JP2011042602A - 2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと3−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、非プロトン性溶媒中、40℃以上70℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの製造方法である。
【選択図】なし
Description
塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと3−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、非プロトン性溶媒中、40℃以上70℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの製造方法である。
本発明は、塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと3−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応を行う。使用する塩基は、公知のものを使用することができ、具体的にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、ピペリジン酢酸塩、ピペリジン塩酸塩のような塩等を使用することができる。中でも、ピペリジン酢酸塩が好ましい。なお、これら塩基は、市販のものを使用することができる。
本発明において使用するアセト酢酸イソプロピルは、公知の方法で製造することができ、具体的には、特許文献1に記載されている通り、A.B.Boese,Jr., Industrial and Engineering Chemistry, 32巻, 16頁(1940年)に記載の方法に準じて製造することができる。
本発明において使用する3−ニトロベンズアルデヒドは、特に制限されるものではなく、市販のものを使用することができる。
本発明においては、上記塩基の存在下、上記アセト酢酸イソプロピルと3−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させるが、その際、非プロトン性溶媒中で該反応を行うことを特徴とする。この非プロトン性溶媒について説明する。
本発明において、上記脱水縮合反応は、非プロトン性溶媒中で実施する。
本発明においては、脱水縮合反応を行う際の温度が重要である。上記の通り、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルエステルは熱により分解し易いため、反応温度(反応時の非プロトン性溶媒の温度)を40℃以上70℃以下としなければならない。反応温度が70℃を超えると、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルエステルの分解物が増加し、収率が低下するため好ましくない。また、反応温度が40℃未満の場合には、脱水縮合反応が進みにくくなり、反応時間が長くなるため好ましくない。そのため、反応温度は、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルエステルの収率と反応速度を考慮すると、45℃以上65℃以下であることがより好ましく、50℃以上65℃以下であることが特に好ましい。
本発明においては、上記非プロトン性溶媒中で塩基、アセト酢酸イソプロピル、および3−ニトロベンズアルデヒドを混合することにより、脱水縮合反応を実施することができる。これら触媒(塩基)、および原料(アセト酢酸イソプロピル、3−ニトロベンズアルデヒド)を混合する方法は、特に制限されるものではないが、以下の方法が例示される。例えば、必要に応じて上記非プロトン性溶媒に希釈した塩基、及び原料を同時に反応容器に導入して混合する方法、反応容器内で該非プロトン性溶媒に原料を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に希釈した塩基を加えて混合する方法、反応容器内で該非プロトン性溶媒に塩基を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に溶解させた原料を加えて混合する方法、または、反応容器内で一方の原料を該非プロトン溶媒に溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に溶解させた他方の原料、塩基を加えて混合する方法等が挙げられる。中でも、上記の通り、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルエステルは、熱に対して分解し易いため、反応時の温度がより制御できる方法で混合することが好ましい。そのため、上記方法の中でも、反応容器内で該非プロトン性溶媒に両原料を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に希釈した塩基を加えて混合する方法を採用することが好ましい。
上記の反応が進行すると同時に反応系内に水が副生する。本発明においては、副生した水を反応中に除去しなくとも、高い収率で2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルエステルを得ることができる。
上記方法に従い脱水縮合反応を行うことにより、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルを製造することができる。反応の終了は、上記の通り、HPLCにて2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの選択率が変化しなくなることを確認してやればよい。精製した2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルは、先ず使用した非プロトン性溶媒を留去して粗体を取り出し、該粗体を再結晶等の公知の方法で精製することにより得ることができる。
本発明の方法により得られた2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルは、アゼルニジピンの原料に好適に使用できる。アゼルニジピンの製造方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献1に記載の方法を採用することができる。具体的には、3,3−ジアミノアクリル酸(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)酢酸塩と、上記方法で得られた2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルとを混合してやればよい。
実施例1
反応容器内において、3−ニトロベンズアルデヒド15.1g(0.10モル)とアセト酢酸イソプロピル19.71g(0.13モル)とをアセトニトリル75.5mLに溶解させた。得られた溶液を50℃とし、ピペリジン酢酸塩0.74g(0.005モル)を加え、攪拌下、50℃(反応温度50℃)で3時間反応させた。HPLCにて2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの選択率を確認したところ90.0%であった。
実施例1において、アセトニトリルの代わりにクロロホルムを使用した以外は、実施例1と同様の操作を行った。3時間反応した際の2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの選択率は80.0%であった。
実施例1において、アセトニトリルの代わりにトルエンを使用し、反応温度を60℃とした以外は、実施例1と同様の操作を行った。3時間反応した際の2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの選択率は80.0%であった。
実施例3で得られた2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピル6.90g(0.02モル)、3,3−ジアミノアクリル酸(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル酢酸塩10.00g(0.03モル)、イソプロピルアルコール50mLを反応容器内で混合し、反応温度50℃で1時間反応させた。反応終了後、40℃以下で減圧濃縮を行い、濃縮残渣に酢酸エチル50mLを加え溶解させた。次いで、得られた溶解液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加え30分間撹拌した。静置後、水層を分液し、有機層に飽和塩化ナトリウム水溶液20mLをさらに加え30分撹拌した。静置後、水層を分液し、有機層を40℃以下で減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にイソプロピルアルコールを加え40℃で溶解させた後、10℃まで冷却し再結晶を行った。得られた結晶をろ別し、真空乾燥し、黄白色結晶(アゼルニジピン)11.60gを得た。3−ニトロベンズアルデヒドを基準としたアゼルニジピンの収率は、70.6%であり、純度は、99.5%であった。
実施例3において、反応温度を80℃とした以外は、実施例3と同様の操作を行った。3時間反応した際の2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの選択率は61.0%であった。
実施例1において、アセトニトリルの代わりにイソプロピルアルコールを使用した以外は、実施例1と同様の操作を行った。3時間反応した際の2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの選択率は68.0%であった。
比較例2で得られた2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルを使用した以外は、実施例4と同様の操作を行った。得られた黄白色結晶(アゼルニジピン)は11.60gであり、3−ニトロベンズアルデヒドを基準にした収率は、35.2%であり、純度は、99.5%であった。
Claims (4)
- 塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと3−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、
非プロトン性溶媒中、40℃以上70℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの製造方法。 - 前記非プロトン性溶媒が、ニトリル類、芳香族炭化水素類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも1種の溶媒である請求項1に記載の2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、トルエンである請求項1に記載の2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
- 請求項1〜3の何れかに記載の製造方法により2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルを製造した後、得られた2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルと3,3−ジアミノアクリル酸(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)酢酸塩とを反応させることにより、{2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル}を製造する方法。
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JPH1180091A (ja) * | 1997-09-05 | 1999-03-23 | Kao Corp | α−アセチル桂皮酸誘導体、これを含有する紫外線吸収剤、皮膚外用剤及び毛髪化粧料 |
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