JP2011016742A - Cyclic amino compound, or salt thereof - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound useful as a prophylactic and/or therapeutic agent for diseases associated with a soluble epoxide hydrolase (sEH), such as diabetes complications, cardiovascular diseases, or inflammatory diseases.SOLUTION: The invention is accomplished by a finding resulting from study on a compound or a salt thereof effective to a disease associated with sEH, that a cyclic amino compound represented by formula (I) and a salt thereof exhibit a sEH inhibiting action. The cyclic amino compound represented by formula (I) or a salt thereof can be used as a prophylactic and/or therapeutic agent for diseases associated with sEH, such as diabetes complications, cardiovascular diseases, and/or inflammatory diseases; specifically, hypertension, cardiovascular diseases, arteriosclerosis, diabetic nephropathy, chronic renal diseases, peripheral arterial disorders, diabetic retinopathy, metabolic syndrome, and/or a variety of inflammatory diseases.

Description

本発明は医薬組成物、殊に糖尿病合併症、循環器疾患、又は炎症性疾患等の治療用医薬組成物の有効成分として有用な環状アミノ化合物に関する。   The present invention relates to a cyclic amino compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical composition for the treatment of diabetic complications, cardiovascular diseases, inflammatory diseases and the like.

エポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴｓ）はアラキドン酸からチトクローム Ｐ４５０（ＣＹＰ）エポキシゲナーゼにより産生される。ヒトにおいてＥＥＴｓを産生する代表的なエポキシゲナーゼはＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ８あるいはＣＹＰ２Ｊ２であり、５，６−、８，９−、１１，１２−あるいは１４，１５−ＥＥＴの４種類の位置異性体が産生されると考えられている。生体内でのＥＥＴｓのエポキシ基の水解反応は、主に可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）により行なわれることが報告されており、これによりＥＥＴｓは生物学的反応活性の低いジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴｓ）に変換される。ＥＥＴｓはオートクリンまたはパラクリン的に作用し多様な生物学的反応を惹起すると考えられており、ｃＡＭＰの上昇を介したカルシウム依存性Ｋチャネルの開口、グアニンヌクレオチド結合性タンパク質であるＧαｓやＳｒｃシグナルの活性化などを引き起こすことが報告されている。またＥＥＴｓは細胞内ではリン脂質に取り込まれ、Ｃａ²⁺イオノフォア処置により速やかに動員されることが報告されており、リン脂質を介したシグナルトランスダクションにも関与していると考えられる。 Epoxyeicosatrienoic acids (EETs) are produced from arachidonic acid by cytochrome P450 (CYP) epoxygenase. Typical epoxygenases that produce EETs in humans are CYP2C9, CYP2C8, or CYP2J2, and four regioisomers of 5,6-, 8,9-, 11,12-, or 14,15-EET are produced. It is thought to be done. It has been reported that the hydrolytic reaction of the epoxy group of EETs in vivo is mainly carried out by a soluble epoxide hydrolase (sEH), whereby EETs are dihydroxyeicosatrienoic acid having a low biological reaction activity ( DHETs). EETs are thought to act in an autocrine or paracrine manner and cause various biological responses, such as the opening of calcium-dependent K channels through the increase of cAMP, the Gαs and Src signals of guanine nucleotide-binding proteins. It has been reported to cause activation. EETs have been reported to be taken up into cells by phospholipids and rapidly mobilized by Ca ²⁺ ionophore treatment, and are thought to be involved in signal transduction via phospholipids.

一方、アラキドン酸同様にリノール酸もＣＹＰエポキシゲナーゼによりエポキシオクタデカモノエノイック酸（ＥｐＯＭＥｓ）に代謝され、ＥｐＯＭＥはｓＥＨによりジヒドロキシオクタデカモノエノイック酸（ＤｉＨＯＭＥｓ）に加水分解される。ＥｐＯＭＥも多様な生物学的反応を惹起することが知られているがＥＥＴｓに比べてまだ未解明な点が多い。   On the other hand, linoleic acid as well as arachidonic acid is metabolized to epoxyoctadecamonoenoic acid (EpOMEs) by CYP epoxygenase, and EpOME is hydrolyzed to dihydroxyoctadecamonoenoic acid (DiHOMEs) by sEH. EpOME is also known to induce various biological responses, but there are still many unclear points compared to EETs.

ヒトでのｓＥＨ発現は肝臓及び腎臓で高く、そのほか各組織に広範に分布している。これはげっ歯類などの脊椎動物においても同様であると考えられている。ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ８及び２Ｊ２は、生体内の各組織に広範に分布しているが、ｓＥＨとの発現部位相同性が高く、肝臓及び腎臓での発現が高いことが報告されている。ｓＥＨ、ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ８及び２Ｊ２はともに、肝臓では主に肝実質細胞で、腎臓では近位尿細管での発現が高く、また血管での発現も比較的高いことが知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２，４４７−４５４，２００４）。   SEH expression in humans is high in the liver and kidney, and is widely distributed in other tissues. This is considered to be the same in vertebrates such as rodents. CYP2C9, 2C8, and 2J2 are widely distributed in each tissue in the living body, but are reported to have high expression site homology with sEH and high expression in the liver and kidney. Both sEH, CYP2C9, 2C8 and 2J2 are known to be mainly expressed in the liver parenchymal cells in the liver, high in the proximal tubules in the kidney and relatively high in the blood vessels (Journal of Histochemistry). and Cytochemistry, 52, 447-454, 2004).

ＥＥＴｓの惹起する多様な生物学的反応の一つに血管弛緩作用がある。ブラジキニンやアセチルコリン、あるいはずり応力などの刺激により血管内皮細胞で産生されたＥＥＴｓは、パラクリン的に血管平滑筋細胞の高伝導性Ｃａ²⁺活性化Ｋチャネル（ＢＫＣａ）を刺激しＫ⁺を放出（過分極）させることが報告されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３０，２１５−２２１，１９９３； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２，７９−９２，１９９５）。このことからＥＥＴｓは、平滑筋細胞内へのＣａ²⁺流入を阻害し弛緩作用を発揮すると考えられるため、ＥＥＴｓは内皮由来の過分極反応を担う因子（内皮由来過分極因子；ＥＤＨＦ）のひとつであると考えられている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８，８７７−８８４，１９９６）。一方、糖尿病、高血圧症あるいは高脂血症などでは内皮由来の血管弛緩反応の減弱が認められ、このことはこれら疾患のみならず、糖尿病合併症や動脈硬化の進展に関与していると考えられている（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，３，８５３−８７６，２００７）ことから、ＥＥＴｓによる全身血圧上昇の抑制や末梢細動脈血管抵抗の低下による、上記病態の改善が期待される。 One of the diverse biological reactions elicited by EETs is vasorelaxant action. EETs produced in vascular endothelial cells by stimulation of bradykinin, acetylcholine, or shear stress paracrinely stimulates highly conductive Ca ²⁺ activated K channel (BKCa) of vascular smooth muscle cells and releases K ⁺ ( Hyperpolarization) has been reported (European Journal of Pharmacology, 230, 215-221, 1993; Journal of Vascular Research, 32, 79-92, 1995). Therefore, EETs are thought to inhibit Ca ²⁺ influx into smooth muscle cells and exert a relaxing action, so EETs are one of the factors responsible for endothelium-derived hyperpolarization reaction (endothelium-derived hyperpolarizing factor; EDHF). (Circulation Research, 78, 877-884, 1996). On the other hand, attenuation of endothelium-derived vasorelaxation was observed in diabetes, hypertension, or hyperlipidemia, which is considered to be involved not only in these diseases but also in the development of diabetic complications and arteriosclerosis. Therefore, improvement of the above-mentioned pathological condition is expected by suppressing systemic blood pressure increase due to EETs and decreasing peripheral arterial vascular resistance due to EETs (Vascular Health and Risk Management, 3, 853-876, 2007).

ＥＥＴｓは血管内皮への炎症性サイトカインやＬＰＳなどの刺激によるＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、またはＥ−セレクチンなどの細胞接着因子の発現上昇を抑制し、単球など炎症性細胞の浸潤を抑制することも報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，１２７６−１２７９，１９９９）。動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症などでは、炎症性血管障害が病態の進展に関与しているとも考えられていることから、ＥＥＴｓによって上記病態の改善が期待される。   EETs suppress the increase in the expression of cell adhesion factors such as VCAM-1, ICAM-1, or E-selectin by stimulating inflammatory cytokines and LPS to the vascular endothelium, and suppress the infiltration of inflammatory cells such as monocytes It has also been reported (Science, 285, 1276-1279, 1999). In arteriosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, and the like, it is considered that inflammatory vascular disorders are involved in the development of the pathological condition. Therefore, EETs are expected to improve the pathological condition.

ＥＥＴｓはＧαｓを活性化し血管内皮での組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）の発現を上昇させることも報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６，１５９８３−１５９８９，２００１）。ｔ−ＰＡはプラスミノーゲンをプラスミンに変換し線溶反応を亢進させるが、血管での血栓形成やアテローム性動脈硬化症においてはｔ−ＰＡとその阻害因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の活性バランスの破綻が病態進展に関わっていると考えられている。糖尿病性腎症あるいは慢性腎臓病においては糸球体及び尿細管周囲の線維化が病態進展に密接に関わっており、この原因の一つとしてｔ−ＰＡの発現減少及びＰＡＩ−１の発現亢進が認められている（Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１０，Ｓ１１−Ｓ１３，２００５）。以上のことから、ＥＥＴｓによるｔ−ＰＡ／ＰＡＩ−１バランスの正常化により、上記病態の改善が期待される。   EETs have also been reported to activate Gαs and increase the expression of tissue plasminogen activator (t-PA) in the vascular endothelium (Journal of Biological Chemistry, 276, 15983-15989, 2001). t-PA converts plasminogen to plasmin and enhances the fibrinolytic reaction. However, in blood vessel thrombus formation and atherosclerosis, t-PA and its inhibitor, plasminogen activator inhibitor -1 (PAI-1) activity balance is thought to be related to the progression of the disease state. In diabetic nephropathy or chronic kidney disease, fibrosis around the glomeruli and tubules is closely related to the pathological progression, and one of the causes is decreased expression of t-PA and increased expression of PAI-1. (Nephrology, 10, S11-S13, 2005). From the above, improvement of the above-mentioned disease state is expected by normalization of t-PA / PAI-1 balance by EETs.

さらに、ｓＥＨ阻害剤はげっ歯類を用いた高脂肪食負荷肥満モデルに対して、腎血管抵抗の上昇及び全身血圧の上昇を抑制するだけでなく、体重増加、脂質異常、インスリン抵抗性、耐糖能異常を抑制することが報告されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２９３，Ｆ３４２−Ｆ３４９，２００７、特許文献１）。このことからメタボリックシンドロームの改善が期待される。   Furthermore, the sEH inhibitor not only suppresses increase in renal vascular resistance and systemic blood pressure, but also increases body weight, lipid abnormalities, insulin resistance, and glucose tolerance in a high-fat diet obesity model using rodents. It has been reported to suppress dysfunction (American Journal Physiology Renal Physiology, 293, F342-F349, 2007, Patent Document 1). This is expected to improve the metabolic syndrome.

以上から、ｓＥＨ阻害剤は、ｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の治療薬となることが期待される。   From the above, sEH inhibitors are diseases associated with sEH, such as diabetic complications, cardiovascular diseases, and / or inflammatory diseases; specifically, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, diabetic It is expected to be a therapeutic agent for nephropathy, chronic kidney disease, peripheral arterial disorder, diabetic retinopathy, metabolic syndrome, and / or various inflammatory diseases.

例えば、ｓＥＨ阻害作用を有し、血管弛緩作用及び抗炎症作用等を有する化合物として、下記式の化合物が知られている（以下順に特許文献２、３）。

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリールＣ₀−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ１〜２個のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ａは１〜２個のＲ⁷で置換されていてもよいヘテロシクリルであり； Ｙ¹は結合、Ｃ（Ｒ⁵）₂、ＮＲ⁵又はＯであり； Ｙ²は、結合、ＮＲ⁵又はＯであり； Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶である。ｎは０又は１である。式中の他の記号は、特許文献２を参照のこと。］

［式中、Ｘは、Ａｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｅ又はＳであり； Ｗは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨｎであり； また、ＹはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨｎ； Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ又は存在しない。ｎは０、１、２又は３である。式中の他の記号は、特許文献３を参照のこと］ For example, compounds having the following formulas are known as compounds having an sEH inhibitory action and having a vasorelaxant action and an anti-inflammatory action (hereinafter, patent documents 2 and 3).

[Wherein R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, aryl C ₀ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₁₂ cycloalkyl, heterocyclyl, each of which is 1 to 2 C ₁ -C ₈ alkyl, C ₁ -C ₈ heteroalkyl, aryl, heteroaryl; A is heterocyclyl optionally substituted by 1 to 2 R ⁷ ; Y ¹ is a bond, C (R ⁵ ) ₂ , NR ⁵ or Y ² is a bond, NR ⁵ or O; R ⁵ is H, alkyl or —C (═O) R ⁶ . n is 0 or 1. For other symbols in the formula, see US Pat. ]

[Wherein X is As, N, P, Se or S; W is NH, O, S or CHn; Y is NH, O, S or CHn; Z is N, O , S or absent. n is 0, 1, 2 or 3. For other symbols in the formula, see Patent Document 3]

また、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害作用を有し、ＩＩ型糖尿病等の疾患の治療に有用な化合物として、下記式の化合物が知られている（特許文献４）。

Further, compounds having the following formula are known as compounds having an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity and useful for the treatment of diseases such as type II diabetes (Patent Document 4).

［式中、Ｑは、非置換フェニル；ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ₃、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニル；環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル；−ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル；ナフチル；環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいはハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。式中の他の記号は、特許文献４を参照のこと］ [Wherein Q is unsubstituted phenyl; a group independently selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, —COOA, —CF ₃ , —OA, —NC (═O) A, and phenyl; Substituted phenyl which is phenyl, di- or tri-substituted; having 1 to 3 ring heteroatoms connected by a ring carbon atom and selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and oxygen 5 Unsubstituted heterocyclyl which is a 6-membered or 6-membered aromatic heterocycle; substituted heterocyclyl which is a heterocyclyl substituted with -COOA or halogen; naphthyl; selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and oxygen linked by a ring carbon Selected from 9- and 10-membered bicyclic unsaturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1 to 3 ring heteroatoms, or halogen or lower alkyl In substituents, monosubstituted, di-substituted or tri-substituted, substituted bicyclic heterocyclyl which is 9-membered or 10-membered bicyclic heterocyclyl;
A is lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms. For other symbols in the formula, see Patent Document 4]

ｓＥＨ阻害作用を有し、かつ、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害作用を有し、高血圧等の疾患の治療に有用な化合物として、下記の式で示される化合物が知られている（特許文献５）。

［Ａは、Ａ₁等； Ｗは、Ｓ（Ｏ₂）Ｒ₂又はＣ（Ｏ）ＮＲ₂Ｒ₂； Ｒ₂は、独立して、Ｈ、ＣＨ₃、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、又はＲｍ。式中の他の記号は、特許文献５を参照のこと］。特許文献５において、Ｒ₂が、ヘテロシクロアルキルに該当する基の記載はない。 As a compound having an sEH inhibitory action and an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitory action and useful for the treatment of diseases such as hypertension, a compound represented by the following formula is known. (Patent Document 5).

[A is A ₁ etc .; W is S (O ₂ ) R ₂ or C (O) NR ₂ R ₂ ; R ₂ is independently H, CH ₃ , Re, Rf, Rg, Rh, or Rm. For other symbols in the formula, see US Pat. In Patent Document 5, there is no description of a group in which R ₂ corresponds to heterocycloalkyl.

国際公開ＷＯ２００８／０９４８６９号パンフレットInternational Publication WO2008 / 094869 Pamphlet 国際公開ＷＯ２００７／１０６５２５号パンフレットInternational Publication WO2007 / 106525 Pamphlet 国際公開ＷＯ２００７／０２２０５９号パンフレットInternational Publication WO2007 / 022059 Pamphlet 国際公開ＷＯ２００６／０９４６３３号パンフレットInternational Publication WO2006 / 094633 Pamphlet 国際公開ＷＯ２００９／０７０４９７号パンフレットInternational Publication WO2009 / 070497 Pamphlet

医薬組成物、特にｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。   Pharmaceutical compositions, particularly diseases involving sEH, such as diabetic complications, cardiovascular diseases, and / or inflammatory diseases; specifically, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, diabetic nephropathy, The present invention provides a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating chronic kidney disease, peripheral arterial disorder, diabetic retinopathy, metabolic syndrome, and / or various inflammatory diseases.

本発明者らはｓＥＨの関与する疾患の治療剤について鋭意検討した結果、環状アミノ化合物を見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

（式中、
Ｒ¹は、同一または異なった１から５個の低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいＣ_6-12シクロアルキル、又は、同一または異なった１から５個の低級アルキルで置換されていてもよいアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ₂であり、
ただし、式（Ｉ）におけるＲ¹を含むアミノカルボニル部分が、中央の環状アミノのＸに結合する場合、ＸはＮ、又はＣＨであり、
Ａは、同一または異なった１から５個のＲ^Aで置換されていてもよいアリール、同一または異なった１から５個のＲ^Aで置換されていてもよいヘテロアリール、又は、
式（ＩＩ）

で示される基であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ₂であり、
Ｒ^Aは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（フェニルで置換されていてもよい低級アルキル）であり、
Ｒ²は、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−（低級アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（低級アルキル）₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＯＨ、−ＮＯ₂、＝Ｏ、−（低級アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（低級アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−（低級アルキレン）−ＯＨ、ヘテロアリール、アリール、又は低級アルキルであり、
ｋは、０又は１であり、
ｍは、０又は１である。） As a result of intensive studies on therapeutic agents for diseases involving sEH, the present inventors have found a cyclic amino compound and completed the present invention.
That is, the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a salt thereof and an excipient.

(Where
R ¹ may be the same or different 1 to 5 lower alkyls or C _6-12 cycloalkyl optionally substituted with halogen, or the same or different 1 to 5 lower alkyls Good aryl,
X is O, NH, or CH ₂ ;
Provided that when the aminocarbonyl moiety containing R ¹ in formula (I) is bonded to X of the central cyclic amino, X is N or CH;
A is aryl optionally substituted with 1 to 5 R ^A that are the same or different, heteroaryl optionally substituted with 1 to 5 R ^A that is the same or different, or
Formula (II)

A group represented by
Y is O, NH, or CH ₂ ;
R ^A is —C (═O) OH, halogen, lower alkyl optionally substituted with halogen, or —C (═O) O— (lower alkyl optionally substituted with phenyl);
R ² is —CN, —OH, —C (═O) OH, —C (═O) NH ₂ , — (lower alkylene) —C (═O) O— (lower alkyl), —C (═O ) O-(lower alkyl), - C (= O) NH ( lower alkyl), - C (= O) N ( lower _{alkyl) 2, -NH 2, -NH-} OH, -NO 2, = O, - (lower alkylene) -C (= O) OH, - ( lower _{alkylene) -C (= O) NH 2} , - a (lower alkylene) -OH, heteroaryl, aryl, or lower alkyl,
k is 0 or 1,
m is 0 or 1. )

なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。   Unless otherwise specified, when a symbol in a chemical formula in this specification is also used in another chemical formula, the same symbol indicates the same meaning.

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するｓＥＨの関与する疾患の治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するｓＥＨの関与する疾患の治療剤に関する。
また、本発明は、ｓＥＨの関与する疾患治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるｓＥＨの関与する疾患の治療方法に関する。 The present invention also provides a pharmaceutical composition for treating a disease involving sEH containing a compound of formula (I) or a salt thereof, ie, a disease involving a sEH containing a compound of formula (I) or a salt thereof. It relates to a therapeutic agent.
The present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a disease involving sEH, and an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof. The present invention relates to a method for treating a disease associated with sEH, which comprises administering sEH.

式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の予防及び／又は治療剤として使用できる。   The compound of formula (I) or a salt thereof is a disease involving sEH, such as diabetic complications, cardiovascular disease, and / or inflammatory disease; specifically, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis , Diabetic nephropathy, chronic kidney disease, peripheral arterial disorder, diabetic retinopathy, metabolic syndrome, and / or various inflammatory diseases, and the like.

以下、本発明を詳細に説明する。   Hereinafter, the present invention will be described in detail.

「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味する。   “Halogen” means F, Cl, Br, I.

「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、Ｃ_1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等である。別の態様としては、Ｃ_1-4アルキルである。 “Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C _1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In another embodiment, it is C _1-4 alkyl.

「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ_1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、Ｃ_1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレンである。 “Lower alkylene” means linear or branched C _1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. Another embodiment is C _1-4 alkylene, and yet another embodiment is methylene.

「Ｃ_6-12シクロアルキル」とは、Ｃ_6-12の飽和炭化水素環基である。例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、アダマンチル等である。別の態様としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルである。 “C _6-12 cycloalkyl” is a C _6-12 saturated hydrocarbon ring group. For example, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, adamantyl and the like. Another embodiment is bicyclo [3.1.1] heptyl.

「アリール」とは、C_6-14の単環から三環式式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチル、インダニルであり、別の態様としてはフェニルであり、さらに別の態様としては、インダニルである。 “Aryl” is a C _6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, for example, phenyl, naphthyl, indanyl, and in another embodiment, is phenyl. Is indanyl.

「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１個以上有する単環の５から６員環芳香族へテロ環を意味する。具体的には例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリル等を挙げることができる。ある態様としては、６員環のヘテロアリールであり、別の態様としては、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルが挙げられる。   “Heteroaryl” means a monocyclic 5- to 6-membered aromatic heterocycle having one or more of the same or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. Specific examples include pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, benzoxazolyl, or benzothiazolyl. One embodiment is a 6-membered heteroaryl, and another embodiment includes pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzoxazolyl, or benzothiazolyl.

「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１個以上有する単環の４から８員環の非芳香環を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよい。別の態様としては、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどである。   “Heterocycloalkyl” means a monocyclic 4- to 8-membered non-aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. Alternatively, it may have an unsaturated bond. Other embodiments include azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azocanyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.

「環状アミノ」とは、環の構成原子の少なくとも一つが窒素原子である「ヘテロシクロアルキル」を意味する。別の態様としては、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルである。   “Cyclic amino” means “heterocycloalkyl” in which at least one of the atoms constituting the ring is a nitrogen atom. In another embodiment, piperidyl, piperazinyl or morpholinyl.

「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１から５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。   “Optionally substituted” means unsubstituted or having 1 to 5 substituents. In addition, when it has a some substituent, those substituents may be the same or may mutually differ.

本明細書において、以下の略号を用いることがある。
ｔＢｕＯＫ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム、ｎ−ＢｕＯＨ：ノルマルブタノール、ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＢＯＣ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭＥＫ：メチルエチルケトン、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭｇＳＯ₄：無水硫酸マグネシウム、Ｎａ₂ＳＯ₄：無水硫酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ₃：炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＷＳＣ・ＨＣｌ：ＷＳＣ塩酸塩、ｂｒｉｎｅ：飽和食塩水、（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミン：１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メタンアミン、ｔｅｒｔ−：ターシャリー。 In the present specification, the following abbreviations may be used.
tBuOK: tert-butyloxypotassium, n-BuOH: normal butanol, CDI: 1,1′-carbonyldiimidazole, DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, DCC: dicyclohexylcarbodiimide , DCM: dichloromethane, DIBOC: di-tert-butyldicarbonate, DIPEA: N, N-diisopropylethylamine, DMAP: N, N-dimethyl-4-aminopyridine, DMF: N, N-dimethylformamide, DMSO: dimethyl Sulfoxide, DPPA: Diphenyl phosphate azide, EtOAc: Ethyl acetate, EtOH: Ethanol, HOBt: 1-hydroxybenzotriazole, MeCN: Acetonitrile, MEK: Methyl ethyl ketone, MeOH: Methanol, Mg SO _4: anhydrous magnesium sulfate, Na ₂ SO _4: anhydrous sodium sulfate, NaHCO _3: sodium bicarbonate, NaOH: sodium hydroxide, NMP: N-methylpyrrolidone, i-PrOH: 2- propanol, TEA: triethylamine, TFA: Trifluoroacetic acid, THF: Tetrahydrofuran, WSC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, WSC · HCl: WSC hydrochloride, brine: saturated saline, (−)-cis-miltanylamine: 1 -[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methanamine, tert-: tertiary.

本発明のある態様を以下に示す。
（１）Ｒ¹が、同一または異なった２個の低級アルキルで置換されていてもよいビシクロ［３．１．１］ヘプチルである式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは別の態様として、Ｒ¹が、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルである式（Ｉ）の化合物又はその塩、
（２）Ａが、フェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はピリミジニルである式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、Ａが式（ＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３）ｋが、０である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４）ｍが、０である式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは別の態様として、ｍが、１である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（５）Ｘが、ＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６）式（Ｉ）におけるＲ¹を含むアミノカルボニル部分が、中央の環状アミノのＸのα位の炭素と結合している式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（７）上記（１）〜（６）の態様に示された基のうち二以上の組み合わせである式（Ｉ）の化合物。 Certain embodiments of the present invention are shown below.
(1) A compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein R ¹ is bicyclo [3.1.1] heptyl optionally substituted with two identical or different lower alkyls, or as another embodiment, A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ¹ is bicyclo [3.1.1] heptyl substituted with 2 methyls;
(2) A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein A is phenyl, pyridyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, or pyrimidinyl, or of formula (I), wherein A is a group of formula (II) Compound or salt thereof.
(3) A compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein k is 0.
(4) A compound of formula (I) or a salt thereof wherein m is 0, or in another embodiment, a compound of formula (I) or a salt thereof wherein m is 1.
(5) A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein X is CH ₂ .
(6) A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the aminocarbonyl moiety containing R ¹ in formula (I) is bonded to the α-position carbon of X of the central cyclic amino.
(7) The compound of the formula (I) which is a combination of two or more of the groups shown in the above aspects (1) to (6).

本発明の上述の態様（７）のうち、いくつかを以下に示す。
（８） Ａが、フェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はピリミジニルであり、かつ、Ｘが、ＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９） Ｒ¹が、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルであり、ｋが０であり、かつ、ｍが０である式（Ｉ）の化合物又はその塩。 Some of the above aspects (7) of the present invention are shown below.
(8) A compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein A is phenyl, pyridyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, or pyrimidinyl, and X is CH ₂ .
(9) A compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein R ¹ is bicyclo [3.1.1] heptyl substituted with 2 methyls, k is 0, and m is 0 .

本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。 ４−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、 ６−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ２−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、 ２−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、 ５−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸、 ６−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、 ４−［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸。   Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds or salts thereof. 4-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl]- 3- (trifluoromethyl) benzoic acid, 6-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl } Carbamoyl) piperidin-1-yl] -1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid, 2-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [ 3.1.1] Hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] -1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid, 2- [4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2- L] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] -1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid, 5-chloro-6-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6 , 6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] nicotinic acid, 6-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] -1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid, 4- [3- ( {[(1S, 2R, 5S) -6,6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) pyrrolidin-1-yl] -3- (trifluoromethyl) benzoic acid.

式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。   In the compound of the formula (I), tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent. In the present specification, the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.

また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。   In addition, the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist. The present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５， ２１５７−２１６１（１９８５）や、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻 分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。   Furthermore, this invention also includes the pharmaceutically acceptable prodrug of the compound shown by a formula (I). A pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med. , 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990) Vol. 7, Molecular Design 163-198.

また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。   The salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there. Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, salts with various amino acids and amino acid derivatives such as acetylleucine and ammonium salts Etc.

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。   Furthermore, the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and polymorphic substances. The present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.

（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。 (Production method)
The compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods using characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case. Examples of such protecting groups are described in, for example, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Edition, 2006)” by P. GM M. Wuts and T. W. Green. The protecting groups described can be mentioned, and may be appropriately selected and used according to these reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
Also, the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of formula (I), as in the case of the protecting group. Can be manufactured. The reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
Hereinafter, typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description. In addition, the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.

（第一製法）

(First manufacturing method)

［式中、Ｌｖは脱離基を示す。］
本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（１）又はその塩と化合物（２）とを反応させて製造できる。
本工程は、化合物（１）を、化合物（２）のＡで置換する反応であり、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下若しくは適当な溶媒中で行うことができる。化合物（２）のＬｖとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲン；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ；等を挙げることができる。反応に用いる 溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、ＭＥＫ等のケトン類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエトキシエタン等のエーテル類；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ及びｎ−ＢｕＯＨ等のアルコール類；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ＭｅＣＮ；ＤＭＦ、 ＮＭＰやＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒；水；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としてはＫ₂ＣＯ₃やＮａ₂ＣＯ₃等の炭酸アルカリ；ＮａＨＣＯ₃やＫＨＣＯ₃等の炭酸水素アルカリ；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔＢｕＯＫ等のアルコキシド；ＴＥＡ、トリブチルアミン、ＤＩＰＥＡ等の三級アミン；ＤＢＵ、ピリジン、ルチジン等の有機塩基等を挙げることができるが、化合物（１）の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常室温から溶媒の還流温度程度で行うことができる。通常、ＤＩＰＥＡ、又はＫ₂ＣＯ₃等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の反応に不活性な有機溶媒中、室温から加熱下に行うことができる。
別法として、加熱条件下にマイクロ波を照射させて反応させることもできる。また、リン酸カリウム等の塩基存在下、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等のリン試薬とＰｄ（ＯＡｃ）₂等のパラジウム触媒を用いたカップリング反応により行うこともできる。 [Wherein Lv represents a leaving group. ]
The compound (I) of the present invention or a salt thereof can be produced by reacting the compound (1) or a salt thereof with the compound (2).
This step is a reaction for substituting compound (1) with A in compound (2), and can be carried out at normal pressure or under pressure in the absence of a solvent or in a suitable solvent. Examples of Lv of the compound (2) include halogens such as fluoro, chloro and bromo; sulfonyloxy such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy; be able to. Specific examples of the solvent used in the reaction include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ketones such as acetone and MEK; ethers such as diethyl ether, THF, dioxane, and diethoxyethane; MeOH, EtOH, and i- Alcohols such as PrOH and n-BuOH; halogenated hydrocarbons such as DCM, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride; MeCN; aprotic polar solvents such as DMF, NMP and DMSO; water; or these The mixed solvent is mentioned. This reaction is preferably carried out in the presence of a base. Specific examples of the base include alkali carbonates such as K ₂ CO ₃ and Na ₂ CO ₃ ; alkali hydrogen carbonates such as NaHCO ₃ and KHCO ₃ ; sodium methoxide, sodium ethoxy And alkoxides such as tBuOK; tertiary amines such as TEA, tributylamine, and DIPEA; organic bases such as DBU, pyridine, and lutidine, and the like. The reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions, and the like, but can usually be performed at room temperature to the reflux temperature of the solvent. Usually, in the presence of a base such as DIPEA or K ₂ CO ₃ , the reaction can be carried out in an organic solvent inert to the reaction such as DMF and DMSO from room temperature to heating.
Alternatively, the reaction can be performed by irradiation with microwaves under heating conditions. It can also be carried out by a coupling reaction using a phosphorus reagent such as 2- (ditert-butylphosphino) biphenyl and a palladium catalyst such as Pd (OAc) _{2 in the} presence of a base such as potassium phosphate.

（第二製法）

(Second manufacturing method)

本発明化合物（Ｉ）は、化合物（３）と化合物（４）とを反応させて製造できる。
本反応では、化合物（３）又はその塩と化合物（４）とを、等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から６０℃において、通常０．１時間から５日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、非プロトン性極性溶媒、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、ＷＳＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＤＰＰＡ、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えばＨＯＢｔ）を用いることが反応に好ましい場合がある。有機塩基、又は無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（４）を反応性誘導体へ変換した後に化合物（３）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、ＨＯＢｔ等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（３）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、−２０℃から６０℃で行うことができる。
〔文献〕
Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ及びＷ． Ｋａｒｏ著、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、１９９１年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１６巻（２００５年）（丸善） The compound (I) of the present invention can be produced by reacting the compound (3) with the compound (4).
In this reaction, compound (3) or a salt thereof and compound (4) are used in the same amount or in excess, and the mixture is heated in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction from under cooling. Under stirring, preferably at -20 ° C to 60 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days. Examples of the solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, aprotic polar solvents, EtOAc, MeCN or water, and mixtures thereof. Examples of condensing agents include, but are not limited to, WSC, DCC, CDI, DPPA, phosphorus oxychloride. It may be preferred for the reaction to use an additive (eg HOBt). It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base or an inorganic base in order to facilitate the reaction.
Moreover, the method of making it react with a compound (3) after converting a compound (4) into a reactive derivative can also be used. Examples of reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, HOBt, etc. Examples include active esters obtained by condensation. The reaction of these reactive derivatives with the compound (3) is carried out in a solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., from cooling to heating, preferably −20 It can be carried out at a temperature from 60 ° C to 60 ° C.
[Reference]
S. R. Sandler and W.W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Volume 1, Academic Press Inc. 1991, Chemical Society of Japan "Experimental Chemistry Course (5th Edition)", Volume 16 (2005) (Maruzen)

（第三製法）

(Third manufacturing method)

［式中、Ｈａｌはハロゲンを意味する。］
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（５）と化合物（６）とを反応させて製造できる。通常、スルファモイルハライドを有する化合物（５）に対して、化合物（６）又はその塩を等量または過剰量用いて反応させる。溶媒としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ＤＭＦ、ピリジン、アルコール類、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ又は水、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 本反応は、塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、アルコキシド、三級アミン、有機塩基等を挙げることができる。塩基は化合物（６）の過剰量を兼ねることもできる。 [In the formula, Hal means halogen. ]
The compound (I) of the present invention can be produced by reacting the compound (5) with the compound (6). Usually, the compound (5) having a sulfamoyl halide is reacted with an equivalent amount or an excess amount of the compound (6) or a salt thereof. Examples of the solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, DMF, pyridine, alcohols, DMSO, EtOAc, MeCN or water, and mixed solvents thereof. This reaction is preferably performed in the presence of a base, and specific examples of the base include alkali carbonate, alkali hydrogen carbonate, alkoxide, tertiary amine, organic base and the like. The base can also serve as an excess amount of the compound (6).

（第一中間体製法）

(First intermediate manufacturing method)

［式中、Ｐｒｏｔは保護基を意味する。］
化合物（１）は、化合物（３）と化合物（７）を反応させて得られた化合物（８）を、脱保護することにより製造できる。Ｓｔｅｐ４−１は、前述のＳｔｅｐ２と同様の条件を用いることができる。Ｓｔｅｐ４−２は、通常の脱保護の条件で行えばよく、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」を参照して行うことができる。 [Wherein Prot means a protecting group. ]
Compound (1) can be produced by deprotecting compound (8) obtained by reacting compound (3) and compound (7). Step 4-1 can use the same conditions as Step 2 described above. Step 4-2 may be performed under normal deprotection conditions, for example, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis” by PG M. Wuts and Green (TW Green). 4th edition, 2006) ”.

（第二中間体製法）

(Second intermediate production method)

化合物（４）は、化合物（９）と化合物（２）と反応させることにより得られた化合物（１０）を脱保護することにより製造できる。 Ｓｔｅｐ５−１は、前述のＳｔｅｐ１と同様の条件で製造することができる。 Ｓｔｅｐ５−２は、通常のエステルのアルカリ加水分解により脱保護することも可能であるが、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」を参照して行うことができる。   Compound (4) can be produced by deprotecting compound (10) obtained by reacting compound (9) with compound (2). Step 5-1 can be manufactured under the same conditions as Step 1 described above. Step 5-2 can be deprotected by alkaline hydrolysis of ordinary esters. For example, "Green's" by PG M. Wuts and Green (TW Green). "Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)".

（第三中間体製法）

(Third intermediate production method)

化合物（６）は、化合物（１１）と化合物（１２）とを反応させて得られた化合物（１３）を脱保護することにより製造できる。
Ｓｔｅｐ６−１は化合物（１１）又はその塩と、化合物（１２）で示されるスルファモイルハライド又はアリールスルホニルハライドとを反応させて、化合物（１３）のスルファミドを形成する反応である。化合物（１１）の塩を用いる場合には、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基を加える。本反応は上述のＳｔｅｐ３のスルファミド化の反応と同様に行うことができる。
Ｓｔｅｐ６−２は、化合物（１３）又はその塩を脱保護する反応である。通常のエステルのアルカリ加水分解により脱保護することも可能であるが、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」を参照して行うことができる。 Compound (6) can be produced by deprotecting compound (13) obtained by reacting compound (11) with compound (12).
Step 6-1 is a reaction in which compound (11) or a salt thereof is reacted with sulfamoyl halide or arylsulfonyl halide represented by compound (12) to form sulfamide of compound (13). When the salt of compound (11) is used, an organic base such as pyridine, TEA, DIPEA or the like is added. This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned reaction of sulfamidation of Step 3.
Step 6-2 is a reaction for deprotecting the compound (13) or a salt thereof. Although deprotection can be achieved by alkaline hydrolysis of ordinary esters, for example, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis” by PG M. Wuts and Green (TW Green). (4th edition, 2006) ".

（第四中間体製法）

(Fourth intermediate manufacturing method)

化合物（５）は、化合物（１）にスルフリルビスハライドを反応させて製造できる。
Ｓｔｅｐ７は、化合物（１）のアミン又はその塩にスルフリルビスハライドを作用させて、スルファモイルハライドを有する化合物（５）を製造する工程である。溶媒としては、通常、ハロゲン化炭化水素類を用いることができる。通常、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ等の有機塩基を加える。特に、ＤＭＡＰが好ましい。反応温度は通常−７８℃から３０℃の間、好ましくは、−７８℃から室温までの間で行うことが好ましい。 Compound (5) can be produced by reacting compound (1) with sulfuryl bishalide.
Step 7 is a step for producing a compound (5) having a sulfamoyl halide by allowing a sulfuryl bishalide to act on the amine of the compound (1) or a salt thereof. As the solvent, halogenated hydrocarbons can be usually used. Usually, an organic base such as pyridine, TEA, DIPEA, or DMAP is added. In particular, DMAP is preferable. The reaction temperature is usually between −78 ° C. and 30 ° C., preferably between −78 ° C. and room temperature.

さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護など当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。   Furthermore, some compounds represented by the formula (I) can be obtained from the compounds of the present invention produced as described above by known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis, deprotection and the like. Can be produced by arbitrarily combining the processes that can normally be employed.

式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。 The compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances. The salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers. For example, optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.

試験例
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：ｓＥＨ阻害試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ａ．酵素の調製（ヒトおよびラット）
例えば、ヒトｓＥＨ ｃＤＮＡを３ ｘ ＦＬＡＧ ｔａｇを含むベクターにクローニングした。このプラスミドを２９３細胞にトランスフェクションし、３ ｘ ＦＬＡＧ ｔａｇｇｅｄ ヒトｓＥＨを一過的に発現させた。発現細胞を４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０， １５０ｍＭ ＮａＣｌ， １ｍＭ ＥＤＴＡ， ０．２ｍＭ ＰＭＳＦを含むバッファーに懸濁し、凍結融解により破砕した。遠心分離により上清を回収し、Ｍ２−ａｇａｒｏｓｅを用いて３ ｘ ＦＬＡＧ ｔａｇｇｅｄ ヒトｓＥＨを部分精製した。ラットｓＥＨについても同様の手法で酵素を精製した。さらに純度を上げるため、イオン交換クロマトグラフィーを行い高純度酵素を得た。
また、上記の手法以外にも、ヒト・ラットのｓＥＨを適当なプラスミドにクローニングし、動物細胞・昆虫細胞・大腸菌等に発現させたものをイオン交換クロマトグラフィー等で精製する等して、酵素とした。
ｂ．酵素阻害実験
上記手法により取得したヒトおよびラットｓＥＨ酵素を適宜希釈して用いた。被験化合物はＤＭＳＯで希釈して用い、０．０２％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００含有の２５ ｍＭのＢｉｓ−Ｔｒｉｓバッファー中で酵素と混合した。基質として終濃度５０ μＭのＰＨＯＭＥ（（３−フェニル−オキシラニル）−酢酸 シアノ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチルエステル）（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５年、３４３、ｐｐ．６６−７５）を添加し、マルチウェルプレートを用いて室温にて５０分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーにて励起光３５５ ｎｍ／放射光４６０ ｎｍで測定を行った。被験化合物の活性は、溶媒添加群の測定値を０％阻害、酵素無添加の測定値を１００％阻害とし、ロジスティック回帰により５０％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ₅₀） として算出した。 Test Example The pharmacological activity of the compound of formula (I) was confirmed by the following test.
Test Example 1: sEH inhibition test (in vitro)
a. Enzyme preparation (human and rat)
For example, human sEH cDNA was cloned into a vector containing 3 x FLAG tag. This plasmid was transfected into 293 cells, and 3 x FLAG tagged human sEH was transiently expressed. The expressed cells were suspended in a buffer containing 40 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.2 mM PMSF and disrupted by freeze-thawing. The supernatant was collected by centrifugation, and 3 x FLAG tagged human sEH was partially purified using M2-agarose. For rat sEH, the enzyme was purified in the same manner. In order to further increase the purity, ion exchange chromatography was performed to obtain a high purity enzyme.
In addition to the above methods, human and rat sEH is cloned into an appropriate plasmid, and expressed in animal cells, insect cells, E. coli, etc., purified by ion exchange chromatography, etc. did.
b. Enzyme inhibition experiment Human and rat sEH enzymes obtained by the above-described method were appropriately diluted and used. The test compound was diluted with DMSO and mixed with the enzyme in 25 mM Bis-Tris buffer containing 0.02% Triton-X100. PHOME ((3-phenyl-oxiranyl) -acetic acid cyano- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -methyl ester) (Analytical Biochemistry 2005, 343, pp. 66-75) with a final concentration of 50 μM as a substrate. The mixture was added and reacted at room temperature for 50 minutes using a multiwell plate. After the reaction, measurement was performed with a fluorescent plate reader using excitation light of 355 nm / radiation light of 460 nm. The activity of the test compound was calculated as the concentration (IC ₅₀ ) of the test compound that was suppressed by 50% by logistic regression, with the measured value in the solvent addition group being 0% inhibition and the measured value without addition of enzyme being 100% inhibition.

式（Ｉ）の化合物のうちいくつかの化合物について、酵素阻害実験の結果（ＩＣ₅₀値）を表１に示す。表中のＮｏ欄に記載されたＥｘは実施例番号を示す。

Table 1 shows the results of enzyme inhibition experiments (IC ₅₀ values) for some of the compounds of formula (I). Ex described in the No column in the table indicates an example number.

試験例２ 経口吸収性・生体内安定性試験（ｅｘ ｖｉｖｏ）
a.ラット血漿中化合物濃度を検出する試験
ＳＤ系雄性ラット（６〜８週齢、１５０〜２５０ ｇ、非絶食）に、被験化合物を経口投与し、４時間後にヘパリン採血管を用いて眼窩静脈叢より血漿を採取し、ラット赤血球のｓＥＨ活性を利用した阻害反応試験に供する検体とした。ラット赤血球は、ＳＤ系雄性ラット（６〜８週齢、１５０〜２５０ ｇ、非絶食）の腹部大動脈より採取した全血を、遠心分離操作によりバフィーコートを除去し、生理的塩濃度の試験バッファー（５ ｍＭグルコース、０．２％牛アルブミンを添加）による洗浄操作により調製した。阻害反応試験は、５×１０⁸個／ｍＬの赤血球に対して、被験化合物を投与した血漿を添加し、基質として１００ｎｇ／ｍＬの１４，１５−ＥＥＴを添加し、３７℃で３０分間反応させた。反応後の上清を遠心分離操作により回収し、上清中の１４，１５−ＤＨＥＴ量をＥＬＩＳＡ法（デトロイトＲ＆Ｄ）にて測定した。ＥＬＩＳＡは、抗１４，１５−ＤＨＥＴ抗体を固相化した９６ウェルプレートに被験サンプルまたは１４，１５−ＤＨＥＴ標準液を添加し、同時にＨＲＰを標識した１４，１５−ＤＨＥＴ抗体を添加し、室温にて２時間インキュベートした。洗浄後、ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）溶液にて発色させ４５０ ｎＭの吸光度を測定した。被験化合物の阻害活性は、化合物溶媒のみを投与した群の１４，１５−ＤＨＥＴ濃度を０％阻害、反応液の基質である１４，１５−ＥＥＴを添加しない群を１００％阻害とし、被験化合物群の阻害率を算出した。 Test Example 2 Oral absorbability and in vivo stability test (ex vivo)
Tests to detect rat plasma compound concentrations Test SD male rats (6-8 weeks old, 150-250 g, non-fasted) were orally administered with the test compound, and 4 hours later using the heparin blood collection tube orbital vein Plasma was collected from the plexus and used as a specimen for an inhibition reaction test utilizing sEH activity of rat erythrocytes. Rat erythrocytes were obtained from whole blood collected from the abdominal aorta of SD male rats (6-8 weeks old, 150-250 g, non-fasted) by removing the buffy coat by centrifugation to test the physiological salt concentration test buffer. It was prepared by a washing operation according to (5 mM glucose, 0.2% bovine albumin added). In the inhibition reaction test, plasma administered with a test compound is added to 5 × 10 ⁸ erythrocytes, 100 ng / mL 14,15-EET is added as a substrate, and the mixture is reacted at 37 ° C. for 30 minutes. It was. The supernatant after the reaction was collected by centrifugation, and the amount of 14,15-DHET in the supernatant was measured by ELISA (Detroit R & D). In ELISA, a test sample or a 14,15-DHET standard solution is added to a 96-well plate on which an anti-14,15-DHET antibody is immobilized, and at the same time, a 14,15-DHET antibody labeled with HRP is added to room temperature. And incubated for 2 hours. After washing, color was developed with a TMB (3,3 ′, 5,5′-tetramethylbenzidine) solution, and the absorbance at 450 nM was measured. The inhibitory activity of the test compound is defined as 0% inhibition of the 14,15-DHET concentration in the group administered with the compound solvent alone, 100% inhibition in the group not added with 14,15-EET which is the substrate of the reaction solution, and the test compound group The inhibition rate was calculated.

式（Ｉ）の化合物のうちいくつかの化合物について、３ｍｇ／ｋｇ経口投与時のｓＥＨ阻害試験の結果を表１に示す。表中のＮｏ欄に記載されたＥｘは実施例番号を示す。

Table 1 shows the results of the sEH inhibition test at the time of oral administration of 3 mg / kg of some compounds of the formula (I). Ex described in the No column in the table indicates an example number.

上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物はｓＥＨ阻害作用を有することが確認された。従って、ｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症；うっ血性心不全、狭心症又は心筋梗塞等の心血管疾患；動脈硬化症；糖尿病性腎症；慢性腎臓病；末梢動脈障害；糖尿病性網膜症；メタボリックシンドローム；又はリウマチ、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎等の各種炎症性疾患等;の治療に使用できる。   As a result of the above test, it was confirmed that the compound of the formula (I) has an sEH inhibitory action. Therefore, diseases involving sEH, such as diabetic complications, cardiovascular diseases, or inflammatory diseases; specifically, hypertension; cardiovascular diseases such as congestive heart failure, angina or myocardial infarction; arteriosclerosis Diabetes nephropathy; Chronic kidney disease; Peripheral arterial disorder; Diabetic retinopathy; Metabolic syndrome; Can be used to treat inflammatory diseases and the like;

式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 A pharmaceutical composition containing one or more compounds of the compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier. Can be prepared by a commonly used method.
Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 As a solid composition for oral administration, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate. The composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. . If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol. The liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。   Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. Non-aqueous solvents include, for example, vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name). Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。   External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like. For example, ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。   Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods. For example, known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate. For administration, an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.

通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０ ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０ ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜１００ ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。   Usually, in the case of oral administration, the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Yes, this is administered once or divided into 2 to 4 times. In the case of intravenous administration, the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day. As a transmucosal agent, about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once a day or divided into a plurality of times. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.

式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。   The compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective. The combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals. The simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.

以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、公知化合物の製造を参考例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。   Hereinafter, based on an Example, the manufacturing method of the compound of a formula (I) is demonstrated in detail. In addition, this invention is not limited to the compound as described in the following Example. The production methods of the raw material compounds are shown in Production Examples, and the production of known compounds is shown in Reference Examples. Further, the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.

製造例１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸 ５．００ ｇ、１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メタンアミン ４．０１ ｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ ４．６０ ｇ、ＨＯＢｔ ３．２４ ｇおよびＤＭＦ ７５ ｍＬの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１Ｍ 塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去し、４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル ７．９ ｇを無色固体として得た。 Production Example 1
1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid 5.00 g, 1-[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methanamine A mixture of 4.01 g, WSC · HCl 4.60 g, HOBt 3.24 g and DMF 75 mL was stirred at room temperature overnight. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, 1M hydrochloric acid, saturated aqueous NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. ({[(1S, 2R, 5S) -6,6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1-carboxylate 7.9 g of tert-butyl colorless solid Got as.

製造例２
４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル ７．９ ｇ、ＥｔＯＡｃ ３２ ｍＬの混合物に、氷冷下、４ Ｍ 塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 ５５ ｍＬを加え、氷冷下２時間攪拌した。析出した固体をろ別し、水 １００ ｍＬ、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、反応液のｐＨを１２から１３に調整した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド ４．９８ ｇを無色固体として得た。 Production Example 2
4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl 7.9 g, To a mixture of 32 mL of EtOAc, 55 mL of 4 M hydrogen chloride / EtOAc solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. The precipitated solid was separated by filtration, and 100 mL of water and 1 M NaOH aqueous solution were added to adjust the pH of the reaction solution from 12 to 13. The reaction solution was extracted with EtOAc, the organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [ 3.1.1] Hept-2-yl] methyl} piperidine-4-carboxamide 4.98 g was obtained as a colorless solid.

製造例３
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド ２００ ｍｇ、３−ブロモ安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル ３８９ ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ） ７ ｍｇ、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン ３５ ｍｇ、リン酸カリウム ８０２ ｍｇ及び１，４−ジオキサン ６．０ ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で終夜攪拌した。反応液を冷却後、セライトにてろ過し、ＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、３−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル ３００ ｍｇを黄色油状物として得た。 Production Example 3
N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} piperidine-4-carboxamide 200 mg, tert-butyl 3-bromobenzoate 389 mg, palladium (II) acetate 7 mg, dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine 35 mg, potassium phosphate 802 mg and 1,4-dioxane 6.0 mL Was stirred at 100 ° C. overnight under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, filtered through celite, EtOAc and water were added, extracted with EtOAc, the organic layer was washed successively with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 1: 1) to give 3- [4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1]. ] Hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] benzoate tert-butyl 300 mg was obtained as a yellow oil.

製造例４
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸 １０．０ ｇ、２−メチルプロパン−２−オール ７６ ｍＬ、ＤＩＢＯＣ ２１．０ ｇ、ＤＭＡＰ ８８１ ｍｇ、ＤＣＭ ２００ ｍＬの混合物を４日間室温で攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸、水を加え有機層を分離した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）にて精製し、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。 Production Example 4
A mixture of 10.0 g of 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid, 76 mL of 2-methylpropan-2-ol, 21.0 g of DIBOC, 881 mg of DMAP, and 200 mL of DCM was stirred at room temperature for 4 days. did. 1M Hydrochloric acid and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 4: 1) to obtain tert-butyl 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzoate as a colorless oil.

製造例５
１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル ３．０１ ｇ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液 ２０ ｍＬ及びＥｔＯＨ ３０ ｍＬの混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧留去した後、１Ｍ塩酸で中和し、生じた固体をろ別、乾燥し、１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸 ２．５０ ｇを無色固体として得た。 Production Example 5
A mixture of ethyl 1- (piperidin-1-ylsulfonyl) piperidine-3-carboxylate 3.01 g, 1M NaOH aqueous solution 20 mL and EtOH 30 mL was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, neutralized with 1M hydrochloric acid, and the resulting solid was collected by filtration and dried to give 2.50 g of 1- (piperidin-1-ylsulfonyl) piperidine-3-carboxylic acid as a colorless solid. Obtained.

製造例７
塩化スルフリル ７１３ ｍｇ及びＤＣＭ １３ ｍＬの混合物に、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド １．２７ ｇ、ＤＭＡＰ ６１６ ｍｇ及びＤＣＭ ２７ ｍＬの混合物を−６０〜−５０℃に保ちながら滴下した。室温にて２時間攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を通して精製し、塩化 ３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−スルホニル １．１０ ｇを無色油状物として得た。 Production Example 7
To a mixture of 713 mg sulfuryl chloride and 13 mL DCM was added N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} piperidine-3-carboxamide. A mixture of 1.27 g, DMAP 616 mg, and DCM 27 mL was added dropwise while maintaining the temperature at -60 to -50 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was purified through silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 1: 1) to give 3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [ 3.1.1] Hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1-sulfonyl 1.10 g was obtained as a colorless oil.

製造例８
３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル ６．５ ｇ、４Ｍ 塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 ６０ ｍＬ及びＥｔＯＡｃ ４０ ｍＬの混合物を氷冷下、５分攪拌し、さらに室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、水層をジイソプロピルエーテルにて洗浄した後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）にて精製し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド ４．０５ ｇを無色固体として得た。 Production Example 8
3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl 6.5 g, A mixture of 60 mL of 4M hydrogen chloride / EtOAc solution and 40 mL of EtOAc was stirred for 5 minutes under ice cooling, and further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, the aqueous layer was washed with diisopropyl ether, 1M NaOH aqueous solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by basic silica gel column chromatography (chloroform: MeOH = 9: 1), and N-{[(1S, 2R, 5S ) -6,6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} piperidine-3-carboxamide 4.05 g was obtained as a colorless solid.

製造例９
２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル ２．１ ｇ、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 ２１ ｍＬ及びＥｔＯＡｃ ２１ ｍＬの混合物を室温で４ 時間攪拌した後、４ ℃で終夜攪拌した。生じた固体をろ別、乾燥し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド 塩酸塩 １．６５ ｇを無色固体として得た。 Production Example 9
2-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl 2.1 g, A mixture of 21 mL of 4M hydrogen chloride / EtOAc solution and 21 mL of EtOAc was stirred at room temperature for 4 hours and then at 4 ° C. overnight. The resulting solid was filtered off and dried, and N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} morpholine-2-carboxamide hydrochloride 1.65 g was obtained as a colorless solid.

実施例２
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド ２００ ｍｇ、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル ２１９ ｍｇ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン ０．２６ ｍＬおよびＤＭＳＯ ４．０ ｍＬの混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１から０：１）で精製し、２−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル ３４０ ｍｇを淡黄色固体として得た。 Example 2
N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} piperidine-4-carboxamide 200 mg, 2-chloro-1,3-benzo A mixture of 219 mg ethyl thiazole-6-carboxylate, 0.26 mL N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine and 4.0 mL DMSO was stirred at 100 ° C. overnight. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 9: 1 to 0: 1) to give 2- [4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3 1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] -1,3-benzothiazole-6-carboxylate 340 mg was obtained as a pale yellow solid.

実施例３
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド ２００ ｍｇ、２−フルオロピリジン ８８ ｍｇ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン ０．２６ ｍＬおよびＤＭＳＯ ４．０ ｍＬの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し、得られた残渣にＥｔＯＡｃ ４．０ ｍＬ、４ Ｍ 塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 １．０ ｍＬを加え、溶媒を減圧留去し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド 塩酸塩 １２０ ｍｇを褐色固体として得た。 Example 3
N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} piperidine-4-carboxamide 200 mg, 2-fluoropyridine 88 mg, N- A mixture of 0.26 mL ethyl-N-isopropylpropan-2-amine and 4.0 mL DMSO was stirred at room temperature overnight. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 9: 1), and 4.0 mL of EtOAc and 1.0 mL of 4 M hydrogen chloride / EtOAc solution were added to the obtained residue, and the solvent was reduced under reduced pressure. Distilled off and N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} -1-pyridin-2-ylpiperidine-4-carboxamide 120 mg of the hydrochloride was obtained as a brown solid.

実施例４
２−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル ３２０ ｍｇ、１ Ｍ ＮａＯＨ水溶液 １．０ ｍＬ、ＴＨＦ ３．２ ｍＬ、ＥｔＯＨ ３．２ ｍＬの混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１ Ｍ塩酸で中和し、溶媒を減圧留去し、生じた固体を濾取し、２−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸 ３００ ｍｇをベージュ色固体として得た。 Example 4
2- [4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] -1,3- A mixture of ethyl benzothiazole-6-carboxylate 320 mg, 1 M aqueous NaOH 1.0 mL, THF 3.2 mL, EtOH 3.2 mL was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, neutralized with 1 M hydrochloric acid, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration to give 2- [4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6. -300 mg of -dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] -1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid were obtained as a beige solid.

実施例６
３−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル ３００ ｍｇ、ＴＦＡ ４．０ ｍＬ、ＤＣＭ ５．０ ｍＬの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ ４．０ ｍＬ、４ Ｍ 塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 １．０ ｍＬを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリルで固体化させ、３−［４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］安息香酸 塩酸塩 ２０８ ｍｇをベージュ色固体として得た。 Example 6
3- [4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] benzoate tert-butyl A mixture of 300 mg, TFA 4.0 mL, DCM 5.0 mL was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue was added 4.0 mL of EtOAc, 1.0 mL of 4 M hydrogen chloride / EtOAc solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was solidified with acetonitrile, and 3- [4-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) Piperidin-1-yl] benzoic acid hydrochloride 208 mg was obtained as a beige solid.

実施例７
２−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］安息香酸ベンジル １６０ ｍｇ、Ｐｄ炭素 １６ ｍｇ、ＥｔＯＡｃ ３．２ ｍＬの混合物を、水素雰囲気下終夜攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ ４．０ ｍＬ、４ Ｍ 塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 １．０ ｍＬを加え、溶媒を減圧留去し、２−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］安息香酸 塩酸塩を無色固体として得た。 Example 7
2-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] benzoic acid A mixture of 160 mg benzyl acid, 16 mg Pd carbon, 3.2 mL EtOAc was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue was added 4.0 mL of EtOAc, 1.0 mL of 4 M hydrogen chloride / EtOAc solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S ) -6,6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] benzoic acid hydrochloride was obtained as a colorless solid.

実施例８
１−フェニルピペリジン−４−カルボン酸 ３００ ｍｇ、１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メタンアミン ２６９ ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ ３０８ ｍｇ、ＨＯＢｔ ２１７ ｍｇおよびＤＭＦ ４．５ ｍＬの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ ２．０ ｍＬ、４ Ｍ 塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 ４．５ ｍＬを加え、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−１−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド 塩酸塩 ４９６ ｍｇを無色固体として得た。 Example 8
1-phenylpiperidine-4-carboxylic acid 300 mg, 1-[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methanamine 269 mg, WSC · HCl 308 A mixture of mg, HOBt 217 mg and DMF 4.5 mL was stirred at room temperature overnight. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the resulting residue was added 2.0 mL of EtOAc, 4.5 mL of 4 M hydrogen chloride / EtOAc solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, washed with diisopropyl ether, and N-{[(1S, 2R, 5S)- 4,96 mg of 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} -1-phenylpiperidine-4-carboxamide hydrochloride was obtained as a colorless solid.

実施例９
５−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸 ｔｅｒｔ−ブチル ３５０ ｍｇ、ＴＦＡ ３．５ ｍＬ、ＤＣＭ ３．５ ｍＬの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを加え、生じた固体をろ別し、５−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸 トリフルオロ酢酸塩１３８ ｍｇを無色固体として得た。 Example 9
5-chloro-6-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1 -Il] A mixture of tert-butyl nicotinate 350 mg, TFA 3.5 mL, DCM 3.5 mL was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, EtOAc and hexane were added, the resulting solid was filtered off, and 5-chloro-6-[(3R) -3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6- 138 mg of dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] nicotinic acid trifluoroacetate was obtained as a colorless solid.

実施例３４
１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸 ３００ ｍｇ、２−シクロヘプチルエチルアミン １８４ ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ ２５０ ｍｇ、ＨＯＢｔ １７６ ｍｇ及びＤＭＦ ３．０ ｍＬの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｍ塩酸、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテル、ヘキサンを用いて固体化し、Ｎ−（２−シクロヘプチルエチル）−１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド ３４１ ｍｇを無色固体として得た。 Example 34
A mixture of 1- (piperidin-1-ylsulfonyl) piperidine-3-carboxylic acid 300 mg, 2-cycloheptylethylamine 184 mg, WSC · HCl 250 mg, HOBt 176 mg and DMF 3.0 mL was stirred at room temperature overnight. . EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with 1M hydrochloric acid, aqueous Na ₂ CO ₃ solution and brine, dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was solidified using EtOAc, diethyl ether, and hexane to obtain 341 mg of N- (2-cycloheptylethyl) -1- (piperidin-1-ylsulfonyl) piperidine-3-carboxamide as a colorless solid. .

実施例３５
（１−｛［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）酢酸エチル３５０ ｍｇ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液４．０ ｍＬ、ＭｅＯＨ ８．０ ｍＬ及びＴＨＦ ２．０ ｍＬの混合物を終夜加熱還流した。反応液を減圧留去した後、１Ｍ塩酸にて中和し、ＥｔＯＡｃにて抽出し、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンより固体化させ、（１−｛［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）酢酸 ２２０ ｍｇを無色固体として得た。 Example 35
(1-{[3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} piperidine -4-yl) A mixture of 350 mg of ethyl acetate, 4.0 mL of 1M aqueous NaOH solution, 8.0 mL of MeOH and 2.0 mL of THF was heated to reflux overnight. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, neutralized with 1M hydrochloric acid, extracted with EtOAc, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was solidified with EtOAc-hexane and (1-{[3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] Methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} piperidin-4-yl) acetic acid (220 mg) was obtained as a colorless solid.

実施例３６
（４−｛［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）酢酸エチル 塩酸塩 ２８６ ｍｇ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液 ２．７ ｍＬ及びＭｅＯＨ ４．０ ｍＬの混合物を終夜加熱還流した。反応液を減圧乾固した後、１ Ｍ塩酸で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣に加熱したＥｔＯＨ １０ ｍＬを加え、１０分間攪拌した後、不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水：ＭｅＣＮ＝１：０〜水：ＭｅＣＮ＝０：１）により精製した。生成物に水 ２．０ ｍＬ及び１Ｍ 塩酸を加え、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで固体化し、（４−｛［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）酢酸 塩酸塩 ６８ ｍｇをベージュ色固体として得た。 Example 36
(4-{[3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-Dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} piperazine A mixture of -1-yl) ethyl acetate hydrochloride 286 mg, 1 M aqueous NaOH solution 2.7 mL and MeOH 4.0 mL was heated to reflux overnight. The reaction solution was dried under reduced pressure, neutralized with 1 M hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. To the obtained residue was added 10 mL of heated EtOH, and the mixture was stirred for 10 minutes. The insoluble material was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by ODS column chromatography (water: MeCN = 1: 0 to water: MeCN = 0: 1). The product was added with 2.0 mL of water and 1M hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, solidified with EtOAc, and (4-{[3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3. 1.1] Hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} piperazin-1-yl) acetic acid hydrochloride 68 mg was obtained as a beige solid.

実施例３７
４−｛［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝安息香酸メチル ３９５ ｍｇ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液 ２．０ ｍＬ及びＥｔＯＨ ４ ｍＬの混合物を終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、１Ｍ 塩酸にて中和し、生じた固体をろ別、乾燥し、４−｛［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝安息香酸 ２９５ ｍｇを無色固体として得た。 Example 37
4-{[2-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) morpholin-4-yl] sulfonyl} benzoic acid A mixture of methyl 395 mg, 1 M NaOH aqueous solution 2.0 mL and EtOH 4 mL was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with 1M hydrochloric acid, and the resulting solid was collected by filtration and dried. 4-{[2-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [ 3.1.1] Hept-2-yl] methyl} carbamoyl) morpholin-4-yl] sulfonyl} benzoic acid 295 mg was obtained as a colorless solid.

実施例３８
塩化 ３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−スルホニル ２４０ ｍｇ及びＤＣＭ ５．０ ｍＬの混合物に室温にてモルホリン ０．２９ ｍＬを加え、終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１Ｍ 塩酸、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサンにて洗浄し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−１−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド ２１５ ｍｇを無色固体として得た。 Example 38
3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1-sulfonyl chloride 240 mg and DCM 5.0 mL To the mixture was added 0.29 mL of morpholine at room temperature, and the mixture was stirred overnight. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, 1M hydrochloric acid and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and the obtained solid was washed with EtOAc-hexane, and N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1]. 215 mg of hept-2-yl] methyl} -1- (morpholin-4-ylsulfonyl) piperidine-3-carboxamide was obtained as a colorless solid.

実施例３９
塩化 ３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−スルホニル ４００ ｍｇ、ＴＥＡ ０．４６ ｍＬ及びＤＣＭ ８．０ ｍＬの混合物にピペリジン−４−イル酢酸エチル ３００ ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１Ｍ 塩酸、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、（１−｛［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）酢酸エチル ４８５ ｍｇを無色油状物として得た。 Example 39
3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1-sulfonyl chloride 400 mg, TEA 0.46 mL And 300 mg of piperidin-4-ylethyl acetate was added to a mixture of 8.0 mL of DCM and stirred overnight at room temperature. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, 1M hydrochloric acid and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 1: 2), and (1-{[3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1 .1] Hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} piperidin-4-yl) ethyl acetate 485 mg was obtained as a colorless oil.

実施例４０
塩化 ３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−スルホニル４００ ｍｇ、ＴＥＡ ０．７７ ｍＬ及びＤＣＭ ８．０ ｍＬの混合物にピペラジン−１−イル酢酸エチル二塩酸塩４０５ ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ １０ ｍＬに溶解し、４Ｍ 塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液 １．１ ｍＬを加え、室温にて２０分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をＭｅＣＮ−ジエチルエーテルで固体化させ、（４−｛［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）酢酸エチル 塩酸塩 ５１０ ｍｇを無色固体として得た。 Example 40
3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidine-1-sulfonyl chloride 400 mg, TEA 0.77 mL Piper-1-yl ethyl acetate dihydrochloride (405 mg) was added to a mixture of DCM (8.0 mL) and stirred at room temperature overnight. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: MeOH). The obtained residue was dissolved in 10 mL of EtOAc, 1.1 mL of 4M hydrogen chloride / EtOAc solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 min. The solvent was distilled off, and the resulting residue was solidified with MeCN-diethyl ether to give (4-{[3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1 ] Hept-2-yl] methyl} carbamoyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} piperazin-1-yl) ethyl acetate 510 mg was obtained as a colorless solid.

実施例４１
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド ４００ ｍｇ、ＴＥＡ ０．４２ ｍＬ及びＤＣＭ ８．０ ｍＬの混合物に３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル ３３９ ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１Ｍ 塩酸及びｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンより固体化させ、３−｛［３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝プロパン酸メチル ３２０ ｍｇを無色固体として得た。 Example 41
N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} piperidine-3-carboxamide 400 mg, TEA 0.42 mL and DCM 8. To 0 mL of the mixture, 339 mg of methyl 3- (chlorosulfonyl) propanoate was added and stirred at room temperature overnight. EtOAc and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, 1M hydrochloric acid and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 1: 2). The obtained residue was solidified with EtOAc-hexane and 3-{[3-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl. } Carbamoyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} methyl propanoate (320 mg) was obtained as a colorless solid.

実施例４２
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド 塩酸塩、ＴＥＡ ０．２８ ｍＬ及びピリジン ３．０ ｍＬの混合物に、４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル ２５６ ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧留去し、ＥｔＯＡｃ及び水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１Ｍ塩酸、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、４−｛［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝カルバモイル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝安息香酸メチル ３９９ ｍｇを無色固体として得た。 Example 42
2. N-{[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-yl] methyl} morpholine-2-carboxamide hydrochloride, TEA 0.28 mL and pyridine. To 0 mL of the mixture, 256 mg of methyl 4- (chlorosulfonyl) benzoate was added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, EtOAc and water were added, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, 1M hydrochloric acid and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: EtOAc = 1: 1) to give 4-{[2-({[(1S, 2R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1. 1] 399 mg of hept-2-yl] methyl} carbamoyl) morpholin-4-yl] sulfonyl} benzoate was obtained as a colorless solid.

上述の実施例又は製造例の方法と同様にして、後記表に示す実施例及び製造例の化合物を製造した。実施例及び製造例の化合物について、構造を表３〜表１７に、物理化学的データ及び製造法を表１８〜表２０に示す。表中、Ｐｒは製造例番号、Ｅｘは実施例番号を表す。Ｎｏの欄は、実施例又は製造例番号を記載する。Ｒｅｆの欄には、参考にして製造できる実施例又は製造例番号を記載する。Ｓｔｒは構造式を表す。Ｄａｔａの欄は、¹Ｈ−ＮＭＲ及び／又はＭＳデータを記載する。ＮＭＲは、ＤＭＳＯ−ｄ₆中での¹Ｈ−ＮＭＲデータを表す。ＥＳＩ及びＥＩは、それぞれエレクトロスプレーイオン化法による質量分析値、電子イオン化法による質量分析値を表し、ＥＳＩおよびＥＩデータの＋又は未記載の場合にはポジティブを意味する。

The compounds of Examples and Production Examples shown in the table below were produced in the same manner as in the above Examples or Production Examples. About the compound of an Example and a manufacture example, a structure is shown in Table 3-Table 17, and physicochemical data and a manufacturing method are shown in Table 18-Table 20. In the table, Pr represents the production example number, and Ex represents the example number. The No column describes the example or manufacturing example number. In the column of Ref, examples or production example numbers that can be produced with reference are described. Str represents a structural formula. The column of Data describes ¹ H-NMR and / or MS data. NMR represents ¹ H-NMR data in DMSO-d ₆ . ESI and EI represent a mass analysis value by an electrospray ionization method and a mass analysis value by an electron ionization method, respectively, and mean ESI and EI data positive or when not described.

式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ｓＥＨに関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の予防及び／又は治療剤として使用できる。   The compound of formula (I) or a salt thereof is a disease associated with sEH, such as diabetic complications, cardiovascular disease, and / or inflammatory disease; specifically, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis , Diabetic nephropathy, chronic kidney disease, peripheral arterial disorder, diabetic retinopathy, metabolic syndrome, and / or various inflammatory diseases, and the like.

Claims (4)

式（Ｉ）の化合物又はその塩。

（式中、
Ｒ¹は、同一または異なった１から５個の低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいＣ_6-12シクロアルキル、又は、同一または異なった１から５個の低級アルキルで置換されていてもよいアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ₂であり、
ただし、式（Ｉ）におけるＲ¹を含むアミノカルボニル部分が、中央の環状アミノのＸに結合する場合、ＸはＮ、又はＣＨであり、
Ａは、同一または異なった１から５個のＲ^Aで置換されていてもよいアリール、同一または異なった１から５個のＲ^Aで置換されていてもよいヘテロアリール、又は、
式（ＩＩ）

で示される基であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ₂であり、
Ｒ^Aは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（フェニルで置換されていてもよい低級アルキル）であり、
Ｒ²は、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−（低級アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（低級アルキル）₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＯＨ、−ＮＯ₂、＝Ｏ、−（低級アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（低級アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−（低級アルキレン）−ＯＨ、ヘテロアリール、アリール、又は低級アルキルであり、
ｋは、０又は１であり、
ｍは、０又は１である。） A compound of formula (I) or a salt thereof.

(Where
R ¹ may be the same or different 1 to 5 lower alkyls or C _6-12 cycloalkyl optionally substituted with halogen, or the same or different 1 to 5 lower alkyls Good aryl,
X is O, NH, or CH ₂ ;
Provided that when the aminocarbonyl moiety containing R ¹ in formula (I) is bonded to X of the central cyclic amino, X is N or CH;
A is aryl optionally substituted with 1 to 5 R ^A that are the same or different, heteroaryl optionally substituted with 1 to 5 R ^A that is the same or different, or
Formula (II)

A group represented by
Y is O, NH, or CH ₂ ;
R ^A is —C (═O) OH, halogen, lower alkyl optionally substituted with halogen, or —C (═O) O— (lower alkyl optionally substituted with phenyl);
R ² is —CN, —OH, —C (═O) OH, —C (═O) NH ₂ , — (lower alkylene) —C (═O) O— (lower alkyl), —C (═O ) O-(lower alkyl), - C (= O) NH ( lower alkyl), - C (= O) N ( lower _{alkyl) 2, -NH 2, -NH-} OH, -NO 2, = O, - (lower alkylene) -C (= O) OH, - ( lower _{alkylene) -C (= O) NH 2} , - a (lower alkylene) -OH, heteroaryl, aryl, or lower alkyl,
k is 0 or 1,
m is 0 or 1. ) Ａが、それぞれ同一または異なった１から５個のＲ^Aで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、又はピリミジニルであり、
Ｘが、ＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物又はその塩。 A is phenyl, pyridyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, or pyrimidinyl, each optionally substituted by 1 to 5 different R ^A groups;
A compound of formula (I) or a salt thereof, wherein X is CH ₂ . Ａが、式（ＩＩ）で示される基である請求項１に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein A is a group represented by the formula (II). Ｒ¹が、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルでありビシクロ［３．１．１］ヘプチルであり、
ｋが、０であり、
ｍが、０である請求項１に記載の化合物又はその塩。 R ¹ is bicyclo [3.1.1] heptyl substituted with 2 methyls and bicyclo [3.1.1] heptyl;
k is 0,
The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein m is 0.