JP2011041566A - 低減したアレルギー誘発性および保持されたT細胞反応性を有するPhlp5a誘導体 - Google Patents
低減したアレルギー誘発性および保持されたT細胞反応性を有するPhlp5a誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】既知の野生型アレルゲンと比較して低減したIgE反応性により、および同時にTリンパ球による実質的に保持された反応性により特徴付けられる、イチゴツナギ亜科(Pooideae)のグループ5アレルゲンの変異型。
【選択図】なし
Description
これらの低刺激性アレルゲン変異型を、草花粉アレルギーを有する患者の特異的免疫療法(減感作)または草花粉アレルギーの予防免疫療法のために用いることができる。
本発明の好ましい態様は、オオアワガエリ(Phleum pratense)の花粉からの主要アレルゲンPhl p 5aの変異型に関する。
1型アレルギーは、世界的にも重要である。先進国の人口の20%までもが、アレルギー性鼻炎、結膜炎または気管支喘息などの病状を患っている。これらのアレルギーは、植物の花粉、ダニ、ネコまたはイヌなどの様々な発生源から放出された空気中に存在するアレルゲン(空気アレルゲン)が原因である。同様に、これらの1型アレルギー患者の40%までもが、草花粉アレルゲンに対し、特異的IgE反応性を示す(Freidhoff et al., 1986, J. Allelgy Clin. Immunol. 78, 1190-2002)。
組み換え発現生成物による信頼性のある減感作をもたらすであろう現実的な展望は、治療に必須であるT細胞エピトープを損なわずに、IgEエピトープを特異的に欠失させる、特異的に突然変異した組み換えアレルゲンにより提供される(Schramm et al., 1999, J. Immunol. 162: 2406-2414)。
アレルギー患者における乱されたTヘルパー細胞バランスの治療的処置についてのさらなる可能性は、関連アレルゲンをコードする発現可能なDNAによる処置である(免疫療法的DNAワクチン接種)。
図1:イチゴツナギ亜科種のPhl p 5a相同cDNA配列の関連領域のアライメントである:Lolium perenne (Lol p)、Poa pratensis (Poa p)、Triticum aestivum (Tri a)およびHordeum vulgare (Hor v)
番号:DNA挿入のヌクレオチド位置
Phl p 5a、Poa p 5およびLol p 5配列:National Center for Biotechnology Information (NCBI), Bethesda, USAの"Gen-Bank" データベースからのcDNA配列
Hor vおよびTri a配列:Institute for Genomic Research (TIGR), Rockville, USAのESTデータベースからのEST配列
実線の境界線:Phl p 5aと同一の配列(GenBank AJ555152に基づく)
点線の境界線:アミノ酸94〜113に対応する欠失(deletion)(GenBank AJ555152に基づく)
破線の境界線:アミノ酸175〜198に対応する欠失(GenBank AJ555152に基づく)
番号:DNA挿入のヌクレオチド位置
Phl p 5a、Poa p 5およびLol p 5配列:National Center for Biotechnology Information (NCBI), Bethesda, USAの"Gen-Bank" データベースからのcDNA配列
Hor vおよびTri a配列:Institute for Genomic Research (TIGR), Rockville, USAのESTデータベースからのEST配列
実線の境界線:Phl p 5aと同一の配列(GenBank AJ555152に基づく)
点線の境界線:アミノ酸94〜113に対応する欠失(GenBank AJ555152に基づく)
破線の境界線:アミノ酸175〜198に対応する欠失(GenBank AJ555152に基づく)
1) マーカー
2) rPhl p 5a wt (His)
3) Phl p 5a DM-Δ94〜113 (His)
4) Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198 (His)
5) Phl p 5a DM-Δ175〜198 (His)
6) マーカー
αPhl p 5 mAb Apha-1D11は、領域175〜198に結合する。
(rPhl p 5a wtのみが陽性である)
αPhl p 5a mAb Apha-3B2は、2つのPhl p 5a分子の結合エピトープ(joint epitope)を結合させる(両方のタンパク質は、陽性である)
(mAb:モノクローナル抗体)
カラム:Superdex 75 HR10/ 30 (Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden)
溶離剤:PBS
矢印:排除量
1) IEFマーカー
2) rPhl p 5a wt
3) Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198
pI rPhl p 5a wt = 8.7
pI rPhl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198 = 6.4
P:臨床的に明確な草花粉アレルギー患者の血清
cDNA配列の突然変異誘発およびクローニング
本発明の特に好ましい低刺激性Phl p 5a変異型の出発点は、オオアワガエリ(Phleum pratense)の花粉の全cDNAからポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、特異的プライマーを用いて単離された野生型Phl p 5aのイソ型のcDNAである(NCBI (National Center for Biotechnology Information, Bethesda, USA) GenBank番号AJ555152)(配列番号1)。配列番号2のように、アミノ酸配列はcDNA配列から推定された。284のアミノ酸からなるPhl p 5aは、E. coli中で可溶性タンパク質として細胞質的に(cytosolically)発現され、続いて精製された。この組み換え野生型形状のPhl p 5a(rPhl p 5a wt)は、モノクローナル抗Phl p 5抗体と、および天然の精製したPhl p 5a(nPhl p 5a)と反応性を有する草花粉アレルギー患者のIgE抗体と反応する。
この方法において、驚くべきことに、IgE抗体(代表する血清プール)の結合を低減させた、Phl p 5aの2つの欠失変異型(アミノ酸94〜113の欠失であるPhl p 5a DM-Δ94〜113、およびrPhl p 5a wtのアミノ酸175〜198の欠失であるPhl p 5a DM-Δ175〜198)が、見出された。
これらの2つのPhl p 5a欠失は、両方の効果的な欠失(Phl p 5a DM -Δ94〜113、175〜198)を含有する二重欠失突然変異体の構築のための出発点としての機能を果たした。
修飾されたアレルゲンをコードするcDNAを、EheIおよびHindIII制限部位を経て発現ベクターpProExHT(Invitrogen, Carlsbad, USA)に連結反応させ、続いて完全に配列決定した。
組み換えタンパク質を、Escherichia coli(菌種JM109)におけるヒスチジン融合成分(His)の任意的除去のために、統合(integrated)プロテアーゼ開裂部位(発現ベクターpProExHT; Invitrogen, Carlsbad, USA)によりヒスチジン融合タンパク質として発現させた。rPhl p5a wtおよび欠失突然変異体を、最初にN末端ヒスチジン残基のNi2+キレートマトリクス(固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィー、IMAC)への特異的結合により、続いて予備的(preparative)ゲルろ過(サイズ除去クロマトグラフィー、SEC)により精製した。
このために、欠失変異型を、最初に融合タンパク質として、比較タンパク質rPhl p 5a-wtと平行して調製した。しかしながら、ヒスチジン融合成分は続いて酵素的に開裂され(TEVプロテアーゼ、Invitrogen, Carlsbad, USA)、標的タンパク質のN末端にプロテアーゼ開裂配列の残基としてグリシンのみが残った。開裂したヒスチジン成分および開裂に使用したプロテアーゼの両方をIMACにより完全に分離した。予備的SEC後、溶出タンパク質の純度および立体構造を、rPhl p 5a wtおよび突然変異体Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198それぞれについて、図4および5に示すようにSDS−PAGEおよび分析SECにより点検した。すべてのタンパク質を、純粋および単量体型に調製した。非融合タンパク質の非変性等電点電気泳動法(IEF)による調査は常に、表面電荷に対して高い均一性を示した(Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198についての例証は、図6参照)。
アレルゲン性分子のIgE反応性の決定についての単純な試験方法は、ストリップテストによるアレルギー患者からの血清からの特異的IgEの、膜結合性試験タンパク質への結合の調査である。
アレルギー患者からのすべての43の血清は、天然のPhl p 5a(nPhl p 5a、本明細書中に記載せず)および組み換え同等物のrPhl p 5a wt (His)と強力に反応するPhl p 5aに特異的なIgE抗体を含有した。
驚くべきことに、すべての43の患者の血清のPhl p 5a特異的IgE抗体は、欠失変異型Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198 (His)に全く結合しなかったか、または非常に狭い範囲で結合したかのどちらかであることが明らかになった。低減したIgE結合は、欠失Δ94〜113および欠失Δ175〜198の両方に起因する。欠失変異型Phl p 5a DM-Δ175〜198 (His)は、この試験において、アレルギー患者からの43の血清のうち35で、明らかにすぐ分かる低減したIgE結合能力を示す。いくつかの試験において、アミノ酸175〜198の欠失の影響は非常に大きく、IgE結合を、事実上完全に防止した(例:P3、P20、P28)。
IgE抗体の結合を、可溶性アレルゲンまたは試験される物質(組み換え修飾されたアレルゲン)により、濃度に依存して、物質特異的に阻害する。免疫化学的に同一の物質は、同一の阻害曲線を示す。
ヒスチジン融合成分は、IgE結合への効果を示さなかった。これは、rPhl p 5a wt (His)およびrPhl p 5a wtの同一の阻害曲線を通じてすべての試験において明らかである。これは、ヒスチジン融合タンパク質を用いる試験の妥当性を実証している。
第一のグループは、個々の血清P15により表される(図8a)。アレルギー患者からのこれらの血清は、Phl p 5への結合が欠失Δ94〜113およびΔ175〜198の両方により低減したIgE抗体を含んだ。欠失突然変異体Phl p 5a DM-Δ94〜113 (His)は、本発明においてほんの約50%の最大阻害効果を示し、および欠失突然変異体Phl p 5a DM-175〜198 (His)は、たった20〜30%の阻害効果を示した。
二重欠失突然変異体Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198 (His)は、用いた最高濃度でIgE抗体の結合を0〜10%しか阻害することができなかった。非融合タンパク質Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198の使用は、この結果を確認した(0〜10%の最大IgE阻害)。
二重欠失突然変異体Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198も同様に、このグループのアレルギー患者からの血清により大きく低減した阻害効果を示し(0〜10%)、融合タンパク質についておよび融合成分が含まれていないタンパク質についての両方で示された。
これらのアレルギー患者の血清は明らかに、主に分子のC末端部のエピトープに対するIgE抗体を含んだ。
好塩基球の活性化試験を用いて、エフェクター細胞の膜結合性IgEの架橋における機能的効果に関する欠失突然変異体の低減したIgE結合能力の効果およびそれらの活性化を調査した。したがって、アレルギー誘発性における機能的減少を、感受性in-vitro試験において測定した。
アレルゲン分子により開始されるIgE/受容体複合体の架橋は、エフェクター細胞の脱顆粒、したがってin vivoでアレルギー反応の開始をもたらす、シグナル変換をもたらす。
参照分子のA50値(A50:最大に活性化された好塩基球数の50%でのアレルゲン濃度)は、個々に様々であり、rPhl p 5a wtについて約1.3〜15pMおよびnPhl p 5aについて約0.3〜10pMであった(表2)。これに対し、欠失変異型Phl p 5a DM Δ94〜113、175〜198のA50値は、約18〜8400pMであった。
用いられた3つの物質について決定したA50値を、各被験者について変わらない参照分子nPhl p 5aおよびrPhl p5a wtに関して欠失変異型Phl p 5a DM Δ94〜113、175〜198のアレルゲン性の有効性を決定するために使用した(表2)。
b 相対力
c 臨床的に明確な草花粉アレルギー患者
d A50 rPhl p 5a wt/ A50 Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198からの計算
e A50 nPhl p 5a/ A50 Phl p 5a DM-Δ94〜113、175〜198からの計算
f 太字:最小値および最大値
Tヘルパーリンパ球は、抗原提示細胞(APCs)における酵素分解により形成されたアレルゲンのペプチドフラグメント(およそ12〜25のアミノ酸)と反応し、APCsの表面で個々のMHCクラスII分子における好適なペプチドの封入(inclusion)後、T細胞に現れる。Tヘルパーリンパ球のこのアレルゲン特異的活性化は、続く反応(増殖、アネルギー、アポトーシス)におよび機能的分化(TH1およびTH2)に必須の条件である。減感作におけるアレルゲンまたはアレルゲン変異型を用いた処置によるアレルゲン特異的T−リンパ球の影響は、治療上の有効性のためのカギであるとされている。
b 提供者:臨床的に明確な草花粉アレルギー患者
イチゴツナギ亜科からのグループ5アレルゲン内の高い配列の相同性のおかげで、これらの領域を、他のグループ5アレルゲンからの配列を有するPhl p 5a配列の配列アライメントにおいて疑いなく同定することができる。上記アレルゲン変異型は、好ましくはPhl p 5a由来であるか、または配列番号4、6または8に記載の配列に対応する。
本発明は加えて、薬剤としてのそれらの特性における上記のアレルゲン変異型、DNA分子および発現ベクターに関する。
これらが、第二の型(少なくとも1つのDNA分子または1つの発現ベクターを含む)の医薬組成物である場合、これらの組成物は、好ましくはさらに、水酸化アルミニウム、免疫刺激性CpG含有オリゴヌクレオチドまたはこれら2種の組み合わせを、補助剤として含む。
さらに、本発明のアレルゲン変異型の適当な処方は、例えば水酸化アルミニウムへの吸着により、デポー製剤を得るのを可能にする。
Claims (20)
- 既知の野生型アレルゲンと比較して低減したIgE反応性により、およびTリンパ球との実質的に保持された反応性により特徴付けられるイチゴツナギ亜科のグループ5アレルゲンの変異型。
- Phl p 5a、Poa p 5およびLol p 5からなる群から選択された、請求項1に記載のアレルゲン変異型。
- Phl p 5a由来の、請求項1または2に記載のアレルゲン変異型。
- Phl p 5aのアミノ酸配列領域94〜113および175〜198に対応する少なくとも1つの領域または領域の組み合わせが、既知の野生型アレルゲンと比較して欠如していることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のアレルゲン変異型。
- アミノ酸配列領94〜113および175〜198から選択された少なくとも1つの領域または領域の組み合わせが欠如していることを特徴とする、アレルゲンPhl p 5aの変異型。
- 配列番号4、6および8に記載の配列の1つから選択されたアミノ酸配列を有する、請求項5に記載のアレルゲンPhl p 5aの変異型。
- 組み換え遺伝子工学方法により得られることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載のアレルゲン変異型。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のアレルゲン変異型をコードするDNA分子。
- 配列番号3、5および7に記載の配列の1つから選択されたDNA配列に対応するDNA分子。
- 発現制御配列に機能的に結合している、請求項8または9に記載のDNA分子を含有する、組み換え発現ベクター。
- 請求項8または9に記載のDNA分子または請求項10に記載の発現ベクターにより形質転換した、宿主生物。
- 請求項11に記載の宿主生物の培養および培養物からの対応するアレルゲン変異型の単離による、請求項1〜7のいずれかに記載のアレルゲン変異型の調製方法。
- 薬剤としての請求項1〜7のいずれかに記載のアレルゲン変異型。
- イチゴツナギ亜科のグループ5アレルゲンが誘発に関与するアレルギーの処置のための、請求項1〜7のいずれかに対応する少なくとも1つのアレルゲン変異型、および任意でさらなる活性成分および/または補助剤を含む、医薬組成物。
- イチゴツナギ亜科のグループ5アレルゲンが誘発に関与するアレルギーの処置のための薬剤の製造のための、少なくとも1つの請求項1〜7のいずれかに記載のアレルゲン変異型の使用。
- 薬剤としての請求項8または9に記載のDNA分子。
- 薬剤としての請求項10に記載の組み換え発現ベクター。
- イチゴツナギ亜科のグループ5アレルゲンが誘発に関与するアレルギーを有する患者の免疫療法的DNAワクチン接種および/またはかかるアレルギーの予防のための、少なくとも1つの請求項16に記載のDNA分子または少なくとも1つの請求項17に記載の発現ベクターならびに、任意でさらなる活性成分および/または補助剤を含む、医薬組成物。
- 水酸化アルミニウム、免疫刺激性CpG含有オリゴヌクレオチドまたはこれら2つの組み合わせを補助剤として含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- イチゴツナギ亜科のグループ5アレルゲンが誘発に関与するアレルギーを有する患者の免疫療法的DNAワクチン接種および/またはかかるアレルギーの予防のための薬剤の製造のための、少なくとも1つの請求項16に記載のDNA分子または少なくとも1つの請求項17に記載の発現ベクターの使用。
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