JP2011153136A - Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩、ならびに前記化合物の調製方法、前記化合物の調製で使用される中間体、前記化合物を含有する組成物、および前記化合物の使用に関する。本発明はまた、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩の水和物、溶媒和物、および多形体に関する。 The present invention relates to biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride, as well as said compound And the intermediates used in the preparation of the compounds, compositions containing the compounds, and uses of the compounds. The present invention also provides hydration of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride. Products, solvates, and polymorphs.
コリン作動性ムスカリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、さらに５種のサブタイプ、Ｍ１〜Ｍ５に分けられる。ムスカリン受容体のサブタイプは、身体内で広く差動的に発現される。遺伝子は、５種のサブタイプすべてに関してクローン化されており、これらのうちＭ１、Ｍ２、およびＭ３受容体は、動物およびヒトの組織において広く薬理学的に特性決定されている。Ｍ１受容体は、脳（皮質および海馬）、腺において、ならびに交感神経および副交感神経の神経節において発現される。Ｍ２受容体は、心臓、後脳、平滑筋において、および自律神経系のシナプスにおいて発現される。Ｍ３受容体は、脳、腺、および平滑筋において発現される。気道では、Ｍ３受容体の刺激は気管支収縮をまねく気道平滑筋の収縮を誘発するが、唾液腺では、Ｍ３受容体刺激は、唾液分泌亢進をまねく流動性および粘液分泌を増加させる。平滑筋上で発現されるＭ２受容体は収縮促進性（ｐｒｏ−ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ）があると理解されているが、シナプス前Ｍ２受容体は、副交感神経からのアセチルコリン放出を調節する。心臓内で発現されるＭ２受容体の刺激は、徐脈を生じる。 Cholinergic muscarinic receptors are members of the G protein-coupled receptor superfamily, yet five subtypes are divided into M 1 ~M 5. Muscarinic receptor subtypes are widely differentially expressed in the body. Genes have been cloned for all five subtypes, of which the M 1 , M 2 , and M 3 receptors have been extensively pharmacologically characterized in animal and human tissues. M 1 receptors, the brain (cortex and hippocampus), the glands, and is expressed in ganglia of sympathetic and parasympathetic. M 2 receptors, heart, hindbrain, in smooth muscle, and are expressed in synapses of the autonomic nervous system. M 3 receptors are expressed brain, glands and in smooth muscle. The respiratory tract, although stimulation of M 3 receptors induces contraction of airway smooth muscle leading to bronchoconstriction, the salivary glands, M 3 receptor stimulation increases the flow and mucus secretion leading to hypersalivation. M 2 receptors expressed on smooth muscle are understood to be contracted promoting (pro-contractile) but presynaptic M 2 receptors modulate acetylcholine release from parasympathetic nerves. Stimulation of M 2 receptors expressed in the heart produces bradycardia.
短時間および長時間作用性のムスカリン拮抗薬は、喘息およびＣＯＰＤの処置に使用され、これらには、短時間作用性薬剤のＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）（臭化イプラトロピウム）およびＯｘｉｖｅｎｔ（登録商標）（臭化オキシトロピウム）、ならびに長時間作用性薬剤のＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）（臭化チオトロピウム）が挙げられる。これらの化合物は、吸入投与後に気管支拡張を生じる。肺活量測定値の向上に加えて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）での抗ムスカリンの使用は、健康状態および生活の質の点数の向上に関連する。身体におけるムスカリン受容体の広範な分布の結果、ムスカリン拮抗薬への顕著な全身的曝露には、口渇、便秘、散瞳、尿閉（すべてＭ３受容体の遮断によって主に媒介される）、頻脈（Ｍ２受容体の遮断によって媒介される）などの結果が伴う。現在臨床的に使用される非選択性ムスカリン拮抗薬を治療量吸入投与した後によく報告される副作用は、口渇であり、これは軽度としてしか報告されていないが、投与する吸入薬剤の用量を制限するものである。 Short- and long-acting muscarinic antagonists are used in the treatment of asthma and COPD, including the short-acting drugs Atropent® (ipratropium bromide) and Oxivent® (odor) Oxitropium), as well as the long-acting drug Spiriva® (tiotropium bromide). These compounds cause bronchodilation after inhalation administration. In addition to improved spirometry, the use of antimuscarin in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is associated with improved health and quality of life scores. Result of wide distribution of muscarinic receptors in the body, a significant systemic exposure to muscarinic antagonists is dry mouth, constipation, mydriasis, (mediated primarily by blocking all M 3 receptors) urinary retention (mediated by blockade of M 2 receptors) tachycardia accompanied by the results of such. A commonly reported side effect after inhalation of therapeutically used non-selective muscarinic antagonists currently in clinical use is dry mouth, which has only been reported as mild, but the dose of inhaled drug administered It is a limitation.
したがって、例えば、効果、薬物動態、または作用持続時間の点で適切な薬理学的プロフィールを有し、吸入経路による投与に特に適した、改良されたＭ３受容体拮抗薬が依然として必要とされている。 Thus, there remains a need for improved M 3 receptor antagonists that have a suitable pharmacological profile, for example in terms of efficacy, pharmacokinetics, or duration of action, and that are particularly suitable for administration by the inhalation route. Yes.
この状況において、本発明は、次式のビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩である新規なＭ３受容体拮抗薬に関する。 In this context, the present invention relates to biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl The present invention relates to a novel M 3 receptor antagonist which is an ester hydrochloride.
好ましくは、本発明は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩の実質的な結晶形に関する。 Preferably, the present invention relates to biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride. Relates to the substantial crystalline form.
好ましくは、本発明の塩酸塩は、ＣｕのＫα１線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定したとき、次の２θ角（±０．１°２θ）で表される４つの独自のＸ線回折パターンピークを特徴とするＸ線回折パターンを有する。 Preferably, the hydrochloride salt of the present invention has four unique representations represented by the following 2θ angles (± 0.1 ° 2θ) when measured using the Cu Kα 1 line (wavelength = 1.5406 mm): It has an X-ray diffraction pattern characterized by an X-ray diffraction pattern peak.
本発明の塩酸塩は、ＣｕのＫα１線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定したとき、以下の２θ角（±０．１°２θ）で表される７つの固有のＸ線回折パターンピークを特徴とすることもできるＸ線回折パターンを有する。 Hydrochloride salt of the invention, as measured using K [alpha 1 line of Cu (wavelength = 1.5406 Å), 7 one unique X-ray diffraction represented by the following 2 [Theta] angles (± 0.1 ° 2θ) It has an X-ray diffraction pattern that can also be characterized by a pattern peak.
またはさらに、ＣｕのＫα１線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定したとき、以下の２θ角（±０．１°２θ）で表される１０の固有のＸ線回折パターンピークを特徴とすることもできるＸ線回折パターンを有する。 Or, in addition, characterized by 10 unique X-ray diffraction pattern peaks represented by the following 2θ angle (± 0.1 ° 2θ) when measured using Cu Kα 1 line (wavelength = 1.5406 mm): X-ray diffraction pattern that can also be
別の実施形態によれば、本発明の塩酸塩はまた、２９．５ｐｐｍの外試料の固相アダマンタンを基準とする、以下の主要な炭素化学シフトを有する固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを特徴とすることができる。 According to another embodiment, the hydrochloride salt of the present invention is also characterized by a solid state 13 C NMR pattern having the following major carbon chemical shifts, based on 29.5 ppm of the outer sample solid phase adamantane: Can do.
別の実施形態によれば、本発明の塩酸塩はまた、−７６．５４ｐｐｍの外部標準のトリフルオロ酢酸水溶液（５０％体積／体積）を基準とする、以下の主要なフッ素化学シフトを有する固体１９Ｆ ＮＭＲパターンを特徴とすることができる。 According to another embodiment, the hydrochloride salt of the present invention is also a solid having the following major fluorine chemical shifts based on -76.54 ppm external standard aqueous trifluoroacetic acid solution (50% volume / volume): A 19 F NMR pattern can be characterized.
今回、本発明の塩酸塩が、Ｍ３受容体の拮抗薬であり、Ｍ３媒介疾患および／または病態の治療に特に有用で、良好な効能を示すことが分かった。さらに、本発明の塩酸塩は、実質的に結晶質であり、したがって、固体状態安定特性、およびある種の製薬用賦形剤、例えば、ラクトースなど、具体的には、α−ラクトース一水和物との適合特性を包含する特性を示し、これらの特性はこの塩酸塩を結晶質ではないその対応する遊離塩基より優れているようにする。したがって、本発明の塩酸塩は、例えば、乾燥粉末用吸入器を使用する吸入経路での投与に特に適している。 It has now been found that the hydrochloride salts of the present invention are M 3 receptor antagonists, are particularly useful in the treatment of M 3 mediated diseases and / or pathologies and exhibit good efficacy. Furthermore, the hydrochloride salt of the present invention is substantially crystalline, thus solid state stability properties, and certain pharmaceutical excipients such as lactose, specifically alpha-lactose monohydrate. Exhibit properties including those compatible with the product, which make the hydrochloride salt superior to its corresponding free base which is not crystalline. Thus, the hydrochloride salt of the present invention is particularly suitable for administration by the inhalation route, for example using a dry powder inhaler.
誤解を排除するために、本発明による「実質的に結晶質」とは、本発明の塩酸塩が、少なくとも７０％が結晶質、より好ましくは、少なくとも８０％が結晶質、さらに好ましくは、少なくとも８５％が結晶質、さらに好ましくは、少なくとも９０％が結晶質、さらにより好ましくは、少なくとも９５％が結晶質であることを意味する。 To eliminate misunderstanding, “substantially crystalline” according to the present invention means that the hydrochloride salt of the present invention is at least 70% crystalline, more preferably at least 80% crystalline, more preferably at least It means that 85% is crystalline, more preferably at least 90% crystalline, even more preferably at least 95% crystalline.
本発明の塩酸塩は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ刊、２００２、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ Ｗｅｒｍｕｔｈ著、ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８」に開示されるものなど従来の塩調製方法に従って、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステルから調製され得る。例として、本発明の塩酸塩は、適切な溶媒中で、遊離塩基としてのビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステルに塩酸水溶液を添加することによって調製することができる。 The hydrochloride salt of the present invention is disclosed in “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, published by Wiley-VCH, 2002, published by P. Heinrich Stahl, Camille G Wermut, ISBN 3-906390-2”. Prepared from biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester according to conventional salt preparation methods. obtain. By way of example, the hydrochloride salt of the present invention is 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] biphenyl-2-yl-carbamic acid as the free base in a suitable solvent. It can be prepared by adding aqueous hydrochloric acid to -nonyl} -piperidin-4-yl ester.
こうして得たビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩をさらに、例えばアセトンなどの他の溶媒から再結晶して、より高結晶性の材料を得ることができる。 The biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride thus obtained is further treated with, for example, acetone. Can be recrystallized from other solvents such as to obtain a more crystalline material.
本発明によるビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態のどちらでも存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の塩酸塩と化学量論量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体の説明に使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水のとき使用される。これらの非溶媒和／非水和および溶媒和／水和形態は、本発明の範囲内に包含される。 The biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride according to the invention is solvated. It can exist in either a non-solvated form or a solvated form. As used herein, the term “solvate” is used to describe a molecular complex comprising a hydrochloride salt of the present invention and a stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol. Is done. The term “hydrate” is used when the solvent is water. These unsolvated / unhydrated and solvated / hydrated forms are included within the scope of the present invention.
また、包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲に包含されるが、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。得られた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、イオン化されていなくてもよい。こうした複合体の概説に関しては、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年、８月）を参照されたい。 Complexes such as inclusion compounds, drug-host inclusion complexes and the like are also encompassed within the scope of the present invention, but in contrast to the solvates described above, the drug and host may contain stoichiometric amounts or Present in non-stoichiometric amounts. Also included are complexes of drugs containing two or more organic and / or inorganic components that may be stoichiometric or non-stoichiometric. The resulting complex may be ionized, partially ionized, or non-ionized. For a review of such complexes, see J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Halebrian (1975, August).
本発明の塩酸塩の多形体および結晶形態／晶癖もまた、本発明の範囲に包含される。 Polymorphs and crystal forms / crystal habits of the hydrochloride of the present invention are also encompassed within the scope of the present invention.
「本発明の塩酸塩」という用語は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩ならびにその溶媒和物および／または多形体を包含する。 The term “hydrochloride salt of the invention” refers to 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl biphenyl-2-yl-carbamate Includes ester hydrochlorides and solvates and / or polymorphs thereof.
本発明の塩酸塩は、有益な薬学的有効化合物であり、ムスカリン受容体Ｍ３が関与する、またはこの受容体の拮抗作用が利益を生じさせることができる多数の障害の治療および予防に適している。本発明の塩酸塩は、Ｍ３受容体と相互作用することができ、それによって、さらに以下に説明するように、この塩酸塩がすべての哺乳動物の生理機能において果たす本質的な役割のために広範囲の治療用途を有する。誤解を排除するために、本明細書における「治療」という言及は、治療的、姑息的、および予防的治療という言及を包含する。 Hydrochloride salt of the invention are valuable pharmaceutical active compounds, are muscarinic receptor M 3 involved, or antagonism of this receptor is suitable for the treatment and prophylaxis of numerous disorders that may cause benefit Yes. The hydrochloride salt of the present invention is capable of interacting with the M 3 receptor, thereby, due to the essential role that the hydrochloride salt plays in all mammalian physiology, as further described below. Has a wide range of therapeutic applications. For the avoidance of doubt, references herein to “treatment” include references to therapeutic, palliative and prophylactic treatment.
したがって、本発明の塩酸塩は、特に、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤなど）の治療および予防に、また、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、憩室疾患、動揺病、胃潰瘍、腸の放射線検査、ＢＰＨ（前立腺肥大症）の対症療法、ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍、尿失禁（尿意切迫、頻尿、急迫性尿失禁、過活動膀胱、夜間頻尿、および下部尿路症状を含む）、毛様体筋麻痺、散瞳、およびパーキンソン病など他の疾患の治療に有用である。 Thus, the hydrochloride salt of the present invention is particularly useful for the treatment and prevention of allergic and non-allergic airway diseases (eg, asthma, COPD, etc.), inflammatory bowel disease, irritable bowel disease, diverticulum disease, agitation. Disease, gastric ulcer, intestinal radiology, symptomatic treatment of BPH (prostatic hypertrophy), NSAID-induced gastric ulcer, urinary incontinence (urinary urgency, frequent urination, urge incontinence, overactive bladder, nocturia, and lower urinary tract symptoms ), Ciliary muscle palsy, mydriasis, and other diseases such as Parkinson's disease.
本発明の好ましい一態様によれば、本発明の塩酸塩は、Ｍ３受容体が関与する疾患、障害、および病態の治療での使用に適している。より詳細には、本発明はまた、以下からなる群から選択される疾患、障害、および病態の治療に使用される本発明の塩酸塩に関する、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
・閉塞性または炎症性の気道疾患、具体的には、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果生じる気道反応亢進の悪化、および肺高血圧症に関連する気道疾患、
・気管支炎、具体的には、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸性気管支炎（ａｒａｃｈｉｄｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性の喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎、
・喘息、具体的には、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、未知または不顕性の原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷風誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および細気管支炎、
・急性肺障害、
・気管支拡張症、具体的には、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症。
According to one preferred embodiment of the present invention, the hydrochloride salt of the present invention, diseases M 3 receptor is involved, are suitable for use in the treatment of disorders and conditions. More particularly, the present invention also relates to the hydrochloride salt of the present invention for use in the treatment of diseases, disorders and conditions selected from the group consisting of:
Chronic or acute bronchoconstriction, chronic bronchitis, peripheral airway obstruction, and emphysema,
Obstructive or inflammatory airway disease, specifically chronic eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), COPD including chronic bronchitis, emphysema or dyspnea associated with or not related to COPD COPD, characterized by irreversible progressive airway obstruction, adult respiratory distress syndrome (ARDS), exacerbated airway hyperresponsiveness resulting from other medications, and airway diseases associated with pulmonary hypertension,
Bronchitis, specifically acute bronchitis, acute laryngotracheal bronchitis, arachidine bronchitis, catarrhal bronchitis, croup bronchitis, dry bronchitis, infectious asthmatic bronchitis, Proliferative bronchitis, staphylococcal or streptococcal bronchitis, and vesicular bronchitis,
Asthma, specifically, atopic asthma, non-atopic asthma, allergic asthma, atopic bronchial IgE-mediated asthma, bronchial asthma, essential asthma, true asthma, intrinsic asthma caused by pathophysiological disorders, environment Extrinsic asthma caused by factors, essential asthma of unknown or subclinical cause, non-atopic asthma, bronchitis asthma, emphysema asthma, exercise-induced asthma, allergen-induced asthma, cold wind-induced asthma, Infectious asthma caused by occupational asthma, bacterial, fungal, protozoan, or viral infection, non-allergic asthma, primary asthma, wheezy infant syndrome, and bronchiolitis,
・ Acute lung injury,
Bronchiectasis, specifically columnar bronchiectasis, cystic bronchiectasis, fusiform bronchiectasis, capillary bronchiectasis, saccular bronchiectasis, dry bronchiectasis, and follicular bronchiectasis .
さらに具体的には、本発明はまた、慢性または急性の気管支収縮、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、喘息、急性肺障害、および気管支拡張症からなる群から選択される疾患、障害、および病態の治療に使用される本発明の塩酸塩に関する。 More specifically, the invention also provides for chronic or acute bronchoconstriction, emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), adult respiratory distress syndrome (ARDS), bronchitis, asthma, acute lung injury, and bronchiectasis It relates to the hydrochloride salt of the present invention for use in the treatment of diseases, disorders and conditions selected from the group consisting of
本発明のさらに別の態様はまた、Ｍ３拮抗薬活性を有する医薬品を製造するための本発明の塩酸塩の使用に関する。特に、本発明は、Ｍ３受容体媒介疾患および／または病態、具体的には上に挙げた疾患および／または病態の治療用医薬品を製造するための本発明の塩酸塩の使用に関する。 Yet another aspect of the present invention also relates to the use of the hydrochloride salt of the invention for the manufacture of a medicament having a M 3 antagonist activity. In particular, the present invention, M 3 receptor mediated diseases and / or conditions, to the use of the hydrochloride salt of the invention for specifically the manufacture of a medicament for the treatment of diseases and / or conditions listed above.
結果として、本発明は、本発明の塩酸塩を有効量用いて、ヒトを包含する哺乳動物を治療する特に興味深い方法を提供する。より正確には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物においてのＭ３受容体媒介疾患および／または病態、具体的には上に挙げた疾患および／または病態の治療のために、前記哺乳動物に本発明の塩酸塩を有効量投与することを含む特に興味深い方法を提供する。 As a result, the present invention provides a particularly interesting method of treating mammals, including humans, with an effective amount of the hydrochloride salt of the present invention. More precisely, the present invention provides for the treatment of M 3 receptor mediated diseases and / or conditions in mammals, including humans, in particular the aforementioned diseases and / or conditions. Provides a particularly interesting method comprising administering an effective amount of a hydrochloride salt of the invention.
本発明の塩酸塩を、治療および／または予防用薬剤として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに本発明に従って投与することができる。本発明の塩酸塩を、それ自体、互いの混合物で、または通常薬学上無害な賦形剤および／または添加剤に加えて、有効成分として本発明の塩酸塩を効果的な用量含有する医薬調製物の形で投与することができる。 The hydrochloride of the present invention can be administered according to the present invention as a therapeutic and / or prophylactic agent to animals, preferably mammals, especially humans. Pharmaceutical preparation containing an effective dose of the hydrochloride salt of the present invention as an active ingredient, in itself, in a mixture with each other or in addition to the normally pharmaceutically harmless excipients and / or additives It can be administered in the form of a product.
本発明の塩酸塩は、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥して、結晶質または非晶質材料の固形プラグ（ｐｌｕｇ）、粉末、もしくはフィルムを提供することができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的に使用することができる。 The hydrochloride salt of the present invention can be lyophilized, spray dried, or evaporated to provide a solid plug, powder, or film of crystalline or amorphous material. Microwave or radio frequency drying can be used for this purpose.
本発明の塩酸塩は、単独で、または他の薬物と組み合わせて投与され得、一般に、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書では、「賦形剤」という用語は、本発明の塩酸塩以外のいずれの成分の説明にも使用される。賦形剤の選択は、大抵、特定の投与法に依存する。 The hydrochloride salts of the present invention can be administered alone or in combination with other drugs, and are generally administered as a formulation with one or more pharmaceutically acceptable excipients. As used herein, the term “excipient” is used to describe any ingredient other than the hydrochloride salt of the present invention. The choice of excipient will often depend on the particular mode of administration.
本発明の塩酸塩を、血流、筋肉、または内部器官内に直接投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。 The hydrochloride salt of the invention can be administered directly into the bloodstream, muscle, or internal organ. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, and subcutaneous. Devices suitable for parenteral administration include needled (including microneedle) syringes, needleless syringes, and infusion techniques.
非経口製剤は、一般に、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨが３〜９）などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、いくつかの適用では、これらは、より適切には、無菌の発熱性物質を含まない水などの適切なビヒクルと共に使用する、無菌の非水溶液としてまたは乾燥形態として製剤化され得る。 Parenteral formulations are generally aqueous solutions that can contain excipients such as salts, carbohydrates, buffering agents (preferably pH 3-9), but for some applications these are more appropriately Can be formulated as a sterile non-aqueous solution or in dry form for use with a suitable vehicle such as sterile pyrogen-free water.
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的製薬技術を使用して容易に実施され得る。 Preparation of parenteral formulations under aseptic conditions, eg, by lyophilization, can be readily performed using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
非経口投与用製剤を、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。したがって、本発明の塩酸塩を、有効化合物の調節放出を提供する埋込みデポ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｄｅｐｏｔ）として投与するために、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。こうした製剤の例としては、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが挙げられる。 Formulations for parenteral administration can be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and planned release. Thus, the hydrochloride salts of the present invention can be formulated as a solid, semi-solid, or thixotropic liquid for administration as an implanted depot that provides controlled release of the active compound. Examples of such formulations include drug-coated stents and PGLA poly (dl-lactic-coglycolic acid) (PGLA) microspheres.
本発明の塩酸塩はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚的または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、ファイバ、包帯、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（１９９９年、１０月）を参照されたい。 The hydrochloride salts of the present invention can also be administered topically to the skin or mucosa, ie dermally or transdermally. Typical formulations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, sprays, bandages, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, bandages, and microemulsions. Can be mentioned. Liposomes can also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid paraffin, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. Penetration enhancers can be incorporated, see, eg, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999).
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。 Other means of topical administration include delivery by electroporation, iontophoresis, sonophoresis, ultrasound introduction, and microneedle or needle-free (eg, Powderject ™, Bioject ™, etc.) injection. Can be mentioned.
局所投与用製剤を、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。 Formulations for topical administration can be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and planned release.
本発明の塩酸塩を、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形で直腸または経膣投与することができる。カカオ脂は従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替品を使用することができる。 The hydrochloride salts of the invention can be administered rectally or vaginally, for example, in the form of a suppository, vaginal suppository, or enema. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives can be used as needed.
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。 Formulations for rectal / vaginal administration can be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and planned release.
本発明の塩酸塩はまた、一般に、等張のｐＨ調整した無菌生理食塩水において微細化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの粒状または小胞状システムが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込むことができる。こうした製剤をまた、イオン導入法によって送達することもできる。 The hydrochloride salts of the present invention can also be administered directly to the eye or ear, generally in the form of a finely divided suspension or solution droplets in isotonic pH adjusted sterile saline. Other formulations suitable for ocular and otic administration include ointments, biodegradable (eg, absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (eg, silicone) implants, wafers, lenses, and niosomes and liposomes. And granular or vesicular systems. Polymers such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, or methylcellulose, or heteropolysaccharide polymers such as gellan gum are incorporated with preservatives such as benzalkonium chloride be able to. Such formulations can also be delivered by iontophoresis.
眼／耳の投与のための製剤を、即時および／または調節放出になるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、または計画放出が挙げられる。 Formulations for ocular / ear administration can be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, or planned release.
本発明の塩酸塩を、シクロデキストリン、適切なその誘導体、ポリエチレングリコール含有ポリマーなど可溶な巨大分子体と組み合わせて、前述の投与法のいずれかで使用されるこれらの溶解性、溶解速度、味覚遮蔽、生体利用能、および／または安定性を改善することができる。 In combination with soluble macromolecules such as cyclodextrins, suitable derivatives thereof, polyethylene glycol-containing polymers of the hydrochloride salt of the present invention, these solubility, dissolution rate, taste used in any of the aforementioned administration methods Shielding, bioavailability, and / or stability can be improved.
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが分かっている。包接複合体と非包接複合体はどちらも使用することができる。薬物との直接複合体化の代わりに、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。α、β、およびγ−シクロデキストリンが、これらの目的に最も一般的に使用され、これらの例は、国際特許出願公開ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号、およびＷＯ９８／５５１４８号に見ることができる。 Drug-cyclodextrin complexes have been found to be generally useful, for example, for most dosage forms and administration routes. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative to direct complexation with the drug, cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, ie as a carrier, diluent, or solubilizer. α, β, and γ-cyclodextrins are most commonly used for these purposes, examples of which can be found in International Patent Application Publication Nos. WO 91/11172, WO 94/02518, and WO 98/55148. it can.
最後に、本発明の塩酸塩はまた、一般に、乾燥粉末用吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトース、好ましくはαラクトース一水和物との乾燥ブレンドでの混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）の形で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤を使用するまたは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは細かい霧を生じる電気流体力学法を使用するアトマイザ）、もしくはネブライザからのエアロゾルスプレーとして鼻腔内にまたは吸入によって投与され得る。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。 Finally, the hydrochloride salts of the present invention are also generally used as a dry powder from a dry powder inhaler (alone, for example, as a mixture in a dry blend with lactose, preferably alpha-lactose monohydrate, or for example phosphatidylcholine etc. In the form of mixed component particles mixed with phospholipids of 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Can be administered intranasally or by inhalation as an aerosol spray from pressurized containers, pumps, sprays, atomizers (preferably atomizers using electrohydrodynamic methods that produce fine mists), or nebulizers, with or without agents . For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または有効物の分散、可溶化、もしくは拡張放出に適した代替薬剤、溶媒としての噴霧剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸など任意の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。 Pressurized containers, pumps, sprays, atomizers, or nebulizers are, for example, ethanol, aqueous ethanol, or alternative agents suitable for dispersion, solubilization, or extended release of actives, propellants as solvents, and sorbitan trioleate A solution or suspension of the compound of the present invention containing any surfactant such as oleic acid and oligolactic acid.
乾燥粉末または懸濁製剤での使用の前に、原薬は、吸入による送達に適した大きさに微小化する（一般に５ミクロン未満）。これは、例えば、スパイラルジェットミル法、フルイドベッドジェットミル法、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセス法、高圧ホモジナイズ法、スプレー乾燥法など、任意の適切な粉砕法によって実現され得る。 Prior to use in a dry powder or suspension formulation, the drug substance is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (generally less than 5 microns). This can be achieved by any suitable pulverization method such as, for example, a spiral jet mill method, a fluid bed jet mill method, a supercritical fluid process method for forming nanoparticles, a high-pressure homogenization method, or a spray drying method.
吸入器または注入器において使用されるカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の塩酸塩と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水でも一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖、およびトレハロースが挙げられる。 Capsules (eg, made from gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), blisters, and cartridges used in inhalers or infusers are made from the hydrochloride salt of the present invention, a suitable powder base such as lactose or starch, and l-leucine. It can be formulated to contain a powder mixture with performance modifiers such as mannitol, magnesium stearate. Lactose may be anhydrous or in the form of a monohydrate, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose, and trehalose.
メントールやレボメントールなどの適切な香料、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与のための本発明のこれらの製剤に添加することができる。 Appropriate flavors such as menthol and levomenthol, or sweeteners such as saccharin and sodium saccharin can be added to these formulations of the present invention for inhalation / intranasal administration.
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、即時および／または調節放出になるように、例えば、ＰＧＬＡを使用して、製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、および計画放出が挙げられる。 Formulations for inhalation / intranasal administration can be formulated to be immediate and / or modified release using, for example, PGLA. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and planned release.
ヒトの患者への投与では、本発明の塩酸塩の１日当たりの全用量は、一般に、範囲０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇにあるが、もちろん投与様式に依存する。したがって、本発明はまた、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの本発明の塩酸塩を含む医薬組成物に関する。場合により、これらの医薬組成物はさらに、１種または複数の他の治療剤を含むことができる。 For administration to human patients, the total daily dose of the hydrochloride salt of the invention is generally in the range 0.001 mg to 5000 mg, but of course depends on the mode of administration. Accordingly, the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising 0.001 mg to 5000 mg of the hydrochloride salt of the present invention together with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Optionally, these pharmaceutical compositions can further comprise one or more other therapeutic agents.
例えば、１日当たりの静脈内投与量は、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇしか必要とされない可能性がある。１日当たりの全用量は、１回量または分割量で投与され得、医師の裁量で本明細書に示される典型的な範囲に入らない可能性がある。 For example, an intravenous dose per day may only be required from 0.001 mg to 40 mg. The total daily dose may be administered in a single dose or in divided doses and may not fall within the typical ranges shown herein at the physician's discretion.
電気流体力学法を使用して細かい霧を生成するアトマイザで使用される適切な溶液製剤は、１回の操作につき本発明の塩酸塩を１μｇ〜２０ｍｇ含有することができ、操作量は、１μｌ〜１００μｌの範囲で変動し得る。典型的な製剤は、本発明の塩酸塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。 A suitable solution formulation for use in an atomizer that produces a fine mist using electrohydrodynamic methods can contain 1 μg to 20 mg of the hydrochloride salt of the present invention per operation, with an operating volume of 1 μl to It can vary in the range of 100 μl. A typical formulation may comprise a hydrochloride salt of the invention, propylene glycol, sterile water, ethanol, and sodium chloride. Alternative solvents that can be used in place of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
乾燥粉末用吸入器およびエアロゾルの場合、用量単位は、予め薬剤が充填されたカプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重量測定法による供給投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明による単位は、一般に、本発明の塩酸塩を０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ含有する測定用量または「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するように整えられる。１日当たりの全用量は、典型的には、１回量で、またはより一般には１日を通しての分割量として投与することができる、範囲０．００１ｍｇ〜４０ｍｇとする。 In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by a pre-filled capsule, blister or pocket, or by a system utilizing a gravimetric delivery dosing chamber. Units according to the invention are generally arranged to administer a measured dose or “puff” containing 0.001 mg to 10 mg of the hydrochloride salt of the invention. The total daily dose is typically in the range 0.001 mg to 40 mg, which can be administered in a single dose or, more generally, as divided doses throughout the day.
本発明の塩酸塩は、特に、吸入による投与に適している。具体的には、本発明の塩酸塩は、ラクトース、好ましくはラクトース一水和物を含む、乾燥粉末としての製剤に適しており、したがって、乾燥粉末用吸入器、例えば国際特許出願公開ＷＯ２００５／００２６５４号に記載される乾燥粉末用吸入器を使用して投与し得る。したがって、本発明はまた、ラクトース一水和物とブレンドした、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇのビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩を含む医薬乾燥粉末に関する。場合により、これらの医薬製剤はさらに、１種または複数の他の治療剤を含むことができる。 The hydrochloride salt of the present invention is particularly suitable for administration by inhalation. Specifically, the hydrochloride salt of the present invention is suitable for formulation as a dry powder comprising lactose, preferably lactose monohydrate, and thus an inhaler for dry powder, such as International Patent Application Publication WO 2005/002654. Can be administered using a dry powder inhaler as described in US Pat. Thus, the present invention also provides 0.001 mg to 40 mg of biphenyl-2-yl-carbamate 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-, blended with lactose monohydrate. It relates to a dry pharmaceutical powder comprising amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride. Optionally, these pharmaceutical formulations can further comprise one or more other therapeutic agents.
これらの用量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づくものである。医師は、幼児や高齢者など、体重がこの範囲に入らない対象に関して用量を容易に決定することができる。 These dosages are based on an average human subject having a weight of about 65kg to 70kg. The physician can easily determine the dose for subjects whose weight does not fall within this range, such as infants and the elderly.
本発明の別の実施形態によれば、本発明の塩酸塩またはその組成物をまた、患者に同時投与する１種または複数の追加治療剤との組合せとして使用して、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を包含するがそれらだけに限らない病態生理学に関連する疾患過程の治療など、いくつかの特に望ましい治療最終結果を得ることもできる。 According to another embodiment of the present invention, the hydrochloride salt or composition thereof of the present invention is also used in combination with one or more additional therapeutic agents that are co-administered to a patient, and (i) bronchoconstriction, Several such as treatment of disease processes related to pathophysiology including but not limited to signs and symptoms such as (ii) inflammation, (iii) allergy, (iv) tissue destruction, (v) shortness of breath, cough Particularly desirable final treatment results can also be obtained.
本明細書では、本発明の塩酸塩および１種または複数の他の治療剤に関して、「同時投与」、「同時投与された」、および「との組合せで」という用語は、以下を意味するものとし、以下を参照し、以下のことが包含される：
・治療が必要な患者に本発明の塩酸塩と治療剤とのこうした組合せを同時に投与し、その際、こうした成分は、前記患者に実質上同時に前記成分を放出する単一剤形に一緒に製剤化される、
・治療が必要な患者に本発明の塩酸塩と治療剤とのこうした組合せを実質上同時に投与し、その際、こうした成分は、個々の剤形に互いに別個に製剤化され、これらが前記患者によって実質上同時に摂取されると、前記成分は前記患者に実質上同時に放出される、
・治療が必要な患者に本発明の塩酸塩と治療剤とのこうした組合せを順次投与し、その際、こうした成分は、個々の剤形に互いに別個に製剤化され、これらが各投与間の有意な時間間隔をおいて前記患者によって連続的に摂取されると、前記成分は前記患者に実質上異なる時間に放出される、
・治療が必要な患者に本発明の塩酸塩と治療剤とのこうした組合せを順次投与し、その際、こうした成分は、制御された方法で前記成分を放出する単一剤形に一緒に製剤化されると、それらは前記患者によって同時および／または異なる時間に、同時に、連続的に、および／または重複して投与される、
ここでは、各器官は、同じまたは異なる経路によって投与され得る。
As used herein, with respect to the hydrochloride salt of the present invention and one or more other therapeutic agents, the terms “simultaneous administration”, “co-administered”, and “in combination with” shall mean: And with reference to the following, the following are included:
-Simultaneous administration of such a combination of a hydrochloride salt of the invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, wherein the ingredients are formulated together in a single dosage form that releases the ingredients to the patient substantially simultaneously ,
Administering to a patient in need of such a combination of a hydrochloride salt of the invention and a therapeutic agent substantially simultaneously, wherein these ingredients are formulated separately from each other in individual dosage forms, which are When taken substantially simultaneously, the ingredients are released to the patient substantially simultaneously,
Sequential administration of such a combination of a hydrochloride salt of the invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, wherein these ingredients are formulated separately from each other in individual dosage forms, which are significant between each administration When continuously ingested by the patient at a time interval, the components are released to the patient at substantially different times;
Sequential administration of such a combination of a hydrochloride salt of the invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, wherein the components are formulated together in a single dosage form that releases the components in a controlled manner They are administered by the patient simultaneously and / or at different times, simultaneously, sequentially and / or in duplicate,
Here, each organ may be administered by the same or different routes.
本発明の塩酸塩と組み合わせて使用することができる他の治療剤の適切な例としては、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）うっ血除去薬使用のためのα１およびα２−アドレナリン受容体作動性血管収縮***感神経様作用薬、
（ｅ）ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤を包含するＰＤＥ阻害剤、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的および選択的両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害剤、
（ｋ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｌ）コルチコイド受容体の解離性作動薬（ＤＡＧＲ）、
（ｍ）内因性炎症性要素に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬剤、
（ｏ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害剤、
（ｐ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（ｑ）ＩｇＥ経路およびシクロスポリンの阻害剤を包含する免疫抑制剤、
（ｒ）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｔ）プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤など、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｖ）ウロキナーゼ阻害剤、
（ｗ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬など、
（ｘ）ＮＦκβ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害剤など、
（ｙ）サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、例えば、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、またはＭＫ−２など、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ａａ）吸入コルチコステロイドに対する応答を増強する薬剤、
（ｂｂ）気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生剤および抗ウイルス剤、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ２拮抗薬、
（ｅｅ）インテグリン拮抗薬、
（ｆｆ）ケモカイン、
（ｇｇ）上皮型ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮型ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｉｉ）トロンボキサン阻害剤、
（ｊｊ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害剤、
（ｋｋ）ナイアシン、ならびに
（ｌｌ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子。
Suitable examples of other therapeutic agents that can be used in combination with the hydrochloride salt of the present invention include:
(A) a 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or a 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist,
(B) leukotriene antagonists (LTRA), including antagonists of LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 , and LTE 4 ;
(C) histamine receptor antagonists including H1 and H3 antagonists,
(D) α 1 and α 2 -adrenergic receptor agonist vasoconstrictive sympathomimetic agents for use in decongestants;
(E) PDE inhibitors, including PDE3, PDE4, and PDE5 inhibitors,
(F) a β2 receptor agonist,
(G) theophylline,
(H) sodium cromoglycate,
(I) COX inhibitors, both non-selective and selective COX-1 or COX-2 inhibitors (NSAIDs),
(J) a prostaglandin receptor antagonist and an inhibitor of prostaglandin synthase,
(K) oral and inhaled glucocorticosteroids,
(L) a corticoid receptor dissociative agonist (DAGR),
(M) a monoclonal antibody active against endogenous inflammatory elements;
(N) an anti-tumor necrosis factor (anti-TNF-α) drug,
(O) an adhesion molecule inhibitor comprising a VLA-4 antagonist;
(P) kinin-B 1 and B 2 receptor antagonists,
(Q) immunosuppressants, including inhibitors of IgE pathway and cyclosporine,
(R) an inhibitor of matrix metalloprotease (MMP),
(S) tachykinin NK 1 , NK 2 , and NK 3 receptor antagonists,
(T) protease inhibitors, such as elastase inhibitors,
(U) an adenosine A2a receptor agonist and an A2b antagonist;
(V) a urokinase inhibitor,
(W) a compound acting on a dopamine receptor, such as a D2 agonist,
(X) modulators of NF kappa beta pathway, such as IKK inhibitors,
(Y) modulators of cytokine signaling pathways such as p38 MAP kinase, PI3 kinase, JAK kinase, syk kinase, EGFR, or MK-2,
(Z) a drug that can be classified as a mucolytic or antitussive,
(Aa) an agent that enhances the response to inhaled corticosteroids,
(Bb) antibiotics and antiviral agents effective against microorganisms capable of forming colonies in the respiratory tract,
(Cc) an HDAC inhibitor,
(Dd) CXCR2 antagonist,
(Ee) an integrin antagonist,
(Ff) chemokine,
(Gg) epithelial sodium channel (ENaC) blocker or epithelial sodium channel (ENaC) inhibitor,
(Hh) P2Y2 agonists and other nucleotide receptor agonists,
(Ii) a thromboxane inhibitor,
(Jj) inhibitors of PGD 2 synthesis and PGD 2 receptors (DP1 and DP2 / CRTH2),
(Kk) Niacin, and (ll) Adhesion factors including VLAM, ICAM, and ELAM.
本発明によれば、本発明の塩酸塩を、Ｈ３拮抗薬、長時間作用性β２作動薬を包含するβ２作動薬、ＰＤＥ４阻害剤、吸入グルココルチコステロイドを包含するステロイド、アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、ｐ３８ＭＡＰキナーゼもしくはｓｙｋキナーゼを包含するサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、ならびに／またはＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）と組み合わせて含む医薬組成物が好ましい。 According to the present invention, the hydrochloride salt of the present invention is converted into an H3 antagonist, a β 2 agonist including a long acting β 2 agonist, a PDE4 inhibitor, a steroid including an inhaled glucocorticosteroid, adenosine A2a receptor In combination with a body agonist, a modulator of a cytokine signaling pathway including p38 MAP kinase or syk kinase, and / or a leukotriene antagonist (LTRA) including an antagonist of LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 , and LTE 4 A pharmaceutical composition is preferred.
本発明によれば、本発明の塩酸塩を、グルココルチコステロイド、特に、全身性副作用を低減した吸入グルココルチコステロイド、および／またはβ２作動薬と組み合わせて含む医薬組成物がさらに好ましい。 According to the present invention, a pharmaceutical composition comprising the hydrochloride salt of the present invention in combination with a glucocorticosteroid, in particular an inhaled glucocorticosteroid with reduced systemic side effects, and / or a β2 agonist is further preferred.
適切なグルココルチコステロイドの例として、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド、モメタゾン、およびそれらの塩が挙げられるが、それらだけに限らない。 Examples of suitable glucocorticosteroids include, but are not limited to, prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone, budesonide, fluticasone, ciclesonide, mometasone, and salts thereof.
適切なβ２作動薬の例として、サルブタモール、テルブタリン、バンブテロール、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロール、ツロブテロール、およびそれらの塩が挙げられるが、それらだけに限らない。 Examples of suitable β2 agonists include, but are not limited to, salbutamol, terbutaline, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol, and salts thereof.
別の好ましい態様によれば、本発明の医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、「三重組合せ」を形成するように、グルココルチコステロイド、例えば上記で列挙したもの、およびβ２作動薬、例えば上記で列挙したものと組み合わせた本発明の塩酸塩を含む。 According to another preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is a glucocorticosteroid, such as listed above, so as to form a “triple combination” with one or more pharmaceutically acceptable excipients. And the hydrochloride salts of the present invention in combination with β2 agonists such as those listed above.
さらに好ましい一態様によれば、本発明の医薬組成物としては、ラクトース一水和物と共に、本発明の塩酸塩、グルココルチコステロイド、および長時間作用性β２作動薬を包含するβ２作動薬を含む乾燥粉末が挙げられる。 According to a further preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention includes a lactose monohydrate and a β2 agonist including the hydrochloride of the present invention, a glucocorticosteroid, and a long-acting β2 agonist. Examples include dry powder.
例えば特定の疾患または病態を治療するために有効化合物の組合せを投与することが望ましいので、少なくとも１種が本発明の塩酸塩を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲に含まれる。 For example, since it is desirable to administer a combination of active compounds to treat a particular disease or condition, two or more pharmaceutical compositions containing at least one of the hydrochloride salts of the present invention can be used for co-administration of the compositions. It is within the scope of the present invention that it can be conveniently combined in the form of a suitable kit.
したがって、本発明のキットは、少なくとも１種が本発明による本発明の塩酸塩を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、前記組成物を別個に保持するための容器、分割されたボトル、または分割されたホイルポケットなどの手段とを含む。こうしたキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。 Thus, the kit of the present invention comprises two or more separate pharmaceutical compositions, at least one containing the inventive hydrochloride according to the present invention, a container for holding said composition separately, a divided bottle Or means such as divided foil pockets. An example of such a kit is the well-known blister pack used for the packaging of tablets, capsules and the like.
本発明のキットは、特に、様々な剤形、例えば非経口剤を投与すること、別個の組成物を様々な投与間隔で投与すること、または別個の組成物を相互に用量調整することに適している。コンプライアンスを補助するのに、キットは、一般に、投与に関する説明書を含み、いわゆる記憶補助物（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）を備えてもよい。 The kit of the present invention is particularly suitable for administering various dosage forms, such as parenterals, administering separate compositions at various dosing intervals, or adjusting the doses of separate compositions to each other. ing. To assist compliance, the kit generally includes instructions for administration and may be provided with a so-called memory aid.
以下の実験の詳細は、本発明の塩酸塩をどのように調製することができるかを具体的に例示するものである。 The details of the experiment below illustrate specifically how the hydrochloride salt of the present invention can be prepared.
調製１：９−メチルアミノ−ノナン−１−オール Preparation 1: 9-methylamino-nonan-1-ol
調製２：（９−ヒドロキシ−ノニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Preparation 2: (9-hydroxy-nonyl) -methyl-carbamic acid tert-butyl ester
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ =
1.20-1.38 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.60 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.22
(t, 2H), 3.78-3.83 (t, 2H) ppm.
1 H NMR
(400MHz, CDCl 3 ) δ =
1.20-1.38 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.60 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.22
(t, 2H), 3.78-3.83 (t, 2H) ppm.
調製３：メタンスルホン酸９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ノニルエステル Preparation 3: Methanesulfonic acid 9- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -nonyl ester
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ =
1.20-1.45 (m, 10H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.82
(s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 4.20-4.4.24 (t, 2H) ppm.
1 H NMR
(400MHz, CDCl 3 ) δ =
1.20-1.45 (m, 10H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.82
(s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 4.20-4.4.24 (t, 2H) ppm.
調製４：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ノニル］−ピペリジン−４−イルエステル Preparation 4: Biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- [9- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -nonyl] -piperidin-4-yl ester
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ =
1.22-1.38 (m, 12H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H),
1.88-1.97 (m, 2H), 2.12-2.24 (t, 2H), 2.23-2.30 (t, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H),
2.82 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.63- 4.78 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08-7.56
(m, 8H), 8.03-8.15 (d, 1H) ppm.
1 H NMR
(400MHz, CDCl 3 ) δ =
1.22-1.38 (m, 12H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H),
1.88-1.97 (m, 2H), 2.12-2.24 (t, 2H), 2.23-2.30 (t, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H),
2.82 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.63- 4.78 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08-7.56
(m, 8H), 8.03-8.15 (d, 1H) ppm.
調製５：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（９−メチルアミノ−ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル；二塩酸塩 Preparation 5: Biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- (9-methylamino-nonyl) -piperidin-4-yl ester; dihydrochloride
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ =
1.22-1.38 (m, 10H), 1.54-2.10 (m, 8H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H),
3.53-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.57- 4.67 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 7.30-7.45
(m, 8H), 8.80-8.90 (m, 3H) 10.71-10.87 (m, 1H) ppm.
1 H NMR
(400MHz, CDCl 3 ) δ =
1.22-1.38 (m, 10H), 1.54-2.10 (m, 8H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H),
3.53-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.57- 4.67 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 7.30-7.45
(m, 8H), 8.80-8.90 (m, 3H) 10.71-10.87 (m, 1H) ppm.
調製６：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル Preparation 6: Biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester
LCMS: APCI ESI m/z 590 [M+H]+
1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ = 1.12-1.40 (m, 10H), 1.45-1.54 (m, 2H),
1.56-1.68 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H),
3.01 (s, 3H), 3.34-3.53 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.05 (d,
1H), 7.12 (d, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
LCMS: APCI ESI m / z 590 [M + H] +
1 H NMR (400
MHz, methanol-d 4 ) δ = 1.12-1.40 (m, 10H), 1.45-1.54 (m, 2H),
1.56-1.68 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H),
3.01 (s, 3H), 3.34-3.53 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.05 (d,
1H), 7.12 (d, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm.
（実施例１）
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩
Example 1
Biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride
1H NMR
(DMSO-d6) δ =1.0-2.05 (m, 18H),
2.74-3.00 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.21-3.43 (m, 4H), 4.56-4.68 (m), 4.70-4.74
(m) (1H, 回転異性体), 6.94-7.04 (m,
2H), 7.10-7.20 (d, 1H), 7.25-7.44 (m, 9H), 8.74 (s), 8.82 (s) (1H, 回転異性体), 10.05-10.30 (m, 1H), 10.27 (s, 1H)
ppm.
1 H NMR
(DMSO-d6) δ = 1.0-2.05 (m, 18H),
2.74-3.00 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.21-3.43 (m, 4H), 4.56-4.68 (m), 4.70-4.74
(m) (1H, rotamer), 6.94-7.04 (m,
2H), 7.10-7.20 (d, 1H), 7.25-7.44 (m, 9H), 8.74 (s), 8.82 (s) (1H, rotamer), 10.05-10.30 (m, 1H), 10.27 (s , 1H)
ppm.
種結晶は以下の通りに調製した：
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル遊離塩基（調製６、１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍｌ）溶液に、エタノール（０．１ｍｌ）および塩酸水溶液（２Ｍを０．０１２ｍｌ、０．０２４ｍｍｍｏｌ）におけるフマル酸（１．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、溶液を大気に晒して室温で蒸発させて、ゴム状物にした。そのゴム状物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１ｍｌ）で処理し、６週間静置した。結晶を１つ加え、スパチュラでの操作後、残りのゴム状物を２時間にわたって結晶化させ、ろ過し、真空下で乾燥させて、必要とされる種結晶９ｍｇ、収率６０％を得た。
Seed crystals were prepared as follows:
Biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester free base (Preparation 6, 15 mg,. To a solution of 025 mmol) in ethanol (0.5 ml) was added a solution of fumaric acid (1.5 mg, 0.0125 mmol) in ethanol (0.1 ml) and aqueous hydrochloric acid (0.012 ml of 2M, 0.024 mmol). Was exposed to the atmosphere and evaporated at room temperature to give a gum. The rubber was treated with methyl tert-butyl ether (1 ml) and allowed to stand for 6 weeks. After adding one crystal and operating with a spatula, the remaining rubber was crystallized for 2 hours, filtered and dried under vacuum to obtain the required seed crystal 9 mg, 60% yield. .
ＤＳＣデータ
実施例１で得た材料の融点を、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ１０００示差走査熱量計を使用して、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で決定した。試料を標準アルミニウムパンにおいて１０℃から２５０℃に２０℃／分で加熱した。ＤＳＣサーモグラムから得られた、平らなベースラインおよび融解に対応する鋭い吸熱を有するトレースを図１に示す。実施例１で得た材料２．０７２ｍｇの融点は、開始温度が１１１．２℃の強い吸熱によって証明された。
DSC Data The melting point of the material obtained in Example 1 was determined by differential scanning calorimetry (DSC) using a TA instruments Q1000 differential scanning calorimeter. Samples were heated from 10 ° C. to 250 ° C. at 20 ° C./min in a standard aluminum pan. A trace obtained from the DSC thermogram with a flat baseline and a sharp endotherm corresponding to melting is shown in FIG. The melting point of 2.072 mg of material obtained in Example 1 was evidenced by a strong endotherm with an onset temperature of 111.2 ° C.
ＣＨＮデータ
Ｃ３５Ｈ４５Ｎ３Ｏ４ＦＣｌの分析：Ｃ６７．１３、Ｈ７．２４、Ｎ６．７１。実測値：Ｃ６６．７９、Ｈ７．２３、Ｎ６．６２。
CHN data C 35 H 45 N 3 O 4 FCl analysis: C67.13, H7.24, N6.71. Found: C66.79, H7.23, N6.62.
粉末Ｘ線回折データ
実施例１の粉末Ｘ線回折パターンを、自動試料交換器、θ−θゴニオメータジオメトリ、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４ ＥＮＤＥＡＶＯＲ粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。試料を０．５ｍｍのキャビティを有する低バックグラウンドシリコンウェーハ標本マウント上に載置して分析準備した。Ｘ線管を３５ｋＶ／４０ｍＡで操作して、標本を、銅のＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）で照射しながら回転させた。分析は、データ収集に関して、室温で２°〜５５°の２θ範囲にわたって０．０１８°ステップサイズにつき０．２秒の連続モード設定とした。ピーク検索は、閾値と幅のパラメータをそれぞれ１と０．３に設定したものを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳから発売されたＥｖａソフトウェアを用いて行った。機器の較正は、コランダム標準品（ＮＩＳＴ：ＳＲＭ １９７６ ＸＲＤ平板強度標準）を使用して確認した。実測パターンを図２に示す。得られた粉末Ｘ線回折パターンの強度およびピーク位置（角２θ誤差は±０．１度）を表１に示す。
Powder X-Ray Diffraction Data The powder X-ray diffraction pattern of Example 1 was measured using a Bruker-AXS Ltd. equipped with an automatic sample exchanger, θ-θ goniometer geometry, automatic beam divergence slit, and PSD Vantec-1 detector. D4 ENDEAVOR powder X-ray diffractometer. The sample was prepared for analysis by placing it on a low background silicon wafer specimen mount with a 0.5 mm cavity. The X-ray tube was operated at 35 kV / 40 mA, and the specimen was rotated while being irradiated with copper K α1 X-rays (wavelength = 1.5406 mm). The analysis was set to a continuous mode setting of 0.2 seconds per 0.018 ° step size over a 2θ range of 2 ° to 55 ° at room temperature for data collection. The peak search was performed using Eva software released from Bruker-AXS using the threshold and width parameters set to 1 and 0.3, respectively. Instrument calibration was confirmed using a corundum standard (NIST: SRM 1976 XRD plate strength standard). The actual measurement pattern is shown in FIG. Table 1 shows the intensity and peak position (angle 2θ error is ± 0.1 degrees) of the obtained powder X-ray diffraction pattern.
（実施例２）
実施例１の化合物のアセトンからの再結晶
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩（実施例１、１００ｍｇ）を、乾燥アセトン（約１ｍｌ）中において還流下で溶解させた。溶液を一晩放冷し、結晶質の生成物をろ過で単離し、真空下で乾燥させて、高結晶性のビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩６０ｍｇ、収率６０％を得た。
(Example 2)
Recrystallization of the compound of Example 1 from acetone Biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl Ester hydrochloride (Example 1, 100 mg) was dissolved in dry acetone (about 1 ml) under reflux. The solution is allowed to cool overnight and the crystalline product is isolated by filtration and dried under vacuum to give highly crystalline biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4 -Hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-
ＤＳＣデータ
実施例２で得た材料２．０２７ｍｇの融点は、実施例１に記載したのと同様の方法を使用して決定し、開始温度が１１８．１℃の強い吸熱によって証明された。ＤＳＣサーモグラムから得られた、平らなベースラインおよび融解に対応する鋭い吸熱を有するトレースを図２に示す。アセトンから生じた材料のこのより高い融点は、より高レベルな結晶性およびより大きな粒径に起因する可能性がある。
DSC data The melting point of 2.027 mg of material obtained in Example 2 was determined using a method similar to that described in Example 1 and was evidenced by a strong endotherm with an onset temperature of 118.1 ° C. The trace obtained from the DSC thermogram with a flat baseline and a sharp endotherm corresponding to melting is shown in FIG. This higher melting point of the material resulting from acetone can be attributed to higher levels of crystallinity and larger particle sizes.
粉末Ｘ線回折データ
ＰＸＲＤによって特性決定したとき、実施例１に記載したのと同様の方法を使用して、実施例２の材料で同様の無水多形体を得た。
X-ray powder diffraction data When characterized by PXRD, similar anhydrous polymorphs were obtained with the material of Example 2 using methods similar to those described in Example 1.
固体ＮＭＲデータ
上の実施例２に記載したのと同様の方法で得た材料の試料２ｇのうちの約８０ｍｇ（前記試料はＰＸＲＤによる同様の形態および結晶性を有する）を、４ｍｍのＺｒＯ２ローターに密に充填した。スペクトルは、周囲温度および圧力で、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に位置するＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで収集した。充填したローターをマジック角に配向させ、１５．０ｋＨｚで回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、プロトンデカップリング交差分極マジック角回転法（ＣＰＭＡＳ）を使用して収集した。交差分極接触時間を２．０ミリ秒に設定した。約８５ｋＨｚのプロトンデカップリング界を適用した。４０９６スキャンを８．５秒のリサイクル遅延で収集した。外部標準の結晶アダマンタンを使用し、そのアップフィールド共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して、炭素スペクトルを基準とした。フッ素固体スペクトルは、プロトンデカップリングマジック角回転実験（ＭＡＳ）を使用して収集した。約８５ｋＨｚのプロトンデカップリング界を適用した。８スキャンを４２０秒のリサイクル遅延で収集した。外部標準のトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏにおいて５０％体積／体積）を使用し、その共鳴を−７６．５４ｐｐｍに設定して、フッ素スペクトルを基準とした。
Solid NMR data Approximately 80 mg of a 2 g sample of material obtained in a similar manner as described in Example 2 above (the sample has similar morphology and crystallinity by PXRD) was transferred to a 4 mm ZrO 2 rotor. Densely packed. Spectra were collected with a Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS probe located in a large diameter Bruker-Biospin DSX 500 MHz ( 1 H frequency) NMR spectrometer at ambient temperature and pressure. The filled rotor was oriented at the magic angle and rotated at 15.0 kHz. 13 C solid state spectra were collected using proton decoupling cross-polarization magic angle rotation (CPMAS). The cross polarization contact time was set to 2.0 milliseconds. A proton decoupling field of about 85 kHz was applied. 4096 scans were collected with a 8.5 second recycle delay. An external standard crystalline adamantane was used, its upfield resonance was set to 29.5 ppm, and the carbon spectrum was taken as a reference. Fluorine solids spectra were collected using proton decoupling magic angle rotation experiments (MAS). A proton decoupling field of about 85 kHz was applied. Eight scans were collected with a 420 second recycle delay. An external standard trifluoroacetic acid (50% volume / volume in H.sub.2O) was used and its resonance was set to -76.54 ppm with reference to the fluorine spectrum.
観察された炭素化学シフトは、以下の通りである。 The observed carbon chemical shifts are as follows.
観察された４つの特有の炭素化学シフトは、以下の通りである。 The four unique carbon chemical shifts observed are as follows.
対応する炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを図３に示す。 The corresponding carbon CPMAS spectrum is shown in FIG.
観察されたフッ素化学シフトは、以下の通りである。 The observed fluorine chemical shifts are as follows.
対応するフッ素ＭＡＳのスペクトルを図４に示す。 The corresponding fluorine MAS spectrum is shown in FIG.
（実施例３）
ヒト組換えＭ３ムスカリン受容体の結合親和性評価
膜標品
ヒトムスカリンＭ３受容体を組換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞からの細胞ペレットを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、４８０００ｘｇで４℃にて２０分間遠心分離にかけた。ペレットを緩衝液に再懸濁させ、ホモジナイズステップおよび遠心分離ステップを繰り返した。得られたペレットを、最初の充填細胞量１ｍｌ当たり緩衝液１ｍｌに再懸濁させ、ホモジナイズステップを繰り返した。タンパク質の評価は、懸濁液、および−８０℃で凍結させた約１ｍｇ／ｍｌのアリコート１ｍｌに対して行った。
(Example 3)
Evaluation of Binding Affinity of Human Recombinant M 3 Muscarinic Receptor Membrane Sample Cell pellets from CHO (Chinese hamster ovary) cells recombinantly expressing human muscarinic M 3 receptor were placed in 20 mM HEPES (pH 7.4). Homogenized and centrifuged at 48000 xg for 20 minutes at 4 ° C. The pellet was resuspended in buffer and the homogenization and centrifugation steps were repeated. The resulting pellet was resuspended in 1 ml of buffer per ml of initial packed cell volume and the homogenization step was repeated. Protein evaluation was performed on suspensions and 1 ml aliquots of approximately 1 mg / ml frozen at −80 ° C.
ｈＭ３競争結合アッセイプロトコル
１ｍｌ容のポリスチレン９６ウェル深型ウェルブロックにおいて、メンブラン（５μｇ／ウェル）を３Ｈ−ＮＭＳ（濃度５×ＫＤ）＋／−試験化合物と共にＲＴ（室温）で２４時間インキュベートした。最終アッセイ容量は、＋／−試験化合物２０μｌと３Ｈ−ＮＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＮＥＮ ６３６）２０μｌとメンブラン溶液１６０μｌとからなる２００μｌとした。全結合は０．１％ＤＭＳＯで定義し、非特異的結合は１μＭのアトロピンで定義した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）とした。
hM 3 competitive binding assay protocol In a 1 ml polystyrene 96 well deep well block, the membrane (5 μg / well) was incubated with 3 H-NMS (concentration 5 × K D ) +/− test compound at RT (room temperature) for 24 hours. did. The final assay volume was 200 μl consisting of 20 μl of +/− test compound, 20 μl of 3 H-NMS (Perkin Elmer NEN 636) and 160 μl of membrane solution. Total binding was defined with 0.1% DMSO and non-specific binding was defined with 1 μM atropine. The assay buffer was 20 mM Hepes (pH 7.4).
すべてのアッセイ成分を添加した後、プレートを覆い、振とうしながら室温で２４時間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを使用して、０．５％ポリエチレンイミンを用いて予備浸漬したＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートで素早くろ過することによって、アッセイを停止させ、次いで、フィルタプレートを４℃のアッセイ緩衝液１ｍｌで３回洗浄した。フィルタプレートは、４５℃で１時間乾燥させた。フィルタプレートの下面を密封し、５０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ「０」を添加し、プレートの上面をＴｏｐｓｅａｌで密封した。９０分後、ＮＸＴ Ｔｏｐｃｏｕｎｔでプレートを読み取った（読取り時間は１ウェルにつき１分）。 After all assay components were added, the plates were covered and incubated for 24 hours at room temperature with shaking. The assay was stopped by rapid filtration through a GF / B Unifilter plate presoaked with 0.5% polyethyleneimine using a Packard filtermate harvester, then the filter plate was washed with 1 ml of 4 ° C assay buffer. Washed 3 times. The filter plate was dried at 45 ° C. for 1 hour. The lower surface of the filter plate was sealed, 50 μl / well Microscint “0” was added, and the upper surface of the plate was sealed with Topseal. After 90 minutes, the plate was read on the NXT Topcount (reading time was 1 minute per well).
得られたデータは、特異的結合のパーセンテージとして表した（特異的結合＝全結合−非特異的結合）。試験化合物の濃度に対して特異的結合の％をプロットして、Ｓ字形曲線から当組織内（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）のデータ分析プログラムを使用してＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を適用してＫｉ値に修正した。 The data obtained was expressed as a percentage of specific binding (specific binding = total binding-nonspecific binding). The% of specific binding was plotted against the concentration of test compound, and the IC 50 was determined from the sigmoidal curve using an in-house data analysis program. IC 50 value was corrected to Ki value by applying Cheng-Prussoff equation.
したがって、上記のアッセイで試験したビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩は、０．６１５ｎＭのｈＭ３受容体拮抗薬活性を示すことが分かった。 Therefore, biphenyl-2-yl-carbamic acid 1- {9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl) -methyl-amino] -nonyl} -piperidin-4-yl ester hydrochloride tested in the above assay Exhibited 0.615 nM hM 3 receptor antagonist activity.
（実施例４）
モルモット気管アッセイ
体重３５０〜４５０ｇの雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを、ＣＯ２濃度を増加させて選別し、続いて大静脈から放血させる。気管を喉頭から胸腔への入口点まで切り出し、次いで室温において新鮮な酸素化改良クレブス緩衝液（１０μＭプロプラノロール、１０μＭグアネチジン、および３μＭインドメタシンを含有するクレブス）に入れた。気管筋の対側の軟骨を切り離して、気管を開く。およそ３〜５個の軟骨輪の幅の片に切断する。フォーストランスデューサに取り付けるためにこの片の一端の軟骨に綿糸を取り付け、器官槽中に組織を固定するのに綿糸の輪をもう一端に作製する。各片を、通気した温かい（３７℃）改良クレブスを満たした５ｍｌの器官槽に載置する。ポンプの流速を１．０ｍｌ／分に設定し、組織を絶え間なく洗浄する。組織を初張力１０００ｍｇ下に配置する。１５分および３０分後に組織を再度伸張し、次いでさらに３０〜４５分間平衡に放置する。
Example 4
Guinea Pig Tracheal Assay Male Dunkin-Hartley guinea pigs weighing 350-450 g are screened with increasing CO 2 concentration and subsequently exsanguinated from the vena cava. The trachea was excised from the larynx to the entry point into the thoracic cavity and then placed in fresh oxygenated modified Krebs buffer (Krebs containing 10 μM propranolol, 10 μM guanethidine, and 3 μM indomethacin) at room temperature. Cut off the cartilage on the opposite side of the tracheal muscle and open the trachea. Cut into pieces of approximately 3-5 cartilage ring widths. A cotton thread is attached to the cartilage at one end of this piece for attachment to the force transducer, and a ring of cotton thread is created at the other end to secure the tissue in the organ bath. Each piece is placed in a 5 ml organ bath filled with aerated warm (37 ° C.) modified Krebs. The pump flow rate is set to 1.0 ml / min and the tissue is washed constantly. The tissue is placed under an initial tension of 1000 mg. The tissue is stretched again after 15 and 30 minutes and then left to equilibrate for an additional 30-45 minutes.
組織を次のパラメータ：２分毎に１０秒連続（ｔｒａｉｎ）、０．１ミリ秒パルス幅、１０Ｈｚ、および１０〜３０Ｖの電場刺激（ＥＦＳ）にかける。各組織の最大収縮応答が観察されるまで、電圧を前述の範囲内で１０分毎に５Ｖずつ上昇させる。次いで、各組織に関して、このちょうど最大の電圧を残りの実験全体に使用する。ＥＦＳを２０分間平衡にした後、ポンプを停止させ、１５分後に８〜１０分間（４〜５応答）にわたってコントロール読取り値を得る。次いで、化合物をボーラス用量３０×Ｋｉ（ろ過結合アッセイでＣＨＯ細胞に発現したヒトＭ３受容体にて決定）として各組織に添加し、インキュベートを２時間行う。次いで、化合物を、改良クレブスを用いた１分間の急速洗浄を使用して組織から洗浄し、残りの実験のために流れを１ｍｌ／分に回復させる。実験終了時、生存度を決定するのに、組織をヒスタミン（１μＭ）に曝露させる。実験中に得た読取り値を、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ（登録商標）ソフトウェアを使用して自動収集する。生データを、ＥＦＳ応答阻害の測定値を考慮してパーセント応答に変換する。洗い流し開始後、誘発された阻害から２５％回復するのに組織が要した時間を記録し、化合物の作用持続時間の尺度として使用する。組織の生存度によって、実験期間は化合物洗い流しの１６時間後に制限される。化合物を一般にｎ＝２〜５にて試験し、作用持続時間を推定する。
The tissue is subjected to the following parameters: electric train (EFS) of 10 seconds continuous (train), 0.1 millisecond pulse width, 10 Hz, and 10-30 V every 2 minutes. The voltage is increased by 5V every 10 minutes within the aforementioned range until the maximum contractile response of each tissue is observed. This just maximum voltage is then used for the rest of the experiment for each tissue. After the EFS has equilibrated for 20 minutes, the pump is stopped and after 15 minutes, control readings are taken for 8-10 minutes (4-5 response). Then, the compound was added to each tissue as a
別法として次のモルモット気管アッセイもまた使用され得る：
雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重３５０〜４５０ｇ）から気管を取り外し、付着結合組織を除去した後、気管筋の対側の軟骨を切開し、気管片を３〜５個の軟骨輪の幅に整える。気管片を、５ｍｌの組織浴において同長性（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ）ストレインゲージと固定された組織用フックとの間に筋肉を水平にして初張力１ｇ下で吊し、３μＭインドメタシンおよび１０μＭグアネチジンを含有する（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２）クレブス液を満たした温かい槽（３７℃）に浸す。組織を平行な白金線電極間（間隔約１ｃｍ）に配置する。新鮮なクレブス液（上記組成物）の１ｍｌ／分の一定な流れを、ぜん動ポンプを使用して組織浴全体に維持する。平衡期間開始から１５分および３０分で再度１ｇの張力をかけながら、組織を１時間平衡に放置する。平衡終了時、組織を次のパラメータ：１０Ｖ、１０Ｈｚ、０．１ミリ秒パルス幅、２分毎に１０秒連発を使用して、電場刺激（ＥＦＳ）にかける。各組織において、電圧応答曲線を１０ｖ〜３０Ｖの範囲にわたって作図して（他のすべての刺激パラメータは一定に維持）、ちょうど最大な刺激を決定する。これらの刺激パラメータを使用すると、ＥＦＳ応答は、１μＭテトロドトキシンまたは１μＭアトロピンによる遮断で確認されるように、神経媒介が１００％、コリン作動性が１００％である。次いで、応答が再現可能になるまで、組織を２分間隔で繰り返し刺激する。ぜん動ポンプを２０分停止させた後、試験化合物を添加し、平均単収縮をコントロール応答として最後の１０分間にわたって記録する。試験化合物を組織浴に添加し、各組織に単一濃度の化合物を受けさせ、２時間平衡に放置する。添加２時間後、ＥＦＳ応答の阻害を記録し、同じ動物の気管片に関する一連の化合物濃度を使用して、ＩＣ５０曲線を作図する。次いで、組織を急速洗浄し、クレブス液による１ｍｌ／分の灌流を回復させる。組織をさらに１６時間刺激し、ＥＦＳ応答の回復を記録する。１６時間終了時、１０μＭヒスタミンを浴槽に添加して、組織の生存度を確認する。拮抗薬のちょうど最大の濃度（阻害が＞７０％であるが１００％未満の応答を生じる試験濃度）を、ＩＣ５０曲線から特定し、誘発された阻害が２５％回復する時間（Ｔ２５）を、この濃度を受ける組織において計算する。化合物を一般にｎ＝２〜５にて試験して、作用持続時間を推定する。
Alternatively, the following guinea pig tracheal assay can also be used:
After removing the trachea from male Dunkin-Hartley guinea pigs (weighing 350-450 g) and removing the connective connective tissue, the cartilage on the opposite side of the tracheal muscle is incised and the tracheal pieces are trimmed to the width of 3-5 cartilage rings . The tracheal piece is suspended under 1 g of initial tension with the muscle leveled between an isometric strain gauge and a fixed tissue hook in a 5 ml tissue bath and contains 3 μM indomethacin and 10 μM guanethidine ( Immerse in a warm bath (37 ° C.) filled with 95% O 2 /5% CO 2 ) Krebs solution. The tissue is placed between parallel platinum wire electrodes (interval of about 1 cm). A constant flow of 1 ml / min of fresh Krebs solution (composition above) is maintained throughout the tissue bath using a peristaltic pump. The tissue is left to equilibrate for 1 hour while again applying 1 g of tension at 15 and 30 minutes from the beginning of the equilibration period. At the end of equilibration, the tissue is subjected to electric field stimulation (EFS) using the following parameters: 10 V, 10 Hz, 0.1 millisecond pulse width, 10 seconds continuous every 2 minutes. In each tissue, a voltage response curve is plotted over a range of 10 v to 30 V (all other stimulation parameters are kept constant) to determine just the maximum stimulation. Using these stimulation parameters, the EFS response is 100% neural mediated and 100% cholinergic as confirmed by blockade with 1 μM tetrodotoxin or 1 μM atropine. The tissue is then repeatedly stimulated at 2 minute intervals until the response is reproducible. After the peristaltic pump is stopped for 20 minutes, the test compound is added and the average twitch is recorded as a control response over the last 10 minutes. Test compounds are added to the tissue bath and each tissue receives a single concentration of compound and is allowed to equilibrate for 2 hours. Two hours after the addition, inhibition of the EFS response is recorded and an IC 50 curve is drawn using a series of compound concentrations on the tracheal strip of the same animal. The tissue is then rapidly washed to restore 1 ml / min perfusion with Krebs solution. Tissue is stimulated for an additional 16 hours and recovery of EFS response is recorded. At the end of 16 hours, 10 μM histamine is added to the bath to confirm tissue viability. The exact maximum concentration of the antagonist (the test concentration where inhibition is> 70% but produces a response of less than 100%) is identified from the IC 50 curve and the time (T 25 ) for the induced inhibition to recover 25%. Calculate in tissues receiving this concentration. Compounds are generally tested at n = 2-5 to estimate duration of action.
Claims (10)
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）うっ血除去薬使用のためのα１およびα２−アドレナリン受容体作動性血管収縮***感神経様作用薬、
（ｅ）ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤を包含するＰＤＥ阻害剤、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的および選択的両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害剤、
（ｋ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｌ）コルチコイド受容体の解離性作動薬（ＤＡＧＲ）、
（ｍ）内因性炎症性要素に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｎ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬剤、
（ｏ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害剤、
（ｐ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（ｑ）ＩｇＥ経路およびシクロスポリンの阻害剤を包含する免疫抑制剤、
（ｒ）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｓ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｔ）プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤など、
（ｕ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｖ）ウロキナーゼ阻害剤、
（ｗ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬など、
（ｘ）ＮＦκβ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害剤など、
（ｙ）サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、例えば、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲ、またはＭＫ−２など、
（ｚ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ａａ）吸入コルチコステロイドに対する応答を増強する薬剤、
（ｂｂ）気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生剤および抗ウイルス剤、
（ｃｃ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｄｄ）ＣＸＣＲ２拮抗薬、
（ｅｅ）インテグリン拮抗薬、
（ｆｆ）ケモカイン、
（ｇｇ）上皮型ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮型ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｈｈ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｉｉ）トロンボキサン阻害剤、
（ｊｊ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害剤、
（ｋｋ）ナイアシン、ならびに
（ｌｌ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子
から選択される１種または複数の治療剤との組合せ。 A compound according to any one of claims 1 to 5;
(A) a 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or a 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist,
(B) leukotriene antagonists (LTRA), including antagonists of LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 , and LTE 4 ;
(C) histamine receptor antagonists including H1 and H3 antagonists,
(D) α 1 and α 2 -adrenergic receptor agonist vasoconstrictive sympathomimetic agents for use in decongestants;
(E) PDE inhibitors, including PDE3, PDE4, and PDE5 inhibitors,
(F) a β2 receptor agonist,
(G) theophylline,
(H) sodium cromoglycate,
(I) COX inhibitors, both non-selective and selective COX-1 or COX-2 inhibitors (NSAIDs),
(J) a prostaglandin receptor antagonist and an inhibitor of prostaglandin synthase,
(K) oral and inhaled glucocorticosteroids,
(L) a corticoid receptor dissociative agonist (DAGR),
(M) a monoclonal antibody active against endogenous inflammatory elements;
(N) an anti-tumor necrosis factor (anti-TNF-α) drug,
(O) an adhesion molecule inhibitor comprising a VLA-4 antagonist;
(P) kinin-B 1 and B 2 receptor antagonists,
(Q) immunosuppressants, including inhibitors of IgE pathway and cyclosporine,
(R) an inhibitor of matrix metalloprotease (MMP),
(S) tachykinin NK 1 , NK 2 , and NK 3 receptor antagonists,
(T) protease inhibitors, such as elastase inhibitors,
(U) an adenosine A2a receptor agonist and an A2b antagonist;
(V) a urokinase inhibitor,
(W) a compound acting on a dopamine receptor, such as a D2 agonist,
(X) modulators of NF kappa beta pathway, such as IKK inhibitors,
(Y) modulators of cytokine signaling pathways such as p38 MAP kinase, PI3 kinase, JAK kinase, syk kinase, EGFR, or MK-2,
(Z) a drug that can be classified as a mucolytic or antitussive,
(Aa) an agent that enhances the response to inhaled corticosteroids,
(Bb) antibiotics and antiviral agents effective against microorganisms capable of forming colonies in the respiratory tract,
(Cc) an HDAC inhibitor,
(Dd) CXCR2 antagonist,
(Ee) an integrin antagonist,
(Ff) chemokine,
(Gg) epithelial sodium channel (ENaC) blocker or epithelial sodium channel (ENaC) inhibitor,
(Hh) P2Y2 agonists and other nucleotide receptor agonists,
(Ii) a thromboxane inhibitor,
(Jj) inhibitors of PGD 2 synthesis and PGD 2 receptors (DP1 and DP2 / CRTH2),
(Kk) Combination with niacin and (ll) one or more therapeutic agents selected from adhesion factors including VLAM, ICAM and ELAM.
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Legal Events
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140304 |