JP2011088923A

JP2011088923A - ピラゾロナフチリジン誘導体

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Publication number: JP2011088923A
Application number: JP2010288284A
Authority: JP
Inventors: Hajime Kanazawa; 一金澤; Tomoshi Aozuka; 知士青塚; Kentaro Kumazawa; 健太郎熊沢; Yukiyoshi Ishitani; 幸喜石谷; Taku Nose; 卓能勢
Original assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2011-05-06
Also published as: EP1559716B1; EP1559716A1; JPWO2004041819A1; KR101064227B1; AU2003277562A1; US20100093782A1; CA2504820A1; EP1559716A4; US20060040972A1; CN1717409A; CN100572381C; AU2003277562B2; WO2004041819A1; ES2372600T3; KR20050084649A; ATE524471T1; JP4700965B2; CA2504820C; US7608716B2

Abstract

【課題】抗喘息効果およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）予防・治療効果に優れ安全性の高いＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）ＩＶ阻害剤の提供。
【解決手段】一般式（１）

（式中、Ａは水酸基、ハロゲン、置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基またはチエニル基等であり、Ｒ^１は水素もしくは水酸基、ハロゲン、等から成る群から選択される置換基であり、Ｒ^２は水素または低級アルキル基であって、ｍは１から３の整数である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase；以下、ＰＤＥともいう）ＩＶ阻害作用を有する新規な縮合ナフチリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

ＰＤＥは、細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および同サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を加水分解する酵素であり、生体内の各組織、器官に広く分布している。これまでのところ、ＰＤＥにはその特性の違いによりタイプＩ〜ＶＩＩの７種類のアイソザイムが知られており、この中で、ＰＤＥＩＶは、気道平滑筋細胞および好中球・好酸球・リンパ球等の炎症細胞に多く存在し、ｃＡＭＰを選択的に分解する酵素であることが知られている。

これに加え、気道平滑筋細胞におけるｃＡＭＰ上昇は、同平滑筋を弛緩させ、一方、炎症細胞におけるｃＡＭＰの上昇は、好酸球からの細胞障害性蛋白質の遊離を抑制するなど、炎症細胞の活性化を抑制することが知られている。

したがって、気道平滑筋細胞および炎症細胞に多く存在するＰＤＥＩＶを同アイソザイムに選択的な阻害剤で阻害すれば、これらの細胞でｃＡＭＰの上昇がもたらされ、その結果、気道平滑筋弛緩による気管支拡張作用および炎症細胞活性化の抑制による抗炎症作用の発現が期待され、例えば、Ｂａｒｎｅｔｔｅによる文献レビュー（非特許文献１参照）にも見られるように、このようなＰＤＥＩＶ阻害剤は優れた抗喘息剤や慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease，ＣＯＰＤともいう）の治療剤となることが期待される。

これまで、ＰＤＥＩＶの阻害剤としては、キサンチン誘導体のテオフィリンおよびカテコール誘導体のロリプラムなどが知られている。テオフィリンはそのアイソザイム非選択性により様々な組織におけるＰＤＥを阻害し、目的とする気管支拡張作用のほかに、心臓、中枢等へ余分な作用を引き起こしている。また、ロリプラムは、ＰＤＥＩＶに対する選択性は見られるものの、その吸収特性により中枢に移行しやすく、催吐作用など中枢性の副作用を引き起こすという欠点を有している。さらに、多数の製薬会社は、過去１０年以上にわたり、喘息治療についてＰＤＥＩＶの阻害に焦点を合わせており、ＰＤＥＩＶアイソザイムの生物学的研究および同阻害剤の構造活性相関については文献上レビューがなされている。そうした中、典型的な作用物質であるロリプラムのような選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤の臨床上の有用性は、一般に、その臨床応用を制限する吐き気および嘔吐により妨害されていることが指摘されている（非特許文献２参照）。また、近年、ＰＤＥＩＶ阻害剤がＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素を阻害することで様々な副作用が発現することが分かってきており、薬物代謝酵素に影響を及ぼさないＰＤＥＩＶ阻害剤の開発が望まれている。

このような状況から、気管支平滑筋および炎症細胞以外の他の組織・器官における好ましくない副作用を最小限に抑え、抗喘息効果およびＣＯＰＤの予防・治療効果に優れた薬剤を開発することを課題として、種々のＰＤＥＩＶ阻害剤の開発が試みられている。

例えば、ＰＤＥＩＶに対する選択性を高めた阻害剤を目標として、ナフタレン誘導体（例えば、特許文献１参照）、カテコールジエーテル誘導体（例えば、特許文献２参照）および２，３−ジ置換ピリジン誘導体（例えば、特許文献３参照）等、種々の化合物が提案されている。さらに、抗喘息剤としてのみならず、より広範囲にわたる疾患の予防・治療剤の開発を目標として、ＰＤＥＩＶ阻害作用を示すナフチリジン骨格を有する化合物が提案されている（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０参照）。

一方、ナフチリジンにヘテロ環が縮合した化合物としては、抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用および解熱作用を有する化合物（例えば、特許文献１１、特許文献１２参照）および抗炎症作用、免疫調節作用、気管支拡張作用および養毛作用を有する化合物（例えば、特許文献１３、特許文献１４参照）が開示されているが、これらにはいずれもＰＤＥＩＶ阻害作用については開示されていない。

特表平１０−２２６６４７号公報特表２００１−５２７５０８号公報特開２００１−３５４６５５号公報特開平７−１０８７５号公報国際公開第９６／０６８４３号パンフレット特開平１１−１０６３８５号公報特開２００２−１３８０８９号公報国際公開第９９／０２５２７号パンフレット国際公開第９９／３８８６７号パンフレット国際公開第０１／４２２４４号パンフレット特開平５−１３２４８４号公報特開平６−１００５６１号公報特特開平５−１９４５１５号公報特許第３０１６９０５号公報

「プログレスインドラッグリサーチ（PROGRESS IN DRUG RESEARCH）」，（米国），５３，１９９９年，ｐ１９３−２２９「ジャーナルオブメディシナルケミストリー（JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY）」，（米国），４１，１９９９年，ｐ２２６８−２２７７

上記で述べた化合物群も上記課題、すなわち気管支平滑筋および炎症細胞以外の他の組織・器官における好ましくない副作用を最小限に抑え、抗喘息効果およびＣＯＰＤ予防・治療効果に優れた薬剤を開発することを解決する上で未だ充分なものとは言えず、より高いＰＤＥＩＶ阻害作用を示し、かつ安全性に優れた抗喘息剤およびＣＯＰＤ予防・治療剤の出現が望まれている。

本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物について検討を重ねてきた。その結果、国際公開第０１／４２２４４号に開示のナフチリジン骨格を有する化合物のナフチリジン環の特定の位置にイミダゾール環を縮合させた化合物であるピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン誘導体が従来のＰＤＥＩＶ阻害剤よりも優れた薬理作用を示し、さらに薬理効果発現用量と薬物代謝酵素阻害用量には大きな差が認められることから安全性の面でも従来のＰＤＥＩＶ阻害剤よりも優れている事実を見出し、本発明を完成した。

本発明は、以下に示すように、ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン誘導体の１位に置換基を有してもよく、さらに３位に１〜３個のメチレン基を介して、置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基およびチエニル基を有する化合物に関するものであり、本発明の実施形態は以下のとおりである。

１）一般式（１）

（式中、Ａは水酸基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシキルスルフォニルアミノ基およびウレイド基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基またはチエニル基であり、Ｒ^１は水素もしくは水酸基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基から成る群から選択される置換基であり、Ｒ^２は水素または低級アルキル基であって、ｍは１から３の整数である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。

２）Ａがフェニル基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

３）Ａがピリジル基または１−オキシピリジル基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

４）３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−フェニル−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（４−カルボキシメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（２−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（２−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−（４−エトキシカルボニルメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−ベンジル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン、３−ベンジル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンおよび３−ベンジル−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンから成る群から選ばれた化合物またはその医薬的に許容される塩。

５）上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

６）上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤。

７）上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、ホスホジエステラーゼＩＶが直接的または間接的に関与する疾患の予防および／または治療のための薬剤。

８）上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から成る群から選択された呼吸器疾患の予防および／または治療のための薬剤。

９）上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する抗喘息剤。

上記ホスホジエステラーゼＩＶが直接的または間接的に関与する疾患としては、上記呼吸器疾患のほかに、例えば、以下のような疾患が挙げられる。
（１）アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎、重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎、肝炎、瘢痕組織形成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷等の、炎症性疾患；（２）変形性膝関節症、通風性関節炎、慢性関節リウマチ、悪性リウマチ、乾癬性関節炎等の、全身あるいは局所の関節疾患；（３）再還流障害、対宿主性移植片反応等の、臓器移植等に伴う炎症；（４）尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、***、尿細管障害、頻尿、尿閉等の、排尿に関与する疾患；（５）腫瘍壊死因子（ＴＮＦαなど）および他のサイトカイン（ＩＬ−１，ＩＬ−４，ＩＬ−６等）の関与する疾患（乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌およびウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等）；（６）悪性腫瘍、白血病、増殖性皮膚疾患（角化症および種々の型の皮膚炎）、結合織疾患等の、増殖性疾患；（７）アルツハイマー型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習・記憶および認識障害、多発性側索硬化症、老年性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジストロフィー等の、神経機能異常に関連する疾患；（８）躁鬱病、***症、不安症、パニック等の、精神機能異常に伴う疾患；（９）心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚血性疾患（狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷等）等の、神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患；（１０）糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミロイドーシス、膵炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大等の、糖尿病をはじめとする内分泌疾患；（１１）全身性エリテマトーデス、萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾患、溶血性貧血、卵巣炎等の、自己免疫疾患；（１２）高血圧、狭心症、心不全、心筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎等の、循環器疾患；（１３）血管炎、動脈瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血管周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコイドーシス等の、血管・血液系の疾患；（１４）接触性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、リンパ腫、リウマチ熱、ＡＩＤＳ、アナフィラキシーショック等の免疫アレルギー反応が関与する疾患；および（１５）その他の疾患（緑内障、痙性麻痺、インポテンス、疼痛を伴う疾患（打撲、頭痛等）、頸肩腕症候群、腎症、腎不全、肝不全、肥満、女性不妊症、脱毛症等）からなる群から選ばれる疾患。

本発明では、ＰＤＥＩＶ阻害剤が提供できる。本発明化合物は、ＰＤＥＩＶに対して優れた阻害作用を示し、気管支平滑筋細胞および炎症性細胞に多く存在するＰＤＥＩＶを阻害することにより、当該細胞におけるｃＡＭＰを上昇させて、気管支平滑筋の弛緩と同時に炎症細胞活性化の抑制を達成することが可能である。さらに、本発明化合物は、従来のＰＤＥＩＶ阻害剤と比較して、薬理効果発現用量と薬物代謝酵素阻害用量には大きな差が認められることから、本発明は、薬理効果に優れ、安全性の高い抗喘息剤およびＣＯＰＤ予防・治療剤等を提供できる。

本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容は本明細書の開示に含めて解釈されるべきものである。

本発明では、ＰＤＥＩＶ阻害活性を有する、１位に置換基を有してもよく、さらに３位に１〜３個のメチレン基を介して、置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基およびチエニル基を有するピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン誘導体化合物（１）及びその塩、それの有効量を含有する医薬組成物を提供し、優れた効果を持つ医薬を与える。

上記一般式（１）で表される化合物の定義について、次に詳細に説明する。

上記「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である。

上記「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基である。

上記「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブトキシ基である。

上記「低級アルキルカルボニルオキシ基」とは、炭素原子数２〜５個のアルキルカルボニルオキシ基であり、具体的には、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ基またはｔ−ブチルカルボニルオキシ基である。

上記「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基であり、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基である。

上記「カルボキシ低級アルキレン基」とは、カルボキシ基と炭素原子数１〜４個の直鎖のアルキレンの組み合わせからなるカルボキシアルキレン基であり、具体的には、カルボキシメチレン基、カルボキシエチレン基、カルボキシトリメチレン基またはカルボキシテトラメチレン基である。

上記「低級アルコキシカルボニル低級アルキレン基」とは、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニルと炭素原子数１〜４個の直鎖のアルキレンの組み合わせからなるアルコキシカルボニルアルキレン基であり、具体的には、メトキシカルボニルメチレン基、エトキシカルボニルメチレン基、プロポキシカルボニルメチレン基、イソプロポキシカルボニルメチレン基、ｎ−ブトキシカルボニルメチレン基、イソブトキシカルボニルメチレン基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチレン基、ｔ−ブトキシカルボニルメチレン基、メトキシカルボニルエチレン基、エトキシカルボニルエチレン基、プロポキシカルボニルエチレン基、イソプロポキシカルボニルエチレン基、ｎ−ブトキシカルボニルエチレン基、イソブトキシカルボニルエチレン基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルエチレン基、ｔ−ブトキシカルボニルエチレン基、メトキシカルボニルトリメチレン基、エトキシカルボニルトリメチレン基、プロポキシカルボニルトリメチレン基、イソプロポキシカルボニルトリメチレン基、ｎ−ブトキシカルボニルトリメチレン基、イソブトキシカルボニルトリメチレン基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルトリメチレン基、ｔ−ブトキシカルボニルトリメチレン基、メトキシカルボニルテトラメチレン基、エトキシカルボニルテトラメチレン基、プロポキシカルボニルテトラメチレン基、イソプロポキシカルボニルテトラメチレン基、ｎ−ブトキシカルボニルテトラメチレン基、イソブトキシカルボニルテトラメチレン基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルテトラメチレン基またはｔ−ブトキシカルボニルテトラメチレン基である。

上記「低級アルキルスルフォニル基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキルスルフォニル基であり、具体的には、メチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基、プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ｎ−ブチルスルフォニル基、イソブチルスルフォニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル基またはｔ−ブチルスルフォニル基である。

上記「低級アルキルスルフォニルアミノ基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキルスルフォニルアミノ基であり、具体的には、メチルスルフォニルアミノ基、エチルスルフォニルアミノ基、プロピルスルフォニルアミノ基、イソプロピルスルフォニルアミノ基、ｎ−ブチルスルフォニルアミノ基、イソブチルスルフォニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルフォニルアミノ基またはｔ−ブチルスルフォニルアミノ基である。

本発明の具体的な化合物としては以下の化合物が例示される。

５−フェニル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
１−メチル−５−フェニル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−フェニル−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−フェニル−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−（３−アミノフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（４−メチルフェニル）エチル〕−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（３−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（２−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（２−チエニルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（３−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（２−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−シアノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−エトキシカルボニルメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−メチルスルフォニルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（２−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−カルボキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（２−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（３−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（２−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−カルボキシメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−アセトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−［２−（４−メタンスルフォニルアミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−（４−メタンスルフォニルアミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−フェニル−３−［２−（２−ウレイドフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−フェニル−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
５−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン

明細書中、「本発明化合物」は、その塩のほか、その水和物およびその溶媒和物、さらには、化合物分子中に存在する官能基から誘導されたもののいかなるプロドラッグ体であってもよく、本発明化合物のプロドラッグ体は、生体内で、代謝により、例えば、加水分解、酸化、還元、トランスエステル化などにより、一般式（１）の化合物などに変換しうるものが含まれ、例えば、エステル、エーテル、アミド、アルコール、アミン誘導物をも包含する意味で使用されている。本発明化合物は、好ましくは、ＰＤＥＩＶに対する極めて特異的な阻害活性を有するものである。

本発明化合物は、２つ以上の互変異性体として存在する場合もあるし、また１個〜複数個の不斉炭素原子を有する場合もあり、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものをあるいは混合物を全て包含する。上記互変異性体の具体例としては、例えば、次の一般式（１−ａ）（式中、Ａ，ｍおよびＲ^１は前記と同様）で表される化合物と、次の一般式（１−ｂ）（式中、Ａ，ｍおよびＲ^１は前記と同様）で表される化合物が挙げられる。

さらに、本発明化合物は、水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離することもできる。

本発明は、上記一般式（１）で表されるナフチリジン誘導体の医薬的に許容される塩も含んでおり、このような塩としては、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基の塩が挙げられ、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等、ならびにアルカリ金属塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩、マグネシウム塩）およびエチレンジアミン塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、種々の方法で製造できるが、一般式（１）の化合物は、例えば下記製造工程ないしその変法に従って製造することができる。

すなわち、一般式（２）（式中、Ａ、ｍおよびＲ^１は前記と同様）で表される化合物と、一般式（３）（式中、Ｒ^２は前記と同様）で表される化合物、その水和物またはその塩を反応させることにより、一般式（１）で表される本発明化合物を製造することができる。本反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応を行う場合は、反応に影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であり、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、プロピオン酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジフェニルホルムアミド、スルホラン等が挙げられ、好ましくは、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等があげられる。また、反応温度は、０℃〜２００℃程度であり、好ましくは室温〜１６０℃程度である。さらに、Ａにおけるフェニル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基またはチエニル基の置換基が水酸基、アセトキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシ低級アルキレン基および低級アルキルスルフォニルアミノ基である化合物の場合は、加水分解、酸化または還元等、通常当業者であれば使用することができる種々の方法により、一般式（１）で表される化合物から製造することができる。また、Ｒ^１が水酸基、アミノ基またはカルボキシル基である化合物の場合も、通常当業者であれば使用することができる種々の方法により、一般式（１）で表される化合物から製造することができる。

上記製造工程（１）において、一般式（２）で表される化合物は、下記製造工程（ＩＩ）ないしその変法に従って製造することができる。

すなわち、一般式（４）（式中、Ｒ^１は前記と同様）で表される化合物と、一般式（５）（式中、Ａ、ｍは前記と同様）で表される化合物とポリリン酸を反応させることにより、一般式（２）で表される化合物を製造することができる。

さらに、一般式（２）で表される化合物は、下記製造工程（ＩＩＩ）ないしその変法に従っても製造することができる。

すなわち、一般式（４）（式中、Ｒ^１は前記と同様）で表される化合物と、一般式（６）（式中、Ａ、ｍは前記と同様）で表される化合物を水素化ナトリウムの存在下、反応させることにより、一般式（７）で表される化合物を得、次いでシアン化物としてシアン化リチウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム、塩基としてトリエチルアミン、クラウンエーテルとして１５−クラウン−５エーテル、１２−クラウン−４エーテルまたは１８−クラウン−６エーテルの存在下、トルエン等の溶媒中で反応させることにより一般式（２）で表される化合物を製造することができる。

さらに、上記製造工程（ＩＩＩ）は、一般式（６）中、ｍ＝１で表される場合、過剰当量の水素化ナトリウム（好ましくは２〜３当量）存在下、反応させることにより、一般式（７）で表される化合物を経由することなく、直接、一般式（４）で表される化合物より一般式（２）で表される化合物を製造することもできる。

製造工程（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、一般式（４）で表される化合物は、公知の方法（特開昭６１−２４６１８３号またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２１０８（１９８８））ないしその変法により製造可能である。

さらに、一般式（４）で表される化合物は、下記製造工程（ＩＶ）ないしその変法に従っても製造することができる。

すなわち、公知の方法（特開平５−１９４５１５号）の変法により、―般式（８）から一般式（９）を経て一般式（１０）（式中、Ｒ^１は前記と同様）で表される化合物を得、さらに、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、例えば、水酸化カリウムと反応させることにより一般式（４）で表される化合物を製造することができる。

上記製造工程（ＩＶ）において、一般式（８）で表される化合物は、公知の方法（国際公開第０１／４２２４４号）ないしその変法により製造可能である。

本発明化合物は、ＰＤＥＩＶ阻害剤として有用で、ＰＤＥＩＶが直接的または間接的に関与する疾患の予防または治療剤、特にはＰＤＥＩＶ活性亢進が関与する疾患の予防または治療剤として有用である。本発明の化合物は、具体的には、（１）例えば、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性突患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の、呼吸器疾患；（２）例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎、重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎、肝炎、瘢痕組織形成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷等の、炎症性疾患；（３）例えば、変形性膝関節症、通風性関節炎、慢性関節リウマチ、悪性リウマチ、乾癬性関節炎等の、全身あるいは局所の関節疾患；（４）例えば、再還流障害、対宿主性移植片反応等の、臓器移植等に伴う炎症；（５）例えば、尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、***、尿細管障害、頻尿、尿閉等の、排尿に関与する疾患；（６）例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦαなど）および他のサイトカイン（ＩＬ−１，ＩＬ−４，ＩＬ−６等）の関与する疾患（乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌およびウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等）；（７）例えば、悪性腫瘍、白血病、増殖性皮膚疾患（角化症および種々の型の皮膚炎）、結合織疾患等の、増殖性疾患；（８）例えば、アルツハイマー型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習・記憶および認識障害、多発性側索硬化症、老年性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジストロフィー等の、神経機能異常に関連する疾患；（９）例えば、躁鬱病、***症、不安症、パニック等の、精神機能異常に伴う疾患；（１０）例えば、心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚血性疾患（狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷等）等の、神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患；（１１）例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミロイドーシス、膵炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大等の、糖尿病をはじめとする内分泌疾患；（１２）例えば、全身性エリテマトーデス、萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾患、溶血性貧血、卵巣炎等の、自己免疫疾患；（１３）例えば、高血圧、狭心症、心不全、心筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎等の、循環器疾患；（１４）例えば、血管炎、動脈瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血管周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコイドーシス等の、血管・血液系の疾患；（１５）例えば、接触性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、リンパ腫、リウマチ熱、ＡＩＤＳ、アナフィラキシーショック等の免疫アレルギー反応が関与する疾患；および（１６）その他の疾患（緑内障、痙性麻痺、インポテンス、疼痛を伴う疾患（打撲、頭痛等）、頸肩腕症候群、腎症、腎不全、肝不全、肥満、女性不妊症、脱毛症等）からなる群から選ばれた疾患を予防または治療する薬剤として有用である。上記疾患は、ＰＤＥＩＶが直接的または間接的に関与するとして知られている。

特に本発明の化合物は、ｉ）慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の呼吸器疾患、およびｉｉ）アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎（重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎）、肝炎、瘢痕組織形成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症および熱傷等の炎症性疾患の予防または治療剤として有用で、とりわけ気管支喘息およびＣＯＰＤにおける予防または治療剤として有用である。

また、本発明化合物は従来のＰＤＥＩＶ阻害剤に比べてＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素阻害作用が極めて弱いことが認められている。すなわち、試験例においても後述するが、従来のＰＤＥＩＶ阻害剤は、抗喘息作用等の薬理効果発現用量と薬物代謝酵素阻害用量の差が小さい、もしくは、薬理効果発現用量よりも少ない用量で薬物代謝酵素を阻害することなどから、臨床での使用は制限されることが懸念されるが、本発明化合物における薬物代謝酵素阻害用量は、その薬理効果発現用量に比べてはるかに高く、安全性の面で特に有利である。

かくして、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、ＰＤＥＩＶ阻害剤、抗喘息剤およびＣＯＰＤ予防・治療剤を含む。

すなわち、前記したように、ＰＤＥＩＶは生体内において気管平滑筋細胞および炎症細胞に多く存在するが、本発明化合物は、これらの細胞におけるＰＤＥＩＶを阻害することにより、気管平滑筋弛緩による気管支拡張作用と共に炎症細胞活性化の抑制による抗炎症作用を発揮し、喘息およびＣＯＰＤにおいて発生する種々の好ましくない反応・症状の改善に広く有効である。

ここで本発明化合物の作用の１つである抗喘息作用についてさらに詳しく説明する。

すなわち、喘息患者が病因となる抗原を吸入すると、即時型喘息反応、遅発型喘息反応、気道過敏性反応等の一連の反応が惹起されることが知られている。

まず、抗原吸入直後から反応が始まる即時型喘息反応は、抗原抗体反応により肥満細胞から放出されたヒスタミン、ロイコトリエン等の化学伝達物質によってもたらされる典型的な気道平滑筋収縮反応である。次に見られる遅発型喘息反応は、抗原吸入４〜２４時間後に起こるが、その病態としては炎症細胞の肺組織への浸潤、気道粘膜の浮腫等が観察される。さらにその後に見られる気道過敏性反応は、抗原吸入１〜１４日後に生じる気道反応性の亢進状態であり、ごく軽度の刺激によっても気道が収縮し、重度の気道閉塞が発症する状態となる。

このように、喘息においては抗原吸入直後から種々の反応・症状が見られるが、本発明化合物は、ＰＤＥＩＶ阻害作用に基づく気管支拡張作用および抗炎症作用により、これらの各段階の反応・症状に対して、優れた抑制作用・改善作用を発揮することができる。

本発明化合物による治療の対象となる疾患としては、上記の疾患が挙げられ、特に、気管支・気道領域における呼吸機能障害・炎症を伴う疾患が挙げられるが、具体的には、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）およびその他の気管支・気道炎症等が挙げられる。

上記の疾患を有する患者に対して、本発明化合物は、単独で、好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与される。その投与経路としては、経口および注射のほか、吸入および経皮などの局所投与による経路が採用される。上記製剤においては、いずれの投与経路による場合も、公知の製剤添加物から選択された成分（以下「製剤成分」ということもある）を適宜使用することができる。具体的な公知の製剤添加物は、例えば、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）医薬品添加物事典、第１版、（株）薬事日報社（１９９４）、（３）医薬品添加物事典追補、第１版、（株）薬事日報社（１９９５）および（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）に記載されている成分の中から、投与経路および製剤用途に応じて適宜選択することができる。

例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング済など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤などが挙げられる。なお、当該経口剤には、公知の製剤成分を用いて、有効成分として含有する本発明化合物の体内での放出をコントロールした製剤（例：速放性製剤、徐放性製剤）も含まれる。

上記経口剤には腸溶製剤も含まれ、むしろ腸溶製剤にした方が好ましい場合もある。このような腸溶製剤としては、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルメタアクリレートーメタアクリル酸共重合体などの腸溶性のコーティング剤を剤皮に含むカプセル製剤等が挙げられる。

また、注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤もしくは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。

さらに、吸入および経皮などの局所投与による場合、上記添加物としては、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等の公知の製剤成分が使用される。具体的な吸入剤としては、エアゾール剤が挙げられる。エアゾールの発生法としては、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤を充填し、スプレーするタイプのものでも、また医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーのタイプのものでもいずれの形態でもよい。また、具体的な経皮吸収剤としては、軟膏剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。

上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤、吸入剤または経皮吸収剤を得るためには、自体公知の製造法、例えば、第十四改正日木薬局方（日局ＸＩＶ）記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法を採用することができる。

上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、特にヒトであり、その投与量は、本発明化合物の量に換算した場合、経口剤として使用する場合は、通常０．１〜１，０００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ（／日）程度である。また、注射剤として使用する場合は、通常０．０１〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ（／日）程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合は、通常０．０１〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ（／日）程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路および最適量が決められる。

次に、試験例及び製剤例を記載して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。全ての例等は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。

［試験例］
次に、一般式（１）で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬理試験の方法・成績について例示、説明する。

試験例１ＰＤＥＩＶ阻害作用
＜方法＞
ＰＤＥＩＶ活性は、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎらの方法［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９７，８８９（１９８９）］に従って測定した。

ＰＤＥＩＶのアイソザイムは、Ｕ９３７培養細胞よりイオン交換クロマトグラフィーにより分離したものを用いた。ＰＤＥＩＶアイソザイムは、エチレングリコールを最終濃度３０％となるよう添加して−２０℃で保存して用時希釈して使用し、ｃＡＭＰを基質としての酵素活性を測定した。

［^３Ｈ］−ｃＡＭＰ（９６２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ；アムシャム社製）の２５μｌ（１００，０００ｃｐｍ）をＰＤＥＩＶアイソザイム２５μｌとともに、下記組成のインキュベーション緩衝液に加え、全量を２５０μｌとした。試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が１％（２．５μｌ／管）となるように調製した。

インキュベーション緩衝液の組成（ｐＨ７．５）：トリス−塩酸（５０ｍＭ）、塩化マグネシウム（６ｍＭ）、ジチオトレイトール（２．５ｍＭ）、５−ヌクレオチダーゼ（４μｇ／ｍｌ）、牛血清アルブミン（０．２３ｍｇ／ｍｌ）、ｃＡＭＰ（１μＭ）
上記試験化合物溶液と緩衝液の混合物を、３０℃で２０分間インキュベーションした後、陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、２００−４００メッシュ、クロライドフォーム；バイオラッド社製）のスラリーを１ｍｌ加え、未反応の基質を吸着させることより反応を停止させた。

反応停止後、８００×ｇで１０分間遠心分離した後、上清２５０μｌをバイアルに分取し、ＡＣＳ−ＩＩ（アムシャム社製のシンチレーター）を５ｍｌ加え、［^３Ｈ］−アデノシンの放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定し、ＰＤＥＩＶ活性とした。

試験化合物のコントロールに対する阻害％を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）の値をプロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法により求め、その結果を表１に示した。なお、本試験の対照化合物としては、ＰＤＥＩＶ阻害剤として既に知られているロリプラム［（−）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン］を用いた。

＜結果＞
表１からわかるように、本発明の実施例化合物はＰＤＥＩＶに対し優れた阻害作用を示すことが認められた。

試験例２抗原誘発即時型喘息反応抑制作用（抗喘息作用）
＜方法＞
（１）モルモットの能動感作
ハートレイ系雄性のモルモットに、抗原である卵白アルブミン（１ｍｇ）およびアジュバントである不活性化百日咳死菌５×１０^９個を含む生理食塩水（０．５ｍｌ）を腹腔内投与し感作した。

感作１１〜１３日後に、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）の溶液０．０５ｍｌをモルモット側腹部皮内に投与し、皮膚反応によって感作の成立をチェックし、５〜１０分後に顕著な赤色反応を呈したモルモットのみを次の気道抵抗測定試験に使用した。

（２）能動感作モルモットにおける気道抵抗の測定
上記（１）で能動感作を行ったモルモット（１群３匹）の気道圧をKonzett-Rossler（コンゼット−レスラー）法［Arch.Exp.Path.Pharmakol.,195,71(1940)］により測定した。

すなわち、感作１３日後にモルモットを１晩絶食し、その翌日に生理食塩水で希釈したペントバルビタール液（３０ｍｇ／１．２ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔した。モルモットは背位固定後、気管を切開し、四方カニューレの一方を挿入した。残りの三方のうち、二方は人工呼吸器（モデル６８３、ハーバード社製）に接続し、１回換気量１０ｍｌ／ｋｇ、６０回／分の割合で人工呼吸を施した。また、残りの一方は、コントロールボックス（ＲＹ−１１１Ｓ、日本光電）を接続した気流抵抗管［ＴＶ−２４１Ｔ、日本光電（株）製］および差圧トランスジューサー［ＴＰ−６０２Ｔ、日本光電（株）製］を介して、呼吸用アンプ［ＡＲ−６０１Ｇ、日本光電（株）製］に接続した。

また、左頸動脈に挿入したカテーテルより、血圧は血圧トランスジューサー［ＴＰ−３００Ｔ、日本光電（株）製］を介して血圧測定ユニット［ＡＰ６４１Ｇ、日本電気（株）］にて、また、心拍数は血圧の脈波により心拍数ユニット［ＡＴ６０１Ｇ、日本光電（株）］に誘導し、熱書記録器［ＷＴ−６８５Ｇ、日本光電（株）］に記録した。

安定した気道圧が得られた後、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン１ｍｇ／ｍｌの溶液を１ｍｌ／ｋｇの用量でモルモットの右頸静脈にカニュレーションしたチューブより投与した。抗原投与前、同投与後１、２、３、４、５、１１、１５および２０分における気道圧の振幅を計測することにより、気道圧の時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求め、さらに次の式に従って気道抵抗上昇率（％）を算出した。

試験化合物は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、抗原投与の６０分前に経口ゾンデを用いて０．０３〜２０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。また、コントロール群には、同容量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａのみを投与した。なお、ペントバルビタール麻酔および気管切開の手術は抗原投与の３０分前から開始した。

コントロール群に対する各試験化合物投与群の気道抵抗上昇抑制率を下式によって求め、さらにプロビット法によりＥＤ_５０値を求め、表２に示した。なお、本試験の対照化合物としては、ロリプラム、ＳＢ２０７４９９［シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，８２１（１９９８）等に記載］およびロフルミラスト［３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド］を使用した。

＜結果＞
表２からわかるように、本発明化合物は、抗原誘発即時型喘息反応に対し、優れた抑制作用が認められた。

試験例３ガラクトサミンおよびリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発ＴＮＦα産生抑制作用
＜方法＞
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ系マウスに、０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した試験化合物を０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量を経口投与し、１時間後にガラクトサミン８００ｍｇ／ｋｇおよびＬＰＳ５μｇ／ｋｇを静脈内投与してＴＮＦα産生誘導を惹起した。ガラクトサミンおよびＬＰＳ投与１時間後の血清中のＴＮＦα量をＥＬＩＳＡ法により測定し、ＥＤ_５０値を求め、表３に示した。なお、本試験の対照化合物としては、ロフルミラストおよびＳＢ２０７４９９を使用した。

＜結果＞
表３からわかるように、実施例９、実施例３３の化合物は、ＴＮＦα産生に対し、良好な抑制作用が認められた。

試験例４薬物代謝酵素阻害作用
＜方法＞
ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用は、それぞれＣＹＰ２Ｄ６／ＡＭＭＣハイスループットインヒビタースクリーニングキットおよびＣＹＰ３Ａ４／ＢＦＣハイスループットインヒビタースクリーニングキット（何れもＢＤバイオサイエンス社製）を用いて測定した。すなわち、ＮＡＤＰＨ産生系、コファクターおよび試験化合物を９６穴プレートに分注し、それぞれ蛍光基質であるＡＭＭＣ（ＣＹＰ２Ｄ６）およびＢＦＣ（ＣＹＰ３Ａ４）を添加し、さらに、それぞれＣＹＰ２Ｄ６発現系ミクロゾームおよびＣＹＰ３Ａ４発現系ミクロゾームを添加、３７℃で３０分間インキュベーション後、それぞれ蛍光（ＣＹＰ２Ｄ６：励起波長３９０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍ、ＣＹＰ３Ａ４：励起波長、４０９ｎｍ、蛍光波長、５３８ｎｍ）を測定することにより、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する酵素阻害作用を測定し、表４に示した。なお、本試験の対照物質としてはロフルミラストを用いた。

＜結果＞
表４からわかるように、実施例９、実施例３３の化合物は、より弱い薬物代謝酵素（ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４）阻害作用が認められた。

試験例５肺好酸球浸潤抑制作用
＜方法＞
Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットに生理食塩液で調製した１％ＯＶＡ（卵白アルブミン）を１週間間隔で２回、ネブライザー（アトムメディカル（株）製）を用いて１０分間吸入感作した。最終感作の１週間後に、試験化合物の懸濁液を０．０３〜３ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与し、その１時間後に生理食塩液で調製した２％ＯＶＡをネブライザーを用いて５分間吸入させて抗原暴露した。なお、アナフィラキシーショックによる死亡を防ぐためにピリラミン１０ｍｇ／ｋｇを抗原暴露の３０分前に腹腔内投与した。抗原吸入暴露の２４時間後に気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収し、好酸球数を測定した。

＜結果＞
実施例９、実施例３３の化合物は、肺好酸球浸潤に対し、ロフルミラストよりも強い抑制作用が認められた。

試験例６肺好中球浸潤抑制作用
＜方法＞
Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットに試験化合物の懸濁液を０．０３〜３ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与し、その１時間後に生理食塩液で調製したＬＰＳ（リポポリサッカライド）０．１ｍｇ／ｍＬをネブライザーを用いて３０分間吸入させた。ＬＰＳ吸入の２４時間後に気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収し、好中球数を測定した。

＜結果＞
実施例９、実施例３３の化合物は、肺好中球浸潤に対し、ロフルミラストよりも強い抑制作用が認められた。

試験例７毒性試験（マウス１週間投与）
＜方法＞
１群７匹のＩＣＲマウスに、試験化合物として、本発明の実施例９の化合物を経口投与し、１週間一般状態観察ならびに体重測定を行った。なお、試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して、１００および３００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇの用量で強制経口投与した。
＜結果＞
いずれの用量においても、死亡例は見られなく、また体重増加抑制も認められなかった。また、その他の指標についても異常は認められなかった。

試験例８毒性試験（ラット２週間投与）
＜方法＞
１群６匹のラットに、試験化合物として、本発明実施例９および実施例３３の化合物を経口投与し、２週間一般状態観察ならびに体重測定を行った。なお、試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して、１，５および２５ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で強制経口投与した。
＜結果＞
いずれの用量においても、死亡例は見られなく、また顕著な体重増加抑制も認められなかった。また、その他の指標についても明らかな異常は認められなかった。

試験例９イヌにおける催吐作用
＜方法＞
ビーグル犬に、０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した試験化合物を１ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与し、嘔吐症状の発現の有無を観察した．
＜結果＞
実施例９、実施例３３の化合物をビーグル犬に経口投与したとき、１ｍｇ／ｋｇにおいて嘔吐症状は認められなかった。一方、ロフルミラストの場合、１ｍｇ／ｋｇにおいて３例中２例で嘔吐症状が認められたことから、実施例９、実施例３３の化合物はロフルミラストよりも催吐作用が弱いことが認められた。

［合成例］
以下に、上記一般式（２）で表される化合物に関する合成例１〜２８を記載した。

合成例１
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）国際公開第０１／４２２４４号に準じて合成した３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸エチル（１７．１４ｇ，９６ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１００ｍｌ）中で１時間加熱還流した。冷却後、濃硫酸でｐＨ４〜５とし、析出物をろ別、水洗し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸（１０．１５ｇ，７０％）の結晶を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．２７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．４４−８．４６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒ）
（２）特開昭６１−２４６１８３号に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸（１９．０３ｇ，１２６ｍｍｏｌ，１５ｅｑ．）とポリリン酸（約１００ｍｌ）を混合し、１５０℃で一夜加熱撹拌した。撹拌下、時々冷却しながら水に混合物を注ぎ込み溶液とした。クロロホルムで３回洗浄した水層に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで時々抽出する作業を水層がｐＨ３〜３．５になるまで繰り返した。中和しながら集めた有機層のみを集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残査をフラュシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５９ｇ，５１％）の結晶を得た。ｍｐ２０６−２０８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．４７−８．４９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５２−８．５８（２Ｈ，ｍ）。

合成例２
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）３−（ピリジン−３−イル）プロペン酸（１０．０ｇ，６７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−活性炭素（１ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、終夜撹拌した。反応液をろ過後、溶媒を濃縮し、乾燥して３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸（１０．２ｇ，定量的）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈ，１．７Ｈｚ），８．３８−８．４０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
（２）特開昭６１−２４６１８３号に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４０２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸（３．８１ｇ，２５．２ｍｍｏｌ，１５ｅｑ．）とポリリン酸（１０ｍｌ）を用い、合成例１と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２８３ｍｇ，４５％）を得た。ｍｐ２１９−２２０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４６−８．５８（４Ｈ，ｍ）。

合成例３
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）２−（ピリジン−３−イル）酢酸塩酸塩（１３．２ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、０．５ｍｏｌ水酸化カリウム／エタノール溶液（１５０ｍＬ）を加えた。十分に撹拌した後、塩化カリウムをろ過し、ろ液を濃縮乾燥して２−（ピリジン−３−イル）酢酸（１０．６ｇ，定量的）を得た。
（２）特開昭６１−２４６１８３号に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７１２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−３−イル）酢酸（８．２３ｇ，６０ｍｍｏｌ，２０ｅｑ．）とポリリン酸（１０ｍｌ）を用い、合成例１と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２０３ｍｇ，１９％）を得た。ｍｐ１８６−１８８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６７（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．７４（５Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５７−８．５９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例４
４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）国際公開第０１／４２２４４号に準じて合成した２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（５．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（９０ｍｌ）を加え８０℃に加熱して溶液とした。これに、トリクロロメチルクロロホルメート（別名：ジホスゲン６．７ｍｌ，５４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと約３０分かけて滴下した。３時間後、活性炭（１５０ｍｇ）を加えて、３０分加熱還流した。ろ過した後、溶媒を留去し、減圧下乾燥して、１−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３，１］オキサジン−２，４（１Ｈ）ジオンを含む混合物（５．３２ｇ，定量的）の結晶を得た。ｍｐ２０９−２１２℃（ｄｅｃ．）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３３−７．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ａｐｐ−ｔｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．２７−８．２８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３９−８．４３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５１−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．５０−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
（２）氷冷下、マロン酸ジエチル（２．９９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２８ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（約６０％，９３３ｍｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を加え、水素の発生が終わるまで撹拌し、溶液とした。氷冷下、１−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３，１］オキサジン−２，４（１Ｈ）ジオンを含む混合物（５．３２ｇ）に先に調製した溶液を加えた後、１５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加え放置し得られた沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。ろ別した残査を水に溶解し、塩酸でｐＨ１まで酸性とすることで得られた析出物をろ別し、水洗し、乾燥して３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．４２ｇ，（１）からの２工程収率６６％）の結晶を得た。ｍｐ３０９−３１２℃（ｄｅｃ．）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１６−８．１８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３３−８．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），１４．５５（１Ｈ，ｓ）
（３）３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．４２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（２．４４ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１８ｍｌ）を加え、一夜加熱還流した。活性炭（１５０ｍｇ）を加え１０分還流し、ろ過した。得られた溶液を塩酸でｐＨ１まで酸性にし、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．５２ｇ，定量的）の結晶を得た。ｍｐ２９３−２９５℃（ｄｅｃ．）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．９７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．３３（３Ｈ，ｍ），８．４０−８．４３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
（４）４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）と合成例１−（１）で製造した３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸（１９．８７ｇ，１３１ｍｍｏｌ，１５ｅｑ．）とポリリン酸（約１００ｍｌ）を混合し、合成例１と同様の操作をして４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９８ｇ，５４％）を得た。ｍｐ１７４−１７７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１６−８．１８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３５−８．３９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．４７−８．４９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５２−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５５−８．５９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。

合成例５
４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）特開昭６１−２４６１８３号に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（約６０％，２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え水素の発生が終了するまで撹拌し溶液とした。次に、フェニルアセチルクロリド（０．８ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して１−フェニル−４−フェニルアセトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３４ｇ，７５％）を得た。
ｍｐ１７９−１８０℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０１（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
（２）１−フェニル−４−フェニルアセトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７９ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４９１ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１９７ｍｇ）に乾燥トルエン（３５ｍｌ）を加え室温で一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５８３ｍｇ，４４％）の結晶を得た。
ｍｐ１６９−１７０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２５−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例６
４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、フェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，５１％）を得た。ｍｐ２３３−２３４℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．２６（８Ｈ，ｍ），７．４６−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。

合成例７
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、４−ニトロフェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，５２％）を得た。ｍｐ２１５−２１７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．１０−８．１３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例８
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、４−シアノフェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，５８％）を得た。ｍｐ２４８−２４９℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例９
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、３−ニトロフェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，２７％）を得た。ｍｐ１６４−１６６℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７−７．６１（４Ｈ，ｍ），８．０１−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，２．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ）。

合成例１０
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、２−ニトロフェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，５８％）を得た。ｍｐ２３８−２４０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３−８．５８（２Ｈ，ｍ）。

合成例１１
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、２−シアノフェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，５２％）を得た。ｍｐ２２６−２２７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．５３−８．５８（２Ｈ，ｍ）。

合成例１２
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（３−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、３−シアノフェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（３−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，３０％）を得た。ｍｐ２１９−２２０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．６２（６Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６−８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例１３
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−メチルフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、４−メチルフェニルプロピオニルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−メチルフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，２２％）を得た。ｍｐ２３２−２３４℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３−７．０６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５６（２Ｈ，ｍ）。

合成例１４
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
氷冷下、特開平６１−２４６１８３号に準じて合成した４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％，１６７ｍｇ，２．０ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで（３０分程度）撹拌し溶液とした。次に、３−メトキシフェニルアセチルクロリド（４１０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ．）を加えた後、室温で撹拌した。水を加え、塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗し、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４２３ｍｇ，５２％）を得た。
ｍｐ１７３−１７４℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例１５
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、４−メトキシフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５５％）を得た。ｍｐ１９０−１９１．５℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．４９−８．５３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．５５−８．５７（１Ｈ、ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。

合成例１６
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、２−メトキシフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０％）を得た。ｍｐ２０３−２０５℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．５６−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。

合成例１７
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、２−チエニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２６％）を得た。ｍｐ１９７−１９９℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．８６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例１８
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、４−ニトロフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２０％）を得た。ｍｐ２２３−２２７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．７４（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．１７−８．２２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７−８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例１９
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、３−ニトロフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３７％）を得た。ｍｐ１５７−１６１℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６７（５Ｈ，ｍ），８．１３−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例２０
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、２−ニトロフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４１％）を得た。ｍｐ１９４−１９５℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．０２（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．６６（５Ｈ，ｍ），８．１６−８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．５１−８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例２１
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、２，５−ジメトキシフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５６％）を得た。ｍｐ１５９−１６１℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６−８．５９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例２２
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５２％）を得た。ｍｐ１６１−１６３℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．８５（３Ｈ，ａｐｐ−ｓ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５７（２Ｈ，ｍ）。

合成例２３
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、３，５−ジメトキシフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３５％）を得た。ｍｐ１６９．５−１７１℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７７（６Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．３８−６．４０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４５−６．４６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例２４
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、２，４−ジメトキシフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１９％）を得た。ｍｐ２００−２０２℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．５０（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例２５
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−シアノフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、４−シアノフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−シアノフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８％）を得た。ｍｐ２２７−２３０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７−８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例２６
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、４−エトキシカルボニルメチルフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２２％）を得た。ｍｐ１５６−１５８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５−８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。

合成例２７
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、４−フルオロフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４３％）を得た。ｍｐ１８５−１８７℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６１（２Ｈ，ｓ），６．７０−７．６２（２Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．５１−８．５７（２Ｈ，ｍ）。

合成例２８
４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メチルチオフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに、４−メチルチオフェニルアセチルクロリドを用い、合成例１４と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メチルチオフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４９％）を得た。ｍｐ１７７−１８２℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５−８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）。

合成例２９
１−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）国際公開第０１／４２２４４号に準じて合成した２−（３−シアノフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（５０７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍｌ）と酢酸ブチル（２ｍｌ）を加え、８０℃で溶解させた。カリウムｔ−ブトキシド（４４９ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、約１３０℃で一夜撹拌した。加熱下、溶媒を留去し、放冷後、残査を水に溶解し、キシレンで分液洗浄した。水層に塩酸を加え、酸性とし、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して、１−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを含む混合物（３２１ｍｇ，６１％）を得た。ｍｐ２８７−２８８（ｄｅｃ．）℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．９４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ）
（２）１−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを含む混合物（９５８ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）懸濁液に水素化ナトリウム（約６０％，３５０ｍｇ，８．７４ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フェニルアセチルクロリド（５６３ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え室温で撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。得られた析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し１−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３４１ｍｇ，２５％）を得た。ｍｐ２１６−２１８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５．６Ｈｚ）。

合成例３０
４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−４−フェニルブチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
フェニルアセチルクロリドの代わりに、フェニルブチリルクロリドを用い、合成例５と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−４−フェニルブチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２工程収率，４９％）を得た。ｍｐ２００．５−２０１．５℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）。

合成例３１
１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）国際公開第０１／４２２４４号に準じて合成した２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（４．９０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）溶液に、８０℃にてトリクロロメチルクロロホルメート（別名：ジホスゲン５．９ｍｌ，４８．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと約３０分かけて滴下した。３時間後、活性炭（１３０ｍｇ）を加えて、３０分加熱還流した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピールエーテルで洗浄後、乾燥し、１−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３，１］オキサジン−２，４（１Ｈ）ジオン（３．４２ｇ，８２％）の結晶を得た。ｍｐ１６４−１６６℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０７−７．１２（１Ｈ，ａｐｐ−ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ），７．５１−７．５９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
（２）マロン酸ジエチル（１．５０ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１４ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（約６０％，４６７ｍｇ，１１．６５ｍｍｏｌ）を加え、水素の発生が終わるまで撹拌し、溶液とした。氷冷下、１−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３，１］オキサジン−２，４（１Ｈ）ジオン（２．３６ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）を先に調製した溶液に加えた後、１５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加え放置し得られた沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。ろ別した残査を水に溶解し、塩酸でｐＨ１まで酸性とすることで得られた析出物をろ別し、水洗し、乾燥して３−エトキシカルボニル−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）（２．６６ｇ，８８％）の結晶を得た。ｍｐ１８７−１８９℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈａｐｐ−ｄｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５４−８．５６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），１４．４７（１Ｈ，ｓ）
（３）３−エトキシカルボニル−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３２８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の水溶液（７ｍｌ）を加え、一夜加熱還流した。濃塩酸を加えｐＨ１まで酸性にし１時間還流し沈殿物をろ別し、水洗し、乾燥して１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１９４．５ｍｇ，７６％）の結晶を得た。ｍｐ２７２℃（ｄｅｃ．）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．９４（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．２９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４１−８．４３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１１．９１（１Ｈ，ｓ）。

［実施例］
以下に実施例を上げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることなく様々な態様を含む。

［実施例１］
５−フェニル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，２０μｌ，０．５０ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ．）を加えて一夜加熱還流した。反応液を室温とした後、析出物をろ取し、乾燥して５−フェニル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４０ｍｇ，８１％）を得た。ｍｐ２６７−２６９℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．３Ｈｚ），８．４３−８．４５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒｓ）。

［実施例２］
１−メチル−５−フェニル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）懸濁液にメチルヒドラジン（４０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ，２．８ｅｑ．）を加えて室温で撹拌し、溶液とした。３０分撹拌した後析出物が出来始めたのを確認し、その後３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、さらにメチルヒドラジン（４０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ，２．８ｅｑ．）を加えて７０℃で一夜加熱撹拌した。反応液を室温とした後、析出物をろ取し、乾燥して１−メチル−５−フェニル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（９４ｍｇ，９２％）を得た。ｍｐ２８５−２８６℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１１−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．３６（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４４−８．４８（３Ｈ，ｍ）。

［実施例３］
５−フェニル−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液とヒドラジン一水和物（８０％，２０μｌ，０．５０ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ．）を用い、実施例１と同様に操作し、５−フェニル−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンを得た（収率７８％）。
ｍｐ３２２℃（ｄｅｃ．）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６−８．４１（３Ｈ，ｍ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。

［実施例４］
５−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液とヒドラジン一水和物（８０％，１０μｌ，０．２５ｍｍｏｌ，５．５ｅｑ．）を用い、実施例１と同様に操作し、５−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンを得た（収率７６％）。
ｍｐ３０６℃（ｄｅｃ．）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３８（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，５．０Ｈｚ），８．４０−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈ），８．５６−８．５７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

［実施例５］
５−フェニル−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１で製造した５−フェニル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍｌ）に溶解し、室温でｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（７０％，６７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加えて撹拌した。１時間後ｍＣＰＢＡ（７０％，３１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を加えてさらに２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、析出物をろ取し、ＤＭＦで再結晶し、乾燥して５−フェニル−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５８ｍｇ，５５％）を得た。ｍｐ２８５℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０２−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２５−８．２７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４６−８．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。

［実施例６］
５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例４で製造した４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−３−［１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１８０μｌ，４．５ｍｍｏｌ，４．５ｅｑ．）を加え実施例１と同様に操作をして５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３９４ｍｇ，９６％）を得た。ｍｐ１６１−１６５℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．８３−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．２８−８．３８（３Ｈ，ｍ），８．４３−８．４５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．３Ｈｚ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。

［実施例７］
５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６で製造した５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）にクロロホルム（２５０ｍｌ）を加え、加熱することにより溶解させた。室温まで冷却し、溶液であることを確認した後、ｍＣＰＢＡ（約７０％，２６９ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後、さらにｍＣＰＢＡ（約７０％，９０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を追加し、１．５時間撹拌した。反応懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、不溶物をろ取した。析出物をＤＭＦで加熱洗浄し、ろ別し、乾燥して５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（１−オキシピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２８３ｍｇ，９１％）を得た。ｍｐ３２８℃（ｄｅｃ．）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２−７．２４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１０（２Ｈａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２８−８．３８（３Ｈ，ｍ），８．５０−８．５３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１４．０４（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例８］
５−（３−アミノフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６で製造した５−（３−ニトロフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３ｍｌ）溶液に、塩化スズ・二水和物（４５０ｍｇ，３倍重量）を加え、室温で一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８−９とし、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査（約１１０ｍｇ）を得た。残査をＤＭＦで再結晶し、５−（３−アミノフェニル）−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１６．３ｍｇ，１２％）を得た。
ｍｐ２６１−２６３℃／ＤＭＦ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．２９（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３４−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．３９−６．４１（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６１−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．３９−８．４８（４Ｈ，ｍ），１３．９７（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例９］
３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例５で製造した４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３３ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，９７０μｌ，２４．２１ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ．）を加え、その後１００−１１０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加えて、結晶を析出させ、放冷後、ろ別、水洗し、乾燥して３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１．９０ｇ，８２％）を得た。ｍｐ３０５−３０８℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。

［実施例１０］
５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例６で製造した４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，４４μｌ，１．１ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ．）を加え実施例１と同様に操作をして５−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ，７３％）を得た。ｍｐ２４８−２５０℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例１１］
３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例７で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，４０μｌ，１．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え、実施例９と同様に操作をして３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ，９７％）を得た。
ｍｐ２６０−２６２℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１７−３．０３（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例１２］
３−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例８で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１０２μｌ，２．５５ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ．）を加え、実施例９と同様に操作をして３−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２４３ｍｇ，９０％）を得た。
ｍｐ２６７−２６９℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例１３］
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１で製造した３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１３１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）に溶解し、活性炭素−パラジウム（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３．５時間撹拌した。ろ過し、メタノールを留去して得られた溶液に水を加えた。析出物をろ別し、乾燥して３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１１３ｍｇ，９３％）を得た。
ｍｐ＞３１０℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｂｒ），４．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５−６．４８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例１４］
３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２で製造した３−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、５０％硫酸（２ｍｌ）を加え加熱還流を２時間した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１０７ｍｇ，定量的）を得た。
ｍｐ３１８−３２０℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１０−３．３１（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１２．８２（１Ｈ，ｂｒ），１４（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例１５］
３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例９で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（３−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１６０μｌ，３．９９ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え、その後１００−１１０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加えて、結晶を析出させ、放冷後、ろ別、水洗し、乾燥して３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３８９ｍｇ，９４％）を得た。
ｍｐ２４５−２４７℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２２−３．３３（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．６Ｈｚ），７．４４−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４．０１（１Ｈ，ｓ）。

［実施例１６］
３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１０で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−ニトロフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８３７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，３５０μｌ，８．７４ｍｍｏｌ，４．４ｅｑ．）を加え、その後１００−１１０℃で一夜撹拌した。反応液に水を加えて、結晶を析出させ、放冷後、ろ別、水洗し、乾燥して３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（７９０ｍｇ，９５％）を得た。
ｍｐ３３３−３３５℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．３２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．６Ｈｚ），７．４４−７．６２（６Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４．０１（１Ｈ，ｓ）。

［実施例１７］
３−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１１で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９９１ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，３７１μｌ，９．２６ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（９５３ｍｇ，９７％）を得た。
ｍｐ３１５．５−３１６．５℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．６３（７Ｈ，ｍ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５０（１Ｈ，ｍ）。

［実施例１８］
３−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１２で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（３−シアノフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４９５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１４８μｌ，３．６９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４５６ｍｇ，９３％）を得た。
ｍｐ２１９．５−２２４．５℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．２９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例１９］
３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１３で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（４−メチルフェニル）プロピル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３６２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１５０μｌ，３．７４ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え、その後１００−１３０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えて、結晶を析出させ、放冷後、ろ別、水洗し、乾燥して３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３３５ｍｇ，９４％）を得た。
ｍｐ２６４−２６５℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．９８（１Ｈ，ｓ）。

［実施例２０］
３−（３−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１４で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，２０μｌ，０．５０ｍｍｏｌ，３．８ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（３−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４１ｍｇ，８３％）を得た。ｍｐ２３４−２３６℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。

［実施例２１］
３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１５で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１ｍｌ，２４．９６ｍｍｏｌ，１９２ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４４ｍｇ，８９％）を得た。
ｍｐ３００−３０２℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．２７（４Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４１−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，５．０Ｈｚ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。

［実施例２２］
３−（２−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１６で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，５０μｌ，１．２５ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（２−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１１１ｍｇ，９３％）を得た。
ｍｐ２７６−２７７℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。

［実施例２３］
３−（２−チエニルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１７で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，３０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ，９．４ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（２−チエニルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２２ｍｇ，７２％）を得た。ｍｐ２８２−２８４℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ；４．５３（３Ｈ，ｓ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．５５（７Ｈ，ｍ），８．３９−８．５２（２Ｈ，ｍ），１４．１８（１Ｈ，ｓ）。

［実施例２４］
３−（４−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１８で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１０８μｌ，２．７０ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ．）を加え、その後１００−１１０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加えて、結晶を析出させ、放冷後、ろ別、水洗し、乾燥して３−（４−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２６０ｍｇ，８６％）を得た。
ｍｐ２５４−２５５℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．４９（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４０−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１４−８．１７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３７−８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

［実施例２５］
３−（３−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例１９で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５６８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，２０３μｌ，５．０７ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ．）を加え、実施例２４と同様に操作をして３−（３−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３９７ｍｇ，７１％）を得た。ｍｐ＞３２０℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．５１（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０６−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４９−８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１４．２付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例２６］
３−（２−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２０で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４３ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，２３０μｌ，５．７４ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ．）を加え、実施例２４と同様に操作をして３−（２−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５４１ｍｇ，８５％）を得た。
ｍｐ３１８−３２０℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４３−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．９９−８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．３８−８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例２７］
３−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２１で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１００μｌ，２．５０ｍｍｏｌ，５．２ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１６２ｍｇ，８２％）を得た。
ｍｐ２４８−２５０℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．６６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．８８−６．９１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４−７．５４（６Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．９８（１Ｈ，ｓ）。

［実施例２８］
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２２で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１００μｌ，２．５０ｍｍｏｌ，５．２ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１５９ｍｇ，８０％）を得た。
ｍｐ２３０−２３２℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６８（６Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ａｐｐ−ｓ），７．０３（１Ｈ，ａｐｐ−ｓ），７．２５−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．３４−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５０（１Ｈ，ｍ），１４．０８（１Ｈ，ｓ）。

［実施例２９］
３−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２３で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１００μｌ，２．５０ｍｍｏｌ，５．２ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１７９ｍｇ，９０％）を得た。
ｍｐ２５８−２５９℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６８（６Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．３１−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．５１−６．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２５−７．５３（６Ｈ，ｍ），８．３４−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ）。

［実施例３０］
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２４で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，５０μｌ，１．２５ｍｍｏｌ，５．２ｅｑ．）を加え、実施例２４と同様に操作をして３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（８７ｍｇ，８７％）を得た。
ｍｐ２６６−２６７℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．３９−６．４３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．５３−６．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３４−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。

［実施例３１］
３−（４−シアノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２５で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−シアノフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２６５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，８２μｌ，２．０５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（４−シアノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１９０ｍｇ，７３％）を得た。
ｍｐ３１６−３１８℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３６−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．２０（１０Ｈ，ｍ），８．３０−８．５５（２Ｈ，ｍ），１４．２付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例３２］
３−（４−エトキシカルボニルメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２６で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，３４μｌ，０．８７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（４−エトキシカルボニルメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１１５ｍｇ，９１％）を得た。ｍｐ２６３−２６４℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６測定温度８０℃）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３−７．５３（１０Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４６−８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．８９（１Ｈ，ｂｒ）
［実施例３３］
３−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２７で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ．）を加え、その後１３０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えて、結晶を析出させ、放冷後、ろ別、水洗し、乾燥して３−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３．１ｇ，９８％）を得た。ｍｐ２７１−２７４℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３４（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．５５（８Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１４．１０（１Ｈ，ｓ）。

［実施例３４］
３−（４−メチルスルフォニルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
（１）合成例２８で製造した４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メチルチオフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｍＣＰＢＡ（１２３ｍｇ，１．０ｅｑ．）を加え、１時間撹拌した。その後、反応の進行を確認しながらｍＣＰＢＡ（追加合計２８５ｍｇ，１．５ｅｑ．）を加え、さらに１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メチルスルフォニルフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１２ｍｇ，５２％）を得た。ｍｐ２６０−２６２℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．０５（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７−８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ）
（２）４−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−２−（４−メチルスルフォニルフェニル）エチル］−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，２８μｌ，０．８７ｍｍｏｌ，３．８ｅｑ．）を加え、実施例１６と同様に操作をして３−（４−メチルスルフォニルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（７２ｍｇ，７２％）を得た。
ｍｐ３１１．５−３１２．５℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１６（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２−７．８５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９−８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４．２付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例３５］
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１５で製造した３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２１６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、活性炭素−パラジウム（２２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。ろ過し、メタノールを留去して得られた溶液に水を加えた。析出物をろ別し、乾燥して３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１８９ｍｇ，９４％）を得た。
ｍｐ２２９−２３１℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８６−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．３５−６．３８（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ａｐｐ−ｓ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．３４−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５０（１Ｈ，ｍ），１４．００（１Ｈ，ｓ）。

［実施例３６］
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６で製造した３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、活性炭素−パラジウム（４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。ろ過し、メタノールを留去して得られた溶液に水を加えた。析出物をろ別し、乾燥して３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３６４ｍｇ，９４％）を得た。
ｍｐ２８９−２９１℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８０−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１５（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．５４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４．０２（１Ｈ，ｓ）。

［実施例３７］
３−［２−（２−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７で製造した３−［２−（２−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２０２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解し、５０％硫酸（１０ｍｌ）を加え一夜加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−［２−（２−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（９４ｍｇ，４４％）を得た。
ｍｐ３０２−３０８℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２８−３．４３（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．５５（９Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ），８．４８−８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ），１２．９付近（１Ｈ，ｂｒ），１３．９付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例３８］
３−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１８で製造した３−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に溶解し、５０％硫酸（１５ｍｌ）を加え一夜加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（８７ｍｇ，２８％）を得た。
ｍｐ１５９−１６１℃／ＤＭＦ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．０９−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．２９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．５６（８Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例３９］
３−（４−カルボキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３１で製造した３−（４−シアノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１８ｍｌ）に溶解し、５０％硫酸（１０ｍｌ）を加え１４０℃で撹拌した。その後、水（５ｍｌ）を加えて加熱還流し、さらに、水（５ｍｌ）を加え計３時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−（４−カルボキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１０６ｍｇ，５６％）を得た。
ｍｐ＞３２０℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．４２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．５４（８Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），１２．８付近（１Ｈ，ｂｒ），１４．２付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例４０］
３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２０で製造した３−（３−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、４７％臭化水素（１．５ｍｌ）を加え一夜加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３９ｍｇ，７６％）を得た。ｍｐ２７６−２７８℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．２６（２Ｈ，ｓ），６．５４−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４８−８．５２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ）。

［実施例４１］
３−（４−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２１で製造した３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍｌ）に溶解し、４７％臭化水素（４４μｌ）を加え加熱還流を行い、さらに４７％臭化水素（１４４μｌ）を加え一夜加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−（４−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（９２．１ｍｇ，９６％）を得た。ｍｐ３１６−３１７℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．２３（２Ｈ，ｓ），６．６３−６．６７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３４−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１４．２（１Ｈ，ｓ）。

［実施例４２］
３−（２−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２２で製造した３−（２−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍｌ）に溶解し、４７％臭化水素（０．５ｍｌ）を加え加熱還流を行い、さらに４７％臭化水素（１ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）を加え二日間加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−（２−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３１ｍｇ，６４％）を得た。ｍｐ２７８−２８０℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３０（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７９−６．８２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３４−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｍ）。

［実施例４３］
３−（４−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２４で製造した３−（４−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、活性炭素−パラジウム（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３日間撹拌した。ろ過し、メタノールを留去して得られた溶液に水を加えた。析出物をろ別し、乾燥して３−（４−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，６５％）を得た。ｍｐ２１０−２１２℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４４−６．４７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７−７．００（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４６−８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例４４］
３−（３−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２５で製造した３−（３−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２７３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）とメタノール（１４ｍｌ）に溶解し、活性炭素−パラジウム（２７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。ろ過し、メタノールを留去して得られた溶液に水を加えた。析出物をろ別し、乾燥して３−（３−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２２０ｍｇ，８７％）を得た。ｍｐ２８６．５−２８８．５℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．２０（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．３５−６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４６−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３４−８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒｓ）。

［実施例４５］
３−（２−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２６で製造した３−（２−ニトロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３７６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、活性炭素−パラジウム（３８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。ろ過し、メタノールを留去して得られた溶液に水を加えた。析出物をろ別し、乾燥して３−（２−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３４９ｍｇ，１００％）を得た。ｍｐ＞３２０℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．１７（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ），６．５７−６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９−８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒｓ）。

［実施例４６］
３−（４−カルボキシメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３２で製造した３−（４−エトキシカルボニルメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を５０℃でＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、１００℃で５０％硫酸（２ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−（４−カルボキシメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（９６ｍｇ，９３％）を得た。ｍｐ２９７−３００℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．４９（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ），８．４７−８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１２．３付近（１Ｈ，ｂｒ），１４．１１（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例４７］
３−（４−アセトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４１で製造した３−（４−ヒドロキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１９２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下１−アセチルイミダゾール（１１４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、析出物をろ別し、乾燥後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し３−（４−アセトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１２８ｍｇ，６０％）を得た。ｍｐ２７８−２８２℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．５４（８Ｈ，ｍ），８．３６−８．５２（２Ｈ，ｍ），１４．１６（１Ｈ，ｓ）。

［実施例４８］
３−［２−（４−メタンスルフォニルアミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３で製造した３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロライド（１８．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ．）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−［２−（４−メタンスルフォニルアミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４３ｍｇ，８６％）を得た。ｍｐ２８４−２８５℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２６（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．５３（１０Ｈ，ｍ），８．３４−８．５１（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１３．８０（１Ｈ，ｓ）。

［実施例４９］
３−（４−メタンスルフォニルアミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４３で製造した３−（４−アミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１０７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロライド（４７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ．）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−メタンスルフォニルアミノベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（８４ｍｇ，６５％）を得た。ｍｐ３０６−３０７℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９３（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−２．３１（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１４．２０（１Ｈ，ｓ）。

［実施例５０］
５−フェニル−３−［２−（２−ウレイドフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３６で製造した３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、室温でシアン酸カリウム（１２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．７ｅｑ）を加え、３５℃で一夜加熱撹拌した。沈殿をろ別し水で洗浄後、乾燥し５−フェニル−３−［２−（２−ウレイドフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（４０ｍｇ，９４％）を得た。ｍｐ３００−３０５℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９１−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１４（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．４６−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４２−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．５７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。

［実施例５１］
３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
特開昭６１−２４６１８３号やＪ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２１０８（１９８８）に準じて製造した４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に水素化ナトリウム（約６０％，３５２ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フェニルアセチルクロリド（０．６３ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。析出物はその後精製することなく、ＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させヒドラジン一水和物（８０％，５１３μｌ，１２．８ｍｍｏｌ，３．２ｅｑ．）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、乾燥し３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（８２６ｍｇ，５４％）を得た。ｍｐ＞３２０℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１９−７．３５（６Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ），１４．０７（１Ｈｂｒ）。

［実施例５２］
３−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例５１で製造した３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、４７％臭化水素（１ｍｌ）を加え一夜加熱還流した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１６５ｍｇ，８６％）を得た。ｍｐ＞３２０℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３５（２Ｈ，ｓ），６．８４−６，８７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９−７．０２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．０８（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例５３］
３−ベンジル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例２９で製造した１−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−２−フェニルエチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３１４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１３２μｌ，４．１２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して３−ベンジル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（２８７ｍｇ，９２％）を得た。ｍｐ２８５−２８７℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。

［実施例５４］
３−ベンジル−５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例５３で製造した３−ベンジル−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に溶解し、５０％硫酸（５ｍｌ）を加え加熱還流を２．５時間した。反応液に水を加え、析出物をろ別し、乾燥して３−ベンジル−５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（７３ｍｇ，５８％）を得た。ｍｐ３００−３０５℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３２−４．３９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒ），１４．１５（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例５５］
５−フェニル−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３０で製造した４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−４−フェニルブチル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液にヒドラジン一水和物（８０％，１６０μｌ，４．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加えて１００−１１０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、水洗し、乾燥して５−フェニル−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３５４ｍｇ，９３％）を得た。ｍｐ２０２−２０３．５℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．０４（２Ｈ，ａｐｐ−ｑｕｉｎ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１４付近（１Ｈ，ｂｒ）。

［実施例５６］
３−ベンジル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例４の（３）で得られた４−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１３ｇ，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）懸濁液に水素化ナトリウム（約６０％，３８４ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フェニルアセチルクロリド（７４２ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で撹拌した。水を加え塩酸で酸性にした後、析出物をろ別し、水洗した。析出物はその後精製することなく、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に懸濁させヒドラジン一水和物（８０％，４４８μｌ，１１．２ｍｍｏｌ，２．８ｅｑ．）を加えて一夜１００−１１０℃で撹拌した。反応液に水を加え析出物をろ取し、乾燥し３−ベンジル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（７１４ｍｇ，４５％）を得た。ｍｐ２７６−２７９℃／ＤＭＦ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６測定温度８０℃）δ：４．３７（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．７３−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．１９−８．３６（３Ｈ，ｍ），８．４５−８．５２（１Ｈ，ｍ），１３．９５（１Ｈ，ｍ）。

［実施例５７］
５−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
３−ベンジル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（９８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（７ｍｌ）溶液に、塩化スズ・二水和物（５００ｍｇ，５倍重量）を加え、室温で１時間半撹拌した。水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８−９とし、クロロホルムで８回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、５−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（６３ｍｇ，７０％）を得た。ｍｐ２７７−２７９℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．３２−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．３４（７Ｈ，ｍ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，２．０Ｈｚ、７．９Ｈｚ），１４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）。

［実施例５８］
３−ベンジル−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
合成例３１の（３）で得られた１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に水素化ナトリウム（約６０％，１９２ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）を加え水素の発生が終了するまで撹拌した。次に、フェニルアセチルクロリド（３７１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え室温で撹拌した。水を加えＤＭＦ層をヘキサンで洗浄した後、塩酸で酸性にし、析出物をろ別し、水洗後、ＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させヒドラジン一水和物（８０％，２２４μｌ，５．６ｍｍｏｌ，２．８ｅｑ．）を加えて一夜１００−１１０℃で撹拌した。

反応液に水を加え析出物をろ取し、水で洗浄した後、ＤＭＦに溶解させメタノールと水を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄後、乾燥して３−ベンジル−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３３０ｍｇ，４５％）を得た。ｍｐ２９８−２９９℃／ＤＭＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３５（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），１４．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）。

［製剤例］
製剤例１
錠剤１錠中の処方例（全量１５０ｍｇ）：本発明化合物３０ｍｇ、結晶セルロース９０ｍｇ、トウモロコシデンプン２８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。

製剤例２
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量１８０ｍｇ）：本発明化合物５０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、トウモロコシデンプン２８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。

製剤例３
本発明化合物１０ｍｇを生理食塩水３ｍｌに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、更に生理食塩水を加えて５ｍｌとした。アンプルに分注した後加熱滅菌を行い注射剤を得た。

製剤例４
本発明化合物１ｇ、卵黄レシチン１．２ｇ、α−トコフェロール２０ｍｇおよびアスコルビン酸３３ｍｇに精製水を加えて全量１００ｍｌとし、エアゾール用製剤を製した。

本発明は、ＰＤＥＩＶ阻害剤に関する。本発明化合物は、ＰＤＥＩＶに対して優れた阻害作用を示し、気管支平滑筋細胞および炎症性細胞に多く存在するＰＤＥＩＶを阻害することにより、当該細胞におけるｃＡＭＰを上昇させて、気管支平滑筋の弛緩と同時に炎症細胞活性化の抑制を達成することが可能である。さらに、本発明化合物は、従来のＰＤＥＩＶ阻害剤と比較して、薬理効果発現用量と薬物代謝酵素阻害用量には大きな差が認められることから、本発明は、薬理効果に優れ、安全性の高い抗喘息剤およびＣＯＰＤ予防・治療剤等を提供するものである。

本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

一般式（１）

（式中、Ａは水酸基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ低級アルキレン基、低級アルコキシカルボニル低級アルキレン基、低級アルキルスルフォニル基、低級アルキルスルフォニルアミノ基およびウレイド基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基またはチエニル基であり、Ｒ^１は水素もしくは水酸基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基から成る群から選択される置換基であり、Ｒ^２は水素または低級アルキル基であって、ｍは１から３の整数である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ａがフェニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ａがピリジル基または１−オキシピリジル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、ホスホジエステラーゼＩＶが直接的または間接的に関与する疾患の予防および／または治療のための薬剤。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から成る群から選択された呼吸器疾患の予防および／または治療のための薬剤。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する抗喘息剤。