ)をテトラヒドロフラン(６０mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(１６.４mL)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(３×１００mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を薄黄色液体として、および混合物のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体として得て、それをさらに精製せずに使用した。収量１.２ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.16 (d, J=12.9 Hz, 0.5H);5.70 (d, J=7.0 Hz, 0.5H);4.74 (d, J=12.9 Hz, 0.5H);4.11 (d, J=7.0 Hz, 0.5H);3.68-3.61 (m, 2H);3.52 (s, 1.5H);3.49 (s, 1.5H);1.62-1.51 (m, 2H);1.40-1.21 (m, 8H);1.07 (s, 3H);0.98(s, 3H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｅ) ７,７−ジメチル−９−オキソノニルメタンスルホネート
(Ｅ)−９−メトキシ−７,７−ジメチルノン−８−エン−１−オールおよび(Ｚ)−９−メトキシ−７,７−ジメチルノン−８−エン−１−オール(実施例２７９、工程ｄ)(１.６ｇ)の混合物をジクロロメタン(１５mL)に溶解し、トリエチルアミン(１.３３mL)を添加し、次いで混合物をアルゴン下、氷浴で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(０.６８mL)を５分間にわたり滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩水(２×３０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下蒸発させて、粗生成物を得た。０−１００％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.85-9.81 (m, 1H);4.25-4.18 (m, 2H);3.00 (s, 3H);2.25 (m, 2H);1.80-1.69 (m, 2H);1.47-1.37 (m, 2H), 1.31 (s, 6H);1.05-1.01 (m, 6H)。
ｆ) ９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−３,３−ジメチルノナナール
(２−イソプロピル−チアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−４−イル)−メタノン(０.２６２ｇ)(実施例１０２、工程ｃの通りトリフルオロ酢酸塩として製造)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、トリエチルアミン(０.２２mL)を添加した。この溶液を次いで７,７−ジメチル−９−オキソノニルメタンスルホネート(実施例２７９、工程ｅ)(０.２９１ｇ)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で一夜加熱した。溶媒を真空下で除去した。０−１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.３６１ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.80-9.77 (m, 1H);7.81 (s, 1H);4.12-3.80 (m, 2H);3.73 (s, 3H);3.68-3.58 (m, 1H);3.34-3.22 (m, 1H);2.90-2.33 (m, 6H);2.21 (d, J=3.17 Hz, 2H);1.99-1.65 (m, 6H);1.63-1.47 (m, 2H);1.37 (d, J=6.9Hz, 6H);1.31-1.20 (m, 6H);1.00 (s, 6H)。
ｇ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−３,３−ジメチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン、ホルメート
酢酸(０.０３５mL)を、撹拌している９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−３,３−ジメチルノナナール(実施例２７９、工程ｆ)(１９５mg)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(１６１mg)のメタノール(１０mL)溶液に添加し、１分後、ナトリウムシアノボロハイドライド(５１mg)を添加し、反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＴＨＦ(１２mL)および塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０：１、１２mL)の混合物に山毛欅火した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた物質を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０３８ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 80℃):δ 8.12 (s, 1.6H);7.89 (s, 1H);6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H);6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H);4.59 (t, J=6.2 Hz, 1H);3.64 (d, J=9.5 Hz, 6H);2.75 (d, J=6.7 Hz, 2H);2.61-2.53 (m, 2H);2.40-2.21 (m, 6H);1.72-1.63 (m, 2H);1.58-1.47 (m, 2H);1.43-1.30 (m, 10H);1.29-1.09 (m, 8H);0.82 (s, 6H)＋１個のシグナル溶媒により不明瞭および４個の交換可能体観察されず。
実施例２８０
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(１０−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)デカン−２−イルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) １０−ブロモデカン−２−オール
９−ブロモ−ノナノール(１.７ｇ)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(３.９１mL)、次いでＤＭＳＯ(１.６２mL)を添加し、混合物を−１４℃に冷却し、次いで三酸化硫黄ピリジン複合体(３.６４ｇ)を少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで一夜静置した。水を添加し、相を分離した。有機層を１Ｍ 硫酸水素ナトリウム(×３)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液をおよび塩水で洗浄した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、次いでを蒸発させて、アルデヒドを黄色液体として得た(２.３２ｇ)。
アルデヒド(７５０mg)の乾燥エーテル(２０mL)溶液に、０℃で、メチルリチウム(エーテル中１.６Ｍ、２.１mL)を滴下した。４５分間後、混合物を２Ｍ 硫酸に撹拌しながら添加し、相を分離した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０−３０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、藁色液体として得た。収量０.２８６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.83-3.75 (m, 1H);3.41 (t, J=6.9 Hz, 2H);1.90-1.80 (m, 2H);1.50-1.37 (m, 6H);1.36-1.26 (s, 6H);1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｂ) (９−(９−ヒドロキシデシル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピル−チアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−４−イル)−メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(５００mg)を、メタノールで湿らせたＳＣＸ−２カートリッジに載せ、メタノールで洗浄し、次いで２Ｎアンモニアのメタノールを使用して溶出させ、蒸発させて、遊離塩基(２７６mg)を得た。この物質を１０−ブロモデカン−２−オール(実施例２８０、工程ａ、２８０mg)およびトリエチルアミン(０.２４７mL)のアセトニトリル(１０mL)溶液と混合し、６０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、粗物質を０−２０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。収量０.２９８ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO):δ 8.99 (s, 1H);8.00 (s, 1H);4.23 (d, J=4.7 Hz, 1H);3.78-3.44 (m, 8H);3.11-2.77 (m, 4H);2.08-1.92 (m, 2H);1.76-1.48 (m, 4H);1.30 (d, J=6.9 Hz, 7H);1.26-1.16 (m, 12H);0.98 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
ｃ) １０−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)デカン−２−オン
(９−(９−ヒドロキシデシル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２８０、工程ｂ)(２８７mg)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で窒素下、トリフルオロ酢酸(０.０４８mL)を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(３９２mg)を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでさらにデスマーチンペルヨージナン(３９２mg)を０℃で添加し、次いで室温で１.７５時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および酢酸エチルを添加し、混合物を撹拌し、次いで相を分離した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸(０.０５３mL)を添加し、次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色ガム状物として得た。収量０.３３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.85 (s, 1H);4.07-3.72 (m, 5H);3.36-3.21 (m, 2H);2.96-2.82 (m, 3H);2.47-2.37 (m, 4H);2.12 (s, 3H);2.11-2.02 (m, 2H);1.85-1.75 (m, 2H);1.62-1.49 (m, 3H);1.46-1.36 (m, 7H);1.35-1.20 (m, 9H)。
ｄ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(１０−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)デカン−２−イルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
酢酸(０.０５３mL)を、１０−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)デカン−２−オン(実施例２８０、工程ｃ)(３３５mg)および(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(２４３mg)の乾燥メタノール溶液と３Åモレキュラー・シーブの混合物に室温で窒素下添加し、５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３１mg)を添加した。反応混合物を撹拌し、室温に一夜温めた。混合物を濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：１０−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０３２ｇ。
m/z 674 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 80℃):δ 8.15 (s, 2H);7.88 (s, 1H);6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H);6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H);4.57-4.50 (m, 1H);3.71-3.58 (m, 8H);3.36-3.25 (m, 2H);2.79-2.59 (m, 3H);2.40-2.31 (m, 2H);2.32-2.22 (m, 4H);1.73-1.63 (m, 2H);1.59-1.48 (m, 2H);1.44-1.32 (m, 8H);1.31-1.16 (s, 10H);0.99-0.93 (m, 2H)＋４個の交換可能体観察されず。
実施例２８１
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(３−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロピルチオ)ブチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ４−(２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチルチオ)ブタン−１−オール
４−メルカプトブタノール(４.９３６ｇ)の乾燥アセトニトリル溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２.０４４ｇ)を少しずつ添加した。混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで２−(２−ブロモエチル)−１,３−ジオキソラン(９.２６ｇ)を添加し、得られた灰色懸濁液を室温に温め、一夜撹拌した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１５０mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル(３×１５０mL)で抽出した。有機物を合わせ、塩水(１５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて、粗生成物を得た。０−５０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量７.３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.98-4.93 (m, 1H);4.01-3.93 (m, 2H);3.89-3.83 (m, 2H);3.69-3.63 (m, 2H);2.65-2.58 (m, 2H);2.59-2.53 (m, 2H);1.98-1.91 (m, 2H);1.73-1.62 (m, 4H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｂ) (９−(３−(４−ヒドロキシブチルチオ)プロピル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
４−(２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチルチオ)ブタン−１−オール(実施例２８１、工程ａ)(５００mg)を、水性ギ酸(６mL)の８０％溶液に溶解し、反応混合物を室温で週末中撹拌した。混合物を水(１０mL)で希釈し、エーテル(３×１０mL)で抽出し、次いで有機物を塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−(４−ヒドロキシ−ブチルスルファニル)−プロピオンアルデヒドを油状物として得た。これを乾燥メタノールに愉快し、(２−イソプロピル−チアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−４−イル)−メタノントリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(６０６mg)および３Åモレキュラー・シーブを添加した。酢酸(０.２mL)を添加し、混合物を５分間アルゴン下撹拌、その後０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６３３mg)を添加した。冷却浴を除き、反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、次いで直接ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、メタノールで洗浄し、その後生成物を２Ｎアンモニアのメタノールで溶出した。さらに１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄緑色油状物として得た。収量０.３７ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.85 (s, 1H);4.02-3.87 (m, 2H);3.80-3.73 (m, 3H);3.69-3.63 (m, 3H);3.39-3.23 (m, 5H);2.86-2.74 (m, 2H);2.67-2.59 (m, 2H);2.58-2.50 (m, 5H);1.96-1.81 (m, 4H);1.74-1.63 (m, 4H);1.41 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
ｃ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(４−(３−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロピルチオ)ブチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
塩化オキサリル(０.０６８mL)を乾燥ＤＣＭ(２mL)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ(０.１２mL)のＤＣＭ(０.０３mL)を滴下し、混合物を撹拌した。１５分間後、(９−(３−(４−ヒドロキシブチルチオ)プロピル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２８１、工程ｂ)(２９０mg)のＤＣＭ(１mL)溶液を滴下し、撹拌を１５分間続け、その後トリエチルアミン(０.４４mL)を滴下した。冷却浴を除き、反応室温に温めた。１時間後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(３mL)に注ぎ、ＤＣＭ(３mL)を添加した。層を分離し、水性相をＤＣＭ(２×５mL)で抽出した。有機物を合わせ、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗アルデヒドを得た。
アルデヒド(１９５mg)を、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(１７０mg)の乾燥メタノール(８mL)および３Åモレキュラー・シーブと混合し、酢酸(０.０７mL)を添加した。５分間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２００mg)を添加した。冷却浴を除き、反応混合物を室温で週末中撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量０.００６ｇ。
m/z 664 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH):δ 8.48 (s, 1.8H);7.88 (s, 1H);6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H);6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H);4.97-4.90 (m, 1H);3.89-3.56 (m, 6H);3.38-3.24 (m, 1H);3.13-3.04 (m, 2H);3.04-2.96 (m, 2H);2.97-2.61 (m, 6H);2.60-2.49 (m, 4H);2.04-1.91 (m, 2H);1.91-1.70 (m, 5H);1.70-1.57 (m, 3H);1.38 (d, J=6.9 Hz, 6H)＋４個の交換可能体観察されず。
実施例２８２
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(４−(３−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)プロピルスルフィニル)ブチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０６mL)を、(９−(３−(４−ヒドロキシブチルチオ)プロピル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２８１、工程ｂ)(３６０mg)の乾燥ＤＣＭ(１４mL)溶液に、アルゴン下添加した。溶液を０℃に冷却し、５分間撹拌し、その後デスマーチンペルヨージナン(５０２mg)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム(１４mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１４mL)の添加によりクエンチした。酢酸エチル(３０mL)を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで相を分離した。水性層を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。酢酸(０.０５３mL)を合わせた有機物に添加し、それを、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アルデヒドを油状物として得た。これを乾燥メタノール(１５mL)に(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(３１１mg)および３Åモレキュラー・シーブと共に熔解し、酢酸(０.０７mL)を添加した。５分間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２００mg)を添加し、撹拌を室温で一夜続けた。混合物を濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０１８ｇ。
m/z 680 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH):δ 8.40 (s, 2H);7.88 (s, 1H);6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H);6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H);4.98-4.92 (m, 1H);3.90-3.56 (m, 6H);3.36-3.24 (m, 1H);3.19-3.03 (m, 4H);3.04-2.67 (m, 10H);2.15-1.95 (m, 4H);1.93-1.56 (m, 6H);1.38 (d, J=6.9Hz, 6H)＋４個の交換可能体観察されず。
実施例２８３
４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２−メチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ９−ブロモ−２−メチルノナン−１−オール
ジイソプロピルアミン(５.４２mL)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)溶液に、アルゴン下、０℃で、２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム(１５.５mL)を、温度を１０℃以下に維持しながらゆっくり添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後−７８℃に冷却した。エチルプロピオネート(４.０１mL)を滴下し、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１,７−ジブロモヘプタン(６.６３mL)を添加し、撹拌を−７８℃で１時間続け、次いで冷却浴を除き、反応混合物を室温で一夜撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム(３０mL)、続いて酢酸エチル(３０mL)を反応に添加した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。１−５％酢酸エチルの石油エーテル溶液(４０−６０℃)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル９−ブロモ−２−メチルノナノエートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
この物質(０.８４ｇ)を乾燥エーテル(２７mL)に溶解し、０℃にアルゴン下で冷却した。ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ、６.７mL)を滴下し、反応を０℃で１時間１５分間撹拌した。反応を飽和水性カリウムナトリウムタートレートの添加によりクエンチし、得られた混合物を１５分間撹拌した。酢酸エチル(６０mL)および水(２０mL)を添加し、相を分離した。水性層を酢酸エチル(３×３０mL)で抽出し、次いで合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０から１０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.２３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.51 (dd, J=10.5, 5.8 Hz, 1H);3.46-3.38 (m, 3H);1.90-1.80 (m, 2H);1.66-1.55 (m, 2H);1.47-1.22 (m, 9H);0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｂ) (９−(９−ヒドロキシ−８−メチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピル−チアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−４−イル)−メタノンジトリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(５００mg)を、メタノールで湿らせたＳＣＸ−２カートリッジに載せ、メタノールで洗浄し、次いで２Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶出して、蒸発させて、遊離塩基を得た(２７９mg)。これを、アセトニトリル(１０mL)に９−ブロモ−２−メチルノナン−１−オール(実施例２８３、工程ａ)(２２０mg)と共に溶解し、トリエチルアミン(０.２２３mL)を添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱し、次いで濃縮した。０から１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄褐色固体として得た。収量０.３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.87 (s, 1H);4.06-3.90 (m, 2H);3.83-3.71 (s, 4H);3.52-3.37 (m, 4H);3.05-2.85 (m, 4H);2.48-2.32 (m, 2H);2.15-2.05 (m, 2H);1.97-1.84 (m, 2H);1.66-1.50 (m, 4H);1.48-1.39 (m, 6H);1.38-1.21 (m, 8H);0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｃ) (９−(９−ブロモ−８−メチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(９−(９−ヒドロキシ−８−メチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２８３、工程ｂ)(１００mg)、四臭化炭素(１４３mg)およびイミダゾール(３０mg)をＤＣＭ(５mL)に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(８５mg)のＤＣＭ(１mL)溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。さらに四臭化炭素(１５０mg)を添加し、混合物を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(１１４mg)のＤＣＭ(１mL)溶液を滴下した。室温で１時間撹拌し、次いで水を添加し、相を分離した。有機相を蒸発させ、生成物をＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物ａｓ オレンジ色ガム状物を得た。収量０.０８８ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.87 (s, 1H);4.03-3.91 (m, 2H);3.81-3.70 (m, 4H);3.43-3.313 (m, 4H);3.06-2.86 (m, 4H);2.49-2.34 (m, 2H);2.15-2.05 (m, 2H);1.98-1.86 (m, 2H);1.57-1.50 (m, 2H);1.47-1.39 (m, 6H);1.37-1.19 (m, 10H);1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
ｄ) ４−ヒドロキシ−７−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−２−メチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(２６３mg)をメタノール(１０mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(５４mg)を添加し、混合物を２５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、空気乾燥させて、遊離塩基を得た(１５０mg)。この物質の幾分か(６１mg)をＤＭＦ(３.５mL)に溶解し、(９−(９−ブロモ−８−メチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２８３、工程ｃ)(７１mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０２３mL)と混合した。反応混合物を５０℃で一夜加熱し、次いで冷却し、酢酸エチル(１０mL)および水(１０mL)に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.００２ｇ。
m/z 674 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH):δ 8.51 (s, 1H);7.87 (s, 1H);6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H);6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H);3.85-3.55 (s, 6H);2.92-2.80 (m, 2H);2.76-2.34 (m, 8H);1.97-1.82 (m, 2H);1.77-1.44 (m, 5H);1.37 (d, J=6。9 Hz, 6H);1.36-1.17 (m, 9H);1.17-1.04 (m, 1H);0.92 (dd, J=6.6, 3.2 Hz, 3H)＋２個のシグナル溶媒により不明瞭および４個の交換可能体観察されず。
実施例２８４
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(７−(４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘプチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) (９−(７−ヒドロキシヘプチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン
７−ブロモ−１−ヘプタノール(３８０mg)のアセトニトリル(３.９mL)溶液を、(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)(１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)メタノン(実施例２７５、工程ｉ)(４００mg)およびトリエチルアミン(０.３６１mL)のアセトニトリル(８.６mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物ＤＣＭ(２５mL)に取り込み、塩水(２５mL)および水(２０mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０から１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄褐色固体として得た。収量０.３０５ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.26 (s, 1H);6.84 (s, 1H);3.74-3.67 (m, 4H);3.63 (t, J=6.4 Hz, 2H);3.57-3.48 (m, 2H);3.35-3.10 (m, 2H);2.99-2.70 (m, 3H);2.28-1.98 (m, 4H);1.92-1.74 (m, 2H);1.67-1.47 (m, 4H);1.41-1.34 (m, 5H);1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H);1.28-1.23 (m, 1H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｂ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(７−(４−(５−イソプロピルチオフェン−３−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ヘプチルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
トリフルオロ酢酸(０.０５４mL)を、(９−(７−ヒドロキシヘプチル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(５−イソプロピルチオフェン−３−イル)メタノン(実施例２８４、工程ａ)(２９５mg)のＤＣＭ(７.５mL)溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(５０３mg)を添加し、撹拌を１時間５０分間続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(４mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(４mL)の添加によりクエンチした。酢酸エチル(２５mL)を添加し、混合物を５分間激しく撹拌し、次いで相を分離した。水性層を酢酸エチル(５mL)で抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し(５mL)、次いで酢酸(０.０８０mL)を添加し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アルデヒドを油状物(５０４mg)として得た。これを乾燥メタノール(５mL)に溶解し、次いで(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(２０２mg)を添加し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド(６６mg)を添加し、撹拌を０℃で２時間、次いで室温で一夜続けた。混合物を真空下濃縮し、ＴＨＦ(６mL)および塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０：１、６mL)の混合物に分配した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をアセトニトリルと共沸蒸留した。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０３７ｇ。
m/z 631 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D4-MeOH):δ 8.49 (s, 2H);7.45 (s, 1H);6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H);6.91 (s, 1H);6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H);4.93 (dd, J=9.1, 4.5 Hz, 1H);3.79-3.47 (m, 6H);3.20-3.04 (m, 3H);3.01-2.94 (m, 3H);2.92-2.70 (m, 4H);2.08-1.97 (m, 2H);1.75-1.56 (m, 6H);1.43-1.33 (m, 6H);1.30 (d, J=6.9 Hz, 6H)＋１個のシグナル溶媒により不明瞭および４個の交換可能体観察されず。
実施例２８５
(Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−４,４−ジメチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
ａ) ２−(５−ブロモペンチルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
５−ブロモペンタノール(１０ｇ)のＤＣＭ(１５０mL)溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(１.５ｇ)、続いて３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(８.１mL)を添加し、反応混合物を、室温で、窒素下２１時間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、次いで希塩水(１：１ 塩水：水、１４０mL)で洗浄し、その後有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０から５０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色液体として得た。収量１４.１４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.59-4.56 (m, 1H);3.91-3.82 (m, 1H);3.79-3.71 (m, 1H);3.57-3.47 (m, 1H);3.44-3.36 (m, 3H);1.94-1.76 (m, 3H);1.76-1.66 (m, 1H);1.65-1.46 (m, 8H)。
ｂ) エチル２,２−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ヘプタノエート
ジイソプロピルアミン(１.７８mL)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液を、０℃で窒素下ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、５.０９mL)の滴下により処理して、薄黄色溶液を得て、それを０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、エチルイソブチラート(１.５５mL)の滴下により処理した。溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで２−(５−ブロモペンチルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(実施例２８５、工程ａ)(３.２０ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１mL)溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に一夜温めた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液(３mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。水性相を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機相を水、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０−５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色液体として得た。収量２.２２ｇ。
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.59-4.55 (m, 1H);4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H);3.90-3.82 (m, 1H);3.72 (dt, J=9.6, 6.8 Hz, 1H);3.53-3.45 (m, 1H);3.37 (dt, J=9.6, 6.6 Hz, 1H);1.88-1.77 (m, 1H);1.75-1.67 (m, 1H);1.64-1.48 (m, 8H);1.40-1.30 (m, 2H);1.29-1.20 (m, 5H);1.15 (s, 6H)。
ｃ) ２,２−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ヘプタン−１−オール
エチル２,２−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ヘプタノエート(実施例２８５、工程ｂ)(２.２２ｇ)の乾燥エーテル(２２mL)溶液を、０℃で窒素下、５分間にわたり、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ、１７.１mL)の滴下により処理した。１時間、０℃の後、反応混合物を注意深く水性カリウムナトリウムタートレートで処理し、エーテルで希釈し、得られた混合物を１.５時間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をエーテル(×２)で抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０から５０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量１.８３ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.58-4.55 (m, 1H);3.91-3.83 (m, 1H);3.77-3.69 (m, 1H);3.53-3.46 (m, 1H);3.39 (dt, J=9.6, 6.6 Hz, 1H);3.31 (d, J=4.1 Hz, 2H);1.90-1.78 (m, 1H);1.76-1.64 (m, 1H);1.64-1.48 (m, 4H);1.40-1.20 (m, 8H);0.86 (s, 6H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｄ) (Ｅ)−エチル４,４−ジメチル−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ノン−２−エノエート
塩化オキサリル(０.７８mL)の乾燥ＤＣＭ(２０mL)溶液を、−７８℃で、ＤＭＳＯ(１.２６mL)のＤＣＭ(０.３mL)の滴下により処理した。１５分間後、２,２−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ヘプタン−１−オール(実施例２８５、工程ｃ)(１.７３ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液を滴下し、撹拌を１５分間続け、その後トリエチルアミン(４.９３mL)を滴下した。冷却浴を除き、反応室温に温めた。１時間後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理し、層を分離した。水性相をＤＣＭ(×２)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗アルデヒドを得た。これをＤＣＭに取り込み、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アルデヒドを無色油状物として得て、それを直接使用した。
トリエチルホスホノアセテート(１.６２mL)のアセトニトリル(８mL)溶液を、塩化リチウム(０.４３ｇ)で処理し、次いで０℃に冷却し、トリエチルアミン(１.２３mL)を、アセトニトリル(２.５mL)溶液として滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで２,２−ジメチル−７−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−ヘプタナール(１.６５ｇ)のアセトニトリル(６mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌し、その後飽和水性塩化アンモニウム溶液、エーテルおよび水で処理した。層を分離し、水性相をエーテル(×２)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。０から４０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.８９ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.91 (d, J=15.9 Hz, 1H);5.71 (dd, J=15.9, 1.9 Hz, 1H);4.59-4.55 (m, 1H);4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H);3.90-3.82 (m, 1H);3.76-3.68 (m, 1H);3.53-3.46 (m, 1H);3.40-3.33 (m, 1H);1.89-1.77 (m, 1H);1.76-1.66 (m, 1H);1.64-1.48 (m, 6H);1.39-1.19 (m, 9H);1.05-1.03 (m, 6H)。
ｅ) エチル４,４−ジメチル−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ノナノエート
(Ｅ)−エチル４,４−ジメチル−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ノン−２−エノエート(実施例２８５、工程ｄ)(０.８９ｇ)のＩＭＳ(工業用メチル化スピリット)(１０mL)溶液パラジウム炭素(スパチュラチップ)で、窒素下処理し、次いでフラスコを水素(×３)でパージし、次いで水素雰囲気下、一夜撹拌した。さらにパラジウム炭素を添加し、水素化をさらに２４時間行った。触媒を珪藻土を通す濾過により除去し、濾液を蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.８６ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.59-4.56 (m, 1H);4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H);3.90-3.83 (m, 1H);3.75-3.68 (m, 1H);3.53-3.46 (m, 1H);3.41-3.34 (m, 1H);2.26-2.19 (m, 2H);1.88-1.79 (m, 2H);1.76-1.66 (m, 2H);1.66-1.43 (m, 6H);1.40-1.14 (m, 9H);0.84 (s, 6H)。
ｆ) エチル９−ヒドロキシ−４,４−ジメチルノナノエート
エチル４,４−ジメチル−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)ノナノエート(実施例２８５、工程ｅ)(０.８６ｇ)のメタノール(１０mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５２mg)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および相を分離した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機相を１０％クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０−５０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.４４ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H);3.67-3.61 (t, J=6.4 Hz, 2H);2.28-2.20 (m, 2H);1.61-1.50 (m, 4H);1.49-1.37 (m, 1H);1.38-1.22 (m, 7H);1.21-1.12 (m, 2H);0.85 (s, 6H)。
ｇ) エチル９−ブロモ−４,４−ジメチルノナノエート
エチル９−ヒドロキシ−４,４−ジメチルノナノエート(実施例２８５、工程ｆ)(０.４４ｇ)のＤＣＭ(１９mL)溶液を、０℃で、四臭化炭素(０.７６ｇ)、続いてトリフェニルホスフィン(０.６０ｇ)で処理し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらに四臭化炭素(０.７６ｇ)およびトリフェニルホスフィン(０.６０ｇ)を添加し、撹拌を３時間続けた。溶媒を蒸発により除去し、次いで混合物をシクロヘキサンとトリチュレートし、得られた固体を濾過により除去した。固体をシクロヘキサンで洗浄し、濾液を約１５mLに濃縮し、一夜静置した。溶液から析出した固体を濾過により除去し、シクロヘキサンで洗浄し、濾液を蒸発させて、副題化合物を薄褐色油状物として得た。収量０.５６ｇ。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H);3.41 (t, J=6.8 Hz, 2H);2.28-2.20 (m, 2H);1.93-1.80 (m, 2H);1.59-1.49 (m, 2H);1.46-1.34 (m, 2H);1.32-1.21 (m, 5H);1.22-1.13 (m, 2H);0.85 (s, 6H)。
ｈ) ９−ブロモ−４,４−ジメチルノナン−１−オール
エチル９−ブロモ−４,４−ジメチルノナノエート(実施例２８５、工程ｇ)(０.５６ｇ)の乾燥エーテル(１９mL)溶液を、窒素下、０℃で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ、４.２０mL)と処理し、反応混合物を０℃で１時間１５分間撹拌した。反応混合物を注意深く水性カリウムナトリウムタートレート溶液で処理し、１時間撹拌した。相を分離し、水性層をエーテル(×２)で抽出し、次いで合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量０.４２ｇ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.62 (t, J=6.7 Hz, 2H);3.41 (t, J=6.9 Hz, 2H);1.91-1.82 (m, 2H);1.55-1.45 (m, 2H);1.46-1.35 (m, 2H);1.30-1.15 (m, 6H);0.85 (s, 6H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｉ) (９−(９−ヒドロキシ−６,６−ジメチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
(２−イソプロピル−チアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−４−イル)−メタノンジトリフルオロアセテート(実施例２２、工程ｂ)(０.４０ｇ)を、メタノールで湿らせたＳＣＸ−２カートリッジに載せ、メタノールで洗浄し、次いで２Ｎアンモニアのメタノールで溶出し、蒸発させて、遊離塩基(２２７mg)を得た。この物質を９−ブロモ−４,４−ジメチルノナン−１−オール(実施例２８５、工程ｈ)(０.１１ｇ)のアセトニトリル(８.８mL)溶液、続いてトリエチルアミン(０.２０mL)で処理した。混合物を６０℃で２１時間加熱し、次いで溶媒を蒸発により除去した。７５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液と５％トリエチルアミンから１００％酢酸エチル＋５％トリエチルアミンまでで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量０.２９５ｇ。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO):δ 8.00 (s, 1H);4.35-4.30 (m, 1H);3.76-3.45 (m, 6H);3.37-3.28 (m, 1H);2.41-2.03 (m, 6H);1.72-1.58 (m, 2H);1.57-1.44 (m, 2H);1.43-1.28 (m, 10H);1.27-1.05 (m, 9H);0.81 (s, 6H)＋１個の交換可能な観察されず。
ｊ) (Ｒ)−４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−(９−(４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−４,４−ジメチルノニルアミノ)エチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンホルメート
(９−(９−ヒドロキシ−６,６−ジメチルノニル)−１−オキサ−４,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−４−イル)(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン(実施例２８５、工程ｉ)(０.２５５ｇ)のＤＣＭ(５.３mL)溶液を、０℃で窒素下、トリフルオロ酢酸(０.０４mL)で処理し、５分間撹拌し、次いでデスマーチンペルヨージナン(０.３３９ｇ)を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでさらにデスマーチンペルヨージナン(０.１１３ｇ)を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１：１)で処理し、ＤＣＭで希釈し、１０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、相を分離した。水性層を酢酸エチル(×２)で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、酢酸(０.０４６mL)を添加し、溶液を蒸発させて、アルデヒド(０.３６２ｇ)を得た。これを乾燥メタノール(９mL)に懸濁し、(Ｒ)−７−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンヒドロクロライド(ＷＯ２００７０２７１３４、実施例１、工程ｄ)(０.２１０ｇ)、３Åモレキュラー・シーブおよび酢酸(０.０４６mL)で処理し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１３mg)を添加し、撹拌を室温で２４時間続けた。混合物を濾過し、次いで真空下で濃縮した。５、６、７、８、９、１０および１２％の(１０％水性アンモニアのメタノール溶液)のＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini(登録商標)、勾配：５−４０％アセトニトリルの０.１％水性ギ酸溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量０.０２４ｇ。
m/z 688 (M＋H)＋
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 80℃):δ 8.26-8.13 (m, 1H);7.89 (s, 1H);6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H);6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H);4.61-4.53 (m, 1H);3.69-3.63 (m, 6H);3.37-3.24 (m, 1H);2.76-2.66 (m, 2H);2.59-2.50 (m, 2H);2.40-2.31 (m, 2H);2.31-2.20 (m, 4H);1.72-1.63 (m, 2H);1.58-1.47 (m, 2H);1.44-1.29 (m, 10H);1.29-1.09 (m, 8H);0.80 (s, 6H)＋４個の交換可能体観察されず。
本発明の化合物の薬理活性について、例えば下記の通りの当分野で既知のアッセイを使用して試験し得る：
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生についてのアッセイ
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、２２５cm２のflasksインキュベーターで３７℃で、５％ＣＯ２で、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mM Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地中で増殖させる。
実験方法
付着Ｈ２９２細胞を組織培養flasksから、AccutaseＴＭ細胞脱離溶液で１５分間処理することにより除去する。Flasksを１５分間、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。脱離細胞をＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)に０.１×１０６細胞／mLで再懸濁する。１００μL中の１００００細胞を、組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一夜、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。培養培地を除去し、細胞を２回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μLアッセイ緩衝液(１０mMのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４および５mMのグルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で置き換える。細胞を室温で２０分間休ませ、その後２５μLのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液に１.２mMで製造)を添加する。細胞を、ロリプラムと１０分間インキュベートし、その後試験化合物を添加し、細胞を６０分間、室温でインキュベートする。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μMであり、最終媒体濃度は１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドである。上清の除去により反応を停止し、１回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μL溶解緩衝液で置き換える。細胞単層を−８０℃で３０分間(または一夜)凍結させる。
AlphaScreen ＴＭ ｃＡＭＰ検出
ｃＡＭＰ(環状アデノシン一リン酸)の細胞溶解物中の濃度をAlphaScreenＴＭ方法を使用して測定する。凍結細胞プレートを、プレートシェーカーで２０分間融解し、次いで１０μLの細胞溶解物を９６ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした、４０μLの混合したAlphaScreenＴＭ検出ビーズを各ウェルに添加し、プレートを室温で３時間、暗所でインキュベートする。AlphaScreenＴＭシグナルを、製造社の推奨設定で、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定する。ｃＡＭＰ濃度を標準ｃＡＭＰ濃度を使用した同じ実験で決定した較正曲線を参照して決定する。アゴニストの濃度応答曲線を構築し、データをｐＥＣ５０および内因性活性両方を決定するために４パラメータロジスティック方程式に適合させる。内因性活性を、各実験でフォルモテロールについて決定された最大活性に対する分画として示す。
ムスカリン３受容体結合アッセイ
化合物のＭ３受容体に対する結合親和性(ｐＩＣ５０)を、[３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)の、ヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜に対する競合的結合により、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)形式で測定する。
ＳＰＡビーズを膜でコートし、次いでウェルあたり２mgのビーズで、連続希釈した本発明の化合物、０.１nMの[３Ｈ]ＮＭＳ、１／４Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)およびアッセイ緩衝液(５mM ＭｇＣｌ２含有２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４)とインキュベートする。アッセイを、２００μLの最終体積で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下行う。[３Ｈ]ＮＭＳの全結合を、競合化合物非存在下で決定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μMアトロピン存在下で決定する。プレートを、１６時間、室温でインキュベートし、次いでWallac MicrobetaＴＭで、標準化３Ｈプロトコールを使用して読む。特異的[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の５０％減少に必要な化合物のモル濃度の負の対数として定義するｐＩＣ５０を決定する。
本発明の化合物を上記アッセイで試験し、下記結果を得た：
ＮＶ＊＝試験化合物の最高濃度３.２μMまで不活性。
下記実験法を使用して、実施例１１６−２６３の化合物の１μMでのベータ−２％効果を測定した。
アドレナリンβ２仲介ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、２２５cm２のflasksインキュベーターで３７℃で、５％ＣＯ２で、１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mM Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ培地中で増殖させる。
実験法
化合物を、最初にＤＭＳＯに溶解して、１mM貯蔵濃度を得ることにより調整した。続いて、貯蔵濃度を１〜１０倍希釈して(１０μl貯蔵化合物＋９０μl ＤＭＳＯ)、０.１mM 化合物を得た。
化合物付加フレートを、さらに４％ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４および５mM グルコース含有ＨＢＳＳ溶液)中、１〜２５希釈することにより調製した。本アッセイにおける最終化合物は１μMであった。
付着Ｈ２９２細胞を組織培養flasksから、AccutaseＴＭ細胞脱離溶液で１５分間処理することにより除去する。Flasksを１５分間、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。脱離細胞をＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)に０.１×１０６細胞／mLで再懸濁する。１００μL中の１００００細胞を、組織培養処理９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一夜、加湿インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。培養培地を除去し、細胞を２回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μLアッセイ緩衝液(１０mMのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４および５mMのグルコース含有ＨＢＳＳ溶液)で置き換える。細胞を室温で２０分間休ませ、その後２５μLのロリプラム(アッセイ緩衝液に１.２mMで製造)を添加する。細胞を、ロリプラムと１０分間インキュベートし、その後２５μl試験化合物を添加し、細胞を６０分間、室温でインキュベートする。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は３００μMであり、最終媒体濃度は１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシドである。上清の除去により反応を停止し、１回１００μLアッセイ緩衝液で洗浄し、５０μL溶解緩衝液で置き換える。細胞単層を−８０℃で３０分間(または一夜)凍結させる。
AlphaScreen ＴＭ ｃＡＭＰ検出
ｃＡＭＰ(環状アデノシン一リン酸)の細胞溶解物中の濃度をAlphaScreenＴＭ方法を使用して測定する。凍結細胞プレートを、プレートシェーカーで２０分間融解し、次いで１０μLの細胞溶解物を９６ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした、４０μLの混合したAlphaScreenＴＭ検出ビーズ(等量のドナービーズを含有(ビオチニル化ｃＡＭＰと暗所で３０分間プレインキュベート))を各ウェルに添加し、プレートを室温で３時間、暗所でインキュベートする。AlphaScreenＴＭシグナルを、製造社の推奨設定で、EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定する。ウェル当たりに産生されたｃＡＭＰの濃度を、同じ実験で決定したｃＡＭＰ標準曲線を参照して計算し、１Ｅ−０７Ｍ フォルモテロールにより産生された最大応答のパーセンテージとして示す。
次の実験方法を使用して、１μMの実施例１１６−２６３の化合物のＭ３％阻害を決定した。
ムスカリン３受容体結合アッセイ
化合物のＭ３受容体に対する活性(特異的結合阻害％)を、[３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)の、ヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜に対する競合的結合により、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)形式で測定する。
ＳＰＡビーズを膜でコートし、次いでウェルあたり２mgのビーズで、１μMの本発明の化合物、０.１nMの[３Ｈ]ＮＭＳ、１／４Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)およびアッセイ緩衝液(５mM ＭｇＣｌ２含有２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４)とインキュベートする。アッセイを、２００μLの最終体積で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下行う。[３Ｈ]ＮＭＳの全結合を、競合化合物非存在下で決定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μMアトロピン存在下で決定する。プレートを、１６時間、室温でインキュベートし、次いでWallac MicrobetaＴＭで、標準化３Ｈプロトコールを使用して読む。特異的[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の５０％減少に必要な化合物のモル濃度の負の対数として定義するｐＩＣ５０を決定する。特異的[３Ｈ]ＮＭＳ結合を阻害する％として定義する、１μMでの化合物活性を、決定する。
ジ(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩修飾ＡのＸ線粉末回折パターン − 実施例４７Ｂ。 フマル酸塩修飾ＡのＸ線粉末回折パターン − 実施例４７Ｃ。 フマル酸塩修飾ＢのＸ線粉末回折パターン − 実施例４７Ｄ。

Claims (13)

  1. 式Ｉ
    〔式中、
    〔式中、
    Ａｒはβ−アドレナリン受容体結合基であり；
    Ｌは、１５個までの炭素原子の直線状または分枝ヒドロカルビル鎖を含むリンカーであり；
    ここで、該鎖中の３個までの炭素原子が所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される４個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
    ここで、該鎖の５個までの炭素原子は、Ｏ、ＮＲ４５、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４７、ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４９、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１、ＮＲ５２Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５４、ＮＲ５５Ｃ(Ｏ)Ｏから独立して選択される基に置き換えられていてよい；ただし、鎖中の全てのかかる基は少なくとも炭素原子２個分離れていなければならず；そして
    ここで、該鎖の６個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する単または二環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族性またはヘテロ芳香環の一部を形成してよく、該環は１０個までの環原子を含み、そしてここで該環は所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５６、ＮＲ５７Ｒ５８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｓ(Ｏ)２Ｒ６５、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、ＮＲ６８Ｃ(Ｏ)ＯＲ６９、ＮＲ７０Ｃ(Ｏ)ＮＲ７１Ｒ７２、ＯＲ７３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
    そして、該鎖は各々独立して選択されるかかる環を３個まで含んでよく；
    ここで、Ｒ５６、Ｒ６５およびＲ６９は、各々独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
    Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；またはＲ５７とＲ５８、Ｒ５９とＲ６０、Ｒ６１とＲ６２またはＲ７１とＲ７２のいずれかは、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく、そして該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そして
    ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく；
    ここで、該鎖はさらに３個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく；
    Ｌ１およびＬ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
    Ｌ３およびＬ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
    さらにＬ１および／またはＬ３は、リンカーＬのヒドロカルビル鎖の炭素原子と結合し、６個までの環原子を含む脂肪族環を形成してよく、ここで、各環はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく；
    Ｒ１はフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環であり(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
    またはＲ１は１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環であり、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
    または、Ｒ１はさらにＣ１−６アルキル鎖であり、ここで、炭素原子の１個または２個がＯ、ＳまたはＮで置き換えられていてよく、そして
    ここで、Ｒ１は３個までのＣ１−３アルキル鎖で置換されていてよく、かかる鎖の２個が一緒になってＣ３−８シクロアルキル鎖を形成してよく、ここで、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−８シクロアルキル鎖は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そして
    ここで、該Ｃ１−６アルキル鎖は、さらに、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここで各環は所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(該Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２から独立して選択される６個までの置換基で置換されていてよい)、フェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、５−６員ヘテロアリール環(各々Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、このフェニル環、４−８員ヘテロ脂肪族環、３−８員脂肪族環、または５−６員ヘテロアリール環の各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
    または、該Ｃ１−６アルキル鎖は、１０個までの原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する縮合脂肪族、縮合ヘテロ脂肪族、縮合芳香族性または縮合ヘテロアリール環で置換されていてよく、ここで、各環は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよく；
    Ｒ５、Ｒ１４およびＲ１８は独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ６とＲ７、Ｒ８とＲ９、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ２０とＲ２１のいずれかが、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって４−８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環式環は、所望よりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
    ＸはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)ｏまたはＣＲ２５Ｒ２６であり；
    ｍ＝０、１、２または３であり；
    ｎ＝１、２、３または４である；ただしｍ＋ｎが２以上であり；
    ｏ＝１、２であり；
    ＷはＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６であり；
    ＶおよびＺは独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２である；ただし、ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｏのいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく(例えばＶが結合であるならば、ｍは０ではなく、Ｚは結合ではない)；
    ＹはＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ４４であり；
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は各々独立して水素、フッ素またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてそれらが水素またはフッ素でないならば、Ｒ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、Ｒ２９とＲ３０、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３３とＲ３４、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３７とＲ３８、Ｒ３９とＲ４０またはＲ４１とＲ４２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、さらに３−６員脂肪族環を形成してよく；
    Ｒ４３およびＲ４４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。〕
    の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  2. Ａｒが
    〔式中、
    Ｍ１がＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
    Ｍ２がＳ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
    Ａ３がまたＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＡ１５Ａ１６またはＮＨＳＯ２Ａ１７であってよく；
    Ａ１５またはＡ１６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ａ１７がＣ１−６アルキルである。〕
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌが、１０個までの炭素原子のヒドロカルビル鎖を含むリンカーである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. ＷがＣＲ２７Ｒ２８ＣＲ２９Ｒ３０またはＣＲ３１Ｒ３２ＣＲ３３Ｒ３４ＣＲ３５Ｒ３６であり、
    ＶおよびＺが独立して結合、ＣＲ３７Ｒ３８またはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２である；ただし、ＸがＯ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｏのいずれかであるならば、ｍ、ＶおよびＺは、環内の全てのヘテロ原子が少なくとも炭素原子２個分離れるように選択されなければならなく；
    ｍ＝０、１、２または３であり、そしてｏ＝１または２であり；そして
    Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が各々独立して水素、メチルまたはフッ素である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. ＹがＣＯ、ＣＯＮＲ４３、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ４４であり；そしてＲ４３およびＲ４４が各々独立して水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール環または、１０個までの原子の、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する縮合芳香族性またはヘテロ芳香族性環であり、ここで、各環は、所望によりＲ１について請求項１に記載した３個までの置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
    (ａ) Ｌ１が水素であるとき、式(II)
    〔式中、ＬＧ１は脱離基であり、そしてＬ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
    の化合物、またはその塩と、式(III)
    〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＰ１は水素または保護基である。〕
    の化合物、またはその塩を、塩基の存在下反応させ、その後保護基を除去するか；または
    (ｂ) Ｌ１が水素であるとき、式(IV)
    〔式中、Ｌ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
    の化合物、またはその塩と、式(III)またはその塩を、還元剤の存在下で反応させるか；または
    (ｃ) 式(Ｖ)
    〔式中、Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ３は水素または活性化基である。〕
    の化合物、またはその塩と、式(VI)
    〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基であり、そしてＰ１は式(III)において定義した通りである。〕
    の化合物、またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか；または
    式(VII)
    〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
    の化合物、またはその塩と、塩基の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか；または
    式(VIII)
    〔式中、Ａｒは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＬＧ２は脱離基である。〕
    の化合物、またはその塩と、塩基の存在下で反応させ、続いてケトンを還元し、その後保護基を除去するか；または
    (ｄ) Ｌ３およびＬ４が各々水素であるとき、式(IX)
    〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基である。〕
    の化合物、またはその塩と、式(Ｘ)
    〔式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
    の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下反応させ、その後保護基を除去するか；または
    (ｅ) Ｌ３およびＬ４の一方または両方が水素であるとき、式(XI)
    〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｐ１は式(III)において定義した通りであり、Ｐ３は保護基であり、ＬＧ３は脱離基である。〕
    の化合物、またはその塩と、式(Ｘ)の化合物、またはその塩を、塩基の存在下で反応させ、その後保護基を除去するか；または
    (ｆ) Ｌ１およびＬ２の各々が水素であるとき、式(XII)
    〔式中、Ａｒ、Ｌ、Ｌ３、Ｌ４、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)において定義した通りであるおよびＰ１は式(III)において定義した通りであり、そしてＰ４は、窒素保護基である。〕
    の化合物、またはその塩と、適当な還元剤を反応させ、その後保護基を除去し、そして、式(XIII)
    〔式中、Ｒ１およびＹは式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＬＧ４はヒドロキシルまたは脱離基である。〕
    の化合物、またはその塩と反応させ、その後保護基を除去し；そして
    所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)の後、次の１個以上を行う：
    得られた化合物を本発明の別の化合物に変換する
    本化合物の薬学的に許容される塩を形成する。
    工程を含む、方法
  8. 請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  9. 請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
  10. 治療に使用するための、請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 呼吸器疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物の使用。
  12. 請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一成分、および；
    ・ ＰＤＥ４阻害剤；
    ・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
    ・ ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
    ・ グルココルチコイド；および
    ・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
    から選択される第二活性成分を、組み合わせて含む、医薬品。
  13. 炎症性疾患または状態を処置するか、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
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