JP2011157405A - 肺感染の拡大を制限する処方物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】処方物は、ウイルス感染(特に、ヒトにおける結核菌、SARS、インフルエンザおよびRSウイルス、ならびに動物における***)のような疾患の感染性を処置するためまたは軽減するための、肺送達について開発されている。肺投与のための処方物は、肺粘液内層液の表面張力および表面弾性のような物理的特性を有意に変える物質(界面活性剤であり得る)および必要に応じて、キャリアを含み得る。処方物は、粉末で投与され得、この粉末の粒子は、基本的に表面張力を変える物質からなる。キャリアは、アルコールのような溶液であり得るが、水溶液も利用され得るか、または物質は、表面特性を変える物質と混合され、粒子を形成する物質であり得る。
【選択図】なし
Description
本発明は、ウイルスの出芽および他の空気感染性病原体の発生数を低下させる、生物活性分子の肺送達の分野にある。
ウイルス感染および細菌感染は、頻繁に非常に伝染性であり、特に、呼吸によって拡大する。現在コロナウイルスによって引き起こされることが知られる突発性急性呼吸器症候群(Sudden Acute Respiratory Syndrome)(「SARS」)に関する近年の報告は、空気接触によって伝搬する場合、いかに迅速に感染が拡大し得るかの証明である。インフルエンザのような他の疾患は、空気接触によって拡大し、迅速に流行の比率に達して、高齢者集団および免疫無防備状態の集団において高い致死率を伴う。
処方物は、ウイルス感染(特に、ヒトにおける結核菌、SARS、インフルエンザ、サイトメガロウイルスおよびRSV、ならびに動物における***)のような疾患を処置するかまたは疾患の感染性を低下するための肺送達について開発されている。肺投与のための処方物は、肺粘液内層液(lung mucus lining fluid)の表面張力、表面弾性、および体積弾性のような物理的特性を有意に変える物質(これは、界面活性剤であり得る)および必要に応じてキャリアを含有する。この処方物は、粉末として投与され得、この粒子は、表面特性(例えば、表面張力ならびに/または表面および/もしくは体積弾性)を変える物質から基本的になる。キャリアは、アルコールのような溶液であり得るが、水溶液も利用され得るか、または物質は、表面特性を変える物質と混合され、粒子を形成する物質であり得る。これらとしては、アルブミンのようなタンパク質もしくはデキストラン(これは、界面活性特性もまた有する)のような多糖類、または送達されるべき物質を、カプセル化するかまたは送達するために使用され得るポリエチレンオキシド(PEO)もしくは生分解性合成ポリマーのようなポリマーが挙げられ得る。薬物、特に抗ウイルス剤または抗生物質は、必要に応じて、処方物に含まれ得る。これらは、処方物と共に投与され得るか、または処方物内に混合され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
肺粘膜の表面が刺激されそして該表面が不安定化される肺障害または肺感染の処置のための処方物であって、該処方物は、肺粘液内層液の表面張力および表面弾性のような物理的特性を有意に変えて、ウイルスの出芽の起きた肺の領域内の表面不安定性を減少させる物質の有効量を含む、処方物。
(項目2)
前記物質が、所定の剪断領域における肺粘膜での小滴形成率を有意に減少させるために有効な量である、項目1に記載の処方物。
(項目3)
10μm未満の粒子の乾燥粉末を含有する、項目1に記載の処方物。
(項目4)
溶液である、項目1に記載の処方物。
(項目5)
前記物質が、1つ以上の界面活性剤である、項目1に記載の処方物。
(項目6)
前記界面活性剤が、L−α−ホスファチジルコリンジパルミトイル(「DPPC」)、ジホスファチジルグリセロール(DPPG)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン(DPPS)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン(POPC)、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル、界面活性脂肪酸、ソルビタントリオレエート(Span 85)、グリココレート、サーファクチン、ポロクソマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、およびアルキル化糖類からなる群から選択される界面活性剤からなる群から選択される、項目5に記載の処方物。
(項目7)
前記物質が、多糖類または合成ポリマーを含有する、項目1に記載の処方物。
(項目8)
前記溶液が、有機溶媒である、項目4に記載の処方物。
(項目9)
抗ウイルス剤、抗生物質、気管支拡張剤、およびステロイドからなる群から選択される化合物をさらに含有する、項目1に記載の処方物。
(項目10)
ポリマー、多糖類、またはタンパク質をさらに含有する、項目1に記載の処方物。
(項目11)
結核菌、SARS、インフルエンザ、サイトメガロウイルス、RSウイルス、および***からなる群から選択される感染因子の感染性を制限するために有効な量である、項目1に記載の処方物。
(項目12)
動物におけるウイルス粒子の出芽を制限するための装置であって、該装置は、
家畜を通過させるテントまたは他の封じ込め設備、および
肺に送達された場合に表面不安定性を減少させるために有効な量の界面活性剤を含有する溶液を撒布する噴霧器であって、該噴霧される溶液が、該家畜が、該封じ込め設備を通過する際に該家畜に投与される、噴霧器、
を備える装置。
(項目13)
肺粘膜の表面が刺激されそして該表面が不安定化される肺障害または肺感染を処置するための方法であって、該方法は、肺粘液内層液の表面張力および表面弾性のような物理的特性を有意に変える物質を、表面不安定性を減少させるために有効な量で、ヒトまたは動物に肺投与する工程を包含する、方法。
(項目14)
前記界面活性剤が、所定の剪断領域における肺粘膜での小滴形成率を有意に減少させるために有効な量である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記処方物が、10μm未満の粒子の乾燥粉末を含有する、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記処方物が、溶液である、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記溶液が、有機溶媒である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記処方物とともに、抗ウイルス剤、抗生物質、気管支拡張剤、およびステロイドからなる群から選択される化合物を投与する工程をさらに包含する、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記物質が、1つ以上の界面活性剤である、項目13に記載の方法。
(項目20)
前記処方物が、ポリマー、タンパク質、または多糖類をさらに含有する、項目13に記載の方法。
(項目21)
前記溶媒が、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、およびプロパノールからなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目22)
前記処方物が、送達されるべき生物活性剤の溶液または懸濁液を含有する、項目17に記載の方法。
(項目23)
前記物質が、L−α−ホスファチジルコリンジパルミトイル(「DPPC」)、ジホスファチジルグリセロール(DPPG)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン(DPPS)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン(POPC)、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル、界面活性脂肪酸、ソルビタントリオレエート(Span 85)、グリココレート、サーファクチン、ポロクソマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、およびアルキル化糖類からなる群から選択される界面活性剤である、項目13に記載の方法。
(項目24)
前記処方物が、肺疾患または肺障害の処置のための処方物である、項目13に記載の方法。
(項目25)
前記疾患が、ウイルス感染である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ウイルスが、SARS、インフルエンザ、***、RSVおよびサイトメガロウイルスからなる群から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記障害が、アレルギーまたは喘息である、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記処方物が、乾燥粉末吸入器で投与される、項目13に記載の方法。
(項目29)
前記処方物が、計量吸入器で投与される、項目13に記載の方法。
(項目30)
前記処方物が、噴霧器で投与される、項目13に記載の方法。
物理的特性(例えば、肺粘液内層液の表面張力および表面弾性)を変える物質を1つ以上含有する処方物の予防的投与は、ウイルスの出芽を減少させ、そして細菌感染の拡大を減少させるために使用される。
処方物は、呼吸系の感染(特に肺のウイルス感染)を制限するために開発されている。この処方物は、原則的な活性成分としての、肺粘液内層液の表面張力および表面弾性のような物理的特性を有意に変える物質、キャリア物質、および必要に応じて、抗ウイルス薬物または細菌薬物を含む。好ましい実施形態において、この処方物は、肺への送達の増大のための有機懸濁液であり、これは、ウイルスの出芽を減少させる高濃度の活性分子(例えば、タンパク質、界面活性剤、および/または生物ポリマー)が充填された直径3〜7μmの液体エアロゾル粒子を形成する。
本明細書中で使用される場合、用語「低毒性」は、身体の細胞または器官に永続的な長期的損傷を引き起こさない溶媒をいう。
界面活性剤は、一般に、親水性部分および親油性部分を有し、それにより、微小粒子に吸着されると、これらは、類似コートされた粒子を誘引しない外部環境に対して部分を提示し、従って、粒子の凝塊形成を減少させる。界面活性剤はまた、薬物の吸収を促進し得、そして薬物のバイオアベイラビリティを増大させ得る。
キャリアは、乾燥粉末処方物のためのキャリアと、溶液としての投与のためのキャリアとに分類され得る。
気道への治療剤の送達のためのエアロゾルが、開発されている。例えば、Adjei,A.およびGarren,J:Pharm.Res.,7:565−569(1990);ならびにZanen,P.およびLamm,J.−W.J.Int.J.Pharm.,114:111−115(1995)を参照のこと。
気道の形状は、肺内における薬物分散についての主要な障壁である。肺は、吸い込んだ異物(例えば、塵)の粒子を捕捉するように設計されている。3つの基本的沈着メカニズムが存在する:衝突、沈降、およびブラウン運動である(J.M.Padfield.1987.In:D.Ganderton & T.Jones編,Drug Delivery to the Respiratory Tract,Ellis Harwood,Chicherster,U.K.)。衝突は、粒子が、気流中に留まることができないときに、特に気道の枝部で生じる。これらは、気管支壁を覆う粘液層上に吸着され、そして粘膜線毛作用によって除去される。衝突は、大部分は直径が5μmを超える粒子で生じる。より小さな粒子(5μm未満)は、気流中に留まり得、肺の奥深くまで輸送され得る。沈降は、気流がよりゆっくりである、下部呼吸系において頻繁に起こる。非常に小さい粒子(0.6μm未満)は、ブラウン運動によって堆積し得る。この体制は、望ましくない。何故なら、堆積は、肺胞を標的とし得ないからである。N.Worakul & J.R.Robinson.2002.In:Polymeric Biomaterials,第2版,S.Dumitriu編,Marcel Dekker.New Yorkを参照のこと。
本明細書中で開示される処方物は、種々の分子(特に抗ウイルス分子および抗生物質を含む抗感染分子)の送達のために使用され得る。高分子の例としては、治療活性、予防的活性、または診断的活性を有する、タンパク質および大型ペプチド、多糖類およびオリゴ糖、ならびにDNA核酸分子およびRNA核酸分子、ならびにそれらのアナログが挙げられる。核酸分子としては、遺伝子、アンチセンス分子(相補的DNAに結合し、転写を阻害する)およびリボザイムが挙げられる。組み込まれるべき薬剤は、任意の種々の生物学的活性を有し得、例えば、血管作用剤、神経活性剤、ホルモン、抗凝固剤、免疫調節剤、細胞傷害性剤、予防剤、抗生物質、抗ウイルス剤、アンチセンス、抗原、または抗体である。好ましい薬剤は、抗ウイルス剤、ステロイド、気管支拡張剤、および抗生物質である。処方物は、肺内の局部送達または全身処置のための活性成分を含み得る。
(A.投与の方法)
気道は、雰囲気と血流との間のガス交換に関連する構造体である。肺は、最終的に肺胞(ここでガス交換が起こる)で終わる、枝分かれ構造である。肺胞表面積は、呼吸系において最大であり、ここで薬物吸収が起こる。肺胞は、線毛も粘液ブランケットもない薄い上皮で覆われ、界面活性剤リン脂質を分泌する。J.S.PattonおよびR.M.Platz.1992.Adv.Drug Del.Rev.8:179〜196。
円筒型のチューブ内側の液体エンベロープの均一な薄いフィルムの安定性の第一次分析を、行った。無限軸対称シヌソイド摂動(perturbation)は、まず均一なフィルムに与えられ、表面積の最小化が、増殖または崩壊に障害(disturbance)を引き起こすか否かの問いに答える。表面積分を取り、体積を一定に保つことで、摂動が円筒の外周未満の波長について表面積を増大する一方、円筒の外周より長い波長については、表面積が減少することを見出した。従って、所定のチューブ直径について、臨界波長より長い障害波長は、励振(excite)され、シヌソイド障害(sinusoidal disturbance)を開始するように励起されなければならない。このようなシヌソイド障害が、肺内の高速気流によって励起される場合、微小な小滴は剪断され得、粘膜生物エアロゾルを生成し得ると考えられる。生物エアロゾル生成に必要な報告された空気速度(25m/s)およびシヌソイド障害を励起するために必要な空気速度(5〜30m/s)との間の相関は、生物エアロゾル形成条件を支持する。感染生物において、粘膜は、しばしば高濃度の病原体を含み、従って、生物エアロゾルは、病原体の効率的な伝搬ビヒクルとして機能し得る。
以下のインビトロの方法が、外来性界面活性剤(可撓性ポリマーを含む)の気道内の生物エアロゾル生成における効果を試験するために使用され得る。「咳機械(cough machine)」(M.King,J.M.Zahm,D.Pierrot,S.Vaquez−Girod,E.Puchelle.Biorheology.(1989)26:737−745)は、シミュレーションされた気道の粘液内層によって経験される、空気速度を制御するために使用される。ウイルス粒子をシミュレートする放射性標識ナノ粒子を、流体内に組み込み、そして咳機械の排出口にフィルターを設置し、生成されたエアロゾル小滴を収集する。種々の化合物を、剪断粘性、伸長粘性、および表面張力を変えるために添加し、そして試験を、種々の空気の速度(25m/s未満、25m/sを含むおよび25m/sより上)で繰り返す。
投与されるべき化合物は、非毒性について試験され得る。例えば、予備インビトロ研究が行われ、線維芽細胞の単層に添加する際のエタノール溶液の毒性が試験された。NIH
3T3線維芽細胞を、Lab−TekTMカバーガラスチャンバー(NUNC,Rochester,NY)上にプレート培養し、そしてコンフルーエンスまで増殖させた。次いで細胞を、10%FBS DMEM中の30%エタノールの溶液に10秒間曝し、そして幾度かDMEM中10%FBSで洗浄した後に、インキュベーターに戻した。15分後、細胞を、10μMのCell−TrackerTM Green CMFDA(Molecular Probes,Eugene,OR)に30分間曝した。次いで細胞を、10% FBS DMEMで幾度か洗浄し、そして37℃、5% CO2顕微鏡チャンバー中に置いた。CMFDA株は、迅速に細胞に進入し、細胞が生存している場合、酵素学的に改変され、そして離れ得ない。従って、生存可能な細胞は、明るく蛍光を発し、一方、死んだ細胞は発光しない。細胞を倒置型蛍光顕微鏡で画像化した。単層の画像は、明るく染色された細胞を示し、これは、30%エタノールに10秒間程度の細胞の暴露は、細胞死を引き起こすのに不十分であることを表す。
種々の界面活性処方物の、表面張力、弾性、および粘性へのインビトロ効果が、測定され得る。理想的には、界面活性剤は、粘膜層の表面に均一に広がり、例えば、咳によってもたらされるような高い空気速度によって主に生み出されると信じられている、粘液小滴のくびれ(necking)および出芽(budding)を防ぐ(King,M.ら,Biorheology,26;737−745,1989)。粘液層は、肺の微粒子物質(感染性微生物およびウイルス粒子を含む)を含むため、個体の生物エアロゾルへの粘液小滴の添加は、空気伝搬疾患のより迅速な伝搬の原因であり得る。粘膜エアロゾル小滴の形成を防ぐことにより、投与される肺界面活性剤は、疾患の空気伝搬を減少する。試験被験体は、ハムスターおよびブタである。これらのパラダイムの肺システムおよび呼吸パターンは、最もよく知られ、そして生物エアロゾルの研究に最も役立つ(Boren,HG.Arch Intern Med 1970年9月;126(3):491−495)。
本処方物は、これを必要とする動物またはヒトに投与され得る。動物またはヒトは、ウイルス疾患に感染し得、またはこれらに曝され得る。例示的なウイルス疾患は、動物における***、ならびにヒトにおけるSARS、RSV、サイトメガロウイルス(CMV)およびインフルエンザである。ヒトは、結核菌に感染し得るか、またはアレルゲンに曝され得るか、あるいは喘息を有し得る。
(材料および方法)
装置を、表面張力および表面弾性を変え、肺から呼出される生物エアロゾルの量を低下する薬剤の能力を表すように構築した。
溶液の注入およびフィルター上への堆積後、フィルターを除去し、そして25mLフラスコ内で、25mLのメタノール(PharmaCo)で洗浄し、次に、溶液中の蛍光を、フルオロメーター(fluorimeter)で検査した。
(材料および方法)
実施例1と同じ装置を、試験のために使用した。
8インチPVCチューブを通ってシリンジから100μLを注入した後にフィルターに達したローダミンの量を、実施例1のように測定した。溶液の注入およびフィルター上への堆積後、フィルターを取り出し、そして25mLフラスコ内で、25mLのメタノール(PharmaCo)で洗浄し、次に、溶液中の蛍光を、フルオロメーターで検査した。
Claims (33)
- 呼吸器障害を処置するかまたはエアロゾル生成を変更するための処方物であって、該処方物は、投与の部位で肺粘液内層液の表面粘性または表面弾性を増加させるのに有効量の非イオン性ポリマーまたは高分子を含む、処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、アルブミン、多糖類、糖、合成ポリマー、生分解性ポリマー、ポリエチレンオキシドコポリマー、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロースおよびデキストランからなる群より選択される、請求項1に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、デキストランである、請求項1に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、ポリエチレンオキシドである、請求項1に記載の処方物。
- 前記処方物の使用は、エアロゾル形成を減少させるためのものである、請求項1に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、500,000ダルトン未満の分子量のデキストランである、請求項5に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、ポリエチレンオキシドまたは50,000ダルトンのデキストランである、請求項5に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、体積溶液特性を変更しない、請求項5または7に記載の処方物。
- 前記処方物の使用は、エアロゾル生成を増加させるためのものである、請求項1に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、500,000ダルトンのデキストランである、請求項9に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、体積溶液特性を変更する、請求項9または10に記載の処方物。
- 前記処方物の投与は、乾燥粉末吸入器によるものである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記処方物の投与は、計量吸入器によるものである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記処方物の投与は、噴霧器によるものである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記処方物は、乾燥粉末を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記処方物は、10μm未満の乾燥粉末を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記処方物は、溶液である、請求項1〜11または13〜16のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記溶液は、水溶液である、請求項17に記載の処方物。
- 前記処方物は、抗ウイルス剤、抗生物質、気管支拡張剤、およびステロイドからなる群から選択される化合物をさらに含有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の処方物。
- 肺粘膜の表面が刺激されそして該表面が不安定化される肺障害または感染を処置するための処方物であって、該処方物は、有効量の非イオン性ポリマーまたは高分子を含み、該非イオン性ポリマーまたは高分子は、肺粘膜内層液の表面張力および表面弾性のような物理的特性を有意に変更して、ウイルスの出芽が生じる肺の領域内での表面不安定性を減少させる、処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、アルブミン、多糖類、糖、合成ポリマー、生分解性ポリマー、ポリエチレンオキシドコポリマー、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、トレハロースおよびデキストランからなる群より選択される、請求項20に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、デキストランである、請求項20に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、ポリエチレンオキシドである、請求項20に記載の処方物。
- エアロゾル生成を減少させるための処方物であって、該処方物は、投与の部位で肺粘液内層液の表面粘性または表面弾性を増加させるのに有効量の非イオン性ポリマーまたは高分子を含む、処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、500,000ダルトン未満の分子量のデキストランである、請求項24に記載の処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、ポリエチレンオキシドまたは50,000ダルトンのデキストランである、請求項24に記載の処方物。
- エアロゾル生成を増加させるための処方物であって、該処方物は、投与の部位で肺粘液内層液の表面粘性または表面弾性を増加させるのに有効量の非イオン性ポリマーまたは高分子を含む、処方物。
- 前記非イオン性ポリマーまたは高分子は、500,000ダルトンのデキストランである、請求項27に記載の処方物。
- 前記処方物は、乾燥粉末を含む、請求項20〜28のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記処方物は、10μm未満の乾燥粉末を含む、請求項20〜28のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記処方物は、溶液である、請求項20〜28のいずれか1項に記載の処方物。
- 前記溶液は、水溶液である、請求項31に記載の処方物。
- 前記処方物は、抗ウイルス剤、抗生物質、気管支拡張剤、およびステロイドからなる群から選択される化合物をさらに含有する、請求項20〜32のいずれか1項に記載の処方物。
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