JP2011068636A - 液体充填カプセル剤 - Google Patents

Abstract

【課題】服用に際してコンプライアンス上良好で、カプセルの軟化や割れ等の変形が起こりにくい等の優れた特性を有するカプセル剤の提供を課題とする。
【解決手段】下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する液。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上
（Ｂ）グリセリン
【選択図】なし

Description

本発明は、ロキソプロフェン及び／又はジフェンヒドラミンを含有する液体、及び当該液体を充填したカプセル剤に関する。

近年、液体を充填することが可能となる硬カプセルが開発され（例えば、ＰＥＧ（マクロゴール）を配合した日本薬局方ゼラチンカプセル（クオリカプス株式会社）、ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするＰＯＮＤＡＣ（登録商標）カプセル（日新化成株式会社）、ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）を基剤とするクオリーＶ（登録商標）（クオリカプス株式会社）、プルランを基剤とするＮＰｃａｐｓ（登録商標）（カプスゲル・ジャパン株式会社）等）、これに液体を充填した硬カプセル剤が実用化されつつある。

しかしながら、硬カプセルに液体を充填することが可能となったとはいえ、ありとあらゆる全ての液体を充填することが可能となったというわけではなく、カプセル剤皮の種類によっては、充填可能な液体（溶質（分散質）や溶媒（分散媒））が限られる。
例えば、ＨＰＭＣを基剤とする上述のクオリーＶ（登録商標）には、マクロゴール４００、グリセリン又はプロピレングリコールを充填できないとされている（非特許文献１）。
また、同様に、クオリーＶ（登録商標）への、水やエタノールの充填は、カプセル剤皮との相容性の点で非常に難しいことが報告されている（非特許文献２）。

一方、ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献３）。

また、ロキソプロフェンは付着性が高いため、固形製剤化が極めて困難であることが知られている。そして、総吸水能が一定の範囲になるように添加物を配合することにより当該ロキソプロフェンの付着を抑制できることが知られているが（特許文献１）、さらに改善すべく当該技術の改良手段が種々開発されている（特許文献２〜８）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物は、水又はメタノールに極めて溶けやすく、エタノール（９５）に溶けやすく、ジエチルエーテルにほとんど溶けないことが知られている（非特許文献３）。

ジフェンヒドラミンは、抗ヒスタミン剤の一種であり、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うアレルギー性鼻炎、掻痒、急性鼻炎等に用いられており、また、近年では、睡眠改善薬としても用いられている。ジフェンヒドラミンを急性鼻炎等に用いる場合、１回あたりの服用量は１０ｍｇであるのに対し、睡眠改善薬として用いる場合は、１回あたりの服用量は５０ｍｇであり、睡眠改善薬としてジフェンヒドラミンを服用する場合、コンプライアンスの問題が生じやすかった。
この問題を解決するため、マクロゴールを配合したゼラチンカプセルに、マクロゴールと水の混液にジフェンヒドラミンを溶解させた充填液を充填した硬カプセル剤が提案されている（特許文献９）。
また、ジフェンヒドラミンは、無水酢酸、酢酸（１００）、エタノール（９５）、ジエチルエーテルと混和し（非特許文献４）、ジフェンヒドラミン塩酸塩は、メタノール又は酢酸（１００）に極めて溶けやすく、水又はエタノール（９５）に溶けやすく、無水酢酸にやや溶けにくく、ジエチルエーテルにはほとんど溶けないことが知られている（非特許文献５）。

特公平７−７４１５３号公報 特開平９−１６９６４１号公報 特開平９−２５５５６９号公報 特開平１０−２７９４７６号公報 特開平１１−２１２３６号公報 特開平１１−２５５６４３号公報 特開２０００−１６９３６号公報 特開２０００−１７８１９０号公報 特開２００９−７３８２９号公報

クオリカプス株式会社、クオリーＶ（ＨＰＭＣカプセル）に関するＱ＆Ａ、Ｑ１０ "Ａ１０"、［online］、クオリカプス株式会社、［平成２１年７月８日検索］、インターネット＜URL：http://www.qualicaps.co.jp/hpmc.htm#10＞ クオリカプス株式会社、クオリーＶ（ＨＰＭＣカプセル）に関するＱ＆Ａ、Ｑ１０ "各種添加剤と相容性詳細はこちら"、［online］、クオリカプス株式会社、［平成２１年７月８日検索］、インターネット＜URL：http://www.qualicaps.co.jp/img/hpmc/TI02.SWF＞ 第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁 第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−１７３５頁 第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−１７３９頁

まず、非特許文献２、３及び５から、ロキソプロフェンナトリウム水和物やジフェンヒドラミン又はその塩の溶液（例えば、水溶液、エタノール溶液）を、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填することは、カプセル剤皮との相容性の点で極めて困難であることが当然に予想される。
さらに、非特許文献１から、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルには充填できないとされるマクロゴール４００、グリセリン又はプロピレングリコールと、ロキソプロフェンナトリウム水和物やジフェンヒドラミン又はその塩とを混合したものを、当該カプセルに充填することは、極めて困難であることが当然に予想される。

ロキソプロフェンやジフェンヒドラミン又はその塩含有液体充填カプセル剤には、カプセルの軟化や割れ等の変形が起こりにくいことが必要である。また、服用に際し、コンプライアンスが良好であること、透明・澄明な液体充填カプセル剤であることが望ましい。
従って、本発明は、カプセル充填用として好ましい、ロキソプロフェンやジフェンヒドラミン又はその塩を含有する液、及び当該液を充填したカプセル剤を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を進めた結果、驚くべきことに、（１）ロキソプロフェン又はその塩がグリセリンに溶解し、澄明な液となること、（２）当該ロキソプロフェン又はその塩のグリセリン溶液を、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填してもカプセル皮膜の軟化や割れが生じないこと、（３）ジフェンヒドラミン又はその塩がグリセリンに溶解し、無色透明な液となること、及び（４）当該ジフェンヒドラミン又はその塩のグリセリン溶液を、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填してもカプセル皮膜の軟化や割れが生じないことを見出し、本発明を完成した。

１）すなわち、本発明は、下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する液を提供するものである。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上
（Ｂ）グリセリン
２）また、本発明は、実質的に、上記成分（Ａ）及び（Ｂ）からなる液を提供するものである。
３）また、本発明は、上記１）又は２）の液をカプセルに充填したカプセル剤を提供するものである。
４）また、本発明は、カプセルの皮膜が、ヒプロメロースを含有するものである３）のカプセル剤を提供するものである。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上のグリセリン溶液を、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填しても、カプセル皮膜の軟化や割れが生じない。
従って、本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上がカプセル中において液状態で存在するため、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上の有する薬効の速やかな発現が期待できる。
さらに、本発明に係る液は透明・澄明であり、カプセルとして透明又は半透明なものを用いた場合、内容液を目視できることから、商品価値の高いロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上を含有するカプセル剤を提供することができる。また、カプセルの変形がなく、１回服用量としての常用量を１つのカプセルに充填することができるので、コンプライアンスが良好である。

成分（Ａ）
本発明で用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。

本発明において、成分（Ａ）がロキソプロフェン又はその塩である場合、液中又はカプセル剤中のロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましい。６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩のグリセリン液の濃度は、上述のような服用量となるように、充填するカプセルの容量やカプセルの服用個数に応じて適宜設定すればよいが、充填液たるロキソプロフェン又はその塩のグリセリン液におけるグリセリンの含有量は、溶解性、安定性等の観点から、液中２０〜９５質量％が好ましく、４０〜９３質量％がより好ましく、４５〜９０質量％が特に好ましい。

本発明で用いられるジフェンヒドラミン又はその塩には、ジフェンヒドラミンのみならず、ジフェンヒドラミンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
ジフェンヒドラミンの塩としては、例えば、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩等の酸付加塩が挙げられるが、本発明においては、塩酸塩が好ましい。
本発明において、成分（Ａ）がジフェンヒドラミン又はその塩である場合、液中又はカプセル剤中のジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、睡眠改善薬として１回５０ｍｇ服用する場合のコンプライアンス向上の点から、１カプセル中に２０〜７５ｍｇ含有するように調整することが好ましく、５０ｍｇ又は２５ｍｇ含有するように調整することがより好ましい。充填液たるジフェンヒドラミン又はその塩のグリセリン液におけるジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、液中３〜５０質量％が好ましく、５〜２５質量％が特に好ましい。
本発明において、グリセリン液における成分（Ａ）の含有量は、液中３〜９５質量％が好ましく、５〜９３質量％がより好ましい。

成分（Ｂ）
本発明で用いられるグリセリンは、化学名が１，２，３−プロパントリオールであって、第１５改正日本薬局方解説書に記載の「グリセリン」及び「濃グリセリン」を好ましいものとして挙げられる。本発明に係る液としては、本発明の効果を損なわない範囲内で、水を添加してグリセリンと混和させたものも用いることができる。ここで、水と混和したグリセリンとしては、例えば、２〜１７質量％の水分を含むものが挙げられる。
また、上記液におけるグリセリンの含有量は、液中５０〜８７質量％が好ましい。

また、本発明に係る液としては、透明な液、澄明な液が好ましい。

本発明に係る液には、さらにｐＨ調節剤、色素、界面活性剤等の添加物を本発明の効果を損なわない範囲内で含有させてもよい。
ｐＨ調節剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、塩酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸等の酸が挙げられる。ロキソプロフェン又はその塩に関しては、液中のロキソプロフェン又はその塩の安定性を考慮すると、酸性領域に調整することが可能なｐＨ調節剤が好ましい。
また、色素としては、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用青色２号、カラメル等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、モノヘキサン酸グリセリン、モノオクタン酸グリセリン、モノデカン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、ジオクタン酸グリセリン、ジデカン酸グリセリン、デカン酸オクタン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ラウロマクロゴール等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。

これらのｐＨ調節剤、色素、界面活性剤等の他の添加物の含有量は、少ない方が好ましく、充填液中に０〜５質量％が好ましく、実質的に含有しないのがより好ましい。
すなわち、本発明に係る液は、実質的に、ロキソプロフェン又はその塩、並びに／若しくはジフェンヒドラミン又はその塩、及びグリセリンからなるが好ましい。

本発明のカプセルに用いられる、カプセル皮膜の基剤としては、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース（ＨＰＭＣと略すこともある）、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体（好ましくは、ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩の共重合体）、マクロゴール等が挙げられる。これらは１種だけでも、複数の混合物としてもよい。本発明においては、ＨＰＭＣが特に好ましい。
ＨＰＭＣは、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルを意味し、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、信越化学工業（株）製、ダウ・ケミカル日本（株）製、松本油脂製薬（株）製等）をも用いることができる。
本発明において、ＨＰＭＣにおけるメトキシ基とヒドロキシプロポキシ基の置換度は、特に限定されるものではなく、セルロースをエーテル化する際に置換度を予め設定することにより、所望の置換度のものを得ることができる。本発明においては、メトキシ基を１０〜５０％含むものが好ましく、１６．５〜３０％含むものが更に好ましい。また、ヒドロキシプロポキシ基を２〜３５％含むものが好ましく、４〜３２％含むものが更に好ましい。特に好ましいものは、メトキシ基を１６．５〜３０％含み、ヒドロキシプロポキシ基を４〜３２％含むＨＰＭＣである。その中でも、ヒプロメロース１８２８、ヒプロメロース２２０８、ヒプロメロース２９０６及びヒプロメロース２９１０といった置換度タイプのものが好ましい。

カプセル皮膜には、基剤の他に、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、ジェランガム、タマリンドガム、ファーセレラン、ペクチン、ローカストビーンガム等のゲル化剤を含有させてもよく、また必要に応じて、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム等のゲル化助剤を含有させることができる。

また、本発明に用いられるカプセル皮膜には、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用青色２号、カラメル等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、グリセリン等の可塑剤、マンニトールやソルビトール等の糖アルコール等を、本発明の効果を損なわない範囲内で含有させてもよい。

本発明のカプセル皮膜としては、ＨＰＭＣを含有する皮膜が好ましく、ゲル化剤及び／又はゲル化助剤を含有せしめたＨＰＭＣを含有する皮膜がより好ましい。このうち、ゲル化剤としてのカラギーナン、ゲル化助剤としての塩化カリウム及びＨＰＭＣを含有する皮膜が好ましい。

上述の好ましいＨＰＭＣを含有する皮膜において、ゲル化剤を含有する場合には、カプセル皮膜中に、ゲル化剤を０．３５〜１質量％含有するのが好ましい。ゲル化助剤を含有する場合には、カプセル皮膜中に、ゲル化助剤を０．３５〜０．５質量％含有するのが好ましい。

本発明のカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれるが、速やかな薬効発現の点から、硬カプセル剤が好ましい。

また、本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品性の点から、充填された内溶液を目視可能な透明又は半透明が好ましい。
本発明においては、カプセル剤の色を暖色系とすることで、ロキソプロフェン又はその塩を解熱鎮痛剤やかぜ薬の有効成分として用いる場合、あたたかさ、落ち着き、安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして症状の緩和等につなげることができ、好ましい。同様に、ジフェンヒドラミン又はその塩を睡眠改善薬として用いる場合も、カプセル剤の色を暖色系とすることで、あたたかさ、落ち着き、安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして心地よく睡眠に導くことにつなげることができ、好ましい。
暖色系のカプセル剤を製するには、内容液が目視可能となるように、剤皮を透明又は半透明とした上で、内容液を暖色系に色素等で着色するか、または、充填された内溶液を目視可能な程度に、透明又は半透明の剤皮を暖色系に着色する等で達成できる。

本発明のカプセル剤は、カプセル剤皮として、ＨＰＭＣを用いる場合、例えば、特開平３−１７９３２５号公報や特開２０００−１３６１２６号公報記載の方法に従って製することができる。
すなわち、先ず、ＨＰＭＣ及びゲル化剤、所望によりゲル化助剤等を含むカプセル基剤溶液を調製する。これにカプセル成型用ピンを浸漬し、次いで当該成型用ピンをカプセル基剤溶液から引き上げて、ピンに付着したカプセル基剤溶液をゲル化させることにより、カプセルを成型する。これに本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。さらに、常法に従って、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。当該シールを施すことは、カプセルからの充填液の液漏れ、充填液に由来するにおいの防臭や充填液の安定性に寄与する。

また、本発明のカプセル剤に用いられるカプセルは、上記常法に従って成型し、製造することもできるが、市販の硬カプセルを用いることもできる。市販品としては、例えば、ＨＰＭＣを基剤とするクオリーＶ（登録商標）（クオリカプス株式会社）、ＰＥＧ（マクロゴール）を配合した日本薬局方ゼラチンカプセル（クオリカプス株式会社）、ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするＰＯＮＤＡＣ（登録商標）カプセル（日新化成株式会社）、プルランを基剤とするＮＰｃａｐｓ（登録商標）（カプスゲル・ジャパン株式会社）等が挙げられる。本発明においては、ＨＰＭＣを基剤とするクオリーＶ（登録商標）（クオリカプス株式会社）が好ましい。

これら市販の硬カプセルを用いて、本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤を製することができ、さらに、常法にしたがって、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。当該シールを施すことは、カプセルからの充填液の液漏れ、充填液に由来するにおいの防臭や充填液の安定性に寄与する。

また、ロータリー・ダイ法や滴下法等の公知の方法と本発明の液を用いることにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）をも製することができる。

本発明のカプセル剤の包装形態は特に限定されるものではなく、例えば、ビンやＰＴＰ包装等の通常のカプセル剤の包装形態で包装することができる。

また、本発明のカプセル剤は、前記成分（Ａ）を含有するため、かぜ薬、解熱鎮痛薬、睡眠改善薬等として有用である。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

実施例１：硬カプセル剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ及びグリセリン６８．１ｇを混合し、ロキソプロフェンナトリウム水和物のグリセリン液を調製し、充填液とした。この充填液１３６．２ｍｇを、透明なサイズ５号のＨＰＭＣを基剤とする硬カプセル（商品名：クオリーＶ（登録商標）；クオリカプス株式会社製）に充填し、ロキソプロフェンナトリウム水和物を６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）含有する硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。

実施例２：硬カプセル剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ及びグリセリン１９７ｇを混合し、ロキソプロフェンナトリウム水和物のグリセリン液を調製し、充填液とした。この充填液２６５．１ｍｇを、透明なサイズ３号のＨＰＭＣを基剤とする硬カプセル（商品名：クオリーＶ（登録商標）；クオリカプス株式会社製）に充填し、ロキソプロフェンナトリウム水和物を６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）含有する硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。

比較例１：硬カプセル剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ及び１９７ｇのマクロゴール４００を混合した。この結果、ロキソプロフェンナトリウム水和物がマクロゴール４００に溶解せず、懸濁液となった。この懸濁液を充填液として、実施例２と同様にして硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に懸濁液が充填されたものであった。

比較例２：硬カプセル剤
グリセリンをプロピレングリコールに換える以外は実施例２と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。

試験例１：硬カプセル剤の評価
実施例１、２及び比較例１、２の硬カプセル剤について変形の評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、４０℃で、２週間、１ヵ月、２ヵ月及び６ヶ月保存後の変形（割れ、ひび、軟化等）の有無を、目視にて検査することにより行った。結果を表１に示した。

表１から明らかなように、比較例１及び２の硬カプセル剤には、４０℃２週間保存後、カプセルの変形（割れ、充填液の漏出）が観察された。なお、これ以降の観察は評価に値しないため、行わなかった。
すなわち、マクロゴール４００やプロピレングリコールを、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填することは好ましくないことが確認され、非特許文献１の記載と一致した。

一方、実施例１及び２の硬カプセル剤には、４０℃６ヵ月保存後においても、変形が観察されなかった。
すなわち、グリセリンを、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填することはできないと考えられていたにも拘わらず（非特許文献１参照）、驚くべきことに、ロキソプロフェンナトリウム水和物のグリセリン液を、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填しても、変形が生じないことが判明した。

また、ロキソプロフェンナトリウム水和物は、水又はメタノールに極めて溶けやすく、エタノール（９５）に溶けやすく、ジエチルエーテルにほとんど溶けないことが知られている（非特許文献３）が、上記試験例１の結果から、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグリセリンを混合すると透明な液となることが判明した。
すなわち、実施例１及び２の硬カプセル剤は、透明カプセル中に透明液体を含有させた硬カプセル剤とすることができる。

さらに、実施例１及び２の硬カプセル剤は、１つのカプセル中に６８．１ｍｇのロキソプロフェンナトリウム水和物を含有する。
従って、実施例１及び２の硬カプセル剤は、カプセル中のロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量を１回服用量としての常用量である６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）とすることができるため、コンプライアンス上極めて好ましいものであることが判明した。
以上、試験例１の結果から、実施例１及び２の硬カプセル剤は、商品価値の極めて高い製剤であることが判明した。

試験例２：硬カプセル剤の安定性評価
実施例２の硬カプセル剤について、４０℃６ヶ月保存後における硬カプセル剤中のロキソプロフェンナトリウム水和物の含量安定性をＨＰＬＣ法により評価した。また、第１５改正日本薬局方の崩壊試験法に従って、崩壊度（分）を評価した。それぞれの結果を表２に示した。

表２から明らかなように、４０℃６ヶ月保存後であっても、含量の低下はほとんど認められなかった。また、崩壊度についても、変化はなかった。
この結果、実施例２の硬カプセル剤は、含量安定性が高く、４０℃６ヶ月保存しても崩壊度が変化しないことが判明した。
以上、試験例１及び２の結果から、実施例２の硬カプセル剤は、商品価値の極めて高い製剤であることが判明した。

実施例３：硬カプセル剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｇ及びグリセリン１９７ｇを混合し、さらにカラメルを３００ｐｐｍ濃度になるように添加し、ロキソプロフェンナトリウム水和物のグリセリン液を調製して、充填液とした。この充填液２６５．１ｍｇを、透明なサイズ３号のＨＰＭＣを基剤とする硬カプセル（商品名：クオリーＶ（登録商標）；クオリカプス株式会社製）に充填し、ロキソプロフェンナトリウム水和物を６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）含有する硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に琥珀色澄明な液が充填されたものであった。

実施例４：硬カプセル剤
カラメルを食用黄色５号に換える以外は実施例３と同様にして硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に橙色澄明な液が充填されたものであった。

試験例３：硬カプセル剤の評価
実施例３及び４の硬カプセル剤について、変形及び充填液の変色の評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、４０℃２週間、４０℃１ヵ月、４０℃２ヵ月及び５０℃１ヵ月保存後の変形（割れ、ひび、軟化等）の有無及び充填液の変色の有無を、目視で検査することにより行った。結果を表３に示した。

表３から明らかなように、実施例３及び４の硬カプセル剤には、４０℃２ヵ月後及び５０℃１ヵ月後においても、変形が観察されなかった。
また、実施例３及び４の硬カプセル剤は、４０℃２ヵ月後及び５０℃１ヵ月後においても、変色が観察されなかった。
この結果から、実施例３及び４の硬カプセル剤は、かぜ薬や解熱鎮痛薬の服用者を症状の緩和に導き得る、リラックスをイメージすることができる暖色系（琥珀色澄明、橙色澄明）の色を維持できることがわかった。

また、実施例３及び４の硬カプセル剤は、カプセル中のロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量を１回服用量としての常用量である６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）とすることができるため、コンプライアンス上極めて好ましいものであることが判明した。
以上、試験例３の結果から、実施例３及び４の硬カプセル剤は、商品価値の極めて高い製剤であることが判明した。

参考例１：充填液
ロキソプロフェンナトリウム水和物は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であるが、ジクロフェナクナトリウムも同様にＮＳＡＩＤの一種である。
ジクロフェナクナトリウムとグリセリンを含む液剤を２号ＨＰＭＣカプセルに充填したカプセル剤が知られている（特開平１０−１５２４３１号公報 実施例１１参照）。
そこで、この充填液に関して追試を行った。

まず、ジクロフェナクナトリウム５質量部とグリセリン９５質量部を混合したところ、ジクロフェナクナトリウムは、グリセリンに溶解せず、白色のジクロフェナクナトリウムがグリセリン中に分散する懸濁液となった。
さらに、この懸濁液を加熱しても、ジクロフェナクナトリウムがグリセリンに溶解することはなく、懸濁液のままであった。

一般に、懸濁液は懸濁状態を長期間維持することは出来ないとされており、この懸濁液をカプセルに充填しても、懸濁状態を維持することはできず、長期保存後にジクロフェナクナトリウムがカプセル内で沈降してしまうことが明らかである。

参考例２：充填液
ロキソプロフェンナトリウム水和物とグリセリンを含む薬剤を、ゼラチン、濃グリセリン及び精製水からなる軟カプセルに配合した軟カプセル剤が知られている（特開２００１−３１５６５号公報 処方例１２参照）。
そこで、この充填液に関して追試を行った。

すなわち、１カプセル中に、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇ、大豆油１３８．０ｍｇ、ポリエチレングリコール５６．５ｍｇ、グリセリン脂肪酸エステル２５．０ｍｇ及びグリセリン１２．５ｍｇとなるように、各試料を混合した。
この結果、ロキソプロフェンナトリウム水和物は、溶解せずに懸濁液となった（なお、処方１２に近似する処方である処方５は分散体である旨、段落番号００２２に記載がある。）。

上記より、この懸濁液を充填しても、懸濁状態を維持することはできず、長期保存後にロキソプロフェンナトリウム水和物がカプセル内で沈降してしまうことが明らかである。

実施例５：硬カプセル剤
ジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇ及びグリセリン２１５ｇを混合し、ジフェンヒドラミン塩酸塩のグリセリン液を調製し、充填液とした。この充填液２６５ｍｇを、透明なサイズ３号のＨＰＭＣを基剤とする硬カプセル（商品名：クオリーＶ（登録商標）；クオリカプス株式会社製）に充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ含有する硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。

比較例３：硬カプセル剤
ジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇ及びプロピレングリコール２１５ｇを混合し、ジフェンヒドラミン塩酸塩のプロピレングリコール液を調製し、充填液とした。この充填液２６５ｍｇを、透明なサイズ３号のＨＰＭＣを基剤とする硬カプセル（商品名：クオリーＶ（登録商標）；クオリカプス株式会社製）に充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ含有する硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に透明な液が充填されたものであった。

試験例４：硬カプセル剤の評価
実施例５及び比較例３の硬カプセル剤について変形の評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、５０℃１日、５０℃１ヶ月、４０℃２ヵ月及び４０℃３ヵ月保存後の変形（割れ、ひび、軟化等）の有無及び充填液の変色の有無を、目視で検査することにより行った。結果を表４に示した。

表４から明らかなように、比較例３の硬カプセル剤には、５０℃１日保存後、カプセルの変形（割れ、充填液の漏出）が観察された。なお、保存２日目以降の観察は評価に値しないため、行わなかった。
この結果から、プロピレングリコールを、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填することは好ましくないことが確認され、非特許文献１の記載と一致した。

一方、実施例５の硬カプセル剤には、５０℃１ヵ月、４０℃３ヵ月保存後においても、変形及び変色が観察されなかった。
すなわち、グリセリンを、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填することはできないと考えられていたにも拘わらず（非特許文献１参照）、驚くべきことに、ジフェンヒドラミン塩酸塩のグリセリン液を、ＨＰＭＣを基剤とするカプセルに充填しても、変形が生じないことが判明した。
更に、ジフェンヒドラミン塩酸塩は、メタノール又は酢酸（１００）に極めて溶けやすく、水又はエタノール（９５）に溶けやすく、無水酢酸にやや溶けにくく、ジエチルエーテルにはほとんど溶けないことが知られている（非特許文献５）が、上記試験例４の結果から、ジフェンヒドラミン塩酸塩とグリセリンを混合すると透明な液となることが判明した。
すなわち、実施例５の硬カプセル剤は、透明カプセル中に透明液体を含有させた硬カプセル剤とすることができる。

また、実施例５の硬カプセル剤は、１つのカプセル中にジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇを含有する。
従って、実施例５の硬カプセル剤は、カプセル中のジフェンヒドラミン塩酸塩の含有量を睡眠改善薬１回服用量としての常用量である５０ｍｇとすることができるため、コンプライアンス上極めて好ましいものであることが判明した。
以上より、実施例５の商品価値の極めて高い製剤となることが判明した。

実施例６：硬カプセル剤
ジフェンヒドラミン塩酸塩１００．０ｇ及びグリセリン４３０ｇを混合し、さらにカラメルを３００ｐｐｍ濃度になるように添加し、ジフェンヒドラミン塩酸塩のグリセリン液を調製して、充填液とした。この充填液２６５ｍｇを、透明なサイズ３号のＨＰＭＣを基剤とする硬カプセル（商品名：クオリーＶ（登録商標）；クオリカプス株式会社製）に充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０．０ｍｇ含有する硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に琥珀色澄明な液が充填されたものであり、流動性を視認できる外観を有していた。

実施例７：硬カプセル剤
カラメルを食用黄色５号に換える以外は実施例６と同様にして硬カプセル剤を製造した。
得られた硬カプセル剤は、透明なカプセル中に橙色澄明な液が充填されたものであり、流動性を視認できる外観を有していた。

試験例５：硬カプセル剤の評価
実施例６及び７の硬カプセル剤について、変形及び充填液の変色の評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、４０℃２週間、４０℃１ヵ月、４０℃２ヵ月及び５０℃１ヵ月保存後の変形（割れ、ひび、軟化等）の有無及び充填液の変色の有無を、目視で検査することにより行った。結果を表５に示した。

表５から明らかなように、実施例６及び７の硬カプセル剤には、４０℃２ヵ月後及び５０℃１ヵ月後においても、変形が観察されなかった。
また、実施例６及び７の硬カプセル剤は、４０℃２ヵ月後及び５０℃１ヵ月後においても、変色が観察されなかった。

この結果から、実施例６及び７の硬カプセル剤は、睡眠改善薬の服用者を心地よく睡眠に導き得る、リラックスをイメージすることができる暖色系（琥珀色澄明、橙色澄明）の色を維持できることがわかった。

また、実施例６及び７の硬カプセル剤は、カプセル中のジフェンヒドラミン塩酸塩の含有量を睡眠改善薬の１回服用量としての常用量である５０ｍｇとすることができるため、コンプライアンス上極めて好ましいことが判明した。
以上、試験例５の結果から、実施例６及び７の硬カプセル剤は、商品価値の極めて高い製剤であることが判明した。

試験例６：硬カプセル剤の安定性評価
実施例５の硬カプセル剤について、４０℃６ヶ月保存後における硬カプセル剤中のジフェンヒドラミン塩酸塩の含量安定性をＨＰＬＣ法により評価した。結果を表６に示した。

表６から明らかなように、４０℃６ヶ月保存後であっても、含量の低下はほとんど認められなかった。
この結果、実施例５の硬カプセル剤は、含量安定性が高いことが判明した。
以上、試験例６の結果から、実施例５の硬カプセル剤は、商品価値の極めて高い製剤であることが判明した。

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上を含有する透明・澄明な液を充填したカプセル剤を提供することができ、カプセルとして透明又は半透明なものを用いた場合、内容液を目視できることから、商品価値の極めて高いロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上を含有するカプセル剤を提供することができる。また、カプセルの変形がなく、含量安定性等にも優れ、さらに１回服用量としての常用量を１つのカプセルに充填することができるので、服用者のコンプライアンスが良好である。したがって、本発明のカプセル剤は、かぜ薬や解熱鎮痛薬、睡眠改善薬等として優れたものである。

Claims (12)

1. 下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する液。
   （Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上
   （Ｂ）グリセリン
2. 実質的に、下記成分（Ａ）及び（Ｂ）からなる液。
   （Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩から選ばれる１種以上
   （Ｂ）グリセリン
3. 成分（Ａ）が、ロキソプロフェンナトリウム水和物又はジフェンヒドラミン塩酸塩である請求項１又は２記載の液。
4. 請求項１〜３いずれか１項記載の液を、カプセルに充填したカプセル剤。
5. カプセルの皮膜が、ヒプロメロースを含有するものである請求項４項記載のカプセル剤。
6. カプセルの皮膜が、ヒプロメロース、ゲル化剤及びゲル化助剤を含有するものである請求項４又は５記載のカプセル剤。
7. カプセルの皮膜が、ヒプロメロース、カラギーナン及び塩化カリウムを含有するものである請求項４〜６いずれか１項記載のカプセル剤。
8. 成分（Ａ）がロキソプロフェン又はその塩であり、当該ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項４〜７いずれか１項記載のカプセル剤。
9. 成分（Ａ）がジフェンヒドラミン又はその塩であり、当該ジフェンヒドラミン又はその塩を、１カプセル中に２５ｍｇ又は５０ｍｇ含有する請求項４〜７いずれか１項記載のカプセル剤。
10. カプセルの皮膜が透明又は半透明である請求項４〜９いずれか１項記載のカプセル剤。
11. かぜ薬用又は解熱鎮痛薬用である請求項８又は１０記載のカプセル剤。
12. 睡眠改善薬用である請求項９又は１０記載のカプセル剤。