JP2011500598A - 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む、薬学的に許容される組成物と、様々な障害の処置でその組成物を使用する方法も提供する。
Naチャネルは、ニューロンや筋細胞などの全ての興奮性細胞で活動電位を発生させる中心的なものである。このチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄、および気道を含めた興奮性組織で重要な役割を演ずる。したがってこのチャネルは、癲癇(Moulard,B.およびD.Bertrand(2002年)「Epilepsy and sodium channel blockers」Expert Opin.Ther.Patents 12巻(1号):85〜91頁参照)、疼痛(Waxman,S.G.、S.Dib−Hajjら(1999年)「Sodium channels and pain」Proc Natl Acad Sci U S A 96巻(14号):7635〜9頁、およびWaxman,S.G.、T.R.Cumminsら(2000年)「Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review」J Rehabil Res Dev 37巻(5号):517〜28頁参照)、筋緊張症(Meola,G.およびV.Sansone(2000年)「Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies」Neurol Sci 21巻(5号):S953〜61頁、Mankodi,A.およびC.A.Thornton(2002年)「Myotonic syndromes」Curr Opin Neurol 15巻(5号):545〜52頁参照)、運動失調(Meisler,M.H.、J.A.Kearneyら(2002年)「Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy」Novartis Found Symp 241巻:72〜81頁参照)、多発性硬化症(Black,J.A.、S.Dib−Hajjら(2000年)「Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis」Proc Natl Acad Sci U S A 97巻(21号):11598〜602頁、およびRenganathan,M.、M.Gelderblomら(2003年)「Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells」Brain Res 959巻(2号):235〜42頁参照)、過敏性腸(Su,X.、R.E.Wachtelら(1999年)「Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia」Am J Physiol 277巻(6 Pt 1):G1180〜8頁、およびLaird,J.M.、V.Souslovaら(2002年)「Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)− null mice」J Neurosci 22巻(19号):8352〜6頁参照)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura,N.、S.Sekiら(2001年)「The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain」J Neurosci 21巻(21号):8690〜6頁参照)、ならびに不安症やうつ病など数多くの精神医学的機能不全(Hurley,S.C.(2002年)「Lamotrigine update and its use in mood disorders」Ann Pharmacother 36巻(5号):860〜73頁参照)などの様々な疾患状態で重要な役割を演ずる。
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***切除後疼痛(DeversおよびGaler、Clin J Pain.2000年;16巻(3号):205〜8頁参照);中枢性疼痛(Cahana,A.ら、Anesth Analg.2004年;98巻(6号):1581〜4頁参照)、脊髄損傷疼痛(Hains,B.C.ら、Exp Neurol.2000年;164巻(2号):426〜37頁参照);卒中後疼痛;視床痛(LaBuda,C.J.ら、Neurosci Lett.2000年;290巻(1号):79〜83頁参照);複合性局所疼痛症候群(Wallace,M.S.ら、Anesthesiology.2000年;92巻(1号):75〜83頁;Xantos Dら、J Pain.2004年;5巻(3巻補遺2):S1参照);幻肢痛(Weber,W.E.、Ned Tijdschr Geneeskd.2001年;145巻(17号):813〜7頁参照;LevittおよびHeyback、Pain.1981年;10巻(1号):67〜73頁参照);難治性疼痛(Yokoyama,M.ら、Can J Anaesth.2002年;49巻(8号):810〜3頁参照);急性疼痛、急性術後疼痛(Koppert,W.ら、Anesth Analg.2004年;98巻(4号):1050〜5頁;Brennan,T.J.ら、Pain.1996年;64巻(3号):493〜501頁参照);急性筋骨格疼痛;関節痛(Gotoh,S.ら、Ann Rheum Dis.1993年;52巻(11号):817〜22頁参照);機械的腰痛(Kehl,L.J.ら、Pain.2000年;85巻(3号):333〜43頁参照);頸痛;腱炎;損傷/運動痛(Sesay,M.ら、Can J Anaesth.2002年;49巻(2号):137〜43頁参照);腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなどを含めた急性内臓痛(Giambernardino,M.A.ら、Pain.1995年;61巻(3号):459〜69頁参照);心臓痛を含めた胸痛(Vergona,R.A.ら、Life Sci.1984年;35巻(18号):1877〜84頁参照);骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛(Segal,S.ら、Anesth Analg.1998年;87巻(4号):864〜9頁参照);帝王切開疼痛;急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛;子宮内膜症を含めた急性間歇的疼痛(Cason,A.M.ら、Horm Behav.2003年;44巻(2号):123〜31頁参照);急性帯状疱疹疼痛:鎌状赤血球貧血;急性膵炎(Toma,H;Gastroenterology.2000年;119巻(5号):1373〜81頁参照);突出痛;副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛(Nusstein,J.ら、J Endod.1998年;24巻(7巻):487〜91頁;Chidiac,J.J.ら、Eur J Pain.2002年;6巻(1号):55〜67頁参照);多発性硬化症(MS)疼痛(SakuraiおよびKanazawa、J Neurol Sci.1999年;162巻(2号):162〜8頁参照);うつ病の疼痛(Greene B、Curr Med Res Opin.2003年;19巻(4号):272〜7頁参照);らい病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症(DevillersおよびOranje、Clin Exp Dermatol.1999年;24巻(3号):240〜1頁参照);静脈炎疼痛;ギランバレー疼痛;痛む脚と動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症(Legroux−Crespel,E.ら、Ann Dermatol Venereol.2003年;130巻(4号):429〜33頁参照);ファブリー病疼痛(Germain,D.P.、J Soc Biol.2002年;196巻(2号):183〜90頁参照);尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患(Berggren,T.ら、J Urol.1993年;150巻(5 Pt 1):1540〜3頁参照);機能亢進膀胱(Chuang,Y.C.ら、Urology.2003年;61巻(3号):664〜70頁参照);有痛性膀胱症候群(Yoshimura,N.ら、J Neurosci.2001年;21巻(21号):8690〜6頁参照);間質性膀胱炎(IC)(GiannakopoulosおよびCampilomatos,Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992年;64巻(4号):337〜9頁;Boucher,M.ら、J Urol.2000年;164巻(1号):203〜8頁参照);および前立腺炎(Mayersak,J.S.、Int Surg.1998年;83巻(4号):347〜9;Keith,I.M.ら、J Urol.2001年;166巻(1号):323〜8頁参照)である。
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることをついに見出した。これらの化合物は、一般式I:
本発明は、式Iの化合物:
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
RAは、SO2N(R2)2、SO2R1、NR2SO2R1から選択され;
R1は、窒素原子または酸素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられている、C1〜6脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、もしくははC(O)で必要に応じて置き換えられているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−,−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;あるいは
同じ置換基または異なる置換基上の、任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか;またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族である。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
RAは、SO2N(R2)2、SO2R1、NR2SO2R1から選択され;
R1は、窒素原子または酸素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられている、C1〜6脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−,−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか;またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
以下の化合物は除外することを条件とする:
1. 3−(4−クロロ−3−メチル−イソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−チオフェン−2−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド[および1のトリフルオロ酢酸塩];
2. 2−メチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−[(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド]3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド};
3. 2−メチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−[(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド]3−{[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド};
4. 1−(4−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5. 5−アセチル−1−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
6. 1−(4−クロロフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−5−ビニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
7. 1−(4−クロロ−フェニル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
8. 1−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
9. 1−シクロヘキシル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
10. 1−p−トリル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
11. 1−m−トリル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
12. 1−(3−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
13. 1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
14. 5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸{3−[(3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−5−エタンスルホニル−2−ヒドロキシ−フェニル}−アミド;
15. 5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸{3−[(3−クロロ−4−メタンスルホニル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−5−エタンスルホニル−2−ヒドロキシ−フェニル}−アミド;
16. 5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸{5−エタンスルホニル−2−ヒドロキシ−3−[(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−アミド;
17. 2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
18. N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド;
19. N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド;
20. 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸{5−メタンスルホニルアミノ−2−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−フェニル}−アミド;
21. 3−(4−クロロ−3−メチル−イソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−チオフェン−2−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド;
22. 5−チアゾールカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−4−メチル−;
23. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−;
24. 2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、5−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−;
25. 2−チオフェンカルボキサミド、5−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
26. 3−フランカルボキサミド、2,4,5−トリメチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
27. 1H−ピロール−3−カルボン酸、2,4−ジメチル−5−[[[3−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−、メチルエステル;
28. 2−チオフェンカルボキサミド、4,5−ジブロモ−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
29. 3,5−ピリジンジカルボキサミド、N5−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−メチル−N3−[4−(2−ピリジニルメトキシ)フェニル]−;
30. 3,5−ピリジンジカルボキサミド、N5−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−メチル−N3−[4−(4−ピリジニルメトキシ)フェニル]−;
31. 2−ピリジンカルボキサミド、N−[3−(2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4−メチル−4H−1,3−チアジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
32. 2−ピリジンカルボキサミド、N−[3−(2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4−メチル−4H−1,3−チアジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−クロロ−;
33. 2−ピリジンカルボキサミド、N−[3−(2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4−メチル−4H−1,3−チアジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フルオロ−;
34. 5−チアゾールカルボキサミド、4−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−;
35. 1H−ピロール−3−カルボン酸、2−エチル−4−メチル−5−[[[3−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−、メチルエステル;
36. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−;
37. 3−ピリジンカルボキサミド、5−ブロモ−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル];
38. 4−チアゾールカルボキサミド、N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]−;
39. 2−フランカルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(フェノキシメチル)−;
40. 1H−ピロール−3−カルボキサミド、1−シクロプロピル−N−[3−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−4−メトキシフェニル]−2,5−ジメチル−;
41. 3−フランカルボキサミド、2,5−ジメチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
42. 4−ピリジンカルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
43. 3−ピリダジンカルボキサミド、N−[3−[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−4−メトキシフェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソ−;
44. 3−ピリダジンカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−クロロフェニル)−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−;
45. 1H−イミダゾール−5−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(メチルチオ)−1−フェニル−;
46. 3−チオフェンカルボキサミド、2,5−ジクロロ−N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
47. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3−エチル−5−メチル−;
48. 1H−イミダゾール−5−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−;
49. 2−フランカルボキサミド、5−(4−アセチルフェニル)−N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
50. 2−ピリジンカルボキサミド、3,4,5−トリクロロ−N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
51. 3−ピリジンカルボキサミド、2−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−6−フェニル−;
52. 3−フランカルボキサミド、N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
53. 2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−2−フェニル−;
54. 2−フランカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−N−[1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]−、エタン二酸エステル(1:1);
55. 2−フランカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−N−[1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]−;
56. 1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、1−[3−[[[(2S)−2−アミノ−1−オキソプロピル]アミノ]メチル]フェニル]−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−;
57. 4−ピリミジンカルボキサミド、6−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(4−モルホリニル)−;
58. 2−フランカルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
59. 1H−ピロール−3−カルボキサミド、2,5−ジメチル−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
60. 1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−4−メトキシ−1−フェニル−;
61. 2−ピリジンカルボキサミド、N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
62. 3−ピリジンカルボキサミド、5−ブロモ−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
63. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−3−(2−チエニル)−;
64. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、5−クロロ−N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3−メチル−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−;
65. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(4−フルオロフェニル)−;
66. 4−オキサゾールカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−2−フェニル−;
67. ピラジンカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−;
68. 4−チアゾールカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−[[3−(4−モルホリニル)プロピル](2−チエニルカルボニル)アミノ]−;
69. 1H−イミダゾール−5−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−;
70. 2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(2,4−ジメチルフェニル)−5−メチル−;
71. 2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−;
72. 3−イソオキサゾールカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−;
73. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−メチル−3−フェニル−;
74. 3−ピリダジンカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,4,5,6−テトラヒドロ−6−オキソ−1−フェニル−;
75. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3,5−ジメチル−;
76. 2−フランカルボキサミド、N−[2−[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
77. 1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,5−ジフェニル−;
78. 1H−ピロール−2−カルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−メチル−;
79. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[3,5−ビス(メチルスルホニル)フェニル]−6−(3,3−ジメチル−1−ブチニル)−;
80. 3−ピリジンカルボキサミド、6−(3,3−ジメチル−1−ブチニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
81. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(フェニルチオ)−;
82. 3−フランカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2,5−ジメチル−;
83. 4−ピリジンカルボキサミド、N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
84. 2−フランカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
85. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
86. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、5−アセチル−1−(4−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
87. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−5−エテニル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
88. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−5−シアノ−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
89. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
90. 1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
91. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
92. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−シクロヘキシル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
93. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−メチルフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
94. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(3−メチルフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
95. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(3−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
96. 1H−インドール−2−カルボキサミド、N−[3−[[(3−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ]−5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−クロロ−;
97. 1H−インドール−2−カルボキサミド、5−クロロ−N−[3−[[[3−クロロ−4−(プロピルスルホニル)−2−チエニル]カルボニル]アミノ]−5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
98. 1H−インドール−2−カルボキサミド、5−クロロ−N−[3−[[[3−クロロ−4−(メチルスルホニル)−2−チエニル]カルボニル]アミノ]−5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
99. 1H−インドール−2−カルボキサミド、5−クロロ−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシ−3−[[(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)カルボニル]アミノ]フェニル]−;
100. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−[(4−ピリジニルメチル)チオ]−;
101. 2−チオフェンカルボキサミド、5−(2−ベンゾチアゾリル)−N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
102. 3−フランカルボキサミド、N−[4−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
103. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
104. 3−チオフェンカルボキサミド、N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
105. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、5−メチル−N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−3−フェニル−;
106. 1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、4−メチル−N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
107. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、3,5−ジメチル−N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル];
108. ピラジンカルボン酸、3−[[[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]アミノ]カルボニル]−;
109. 1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、3−(1,1−ジメチルエチル)−1−エチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
110. 2−フランカルボキサミド、N−[3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
111. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−;
112. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[[2−(メチルアミノ)−4−ピリジニル]メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
113. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[[2−(メチルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
114. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[(2−メトキシ−4−ピリジニル)メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル];
115. 3−ピリジンカルボキサミド、2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
116. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
117. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
118. 1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−;
119. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
120. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
121. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
122. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(3−フルオロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
123. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル);
124. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピリミジニル)−5−(トリフルオロメチル)−;
125. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−N−2−プロペニル−5−(トリフルオロメチル)−;
126. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
127. グリシン、N−[[1−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル]−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−、エチルエステル;
128. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
129. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリダジニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
130. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(6−クロロ−2−ピリジニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
131. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−;
132. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピリジニル)−5−(トリフルオロメチル)−;
133. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)−;
134. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[5−(エチルスルホニル)−2−メトキシフェニル]−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)−;
135. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
136. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
137. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、5−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−;
138. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−メトキシフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
139. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
140. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−ブロモフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
141. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
142. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(2−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
143. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−メチルフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
144. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(フェニルメチル);
145. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
146. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(3−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
147. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−[4−[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
148. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−アミノフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
149. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(4−ニトロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−;
150. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
151. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−プロピル−
152. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、5−クロロ−1−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
153. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[5−(エチルスルホニル)−2−メトキシフェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
154. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
155. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−フルオロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
156. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−;
157. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−5−プロピル−;
158. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
159. 2−ピリジンカルボキサミド、5−クロロ−N−[5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−[[[4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]アミノ]カルボニル]フェニル]−;
160. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−;
161. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−;
162. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
163. 2−チオフェンカルボキサミド、3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
164. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
165. 1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、N−[3−フルオロ−2−(メチルスルホニル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−1−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−;
166. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
167. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−(メチルスルホニル)フェニル;
168. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
169. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3−メトキシピラジニル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
170. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
171. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
172. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
173. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−、一ナトリウム塩;
174. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−、一ナトリウム塩;
175. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−、一ナトリウム塩;
176. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[5−[(1−エチルプロピル)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−;
177. 2−フランカルボキサミド、N−[5−[(1−エチルプロピル)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−;
178. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、3−(2,6−ジクロロフェニル)−N−[5−[(1−エチルプロピル)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−5−メチル−;
179. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、3−(2−クロロフェニル)−N−[5−[(1−エチルプロピル)スルホニル]−2−メトキシフェニル]−5−メチル−;
180. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[2−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−;
181. 2,3−ピリジンジカルボキサミド、6−メチル−N3−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−N2−プロピル−;
182. 2−フランカルボキサミド、N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−2−ナフタレニル)メチル]−;
183. 3−フランカルボキサミド、N−[4−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一塩酸塩;
184. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3−メトキシ−2−ピラジニル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
185. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
186. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
187. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4−クロロ−5−メチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
188. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
189. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−;
190. 1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、N−[3−[(ブチルスルホニル)アミノ]フェニル]−4−[(3−エチル−4,5−ジメチル−2(3H)−オキサゾリリデン)エチリデン]−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル)−;
191. 1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、1−メチル−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−;
192. 1H−ピラゾール−4−カルボン酸、3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−1−[[[3−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−、メチルエステル;
193. 1H−テトラゾール−5−カルボキサミド、N−[3−アセチル−2−ヒドロキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−;および
194. 1H−テトラゾール−5−カルボキサミド、N−[3−アセチル−2−ヒドロキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−。
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
RAは、SO2N(R2)2、SO2R1、NR2SO2R1から選択され;
R1は、窒素原子または酸素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられている、C1〜6脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられている、C1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−、−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;
ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか;またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族である。
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
RAは、SO2N(R2)2またはNR2SO2R1から選択され;
R1は、窒素原子または酸素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられている、C1〜6脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−、−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;
ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか;またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
以下の化合物を除外することを前提とする:
1. 3−(4−クロロ−3−メチル−イソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−チオフェン−2−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド[および1のトリフルオロ酢酸塩];
2. 2−メチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−[(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド]3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド};
3. 2−メチル−ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−[(5−tert−ブチル−3−メタンスルホニルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド]3−{[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド};
4. 2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
5. N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド;
6. N−(3−メタンスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド;
7. 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸{5−メタンスルホニルアミノ−2−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−フェニル}−アミド;
8. 3−(4−クロロ−3−メチル−イソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−チオフェン−2−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド;
9. 3,5−ピリジンジカルボキサミド、N5−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−メチル−N3−[4−(2−ピリジニルメトキシ)フェニル]−;
10. 3,5−ピリジンジカルボキサミド、N5−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−メチル−N3−[4−(4−ピリジニルメトキシ)フェニル]−;
11. 2−フランカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−N−[1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]−、エタン二酸エステル(1:1);
12. 2−フランカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−N−[1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]−;
13. 1H−ピロール−3−カルボキサミド、2,5−ジメチル−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
14. 4−チアゾールカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−[[3−(4−モルホリニル)プロピル](2−チエニルカルボニル)アミノ]−;
15. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−2−[(4−ピリジニルメチル)チオ]−;
16. 3−フランカルボキサミド、N−[4−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
17. 3−チオフェンカルボキサミド、N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
18. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、5−メチル−N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−3−フェニル−;
19. 1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、4−メチル−N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
20. 4−イソオキサゾールカルボキサミド、3,5−ジメチル−N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル];
21. 2−フランカルボキサミド、N−[3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
22. 3−ピリジンカルボキサミド、N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−;
23. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[[2−(メチルアミノ)−4−ピリジニル]メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
24. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[[2−(メチルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
25. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[(2−メトキシ−4−ピリジニル)メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル];
26. 3−ピリジンカルボキサミド、2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
27. 2−チオフェンカルボキサミド、N−[4−メチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
28. 3−ピリジンカルボキサミド、2−[[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ]−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−;
29. 1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、1−(4−クロロフェニル)−N−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−;
30. 2−ピリジンカルボキサミド、5−クロロ−N−[5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−[[[4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]アミノ]カルボニル]フェニル]−;
31. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
32. 2−チオフェンカルボキサミド、3−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
33. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
34. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3−メトキシピラジニル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
35. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
36. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
37. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
38. 3−フランカルボキサミド、N−[4−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一塩酸塩;
39. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3−メトキシ−2−ピラジニル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
40. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;
41. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−、一ナトリウム塩;
42. 2−チオフェンカルボキサミド、3−[[(4−クロロ−5−メチル−3−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]−N−[2,4,6−トリメチル−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−;および
43. 1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、N−[3−[(ブチルスルホニル)アミノ]フェニル]−4−[(3−エチル−4,5−ジメチル−2(3H)−オキサゾリリデン)エチリデン]−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル)−。
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−、−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;
ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか;またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族である。
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
RAは、SO2N(R2)2、SO2R1、NR2SO2R1から選択され;
R1は、窒素原子または酸素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられている、C1〜6脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−,−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;
ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか、またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族である。
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
RAは、SO2N(R2)2またはNR2SO2R1から選択され;
R1は、窒素原子または酸素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられている、C1〜6脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−,−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;
ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか、またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族である。
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置き換えられているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−,−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;
ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか、またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族である。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記述される式またはクラスのいずれかの化合物を含む、医薬品組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、表1の化合物を含む医薬品組成物を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルでナトリウムチャネル活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルと、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物とを接触させるステップを含む方法に関する。本明細書で使用される場合、「生物学的サンプル」という用語は、生きている生物から取り出したサンプルを意味し、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物;血液、唾液、尿、便、***、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物が含まれる。生物学的サンプルでのナトリウムチャネル活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが生体標本貯蔵および生物学的アッセイが含まれる。一実施形態では、生物学的サンプルでナトリウムチャネル活性を阻害する方法は、非治療方法に限定される。
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略称について述べている:
Ac アセチル
Bu ブチル
Et エチル
Ph フェニル
Me メチル
Boc t−ブチルオキシカルボニル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
CH2Cl2 ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
CH3CN アセトニトリル
EtOH エタノール
MeOH メタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HOAc 酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
4−DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
HATU (N−[(ジメチルアミノ)−1−H−1,2,3−トリアゾロ[4,5,6]−ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド)
SOCl2 塩化チオニル
POCl3 オキシ塩化リン
Et3N トリエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
KOH 水酸化カリウム
LiOH 水酸化リチウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
CuSO4 硫酸銅
(CuOTf)2・PhH 銅(I)トリフレートベンゼン錯体
Et3OBF4 テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム
4Å MS 4オングストロームモレキュラーシーブ
LC/MS 液体クロマトグラフィ/質量スペクトル
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
hr 時間
atm 気圧
rtまたはRT 室温。
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記述されておりまたは類似化合物の調製に関する分野の当業者に公知の方法によって調製され得る。本明細書に記述される本発明を、より十分に理解できるようにするために、以下の実施例について述べる。これらの実施例は、単なる例示を目的とし、いかなる手法によっても本発明を限定すると解釈するものではないことを、理解すべきである。
(一般的方法)
1H NMR(400MHz)および13C NMR(100MHz)スペクトルを、ジュウテリオクロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド−D6(DMSO)に溶かした溶液として得た。LC/MSデータは、PESciex API−150−EX LC/MS、島津LC−8Aポンプ、Gilson 215オートサンプラ、Gilson 819注入モジュール、3.0mL/分 流量、10から99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)勾配、Phenomenex Luna 5u C18カラム(50×4.60mm)、島津SPD−10A UV/Vis検出器、Cedex 75 ELSD検出器を使用して獲得した。シリカゲルクロマトグラフィは、粒度が230〜400メッシュのシリカゲル−60を使用して行った。ピリジン、ジクロロメタン(CH2Cl2)、およびテトラヒドロフラン(THF)は、乾燥窒素中に保持されたAldrich Sure−Sealボトルからのものであった。全ての反応物を、他に指示しない限り磁気により撹拌した。他に指定しない限り、全ての温度は内部反応温度を指す。
化合物のNaV阻害特性を検出し測定するためのアッセイ
A)化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗特性を、下記の通り評価した。問題のNaVを発現する細胞を、マイクロタイタープレートに置いた。インキュベーション期間後、細胞を、膜貫通電位に対して感受性のある蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、化学的または電気的手段で刺激することによって、非遮断チャネルからのNaV依存性膜電位変化を誘発させ、これを、膜貫通電位感受性色素で検出し測定した。拮抗薬は、刺激に対して低い膜電位応答として検出された。光学的膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienによって記述された電位感受性FRETセンサ(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995年)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69巻(4号):1272〜80頁、Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997年)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4巻(4号):269〜77頁参照)を、電位/イオンプローブリーダ(VIPR(登録商標))などの蛍光変化を測定するための機器(Gonzalez,J.E.、K.Oadesら(1999年)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4巻(9号):431〜439頁参照)と組み合わせて利用した。
細胞の取扱および色素の投入
1)VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV1.2タイプ電位開口型NaVを内因的に発現させるCHO細胞を、96ウェルポリリジンコーティングプレートに、ウェル当たり60,000細胞で播く。
Na+アドバック分析範囲:ベースライン2〜7秒、最終15〜24秒。
浴溶液#1: NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHによるpH7.4
浴溶液#2 TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHによるpH7.4(最終K濃度 約5mM)
CC2−DMPE: DMSOに溶かした5mMストック溶液として調製し、−20℃で貯蔵
DiSBAC2(3): DMSOに溶かした12mMストックとして調製し、−20℃で貯蔵
ABSC1: 蒸留H2Oに溶かした200mMストックとして調製し、室温で貯蔵。
CHO細胞を、10%FBS(ウシ胎児血清、定性済み;GibcoBRL #16140−071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL #15140−122)が補われたDMEM(Dulbecco変性イーグル培地;GibcoBRL #10569−010)で成長させる。細胞を、ベントキャップフラスコ内で、湿度90%およびCO210%で成長させて、100%コンフルエントにする。これらは通常、スケジューリングの必要に応じて1:10または1:20のトリプシン処理によってスプリットされ、2〜3日間成長させた後、次にスプリットが行われる。
下記の事項は、光学膜電位法#2を使用してNaV1.3阻害活性がどのように測定されるかの例である。その他のサブタイプは、問題のNaVを発現する細胞系での、類似形態で行われる。
100mg/mL Pluronic F−127(Sigma #P2443)、乾燥DMSO中
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00−100−010)、乾燥DMSO中
10mM CC2−DMPE(Aurora #00−100−008)、乾燥DMSO中
200mM ABSC1、H2O中
ハンクスバランス塩溶液(Hyclone #SH30268.02)、 10mM HEPES(Gibco #15630−080)が補われたもの。
2×CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE: 10mM CC2−DMPEを、等体積の10%プルロニックと一緒にボルテックスし、その後、10mM HEPESを含有する必要量のHBSS中でボルテックスする。各細胞プレートは、2×CC2−DMPEを5mL必要とする。2×CC2−DMPE 50μLを、洗浄した細胞を含有するウェルに添加し、その結果、10μMの最終染色濃度になる。細胞を、暗所で30分間、RTで染色する。
アッセイ緩衝液#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
プルロニックストック(1000×):100mg/mLプルロニック127、乾燥DMSO中
オキソノールストック(3333×):10mM DiSBAC2(3)、乾燥DMSO中
クマリンストック(1000×):10mM CC2−DMPE、乾燥DMSO中
ABSC1ストック(400×):200mM ABSC1、水中。
1.アッセイがなされる各ウェルに、電極を挿入しまたは使用する。
2.刺激波パルスを3秒間送出するのに、電流制御増幅器を使用する。2秒の刺激前記録を行うことにより、非刺激強度が得られる。5秒の刺激後記録を行うことにより、休止状態に対する緩和が検査される。
データを分析し、460nmおよび580nmチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、同一に処理された細胞が存在しないアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する。
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で培地中に2から10日間維持した(培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質が補われたNeurobasalAからなるものであった)。小直径のニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を視覚により確認し、増幅器(Axon Instruments)に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、−60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力の試験をした。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。
TTX抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ法のホールセル法を使用してDRG細胞体から記録した。記録は、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を使用して、肉厚のホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用いて室温(約22℃)で行った。ホールセルコンフィギュレーションを確立した後、約15分間かけてピペット溶液を細胞内で平衡にし、その後、記録を開始した。電流を、2〜5kHzの間で低域フィルタにかけ、10kHzでデジタル式にサンプリングした。直列抵抗を60〜70%補償し、実験の全体を通して連続的にモニタした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との液間電位差(−7mV)は、データ解析で考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動式高速潅流システム(SF−77;Warner Instruments)で細胞に付着させた。
細胞内溶液(単位:mM):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
細胞を、Multiplamp 700A増幅器(Axon Inst)を用いてホールセルコンフィギュレーションで電流クランプした。ホウケイ酸ピペット(4〜5MΩ)に(単位:mM):150Kグルコネート、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2、(KOHでpH7.34に緩衝させる)を充填した。細胞を、(単位:mM):140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl、および10 Hepesに浸した。ピペット電位を、シール形成前に0にし;液間電位差を、獲得中に補正しなかった。記録を室温で行った。
「A」は<2μMを意味し;「B」は2μMから10μMの間を意味し;「C」は10μMから20μMの間を意味し;「D」は>20μMを意味する。
「A」は<2μMを意味し;「B」は2μMから10μMの間を意味し;「C」は10μMから20μMの間を意味し;「D」は>20μMを意味する。
「A」は<2μMを意味し;「B」は2μMから10μMの間を意味し;「C」は10μMから20μMの間を意味し;「D」は>20μMを意味する。
Claims (20)
- 式I”の化合物:
環Bは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Bは、最大x個存在するR3で必要に応じて置換され;
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して窒素またはC−R4であり、ただしX1、X2、X3、およびX4は全てが同時に窒素にはならず;
各R2は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大2個の炭素原子がO、S、NRN、またはC(O)で必要に応じて置換されているC1〜6脂肪族であり;
xは0〜4であり;
RNの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−PO(ORJ)(RJ)、−P(O)(RJ)2、もしくは−OP(O)(RJ)2で必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
RJは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R3およびR4の各存在は独立して、Q−RXであり;
Qは、結合であるか、または、Qの最大3個のメチレン単位が必要に応じて独立して−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−、−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、もしくは−SO2−により置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり;ここで
Qは、独立した1〜3個の存在のRQで必要に応じて置換され;
RXの各存在は独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’,−SR’、−N(R’)2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)N(R’)2、−NR’CO2R’、−C(O)R’、−CO2R’、−OC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−PO(OR’)(R’)、−P(O)(R’)2、または−OP(O)(R’)2から選択され;
Rの各存在は独立して、水素、または独立した1〜3個の存在の−RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、もしくは−NRTSO2RTで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択され;ここで
各RTは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRT基は、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;ここで、前記単環式環は、独立した1〜3個の存在の−RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2、または−NRRSO2RRで必要に応じて置換され;
ここで
各RRは独立して、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
Tは、(CH2)wであり;
wは、0〜2であり;
Ar1は、3〜8員の飽和または部分不飽和の環、5〜6員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され;ここで
Ar1は、独立した1〜3個の存在の−RW、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−PO(ORW)(RW)、−P(O)(RW)2、または−OP(O)(RW)2で、必要に応じて置換され;
ここで
RWは、水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
RQは、ハロゲン、−RS、−N(RS)2、−SRS、−ORS、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−C1〜4ハロアルコキシ、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され;ここで
RSは水素または非置換C1〜6脂肪族であるか;または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の2個のRQもしくは2個のRS基、またはRQ基とRS基との任意の組合せは、各基が結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または5〜6員単環式アリール環を必要に応じて形成し;各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した1〜3個の存在のRO、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RO、−CORO、−CON(RO)2、−OCORO、−NROCORO、−SO2RO、−SO2N(RO)2、または−NROSO2ROで必要に応じて置換され;ここで
ROは水素または非置換C1〜6脂肪族であり;
R’の各存在は独立して、水素、またはC1〜8脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか;またはRおよびR’は、これらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、または2個存在するR’はこれらが結合される(1個または複数の)原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;ここで、前記C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した1〜3個の存在のRI、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORI、−SRI、−N(RI)2、−NO2、−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RI、−CORI、−CONHRI、−OCORI、−NRICORI、−SO2RI、−SO2N(RI)2、または−NRISO2RIで必要に応じて置換され;ここで
RIは水素または非置換C1〜6脂肪族である
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 環Bが、必要に応じて置換された6員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Bが下式から選択される:
- 環Bが、必要に応じて置換された5員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Bが下式から選択される:
- 環Bが下式から選択される:
- xが1〜3である、請求項1に記載の化合物。
- xが1〜3であり、各R3は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、または、C1〜6脂肪族、C1〜6脂環式、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2R’、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項7に記載の化合物。
- xが1〜2であり、各R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、sec−ブチル、または、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、もしくはアラルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項8に記載の化合物。
- 下記の基:
- 各R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各R4が、存在する場合には、水素、ハロゲン、CN、NO2、または、C1〜6脂肪族、アリール、5〜6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリル、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C(O)R’、−COOR’、−NR’COR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- SO2N(R2)2において、両方のR2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 表1から選択された化合物。
- 請求項1から14のいずれか一項の化合物と、薬学的に許容されるその担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、医薬品組成物。
- さらなる治療薬をさらに含む、請求項15に記載の医薬品組成物。
- 急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性にある被験体を処置しまたは重症度を和らげる方法であって、請求項1に記載の化合物または化合物を含んだ薬学的に許容される組成物の有効量を、その必要がある前記被験体に投与するステップを含む方法。
- 急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項17に記載の方法。
- 神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頸痛、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、腰痛、耳鳴り、または癌性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項17に記載の方法。
- 大腿骨癌性疼痛;非悪性慢性骨痛;リウマチ様関節炎;骨関節炎;脊髄狭窄;神経因性腰痛;神経因性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下顎関節痛;腹部および膵臓を含めた慢性内臓痛;IBS痛;慢性および急性頭痛;片頭痛;群発性頭痛を含めた緊張性頭痛;ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経因性疼痛;糖尿病性ニューロパチー;HIV関連ニューロパチー;三叉神経痛;シャルコー−マリートゥースニューロパチー;遺伝性感覚ニューロパチー;末梢神経損傷;疼痛性神経腫;異所性近位および遠位興奮;神経根症;化学療法誘発性神経因性疼痛;放射線療法誘発性神経因性疼痛;***切除後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻肢痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後疼痛;急性筋骨格疼痛;関節痛;機械的腰痛;頸痛;腱炎;損傷/運動痛;腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなどを含めた急性内臓痛;;心臓痛を含めた胸痛;骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛;帝王切開疼痛;急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛;子宮内膜症を含めた急性間歇的疼痛;急性帯状疱疹疼痛:鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつ病の疼痛;らい病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎疼痛;ギランバレー疼痛;痛む脚と動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症疼痛;ファブリー病疼痛;尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患;機能亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);または前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;または狭心症誘発性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項17に記載の方法。
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