JP2011006416A - 新規2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
新規2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011006416A JP2011006416A JP2010144460A JP2010144460A JP2011006416A JP 2011006416 A JP2011006416 A JP 2011006416A JP 2010144460 A JP2010144460 A JP 2010144460A JP 2010144460 A JP2010144460 A JP 2010144460A JP 2011006416 A JP2011006416 A JP 2011006416A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *CCCC(*)(C*C1)C1O Chemical compound *CCCC(*)(C*C1)C1O 0.000 description 2
- JAPVZMCMEGXVJQ-UHFFFAOYSA-N CC(CS(C1)=C)(C1=O)O Chemical compound CC(CS(C1)=C)(C1=O)O JAPVZMCMEGXVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
- C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1は、水素原子、または式COR4で示される基(R4は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基またはアリール基を表す)を表すか、あるいはR1は、式(A):
R2は、式NR5R6で示される基(R5およびR6は、同じであるか、または異なり、それぞれ水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す)を表すか、あるいはR2は、窒素含有複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
R3は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表し、
mは、両端を含めて1〜6の整数を表し、
nは、0、1または2を表す]
で示される化合物、その光学異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に関するものである。
で示される化合物に関するものである。
− (1R,2S)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸、およびその光学異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、
− (1R,2S)−2−アセチルチオ−1−(3−アミノプロピル)シクロペンタンカルボン酸、およびその光学異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
で示される化合物から出発して、これを、式(III):
で示される化合物と反応させて、式(IV):
で示される化合物を得て、これをオキソ基の還元剤に供し、式(V):
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式(VI):
で示される化合物を得て、式(I)の化合物を単一のジアステレオ異性体の形態で得るのが所望されるときは、そのジアステレオ異性体を分離して、次いで、これを、式(VII):
で示される化合物と反応させて、式(VIII):
で示される化合物を得て、式(I)の化合物を単一の鏡像異性体の形態で得るのが所望されるときは、その鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離し、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式(I)の化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式(I)の化合物の付加塩を得るのが所望されるときは、対応する酸と反応させる、式(I)の化合物を製造する方法にも関するものである。
で示される化合物から出発して、これを、立体配置(1R)または(1S)の化合物を得るのが所望されるかに応じて、たとえば触媒QまたはQD:
で示される化合物を得て、そのアルデヒド基を還元して、式(X):
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式(XI):
で示される化合物を得て、そのケトン基を、還元剤を用いて還元して、式(XII):
で示される化合物を得て、これを、式(XIII):
で示される化合物と反応させて、式(XIV):
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式(XV):
で示される化合物を得て、そうしてこれを、式(VII):
で示される化合物と反応させて、式(XVI):
で示される化合物を得て、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式(Ia):
で示される化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式(Ia)の化合物の付加塩を得るのが所望されるときは、対応する酸と反応させる、式(Ia)の化合物を製造する方法にも関するものである。
・希釈剤としては:乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリンを、
・潤滑剤としては:シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコールを、
・結合剤としては:ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、でん粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンを、
・崩壊剤としては:寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物を
列挙し得る。
(+)−DIPCl:(+)−ジイソピノカンフェニルクロロボラン((+)−ジイソピノカンフェニルボロン=クロリド)
DMAP:ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
eq.:モル当量
HMPA:ヘキサメチルホスホラミド、
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
NMR:核磁気共鳴
TAFIa:活性化されたトロンビン活性化性フィブリン溶解インヒビター
THF:テトラヒドロフラン
tPA:組織プラスミノーゲンアクチベーター
uPa:ウロキナーゼまたはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター
(1R,2S)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
工程A:2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル
ディーン・スターク装置およびコンデンサーを備えた4リットル入りフラスコ内で、2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル(380ml;3mol)、ベンジルアルコール(342ml;3.3mol;1.1eq.)およびDMAP(18.3g;0.15mol;0.05eq.)をシクロヘキサン1,800mlに溶解した。反応混合物を、還流にて(混合物の温度:90℃)48時間撹拌し、形成されたメタノールを、留去した。冷却した後、反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタン1,500mlに入れた。有機相を、1N塩酸、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。これによって得られた油状物を、減圧下での分留(128〜130℃/4×10-2ミリバール)によって精製して、期待される生成物を得た。
環境温度で、上記工程で得た2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル(1g;5.43mmol)の無水アセトン5ml中の溶液を、無水アセトン10ml中の乾燥炭酸カリウム(3g;21.7mmol;4eq.)の懸濁液に、激しく撹拌しつつ注ぎ込んだ。反応混合物の激しい撹拌を1時間継続し、次いで、アセトン2mlに溶解した4−ブロモブタン酸tert−ブチル(2.04g;9.16mmol;2eq.)を急速に注ぎ込んだ。反応混合物を、還流にて一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を、ろ過し、次いでジクロロメタン20mlに入れた。有機相を、洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)混合物を溶離剤として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
トリフルオロ酢酸140mlを、上記工程で得たtert−ブチルエステル(200g:0.545mol)の無水ジクロロメタン700ml中の溶液に、環境温度で20分かけて注ぎ込んだ。反応混合物を、環境温度で一晩撹拌した。
注:一晩撹拌した後に出発材料がいくらかでも残留する場合は、トリフルオロ酢酸を更に10%加え、撹拌を3時間継続する。
上記工程からの酸(123.7g;0.406mol)の無水トルエン1L中の溶液に、トリエチルアミン(84.5ml;0.610mol;1.5eq.)、ベンジルアルコール(75.6ml;0.731mol;1.8eq.)、次いでジフェニルホスホリル=アジド(96.3ml;0.447mol;1.1eq.)を、環境温度で5分間かけて滴加した。反応混合物を、還流にて一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を、蒸発させ、酢酸エチル1Lに入れた。酢酸エチル相を、1N塩酸溶液(3×200ml)、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、4×10-2ミリバールの下、50〜70℃で不純物(主としてベンジルアルコール)を留去することによって精製した。
上記工程からのケトエステル(98g;0.239mol)の無水メタノール600ml中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11.4g;0.301mol;1.25eq.)を−10℃で10部分として加えた。反応混合物を、−10℃に1時間保ち、次いで環境温度まで復帰させ、2時間撹拌した。メタノールを蒸発し去った後、反応混合物を、酢酸エチル1Lに入れた。有機相を、10%塩化アンモニウム溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。
上記工程で得たアルコール(98g;0.238mol)の無水テトラヒドロフラン950ml中の溶液に、トリエチルアミン(49.53ml;0.357mol;1.5eq.)を環境温度で加えた。反応混合物を−30℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン120mlに溶解した塩化メシル(27.61ml;0.357mol;1.5eq.)を滴加した。混合物を環境温度まで復帰させ、2時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発し去った後、反応混合物を酢酸エチル1Lに入れた。有機相を、洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配(7/3〜6/4)を溶離剤として用いるシリカゲル(5kg)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。トランスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
チオ酢酸カリウムの調製:非常に吸湿性−乾燥しないこと−その場で調製かつ使用する
無水アセトニトリル350ml中のチオ酢酸カリウム40gの懸濁液を、還流にて30分間加熱し、ろ過し、次いで2回目の操作を繰り返した。上記工程で得た(ラセミ性トランスの)メシラート(25g;0.051mol)の無水アセトニトリル800ml中の溶液に、予め洗浄したチオ酢酸カリウム(45g、吸引ろ過せず−理論値:29.2g;0.255mol;5eq.)、および18C6クラウンエーテル(13.5g;0.051mol;1eq.)を加え、反応混合物を還流にて20時間加熱した。冷却した後、反応混合物をろ過し、次いで、溶媒を蒸発し去った。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配(8/2〜5/5)を溶離剤として用いるシリカゲル(2kg)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
注:この最初のカラムは、予備精製、および反応しなかった出発材料の回収を許す。
期待される生成物(6.5g)を含有する部分を、ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配(99/1〜95/5)を溶離剤として用いるシリカゲル(200g)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
上記工程で得たラセミ性シス化合物の鏡像異性体を、CO2/EtOH(80/20)混合物を移動相として用いる、CHIRALPAK AD−H 5μmカラムでの分取キラルクロマトグラフィーによって分離した。検出波長は230nmであった。
(1R,2S)鏡像異性体=鏡像異性体2は、溶出順の二番目である。
上記工程で得た化合物(8.16g;0.0174mol)の脱気した無水ジオキサン150ml中の溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(35ml;0.0348mol;2eq.)を10℃で滴加した。混合物を60℃で30分間加熱した。冷却した後、反応混合物を、1N塩酸35mlを加えることによって中和し、次いで凍結乾燥に付した。
2リットル入り反応器内で、アンモニア600mlを濃縮し、−78℃で、ナトリウム(10g;0.435mol;25eq.)を10部分として加えた。反応混合物を−78℃に45分間保った。次いで、上記工程で得た化合物のテトラヒドロフラン/メタノール(140ml/12ml)の予め脱気した混合物中の溶液を、30分かけて滴加した。撹拌を−78℃で1時間継続し、混合物を環境温度まで復帰させ、撹拌した。アンモニアを除去した後、塩化アンモニウム溶液(水110ml中23.3g)を反応混合物に30分かけて加え、テトラヒドロフランを蒸発し去り、次いで、6M塩酸溶液(15ml)による酸性化を実施した。ろ過、次いで凍結乾燥を実施した。
旋光度:溶媒:メタノール、C=1、T=21℃、L=589nm、[α]D=+32.46°
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って204.1。
(1R,2S)−2−アセチルチオ−1−(3−アミノプロピル)シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
実施例1工程Hの化合物(2.40g;4.72mmol)の無水ジクロロメタン20ml中の溶液に、4MHCl/ジオキサン溶液(35.5ml;141.6mmol;30eq.)を環境温度で滴加した。二つの機能が脱保護されるまで(LC/MSで確認;概算継続時間:一晩)、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度で放置し、次いで、溶媒を蒸発し去った。得られた生成物を、水/アセトニトリル/1N塩酸混合物(1,000/1,000/2)を移動相として用いるBIOGEL P2カラムで精製した。期待される生成物を含有する画分を、凍結乾燥に付した。
(1R,2S)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸塩酸塩
実施例2の化合物(4.51g;16mmol)の4MHCl溶液148ml中の溶液を、45℃に一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を、水150mlで希釈し、次いで凍結乾燥に付した。粗生成物を、水/アセトニトリル混合物(95/5)を移動相として用いる、クロマジルカラム(1kg;600mm×60mm;70ml/分)での分取HPLCによって精製した。期待される生成物を含有する画分を、凍結乾燥に付した。
(1R,2S)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸
工程A:アジピン酸ジ−tert−ブチル
塩化アジポイル(629.8g;3.44mol)を、無水トルエン3L中のtert−ブタノール(3.27L;34.4mol;10eq.)およびピリジン(800ml;10.32mol;3eq.)の溶液に、環境温度で滴加した。反応混合物を、70℃で一晩撹拌しつつ加熱した。冷却した後、塩化ピリジニウムの沈殿をろ別し、トルエンで洗浄した。トルエン相を、1N塩酸溶液(4×500ml)、10%炭酸ナトリウム溶液(1×500ml)、水(1×500ml)、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(1×500ml)で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。得られた粗生成物を、減圧下での分留(100℃/2×10-2mmHg)によって精製した。
tert−ブタノール(5.66ml;0.06mol;0.05eq.)およびアジピン酸ジ−tert−ブチル14gを、無水トルエン1.1L中のNaH(60%の物質108.54g;2.71mol;2.15eq.)の懸濁液に環境温度で注ぎ込んだ。反応混合物を還流にて加熱した。その温度で、無水トルエン500mlに溶解したアジピン酸ジ−tert−ブチル(324.6g;1.26mol)の溶液を、気体の発生を制御しつつ滴加した。添加の概算継続時間:3時間
注:アジピン酸ジ−tert−ブチルの添加の途上で、反応混合物の実質的な凝集が観察されると思われるが、これは懸濁液へと進展することになる。
無水ジクロロメタン10ml中のアクロレイン(4.19g;74.83mmol;2.5eq.)の溶液を、無水ジクロロメタン60ml中の2−オキソ−シクロペンタンカルボン酸tert−ブチル(5.51g;29.93mmol)および触媒Q(1.46g;2.99mmol;0.1eq.)の溶液に、アルゴン下、−25℃で30分かけて、徐々に撹拌しつつ注ぎ込んだ。
上記工程からのケトエステルアルデヒド(6.5g;26.9mmol)の無水テトラヒドロフラン80ml中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(6.84g;32.3mmol;1.2eq.)を加えた。反応混合物を、還流にて撹拌しつつ5時間30分加熱した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を蒸発させた。残渣をCH2Cl2100mlに入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×20ml)で洗浄した。塩基性の水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物を、CH2Cl2/イソプロパノール混合物(95/5)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
上記工程からのアルコール(5.4g;22.12mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.7g;25.44mmol;1.15eq.)の無水ジクロロメタン35ml中の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.53g;25.44mmol;1.15eq.)を、温度を5℃に保ちつつ部分として加えた。環境温度で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残渣をイソプロピルエーテル100mlに入れ、摩砕して、トリフェニルホスフィン=オキシドの結晶を得た。この固体をろ別し、すすいだ。ろ液を濃縮し、次いでペンタンに入れ、次いで再びろ過した。ペンタンを含有するろ液を蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル混合物(8/2)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってろ過した。
環境温度で撹拌しつつ、商業的に入手可能である(+)DIPClのヘキサン中1.8Mの溶液(320ml;0.577mol;1.5eq.)を、上記工程の途上で得られたケトエステル(117.5g;0.385mol)に注ぎ掛けた。反応混合物を、55℃で一晩、環境温度で撹拌した。反応混合物に、エチルエーテル950ml、次いで0℃で撹拌しつつ、アセトアルデヒド(35.9ml;0.635mol;9.65eq.)を加えた。反応混合物を、環境温度で4時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却した後、6N水酸化ナトリウム溶液(480ml;2.88mol;7.5eq.)を加えた。反応混合物を、環境温度で1時間撹拌した。有機相を、分離し、水(3×300ml)、10%クエン酸溶液(2×300ml)、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(3×150ml)で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配(95/5〜85/15)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
上記工程からの臭素化したアルコール(11.8g;36.06mmol)の無水DMF110ml中の溶液に、環境温度で、イミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル(7.83g;36.06mmol;1eq.)、次いで炭酸セシウム(11.75g;36.06mmol;1eq.)を加えた。反応混合物を、環境温度で3時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮した後、油状の残渣を酢酸エチル300mlに入れた。酢酸エチル相を、水(3×100ml)、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配(9/1〜85/15)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
上記工程からのアルコール(8.70g;19.7mmol)の無水テトラヒドロフラン130ml中の溶液に、トリエチルアミン(4.11ml;29.55mmol;1.5eq.)を環境温度で加えた。反応混合物を、−30℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン10mlに溶解した塩化メシル(2.29ml;29.55mmol;1.5eq.)に滴加した。混合物を環境温度に復帰させ、2時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発し去った後に、反応混合物を酢酸エチル200mlに入れた。酢酸エチル相を、水(2×20ml)、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(1×20ml)で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配(85/15〜8/2)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
上記工程で得た化合物から出発して、実施例1の工程Gの手順に従って、期待される生成物を得た。
酸およびアミン機能の脱保護
上記工程で得た化合物(8.80g;17.6mmol)の無水CH2Cl2100ml中の溶液に、4MHCl/ジオキサン溶液(132ml;0.53mol;30eq.)を環境温度で滴加した。二つの機能が脱保護されるまで(LC/MSで確認;概算継続時間:一晩)、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度で放置し、次いで、溶媒を蒸発し去った。得られた生成物は、精製せずに次の工程で用いた。
蒸発生成物を、予めアルゴンで脱気した4MHCl水溶液200mlに入れ、次いで45℃に一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を脱気した水100mlで希釈し、次いで凍結乾燥に付した。
上記工程の化合物(10g;41.5mmol)を水80mlに溶解し、撹拌した。溶液は、透明な淡黄色になった(pH:約1.2)。撹拌しつつ、飽和重炭酸ナトリウム溶液約11mlを加えた。pH=4から最初の沈殿が観察されて、これをろ別した。次いで、ろ液をpH=5.5まで更に塩基性にさせ、形成される都度、沈殿をろ別した。ろ液を減圧下で蒸発させた(浴温=55℃)。約10mlの溶液が残存するときに、再びろ過を実施した。相当する量の沈殿を回収し、減圧下で乾燥して、標記生成物を得た。
(1R,2S)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸ホスファート
実施例3aの化合物を、水中85%のリン酸と反応させ、次いで凍結乾燥に付した。
(1R,2S)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸=ベシラート
実施例3aの化合物を、水中でベンゼンスルホン酸と反応させ、次いで凍結乾燥に付した。
(1S,2R)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
実施例1の工程IおよびJに記載の手順に従い、実施例1の工程Hで得た他方の鏡像異性体、すなわち(1S,2R)−2−(アセチルチオ)−1−(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)シクロペンタンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って204.1。
(1S,2R)−2−アセチルチオ−1−(3−アミノプロピル)シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
実施例2について記載の手順に従い、実施例1の工程Hで得た他方の鏡像異性体、すなわち(1S,2R)−2−(アセチルチオ)−1−(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)シクロペンタンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。
1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
実施例1の工程IおよびJに記載の手順に従い、実施例1の工程Gで得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って204.1。
1−(4−アミノブチル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性トランスジアステレオ異性体)
工程A:1−(4−ブロモブチル)−2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル
磁気撹拌器およびコンデンサーを備えた500ml入り三ツ口フラスコ内、不活性窒素雰囲気下で、95%水素化ナトリウム(2.2g;87.1mmol;1.25eq.)を無水THF(115ml)およびHMPA(14.6ml)の混合物に懸濁させた。無水THF45ml中の2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル(15.3g;70.3mmol)の溶液を、45℃未満の温度を保つように滴加した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。透明な黄色の溶液に、1,4−ジブロモブタン(12.6ml;105.4mmol;1.5eq.)を加えた。反応混合物を、還流にて14時間再び撹拌した。環境温度に復帰した後、飽和塩化アンモニウム水溶液80mlを加えた。混合物を、エーテル500mlに注ぎ込み、有機相を、水100ml、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで5回洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチルの混合物(勾配:95/5〜80/20)を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
実施例1の工程Eに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
フラスコ内、不活性窒素雰囲気下で、上記工程で得た化合物(4.41g;16.6mmol)、アジ化ナトリウム(5.5g;84.6mmol;5eq.)およびヨウ化ナトリウム(0.2g)を、エタノール60mlに懸濁させた。反応混合物を、還流にて24時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。油状の残渣を、エーテル150mlおよび水80mlに溶解した。有機相を、水80mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液40mlで洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。形成されたラセミ性トランスおよびラセミ性シスアジ化物の混合物を、そのようなものとして次の反応で用いた。
フラスコ内で、ラセミ性トランスおよびラセミ性シスアジ化物の混合物(20.64g;62.3mmol)、およびトリフェニルホスフィン(24.4g;93mmol;1.5eq.)をTHF500mlに溶解した。溶液を、50℃で1時間撹拌した。水(10ml;556mmol;9eq.)を加えた。反応混合物を、50℃で4時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。油状の残渣をエーテル250mlに溶解し、有機相を1N塩酸水溶液120mlで2回抽出した。水相をエーテル100mlで洗浄した。水相のpHを、固体の水酸化カリウムを加えることによって12〜13にした。水相を酢酸エチル250mlで3回抽出した。合わせた有機相を、水100ml、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シス/トランス混合物の形態で得た期待される生成物を、そのようなものとして次の反応で用いた。
フラスコ内で、上記工程で得た生成物(62.3mmol)をジオキサン160mlに溶解した。水160ml中の炭酸ナトリウム(13.16g;124mmol;2eq.)の水溶液を加えた。0℃で、ジオキサン30ml中のクロロギ酸ベンジル(12ml;84.4mmol;1.35eq.)の溶液を徐々に加えた。反応混合物を、環境温度で12時間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。水相をエーテル250mlで2回抽出した。合わせた有機相を、洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
実施例1の工程Fに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。このシスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
実施例1の工程Gに記載の手順に従い、上記工程で得たシス化合物から出発して、期待される生成物を得た。
実施例1の工程IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
1−(4−アミノブチル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:1−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)−2−[(メチルスルホニル)オキシ]シクロペンタンカルボン酸ベンジル(ラセミ性トランスジアステレオ異性体)
期待される生成物は、実施例7の工程Fで得た他方のジアステレオ異性体(トランスジアステレオ異性体)である。
実施例1の工程G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
1−(4−アミノブチル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(シスジアステレオ異性体、鏡像異性体1)
工程A:2−(アセチルチオ)−1−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)シクロペンタンカルボン酸ベンジル(シスジアステレオ異性体、鏡像異性体1)
実施例1の工程GおよびHに記載の手順に従い、実施例8の工程Aで得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。鏡像異性体1は、溶出順の一番目である。
実施例1の工程IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って218。
1−(4−アミノブチル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(シスジアステレオ異性体、鏡像異性体2)
工程A:2−(アセチルチオ)−1−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)シクロペンタンカルボン酸ベンジル(シスジアステレオ異性体、鏡像異性体2)
期待される生成物は、実施例9の工程Aで得た他方の鏡像異性体である。
実施例1の工程IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って218。
1−[(4−アミノメチル)ベンジル]−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:1−[(4−ブロモメチル)ベンジル]−2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル
実施例7の工程Aに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび1,4−ジブロモメチルベンゼンから出発して、期待される生成物を得た。
実施例1の工程Eに記載の手順に従い、それによって得られた化合物のジアステレオ異性体分離の後、シクロヘキサン/酢酸エチルの混合物(90/10〜65/35の勾配)を溶離剤として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
実施例7の工程C〜Hに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って266.1。
2−メルカプト−1−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性トランスジアステレオ異性体)
工程A:4−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
実施例7の工程AおよびBに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび4−ブロモメチル−1−ピペリジンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。このシスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
実施例1の工程Fに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
実施例1の工程G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
2−メルカプト−1−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:4−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−[(メチルスルホニル)オキシ]シクロペンチル}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル(ラセミ性トランスジアステレオ異性体)
期待される生成物は、実施例12の工程Bで得た他方のジアステレオ異性体(トランスジアステレオ異性体)である。
実施例1の工程G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
1−(5−アミノペンチル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性トランスジアステレオ異性体)
工程A:1−(5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−2−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
実施例7の工程A〜Eに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび1,5−ジブロモペンタンから出発して、期待される生成物を得た。
実施例1の工程Fに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。このシスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
実施例1の工程G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って232.1。
1−(5−アミノペンチル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:1−(5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−2−[(メチルスルホニル)オキシ]シクロペンタンカルボン酸ベンジル(ラセミ性トランスジアステレオ異性体)
期待される生成物は、実施例14の工程Bで得られた他方のジアステレオ異性体(トランスジアステレオ異性体)である。
実施例1の工程G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
2−メルカプト−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:4−(2−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−ヒドロキシシクロペンチル}エチル)−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル
実施例7の工程AおよびBに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび4−(2−ブロモエチル)−1−ピペリジンカルボン酸ベンジルから出発して、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の一番目である。
実施例1の工程Fに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
実施例1の工程G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って258。
2−メルカプト−1−(ピリジン−3−イルメチル)シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:2−オキソ−1−(3−ピリジルメチル)シクロペンタンカルボン酸ベンジル
磁気撹拌器およびコンデンサーを備えた1L入り三ツ口フラスコ内、不活性窒素雰囲気下で、32%水素化カリウム(25g;200mmol;1.1eq.)を無水THF(200ml)に懸濁させた。反応混合物を、−78℃に冷却し、次いで温度を−78℃未満に保ちつつ、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル(39.7g;182mmol)を滴加した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。無水THF100ml中の3−(クロロメチル)ピリジンなる塩基(38.7g;226mmol;1.24eq.)の溶液を、この透明な黄色の溶液に加えた。反応混合物を、還流にて12時間撹拌した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を蒸発乾固し、水80mlおよび酢酸エチル500mlに入れた。水相を酢酸エチル50mlで3回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過かつ濃縮した。生成物を、ジクロロメタン/エタノールの混合物(98/2〜95/5の勾配)を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を黄色の油状物の形態で得た。
実施例1の工程Eに記載の手順に従って、期待される生成物を得た。生成物を、ジクロロメタン/酢酸エチルの混合物(7/3〜5/5の勾配)を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を無色の油状物の形態で得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
実施例1の工程F、G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
2−メルカプト−1−(2−ピペリジン−2−イルエチル)シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:2−オキソ−1−(2−ピリジン−2−イルエチル)シクロペンタンカルボン酸ベンジル
実施例17の工程Aに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび2−ピリジン−2−イルエタニル=メタンスルホナートから出発して、期待される生成物を得た。
実施例17の工程Bに記載の手順に従って、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
実施例1の工程F、G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
1−[(6−アミノピリジン−3−イルメチル)]−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:2−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチル
(1)アジピン酸ジ−tert−ブチル:
無水トルエン3L中のtert−ブタノール(3.27L;34.4mol;10eq.)およびピリジン(800ml;10.32mol;3eq.)の溶液に、塩化アジポイル(629.8g;3.44mol)を環境温度で滴加した。反応混合物を、撹拌しつつ70℃で一晩加熱した。冷却した後、塩化ピリジニウムの沈殿を、ろ別し、トルエンですすいだ。トルエン相を、1N塩酸溶液(4×500ml)、10%炭酸ナトリウム溶液(1×500ml)、水(1×500ml)、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(1×500ml)で洗浄した。有機相を、乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。得られた粗油状物を、減圧下での分留(100℃/2×10-2mmHg)によって精製した。
無水トルエン1.1L中のNaH(実質60%、108.54g;2.71mol;2.15eq.)の懸濁液に、tert−ブタノール(5.66ml;0.06mol;0.05eq.)およびアジピン酸ジ−tert−ブチル14gを環境温度で注ぎ込んだ。反応混合物を還流にて加熱した。その温度で、無水トルエン500mlに溶解したアジピン酸ジ−tert−ブチル(324.6g;1.26mol)の溶液を、気体の発生を制御しつつ滴加した。添加の概算継続時間:3時間。
実施例17の工程Aに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸tert−ブチルおよび[5−(クロロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルから出発して、期待される生成物を得た。
実施例17の工程Bに記載の手順に従って、期待される生成物を得た。生成物を、ジクロロメタン/エタノールの混合物(98/2〜95/5の勾配)を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を無色の油状物の形態で得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
実施例1の工程Fに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
実施例1の工程Gに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
酸およびアミン機能の脱保護
上記工程で得た化合物(2.40g;4.72mmol)の無水CH2Cl220ml中の溶液に、4MHCl/ジオキサン溶液(35.5ml;141.6mmol;30eq.)を環境温度で滴加した。二つの機能(アミンおよび酸)が脱保護されるまで(LC/MSによって確認;概算継続時間:一晩)、反応混合物を、撹拌しつつ環境温度で放置し、次いで、溶媒を蒸発し去った。
蒸発生成物を4MHCl水溶液に入れ、次いで45℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで凍結乾燥に付した。生成物を、水/アセトニトリル混合物(1/1)を溶離剤として用いるBIOGEL P2で精製した。期待される生成物を含有する画分を凍結乾燥に付した。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って253.1。
(1R,2S,1’R,2’S)−2,2’−ジスルファンジイルビス[1−(3−アミノプロピル)シクロペンタンカルボン酸]二塩酸塩
実施例1の工程Jに記載の化合物(0.44g;1.39mmol)の1N水酸化ナトリウム3ml中の溶液を、65℃に一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を1N塩酸溶液3mlで中和した。生成物を、水/アセトニトリル混合物(1/1)を溶離剤として用いるBIOGEL P2で精製した。期待される生成物を含有する画分を凍結乾燥に付した。
(1R,2S)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート
工程A:(1R,2S,1’R,2’S)−2,2’−ジスルファンジイルビス[1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)シクロペンタンカルボン酸
実施例20で得た化合物(0.57g;0.70mmol)のギ酸4.5ml中の溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液0.2mlを環境温度で滴加した。反応混合物を、撹拌しつつ還流にて1時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水10mlで希釈し、溶媒を蒸発し去った。生成物は、精製せずに次の工程で用いた。
上記工程で得た化合物の水/THF混合物(1/1)35ml中の溶液に、トリブチルホスフィン2mlを環境温度で滴加した。反応混合物を、撹拌しつつ50℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を水100mlで希釈し、次いで、水相をエーテル(3×25ml)で洗浄した。水相を蒸発させた。粗生成物を、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸混合物(85/15/0.1)を移動相として用いるクロマジルカラム(1kg;600mm×60mm;70ml/分)での分取HPLCによって精製した。期待される生成物を含有する画分を凍結乾燥に付した。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って232.1。
1−[3−(メチルアミノ)プロピル]−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:2−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−(3−ピリジルメチル)シクロペンタンカルボン酸ベンジル(ラセミ性トランスジアステレオ異性体)
実施例17の工程A、BおよびCに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロピル=メタンスルホナートから出発して、期待される生成物を得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
実施例1の工程G、IおよびJに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って218.1。
2−メルカプト−1−(アゼチジン−3−イルメチル)シクロペンタンカルボン酸トリフルオロアセタート(ラセミ性シスジアステレオ異性体)
工程A:3−({1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル}メチル)−1−アゼチジンカルボン酸ベンジル
実施例7の工程AおよびBに記載の手順に従い、2−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジルおよび3−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルバミン酸tert−ブチルから出発して、期待される生成物を得た。
実施例19の工程Dに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。生成物を、ジクロロメタン/酢酸エチル混合物(9/1〜8/2の勾配)を溶離剤として用いるシリカゲルで精製して、期待される生成物を無色の油状物の形態で得た。このトランスジアステレオ異性体は、溶出順の二番目である。
実施例19の工程Fに記載の手順に従い、上記工程で得た化合物から出発して、期待される生成物を得た。
[M+H]+のCAD/MS/MSスペクトル=期待される構造に従って216.1。
薬理学的研究
TAFIaの阻害
精製したヒトTAFI(25ng)を、塩化カルシウムの存在下でトロンビン−トロンボモジュリン複合体を加えることによって活性化した。20℃で20分間インキュベートした後、不可逆的トロンビンインヒビターであるPPACK(TAFI Activity Kit、American Diagnostica)を加えることによって、反応を停止した。
阻害百分率=100−[(化合物のOD×100)/担体のOD]
増加する濃度の試験下の化合物について測定したOD値の阻害百分率から、本発明の化合物の、TAFIaの酵素活性の50%を阻害する濃度(IC50)を、S字状4パラメーター方程式による非線形回帰(効果/用量)を用いて算出した。本発明の代表的な化合物で得られたIC50値を、下表にnMで記録した:
薬学的組成物−錠剤
活性成分10mgをそれぞれ含有する1,000錠の製造処方:
実施例1〜23の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2g
コムギでん粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3g
薬学的組成物−錠剤:ワルファリンと併用
活性成分10mgをそれぞれ含有する1,000錠の製造処方:
実施例1〜23の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10g
ワルファリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2g
コムギでん粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3g
薬学的組成物−錠剤、アスピリンと併用
活性成分10mgをそれぞれ含有する1,000錠の製造処方:
実施例1〜23の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10g
アスピリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2g
コムギでん粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3g
注射可能液剤、アルテプラーゼと併用
液剤10mlの製造処方:
実施例1〜23の一つの化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20mg
アルテプラーゼ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg
L−アルギニン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・350μg
ポリソルベート80・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1mg
リン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・pH7となる量
注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10ml
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素原子、または式COR4で示される基(R4は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基またはアリール基を表す)を表すか、あるいはR1は、式(A):
で示される基を表し、
R2は、式NR5R6で示される基(R5およびR6は、同じであるか、または異なり、それぞれ水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す)を表すか、あるいはR2は、窒素含有複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
R3は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表し、
mは、両端を含めて1〜6の整数を表し、
nは、0、1または2を表す]
で示される化合物、その光学異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。 - R1が、水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2が、アミノまたはピリジル基を表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- mが、3を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- nが、1を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- (1R,2S)−1−(3−アミノプロピル)−2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸、その光学異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびに
(1R,2S)−2−アセチルチオ−1−(3−アミノプロピル)シクロペンタンカルボン酸、その光学異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩
から選ばれる、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 請求項1記載の式(I)の化合物を合成する方法であって、式(II)
[式中、nは、0、1または2を表し、そしてGは、カルボキシ基の保護基を表す]
で示される化合物から出発して、これを、式(III):
[式中、Xは、ハロゲン原子、またはトリフラート、トシラートもしくはメシラート基を表し、mは、両端を含めて1〜6の整数を表し、そしてR’2は、式NR’5R’6(R’5およびR’6は、同じであっても、または異なってもよく、それぞれ、アミノ基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す)で示される基を表すか、またはR’2は、アミノ基の保護基で場合により置換されている窒素含有複素環基を表すか、またはR’2は、アリールもしくはヘテロアリール基を表す]
で示される化合物と反応させて、式(IV):
[式中、R’2、G、mおよびnは、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、これをオキソ基の還元剤に供し、式(V):
[式中、R’2、G、mおよびnは、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式(VI):
[式中、R’2、G、mおよびnは、上記に定義されたとおりであり、そしてXは、メシラート、トシラートもしくはトリフラート基、またはハロゲン原子を表す]
で示される化合物を得て、式(I)の化合物を単一のジアステレオ異性体の形態で得るのが所望されるときは、そのジアステレオ異性体を分離して、次いで、これを、式(VII):
[式中、Mは、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを表し、そしてR’1は、アルキルまたはアリール基を表す]
で示される化合物と反応させて、式(VIII):
[式中、R’1、R’2、G、mおよびnは、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、式(I)の化合物を単一の鏡像異性体の形態で得るのが所望されるときは、その鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離し、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式(I)の化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式(I)の化合物の付加塩を得るのが所望されるときは、対応する酸と反応させる、式(I)の化合物を製造する方法。 - 請求項7記載の式(Ia)の化合物を製造する方法であって、式(II):
[式中、nは、0、1または2を表し、そしてGは、カルボキシ基の保護基を表す]
で示される化合物から出発して、これを、不斉触媒の存在下で、アクロレインと反応させて、立体配置(1R)または(1S)の式(IX):
[式中、nおよびGは、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、そのアルデヒド基を還元して、式(X):
[式中、nおよびGは、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式(XI):
[式中、nおよびGは、上記に定義されたとおりであり、そしてXは、ハロゲン原子、またはトリフラート、トシラートもしくはメシラート基を表す]
で示される化合物を得て、そのケトン基を、還元剤を用いて還元して、式(XII):
[式中、n、GおよびXは、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、これを、式(XIII):
[式中、R”5およびR”6は、それぞれ、アミノ基の保護基、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す]
で示される化合物と反応させて、式(XIV):
[式中、n、G、R”5およびR”6は、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、これを、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはハロゲン化剤と反応させて、式(XV):
[式中、n、G、R”5およびR”6は、上記に定義されたとおりであり、そしてXは、メシラート、トシラートもしくはトリフラート基、またはハロゲン原子を表す]
で示される化合物を得て、そうしてこれを、式(VII):
[式中、Mは、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを表し、そしてR’1は、アルキルまたはアリール基を表す]
で示される化合物と反応させて、式(XVI):
[式中、n、R’1、G、R”5およびR”6は、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、適用可能ならば、そのチオール、アミノおよびカルボキシ基を脱保護して、式(Ia)の化合物を得て、薬学的に許容され得る酸との式(Ia)の化合物の付加塩を得ることが所望されるときは、対応する酸と反応させる方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容され得る、不活性かつ無毒性の一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体とともに含む薬学的組成物。
- フィブリン溶解剤、抗凝固剤または抗血小板剤を更に含むことを特徴とする、請求項11記載の薬学的組成物。
- 組換えtPA、組換えuPAおよびストレプトキナーゼから選ばれるフィブリン溶解剤を更に含むことを特徴とする、注射可能形態での請求項11記載の薬学的組成物。
- 医薬の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、心筋梗塞、狭心症、下肢動脈炎、静脈血栓症、肺塞栓症、脳血管発作、糖尿病の血管併発症、大動脈瘤または認知症の予防、二次的予防ならびに治療のための使用。
- フィブリン溶解剤、抗凝固剤または抗血小板剤と併用する、請求項14記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR09/03111 | 2009-06-26 | ||
FR0903111A FR2947266B1 (fr) | 2009-06-26 | 2009-06-26 | Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011006416A true JP2011006416A (ja) | 2011-01-13 |
JP5238757B2 JP5238757B2 (ja) | 2013-07-17 |
Family
ID=41594318
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010144460A Expired - Fee Related JP5238757B2 (ja) | 2009-06-26 | 2010-06-25 | 新規2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8309341B2 (ja) |
EP (1) | EP2272826A1 (ja) |
JP (1) | JP5238757B2 (ja) |
KR (1) | KR101187394B1 (ja) |
CN (1) | CN101928241A (ja) |
AP (1) | AP2010005304A0 (ja) |
AR (1) | AR078415A1 (ja) |
AU (1) | AU2010202563A1 (ja) |
BR (1) | BRPI1001935A2 (ja) |
CA (1) | CA2707647A1 (ja) |
CL (1) | CL2010000694A1 (ja) |
CO (1) | CO6300113A1 (ja) |
CR (1) | CR11494A (ja) |
CU (1) | CU20100133A7 (ja) |
EA (1) | EA017867B1 (ja) |
EC (1) | ECSP10010292A (ja) |
FR (1) | FR2947266B1 (ja) |
GT (1) | GT201000184A (ja) |
IL (1) | IL206405A0 (ja) |
MA (1) | MA32340B1 (ja) |
MX (1) | MX2010007070A (ja) |
NI (1) | NI201000111A (ja) |
NZ (1) | NZ586444A (ja) |
PE (1) | PE20110022A1 (ja) |
TW (1) | TWI380813B (ja) |
UY (1) | UY32702A (ja) |
WO (1) | WO2010149888A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201004398B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504070A (ja) * | 2016-01-14 | 2019-02-14 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規ホスフィナン及びアザホスフィナン誘導体、それらを調製するための方法、並びにそれらを含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109467506B (zh) * | 2017-09-07 | 2021-12-07 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4315031A (en) * | 1977-09-01 | 1982-02-09 | Science Union Et Cie | Thiosubstituted amino acids |
JP2006504622A (ja) * | 2002-03-21 | 2006-02-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 血漿カルボキシペプチダーゼbインヒビター |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
JPS5750955A (en) * | 1980-09-12 | 1982-03-25 | Hokko Chem Ind Co Ltd | Oxime carbamate derivative and insecticide |
JPH0565258A (ja) * | 1991-07-03 | 1993-03-19 | Nippon Bayeragrochem Kk | 酢酸アニリド誘導体および除草剤 |
NZ253524A (en) * | 1992-05-29 | 1997-01-29 | Procter & Gamble Pharma | Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism) |
OA12362A (en) * | 2000-08-17 | 2004-04-07 | Pfizer | Substituted imidazoles as tafia inhibitors. |
WO2004031216A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Pentapharm Ag | Substrate für tafi (a) |
DE102004020186A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla |
-
2009
- 2009-06-26 FR FR0903111A patent/FR2947266B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-09 PE PE2010000346A patent/PE20110022A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-10 UY UY0001032702A patent/UY32702A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-14 CR CR11494A patent/CR11494A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-16 IL IL206405A patent/IL206405A0/en unknown
- 2010-06-18 GT GT201000184A patent/GT201000184A/es unknown
- 2010-06-18 MA MA32937A patent/MA32340B1/fr unknown
- 2010-06-18 AU AU2010202563A patent/AU2010202563A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-21 EC EC2010010292A patent/ECSP10010292A/es unknown
- 2010-06-22 ZA ZA2010/04398A patent/ZA201004398B/en unknown
- 2010-06-22 AP AP2010005304A patent/AP2010005304A0/en unknown
- 2010-06-22 CN CN2010102114920A patent/CN101928241A/zh active Pending
- 2010-06-23 NI NI201000111A patent/NI201000111A/es unknown
- 2010-06-24 MX MX2010007070A patent/MX2010007070A/es unknown
- 2010-06-24 AR ARP100102230A patent/AR078415A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-24 KR KR1020100060062A patent/KR101187394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-06-24 BR BRPI1001935-9A patent/BRPI1001935A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-24 EA EA201000867A patent/EA017867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-25 CU CU20100133A patent/CU20100133A7/es unknown
- 2010-06-25 CL CL2010000694A patent/CL2010000694A1/es unknown
- 2010-06-25 CO CO10077072A patent/CO6300113A1/es active IP Right Grant
- 2010-06-25 WO PCT/FR2010/000474 patent/WO2010149888A1/fr active Application Filing
- 2010-06-25 TW TW099120891A patent/TWI380813B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-06-25 JP JP2010144460A patent/JP5238757B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-25 CA CA2707647A patent/CA2707647A1/fr not_active Abandoned
- 2010-06-25 NZ NZ586444A patent/NZ586444A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-06-25 US US12/803,405 patent/US8309341B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-25 EP EP10290344A patent/EP2272826A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4315031A (en) * | 1977-09-01 | 1982-02-09 | Science Union Et Cie | Thiosubstituted amino acids |
JP2006504622A (ja) * | 2002-03-21 | 2006-02-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 血漿カルボキシペプチダーゼbインヒビター |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6012062878; HART,R.W. et al: 'Radioprotective stereostructure-activity study of cis- and trans-2-mercaptocyclobutylamine analogs a' Journal of Medicinal Chemistry Vol.18, No.4, 1975, p.323-31 * |
JPN6012062879; ISLAM,I. et al: '3-Mercaptopropionic acids as efficacious inhibitors of activated thrombin activatable fibrinolysis i' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.17, No.5, 2007, p.1349-1354 * |
JPN6012062882; BUNNAGE,M.E. et al: 'Discovery of Potent & Selective Inhibitors of Activated Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor' Journal of Medicinal Chemistry Vol.50, No.24, 2007, p.6095-6103 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504070A (ja) * | 2016-01-14 | 2019-02-14 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規ホスフィナン及びアザホスフィナン誘導体、それらを調製するための方法、並びにそれらを含有する医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CU20100133A7 (es) | 2012-02-15 |
IL206405A0 (en) | 2010-12-30 |
MX2010007070A (es) | 2011-01-05 |
PE20110022A1 (es) | 2011-02-04 |
CL2010000694A1 (es) | 2011-05-06 |
US8309341B2 (en) | 2012-11-13 |
ECSP10010292A (es) | 2011-06-30 |
TWI380813B (zh) | 2013-01-01 |
NI201000111A (es) | 2010-12-17 |
EA017867B1 (ru) | 2013-03-29 |
AU2010202563A1 (en) | 2011-01-20 |
CO6300113A1 (es) | 2011-07-21 |
EA201000867A1 (ru) | 2010-12-30 |
CN101928241A (zh) | 2010-12-29 |
JP5238757B2 (ja) | 2013-07-17 |
KR20110000516A (ko) | 2011-01-03 |
BRPI1001935A2 (pt) | 2012-03-06 |
AR078415A1 (es) | 2011-11-09 |
KR101187394B1 (ko) | 2012-10-02 |
TW201105322A (en) | 2011-02-16 |
UY32702A (es) | 2010-12-31 |
FR2947266B1 (fr) | 2011-06-17 |
CR11494A (es) | 2010-09-13 |
ZA201004398B (en) | 2011-03-30 |
EP2272826A1 (fr) | 2011-01-12 |
NZ586444A (en) | 2011-09-30 |
FR2947266A1 (fr) | 2010-12-31 |
US20100330064A1 (en) | 2010-12-30 |
CA2707647A1 (fr) | 2010-12-26 |
WO2010149888A1 (fr) | 2010-12-29 |
MA32340B1 (fr) | 2011-06-01 |
AP2010005304A0 (en) | 2010-06-30 |
GT201000184A (es) | 2012-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6399148B2 (ja) | 血栓塞栓症の治療のための第XIa因子阻害剤としての置換ピロリジン | |
JP4991711B2 (ja) | 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用 | |
Polla et al. | Design and synthesis of potent, orally active, inhibitors of carboxypeptidase U (TAFIa) | |
JP2013121919A (ja) | 血漿カリクレイン阻害剤 | |
US6878707B2 (en) | Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion | |
JP2007533672A (ja) | TAFIa阻害剤として用いるイミダゾール誘導体 | |
JP2001508796A (ja) | トロンビン阻害薬 | |
JP2010513341A (ja) | ヘテロアリールシクロプロパンカルボキサミド及び薬剤としてのその使用 | |
JP2022514303A (ja) | 置換されているオキソピリジン誘導体 | |
JP6104936B2 (ja) | スルホニルアミノピロリジノン誘導体、その製造およびその治療適用 | |
JP5238757B2 (ja) | 新規2−メルカプトシクロペンタンカルボン酸化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
JP4571075B2 (ja) | アミド型カルボキサミド誘導体 | |
US6710056B2 (en) | Amidinophenylpyruvic acid derivatives | |
US5792761A (en) | Thrombin inhibitors | |
EA002645B1 (ru) | Новые соединения 2,3-метаноаминокислоты, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
JP2004315395A (ja) | 新規な安息香酸誘導体又はその塩 | |
EP0949921B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
KR100405650B1 (ko) | 경구흡수가 뛰어난 펩티드성 트롬빈 억제제 | |
JPH04308572A (ja) | 特定(アリールスルホンアミド−およびピリジル−またはイミダゾリル−)置換カルボン酸およびその誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121204 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130301 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130326 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130401 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160405 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |