JP2011500798A - ｍＧｌｕＲ５のモジュレーターとしてのアミノ１，２，４−トリアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なアミノ１,２,４−トリアゾール化合物、その製造方法、該化合物を含む薬学的組成物、治療におけるその使用に関する。化合物は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のモジュレーターとして作用し、そのため一過性下部食道括約筋弛緩、胃食道逆流性疾患及び過敏性腸症候群の治療に有用である。

Description

本発明は、新規の化合物、治療におけるその使用及び前記新規化合物を含む薬学的組成物に関する。

グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体に結合し、それにより活性化することによって中枢ニューロンでその効果を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、及び薬理学的プロファイルに基づいて２つの主な種類、イオンチャネル型及び代謝調節型グルタミン酸受容体に分けられている。

代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合後にさまざまな細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。哺乳動物の無損傷ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、以下の反応の１つ又はそれ以上を誘発する：ホスホリパーゼＣ活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解における増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成における増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成中における増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出における増加；並びに電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性における増加又は減少。非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４。

分子クローニングにより、ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と称する８つの特徴的なｍＧｌｕＲサブタイプが同定されている。非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７。さらなる受容体の多様性は、ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的にスプライシングされた形態（alternatively spliced forms）の発現により生じる。非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０。

代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸性配列相同性、受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、及びそれらの薬理学的特徴に基づき、３つのグループ、グループＩ、グループＩＩ及びグループＩＩＩのｍＧｌｕＲに細かく分けることができる。グループＩのｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５及びそれらの選択的にスプライシングされた変種を含む。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣの活性化及びその後の細胞内カルシウムの動員が起こる。

神経学的、精神医学的及び疼痛障害
グループＩのｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。種々の研究は、グループＩのｍＧｌｕＲアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳及び視床並びに他のＣＮＳ領域においてニューロンに適用にされるとシナプス後興奮を生じることができることを示している。この興奮は、シナプス後ｍＧｌｕＲの直接活性化によるものであるという証拠が示されているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が生じて、神経伝達物質放出が増加することも示唆されている。非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４。

代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおいて多くの正常なプロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬長期増強の誘発及び小脳長期抑圧に必要であることがわかっている。非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８。侵害受容及び痛覚脱失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示されている。非特許文献１９、非特許文献２０。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスによるニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、歩行、運動制御及び前庭眼球反射の制御を含むさまざまな他の正常なプロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示唆されている。非特許文献２１、非特許文献２２。

さらに、グループＩの代謝調節型グルタミン酸受容体及びｍＧｌｕＲ５は、特に、ＣＮＳに影響を及ぼすさまざまな病態生理学的プロセス及び障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、低酸素性及び虚血性損傷、低血糖、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害並びに疼痛が含まれる。非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０。これらの状態における多くの病理は、ＣＮＳニューロンの過度のグルタミン酸に誘発された興奮のためであると考えられる。グループＩのｍＧｌｕＲは、シナプス後機構及びシナプス前グルタミン酸放出の増加によりグルタミン酸が介在するニューロン興奮を増強し、それらの活性化がおそらく病理の原因であるすると考えられる。従って、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、具体的には神経保護剤、鎮痛剤又は抗痙攣剤として治療上有益であると考えられる。

代謝調節型グルタミン酸受容体全般、そして特にグループＩの神経生理学的役割の解明における最近の進歩によれば、これらの受容体は、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害並びに慢性及び急性疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されている。

消化管障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、断続的に弛緩する傾向がある。その結果、このようなときに機械的関門が一時的に失われるため、胃からの流動物が食道に入ることがあり、以下、イベントを「逆流」と称する。

胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の減少、又は食道における酸の中和を目的としている。逆流の原因となる主な機構は、低緊張の下部食道括約筋によると考えられている。しかしながら、例えば非特許文献３１は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、すなわち、嚥下によって誘発されない弛緩中に生じることを示している。また、通常、ＧＥＲＤの患者では胃酸分泌が正常であることも示されている。

本発明による新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害に有用であり、そのため胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられる。

ある種の化合物はヒトの心再分極において望ましくない効果を生じることがあり、それは心電図（ＥＣＧ）におけるＱＴ間隔の延長として観察されることがよく知られている。極端な状況では、この薬物誘発性のＱＴ間隔の延長は、トルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ；非特許文献３２）と称する一種の心不整脈の原因となり、最終的に心室細動及び突然死に至ることがある。この症候群における原発性イベントは、これらの化合物による遅延整流カリウム電流の速い成分（ＩＫｒ）の阻害である。化合物は、ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー・関連遺伝子(human ether-a-go-go-related gene)（ｈＥＲＧ）をコードする、この電流−サブユニットを担持するチャネルタンパク質の開口形成アルファサブユニットに結合する。ＩＫｒが心臓活動電位の再分極において重要な役割を果たすため、その阻害は再分極を遅らせ、これはＱＴ間隔の延長として現れる。ＱＴ間隔延長それ自体が安全性に対する懸念になるわけではないが、心臓血管副作用の危険性があり、少ないパーセンテージの人々において、ＴｄＰ及び変性から心室細動に至ることがある。

一般に、本発明の化合物は、ｈＥＲＧをコードするカリウムチャネルに対して低い活性を有する。これに関して、ｈＥＲＧ に対する低いin vitro活性は、低いin vivo活性を暗示している。また、薬物有効性を高めるには、薬物が良好な代謝的安定性を有することが望ましい。ヒトミクロソームの代謝に対するin vitro安定性は、代謝に対するin vivo安定性を暗示している。

ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプ、最も具体的にはｍＧｌｕＲ５について高い選択性を示す新しい強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストは、それらの生理学的及び病態生理学的重要性のため、必要とされている。

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本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体で活性を示す化合物を提供することである。特に、本発明による化合物は、主に末梢的に作用し、すなわち、血液脳関門を通過する限られた能力を有する。

発明の説明
本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｘは、

であり；
Ｒ¹は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ²は、水素又はフルオロであり；
Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はシクロプロピルであり；

Ｚは、

であり；

ここにおいて、
Ｒ⁶は、水素、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ⁷は、水素、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシである）
の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又はエナンチオマーに関する。

一実施態様において、Ｒ¹はハロゲンである。

さらなる実施態様において、Ｒ¹はクロロである。

さらなる実施態様において、Ｒ¹はメチルである。

さらなる実施態様において、Ｒ²は水素である。

さらなる実施態様において、Ｒ³はメチル又はシクロプロピルである。

さらなる実施態様において、Ｒ⁴はメチル又はエチルである。

さらなる実施態様において、Ｒ⁵は水素又はメチルである。

さらなる実施態様において、Ｒ⁶はメチルであり、そしてＲ⁷は水素である。

さらなる実施態様において、Ｒ⁶は水素であり、そしてＲ⁷は水素である。

さらなる実施態様において、Ｚは

である。

別の実施態様は、活性成分として式Ｉによる化合物の治療上有効量を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と共に含む薬学的組成物である。

以下にさらに詳述する別の実施態様は、治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害を治療する薬剤の製造において使用するための式Ｉによる化合物に関する。

さらに別の実施態様は、式Ｉによる化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療方法に関する。

別の実施態様において、前記受容体を含む細胞を式Ｉによる化合物の有効量で治療することを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害する方法が提供される。

本発明の化合物は、治療、特に神経学的、精神医学的、疼痛、及び消化管障害の治療において有用である。

また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在してもよいことは当業者に理解される。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することがさらに理解される。

また、式Ｉの化合物の塩も、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌ、酢酸又はメタンスルホン酸と反応させて生理学的に許容しうるアニオンとの塩を得ることによって得られる。また、カルボン酸又はフェノールのような適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物を水性媒体中で１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することもできる。さらに、第四級アンモニウム塩は、例えば、中性アミンにアルキル化剤を添加することによって製造することができる。

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。

式Ｉの定義に使用される一般的な用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選ばれる。

Ｃ₁−Ｃ₃アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。

Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｎ−プロポキシである。

すべての化学名は、ACDLABS v. 9.04又は10.06を用いて作成した。

上の式Ｉにおいて、Ｘは、２つの可能な配向性のいずれかで存在することができる。

薬学的組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む慣用の薬学的組成物に処方することができる。薬学的に許容しうる担体は固体又は液体であることができる。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。

固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１つ又はそれ以上の物質であることができる。また、固体担体は、封入材料であってもよい。

散剤では、担体は微粉砕された固形物であり、それは微粉砕された本発明の化合物、又は活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を必要な結着性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状及びサイズで成形する。

坐剤組成物を製造するには、最初に脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、そして活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型中に注ぎ、冷却して凝固させる。

適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、及び同様のものが含まれるが、これらに制限されるわけではない。

また、組成物という用語は、カプセルを提供する担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は（他の担体と共に又はなしで）担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。

錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

液状組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液中に処方することもできる。

経口投与のための水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、そして所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムのような粘稠材料、及び薬学的処方物の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中で分散することによって製造することができる。経口使用を意図する典型的な組成物は、１つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び／又は保存剤を含んでもよい。

投与方法に応じて、薬学的組成物は、本発明の化合物約０．０５％ｗ（質量％）〜約９９％ｗ、又は約０．１０％ｗ〜５０％ｗを含み、すべての質量パーセントは、組成物の全質量に基づく。

本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準を用いて当業者によって決定することができ、そして治療又は予防する疾患に応じて解釈される。

医学的使用
本発明による化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化と関連する状態の治療において及びｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化によって生じるニューロン損傷を阻害するために有用である。化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害作用を生じるために使用することができる。

ｍＧｌｕＲ５を含むグループＩのｍＧｌｕＲ受容体は、中枢及び末梢神経系並びに他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、消化管障害、並びに慢性及び急性の疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療に十分に適していることが期待される。

本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物に関する。

本発明は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物に関する。

本発明は、アルツハイマー病の老年認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ病、不安、急性不安、眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚神経障害(auditory neuropathic disorders)、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害(chemotherapy induced neuropathies)、帯状疱疹後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存、脆弱Ｘ(Fragile X)、自閉症、精神遅滞、統合失調症及びダウン症候群の治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物に関する。

本発明は、片頭痛に関連する疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後痛並びに癌、アンギナ、腎又は胆石疝痛、月経、片頭痛及び痛風を含む種々の状態と関連する疼痛の治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物に関する。

本発明は、脳卒中、頭部外傷、低酸素性及び虚血性損傷、低血糖、心臓血管疾患及びてんかんの治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物に関する。

また、本発明は、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体が介在する障害及び上記のすべての障害を治療する薬剤の製造における上記定義された式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明の一実施態様は、消化管障害の治療における式Ｉによる化合物の使用に関する。

本発明の別の実施態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、胃食道逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長障害の管理、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療及び機能性消化不良（ＦＤ）の治療のための式Ｉの化合物に関する。

本発明の別の実施態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、胃食道逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長障害の管理、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療及び機能性消化不良（ＦＤ）の治療の薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明の別の実施態様は、過活動膀胱又は尿失禁の治療のための式Ｉの化合物の使用に関する。

用語「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書においてMittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610.に従って定義される。

用語「逆流」は、本明細書において、このような時に機械的関門が一時的に失われたため、胃からの流動物が食道に入ることができるものとして定義される。

用語「ＧＥＲＤ」、胃食道逆流性疾患は、本明細書においてvan Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774.に従って定義される。

上の式Ｉの化合物は、肥満又は過体重の治療又は予防（例えば、体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加（例えば、リバウンド、投薬により誘発された又は禁煙後の）の予防又は逆転、食欲及び／又は満腹、摂食障害（例えば無茶食い、食欲不振、過食症及び強迫）及び渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそるすべての主要栄養素又は非必須食品に対する）の調節に有用である。

また、本発明は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上に列記したすべての障害にかかっているか、又は危険な状態にある患者におけるｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上に列記したすべての障害の治療方法であって、上記定義された式Ｉの化合物の有効量を患者に投与することを含む前記方法を提供する。

特定の障害の治療上又は予防上の治療に必要な用量は、治療されるホスト、投与経路及び治療する疾病の重症度に応じて必然的に変化する。

本明細書に関して、用語「治療法」及び「治療」は、特に明記しない限り、予防法又は予防を含む。

用語「治療上の」及び「治療的に」は、それに応じて解釈しなければならない。

本明細書において、特に明記しない限り、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、リガンドによって反応を生じる伝達経路をなんらかの手段によって部分的に又は完全に阻止する化合物を意味するものとする。

用語「障害」は、特に明記しない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性と関連するすべての状態及び疾患を意味する。

本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物及び酸分泌阻害剤との組み合わせである。本発明による「組み合わせ」は、「合剤(fix combination)」又は「パーツの組み合わせキット」として提示することができる。「合剤」は、（ｉ）少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び（ｉｉ）式Ｉの少なくとも１つの化合物が１つの単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」は、（ｉ）少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び（ｉｉ）式Ｉの少なくとも１つの化合物が複数の単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」の成分は、同時に、順に又は別々に投与してもよい。酸分泌阻害剤対本発明により使用される式Ｉの化合物のモル比は、１：１００から１００：１まで、例えば１：５０から５０：１まで又は１：２０から２０：１まで又は１：１０から１０：１までの範囲内である。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与してもよい。酸分泌阻害剤の例は、Ｈ２ブロッキング剤、例えばシメチジン、ラニチジン；の他にプロトンポンプ阻害、例えばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又は関連物質、例えばレミノプラゾールである。

非医学的使用
式Ｉの化合物、並びにこのような化合物の塩及び水和物は、治療用薬剤におけるその使用に加えて、新しい治療剤の研究の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物においてｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果を評価するためのin vitro及びin vivo試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として有用である。

製造方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又はその塩若しくは水和物の製造方法を提供する。本発明の化合物の製造方法は、本明細書に記載されている。
このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、そして後で除去されることを理解すべきである。このような保護基を使用するための慣用の方法に加えて適切な保護基の例は、例えば、“Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, P.G.M. Wuts, T.W. Green, Wiley-Interscience, New York, (2006)に記載されている。また、化学操作による基又は置換基から別の基又は置換基への変換は、最終生成物に向かう合成経路上のすべての中間体又は最終生成物において実施することができ、その際、可能な変換タイプは、変換に用いる条件又は試薬に対してその段階で分子が担持する他の官能基に固有の不適合性によってのみ制限されることを理解すべきである。このような固有の不適合性、並びに適切な順序で適切な変換及び合成工程を実施することによってそれらを回避するやり方は、有機合成の当業者に容易に理解される。変換の例を以下に記載し、そして記載された変換は、変換を説明する一般的な基又は置換基のみに制限されるわけではないことを理解すべきである。他の適切な変換における参考文献及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd Edition R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1999)に記載されている。他の適切な反応の参考文献及び説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 6th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, McGraw Hill (2007)又は“Organic Synthesis”, 2nd Edition, Michael B. Smith, McGraw Hill, (2001)に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術としては、例えば、カラム又は回転プレート上の順相及び逆相クロマトグラフィ、再結晶、蒸留並びに液液又は固液抽出が含まれ、それらは当業者によって容易に理解される。置換基及び基の定義は、異なる定義の場合を除いて、式Ｉの通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に明記しない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。
用語「還流」は、特に明記しない限り、使用する溶媒に関して明記された溶媒の沸点又はそれより上の温度を意味する。

略語
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＣ Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥｔ₂Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＩ ヨードエタン
Ｅｔ エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ 時間
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＦＣ 高性能フラッシュクロマトグラフィ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ 脱離基
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ メチル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｎ−ＢｕＬｉ １−ブチルリチウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ｏ.ｎ. 一夜
ＰＧ 保護基
ＲＴ、ｒｔ、ｒ.ｔ. 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｎＢｕ ノルマルブチル
ＯＭ メシラート又はメタンスルホナートエステル
ＯＴ トシラート、トルエンスルホナート又は４−メチルベンゼンスルホナートエステル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ｔ−ＢｕＬｉ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＰ 逆相
ＳＰＥ 固相抽出（通常、ミニクロマトグラフィ用のシリカゲルを含む）
ｓａｔ. 飽和

中間体の製造
以下の合成経路に記載された中間体は、式Ｉの化合物のさらなる製造に有用である。他の出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法により製造することができる。以下に記載された合成経路は、使用できる製造例を制限するものではない。当業者は、他の経路が使用されうることを理解する。

式Ｉの１,２,４−オキサジアゾール化合物の一般的な合成

Ｘが１,２,４−オキサジアゾール（Ｖ）である式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物の環化により製造することができ、それは、式ＩＩＩの適切に活性化された化合物と式ＩＩの化合物とから順に形成することができる。式ＩＩの化合物は、適切なニトリルから製造することができ、式ＩＩＩの化合物は、以下のやり方で活性化することができるが、制限されるわけではない：ｉ）塩化オキサリル又は塩化チオニルのような適切な試薬を用いて酸から形成された酸塩化物として；ｉｉ）クロロギ酸アルキルのような試薬で処理して形成された無水物又は混合無水物として；ｉｉｉ）ＨＯＢｔと共にＥＤＣＩ又はＨＢＴＵのようなウロニウム塩のようなアミドカップリング反応において酸を活性化するための従来の方法を用いて；ｉｖ）ＥｔＯＨ又はトルエンのような溶媒中、高められた温度（５０℃〜１１０℃）でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような強塩基を用いてヒドロキシアミジンを脱プロトン化するときのアルキルエステルとして。化合物ＩＩ及びＩＩＩからタイプＶの化合物への変換は、上記のようにタイプＩＶの単離された中間体を経て連続的な２工程として実施することができ、又はその場で形成された中間体の環化を、エステル形成中に自発的に実施することができる。エステルＩＶの形成は、場合によりＴＥＡ、ＤＥＡなどのような適切な有機塩基又は炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような無機塩基と共にＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ若しくはトルエンのような適切な非プロトン性溶媒を用いて実施することができる。オキサジアゾールを形成するための式ＩＶの化合物の環化は、粗エステルに対して、溶媒を蒸発させてＤＭＦのようなより高い沸点の溶媒と置き換えて、又は半精製物質を得るための水性抽出を用いて、又は標準クロマトグラフィの方法によって精製された物質を用いて、行なうことができる。環化は、慣用的な加熱によって又はピリジン若しくはＤＭＦのような適切な溶媒中でマイクロ波照射（１００℃〜１８０℃）によって、又はＴＨＦ中のＴＢＡＦのような試薬を使用するより低い温度の方法を用いて又は他のいずれかの適切な知られている文献の方法によって実施することができる。上記反応のさらなる例は、Poulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43、及びMathvink et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1869-74に見出すことができ、それらは参照として本明細書によって含まれる。

式Ｉの化合物の製造に使用するためのアリールニトリル及びカルボン酸の合成
アリールニトリルは、ＤＭＦのような適切な溶媒中でシアン化亜鉛のような適切なシアニド供給源を用いてパラジウム又はニッケル触媒によりハロゲン化アリール又はトリフラートをシアノ化することを含むさまざまな方法によって入手可能である。対応するカルボン酸は、水性アルコールのような適切な溶媒中、酸性又は塩基性条件下での加水分解によってニトリルから入手可能である。また、アリールカルボン酸は、ヨード−又はブロモ−リチウム交換し、続いてＣＯ₂で捕捉して酸を直接得ることを含むさまざまな他の供給源から入手可能である。カルボン酸は、酸塩化物又は混合無水物経由を含む、酸を活性化するためのいずれかの適合しうる方法を用い、続いて、適切な塩基、水酸化アンモニウム、ＭｅＯＨ中のアンモニア又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中のアンモニアの存在下で、塩化アンモニウムを含むあらゆるアンモニア源を用いて捕捉して第一級アミドに変換することができる。この第一級アミドは、塩化オキサリル又は塩化チオニルのようなさまざまな脱水試薬を用いてニトリルに変換することができる。また、酸をニトリルに変換する反応順序は、適切に保護されたアミノ酸性誘導体を含む非芳香族酸に適用することができる。アミノ酸において又は他のすべての酸性出発物質の離れた位置において、アミンに適切な保護基は、Ｂｏｃのようなカルバメート保護基を含む、アミン官能基の塩基性及び求核性を排除するすべての基であることができる。

いくつかの酸は、商業的に入手可能な類似体を利用して容易に製造される。例えば、６−メチルピリジン−４−カルボン酸は、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸の脱塩素によって製造される。ある種のタイプの置換されたフルオロベンゾニトリル及び安息香酸は、ＤＭＦのような適合しうる(compatible)溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、イミダゾールのような適切な求核試薬を用いて高められた温度（８０℃〜１２０℃）で長時間１つのフルオロ基を置換することによりブロモ−ジフルオロベンゼンから入手可能である。ブロモ基は、上記のように後で酸又はニトリルに合成することができる。１,３−二置換された及び１,３,５−三置換された安息香酸及びベンゾニトリルは、容易に入手可能な置換されたイソフタル酸誘導体を利用することによって製造することができる。ジエステルのモノ加水分解は、酸とさまざまな試薬、塩化チオニル、塩化オキサリル又はクロロギ酸イソブチルなどのようなほとんどの典型的な活性化剤との選択反応を可能にする。活性化された酸から多くの生成物が入手可能である。上記のように脱水によってニトリルを形成するために使用される第一級アミドに加えて、ヒドロキシメチル類似体への還元は、ＴＨＦのような適合しうる溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのようなさまざまな還元剤を用いて混合無水物又は酸塩化物において実施することができる。ヒドロキシメチル誘導体は、ＥｔＯＨのような適切な溶媒中で炭素上のパラジウムのような適切な触媒源による接触水素化を用いてメチル類似体にさらに還元することができる。また、ヒドロキシメチル基は、アシル化、アルキル化、ハロゲンへの変換などのようなベンジル型アルコールに適したすべての反応に使用することができる。また、このタイプのハロメチル安息香酸は、商業的に入手可能でない場合、メチル誘導体の臭素化から得ることもできる。また、ヒドロキシメチル誘導体のアルキル化によって得られるエーテルは、ＴＨＦ又はアルコールのような適切な溶媒中、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いて適切なアルコールとの反応によってハロメチルアリールベンゾエート誘導体から得ることもできる。他の置換基が存在する場合、これらを標準的な変換反応に用いることもできる。例えば、酸及び亜硝酸ナトリウムを用いたアニリンの処理によりジアゾニウム塩を得ることができ、それはテトラフルオロホウ酸を用いてフルオリドのようなハライドに変換することができる。フェノールは、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下でアルキル化剤と反応させて芳香族エーテルを形成する。

式Ｉの化合物のイソオキサゾール前駆体の形成

式ＩＸ（式中、Ｇ¹及び／又はＧ²は、式Ｉによって定義された中間体又は基の部分である）の化合物は、トルエンのような溶媒中、適切な温度（０℃〜１００℃）で適切な塩基（例えば炭酸水素ナトリウム又はＴＥＡ）を用いて塩基性条件下で式ＶＩ及びＶＩＩの化合物間の１,３−双極子環化付加によって製造することができる。タイプＶＩの化合物の合成は、文献、例えばKim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50中に以前に記載されている。また、タイプＶＩＩのアセチレンを用いた１,３−双極子環化付加は、タイプＶＩＩＩの置換されたニトロメタンを用いてＴＥＡのような塩基の存在下、高められた温度（５０℃〜１００℃）でＰｈＮＣＯのような求電子試薬による活性化を経て実施することもできる。Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett., (2002) 43; 3565 - 3568.タイプＶＩＩのいくつかの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られているような標準的な方法によって合成することができる。

別法として、式Ｉの化合物は、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を使用する塩基性条件（スキーム３参照）を用いてメチルケトンＸ及びエステルのクライゼン縮合により式ＸＩの化合物を得、高温で（６０℃〜１２０℃）で、例えば塩酸塩の形態でヒドロキシルアミンを用いて縮合及びその後の環化を経て中間体ＸＩＩを得ることから入手可能である。いずれの方法でも、後でＩＸ及びＸＩＩの中間体の官能基変換が必要でありうることは理解される。ＸＩＩ中のようなエステル基の場合、その変換には、以下の３つの方法のいずれかが含まれうるが、それらに制限されるわけではない：ａ）ＴＨＦのような溶媒中でＬＡＨのような適切な還元剤を用いた完全還元。ｂ）ＤＩＢＡＬ−Ｈのような適切な選択的還元剤を用いた部分還元、その後のアルキル金属試薬の添加。ｃ）トルエン又はＴＨＦのような溶媒中でアルキルマグネシウムハライドのようなアルキル金属試薬の添加、その後のＭｅＯＨ中の例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元。

式Ｉの化合物のテトラゾール前駆体の形成

中間体ＸＶＩ中のようにＸがテトラゾールである式Ｉの化合物は、アリールスルホニルヒドラゾンＸＩＶとアニリン誘導体ＸＩＩＩから誘導されたジアゾニウム塩との間の縮合を通して製造される（スキーム４）。ＸＩＩＩのジアゾニウム塩とシンナムアルデヒドのアリールスルホニルヒドラゾンとから得たテトラゾール中間体ＸＶは、オゾンのような試薬を用いてワンポット法で直接切断するか又は四酸化オスミウムのようなジヒドロキシル化試薬を用いてジオールを経て、その後、酢酸鉛(ＩＶ)のような試薬を用いて切断してアルデヒド又はケトンＸＶを得ることができる；J. Med. Chem. (2000), 43, 953-970。
また、オレフィンは、オゾン分解を経て、その後、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元してワンポットでアルコールに変換することもできる。アルデヒドＸＶＩは、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中、０℃〜８０℃の間の温度でナトリウム又は水素化ホウ素リチウムのようなよく知られた還元剤を用いて式ＸＶＩＩの第一級アルコールに還元することができる。また、第二級アルコールは、式ＸＶＩのアルデヒドから、ＴＨＦのような溶媒中、７８℃〜８０℃の間の温度で有機金属試薬、例えばグリニャール試薬（例えばＭｅＭｇＸ）の付加反応を経て形成することができ、そして典型的には０℃と室温の間で実施される。

アミノ［１,２,４］トリアゾールの製造

スキーム７に関して、中間体ＸＸＩＩＩは、対応するアルコール（ＬＧ＝Ｏ）中間体から、例えばトリフェニル−ホスフィンをヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド若しくはＮ−クロロスクシンイミドのいずれかと組み合わせて用いることにより対応するハライド（例えばＬＧ＝Ｃｌ、Ｂｒなど）への標準的な方法によって又は別法として三臭化リン若しくは塩化チオニルで処理することによって得られる。同様のやり方で、アルコールは、アルコールと共に非求核性塩基の存在下で適切なスルホニルハライド又はスルホニル無水物を使用して対応するスルホナートを得ることによってメシラート又はトシラートのような他のＬＧに変換することができる。アルキルクロリド又はスルホナートは、対応するブロミドに変換することができる。アミンＸＸＩＶは、ＸＸＩＩからＴＨＦ、ＮＭＰ又はＤＭＦのような溶媒中、０℃〜６０℃の温度でアミンとの反応によって製造される。アミンをＤＣＭ、ＴＨＦ、ＮＭＰ又はＤＭＦ中、−１００℃〜１００℃でアルキルイソチオシアネートＸＸＶと反応させてＸＸＶＩを形成する。イソチオ尿素誘導体ＸＸＶＩＩは、アセトン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭなど中、−１００℃〜１００℃でアルキルハライド、例えばＭｅＩ又はＥｔＩを用いて対応するチオ尿素をＳ−アルキル化することによって得られる。式Ｉの化合物の合成における最終工程には、ＤＭＳＯ、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ又はＤＭＦのような溶媒中、０℃〜１８０℃でのＸＸＶＩＩとアシルヒドラジドとの間の反応が含まれる。

アミノ［１,２,４］トリアゾールＸＸＸＩＩＩ（スキーム８、式Ｉ中に定義されたＲ基）は、カルボノヒドラゾン酸ジアミドＸＸＸＩを、ＴＨＦ、ピリジン又はＤＭＦのような適切な溶媒中、−２０〜１００℃で、ＬＧを担持している適当なアシル化剤で処理することによって得られる。反応により、最初に、開いた中間体ＸＸＸＩＩとなり、それが自発的にトリアゾール環を形成するか、又は例えばピリジン又はＤＭＦ中、５０〜２００℃で加熱することによってそうすることができる。ＬＧは、クロロ、又は対応するカルボン酸（ＬＧは、ＯＨである）を本明細書において以下に記載される標準的な活性化剤で処理することによってその場で生成される他のいずれかの適切なＬＧであることができる。カルボノヒドラゾン酸ジアミドＸＸＸＩは、イソチオ尿素誘導体ＸＸＸから生成することができ、その際、Ｓ−アルキル（例えばスキーム５に示したＳ−Ｍｅ）部分は、ピリジン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどのような溶媒中、−２０〜１８０℃で、ヒドラジンで処理すると脱離基として作用する。開いた中間体ＸＸＸＩＩは、ヒドラジンとの反応に記載されたのと同じ条件下でイソチオ尿素をアシルヒドラジンで処理することによって直接生成することもできる。イソチオ尿素は、アセトン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭなど中、−１００〜１００℃で、例えばＭｅＩ又はＥｔＩを用いて対応するチオ尿素をＳ−アルキル化することによって得られる。式Ｉの化合物は、脱離基（ＬＧ）の求核置換を通した結合形成によってＸＸＸＩＩＩから製造することができ、その際、アミノメチルトリアゾールＮＨ部分は、求核試薬として作用している。アニオン形態のアミノメチルトリアゾールの前記窒素原子は、対応するプロトン化された中性原子を−１００〜１５０℃の温度で適切な溶媒中の塩基、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル若しくはトルエン中のＬＤＡ若しくはｎＢｕＬｉ、又は例えばＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム若しくはＮａＯｔＢｕ、又はアセトニトリル若しくは２−ブタノンのようなケトン中のＫ₂ＣＯ₃で処理することによって生成させる。ＬＧは、好ましくはクロロ、ブロモ、ＯＭ及びＯＴである。式ＸＸＶＩＩＩのアシルヒドラジンは、商業的に入手可能であるか又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくはＴＨＦのような溶媒中、室温から１００℃までの温度でヒドラジンと共に加熱することによって対応するアルキルエステルから合成することができる。

１,２,３−トリアゾールの合成
アルキンＸＸＸＩＶ（ＰＧ＝保護基）は、例えばＤＭＳＯ／Ｈ₂Ｏのような溶媒混合物中、２０℃〜１００℃で、アジ化ナトリウム及び銅触媒と共に式ＸＸＸＶのハロゲン化置換されたフェニル（スキーム５ 式中、ＬＧ＝Ｉ）で処理することによってＸＸＸＶＩに変換することができる（J. Org. Chem. 2002, 67, 3057参照）。

スキーム６、ＸＸＸＶＩＩＩのような別の位置異性体は、ＤＭＳＯ中でＫ₂ＣＯ₃のような無機塩基を用いてＸＸＸＶ（スキーム６、ＬＧ＝Ｆ）のようなハロゲン化フェニルへの求核付加を受けることができる置換されたトリアゾールＸＸＸＶＩＩ(Tetrahedron, (2001), 57 (22), 4781- 4785)から、又は例えば塩化第二銅の存在下、そして加熱してアリールヒドラジンＸＬと反応させることができるα−ヒドロキシケトンＸＸＸＩＸ(Synth. Commun., (2006), 36, 2461-2468)から合成することができる。

実施例
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
一般法
すべての出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献において以前に記載されている。¹Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercery Plus又はVarian INOVA分光計のいずれかで、他の指示がない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中標準としてＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを用いて、¹Ｈ ＮＭＲについて、それぞれ３００、４００及び６００ＭＨｚで操作して記録した。すべての報告された化学シフトは、δ−スケールにおけるｐｐｍであり、記録に現れているようなシグナルの細かい***である（ｓ：一重線、ｂｒｓ：ブロード一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。

液体クロマトグラフィ分離、その後の質量スペクトル検出ラインにおける分析は、Alliance 2795(LC)及びZQ一体型四重極質量分析器からなるWaters LCMSにおいて記録した。質量分析器は、エレクトロスプレーイオン源を備えており、陽及び／又は陰イオンモードで操作した。イオンスプレー電位は±３ｋＶであり、そして質量分析器は、０．８秒の走査時間で１００〜７００ｍ／ｚを走査した。カラム、SunFire C18 2.5μ 3×20mmに、ｐＨ３：ギ酸（formiate）緩衝液又はｐＨ７：酢酸緩衝液中の５％〜１００％ＭｅＣＮの直線勾配を適用した。

分取逆相クロマトグラフィは、Kromasil C8, 10μmカラムを用いてダイオードアレイ検出器を備えたWaters Delta Prep Systemsにおいて運転した。また、生成物の精製は、シリカ充填されたガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィによって行った。マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を行うSmith Synthesizer Single-modeマイクロ波キャビティ中で行なった（Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)。

実施例１．１：Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン

［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチルメタンスルホナート（ＷＯ ２００４／０１４８８１）（１．４５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてシクロプロピルアミン（２．０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、さらにシクロプロピルアミン（２．０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加え、還流冷却器を用いて反応混合物を４０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。未精製の表題化合物（収率９０％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).

同様のやり方で以下の化合物を合成した。

実施例２．１：１−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−シクロプロピル−３−メチルチオ尿素

実施例１．１の表題化合物（１．１ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を（ＤＣＭ，２５ｍＬ）に溶解し、そしてイソチオシアン酸メチル（０．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。生成物をＭｅＣＮ／水から沈殿させ、濾過し、そして減圧下で乾燥させて表題化合物（０．８０ｇ，５６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.21 (d, 3H), 2.53 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).

同様のやり方で以下の化合物を合成した：

実施例３．１：メチルＮ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ'−メチルイミドチオカルバメート

実施例２．１の表題化合物（０．８０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして溶液を氷浴で冷却した。ＮａＯｔＢｕ（０．３０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．２８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空で溶媒を除去した後、未精製の表題化合物を得た（０．７６ｇ，９２％）。単離した物質を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).

同様のやり方で以下の化合物を合成した：

実施例４．１：５−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン

実施例３．１の表題化合物（０．２５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び実施例１０の表題化合物（０．１４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に加え、そして反応混合物を１２０℃に１．５時間加熱し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにおいて水中０．２％ＡｃＯＨの緩衝液：ＭｅＣＮ ９５：５中ＭｅＣＮ（１０〜５０％）の勾配を用いて精製して表題化合物（０．２０ｇ，６３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 11.6 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).

以下の化合物は、同様のやり方で合成した：

実施例５．１：（−）−４−｛５−［｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］ −４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

表題化合物は、実施例４．１の表題化合物についての方法に従って合成した（１３２ｍｇ，５３％）。ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ (ChiralcelOD - MeCN/TEA 100/0.1)によって分離し、単一エナンチオマーとして評価したが、絶対配置は特定しなかった。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (s,
1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.81 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, 3H). 旋光度−163.3° (589 nm, MeCN, 1.0 g/100 mL, T 20℃).

以下の化合物は、同様のやり方で合成した。このラセミ混合物をキラルHPLC (ChiralcelOJ - Heptane/EtOH/TEA 60/40/0.1)によって分離し、単一エナンチオマーとして評価したが、絶対配置は特定しなかった：

実施例６．１：［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル メタンスルホナート

［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（１．９２ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．９４ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＫＨＳＯ₄溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、続いて真空で溶媒を除去して表題化合物（２．５５ｇ，９４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.57 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

以下の化合物は、同様のやり方で合成した：

実施例７．１：Ｎ,４−ジメチル−５−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン

２−アミノ−１,３−ジメチル−グアニジンヨウ化水素酸塩（１．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、そして−１５℃に冷却した。ピリミジン−５−カルボニルクロリド塩酸塩（０．８６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−１５℃で１時間、室温で２０時間、そして１２５℃で６時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、そして残留物を、水中０．１Ｍ ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液：ＭｅＣＮ ９５：５中ＭｅＣＮの勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．１８ｇ，２０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).

以下の化合物は、同様のやり方で合成した：

実施例８．１：Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ,４−ジメチル−５−ピリダジン−４−イル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン

実施例７．２の表題化合物（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、そしてＮａＨ（１９ｍｇ，油中６０％分散，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチルメタンスルホナート（ＷＯ ２００４／０１４８８１）（７０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。水中０．１Ｍ ＮＨＯＡｃ緩衝液：ＭｅＣＮ ９５：５中５〜１００％ＭｅＣＮの勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（７３ｍｇ，７９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.58 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).

以下の化合物は、同様のやり方で合成した：

実施例９：６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド

工程９Ａの副題化合物を無水メタノール中のスラリーとして撹拌し、そしてヒドラジン一水和物（３当量）を加えた。最初に固形物が溶解したが、５分以内に生成物が沈殿し始めた。さらにメタノールを加え、そしてスラリーを室温で一夜撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空で乾燥させて表題生成物（９１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (ブロード s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (s, 2H).

工程９Ａ：メチル６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート

ＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）中の６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（３６．０ｇ，２５７ｍｍｏｌ）にクロロトリメチルシラン（５６ｇ，５５４ｍｍｏｌ）を滴加し、それから室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして固形物をＭｅＯＨ２００ｍＬと共に３０分間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、そして真空下３５℃で乾燥させて副題化合物２７．９ｇ（７０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.50 (ブロード s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).

実施例１０：６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボヒドラジド

工程１０Ｃの化合物をヒドラジン水和物（１．２当量）と共に７８℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、そして乾燥させて表題生成物（９９％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.40 (ブロード s, 4H).

工程１０Ａ：５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン

４,４−ジメトキシ−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル(Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege, and E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5984)（８２ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を室温でヒドラジン水和物（５０ｇ，９９９ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を６０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、油残留物を真空でさらに乾燥させた。生成した残留物に６Ｍ水性ＨＣｌを加えた。混合物を６０℃で５時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残留物にＭｅＯＨを３回加え、続いて真空で濃縮した。生成した残留物を乾燥ＥｔＯＨで処理し、続いて濾過して固形物を除去した。濾液を真空で濃縮した。生成した残留物に乾燥ＩＰＡ及び無水Ｋ₂ＣＯ₃ ２０ｇを加えた。混合物を６０℃で２０分間加熱した。濾過し、そして真空で溶媒を除去した後、残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ₃Ｎ（１０：１：０．３）を用いてフラッシュクロマトグラフィで精製して副題化合物（１３．４ｇ，２８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d 2.24 (s, 3H), 6.73 (s,1H), 7.82 (s, 1H).

工程１０Ｂ：６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸

濃硫酸（８０ｍＬ）中の工程１０Ａ（４．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の副題化合物の撹拌溶液に二クロム酸カリウム（１８ｇ，６１ｍｍｏｌ）を微粉末として５０〜６０℃で少しずつ加えた。出発物質を２０分以内に混合物に加えた。撹拌を６０℃で１０分間続け、粘稠な緑色混合物を粉砕した氷上に注いだ。固形物を濾過し、そして冷水で洗浄した。真空で乾燥後、副題化合物を単離した（４．５ｇ，７７％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (s, 3H), 8.13 (s,1H), 13.38 (s, ブロード, 1H).

工程１０Ｃ：エチル６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート

工程１０Ｂの副題化合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして濃Ｈ₂ＳＯ₄（４．２ｍＬ）を加え、それから還流で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、そして飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性にした。濾過した後、水相を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して副題化合物（８３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.27 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.39 (t,
3H).

実施例１１．１：メチルＮ,Ｎ'−ジメチルイミドチオカルバメート

Ｎ,Ｎ'−ジメチルチオ尿素（２９ｇ，０．２７ｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。ヨウ化メチル（２７ｍＬ，０．４４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後に氷浴をはずした。室温で１時間後、沈殿した固形物を濾過した。固形物を１Ｍ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器に通過させ、そして真空で濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した（２６ｇ，８０％）。
¹H NMR (600 MHz, MeOH-d4): δ 2.85 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)

以下の化合物は、同様のやり方で合成した：

実施例１２．１：１−メチル−４−［４−メチル−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例１１．１の表題化合物（１．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でスラリー化し、そして１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸ヒドラジド（ＷＯ ２００８／０４１０７５，実施例３１．１）（２．３ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃に加熱し、そして混合物を一夜放置した後、透明な溶液を得た。さらに１時間後、加熱を停止し、そして反応混合物を氷上で冷却した。白色固形物を濾過し、そしてＥｔ₂Ｏで洗浄した。凍結乾燥により表題化合物を白色固形物（１．６ｇ，５９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 7.68 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).

以下の化合物は、同様のやり方で合成した：

実施例１３：［５−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メタノール

工程１３Ｄで得た物質をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した。硫酸（１１．２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を１０秒かけて加えた。ＬＣＭＳがＭ＋１８中間体ピークを示さなくなるまで、混合物を８０℃で１日加熱した。混合物にｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を加えた。ＤＭＳＯ層をＤＣＭ及び水性飽和ＮａＨＣＯ₃で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、続いて真空で溶媒を除去して乾燥残留物を得、それを、ヘプタン中のＥｔＯＡＣ直線勾配を用いてＨＰＦＣ（Biotage 40＋シリカカラム）によって精製して表題生成物（７ｇ，５工程で１４％）を溶離した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.87(s, 2H), 2.45 (s, 3H).

工程１３Ａ：２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアミド

オーバーヘッド撹拌を備えた１Ｌ反応器中、窒素雰囲気下、２５℃でＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−アセトアミド（２０．５ｇ，２７３ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０．９ｍＬ，１００２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物に２５℃で７０分以内にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中のトルエン中５０％ＴＢＤＭＳＣｌ溶液（１００ｇ，５０％，３３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３．５時間後、反応混合物を１０℃に冷却した。

工程１３Ｂ：｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトニトリル

工程１３Ａで得た混合物に３５分間でトリフルオロ酢酸無水物（４５ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。５分で混合物に水（２００ｍＬ）を加えた。温度を２５℃まで上げた。有機相の層に水（１１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（１０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして層を分離させた。生成物を含む有機層をさらになんら処理することなく次の工程に用いた。

工程１３Ｃ：（１Ｚ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド

工程１３Ｂで得た溶液を５５℃に加熱し、そして５０％水性ヒドロキシルアミン（４０ｇ，６０６ｍｍｏｌ）を８０分間で加えた。混合物にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水で３回洗浄した。ＮＭＲ測定用に少量の溶液を濃縮して乾燥状態にした。有機層にアセトン（５０ｍＬ）を加えた。混合物をさらになんら処理することなく次の工程に用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.86 (bs, 2H), 4.14 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); ¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 153.5, 60.8, 25.9, 18.4, -5.3.

工程１３Ｄ：（１Ｚ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ'−｛［（３−メチルフェニル）カルボニル］−オキシ｝エタンイミドアミド

トリエチルアミンを、工程１３Ｃで得た溶液に０℃で加え、続いて２．５時間以内にＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中のｍ−トルオイルクロリド（４４．８ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃に加温した。混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を分配した。有機層を水性ＮａＨＣＯ₃、続いてブラインで洗浄した。有機層を真空下４０℃で濃縮して油性残留物を得、それをさらに操作することなく最終工程に用いた。

実施例１４：２−メチル−５−［４−メチル−５−（メチル｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝アミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン

実施例６．２の表題化合物（０．６３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶解し、そして実施例１２．４の表題化合物（０．５４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、２−メチルプロパン−２−オレート（０．３０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣ、Kromasil C8, 50.8×300mm、50mL／分、２０分かけて水（０．２％のギ酸）中２０％アセトニトリル〜８０％アセトニトリルの直線勾配によって精製し、凍結乾燥させて表題化合物（０．２５ｇ，２７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.84 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.76
(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).

生物学的評価
ｍＧｌｕＲ５Ｄを発現する細胞株におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能性評価
本発明の化合物の性質は、薬理活性のための標準アッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、当分野でよく知られており、例えばAramori et
al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J.
Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されている。これらの刊行物に記載された方法は、参照により本明細書に組み込まれている。都合のよいことに、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞中において細胞内カルシウム（［Ｃａ²⁺］_i）の動員を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）又はリン酸イノシトール代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）によって研究することができる。

ＦＬＩＰＲアッセイ
Glutamax (31966-021)（５００ｍＬ）、１０％透析ウシ胎児血清(Hyclone #SH30079.03)（５６ｍＬ）、２００μｇ／ｍＬ ハイグロマイシン（Hygromycin）B（Invitrogen 45-0430, ５０ｍｇ／ｍｌ）（２．２ｍＬ）、２００μｇ／ｍＬ ゼオシン（Zeocin）（Invitrogen #R250-01; １００ｍｇ／ｍｌ）（１．１ｍＬ）入りの高グルコースＤＭＥＭの混合物中で培養されたＷＯ９７／０５２５２に記載されたようなヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、黒色側面のコラーゲンコートクリアボトム９６ウェルプレートでウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種し、そして細胞を実験前に一夜付着させた。すべてのアッセイは、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌ グルコース及び１ｍｇ／ｍｌのBSA Fraction IV（ｐＨ７．４）を含む緩衝液中で行った。０．０２５％プルロニック酸（pluronic acid、登録商標、非イオン性界面活性剤ポリオール−ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中に６μＭのアセトキシメチルエステル型の蛍光カルシウム指示薬fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)を含む上述の緩衝液中に９６ウェルプレート中の細胞培養物を６０分間装填した。装填期間後、fluo-3緩衝液を除去し、そして新たなアッセイ緩衝液で置き換えた。ＦＬＩＰＲ実験は、レーザー設定０．７００Ｗ及びＣＣＤカメラシャッター速度０．４秒を用いてそれぞれ４８８ｎｍ及び５６２ｎｍの励起及び発光波長で行った。各実験は、細胞プレートの各ウェル中に存在する緩衝液１６０μｌで開始した。アンタゴニストプレートから４０μｌを添加し、続いてアゴニストプレートから５０μＬを添加した。アンタゴニストとアゴニストの添加は、２５℃の暗所で３０分の間隔をあけた。蛍光シグナルは、１秒間隔で５０回サンプリングし、続いて２つをそれぞれ添加した直後に５秒間隔で３回サンプルを得た。反応は、サンプリング期間内のより少ないバックグラウンド蛍光とアゴニストに対する反応のピーク高さとの間の差として測定した。ＩＣ₅₀測定は、線形最小２乗フィッティングプログラムを用いて行った。

ＩＰ３アッセイ
ｍＧｌｕＲ５ｄについてのさらなる機能性アッセイは、ＷＯ９７／０５２５２に記載されており、ホスファチジルイノシトール代謝回転に基づいている。受容体活性化は、ホスホリパーゼＣ活性を刺激し、そしてイノシトール１,４,５,三リン酸（ＩＰ３）の形成を高める。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定に発現するＧＨＥＫを１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］ミオイノシトールを含む培地中４０×１０⁴細胞／ウェルで２４穴ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたプレート上に播種した。細胞を一夜（１６時間）インキュベートし、次いで３回洗浄し、そして１単位／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び２ｍＭピルビン酸が補充されたＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ，４．２ｍＭ ＫＣｌ，０．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂，０．１％グルコース，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中で１回洗浄し、そして１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物を二連（duplicate）で、３７℃で１５分間インキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）のいずれかを加え、そしてさらに３０分間インキュベートした。氷上で過塩素酸（５％）０．５ｍＬを添加することによって反応を終了させ、４℃で少なくとも３０分間インキュベートした。試料を１５ｍＬポリプロピレンチューブ中に集め、そしてイオン交換樹脂（Dowex AG1-X8ギ酸形態，２００〜４００メッシュ，BIORAD）カラムを用いてリン酸イノシトールを分離した。リン酸イノシトール分離は、３０ｍＭギ酸アンモニウム８ｍＬ入りのグリセロホスファチジルイノシトールを最初に溶離することによって行なった。次に、７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸８ｍＬを用いて全リン酸イノシトールを溶離し、そしてシンチレーションバイアル中に集めた。次いで、この溶離液をシンチラント８ｍＬと混合し、そして［３Ｈ］イノシトール取り込みをシンチレーション計数によって測定した。二連の試料からのｄｐｍ計数をプロットし、そして線形最小２乗フィッティングプログラムを用いてＩＣ₅₀測定値を生成した。

略語
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度反応曲線
ＤＨＰＧ ３,５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＰＭ 毎分崩壊数
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＧＨＥＫ ＧＬＡＳＴを含むヒト胎児腎臓
ＧＬＡＳＴ グルタミン酸／アスパラギン酸輸送体
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ₃ イノシトール三リン酸

一般的に、化合物は、上のアッセイにおいて活性であり、１００００ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有した。本発明の一側面において、ＩＣ₅₀値は、１０００ｎＭ未満である。本発明のさらなる側面において、ＩＣ₅₀値は、１００ｎＭ未満である。

ラットにおける脳対血漿比率の測定
脳対血漿比率は、雌Sprague Dawleyラットで評価した。化合物を水又は別の適切なビヒクルに溶解した。脳対血漿比率を測定するために、化合物を皮下若しくは静脈内ボーラス注射、又は静脈内注入、又は経口投与として投与した。投与後の所定の時点で心穿刺により血液試料を採取した。心臓を切開することによってラットを絶命させ、脳を直ちに確保した。血液試料をヘパリン化チューブ中に集め、そして血液細胞から血漿を分離するために３０分以内に遠心分離した。血漿を９６ウェルプレートに移し、そして分析まで−２０℃で保存した。脳を半分に分け、各半分を予めタールを塗ったチューブ中に置き、そして分析まで−２０℃で保存した。分析前に、脳試料を解凍し、そして蒸留水３ｍＬ／脳組織ｇをチューブに加えた。試料がホモジナイズされるまで、脳試料を氷浴中で超音波処理した。脳及び血漿試料の両方をアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離後、上清を０．２％ギ酸で希釈した。分析は、迅速勾配溶離による逆相ＨＰＬＣショートカラム、及びエレクトロスプレーイオン化による三重項四重極機器及び選択反応モニタリング（Selected Reaction Monitoring）（ＳＲＭ）取得（acquisition）を用いるＭＳＭＳ検出において行なった。液液抽出は、代替の試料浄化として用いることができる。適切な緩衝液を添加した後、振盪により試料を有機溶媒に抽出した。有機層のアリコートを新しいバイアルに移し、窒素流れ下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を再構成した後、試料をＨＰＬＣカラム上に注入するために準備した。

一般的に、本発明による化合物は、ラットにおける脳内薬物対血漿内薬物の比率が＜０．５で末梢的に制限されている。一実施態様において、比率は、０．１５未満である。

in vitro安定性の測定
ラット肝ミクロソームは、Sprague-Dawleyラット肝臓試料から調製した。ヒト肝ミクロソームは、ヒト肝臓試料から調製するか又はBD Gentestから入手した。化合物を、ｐＨ７．４の０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液中、補因子、ＮＡＤＰＨ（１．０ｍｍｏｌ／ｌ）の存在下、０．５ｍｇ／ｍｌの全ミクロソームタンパク質濃度で、３７℃でインキュベートした。化合物の初期濃度は、１．０μｍｏｌ／Ｌであった。インキュベーション開始後に５つの時点、０、７、１５、２０及び３０分で分析のため試料を採取した。集めた試料中の酵素活性は、３．５倍体積のアセトニトリルを加えることによって直ちに停止させた。集めた試料のそれぞれに残っている化合物の濃度をＬＣ−ＭＳによって測定した。ｍＧｌｕＲ５阻害剤の排出速度定数（ｋ）は、インキュベーション時間（分）に対するＩｎ［ｍＧｌｕＲ５阻害剤］のプロットの傾斜として算出した。次いで、排出速度定数を用いてｍＧｌｕＲ５阻害剤の半減期（Ｔ １／２）を算出し、その後、これを用いて肝ミクロソームにおけるｍＧｌｕＲ５阻害剤の固有クリアランス（CLint）を算出した：
CLint.＝（ｌｎ２×インキュベーション体積）／（Ｔ １／２×タンパク質濃度）＝
μｌ／分／ｍｇ

ＴＬＥＳＲに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフスリング（Pavlov sling）中に立つように訓練した、両方の性別の成体ラブラドルレトリーバーを用いた。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、そしていずれの実験もイヌを完全に回復させた後に行なった。

運動性測定
簡潔には、水を自由に与えて約１７時間絶食させた後、多腔スリーブ／側孔アセンブリー（multilumen sleeve／sidehole assembly) (Dentsleeve, Adelaide, South Australia）を食道フィステルを通して導入して胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）及び食道の圧力を測定した。低コンプライアンス圧力計注入ポンプ（Dentsleeve, Adelaide, South Australia）を用いてアセンブリーに水を灌流させた。空気灌流チューブを口方向に通して嚥下を測定し、そしてＬＥＳより３ｃｍ上でアンチモン電極によりｐＨをモニターした。すべてのシグナルを増幅し、そしてパソコンで１０Ｈｚで取得した。

空腹時の胃／ＬＥＳ第三相運動活性がないベースライン測定値を得たときに、プラシーボ（０．９％ＮａＣｌ）又は試験化合物を前脚静脈内に静脈内投与した（ｉ.ｖ.，０．５ｍＬ／ｋｇ）。ｉ.ｖ.投与の１０分後、栄養食（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％イントラリピド、ｐＨ３．０）をアセンブリー中央の内腔を通して、１００ｍＬ／分で最終体積３０ｍＬ／ｋｇまで胃に注入した栄養食の注入後、胃内圧１０±１ｍｍＨｇが得られるまで５００ｍＬ／分の速度で空気注入した。次いで、さらに空気注入するため又は胃から空気を抜くために注入ポンプを用いて実験を通して圧力をこのレベルに維持した。栄養分注入の開始から空気通気の終了までの実験時間は、４５分である。その方法は、ＴＬＥＳＲを誘発する信頼できる手段として検証されている。

ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度での下部食道括約筋圧力における減少（胃内圧を基準にして）として定義される。弛緩は、咽頭シグナルがその開始前に＜２秒先行してはならず、その場合、弛緩が嚥下に誘発されたと分類される。ＬＥＳと胃との間の圧力差は、２ｍｍＨｇ未満、そして完全弛緩の持続時間は、１秒より長くなければならない。

検体の結果を以下の表に示す：

Claims (29)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ｘは、
   

   

   であり；
   Ｒ¹は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
   Ｒ²は、水素又はフルオロであり；
   Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はシクロプロピルであり；
   Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はシクロプロピルであり；
   Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はシクロプロピルであり；
   Ｚは、
   

   

   であり；
   ここにおいて、
   Ｒ⁶は、水素、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシであり；
   Ｒ⁷は、水素、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシである）
   の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又はエナンチオマー。
2. Ｒ¹がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹がクロロである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ¹がメチルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ²が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ³がメチル又はシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ⁴がメチル又はエチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ⁵が水素又はメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ⁶がメチルであり、そしてＲ⁷が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｚが
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ¹がハロゲンであり；
    Ｒ²が水素であり；
    Ｒ³がメチル又はシクロプロピルであり；
    Ｒ⁴がメチル又はエチルであり；
    Ｒ⁵が水素又はメチルであり；
    Ｒ⁶が水素又はメチルであり；
    Ｒ⁷が水素又はメチルであり；
    Ｘが
    

    

    であり；
    Ｚが
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又はエナンチオマー。
13. Ｒ¹がメチル又はハロゲンであり；
    Ｒ²が水素であり；
    Ｒ³がメチル又はシクロプロピルであり；
    Ｒ⁴がメチル又はエチルであり；
    Ｒ⁵が水素又はメチルであり；
    Ｒ⁶が水素又はメチルであり；
    Ｒ⁷が水素又はメチルであり；
    Ｘが
    

    

    であり；
    Ｚが
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又はエナンチオマー。
14. ５−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ４−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝（エチル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝（エチル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ６−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−４−エチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ５−［５−（エチル｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ６−［４−エチル−５−（メチル｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ４−｛５−［｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−［５−（エチル｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−［５−（エチル｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝（エチル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    （−）−５−［４−メチル−５−（メチル｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝アミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    （−）−４−［４−メチル−５−（メチル｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝アミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−｛５−［｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    １−メチル−４−［４−メチル−５−（メチル｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝アミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−｛５−［｛［５−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝（エチル）アミノ］−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ５−［５−（エチル｛［５−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ４−［５−（エチル｛［５−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；及び
    ２−メチル−５−［４−メチル−５−（メチル｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝アミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    から選ばれる請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又はエナンチオマー。
15. 治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. 活性成分として請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を薬理学的及び薬学的に許容しうる担体と一緒に含む薬学的組成物。
17. 一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する薬剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
18. 胃食道逆流性疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
19. 疼痛を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
20. 不安を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
21. 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
22. 一過性下部食道括約筋弛緩の阻害方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような阻害を必要とする対象に投与する、上記方法。
23. 胃食道逆流性疾患の治療又は予防方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
24. 疼痛の治療又は予防方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
25. 不安の治療又は予防方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
26. 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療又は予防方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする対象に投与する、上記方法。
27. （ｉ）請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、及び（ｉｉ）少なくとも１つの酸分泌阻害剤を含む組み合わせ物。
28. 酸分泌阻害剤がシメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールから選ばれる請求項２７に記載の組み合わせ。
29. Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン；
    Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝エタンアミン；
    １−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
    Ｎ−｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝エタンアミン；
    Ｎ−メチル−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタンアミン；
    Ｎ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝シクロプロパンアミン；
    （１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エタンアミン；
    １−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−シクロプロピル−３−メチルチオ尿素；
    １−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１−エチル−３−メチルチオ尿素；
    １−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−エチル−１−メチルチオ尿素；
    １−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−３−シクロプロピル−１−メチルチオ尿素；
    １−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−１,３−ジメチルチオ尿素；
    １−エチル−３−メチル−１−｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝チオ尿素；
    ３−エチル−１−メチル−１−｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝チオ尿素；
    １−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−１−シクロプロピル−３−メチルチオ尿素；
    １,３−ジメチル−１−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝チオ尿素；
    メチルＮ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ'−メチルイミドチオカルバメート；
    メチルＮ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ'−メチルイミドチオカルバメート；
    メチルＮ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ'−エチル−Ｎ−メチルイミドチオカルバメート；
    メチルＮ−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ'−シクロプロピル−Ｎ−メチルイミドチオカルバメート；
    メチルＮ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ,Ｎ'−ジメチルイミドチオカルバメート
    メチルＮ−エチル−Ｎ'−メチル−Ｎ−｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝イミドチオカルバメート；
    メチルＮ'−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝イミドチオカルバメート；
    メチルＮ−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ'−メチルイミドチオカルバメート；
    メチルＮ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝イミドチオカルバメート；
    （１Ｒ）−１−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル メタンスルホナート；
    ［５−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル メタンスルホナート
    Ｎ,４−ジメチル−５−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン；
    Ｎ,４−ジメチル−５−ピリダジン−４−イル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−アミン；
    １−メチル−４−［４−メチル−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−［５−（エチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ４−［５−（エチルアミノ）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−メチル−５−［４−メチル−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ５−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メタノール；２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアミド；
    ［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトニトリル；
    （１Ｚ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド；及び
    （１Ｚ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ'−｛［(３−メチルフェニル）カルボニル］オキシ｝エタンイミドアミド
    から選ばれる化合物。