JP2011507919A - 修飾第ix因子 - Google Patents
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Abstract
Description
-FIX活性ペプチド領域(AP領域)を含むFIX分子を提供する
-水溶性の親水性ポリマーを混合して該AP領域において共有結合を形成する、及び
-該AP領域において水溶性の親水性ポリマーが共有結合した結合したFIXを単離する
過程を含む。
活性化ペプチド中の糖質残基を介したrFIX複合体の合成については、1mg/ml濃度のrFIX溶液を、Van Lenten L and Ashwell G (J.Biol.Chem. 246 (1971), 1889-1894)により記載された条件により調製した。糖質残基の酸化には、pH5.6、20mM酢酸ナトリウム溶液緩衝液に、最終濃度0.01MとなるようにNaIO4を加えた。酸化は、20分間4℃で、続いて重亜硫酸ナトリウム(最終濃度5mM)を、反応を停止させるために加えた。続いて、mPEG-ヒドラジド(鎖の長さ:3kD)を加え(最終濃度10mM)、rFIXのPEG化は1時間室温で行った。続いて、PEG化rFIXの精製を、サイズ排除クロマトグラフィーにより行った。反応混合物は、セファクリルS-300HR(アマシャム社)を充填したクロマトグラフィー用カラムにアプライし(サイズ:26mm×840mm)、5%トレハロース含有20mM HEPES-緩衝液、150mM NaCl、pH7.4を用いてPEG化されたrFIXを反応剤から解離した。修飾されたrFIXは、rFIX-抗原レベル及び280nmにおけるODの測定により示されるとおり、空隙に溶出される。rFIX含有分画は、EMD TMAE 650 M(メルク社)を充填した陰イオン交換カラム(サイズ:10mm×108mm)に直接アプライされ、さらに精製した。続いて、PEG化rFIXを、5%トレハロース及び1000mM NaCl含有20mM HEPES緩衝液で溶出した。実施例1におけるrFIXの化学修飾は、シアル酸に比較的選択的に起こる条件下で行われる、糖質のビシナルヒドロキシ基の過ヨウ素酸酸化に関わる。Ser-63、Ser-61、Thr-159、Thr-169、Thr-172位におけるO-結合グリカンは末端シアル酸が欠落しているのに対し、この試験に用いたrFIXタンパク質は、Asn-157及びAsn-167は完全にシアル化しているため、PEGによる修飾はN-結合グリカンに選択的に起こり、それは活性化ペプチドにのみ存在するものである。これは糖質分析により確認された。
6mg/mlのデキストラン(分子量40kD)溶液をpH6.0、20mM酢酸ナトリウム緩衝液中で調製し、NaIO4(最終濃度10mM)を加えて遊離のアルデヒド基を調製した。酸化反応は遮光下、4℃において1時間行い、続いて重亜硫酸ナトリウム(最終濃度5mM)を反応の停止のために加えた。活性化デキストランを0.15M NaClを含有 0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(PBS-緩衝液)、pH7.2で透析した。続いて、この活性化デキストラン溶液2.4mLを遺伝子組換えrFIX(PBS緩衝液中、濃度:0.6mg/ml)10mLに加えた。この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液(PBS緩衝液中、64mg/ml)5mLを加え、遮光下、室温で終夜反応させた。続いてpH7.2、1.0M TRIS-HCl溶液3mLを加えて残りのアルデヒド基を保護し、室温で1時間反応させ、5 %ショ糖を含有するpH7.4、20mM HEPES-緩衝液で透析した。続いて、デキストラン結合rFIX誘導体をさらに、セファクリルS-300HR(緩衝液:20mM HEPES、5%ショ糖、pH7.4)を充填した、サイズ排除クロマトグラフィーカラム(サイズ:50mm×860mm)にアプライし、精製した。rFIX誘導体は、rFIX-抗原レベル及び280nmにおけるODの測定により示された分画に溶出している。これらの分画を集め、10kD再生セルロース膜(ミリポア社)を用いて限外濾過により濃縮した。
第IX因子活性は、FIX欠乏血漿を用いた従来の凝固アッセイ又は発色基質を用いたアミド分解アッセイにより測定した。後者の方法は、FIXaアミド分解活性の測定によるが、例えば、Lenting et al.(J.Biol.Chem. 270 (1995), 14884-14890)により報告されている。
ハイフンバイオメド(Hyphen BioMed社)により記載された方法に基づく画像
試験の1つの態様としては、以下の通りである:150nM FIXaを、濃度0.5ないし5mMの発色基質CH3SO2-(D)-CHG-GLY-ARG-pNAを含む33%(体積/体積)エチレングリコール、100mM NaCl、10mM CaCl2、0.2%(重量/体積)HSA及び50mM Tris(ph7.4)中、96穴ウエルプレートにおいて培養した。37℃において基質の加水分解の初期速度を、経時的に405nmでの吸収によりモニターした。試験結果は、ミカエリス-メンテン式に当てはめ、Km及びKcatを得た。
ヒトFIX及びFIX変異体の薬物動態及び薬力学は、好ましくは、血友病Bを生じる血液凝固FIX遺伝子の標的不活性化をした動物において行われた。そのようなモデルは、例えばKundu RK at al.(Blood. 1998;92:168-74)が発展させ、それはタンパク質の酵素活性ドメインをコードしている遺伝子断片を入れ替えることにより行われた。トランスフェクトされた胚幹細胞クローンから雄性キメラマウスの中から、FIX欠乏マウスのコロニーが発見された。これらのマウスはFIXレベルが通常のマウスの約1-2%である。またこのFIX欠乏は出血性素因となり、尾の切断による致命的な出血を招いた。
実施例4に記載されているのと同じ動物を用い、FIX及び修飾FIXの止血薬としての可能性を試験するために尾端放血試験を行った。薬物動態試験に用いたのと同じ用量を投与した後、尾2mmを切断した。処置は尾切断の5分前に行い、試験物質を静脈内に投与した。放血は45分行い、出血の合計量をTurecek et al. (Thromb Haemost. 77(1997), 591-599)により記載された方法で測定した。出血強度の測定に加えて、失血量及び生存率も異なる処置群において測定した。緩衝液で処置したFIX欠乏動物における典型的な失血量は、200から800μlであり、メジアンが約500μlだったのに対し、ヒトFIXで処置した動物は約200μlの失血量であった。同様の失血量の減少が、修飾FIXで処置された動物においても見られた。遺伝子組換えヒトFIXを処置された動物の24時間後における生存率は、緩衝液を処置された群の2倍であった。修飾FIXを投与されたFIXは、20ないし50%のさらなる生存率を示した。
Claims (26)
- FIX活性ペプチド領域(AP領域)を有する血液凝固第IX因子(FIX)であり、該AP領域は、共有結合した水溶性の親水性ポリマーを含み、該ポリマーが生物学的に生産されたFIXには存在しないものである第IX因子。
- 該FIXが、遺伝子組換えヒトFIX(rhFIX)である請求項1に記載のFIX。
- 該rhFIXが、CHO-又はHEK293-由来の細胞に発現されている請求項2に記載のFIX。
- FIXのTyr-155が硫酸化及び/又はFIXのSer-158がリン酸化されている請求項1ないし3のいずれかに記載のFIX。
- 該水溶性の親水性ポリマーがヒドロキシエチルデンプン(HES)、ポリエチレングリコール(PEG)、デキストラン又はポリシアル酸(PSA)である請求項1ないし4のいずれかに記載のFIX。
- 該水溶性の親水性ポリマーがFIXのAsn-157及び/又はAsn-167を介してFIXに結合している請求項1ないし5のいずれかに記載のFIX。
- 該水溶性の親水性ポリマーがHES又はPSAである請求項6に記載のFIX。
- 該水溶性の親水性ポリマーが、FIXのSer-158、Thr-159、Thr-163、Thr-169、Ser-171、Thr-172、Ser-174又はThr-179を介して、特にSer-158、Thr-163、Ser-171又はSer-174を介してFIXに結合している請求項1ないし7のいずれかに記載のFIX。
- 該水溶性の親水性ポリマーがPEGである請求項8に記載のFIX。
- 該水溶性の親水性ポリマーが解離可能なリンカー、特に加水分解性のリンカーを介してFIXに結合している請求項1ないし9のいずれかに記載のFIX。
- 請求項1ないし10のいずれかに記載のFIX及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- FIXが、少なくとも100国際単位(IU)/mg(FIXタンパク質)の特異的活性を有する、特に少なくとも200IU/mg(FIXタンパク質)を有する、請求項11に記載の組成物。
- 該薬学的に許容される担体が、アミノ酸、好ましくはL-ヒスチジン又はグリシン、糖質、好ましくはショ糖、界面活性剤、好ましくはポリソルベート、特にポリソルベート80、又はそれらの混合物である請求項11又は12に記載の組成物。
- 組成物が、凍結乾燥品である請求項11ないし13のいずれかに記載の組成物。
- 方法として、それを必要とする患者に対し、医薬組成物の有効量を投与するステップを含む、請求項11ないし14のいずれかに記載の出血性疾患の治療方法。
- 該出血性疾患が、血友病Bである請求項15に記載の方法。
- AP領域において共有結合した水溶性の親水性ポリマーを含む、FIX活性ペプチド領域(AP領域)を有する血液凝固第IX因子(FIX)の製造方法であり、以下のステップ:
-FIX活性ペプチド領域(AP領域)を含むFIX分子を提供する、
-水溶性の親水性ポリマーを混合して、該AP領域において共有結合する、及び
-該AP領域において共有結合した水溶性の親水性ポリマーを有するFIXを単離する、
ステップを含む請求項1ないし10のいずれかに記載の製造方法。 - 該FIXが、遺伝子組換えヒトFIX(rhFIX)である請求項17に記載の方法。
- 該rhFIXが、CHO-又はHEK293-由来の細胞に発現される請求項18に記載の方法。
- FIXのTyr-155が硫酸化及び/又はFIXのSer-158がリン酸化されている請求項17ないし19のいずれかに記載の方法。
- 該水溶性の親水性ポリマーが、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、ポリエチレングリコール(PEG)、デキストラン又はポリシアル酸(PSA)である請求項17ないし20のいずれかに記載の方法。
- 該水溶性の親水性ポリマーが、FIXのAsn-157及び/又はAsn-167を介してFIXと結合している請求項17ないし21のいずれかに記載の方法。
- 該水溶性の親水性ポリマーが、HES又はPSAである請求項22に記載の方法。
- 該水溶性の親水性ポリマーが、FIXのSer-158、Thr-159、Thr-163、Thr-169、Ser-171、Thr-172、Ser-174又はThr-179、特にSer-158、Thr-163、Ser-171又はSer-174を介してFIXと結合している請求項17ないし23のいずれかに記載の方法。
- 該水溶性の親水性ポリマーが、PEGである請求項24に記載の方法。
- 該水溶性の親水性ポリマーが、FIXと、解離可能なリンカー、特に加水分解性リンカーを介して結合する請求項17ないし25のいずれかに記載の方法。
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