JP2011190204A - セレギリン含有貼付製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】セレギリンの安定性が高く、不純物の生成量が抑制されたセレギリン含有貼付製剤を提供すること。
【解決手段】（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン及び／又はその薬学的に許容し得る塩、粘着剤、並びに、２−メルカプトベンズイミダゾール、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンからなる群より選ばれる少なくとも１種以上である安定化剤を含有してなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる貼付製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン（以下、「セレギリンのフリー体」と称す）及び／又は（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミンの薬学的に許容し得る塩（以下、「セレギリンの塩」と称し、該塩及び前記「セレギリンのフリー体」の両者を包括的に「セレギリン」と称す）を含有する貼付製剤に関する。

抗パーキンソン病治療薬であるセレギリンは、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）の阻害剤として知られ、さらに、そのＭＡＯにＡ型（ＭＡＯ−Ａ）、Ｂ型（ＭＡＯ−Ｂ）の異なったサブタイプが存在し、セレギリンはＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤であることが知られている。一方、セレギリンを多量に経口投与することによってＭＡＯ−Ａについても阻害され、抗うつ作用を示すことも知られている。しかし、ＭＡＯ−Ａは消化管に多く存在するため、セレギリンを経口投与することによりＭＡＯ−Ａが阻害されると、突発性の高血圧を引き起こすおそれがある。そこで、セレギリンについて消化管への薬物の移行が少ない投与形態が望まれている。

これに対して、貼付製剤は、薬物の消化管への吸収及び肝臓での初回通過効果を回避できることから、セレギリンを多量に投与する場合の投与形態として適すると推定されるが、製剤中での安定性に課題がある。

また、貼付製剤中の経皮吸収性薬物の安定性を高める安定化剤としては、いくつかの物質が知られ、例えば、特許文献１には、２−メルカプトベンズイミダゾール及び／又は没食子酸プロピルと経皮吸収性薬物とを、アクリル系共重合体よりなる粘着剤層中に含有させることで、貼付製剤の着色を抑制し得ることが開示されている。しかし、かかる文献には、セレギリン及びその安定性について開示も示唆もされていない。

特開平１１−７９９７９号公報

本発明の目的は、セレギリンの安定性が高く、不純物の生成量が抑制されたセレギリン含有貼付製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成すべく、各種の物質の安定化効果について鋭意研究を重ねた結果、セレギリンを含有する貼付製剤の粘着剤層中に特定の安定化剤を含有させることにより、長期間保存した場合であっても、粘着剤層におけるセレギリン由来の分解物の生成が非常に少なく、かつ、安定なセレギリン含有貼付製剤を提供できることを見出して本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン及び／又はその薬学的に許容し得る塩、粘着剤、並びに、２−メルカプトベンズイミダゾール、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンからなる群より選ばれる１種又は２種以上からなる安定化剤を含有してなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる貼付製剤。
［２］安定化剤が、２−メルカプトベンズイミダゾールである、上記［１］記載の貼付製剤。
［３］（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン及び／又はその薬学的に許容し得る塩が粘着剤層に溶解されている、上記［１］又は［２］記載の貼付製剤。
［４］（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミンの薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の貼付製剤。
［５］粘着剤層がさらに金属塩化物を含む、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の貼付製剤。
［６］粘着剤が、アクリル系粘着剤である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の貼付製剤。
［７］粘着剤層が、架橋処理されてなる、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の貼付製剤。
［８］架橋処理が、金属キレート化合物によって施されてなる、上記［７］記載の貼付製剤。
［９］粘着剤層が、さらに液状可塑剤を含む、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の貼付製剤。

本発明によれば、長期間保存した場合であっても、不純物の生成量が低減され、かつ、セレギリンの安定性の高い貼付製剤が提供される。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明の貼付製剤は、セレギリンを経皮吸収させるためのものであり、その粘着剤層にセレギリンを含有し、抗パーキンソン治療薬や抗うつ薬として用いられ得る。また、その他の用途としては、抗アルツハイマー、抗てんかん、船酔い予防、統合失調症の治療、神経細胞の機能維持・保護、アセチルコリン系神経伝達改善、緑内障の治療、老化防止、ＨＩＶ−関連認知機能障害の治療、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）の治療などが挙げられる。

本発明の貼付製剤の有効成分であるセレギリンは、粘着剤層に溶解状態、分散状態及び／又は結晶状態にて含有させることができる。
従来の貼付製剤において、セレギリンを粘着剤層に結晶状態で含有させた場合は、結晶形態により粘着剤層中への分配が変わり、該粘着剤層からの放出速度が変化するため、結晶形態のコントロールが非常に重要となる。しかし、結晶多形を有する薬物は、外部からの因子（熱、衝撃、水分、圧力など）により、結晶型の異なるタイプに容易に変化する。したがって、上記コントロールが困難となる可能性がある。
従来の貼付製剤において、セレギリンを粘着剤層に分散状態で含有させた場合には、製造工程中での乾燥工程などで加熱されることにより、一部のセレギリンの粘着剤層中への溶解が促進され、そこから結晶化へ導かれることがある。したがって、結晶状態の場合と同様に、結晶形態のコントロールが必要となる可能性がある。
従来の貼付製剤において、セレギリンを粘着剤層に溶解状態で含有させた場合には、前述のような放出速度の変化は起こらないものの、溶解状態は熱や化学反応等による環境の変化の影響を比較的受けやすく、その結果、不純物が生成し易くなる可能性がある。本発明の貼付製剤では、後述のとおり、このような不純物の生成量を低減し得る。従って、本発明の貼付製剤は、セレギリンが粘着剤層中に溶解状態で含有された形態である場合に特に有利である。

セレギリンの薬学的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩が挙げられる。これらの塩のうち、金属水酸化物等の塩基性化合物で中和した場合に、粘着剤層の凝集力の低下や凝集破壊を抑制し製剤の安定化に寄与する塩化ナトリウムなどの金属塩化物を生成し得る点で、塩酸塩（以下、「塩酸セレギリン」とも称す）が好ましい。

粘着剤層中のセレギリンの含有量は、粘着剤層の総重量の０．５〜３０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲である。かかる含有量が、０．５重量％よりも少ないと、所望の治療・予防効果を得られない可能性があり、逆に３０重量％より多いと、高濃度セレギリンによる副作用が発現する可能性がある。

本発明で使用される支持体としては、特に限定はされないが、液状可塑剤やセレギリンが支持体中を通って背面から失われて含有量が低下しないもの、即ちこれらの成分が不透過性を有する材料が好ましい。具体的には、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂等からなるフィルム、金属箔又はこれらのラミネートフィルム等が挙げられる。また、粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために支持体を上記材料からなる無孔性フィルムと多孔性フィルムとのラミネートフィルムにより構成し、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することができる。

上記の多孔性フィルムとしては、粘着剤層の投錨性が良好であれば特に限定されないが、例えば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシート等が挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。かかる多孔性フィルムの厚みは、投錨力の向上及び貼付製剤の柔軟性を考慮して、通常１０〜５００μｍ程度であり、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合は、通常１０〜２００μｍ程度である。また、織布や不織布の場合は、これらの目付量を５〜３０ｇ／ｍ^２とすることが投錨力の向上の点で好ましい。

本発明における粘着剤層は、支持体の少なくとも片面に形成される。本発明における粘着剤層に含有する粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤などが挙げられる。なかでも、貼付製剤としての皮膚接着性の観点から、アクリル系重合体を含むアクリル系粘着剤が好ましい。

本発明におけるアクリル系粘着剤は、通常、モノマー成分として少なくとも（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む重合体であり、好ましくは主たるモノマー成分が（メタ）アクリル酸アルキルエステルである、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合し得る他のモノマー（以下、単に「他のモノマー」という）との共重合体である。

（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基は、人の皮膚への粘着性の観点から、炭素数４以上が好ましく、特に好ましくは炭素数が４〜１３であり、直鎖でも、分岐鎖でもよい。具体的には、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、へキシル、へプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、sec−オクチル、tert−オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル等が挙げられ、好ましくは２−エチルヘキシルである。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは１種又は２種以上の組み合わせで使用される。

他のモノマーとしては、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等のカルボキシル基含有モノマー；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホキシル基含有モノマー；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等のヒドロキシル基含有モノマー；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸tert−ブチルアミノエチルエステル等の（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニルを有する化合物等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を組み合わせて使用される。なかでも、粘着物性の観点から、カルボキシル基含有モノマー（好ましくはアクリル酸）、ヒドロキシル基含有モノマー（好ましくはアクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル）、アミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体（好ましくはヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル等が好ましい。

（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他のモノマーとの共重合比は特に限定されず、得られる共重合体の重量平均分子量等の分子量特性に応じて適宜設定されるが、一般的には（メタ）アクリル酸アルキルエステル：他のモノマー＝５０〜９７：５０〜３、好ましくは６５〜９５：３５〜５の重量比で配合して共重合した共重合体が特に好ましい。

好ましい共重合体としては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとアクリル酸との共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとアクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルと酢酸ビニルとの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとアクリル酸との共重合体等が挙げられ、共重合体の粘着特性の観点から、より好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとアクリル酸からなる共重合体であり、アクリル酸２−エチルへキシルエステル：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：アクリル酸＝５０〜９０：１０〜３０：０〜５の重量比で配合して共重合した共重合体が特に好ましい。

粘着剤層中の粘着剤の含有量は、粘着剤層の総重量の２０〜９０重量％、好ましくは３０〜９０重量％の範囲である。かかる含有量が、２０重量％よりも少ない場合、貼付剤の皮膚接着力の維持が困難となる可能性がある。

本発明の貼付製剤は、粘着剤層中に安定化剤を含む。安定化剤を含有させることで、効果的に粘着剤層における不純物の生成量を低減し得る。かかる安定化剤としては、例えば、２−メルカプトベンズイミダゾール、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンからなる群より選ばれる少なくとも１種以上が挙げられる。なかでも、不純物の生成量をより効果的に低減し得ることから、２−メルカプトベンズイミダゾールが好ましい。

粘着剤層中の安定化剤の含有量は、粘着剤層の総重量の通常０．０１〜５．０重量％、好ましくは０．０２〜２．０重量％の範囲である。かかる含有量が、０．０１重量％より少ないと安定化剤の効果が発現しない可能性があり、逆に５．０重量％より多いと安定化剤による皮膚刺激が発生する可能性がある。

本発明の貼付製剤の粘着剤層には液状可塑剤を含有させることができる。粘着剤層に液状可塑剤を含有させることで、粘着剤層をソフト化し、貼付時及び／又は剥離時の皮膚刺激を低減することができる。かかる液状可塑剤としては、それ自体が２５℃で液状であり、可塑化作用を示し、上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマーと相溶するものであれば特に限定されないが、セレギリンの経皮吸収性、保存安定性を向上させるものであることが好ましい。また、液状可塑剤は、粘着剤中へのセレギリンの溶解性等をさらに高める目的でも配合することができる。

かかる液状可塑剤としては、炭素数１２〜１６の高級脂肪酸と炭素数１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸エステル（以下、「Ｃ１２〜１６−Ｃ１〜４脂肪酸エステル」とも略称する。）；炭素数８〜９の脂肪酸〔例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）等〕；中鎖脂肪酸グリセリンエステル；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン等の油脂類；酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、オレイルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の有機溶剤；液状の界面活性剤；流動パラフィン等の炭化水素類；フタル酸エステル等の従来より公知の可塑剤；その他、エトキシ化ステアリルアルコール、ミリスチン酸イソトリデシル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエステル、パルミチン酸オクチル、グリセリン等が挙げられる。これらの液状可塑剤は１種を単独で又は２種以上の組み合わせで使用される。

上記のＣ１２〜１６−Ｃ１〜４脂肪酸エステルにおいて、炭素数１２〜１６の高級脂肪酸は、飽和及び不飽和脂肪酸を包含するが、飽和脂肪酸が好ましく、また、炭素数１〜４の低級１価アルコールは、直鎖でも分岐鎖でもよい。炭素数１２〜１６の高級脂肪酸の好適な例としては、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）が挙げられ、炭素数１〜４の低級１価アルコールの好適な例としては、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、プロピルアルコール等が挙げられる。当該脂肪酸エステルの好適な具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピルを挙げることができる。

中鎖脂肪酸グリセリンエステルは、炭素数８〜１２の脂肪酸のグリセリンエステルが好ましく、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドの何れであってもよい。炭素数８〜１２の脂肪酸は、飽和及び不飽和脂肪酸を包含するが、飽和脂肪酸が好ましく、例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０）等が挙げられる。特に好ましい中鎖脂肪酸のグリセリンエステルとしては、中鎖脂肪酸ジグリセリド及び中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられ、最も好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。

中鎖脂肪酸トリグリセリドは、グリセリンにエステル結合している３つの脂肪酸の少なくとも１つが中鎖(炭素数８〜１２）脂肪酸であるトリグリセリド、より好ましくは、グリセリンにエステル結合している３つの脂肪酸の少なくとも２つが中鎖(炭素数８〜１２）脂肪酸であるトリグリセリド、最も好ましくは、グリセリンにエステル結合している３つの脂肪酸のすべてが中鎖(炭素数８〜１２）脂肪酸であるトリグリセリドである。

また、中鎖脂肪酸トリグリセリドはグリセリンにエステル結合している中鎖(炭素数８〜１２）脂肪酸種が一種類のみのトリグリセリド（例えば、グリセリンにエステル結合している中鎖脂肪酸がカプリル酸のみのカプリル酸トリグリセリド、カプリン酸のみのカプリン酸トリグリセリドなど）が用いられても良いし、グリセリンにエステル結合している中鎖(炭素数８〜１２）脂肪酸種が複数種であるトリグリセリド（例えば、グリセリンにエステル結合している中鎖脂肪酸がカプリル酸とカプリン酸である（カプリル酸・カプリン酸）トリグリセリドや、カプリル酸とカプリン酸とラウリン酸である（カプリル酸・カプリン酸・ラウリン酸）トリグリセリドなど）が用いられても良い。本発明の中鎖脂肪酸トリグリセリドには、一種類の中鎖脂肪酸トリグリセリドのみが用いられても良いし、複数種の中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物が用いられても良い。

また、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然物からの抽出物であってもよいし、合成物であってもよい。また、市販品も利用可能であり、例えば、花王株式会社製の「ココナード」、クローダ社製の「クロダモル ＧＴＣＣ」、日油株式会社製の「パセナート ８１０Ｓ」等が挙げられる。

中鎖（炭素数８〜１２）脂肪酸ジグリセリドとしては、例えば、中鎖脂肪酸がカプリル酸のみのカプリル酸ジグリセリドが挙げられる。中鎖脂肪酸ジグリセリドは、天然物からの抽出物であってもよいし、合成物であってもよい。また、市販品も利用可能である。

アジピン酸ジエステルは、アジピン酸にエステル結合しているアルコール残基の炭素数が１〜５であるジエステルが好ましく、例えば、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル等が挙げられ、中でも、アジピン酸ジイソプロピルが特に好ましい。

セバシン酸ジエステルは、セバシン酸にエステル結合しているアルコール残基の炭素数が１〜４であるジエステルが好ましく、例えば、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等が挙げられ、中でも、セバシン酸ジイソプロピルが特に好ましい。

本発明において、液状可塑剤は、粘着剤（特にアクリル結着剤）との相溶性、セレギリンの保存安定性等の観点から、Ｃ１２〜１６−Ｃ１〜４脂肪酸エステル、炭素数８〜９の脂肪酸、中鎖脂肪酸グリセリンエステル、アジピン酸ジエステルが好ましく、特に好ましくは、Ｃ１２〜１６−Ｃ１〜４脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸グリセリンエステル、アジピン酸ジエステルであり、とりわけ好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン）、アジピン酸ジイソプロピルである。

粘着剤層が液状可塑剤を含有する場合の該液状可塑剤の含有量は、粘着剤層の総重量の例えば２〜６０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％の範囲内である。かかる含有量が２重量％未満であると、粘着剤層の可塑化が不十分となって皮膚刺激性を低減することができない場合がある。逆に６０重量％を超えると、粘着剤が有する凝集力によっても液状可塑剤を粘着剤中に保持させることができない場合があり、粘着剤層表面にブルーミングして接着性が劣る場合がある。また、液状可塑剤を２０重量％以上含有する粘着剤層を架橋することで、ソフト感を有し、剥離時に低皮膚刺激性の貼付製剤の提供が可能となる。

また、本発明の貼付製剤には、粘着剤層に架橋処理を施すために、架橋剤を含有させることができる。かかる架橋剤としては、例えば、有機金属化合物、金属アルコラート、又は金属キレート化合物等が挙げられる。具体的には、有機金属化合物としては、例えば、ジルコニウム、亜鉛アラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛等が挙げられ、金属アルコラートとしては、例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプレピレート、アルミニウムｓｅｃ−ブチレート等が挙げられ、金属キレート化合物としては、例えば、ジ−ｉｓｏ−プロポキシビス（アセチルアセトン）チタネート、テトラオクチレングリコールチタネート、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）等が挙げられる。なお、好ましく用いられる架橋剤は金属キレート化合物である。なかでもエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートがより好ましい。架橋処理には、上記架橋剤を１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。

粘着剤層に架橋処理を施す場合の架橋剤の配合量は、架橋剤や粘着剤の種類によって異なるが、粘着剤層の総重量の通常０．０５〜０．６重量％である。

また、本発明の貼付製剤の粘着剤層には、汗中の乳酸による影響を抑制する観点から、金属塩化物を含有させることができる。かかる金属塩化物としては、安全性の観点から通常、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄等の金属塩化物等が挙げられる。なかでも、好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カルシウムであり、より好ましくは塩化ナトリウムである。これらはいずれかを単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明における金属塩化物は、塩酸セレギリンを塩基性化合物で中和して生じさせた塩であってもよい。具体的には、セレギリンの塩として塩酸セレギリンを使用する場合に、塩酸セレギリンを塩基性化合物とともに溶媒中で混合攪拌して中和することによって生成する金属塩化物が該当する。これにより金属塩化物を添加しなくても金属塩化物を含む薬物含有液を調製することができる。また、塩酸セレギリンを塩基性化合物とともに溶媒中で混合攪拌して金属塩化物を生成させた後、こうして得られた薬物含有液にさらに金属塩化物を添加してもよい。このような塩基性化合物としては金属水酸化物が好ましく、また、金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。

金属塩化物の配合量としては、上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマー１００重量部に対して、通常０．１〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部である。この配合量が０．１重量部未満であると、汗中の乳酸による影響を抑制する効果が不充分となる場合があり、逆に２０重量部を超えると、抑制効果はあるものの、粘着性ポリマー中に均一に分散出来ず外観不良を引き起こす場合がある。

粘着剤層の厚さは、皮膚面への貼付や剥離性の点から、通常１０〜３００μｍ、好ましくは５０〜２００μｍである。

粘着剤層には必要に応じて、抗酸化剤や各種顔料、各種充填剤、薬物溶解補助剤、薬物溶解抑制剤等の添加剤を配合することができる。

粘着剤層は、皮膚接着性の観点から疎水性粘着剤層が好ましく、非含水系の粘着剤層が好ましい。ここにいう非含水系の粘着剤層は、必ずしも完全に水分を含まないものに限定されるわけではなく、空中湿度、皮膚等に由来する若干量の水分を含むものは包含される。ここにいう若干量の水分とは、支持体と粘着剤層の積層体の含水率として、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、もっとも好ましくは１重量％以下である。ここで、支持体と粘着剤層の積層体の含水率とは、カールフィッシャー電量滴定法により測定される、存在する場合剥離ライナーを剥離した支持体と粘着剤層の積層体中に含まれる水の重量割合（支持体と粘着剤層の積層体の総重量に対する水の重量パーセンテージ）を意味し、具体的には次のとおりである。すなわち、温度２３±２℃および相対湿度４０±５％ＲＨに制御された環境下で、存在する場合の剥離ライナーを有する試料を所定の大きさに打ち抜いて、試験片を作製する。その後、試験片から存在する場合の剥離ライナーを除去して水分気化装置へ投入する。水分気化装置内で試験片を１４０℃で加熱し、これにより発生した水分を、窒素をキャリヤーとして滴定フラスコへと導入し、カールフィッシャー電量滴定法により、試料の含水率（重量％）を測定する。

本発明の貼付製剤の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、以下の製造方法により製造することができる。

まず、セレギリンのフリー体及び／又はセレギリンの塩を、エタノールなどの溶媒に分散した金属塩化物と混合攪拌し薬物含有溶液を調製する。ここで、セレギリンの塩に塩酸セレギリンを用いる場合は、塩酸セレギリンを上記金属水酸化物などと共に溶媒中で混合攪拌して中和することによって、金属塩化物を生成させてもよい。また、塩酸セレギリンを金属水酸化物と共に溶媒中で混合攪拌して金属塩化物を生成させた後、こうして得られた薬物含有液に金属塩化物をさらに添加してもよい。

上記の薬物含有溶液を、例えば、粘着剤（例えばアクリル系共重合体粘着剤等）、安定化剤、及び必要に応じて架橋剤、液状可塑剤やその他の添加剤等と共に、溶媒又は分散媒に、溶解又は分散させる。なお、セレギリンの塩は粘着剤層に対する溶解性が低いため、分散状態となる傾向がある。粘着剤層の形成に用いる溶媒又は分散媒は、特に限定されず、粘着剤の溶媒等として通常使用されるものを粘着剤の種類、薬物との反応性等を考慮して選択することができる。かかる溶媒又は分散媒としては、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２−プロパノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。

次に、得られた溶液又は分散液を、支持体の片面又は剥離シートの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。なお、前記塗布は、例えば、キャスティング、プリンティング、その他の当業者に自体公知の技法により実施可能である。その後、粘着剤層に剥離シート又は支持体を貼り合わせる。かかる剥離シートとしては、使用時に粘着剤層から容易に剥離されるものであれば特に限定されず、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン処理が施されたポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、あるいは、上質紙又はグラシン紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。該剥離シートの厚みは、通常２００μｍ以下、好ましくは２５〜１００μｍである。なお、架橋処理を行う場合は、剥離シートを粘着剤層上に貼りあわせた後、通常６０〜９０℃、好ましくは６０〜７０℃で２４〜４８時間、エージング処理などを施すことによって架橋反応を促進させて、本発明の貼付製剤を調製する。

なお、セレギリンを、粘着剤（例えばアクリル系共重合体粘着剤等）、安定化剤、並びに必要に応じて液状可塑剤や架橋剤、その他の添加剤等と共に、溶媒又は分散媒に、溶解又は分散して薬物含有溶液を調製した後、得られた溶液に塩基性化合物及び／又は金属塩化物を混合攪拌し、支持体の片面又は剥離シートの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成し、その後、剥離シート又は支持体を貼り合わせてもよい。

本発明の貼付製剤の形状は限定されず、例えば、テープ状、シート状等であってもよい。

本発明の貼付製剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に対して、セレギリン１〜４０ｍｇを含有した貼付製剤を皮膚１〜４０ｃｍ^２に、２日に１回から１日に２回程度貼り付けるのが好ましい。

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下文中で部とあるのは全て重量部を意味する。

（アクリル系共重合体粘着剤の調製）
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルヘキシル７２部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、アクリル酸３部及びアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系共重合体粘着剤の溶液を調製した。重量平均分子量は、約１８０万であった。

（実施例１〜９、比較例１〜５のセレギリン含有貼付製剤の作製）
下記表１に示す配合割合に従って、各粘着剤溶液を調整し、得られた溶液を、ポリエステルフィルム（７５μｍ厚）に乾燥後の厚みが８０μｍになるように塗布した後、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、かかる粘着剤層をポリエステルフィルム（１２μｍ厚）に貼りあわせた後、６０℃で４８時間エージング処理を行い、セレギリン含有貼付製剤を作製した。なお、表中、ＩＰＭはミリスチン酸イソプロピルを、ＡＬＣＨはエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを、ＧＴＣＣは中鎖脂肪酸トリグリセリド（トリ(カプリル酸・カプリン酸)グリセリン、花王株式会社製「ココナードＭＴ」）を示す。また、単位は全て粘着剤層の総重量における重量％である。

（評価試験）
実施例１〜４及び比較例１〜５の貼付製剤を、それぞれ４０℃、５０℃、６０℃の各温度条件に１箇月間保存した後、かかる各貼付製剤について、安定性および製剤着色度についての評価試験を行った。
また、実施例１、５〜９の貼付製剤を、それぞれ５０℃に３箇月間、４０℃に６箇月間保存した後、かかる各貼付製剤について、安定性についての評価試験を行った。

（安定性）
安定性の評価方法は下記のとおりである。
各貼付製剤を適当な大きさに打ち抜き、有機溶剤にて振盪抽出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて抽出溶液中の不純物の含量を測定した。具体的には、塩酸セレギリン及び不純物（セレギリンに対する相対保持時間０．７８）のピーク面積をそれぞれ測定し、セレギリンのピーク面積に対する不純物のピーク面積の比に１００を乗じたものを、不純物の含量（％）とした。

ＨＰＬＣの測定条件は、以下の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（波長；２０５ｎｍ）
カラム：Kaseisorb LC ODS2000（東京化成社製）
カラム温度：２５℃
流量：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
移動相には、移動相Ａ液及び移動相Ｂ液を下記表２の割合で混合したものを用いた。なお、かかる移動相Ａ液及び移動相Ｂ液の調製は下記のとおりに行った。
移動相Ａ液：リン酸二水素アンモニウム１１．５０ｇを水１０００ｍＬに溶かしリン酸にてｐＨ３．１に調整した。この溶液９００ｍＬに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル１００ｍＬを加えて混和し、移動相Ａ液を調製した。
移動相Ｂ液：リン酸二水素アンモニウム１１．５０ｇを水１０００ｍＬ溶かし、リン酸にてｐＨ３．１に調整した。この溶液６５０ｍＬに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル３５０ｍＬを加えて混和し、移動相Ｂ液を調製した。

（製剤着色度）
製剤着色度の評価方法は下記のとおりである。
各貼付製剤を適当な大きさに打ち抜いて測定サンプルとし、色彩色差計ＣＲ−２００（ミノルタ社製）を用いて、色彩測定（Ｌ^＊ａ^＊ｂ^＊）モードにてｂ^＊の値を測定した。機器の校正には備え付けの白色校正板を用い、該白色校正板の上に測定サンプルを乗せて測定を行った。なお、本発明において、「Ｌ^＊ａ^＊ｂ^＊」とは、ＣＩＥ（国際照明委員会）により１９７６年に規格化されたＬ^＊ａ^＊ｂ^＊表色系（ＣＩＥ １９７６）〔ＪＩＳ Ｚ８７２９（１９８０）準拠〕をいう。Ｌ^＊は明度指数を、ａ^＊及びｂ^＊はクロマティクネス指数を示し、具体的には、ｂ^＊の値は、（＋）が黄色への変化を、（−）が青色への変化を表す。

表３より明らかなように、本発明の特定の安定化剤を使用した実施例１〜４では、安定化剤を添加しなかった比較例５と比較して、不純物の生成量が減少した。また、実施例１及び２では、過酷な６０℃保管条件下においても不純物の生成が抑制された。特に、高温条件下での実施例１の安定性は特筆すべきであった。これに対し、本発明の特定の安定化剤ではない他の安定化剤を使用した比較例１〜４では、不純物の生成が抑制されないどころか、むしろ何も添加しない比較例５よりも増加又はそれと同等レベルであった。ｂ^＊の値は、安定化剤を何も添加しなかった比較例５と比較して、実施例１及び２が良好であり、特に実施例１が良好であった。
また、表４から明らかなように、実施例１、５〜９は、５０℃に３箇月間又は４０℃に６箇月間保存した後においても、不純物の生成が抑制された。

Claims (9)

1. （−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン及び／又はその薬学的に許容し得る塩、粘着剤、並びに、２−メルカプトベンズイミダゾール、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンからなる群より選ばれる１種又は２種以上からなる安定化剤を含有してなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる貼付製剤。
2. 安定化剤が、２−メルカプトベンズイミダゾールである、請求項１記載の貼付製剤。
3. （−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン及び／又はその薬学的に許容し得る塩が粘着剤層に溶解されている、請求項１又は２記載の貼付製剤。
4. （−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミンの薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の貼付製剤。
5. 粘着剤層がさらに金属塩化物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の貼付製剤。
6. 粘着剤が、アクリル系粘着剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の貼付製剤。
7. 粘着剤層が、架橋処理されてなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の貼付製剤。
8. 架橋処理が、金属キレート化合物によって施されてなる、請求項７記載の貼付製剤。
9. 粘着剤層が、さらに液状可塑剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の貼付製剤。