JP2011052023A - Ibuprofen-containing oral composition - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an ibuprofen-containing oral composition alleviated in gastric mucosal disturbance caused by the ibuprofen. <P>SOLUTION: There is provided an ibuprofen-containing oral composition containing lactose and ibuprofen, wherein 0.25-0.5 pt.wt. lactose is contained per 1 pts.wt. ibuprofen. <P>COPYRIGHT: (C)2011,JPO&INPIT

Description

本発明は、イブプロフェンによる胃粘膜障害を軽減するための乳糖の至適添加量に関する。ならびに、キサンチン誘導体を併用することにより、乳糖を含有するイブプロフェン製剤の胃粘膜障害がさらに軽減された、イブプロフェン含有経口用組成物に関する。   The present invention relates to an optimal addition amount of lactose for reducing gastric mucosal damage caused by ibuprofen. In addition, the present invention relates to an ibuprofen-containing oral composition in which gastric mucosal damage of an ibuprofen preparation containing lactose is further reduced by using a xanthine derivative in combination.

イブプロフェン等、非ステロイド解熱消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）は解熱鎮痛剤として広範囲に使用され、感冒などの症状にも広く処方されている。しかし、ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼを阻害し、胃粘膜保護因子であるプロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作用を引き起こすことが知られている。最近では、この機構だけではＮＳＡＩＤによる潰瘍の発症を充分説明できないことから、ＮＳＡＩＤの細胞膜への直接傷害作用説が提唱されてきている（非特許文献１参照）。   Non-steroidal antipyretic analgesics (NSAIDs) such as ibuprofen are widely used as antipyretic analgesics and are also widely prescribed for symptoms such as the common cold. However, NSAID has a pharmacological action mechanism that inhibits cyclooxygenase and suppresses biosynthesis of prostaglandin, which is a gastric mucosal protective factor, and is therefore known to inevitably cause a side effect of gastric mucosal damage. Recently, since this mechanism alone cannot sufficiently explain the onset of ulcers caused by NSAIDs, the theory of direct damage action of NSAIDs on cell membranes has been proposed (see Non-Patent Document 1).

これまでに、
１）一般的に、ＮＳＡＩＤによる胃粘膜障害は制酸剤及び／又は粘膜被覆剤を併用することにより軽減できること、
２）カフェインが用量依存的にイブプロフェンによる胃粘膜損傷を抑制すること（非特許文献２参照）、
３）イブプロフェンにトラネキサム酸及びカフェインを併用すると、顕著に胃粘膜障害が抑制されること（特許文献１参照）、
４）乳糖が、アスピリンの胃粘膜に対する直接障害作用による病変形成を抑制すること（非特許文献３参照）、
等が知られている。 So far,
1) In general, gastric mucosal damage caused by NSAIDs can be reduced by using antacids and / or mucosal coatings in combination,
2) Caffeine suppresses gastric mucosal damage by ibuprofen in a dose-dependent manner (see Non-Patent Document 2),
3) When tranexamic acid and caffeine are used in combination with ibuprofen, gastric mucosal damage is remarkably suppressed (see Patent Document 1).
4) Lactose suppresses lesion formation due to a direct damaging action of aspirin on the gastric mucosa (see Non-Patent Document 3),
Etc. are known.

なお、乳糖は安定剤、潤沢剤、甘味剤、矯味剤、結合剤、コーティング剤、糖衣剤、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤などを用途として配合される医薬添加物であり（非特許文献４参照）、イブプロフェンに乳糖を添加した製剤例も幾つか報告されている（例えば、特許文献２乃至１０参照）。しかし、これらは賦形剤やコーティング剤として提示されたものであり、イブプロフェンによる胃粘膜障害については記載も示唆もされていない。   Lactose is a pharmaceutical additive formulated for the purpose of stabilizers, lubricants, sweeteners, flavoring agents, binders, coating agents, sugar coatings, excipients, disintegrants, disintegration aids, etc. There are some reports on preparations in which lactose is added to ibuprofen (see, for example, Patent Documents 2 to 10). However, these are presented as excipients and coating agents, and there is no description or suggestion of gastric mucosal damage caused by ibuprofen.

特開平９−４８７２８号公報、表３Japanese Patent Laid-Open No. 9-48728, Table 3 特開昭６３−１９８６２０号公報、実施例５JP-A-63-198620, Example 5 特開昭６３−３０１８１７号公報、処方例JP-A-63-301817, prescription example 特開平７−１７３０５７号公報、実施例１及び６Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-173057, Examples 1 and 6 特開平７−９７３２５号公報、実施例１及び２JP-A-7-97325, Examples 1 and 2 特開平１０−７２３４８号公報、実施例１及び３JP 10-72348 A, Examples 1 and 3 特開平１０−５９８４２号公報、比較例４JP-A-10-59842, Comparative Example 4 特開２００１−１３９４９５号公報、実施例１JP 2001-139495 A, Example 1 国際公報第００／５４７５２号パンフレット、表９International Publication No. 00/54752 pamphlet, Table 9 特開２００２−２８４６７４号公報、表１乃至５JP 2002-284673 A, Tables 1 to 5

生体膜と薬物の相互作用シンポジウム講演要旨集 Ｖｏｌ．２５ｔｈ ２００３ ｐ．２１０Abstracts of Symposium on Biological Membrane and Drug Interaction Vol. 25th 2003 p. 210 Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｖｏｌ．５１ １９９９ ｐ．８１９（Ｔａｂｌｅ．１）J. et al. Pharm. Pharmacol. Vol. 51 1999 p. 819 (Table. 1) 「炎症」Ｖｏｌ．１４ Ｎｏ．６ １９９４ ｐ．５３３“Inflammation” Vol. No. 14 6 1994 p. 533 日本医薬品添加剤協会編、医薬品添加物辞典、２０００、薬事日報社、ｐ．１９４−１９５Edited by Japan Pharmaceutical Additives Association, Pharmaceutical Additives Dictionary, 2000, Yakuji Nippo, p. 194-195

乳糖を含有するイブプロフェン製剤例は知られているが、乳糖がイブプロフェンの胃粘膜障害にどのような影響を与えるかは不明のままであった。本発明者は、イブプロフェンに乳糖を添加した場合においても、果たして、公知のアスピリンに対する胃粘膜障害軽減作用が同様に発現するのかどうかを調べることにした。   Examples of ibuprofen formulations containing lactose are known, but it remains unclear what effect lactose has on gastric mucosal damage of ibuprofen. The present inventor decided to investigate whether or not the gastric mucosal damage-reducing action for aspirin is similarly expressed even when lactose is added to ibuprofen.

その結果、意外にも、乳糖の添加量によっては胃粘膜障害を増悪する場合と、軽減する場合があることを発見した。そこで先ず、イブプロフェンの胃粘膜障害を軽減する乳糖の至適添加量の範囲を見出すことによって、本発明に至った。   As a result, it was unexpectedly discovered that gastric mucosal damage may be exacerbated or reduced depending on the amount of lactose added. Therefore, first, the present invention was achieved by finding a range of the optimal amount of lactose added to reduce gastric mucosal damage of ibuprofen.

さらにまた、
１）イブプロフェンの胃粘膜障害を増悪する乳糖添加量の範囲において、いかなる成分を併用すればこの胃粘膜障害増悪作用を防ぐことができるか、
２）イブプロフェンの胃粘膜障害を軽減する乳糖添加量の場合において、いかなる成分を併用すればこの軽減作用をさらに増大することができるか、
を見出す研究も鋭意重ねてきた。 Furthermore,
1) In the range of the amount of lactose added to exacerbate gastric mucosal damage of ibuprofen, what kind of ingredients can be used together to prevent this gastric mucosal damage exacerbating action
2) In the case of the amount of lactose added to reduce gastric mucosal damage of ibuprofen, what kind of ingredients can be used in combination to further increase this alleviating effect,
Research has also been conducted repeatedly to find out.

その結果、キサンチン誘導体を併用すれば上記１）及び２）の課題達成の可能性があることが判った。しかし、意外にも、イブプロフェンに乳糖及びキサンチン誘導体を併用した場合には、公知のイブプロフェンとカフェイン併用の結果からの類推は不可能であり、特定の乳糖／イブプロフェンの含有比に対し、キサンチン誘導体を特定量含有させることによってのみ上記課題が実現できることを見出し、本発明を完成するに至った。   As a result, it was found that if the xanthine derivative was used in combination, the problems 1) and 2) could be achieved. However, surprisingly, when lactose and xanthine derivatives are used in combination with ibuprofen, it is impossible to analogize from the results of the combined use of known ibuprofen and caffeine, and the xanthine derivative is compared with the specific lactose / ibuprofen content ratio. The present inventors have found that the above problem can be realized only by containing a specific amount of the present invention, and have completed the present invention.

本発明は、
（１）：乳糖及びイブプロフェンを含有し、イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．２５乃至０．５重量部含有することを特徴とするイブプロフェン含有経口用組成物。
（２）:乳糖及びイブプロフェンを含有し、乳糖を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減された請求項１に記載のイブプロフェン含有経口用組成物を提供する。 The present invention
(1): An ibuprofen-containing oral composition containing lactose and ibuprofen, and containing 0.25 to 0.5 parts by weight of lactose with respect to 1 part by weight of ibuprofen.
(2) The ibuprofen-containing oral composition according to claim 1, which contains lactose and ibuprofen, and gastric mucosal damage caused by ibuprofen is reduced by containing lactose.

さらに本発明は、
イブプロフェンに乳糖及び／又はキサンチン誘導体を併用することを特徴とする解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法又は感冒治療方法も提供する。 Furthermore, the present invention provides
There is also provided an antipyretic method, an analgesic method, an inflammatory treatment method, or a cold treatment method characterized by using lactose and / or a xanthine derivative in combination with ibuprofen.

本発明において、「イブプロフェン」とは、イブプロフェン又はその薬理上許容される塩である。   In the present invention, “ibuprofen” is ibuprofen or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明において、「乳糖」とは、乳汁中に含まれる糖分であり、オリゴ糖の形で存在している。   In the present invention, “lactose” is a sugar contained in milk and exists in the form of an oligosaccharide.

本発明において、「キサンチン誘導体」とは、コーヒー、茶、ココアに含まれるプリン塩基であり、カフェイン類、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン又はペントキシフィリン等が良く知られている。   In the present invention, the “xanthine derivative” is a purine base contained in coffee, tea, and cocoa, and caffeine, theophylline, theobromine, diprofylline, proxyphylline, pentoxyphylline, and the like are well known.

本発明において、「カフェイン類」としては、カフェイン、無水カフェインの他、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン塩酸塩、クエン酸カフェイン等が挙げられ、このうちカフェイン、無水カフェイン又は安息香酸ナトリウムカフェインが好ましい。   In the present invention, “caffeine” includes caffeine, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, caffeine hydrochloride, citric acid caffeine, etc. Among these, caffeine, anhydrous caffeine or Sodium caffeine benzoate is preferred.

本発明において、「胃粘膜障害」とは、急性及び慢性胃炎からくる胃粘膜病変（糜爛、出血、浮腫）及び胃潰瘍、並びに胃部の近接部位である十二指腸を含む上部消化管の障害のことである。   In the present invention, “gastric mucosal disorder” refers to gastric mucosal lesions (eg, hemorrhoids, bleeding, edema) and gastric ulcers resulting from acute and chronic gastritis, and disorders of the upper gastrointestinal tract including the duodenum, which is the adjacent site of the stomach. is there.

本発明のイブプロフェン含有経口用組成物並びに解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤及び感冒治療剤は、乳糖（特に、特定量の乳糖）を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害を軽減できる。   The ibuprofen-containing oral composition and antipyretic, analgesic, inflammatory and cold treatment agents of the present invention can reduce gastric mucosal damage caused by ibuprofen by containing lactose (particularly, a specific amount of lactose).

また、乳糖とイブプロフェンと共に、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害をさらに軽減することができ、特に、特定の乳糖／イブプロフェン含有比に対し、特定量のキサンチン誘導体を含有することにより、乳糖によるイブプロフェンの胃粘膜障害増悪作用を軽減することができ、又は、乳糖によるイブプロフェンの胃粘膜障害軽減作用を増強することができる。   In addition, by containing a xanthine derivative together with lactose and ibuprofen, gastric mucosal damage caused by ibuprofen can be further reduced, especially by containing a specific amount of xanthine derivative with respect to a specific lactose / ibuprofen content ratio. In addition, the absorptive action of ibuprofen on gastric mucosal damage by lactose can be reduced, or the action of ibuprofen on reducing gastric mucosal damage by lactose can be enhanced.

：胃潰瘍抑制率（％）を縦軸に、イブプロフェンに対する乳糖の含有比を横軸にとって、プロットしたグラフである。: A graph in which the gastric ulcer inhibition rate (%) is plotted on the vertical axis and the lactose content ratio relative to ibuprofen is plotted on the horizontal axis. ：胃潰瘍抑制率（％）を縦軸に、イブプロフェンに対する乳糖の含有比を横軸にとって、イブプロフェンに対する無水カフェインの含有比の違いによる胃潰瘍抑制率をプロットしたグラフである。: A graph plotting the gastric ulcer inhibition rate by the difference in the content ratio of anhydrous caffeine to ibuprofen, with the gastric ulcer inhibition rate (%) on the vertical axis and the content ratio of lactose to ibuprofen on the horizontal axis. ：胃潰瘍抑制率（％）を縦軸に、イブプロフェンに対する乳糖の含有比を横軸にとって、イブプロフェンに対する無水カフェインの含有比の違いによる胃潰瘍抑制率をプロットしたグラフである。: A graph plotting the gastric ulcer inhibition rate by the difference in the content ratio of anhydrous caffeine to ibuprofen, with the gastric ulcer inhibition rate (%) on the vertical axis and the content ratio of lactose to ibuprofen on the horizontal axis.

イブプロフェン、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン及び乳糖は、日本薬局方ＸＩＶに収載されている。   Ibuprofen, caffeine, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, theophylline and lactose are listed in the Japanese Pharmacopoeia XIV.

ジプロフィリン及びプロキシフィリンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。   Diprofylline and proxyphylline are listed in the Japanese Pharmacopoeia Standard for Drugs 2002.

また、テオブロミンは、医薬品試験用標準品として入手できる。
ペントキシフィリンは、公知の方法で製造することができる。 Theobromine is available as a standard product for pharmaceutical testing.
Pentoxifylline can be produced by a known method.

イブプロフェンの１回投与量は適応症や年齢により異なるが通常、５０乃至２５０ｍｇであり、好適には、６０ｍｇ乃至２００ｍｇであり、これを１日に２乃至３回投与する。   Although the dose of ibuprofen varies depending on the indication and age, it is usually 50 to 250 mg, preferably 60 to 200 mg, and this is administered 2 to 3 times a day.

本発明の組成物が固形製剤の場合において含有されるイブプロフェンの含有量は通常、２０ｍｇ乃至８００ｍｇであり、好適には、３０ｍｇ乃至４００ｍｇである。   When the composition of the present invention is a solid preparation, the content of ibuprofen is usually 20 mg to 800 mg, and preferably 30 mg to 400 mg.

また、乳糖の含有量は上記イブプロフェン１重量部に対し、
１）乳糖０．１３重量部乃至０．８重量部；好適には、乳糖０．２重量部乃至０．７重量部；又は、
２）乳糖２．７重量部以上、好適には、乳糖２．９重量部以上；
である。 Moreover, the content of lactose is 1 part by weight of the above ibuprofen,
1) Lactose 0.13 to 0.8 parts by weight; preferably, lactose 0.2 to 0.7 parts by weight; or
2) 2.7 parts by weight or more of lactose, preferably 2.9 parts by weight or more of lactose;
It is.

更に、キサンチン誘導体を含有する場合は、上記イブプロフェン１重量部に対し、
３）乳糖０．１重量部以上、かつ、キサンチン誘導体１．０重量部以上；好適には、乳糖０．２重量部以上、かつ、キサンチン誘導体１．０重量部以上；
４）乳糖０．４重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．７重量部以上；好適には、乳糖０．５重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．７重量部以上；
５）乳糖１．４重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．６重量部以上；好適には、乳糖１．６重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．６重量部以上；
６）乳糖３．５重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．３重量部以上；好適には、乳糖４．０重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．３重量部以上；又は、
７）乳糖０．８重量部乃至２．６重量部、かつ、キサンチン誘導体０．０５重量部乃至０．１重量部；好適には、乳糖０．９重量部乃至２．５重量部、かつ、キサンチン誘導体０．０５重量部乃至０．１重量部；
を含有する。 Furthermore, when it contains a xanthine derivative, with respect to 1 part by weight of the ibuprofen,
3) Lactose 0.1 part by weight or more and xanthine derivative 1.0 part by weight or more; preferably, lactose 0.2 part by weight or more and xanthine derivative 1.0 part by weight or more;
4) Lactose 0.4 parts by weight or more and xanthine derivative 0.7 parts by weight or more; Preferably, lactose 0.5 parts by weight or more and xanthine derivative 0.7 parts by weight or more;
5) Lactose 1.4 parts by weight or more and xanthine derivative 0.6 parts by weight or more; Preferably, lactose 1.6 parts by weight or more and xanthine derivative 0.6 parts by weight or more;
6) Lactose 3.5 parts by weight or more and xanthine derivative 0.3 parts by weight or more; preferably, lactose 4.0 parts by weight or more and xanthine derivative 0.3 parts by weight or more; or
7) 0.8 to 2.6 parts by weight of lactose and 0.05 to 0.1 parts by weight of a xanthine derivative; preferably 0.9 to 2.5 parts by weight of lactose, and 0.05 parts by weight to 0.1 parts by weight of a xanthine derivative;
Containing.

本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて制酸剤、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。   In the present invention, in addition to the above active ingredients, antacids, antitussives, expectorants, antihistamines, antiallergic drugs, sympathomimetic drugs, parasympathomimetic drugs, anti-inflammatory enzymes, vitamins, as necessary Crude drugs and the like can be blended within a range not impairing the effects of the present invention.

本発明の経口用イブプロフェン含有組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル剤、坐剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。   Specific dosage forms of the oral ibuprofen-containing composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, suppositories, etc., and additions suitable for each dosage form It can be produced according to the usual methods described in the Japanese Pharmacopoeia, using agents and bases as appropriate.

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。   In the above dosage forms, various commonly used additives can be used depending on the dosage form.

例えば、錠剤の場合、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。   For example, in the case of tablets, crystalline cellulose or the like is used as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, hydroxypropyl cellulose or the like as a coating agent, magnesium stearate or the like as a lubricant In the case of fine granules and capsules, purified sucrose and the like as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, corn starch and the like as an adsorbent, hydroxypropyl cellulose and the like Can be used as a binder.

上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料等を添加することもできる。   In each of the above dosage forms, a disintegrant such as crospovidone; a surfactant such as polysorbate; an adsorbent such as calcium silicate; a colorant such as iron sesquioxide and caramel; a stabilizer such as sodium benzoate; A pH regulator; a fragrance or the like can also be added.

以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.

（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１−１）
１錠中 ３錠中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ ９０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− (Example 1) Tablet (1) component (Table 1-1)
1 tablet 3 tablets (mg)
--------------------------------------
Ibuprofen 200 200
Lactose 100 800
Hydroxypropylcellulose 50 90
Magnesium stearate appropriate amount appropriate amount --------------------------------------

（表１−２）
２錠中 ２錠中 ４錠中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ヒドロキシプロピルセルロース １００ １００ １５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− (Table 1-2)
2 tablets 2 tablets 4 tablets (mg)
--------------------------------------
Ibuprofen 200 200 200
Lactose 200 400 800
Anhydrous caffeine 200 − −
Sodium caffeine benzoate-25-
Theophylline--120
Hydroxypropyl cellulose 100 100 150
Magnesium stearate appropriate amount appropriate amount appropriate amount --------------------------------------

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。 (2) Manufacturing method Taking the said component and quantity, the tablet was manufactured according to the item of the Japanese Pharmacopoeia general rule "tablet".

（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２−１）
１包中 ３包中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ヒドロキシプロピルセルロース １００ ２５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− (Example 2) Fine granule (1) component (Table 2-1)
1 package 3 packages (mg)
--------------------------------------
Ibuprofen 200 200
Lactose 100 800
Hydroxypropyl cellulose 100 250
Magnesium stearate appropriate amount appropriate amount --------------------------------------

（表２−２）
２包中 ２包中 ４包中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ヒドロキシプロピルセルロース １００ １００ ２５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− (Table 2-2)
2 packs 2 packs 4 packs (mg)
--------------------------------------
Ibuprofen 200 200 200
Lactose 200 400 800
Anhydrous caffeine 200 − −
Sodium caffeine benzoate-25-
Theophylline--120
Hydroxypropyl cellulose 100 100 250
Magnesium stearate appropriate amount appropriate amount appropriate amount --------------------------------------

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した。 (2) Production method The above ingredients and amounts were taken, and a fine granule was produced in accordance with the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”.

（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３−１）
１カプセル中 ３カプセル中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ステアリン酸マグネシウム １０ ２５
ポリソルベート８０ ２０ ３０
トウモロコシデンプン 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Example 3 Capsule (1) Component (Table 3-1)
In 1 capsule In 3 capsules (mg)
--------------------------------------
Ibuprofen 200 200
Lactose 100 800
Magnesium stearate 10 25
Polysorbate 80 20 30
Corn starch Suitable amount Suitable amount --------------------------------------

（表３−２）
２カプセル中 ２カプセル中 ４カプセル中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ステアリン酸マグネシウム １０ １０ ２０
ポリソルベート８０ ２０ ２０ ３５
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− (Table 3-2)
2 capsules 2 capsules 4 capsules (mg)
--------------------------------------
Ibuprofen 200 200 200
Lactose 200 400 800
Anhydrous caffeine 200 − −
Sodium caffeine benzoate-25-
Theophylline--120
Magnesium stearate 10 10 20
Polysorbate 80 20 20 35
Corn starch Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount -------------------------------------

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製した。 (2) Manufacturing method After taking the said component and quantity, and manufacturing a fine granule according to the term of a Japanese pharmacy general rule "granule", it filled with the capsule and the hard capsule was manufactured.

（試験例）
イブプロフェンの胃粘膜障害に対する乳糖及びカフェインの抑制効果
（１）被験物質
イブプロフェンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のものを、乳糖は日局乳糖である小境製薬製のものを、無水カフェインは和光純薬製のものを使用した。
各被験物質は、試験当日に０．５％トラガント液に懸濁もしくは溶解して調製した。投与液量は、体重１Ｋｇあたり５ｍＬを経口投与し、対照群には同量の０．５％トラガント液を投与した。 (Test example)
Suppressive effect of lactose and caffeine on gastric mucosal damage of ibuprofen (1) Test substance I used one.
Each test substance was prepared by suspending or dissolving in 0.5% tragacanth solution on the test day. The administration volume was orally administered at 5 mL per 1 kg body weight, and the same amount of 0.5% tragacanth was administered to the control group.

（２）動物
Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄性ラット（動物繁殖研究所）５週齢を購入し、温度２０乃至２６℃、湿度３０乃至７０％、照明時間７時乃至１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに５又は６匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。８日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に１群５匹に群分けして用いた。 (2) Animals Environmental control breeding equipment purchased from Wistar-Imamichi male rats (Animal Breeding Research Institute), 5 weeks old, controlled at a temperature of 20 to 26 ° C., a humidity of 30 to 70%, and a lighting time of 7:00 to 19:00 (Japan) 5 or 6 animals were placed in a stainless steel rat breeding gauge, and the animals were fed with feed (F-2 for breeding mice / rats, Funabashi Farm) and tap water freely passed through a water filter. After preliminary breeding for 8 days, the health condition was observed macroscopically on the day before the test, and after selecting good animals, the animals were randomly divided into 5 groups per group.

（３）方法
予め、イブプロフェン単剤における１００％胃粘膜障害発現用量（潰瘍が発現しないラットは１匹も存在せずに、確実に潰瘍が発生する用量）を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
試験前日１６時より絶食した動物に被験物質を経口投与して３．５時間後、エーテル麻酔下で頚動脈放血死させて胃を摘出した。胃を大弯沿いに切り開き、生理食塩液で軽く洗浄後、実体顕微鏡（オリンパス製１０×１０倍）下で出血斑の有無を観察した。
潰瘍指数として、出血斑の長径を０．５ｍｍ単位で測定して各動物の合計を求めた。イブプロフェン単独投与群の潰瘍指数と、乳糖及び／又はカフェイン類併用群における潰瘍指数とを基に、潰瘍抑制率を次式より求めた。
（式１）
潰瘍抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：イブプロフェン単独投与群の潰瘍指数
Ｂ：併用群の潰瘍指数 (3) Method In advance, 100% gastric mucosal disorder development dose in ibuprofen single agent (the dose at which ulcer surely develops without any rat developing ulcer) was determined, and the following A test was conducted.
The test substance was orally administered to animals fasted from 16:00 on the day before the test, and 3.5 hours later, the carotid artery was exsanguinated under ether anesthesia, and the stomach was removed. The stomach was cut along the large vagina, washed lightly with physiological saline, and then observed for the presence of bleeding spots under a stereomicroscope (Olympus 10 × 10 times).
As the ulcer index, the major axis of bleeding spots was measured in units of 0.5 mm, and the total of each animal was determined. Based on the ulcer index in the ibuprofen single administration group and the ulcer index in the lactose and / or caffeine combination group, the ulcer suppression rate was determined from the following equation.
(Formula 1)
Ulcer inhibition rate (%) = [1-B / A] × 100
A: Ulcer index of ibuprofen single administration group B: Ulcer index of combination group

（４）試験結果
得られた結果を表４、表５−１及び表５−２並びに図１、２及び３に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。 (4) Test results The results obtained are shown in Table 4, Table 5-1, Table 5-2, and FIGS. Each value is an average value of 5 animals per group.

（表４）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００） ０ ０
イブプロフェン（１００）＋乳糖（１２．５） ０．１２５ １
イブプロフェン（１００）＋乳糖（２５） ０．２５ ２７
イブプロフェン（１００）＋乳糖（５０） ０．５ ２６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（７５） ０．７５ ６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（１００） １．０ −３６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（２００） ２．０ −３８
イブプロフェン（１００）＋乳糖（３００） ３．０ １８
イブプロフェン（１００）＋乳糖（４００） ４．０ ４２
イブプロフェン（１００）＋乳糖（８００） ８．０ ４９
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。 (Table 4)
Test substance (mg / Kg) Content ratio Ulcer inhibition rate (%)
--------------------------------------
Ibuprofen (100) 0 0
Ibuprofen (100) + lactose (12.5) 0.125 1
Ibuprofen (100) + Lactose (25) 0.25 27
Ibuprofen (100) + Lactose (50) 0.5 26
Ibuprofen (100) + Lactose (75) 0.75 6
Ibuprofen (100) + Lactose (100) 1.0 -36
Ibuprofen (100) + Lactose (200) 2.0 -38
Ibuprofen (100) + Lactose (300) 3.0 18
Ibuprofen (100) + Lactose (400) 4.0 42
Ibuprofen (100) + Lactose (800) 8.0 49
--------------------------------------.

図１は、胃潰瘍抑制率（％）を縦軸に、イブプロフェンに対する乳糖の含有比を横軸にとって、プロットしたグラフである。   FIG. 1 is a graph plotting the gastric ulcer inhibition rate (%) on the vertical axis and the content ratio of lactose to ibuprofen on the horizontal axis.

表４及び図１に示すように、イブプロフェンにおいては、乳糖の添加量によって胃粘膜障害を増悪させたり軽減させたりすることが判明した。即ち、イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１３重量部乃至０．８重量部及び２．７重量部以上（即ち、含有比＝乳糖／イブプロフェンが約０．１３乃至０．８及び約２．７以上）含有することにより、乳糖の添加はイブプロフェンの胃粘膜障害を軽減する作用が発現することがわかった。   As shown in Table 4 and FIG. 1, it was found that ibuprofen exacerbates or reduces gastric mucosal damage depending on the amount of lactose added. That is, with respect to 1 part by weight of ibuprofen, lactose is 0.13 parts by weight to 0.8 parts by weight and 2.7 parts by weight or more (that is, the content ratio = lactose / ibuprofen is about 0.13 to 0.8 and about 2 parts). 7 or more), it was found that the addition of lactose exhibited the action of ibuprofen to reduce gastric mucosal damage.

（表５−１）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（１２．５） ５８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（２５） ８２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（１００） ８５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（２００） ９５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（４００） ９１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（８００） ９１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（２５） −１５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（１００） ５４
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（２００） ７８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（２５） ８５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（１００） −２４
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（２００） ５７
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（４００） ７８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（８００） ９４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（１２．５） −２２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（２５） −４８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（１００） ４７
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（２００） −８１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（４００） ５６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（８００） ８３
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− (Table 5-1)
Test substance (mg / Kg) Inhibition rate of ulcer (%)
--------------------------------------
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (100) + lactose (12.5) 58
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (100) + lactose (25) 82
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (100) + lactose (100) 85
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (100) + lactose (200) 95
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (100) + lactose (400) 91
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (100) + lactose (800) 91
--------------------------------------
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (70) + lactose (25) -15
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (70) + lactose (100) 54
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (70) + lactose (200) 78
--------------------------------------
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (60) + lactose (25) 85
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (60) + lactose (100) -24
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (60) + lactose (200) 57
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (60) + lactose (400) 78
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (60) + lactose (800) 94
--------------------------------------
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (30) + lactose (12.5) −22
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (30) + lactose (25) −48
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (30) + lactose (100) 47
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (30) + lactose (200) -81
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (30) + lactose (400) 56
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (30) + lactose (800) 83
--------------------------------------

図２は、胃潰瘍抑制率（％）を縦軸に、イブプロフェンに対する乳糖の含有比を横軸にとって、イブプロフェンに対する無水カフェインの含有比の違いによる胃潰瘍抑制率をプロットしたグラフである。グラフ中、Ｃａｆはカフェインを、Ｉｂｕはイブプロフェンを示す。Ｃａｆ／Ｉｂｕは、イブプロフェンの含有量[重量部]に対する、カフェインの含有量[重量部]の割合を表す含有比である。図３においても同様である。   FIG. 2 is a graph plotting the gastric ulcer inhibition rate according to the difference in the content ratio of anhydrous caffeine to ibuprofen, with the gastric ulcer inhibition rate (%) on the vertical axis and the content ratio of lactose to ibuprofen on the horizontal axis. In the graph, Caf represents caffeine, and Ibu represents ibuprofen. Caf / Ibu is a content ratio that represents the ratio of the content [parts by weight] of caffeine to the content [parts by weight] of ibuprofen. The same applies to FIG.

表５−１及び図２に示すように、イブプロフェンと乳糖の各含有比における胃潰瘍抑制率は、カフェインを含有すると胃潰瘍抑制率がさらに改善する条件のあることが判明した。   As shown in Table 5-1 and FIG. 2, it was found that the gastric ulcer inhibition rate at each content ratio of ibuprofen and lactose had conditions for further improving the gastric ulcer inhibition rate when caffeine was contained.

即ち、イブプロフェン１重量部に対して、乳糖が約０．１重量部以上でカフェインが１．０重量部以上、乳糖が約０．４重量部以上でカフェインが０．７重量部以上、乳糖が約１．４重量部以上でカフェインが０．６重量部以上又は乳糖が約３．５重量部以上でカフェインが０．３重量部以上の場合である。   That is, with respect to 1 part by weight of ibuprofen, lactose is about 0.1 part by weight or more and caffeine is 1.0 part by weight or more, lactose is about 0.4 part by weight or more and caffeine is 0.7 part by weight or more, This is the case when lactose is about 1.4 parts by weight or more and caffeine is 0.6 parts by weight or more, or lactose is about 3.5 parts by weight or more and caffeine is 0.3 parts by weight or more.

（表５−２）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（２５） ８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（１００） １１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（２００） ５６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（４００） ３３
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（８００） ４２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（２５） −３２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（１００） ６６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（２００） １
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（４００） −５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。 (Table 5-2)
Test substance (mg / Kg) Inhibition rate of ulcer (%)
--------------------------------------
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (10) + lactose (25) 8
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (10) + lactose (100) 11
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (10) + lactose (200) 56
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (10) + lactose (400) 33
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (10) + lactose (800) 42
--------------------------------------
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (5) + lactose (25) −32
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (5) + lactose (100) 66
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (5) + lactose (200) 1
Ibuprofen (100) + anhydrous caffeine (5) + lactose (400) -5
--------------------------------------.

表５−２及び図３に示すように、イブプロフェンの胃粘膜障害を乳糖が増悪させる含有比（イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．８重量部超、２．６重量部未満含有する場合である。）において、カフェインをイブプロフェン１重量部に対し、０．０５重量部乃至０．１重量部で含有させると、この増悪作用を防ぐことができるのみならず胃潰瘍を抑制する効果が発現することがわかった。   As shown in Table 5-2 and FIG. 3, the content ratio in which lactose exacerbates gastric mucosal damage of ibuprofen (when 1 to 1 part by weight of ibuprofen contains lactose more than 0.8 parts by weight and less than 2.6 parts by weight) In addition, when caffeine is contained at 0.05 part by weight to 0.1 part by weight with respect to 1 part by weight of ibuprofen, not only this exacerbating action can be prevented but also an effect of suppressing gastric ulcer is exhibited. I found out that

本発明の経口医薬組成物は、イブプロフェンを起因とする胃粘膜障害を軽減したイブプロフェン含有の解熱、鎮痛、炎症治療及び感冒治療用の経口組成物として利用できる。   The oral pharmaceutical composition of the present invention can be used as an oral composition for antipyretic, analgesic, inflammatory treatment and cold treatment containing ibuprofen with reduced gastric mucosal damage caused by ibuprofen.

Claims (2)

乳糖及びイブプロフェンを含有し、イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．２５乃至０．５重量部含有することを特徴とするイブプロフェン含有経口用組成物。   An ibuprofen-containing oral composition comprising lactose and ibuprofen, and containing 0.25 to 0.5 parts by weight of lactose per 1 part by weight of ibuprofen. 乳糖及びイブプロフェンを含有し、乳糖を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減された請求項１に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。   The ibuprofen-containing oral composition according to claim 1, comprising lactose and ibuprofen, and gastric mucosal damage caused by ibuprofen was reduced by containing lactose.