JP2011140503A - 前立腺ガン細胞の増殖の阻害方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一実施形態において、PLA2阻害物質は、ヒトsPLA2-IIAタンパク質の70から74アミノ酸残基またはその他の種類のsPLA2タンパク質における同等のアミノ酸残基から本質的に構成されているペプチド、に由来する、立体配置的に束縛された分子である。
【選択図】なし
Description
A1-A2-A3-A4-A5
(式中、A1はF、Y、W、または2Napであり、A2はLまたはIであり、A3はSまたはTであり、A4はF、Y、W、または2Napであり、A5はRまたはKである。)
の構造を有する環状ペプチドである。
前記被験者に由来する被験試料において発現しているPLA2 mRNAのレベルを測定する工程;および
(i)で測定されたPLA2 mRNAの前記レベルを、健康なまたは正常な個体に由来する対照試料において発現しているPLA2 mRNAのレベルと比較する工程
を含み、
(i)による被験試料のPLA2 mRNAのレベルが、正常または健康な個体に由来する前記対照試料でのレベルに比して高いことによって、前記被験者におけるガン細胞の存在が示される方法を提供する。
前記被験者に由来する被験試料におけるPLA2ポリペプチドのレベルを測定する工程;および
(i)で測定されたPLA2ポリペプチドの前記レベルを、健康なまたは正常な個体に由来する対照試料におけるPLA2ポリペプチドのレベルと比較する工程
を含み、
(i)による被験試料の前記PLA2ポリペプチドのレベルが、健康なまたは正常な個体に由来する前記対照試料でのレベルに比して高いことによって、前記被験者におけるガン細胞の存在が示される方法を提供する。
本発明の方法には、いかなるPLA2酵素を標的とする工程も包含される。拡大しつつあるPLA2酵素スーパーファミリーの、分類および特徴付けについての総説が、SixおよびDennis,(2000) Biochim. Biophys. Acta 1488:1-19で公表されており、本願発明の各方法は、ここで示された全ての酵素を標的にするよう企図している。
タンパク質系またはペプチド系の阻害物質
一実施形態において、ペプチド系の各種PLA2阻害物質は、化学的にまたはリコンビナントに、(例えば配列番号3または4の)PLA2配列から導き出されたオリゴペプチド(およそ10-25 アミノ酸長)として合成される。上記に代わり、天然の、またはリコンビナント生産されたPLA2を消化することによって、例えば、トリプシン、サーモリシン、キモトリプシン、ペプシンなどのタンパク質分解酵素を用いた消化によって、PLA2断片を生産することもできる。タンパク分解の切断部位を同定するために、コンピュータ分析を、(市販のソフトウェア、例えばMacVector, Omega, PCGene, Molecular Simulation, Inc.を使用して)利用することができる。このような、タンパク分解または合成による断片は、アミノ酸残基を、部分的または完全にPLA2の機能を阻害するのに必要なだけ何個でも含んでいてよい。好ましい断片としては、長さとして少なくとも5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100個またはそれ以上の個数のアミノ酸長を含むものがあげられる。
本発明において用いる「抗体」という語は、PLA2のある抗原決定基に対する結合能を有するような、完全な分子およびその断片、例えばFab、F(ab')2、およびFvを包含する。これらの抗体断片は、当該抗体に対応する抗原に対し、選択的に結合するようなある能力を保持しており、以下のとおり定義される。
「アンチセンス化合物」という語は、PLA2 mRNA分子の少なくとも一部に相補的であって (Izant and Weintraub, Cell 36:1007-15, 1984; Izant and Weintraub, Science 229(4711):345-52, 1985)、たとえばmRNA翻訳などの、転写後の事象を妨害する能力を有するDNAまたはRNA分子を包含する。PLA2をコードするmRNAのうち少なくとも15個の連続したヌクレオチドに対して相補的な、アンチセンスオリゴマーが好ましい。このようなものは、合成が容易であるとともに、標的となるPLA2産生細胞に導入される際、これより大きな分子よりも問題を引き起こしにくいからである。アンチセンス法の使用は、本技術分野においてよく知られている(Marcus-Sakura, Anal. Biochem. 172: 289, 1988)。好ましいアンチセンス核酸は、配列番号3または4で示されているアミノ酸配列をコードする配列のうち、少なくとも15個の連続したヌクレオチドに対して相補的な核酸配列を含むものである。
「核酸触媒」という語は、ある特定の基質を特異的に認識して、この基質の化学的修飾を触媒するような、DNA分子もしくはDNAを含有した分子 (本技術分野において「DNA酵素(DNAzyme)」としても知られている)、または、RNAもしくはRNAを含有した分子(「RNA酵素(ribozyme)」としても知られている)を意味する。核酸触媒中の核酸塩基は、A, C, G, T またはUであってもよいし、これら塩基の誘導体であってもよい。これら塩基の誘導体は、本技術分野においてよく知られている。
dsRNAは、ある特定のタンパク質の産生を特異的に阻害するために、特に有用なものである。理論により制限されることを求めるわけではないが、DoughertyおよびParksにより (1995年)、dsRNAによってタンパク質産生を低減し得るメカニズムについてのモデルが提唱されている。このモデルは、近年、Waterhouseらによって(1998年)、修正および展開されている。この技術は、関心を寄せている遺伝子のmRNA、この場合はPLA2タンパク質をコードするmRNA、と本質的に同一な配列を含むdsRNA分子の存在を必要とする。都合のよいことに、このようなdsRNAを、組換えベクターまたは宿主細胞における単一の翻訳領域によって産生させることができる。この領域では、センス配列とアンチセンス配列とが、無関係な配列に隣接しており、これによって、センス配列とアンチセンス配列とがハイブリダイズして、この無関係な配列がループ構造を形成しているようなdsRNA分子の形成が可能となる。PLA2を標的とする適切なdsRNA分子の設計および生産は、十分に当業者の能力の範囲内であり、Dougherty およびParks (1995), Waterhouse et al. (1998), WO 99/32619, WO 99/53050, WO 99/49029,およびWO 01/34815を考慮に入れればなおさらのことである。
PLA2を抑制する低分子阻害物質は、Lehr (2001) Expert Opin. Ther. Patents (2001) 11 (7):1123-1136,およびHansford et al (2003) Chem. Biochem. 4:181-185.に記載されている。
好ましい実施形態において、本発明の方法は、ヒトsPLA2-IIAタンパク質の70から74アミノ酸残基またはその他の種類のsPLA2タンパク質における同等のアミノ酸残基から本質的に構成されているペプチド、に由来する、立体配置的に束縛された分子を投与する工程を含む。
本発明はまた、ヒトおよび他の哺乳類において前立腺ガンを診断するための、核酸に基づいた方法およびタンパク質に基づいた方法を包含する。
また、本発明には、前立腺ガンの治療に有効な治療剤を明らかにする各種方法も包含される。
我々は、前立腺ガン細胞への外来性sPLA2-IIAの投与が、細胞増殖を刺激することを示した。また、PLA2阻害物質の投与が、sPLA2-IIA介在の細胞増殖を阻害することを示した。従って、PLA2阻害物質を、細胞において前立腺ガン細胞の増殖を阻害または低減するために用いることができ、特に、前立腺ガンの細胞のような、高いsPLA‐IIA活性を有する細胞において用いることができる。
細胞株および培養:細胞株LNCaP、DU145およびPC3を、American Type Culture Collection (Rockville, MD)から購入した。すべての細胞培養物を、LNCaPは5% FBS含有の、DU145およびPC3は10% FBS含有のRPMI 1640中で、37℃、5% CO2の加湿環境中で維持した。アンドロゲン添加を伴う実験については、細胞を、フェノールレッドを含有せず、炭ろ過された同濃度のFBSを含有するRPMI 1640中で培養した。本項で説明する実施例について、LNCaPでは継代数が30から45の間、DU145では65から80の間、PC3では25から40の間の細胞を使用した。
フォワード: 5'-TTTGTCACCCAAGAACTCTTAC-3', リバース: 5'-GGGAGGGAGGGTATGAGA-3'
であった。
我々は、Serial Analysis of Gene Expression (SAGE)のデータベースを検索し、前立腺ガンにおける各種PLA2酵素の定常状態mRNAレベルをそれぞれ確認した。SAGEに用いたcDNAライブラリーは、それぞれ、PR317正常前立腺、PR317前立腺ガンであり(www.ncbi.nlm.nih.gov/SAGE)、いずれも顕微解剖された前立腺組織に由来して得られたものである。我々は、sPLA2-IIA mRNAレベルが、前立腺ガンにおいて正常前立腺の22倍高く、一方、他のものは、前立腺のライブラリーでは発現されていないか、ガンにおいて変化が認められないことを明らかにした。SAGEの結果を裏付け、また、発現解析をアンドロゲン非依存性前立腺ガン(AIPC)まで拡張するために、我々は、前立腺全摘出術を受ける以前に3か月間のアンドロゲン除去療法を受けていた患者の前立腺組織におけるsPLA2-IIA発現を、免疫組織化学法によって調べた。アンドロゲン除去療法後も検体に残存しているガン細胞が、AIPCに最も近いと考えられた。ただし、これらは前立腺内に限られていた。対照として、アンドロゲン除去療法を受けることなく前立腺全摘出術を受けた患者からのガン検体を利用した。免疫組織化学法には2種類の抗体を用い、いずれの場合も同様の発現パターンが示された。対照群においては、(N=50)、ガン細胞に隣接した良性の腺において弱く不均一な染色が認められ(図1のAおよびC)、ガン細胞において非常に強い染色が認められた (図1のC)。アンドロゲン除去群においては(N=25)、良性の腺の染色はなくなり、一方AIPC細胞はsPLA2-IIA発現を維持していた(図1のB およびC)。我々はまた、sPLA2-IIA対応の染色の程度は、腫瘍の悪性度および術後のPSAレベルと明らかに関連していることを明らかにした(データ非表示)。sPLA2-IIAの染色体座位(1p35.1-36)が、前立腺ガン感受性遺伝子座であるCAPB (Gibbs et al (1999) Am. J. Hum. Genet. 64:776-787)と重複していることも明らかになった。cPLA2-αの免疫組織化学染色については、アンドロゲンの状態に関わらず、正常細胞とガン細胞とで差異は認められなかった(データ非表示)。
前立腺ガン細胞の増殖に対するsPLA2-IIAの生物学的関連を調べるために、LNCaP細胞を、添加量を低濃度から順に割り振ったリコンビナントのヒトsPLA2-IIAで処理し、細胞増殖を観察した。LNCaPは、アンドロゲン受容体とPSAの両方を発現する唯一の、入手可能な前立腺ガン細胞株である。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメチルフェニル)-2-(4-スルフォフェニル)-2H-テトラゾリウム (MTS)アッセイで測定すると、外来性に添加されたsPLA2-IIAは、1 nMもの少量で、一貫してかつ添加量依存性に、LNCaP細胞の増殖を促進した(図2のA)。これに対し、sPLA2-IIAの不活性型変異タンパク質であるH48Qを添加しても、未処理の細胞と比較して促進された結果は示されず(図2のA)、よって、上述の増殖促進効果には酵素活性が不可欠であることが示された。
近年、エイコサノイド産生に対するsPLA2の作用を説明するために、2種類のモデルが提唱されている(Murakami, M., Kudo, I. (2002) J. Biochem. 131:285-292)。一つは、膜リン脂質の直接開裂である。このモデルでは、sPLA2が形質膜リン脂質に直接結合し、遊離されたアラキドン酸が、エイコサノイド産生の基質となる。リゾリン脂質および/またはアラキドン酸代謝による産物エイコサノイドが、カルシウム動員を介して、内生cPLA2-αの間接的な活性化を制御する。ここで増強されたcPLA2-α活性が、今度は、結果としてエイコサノイド産生を増強する。第二のモデルは、細胞表面GPI結合型ヘパラン硫酸プロテオグリカン受容体を介した、細胞内エイコサノイド経路の、間接的な調節である。内部移行したsPLA2が、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ制御のリン酸化を介したcPLA2-α活性化を経由して、直接または間接的に、下流の酵素系にアラキドン酸を供給する。
我々による、AIPCにおいては増殖を促進するsPLA2-IIAが恒常的に発現しているという知見に基づいて、我々は、sPLA2-IIA の、AIPC治療の標的としての可能性に注目した。我々は、PLA2阻害物質を用いると、COX阻害物質を単独で用いるよりもよい成果が得られると推論する。後者はプロスタグランジンの産生しか抑制しないからである。
Claims (17)
- 前立腺ガン細胞の増殖を阻害または低減する方法であって、前記細胞に対してPLA2阻害物質を投与する工程を含む方法。
- 前立腺ガンを治療する方法であって、治療を要する患者にPLA2阻害物質を投与する工程を含む方法。
- 前立腺ガン細胞がアンドロゲン非依存性前立腺ガン(AIPC)細胞である請求項1または2に記載の方法。
- PLA2阻害物質がcPLA2-αの阻害物質である請求項1ないし3のいずれかに記載の方法。
- PLA2阻害物質がsPLA2-IIAの阻害物質である請求項1ないし3のいずれかに記載の方法。
- PLA2阻害物質が、ヒトsPLA2-IIAタンパク質の70から74アミノ酸残基またはその他の種類のsPLA2タンパク質における同等のアミノ酸残基から本質的に構成されているペプチド、に由来する、立体配置的に束縛された分子である請求項5に記載の方法。
- 立体配置的に束縛された前記分子が、環状分子である請求項6に記載の方法。
- 立体配置的に束縛された前記分子が、環状ペプチドまたはその誘導体である請求項6に記載の方法。
- 立体配置的に束縛されたペプチドが、下記式:
A1-A2-A3-A4-A5
(式中、A1はF、Y、W、または2Napであり、A2はLまたはIであり、A3はSまたはTであり、A4はF、Y、W、または2Napであり、A5はRまたはKである。)
の構造を有する環状ペプチドである請求項8に記載の方法。 - 前記ペプチドが、cFLSYK、cFLSYRおよびc(2NapA)LS(2NapA)Rからなる群より選ばれる請求項9に記載の方法。
- cPLA2-αの阻害物質をsPLA2-IIAの阻害物質と併せて投与する請求項1ないし10のいずれかに記載の方法。
- 被験者において前立腺ガンまたはその転移を検出する方法であって、
前記被験者に由来する被験試料において発現しているPLA2 mRNAのレベルを測定する工程;および
(i)で測定されたPLA2 mRNAの前記レベルを、健康なまたは正常な個体に由来する対照試料において発現しているPLA2 mRNAのレベルと比較する工程
を含み、
(i)による被験試料のPLA2 mRNAのレベルが、健康なまたは正常な個体に由来する前記対照試料でのレベルに比して高いことによって、前記被験者におけるガン細胞の存在が示される方法。 - 被験者において前立腺ガンまたはその転移を検出する方法であって、
前記被験者に由来する被験試料におけるPLA2ポリペプチドのレベルを測定する工程;および
(i)で測定されたPLA2ポリペプチドの前記レベルを、健康なまたは正常な個体に由来する対照試料におけるPLA2ポリペプチドのレベルと比較する工程
を含み、
(i)による被験試料の前記PLA2ポリペプチドのレベルが、健康なまたは正常な個体に由来する前記対照試料でのレベルに比して高いことによって、前記被験者におけるガン細胞の存在が示される方法。 - 被験者の前立腺ガンに対する疾病素質を評価する方法であって、
前記被験者のPLA2遺伝子において、多型または後成的変化が存在するかを確認する工程を含む方法。 - 前立腺ガン細胞がアンドロゲン非依存性前立腺ガン(AIPC)細胞である請求項12ないし14のいずれかに記載の方法。
- PLA2がcPLA2-αである請求項12ないし14のいずれかに記載の方法。
- PLA2がsPLA2-IIAである請求項12ないし14のいずれかに記載の方法。
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