JP2011510087A - 4−ピリジノン化合物および癌についてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I):
[式中、
Gは、H、−CHX−OP(=O)(OH)2、または−CHX−OC(=O)Zであり;
Xは、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zは、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4は独立して、Hおよび/またはアルキルである]
の化合物またはその塩が記載される。
本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙した。これらの定義は、個々にまたはより大きい群の一部としてのいずれかで本明細書を通して使用されるとき(特定の例において特に断りがなければ)、それらの用語に適用される。
アリール基は、いずれの利用可能かつ置換可能な環位置で、または、原子価により許容される場合は、それと縮合もしくは結合している任意の環上で、一つ以上の置換基、好ましくは1〜5個の置換基で適宜置換されていてもよい。置換基の例には、アルキル、および置換アルキルについて列挙した化学基が含まれる。
a)Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985)およびMethods in Enzymology、Vol. 112、pp. 309-396、K. Widder, et al.編(Academic Press、1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs」、H. Bundgaard、pp. 113-191 (1991);ならびに
c)H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8:1-38 (1992)。
[式中、
Gは、H、−CHX−OP(=O)(OH)2、または−CHX−OC(=O)Zであり;
Xは、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zは、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4は独立して、Hおよび/またはアルキルである]
の化合物またはその塩が提供される。
Gが、−CHX−OP(=O)(OH)2または−CHX−OC(=O)Zであり;
Xが、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zが、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4が独立して、Hおよび/またはアルキルである、式(I)の化合物またはその塩が提供される。好ましくは、Xは、Hまたはメチルである。この態様の化合物またはその塩は、式(II)の化合物のプロドラッグとして有用である。哺乳類に投与すると、この態様の化合物またはその医薬的に許容される塩は、代謝過程または化学過程によってインビボで化学変換を受けて、式(II)の化合物をもたらす。
Gが−CHX−OP(=O)(OH)2であり;
Xが、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;並びに
R1およびR2が独立して、Hおよび/またはアルキルである、式(I)の化合物またはその塩が提供される。この態様の化合物は、式(III):
の構造を有する。
の化合物であり、それは塩として提供されうる。式(IIIa)の化合物の適当な塩には、これらに限らないが、エタノールアミン、ビスエタノールアミン、トリスアミン、およびビストリスアミン塩が含まれる。この態様の式(III)の化合物またはその塩は、式(II)の化合物のプロドラッグとして有用である。
Gが−CHX−OC(=O)Zであり;
Xが、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zが、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ,および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4が独立して、Hおよび/またはアルキルである、式(I)の化合物またはその塩が提供される。好ましくは、Xは、H、C1−C4アルキル、または置換C1−C4アルキル;より好ましくは、H、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル;最も好ましくは、Hまたはメチルである。好ましくは、Zは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換C3−C6シクロアルキル、置換フェニル、適宜置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロシクロである。より好ましくは、Zは、−NH2で置換されたC1−C6アルキル、または1つの窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロシクロ、例えばピロリジニルおよびピペリジニル基である。この態様の式(II)の化合物またはその塩は、式(II)の化合物のプロドラッグとして有用である。
N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(1);
(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル二水素リン酸エステル(2);
(S)−2−アミノプロパン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(3);
(S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(4);
(S)−2−アミノ−4−メチルペンタン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(5);
ピペリジン−3−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(6);
(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(7);
(S)−ピロリジン−3−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(8);
ピペリジン−4−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(9);
ピペリジン−4−カルボン酸1−(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)エチル(10);
(2S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸1−(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)エチル(11);または
1−メチルピペリジン−4−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(12)
である、式(I)の化合物またはその塩が提供される。
[式中、
Gは、−CHX−OP(=O)(OH)2または−CHX−OC(=O)Zであり;
Xは、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zは、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4は独立して、Hおよび/またはアルキルである]
の化合物が含まれる。好ましくは、Xは、H、C1−C4アルキル、または置換C1−C4アルキル;より好ましくは、H、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル;最も好ましくは、Hまたはメチルである。好ましくは、哺乳類はヒトである。
[式中、
Gは、−CHX−OP(=O)(OH)2または−CHX−OC(=O)Zであり;
Xは、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zは、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4は独立して、Hおよび/またはアルキルである]
の化合物が含まれる。好ましくは、Xは、H、C1−C4アルキル、または置換C1−C4アルキル;より好ましくは、H、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル;最も好ましくは、Hまたはメチルである。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、神経膠芽腫/星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。
[式中、
Gは、−CHX−OP(=O)(OH)2または−CHX−OC(=O)Zであり;
Xは、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zは、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4は独立して、Hおよび/またはアルキルである]
の化合物が含まれる。好ましくは、Xは、H、C1−C4アルキル、または置換C1−C4アルキル;より好ましくは、H、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル;最も好ましくは、Hまたはメチルである。好ましくは、哺乳類はヒトである。好ましくは、この態様の方法において、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が投与される。
[式中、
Gは、−CHX−OP(=O)(OH)2または−CHX−OC(=O)Zであり;
Xは、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいアルキルであり;
Zは、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4は独立して、Hおよび/またはアルキルである]
の化合物が含まれる。好ましくは、Xは、H、C1−C4アルキル、または置換C1−C4アルキル;より好ましくは、H、メチル、エチル、置換メチル、または置換エチル;最も好ましくは、Hまたはメチルである。この態様の方法は、様々な癌、例えば、これらに限らないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、神経膠芽腫/星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を治療するのに用いられうる。好ましくは、この態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌を治療するのに用いられる。好ましくは、哺乳類はヒトである。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
本発明は、以下の実施例においてさらに規定される。実施例は、説明のためだけに与えられることが理解されるべきである。上記の議論および実施例から、当業者は、その精神および範囲からはずれることなく、本発明の本質的特徴を確認することができ、本発明を様々な使用および条件に適合させるために様々な変化および修飾をなし得る。結果として、本発明は、以下の本明細書に示す実施例によっては限定されず、むしろそれに添付した特許請求の範囲によって規定される。
A−流速20mL/分での島津 S5 ODS−VP 20×100mmカラム;
B−流速20mL/分でのYMC S5 ODS 30×100mmカラム;
C−流速10mL/分でのフェノメネックス 30×250mmカラム;
D−流速10mL/分でのYMC S5 ODS 20×250mmカラム;
E−流速50mL/分でのYMC S10 ODS 50×500mmカラム;または
F−流速20mL/分でのYMC S10 ODS 30×500mmカラム。
BocまたはBOC:カルバミン酸t−ブチル;
Fmoc:カルバミン酸9H−フルオレニルメチル;
TEA:トリエチルアミン;
NMM:N−メチルモルホリン;
Ms:メタンスルホニル;
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基;
NMP:N−メチルピロリジノン;
BOP試薬:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(トリメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩;
DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
EDCI:1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
RTまたはrt:室温;
tR:保持時間;
h:時間;
min:分;
PyBroP:ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩;
TBTU:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩;
DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン;
HOBtまたはHOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール;
Na(OAc)3BH:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム;
HOAc:酢酸;
TFA:トリフルオロ酢酸;
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
MeCN:アセトニトリル;
MeOH:メタノール;
EtOAc:酢酸エチル;
DMF:ジメチルホルムアミド;
THF:テトラヒドロフラン;
DCE:1,2−ジクロロエタン;
Et2O:ジエチルエーテル;
DCM:ジクロロメタンまたは塩化メチレン;
m−CPBA:4−クロロペルオキシ安息香酸;
ラセミ体のBINAP:2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチレン。
N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
製造1A:3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン
2,3−ジクロロピリジン(105.00g、710mmol)、Pd(OAc)2(3.98g、17.74mmol)、rac−BINAP(16.57g、26.61mmol)、炭酸セシウム(346.76g、1065mmol)、THF(1.05L)、およびベンゾフェノンイミン(124.67mL、745mmol)を、メカニカルスターラーおよび還流冷却器を取り付けた2L CHEMGLASS(登録商標)反応器に加えた。混合物を18時間撹拌しながら、還流するまで加熱した。該物質を濾過し、THF(100mL)で洗浄した。生じた濾液を1/3の容積に減圧濃縮し、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.79 (dd, 1 H, J = 4.6, 7.6 Hz), 7.19-7.60 (m, 9 H), 7.79-7.95 (m, 2 H), 8.16 (dd, 1 H, J = 1.5, 5.1 Hz); MS(ESI+) m/z 293.1 (M + H)+.
4L CHEMGLASS(登録商標)反応器(滴下ロート、窒素ブランケット(nitrogen blanket)を取り付けた)に、未精製の3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミンおよびホウ酸トリイソプロピル(196.38mL、852mmol)を加えた。生じた溶液を0℃に冷却した。別の反応器に、ジイソプロピルアミン(169.78mL、1207mmol)およびTHF(1.05L)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム(683.22mL、923mmol)をゆっくりと加えた。0℃で撹拌した後、この溶液を最初の溶液にゆっくりと加えた。冷却バスを用いずに反応混合物を30分間撹拌した(HPLCによって、出発物質の消費が示された)。水(1.05L)を混合物に加え、続いて過炭酸ナトリウム(336.34g、1065mmol)を1回で加えた。この混合物を20℃で1時間撹拌した。NaHSO3飽和溶液(〜1L)をゆっくりと加えた。水層を除去し、DMF(840.00mL)を有機層に加え、THFを留去した(THFからDMFへの溶媒交換)。DMFをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.02 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.20-7.80 (m, 10 H); MS (ESI+) m/z 309.07 (M + H)+.
2L CHEMGLASS(登録商標)反応器に、未精製の3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4(1H)−オン(上から、今回はDMF溶液)および炭酸セシウム(300.52g、923mmol)を加え、続いて3,4−ジフルオロニトロベンゼン(118.15mL、1065mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌しながら約90℃に加熱した。混合物を10分間撹拌しながら25℃に冷却した。この溶液に水(1L)を加えた。混合物をEtOAc(1L)で抽出し、水相を廃棄した。有機物を濃縮して、油を得た。油をEtOH(200mL)に溶解した(時々加熱が必要)。溶液を25℃で4時間静置した後、固形物を濾過によって集めて、黄色固形物として、3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(104.00g;収率32.73%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.52 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.1, 9.1 Hz), 7.21-7.60 (m, 8 H), 7.78-7.95 (m, 2 H), 8.00 (m, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 2.5, 9.6 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); MS (ESI+) m/z 448.01 (M + H)+.
以下の物質を2L CHEMGLASS(登録商標)反応器に加えた:3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(110.00g、221mmol)、イソプロピルアルコール(990.00mL)、硫化アンモニウム(〜40% 水溶液、297.00mL、2324mmol)。混合物を20℃で3〜4時間撹拌した。3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミンは、HPLC分析によって検出されなかった。反応混合物を70℃に加熱し、3〜4時間撹拌した。反応が完了したら、水(14mL/g・LR)を加えた。反応混合物を1時間かけて20℃(反応温度)に冷却した。沈澱した固形物を冷却して、それを濾去し、水で洗浄し(12.5mL/g・LR)、続いてヘプタン:MTBE(4:1;5mL/g・LR)で洗浄した。LOD(〜25%)の後、95.3gの未精製の4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン(90AP)を得た。約85℃に加熱することによって、未精製の4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミンをn−BuOAc(7mL/g・LR)に溶解した。85℃で、溶液が濁るまでヘプタン(7mL/g・LR)を滴下して加えた。溶液を次いで撹拌しながら20℃に冷却した。20℃になったら、スラリーを8時間熟成させた。固形物を濾過し、ヘプタン(5mL/g・LR)で洗浄し、次いで真空オーブン中、終夜60℃で乾燥して、薄黄色固形物として、4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン(62.53g;収率67.69%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.23 (dd, 1 H, J = 1.0, 5.6 Hz), 6.43 (m, 1 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 2.5, 12.1 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.25-7.60 (m, 8 H), 7.87 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H, J = 6.1 Hz); MS(ESI+) m/z 418.6 (M + H)+.
無水塩化メチレン(100mL)およびピリジン(11mL)に溶解した2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(メルドラム酸、8.0g、56mmol)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、2−(4−フルオロフェニル)塩化アセチル(7.6mL、9.6g、56mmol)をゆっくりと加えた。赤色溶液を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N、13mL)で処理し、塩化メチレン(200mL)で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、5−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンを得た。未精製の中間体を無水エタノール(150mL)に懸濁し、生じた混合物を4時間還流した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、230〜400メッシュ、8:1 ヘキサン−酢酸エチルグラジエント溶離)で精製して、目的の生成物(4.6g、37%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 1.26 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS(ESI+) m/z 225 (M+H)+.
4−(4−フルオロフェニル)−3−オキソブタン酸エチル(4.6g、21mmol)の無水エタノール溶液(45mL)に、NaOEt溶液(21% NaOEtのEtOH溶液、7.7mL)およびトリアジン(1.67g、21mmol)を加えた。生じた混合物を1.5時間85℃に加熱し、室温に冷却し、追加分のトリアジン(0.08g、1mmol)およびNaOEt溶液(21% NaOEtのEtOH溶液、0.4mL)で処理した。反応混合物をさらに1時間加熱し、減圧濃縮した。反応のpHが約2になるまで、残渣をHCl(1N)で処理した。沈澱を集めて、黄色固形物として、目的のエステル中間体である5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(4.5g、83%)を得た。
MS(ESI+) m/z 262 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.52 (br s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2 H), 7.55-7.51 (m, 2 H); MS(ESI+) m/z 234 (M+H)+.
4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−3−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン(836mg、2.0mmol)および5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(490mg、2.0mmol)のDMF溶液(10mL)に、室温で、HATU(913mg、2.4mmol)およびDIPEA(1.05mL、6.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで冷水(50mL)を加えることによってクエンチした。形成した固形物を濾過によって集め、水およびエーテルで洗浄した。固形物をDCMに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、DCM〜10% MeOHのDCM溶液)で精製して、明黄色固形物として、目的の生成物(987mg、78%)を得た。
MS(ESI+) m/z 633 (M + H)+.
N−(4−(3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(410mg、0.65mmol)のTHF溶液(10mL)に、室温で、HCl水(2M、0.81mL、1.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。冷たいNaHCO3水(5%、5mL)を次いで残渣に加えた。形成した固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、目的の生成物(275mg、90%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 1.30 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 1.50 Hz), 8.02 (dd, 1 H, J = 2.50, 13.10 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 5.50 Hz), 7.71 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 1.50, 8.80 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.80 Hz), 7.27 (t, 2 H, J = 8.80 Hz), 6.43 (br s, 2 H), 5.96 (d, 1 H, J = 5.60 Hz); MS(ESI+) m/z 469 (M + H)+.
N−(4−(3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(製造1G)のTHF溶液を、室温で、過剰のHCl水で処理することによって、N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1)のHCl塩を得る。揮発物を減圧留去して、目的の化合物を得る。
(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル二水素リン酸エステル
N−(4−(3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(5.0g、7.90mmol)のDMF溶液(50mL)に、室温で、炭酸カリウム(7.64g、55.3mmol)およびリン酸ジ−tert−ブチルクロロメチル(9.19g、35.5mmol、PCT WO 2005/090367を参照)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を次いでEtOAc(250mL)で希釈し、水(200mL)、10% LiCl水(3×250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得て、それをEtOH(160mL)に溶解した。この撹拌溶液に、水(60mL)を加え、続いて濃HCl(40mL)をゆっくり加えた。生じた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで終夜静置した。HPLC分析によって、反応が完了したことが示された。固形物を濾過によって集め、50% EtOH/H2O(5×)、水、EtOH、およびEtOAcですすいだ。固形物を減圧乾燥して、白色固形物として、標題の化合物(4.3g、93%)を得た。
1H NMR (TFA-d) δ 9.60 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.80-7.90 (m, 2 H), 7.65-7.75 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H, J = 7.04 Hz), 7.45 (t, 1 H, J = 6.80 Hz), 7.25-7.33 (m, 2 H), 6.50 (d, 1 H, J = 5.92 Hz), 6.39 (d, 2 H, J = 9.88 Hz); MS(ESI+) m/z 579 (M+H)+.
以下の一般的手順を用いて、実施例3〜11を製造した:
N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1、0.1mmol)および炭酸カリウム(0.4mmol)のDMF混合溶液(1mL)に、対応のクロロメチルエステル誘導体(0.3mmol、製造については、Synth. Commun., 14:857-864 (1984)を参照)を加えた。反応混合物を室温で1〜3時間撹拌し、DCMで希釈し、KH2PO4水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、N−Boc保護した中間体をカラムクロマトグラフィ(SiO2、DCM/EtOAcグラジエント溶離を用いた)で精製した。
1−メチルピペリジン−4−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル
製造12A:N−(4−(2−(ベンズヒドリルアミノ)−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
N−(4−(3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(製造1G、127mg、0.2mmol)のEtOH(5mL)およびTHF(5mL)溶液に、0℃で、NaBH4(300mg、7.93mmol)を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、DCMで抽出し、MgSO4で乾燥した。濾過および減圧濃縮の後、白色固形物として、目的の物質(120mg)を得た。
MS(ESI+) m/z 635 (M + H)+.
N−(4−(2−(ベンズヒドリルアミノ)−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(120mg、0.189mmol)、K2CO3(104mg、0.756mmol)および1−tert−ブチル 4−クロロメチル ピペリジン−1,4−ジカルボン酸エステル(157mg、0.567mmol)のDMF混合溶液(2mL)を室温で3時間撹拌した。反応混合物を次いでDCMで希釈し、形成した固形物を濾去した。残渣をKH2PO4飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、目的の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、DCM/EtOAcグラジエントで溶離)で精製して、白色固形物として、目的の化合物(145mg)を得た。
MS(ESI+) m/z 876 (M + H)+.
4−(3−(4−(2−(ベンズヒドリルアミノ)−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル 1−tert−ブチル ピペリジン−1,4−ジカルボン酸エステル(135mg、0.154mmol)のDCM溶液(5mL)に、室温で、HCl(4N ジオキサン溶液、1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残渣をプレパラティブ−HPLCで精製して、白色固形物として、目的の生成物(128mg)を得た。
MS(ESI+) m/z 776 (M + H)+.
製造(12E)(0.077mmol)を、室温で30分間、TFA(3mL)で処理した。揮発物を減圧留去し、生じた残渣を分取HPLCで精製して、白色固形物として、標題の化合物(32mg)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 12.91 (br s, 1 H), 8.92 (d, 1 H, J = 2.52 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 2.00 Hz), 8.08 (dd, 1 H, J = 13.08, 2.04 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.08 Hz), 7.62-7.70 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H, J = 8.80 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 8.56 Hz), 7.20-7.28 (m, 2 H), 6.41 (d, 1 H, J = 6.28 Hz), 6.10 (s, 2 H), 3.50-3.60 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.80-2.89 (m, 1 H), 2.25-2.35 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H); MS(ESI+) m/z 624 (M + H)+.
(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル二水素リン酸エステル,ビスエタノールアミン塩
N−(4−(3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(1.0g、1.58mmol)のDMF溶液(10mL)に、室温で、Cs2CO3(1.3g、3.95mmol)、ヨウ化カリウム(525mg、3.16mmol)および次いでジ−tert−ブチル クロロメチル リン酸エステル(1.2mL、1.90mmol:2.0M DMF溶液)を加えた。反応混合物を室温で26時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル(10mL)および冷水(50mL)を加えることによってクエンチした。有機物を分離し、水(50mL)で洗浄した。86℃で連続蒸留することによって、イソプロパノール(10mL)と溶媒交換した。溶液を20℃に冷却し、固形物を沈澱させた。固形物を濾過によって集め、12時間60℃で減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、目的の生成物(0.98g、72%)を得た。
MS(ESI+) m/z 856 (M + H)+.
50mL 丸底フラスコに、ジ−tert−ブチル (3−(4−(3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル リン酸エステル(4g、4.68mmol)およびCH2Cl2(4mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。反応混合物を20℃に加温した。HPLCによって、ジ−tert−ブチルリン酸エステルが酸に加水分解されたことが示された。水(0.4mL)を20℃で加え、混合物を20℃で5〜6時間撹拌した。混合物は濃厚スラリーとなった。トルエン(20mL)を加え、次いで約5mLに濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸、CH2Cl2、および水を除去した。これを2回繰り返した。懸濁液をEtOH(120mL、100%)で希釈した。20℃で約8.1のpHが得られるまで、この懸濁液にエタノールアミンを加えた。添加の間、懸濁液は透明となった。添加後、溶液を75℃に加熱し、スクエアプレート(square plate)結晶の形成が観察された。混合物を20℃に冷却し、次いで24時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、EtOH(100%)で洗浄して、スクエアプレート結晶として、ビスエタノールアミン塩を得た。固形物を、エタノールアミン(〜0.1g)とともに、75℃で、EtOH(120mL、100%)を用いて再スラリー化した。棒状針状晶を懸濁液に加え、75℃で7時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、固形物を濾過で集めて、大きな棒状結晶として、ビスエタノールアミン塩を得た。結晶を14時間55℃で乾燥した。
(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル二水素リン酸エステル,ビストリスアミン塩
50mL 丸底フラスコに、ジ−tert−ブチル (3−(4−(3−クロロ−2−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル リン酸エステル(1g、1.17mmol)およびCH2Cl2(1mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応混合物を20℃に加温した。HPLCによって、ジ−tert−ブチルリン酸エステルが酸に加水分解されたことが示された。水(0.1mL)を20℃で加え、混合物を20℃で6時間撹拌した。混合物は濃厚スラリーとなった。トルエン(5mL)を加え、次いで約1mLに濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸、CH2Cl2、および水を除去した。これを2回繰り返した。EtOH(30mL、100%)を加え、それによって濁った懸濁液が得られた。懸濁液を75℃に加熱し、濃トリスアミン水溶液(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)を加えて、pH 〜7.3を得た。溶液は次いで透明になり、ビストリスアミン種晶を75℃で加え、懸濁液を4時間75℃で熟成した。懸濁液を20℃に冷却し、2時間熟成した。結晶性固形物を濾過で集め、55℃で減圧乾燥して、ビストリスアミン塩を得た。
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認されうる。以下に例示された薬理学的アッセイは、本発明の化合物および/またはその塩および/またはプロドラッグを用いて行った。
Metキナーゼアッセイに用いられるインキュベーション混合物には、バキュロウイルスで発現したGST−Metキナーゼ、合成基質ポリGlu:Tyr、(4:1)、ATP、ATP−γ−33P、並びにMn+2、DTT、BSA、およびトリスを含む緩衝液が含まれる。該反応液を60分間、30℃でインキュベートし、最終濃度8%まで冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えることによって停止させた。フィルターメート(FILTERMATE)(登録商標)ユニバーサルハーベスター(universal harvester)(パッカードインスツルメント社、メリデン、CT)を用いてGF/Cユニフィルタープレート(GF/C UniFilter plate)(パッカードインスツルメント社、メリデン、CT)上にTCA沈殿物を集め、トップカウント96/384ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96/384-well liquid scintillation counter)(パッカードインスツルメント社、メリデン、CT)を用いて、該フィルターを定量化した。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして10個の濃度で、各2回評価した。該アッセイにおけるDMSOの最終濃度は1.7%である。非線形回帰によって、IC50値を導いた。
表2
表3
GTL−16細胞増殖の阻害を、プロメガからのCELLTITER96(登録商標)水性非放射性増殖アッセイキットを用いたMTSアッセイによって評価した。キットは、新規テトラゾリウム化合物(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩(inner salt);MTS)および電子カップリング試薬(フェナジンメトサルフェート、PMS)の溶液からなる。このカラーメトリック(colormetric)アッセイにおいて、MTSの水溶性ホルマザンへの変換は、代謝的に活性な細胞に見られるデヒドロゲナーゼ酵素によって達成される。490nmでのその吸光度によって測定されるホルマザン生成物の量は、培養生細胞の数に正比例する。
VEGFR−2 キナーゼアッセイ
化合物A:N−(4−(2−アミノピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−ベンジル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド,トリフルオロ酢酸塩
化合物B:N−(4−(2−アミノピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド,塩酸塩
GTL−16ヒト胃腫瘍異種移植モデルに対するインビボ有効性について、N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1)および(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル二水素リン酸エステル(実施例2)を評価した。実施例2は実施例1のプロドラッグである。図1に説明されるように、GTL−16胃癌モデルにおいて、少なくとも一つの腫瘍倍加時間の間の50%超の腫瘍増殖阻害(TGI)によって明らかにされるように、実施例1および実施例2は活性であった。14日間、1日1回の投与の際、これらの服用レベルのいずれでも、明らかな毒性は観察されなかった。本研究において、等モル濃度の実施例1(25mg/kgの実施例1および31.2mg/kgの実施例2)によって、完全な腫瘍の停止がもたらされた。
Claims (13)
- GがHである、請求項1の化合物またはその塩。
- Gが、−CHX−OP(=O)(OH)2であり;並びに
Xが、Hであるか、または一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいC1−C2アルキルである、請求項1の化合物またはその塩。 - Xが、Hまたはメチルである、請求項3の化合物またはその塩。
- XがHである、請求項4の化合物またはその塩。
- Gが−CHX−OC(=O)Zであり;
Xが、Hであるか、一つ以上のOH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR1R2で適宜置換されていてもよいC1−C2アルキルであり;
Zが、一つ以上のアルキル、OH、ハロゲン、シアノ、および/または−NR3R4で適宜置換されていてもよい、C1−C6アルキルまたは1つの窒素ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロシクロであり;並びに
R1、R2、R3、およびR4は独立して、Hおよび/またはC1−C4アルキルである、請求項1の化合物またはその塩。 - Xが、Hまたはメチルである、請求項6の化合物またはその塩。
- 前記化合物が:
N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(1);
(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル二水素リン酸エステル(2);
(S)−2−アミノプロパン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(3);
(S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(4);
(S)−2−アミノ−4−メチルペンタン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(5);
ピペリジン−3−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(6);
(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(7);
(S)−ピロリジン−3−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(8);
ピペリジン−4−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(9);
ピペリジン−4−カルボン酸1−(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)エチル(10);
(2S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸1−(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)エチル(11);または
1−メチルピペリジン−4−カルボン酸(3−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピリジン−1(4H)−イル)メチル(12)
である、請求項1の化合物またはその塩。 - 少なくとも一つの請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩;並びに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 癌の治療剤の製造における、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、神経膠芽腫/星細胞腫、MFH/線維肉腫、または中皮腫である、請求項12の使用。
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