JP2011006380A - EMULSIFIED COMPOSITION OF ω3 FATTY ACID - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供する。 The present invention provides an emulsified composition containing at least one selected from the group consisting of ω3 polyunsaturated fatty acids, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, a method for producing the same, and a method for using the same.
ω３多価不飽和脂肪酸（以下、ω３ＰＵＦＡと記す）は、α−リノレン酸、イコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと記す）などが知られている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルは、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されたりしている。 As the ω3 polyunsaturated fatty acid (hereinafter referred to as ω3PUFA), α-linolenic acid, icosapentoic acid (hereinafter referred to as EPA), docosahexaenoic acid (hereinafter referred to as DHA), and the like are known. ω3PUFA and its pharmaceutically acceptable salts and esters have various effects such as anti-arteriosclerosis, platelet aggregation-inhibition, blood lipid lowering, anti-inflammatory, anticancer, and central effects. It is blended in foods and is marketed as health foods or pharmaceuticals.
ＥＰＡエチルエステル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている（商品名エパデール、持田製薬）。ＥＰＡ−Ｅを絶食下に経口投与した場合は血漿中ＥＰＡ濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはＥＰＡ−Ｅの吸収には胆汁酸の分泌や食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は１日３回、毎食直後に経口投与するとされている（非特許文献１参照）。
近年のライフスタイルの変化に伴い１日３回の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者、流動食（牛乳、重湯、葛湯、卵、スープ、果汁、経口栄養剤）しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンスの遵守が課題の一つとなっている。
EPA ethyl ester (hereinafter referred to as EPA-E) is marketed in Japan as an oral treatment for ulcers associated with obstructive arteriosclerosis, improvement of pain and cooling, and hyperlipidemia (trade name Epadale, Mochida Pharmaceutical). When EPA-E is orally administered under fasting, the increase in plasma EPA concentration is lower than that when orally administered under fed conditions. It is thought that the absorption of EPA-E requires the secretion of bile acids and ingredients from food as a carrier. Therefore, Epadale is considered to be administered orally three times a day, immediately after each meal. (See Non-Patent Document 1).
Due to lifestyle changes in recent years, people who do not eat three times a day, patients who can eat only a small amount of food, and liquid foods (milk, heavy water, kuzuyu, egg, soup, fruit juice, oral nutrient) can be consumed How to take to patients, patients whose intestinal absorptivity has declined (the elderly, patients with bowel disease, after bowel surgery, patients with end-stage cancer, when taking lipase inhibitors) or patients who cannot take food such as after cerebral infarction, Or, compliance is a challenge.
また、空腹時には正常値を示すが、食後に血清トリグリセリド（以下、ＴＧと記す）が異常な増加を示し、あるいはこの状態が遷延するような非空腹時高ＴＧ血症と冠動脈疾患との関連が注目されており（非特許文献２参照）、その原因の１つとしてステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（以下、ＳＲＥＢＰ１ｃと記す）の亢進が関与していると考えられている。ＥＰＡ−Ｅの摂餌下連続経口投与により、膵臓β細胞のパルミチン酸負荷による脂肪毒性が予防・改善され、その作用機序としてＳＲＥＢＰ１ｃの抑制を介していることが報告されている（非特許文献３参照）。しかしながら、食前（空腹時）経口投与での有効性に関する報告はない。 In addition, normal values appear on an empty stomach, but serum triglycerides (hereinafter referred to as TG) increase abnormally after meals, or there is a relationship between non-fasting hyperTGemia and coronary artery disease in which this condition persists. It has been attracting attention (see Non-Patent Document 2), and one of the causes is thought to be an increase in sterol regulatory element binding protein 1c (hereinafter referred to as SREBP1c). It has been reported that continuous oral administration of EPA-E prevents or ameliorates the lipotoxicity of pancreatic β cells caused by palmitic acid loading, and the action mechanism is via suppression of SREBP1c (non-patent literature). 3). However, there are no reports on the effectiveness of oral administration before meals (fasting).
上記とは別に、不飽和脂肪酸類の安定化技術として乳化の応用が提案されている。たとえば、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルを含有する乳化組成物としては、ＥＰＡ−Ｅにリン脂質あるいは非イオン性界面活性剤などの乳化剤とビタミンＥなどの抗酸化剤を添加した保存安定な乳剤（特許文献１参照）、豆乳中にＥＰＡおよびＤＨＡ含有魚油を分散乳化させた乳化組成物（特許文献２参照）あるいはポリグリセリン中のトリグリセリン含量が６０％以上であるポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの乳化剤を添加した、加工・保存安定性を示し、経口投与後緩やかに吸収され長期的に吸収が持続する乳化組成物（特許文献３参照）などが報告されている。 Apart from the above, application of emulsification has been proposed as a technique for stabilizing unsaturated fatty acids. For example, as an emulsified composition containing ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, EPA-E was added with an emulsifier such as a phospholipid or a nonionic surfactant and an antioxidant such as vitamin E. A storage-stable emulsion (see Patent Document 1), an emulsified composition in which EPA and DHA-containing fish oil is dispersed and emulsified in soy milk (see Patent Document 2), or a polyglycerin fatty acid having a triglycerin content of 60% or more in polyglycerin An emulsified composition to which processing and storage stability are added and an emulsifier such as ester and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is added, is gently absorbed after oral administration, and is maintained for a long time (see Patent Document 3) has been reported. ing.
食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制するω３ＰＵＦＡ製剤が望まれているが、しかしながら、食事の影響を受けにくく、食事摂取不可能な患者への投与や食前、就寝前などの空腹時での経口投与が可能な製剤、あるいは食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに上昇し、その薬理作用、例えば食後の血清ＴＧ増加抑制、を速やかに、かつ効果的に発揮する製剤については未だ報告がない。 Ω3PUFA preparations that are rapidly absorbed even after pre-meal administration and suppress post-meal serum TG increase are desired, however, such as administration to patients who are not easily affected by meals and unable to take meals, before meals, before going to bed, etc. Even in the case of a preparation that can be administered orally on an empty stomach, or when taken on an empty stomach such as before meals or before going to bed, the blood EPA concentration rapidly increases, and its pharmacological action, for example, suppression of increase in serum TG after meal, There is no report yet about a drug product that is effective.
本発明は、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する乳化分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れる乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供することを目的とする。 The present invention provides an emulsified composition excellent in at least one of emulsifying dispersibility, emulsifying stability and absorptive, containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. It aims at providing the manufacturing method and its usage.
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つに、レシチンもしくは任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルの少なくとも一つの乳化剤を添加して乳化することにより、既存のω３ＰＵＦＡ乳化組成物に比べ、乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも１つに優れる乳化組成物を見出し、本発明を完成した。本発明の態様例を以下に示す。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found that at least one selected from the group consisting of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, lecithin or optionally polyoxyethylene polyoxy By adding and emulsifying at least one emulsifier of propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and sucrose fatty acid ester, emulsification dispersibility, emulsification stability or absorbency, especially hungry, compared to existing ω3 PUFA emulsified compositions The present invention has been completed by finding an emulsified composition excellent in at least one of oral absorbability and absorption rate at the time. Examples of embodiments of the present invention are shown below.
（１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの乳化剤とを含有し、その平均乳化液滴径が２μｍ以下である乳化組成物：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
(1) Contains at least one selected from the group consisting of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and at least one emulsifier selected from the group consisting of the following (a), (b) and (c) An emulsified composition having an average emulsified droplet diameter of 2 μm or less:
(A) Lecithin and optionally polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (b) polyoxyethylene hydrogenated castor oil (c) sucrose fatty acid ester.
（２）上記（ａ）のレシチンが、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）に記載の乳化組成物。 (2) The emulsion composition according to (1), wherein the lecithin of (a) is at least one selected from the group consisting of soybean lecithin, enzyme-decomposed soybean lecithin, hydrogenated soybean lecithin and egg yolk lecithin.
（３）上記（ａ）のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールおよびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）または（２）のいずれかに記載の乳化組成物。 (3) The polyoxyethylene polyoxypropylene glycol of (a) is polyoxyethylene (3) polyoxypropylene (17) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, polyoxyethylene (42 ) Polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol , Polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol and polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol Emulsified composition according to any one of the at least one in which the selected from the group consisting Lumpur (1) or (2).
（４）上記（ａ）のレシチンが大豆レシチンまたは酵素分解大豆レシチンであり、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の乳化組成物。 (4) The above (1) to (3), wherein the lecithin in (a) is soybean lecithin or enzyme-degraded soybean lecithin, and the polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol. ).
（５）上記（ｂ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の乳化組成物。
（６）上記（ｂ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油である上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の乳化組成物。
(5) The polyoxyethylene hydrogenated castor oil of (b) is polyoxyethylene (20) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene ( 60) The emulsion composition according to any one of the above (1) to (4), which is at least one selected from the group consisting of hydrogenated castor oil and polyoxyethylene (100) hydrogenated castor oil.
(6) The emulsion composition according to any one of (1) to (5), wherein the polyoxyethylene hydrogenated castor oil of (b) is polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil.
（７）上記（ｃ）のショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステルおよびショ糖ステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一つである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の乳化組成物。 (7) The sucrose fatty acid ester of (c) is at least one selected from the group consisting of sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose oleate and sucrose stearate The emulsified composition according to any one of (1) to (6) above.
（８）上記乳化剤の親水性親油性バランス（以下、ＨＬＢと記す）が１０ないし１８の範囲である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の乳化組成物。
（９）上記乳化剤のＨＬＢが１２ないし１６の範囲である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の乳化組成物。
(8) The emulsified composition according to any one of (1) to (7), wherein the emulsifier has a hydrophilic / lipophilic balance (hereinafter referred to as HLB) in the range of 10 to 18.
(9) The emulsified composition according to any one of (1) to (8), wherein the emulsifier has an HLB in the range of 12 to 16.
（１０）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が０．０１ないし５０質量％の範囲である上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が０．１ないし３０質量％の範囲である上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１２）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が９質量％以下である上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の乳化組成物。
(10) The emulsified composition according to any one of (1) to (9) above, wherein the content of ω3PUFA, a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof is in the range of 0.01 to 50% by mass.
(11) The emulsion composition according to any one of the above (1) to (10), wherein the content of ω3PUFA, a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof is in the range of 0.1 to 30% by mass.
(12) The emulsified composition according to any one of (1) to (11) above, wherein the content of ω3PUFA, a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof is 9% by mass or less.
（１３）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステル１００質量部に対する乳化剤の含量が５ないし１００質量部である上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１４）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステル１００質量部に対する乳化剤の含量が１０ないし５０質量部である上記（１）ないし（１３）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１５）上記乳化剤の含有量が２質量％以下である上記（１）ないし（１４）に記載の乳化組成物。
(13) The emulsified composition according to any one of (1) to (12) above, wherein the content of the emulsifier is 5 to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
(14) The emulsified composition according to any one of (1) to (13) above, wherein the content of the emulsifier is 10 to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
(15) The emulsified composition according to the above (1) to (14), wherein the content of the emulsifier is 2% by mass or less.
（１６）上記平均乳化滴径が１．５μｍ以下である上記（１）ないし（１５）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１７）乳化組成物中の平均乳化滴径が０．３μｍ以下である上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１８）調製後４０℃６ヶ月間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が１．５μｍ以下である上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の乳化組成物。
（１９）調製後４０℃６ヶ月間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が０．３μｍ以下である上記（１）ないし（１８）のいずれかに記載の乳化組成物。
(16) The emulsion composition according to any one of (1) to (15), wherein the average emulsion droplet diameter is 1.5 μm or less.
(17) The emulsion composition according to any one of (1) to (16), wherein an average emulsion droplet diameter in the emulsion composition is 0.3 μm or less.
(18) The emulsified composition according to any one of (1) to (17), wherein an average emulsified droplet diameter in the emulsified composition after storage for 6 months at 40 ° C. is 1.5 μm or less.
(19) The emulsified composition according to any one of (1) to (18), wherein an average emulsified droplet diameter in the emulsified composition after storage for 6 months at 40 ° C. is 0.3 μm or less.
（２０）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして６００ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が９０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が１００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２１）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして６００ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が８０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が９０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
(20) Correction to male beagle dogs by oral administration of ω3PUFA, an emulsified composition of 600 mg as a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof under fasting conditions for 18 hours or more, and reducing the blood ω3PUFA concentration before administration The above (1) to (19), wherein the ω3PUFA blood concentration maximum value calculated in the above is 90 μg / mL or more and / or the area under the ω3PUFA blood concentration curve from 0 to 2 hours after administration is 100 μg / mL · hr or more. The emulsified composition according to any one of the above.
(21) Correction to male beagle dogs by oral administration of ω3PUFA, an emulsified composition of 600 mg as a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof under fasting conditions for 18 hours or more, and reducing the blood ω3PUFA concentration before administration The above (1) to (19), wherein the ω3PUFA blood concentration maximum value calculated and performed is 80 μg / mL or more and / or the area under the ω3PUFA blood concentration curve from administration 0 to 2 hours is 90 μg / mL · hr or more. The emulsified composition according to any one of the above.
（２２）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が６０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４５０μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２３）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４００μｇ／ｍＬ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。
(22) Male cynomolgus monkeys were orally administered with ω3 PUFA, an emulsion composition of 45 mg / kg body weight as a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof under fasting conditions for 12 hours or longer, and the blood ω3 PUFA concentration before administration was reduced. The maximum value of ω3PUFA blood concentration calculated with correction is 60 μg / mL or more and / or the area under the ω3PUFA blood concentration curve from 0 to 12 hours after administration is 450 μg / mL · hr or more (1) to ( The emulsified composition according to any one of 19).
(23) Male cynomolgus monkeys were orally administered with ω3PUFA, an emulsion composition of 45 mg / kg body weight as a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof under fasting conditions for 12 hours or longer, and the blood ω3PUFA concentration before administration was reduced. The maximum value of ω3PUFA blood concentration calculated by correction is 50 μg / mL or more and / or the area under the ω3PUFA blood concentration curve from 0 to 12 hours after administration is 400 μg / mL · hr or more (1) to ( The emulsified composition according to any one of 19).
（２４）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルとして１８００ｍｇとなる乳化組成物を食前に投与し、投与前の血中ω３ＰＵＦＡ濃度を減じた補正を行って算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与２時間後のω３ＰＵＦＡ血中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の乳化組成物。 (24) ω3PUFA, ω3PUFA, calculated by administering ω3PUFA, an emulsified composition of 1800 mg as a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof to a human before meals, and correcting the blood ω3PUFA concentration before administration. The emulsified composition according to any one of (1) to (19) above, wherein the maximum concentration is 50 μg / mL or more and / or the ω3PUFA blood concentration 2 hours after administration is 10 μg / mL or more.
（２５）ＥＰＡ、ＤＨＡおよびそれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する上記（１）ないし（２４）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２６）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡエチルエステルを含有する上記（１）ないし（２５）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２７）ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する上記（１）ないし（２６）のいずれかに記載の乳化組成物。
(25) The emulsion composition according to any one of (1) to (24) above, which contains at least one selected from the group consisting of EPA, DHA, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
(26) The emulsified composition according to any one of (1) to (25) above, which contains EPA-E and / or DHA ethyl ester.
(27) The emulsified composition according to any one of (1) to (26), which contains EPA-E as an active ingredient.
（２８）第二の有効成分として、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼ、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、オルリスタット、セチリスタット、コレスチラミン、コレスチミド、エゼチミブ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、トコフェロールニコチン酸エステル、Ｎ−アセチルシステイン、プロブコール、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウム、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、トラゾリン、フェントラミン、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩、クロニジン、メチルドパ、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミド、ナテグリニド、ミチグリニド、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、エクセナチド、リラグルチドシロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキス、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄、デヒドロコール酸、ビオチン、シアノコバラミン、パントテン酸、葉酸、チアミン、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、および茶カテキンからなる群から選ばれる少なくとも１つをさらに含有する上記（１）ないし（２７）のいずれかに記載の乳化組成物。
（２９）第二の有効成分が、トコフェロールニコチン酸エステルまたはウルソデオキシコール酸のいずれかである上記（２８）に記載の乳化組成物。
(28) As the second active ingredient, polyemphosphatidylcholine, soybean oil unsaponifiable matter (soysterol), gamma oryzanol, riboflavin butyrate, sodium dextran sulfate sulfur 18, pantethine, elastase, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin , Pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, simfibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, orlistat, cetiristat, cholestyramine, colestimide, ezetimibe, vitamin C, vitamin E, tocopherol nicotinate, N-acetylcysteine, probucol, Irbesartan, olmesartan medoxomil, candesartan lexetil, telmisartan, ba Sultan, losartan potassium, alacepril, imidapril hydrochloride, enalapril maleate, captopril, quinapril hydrochloride, cilazapril hydrate, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, trandolapril, benazepril hydrochloride, perindopril, lisinopril hydrate, Azelnidipine, amlodipine besilate, alanidipine, efonidipine hydrochloride, cilnidipine, nicardipine hydrochloride, nifedipine, nimodipine, nitrendipine, nilvadipine, valnidipine hydrochloride, felodipine, benidipine, manidipine, torazoline, phentolamine, atenolol, metoprolol , Carvedilol, labetalol hydrochloride, clonidine, methyldopa, eplerenone, hydroc Lothiazide, furosemide, acarbose, voglibose, miglitol, gliclazide, glibenclamide, glimepiride, tolbutamide, nateglinide, mitiglinide, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, pioglicezone hydrochloride, pioglicezone hydrochloride Liraglutide cilostazol, ticlopidine hydrochloride, alprostadil, limaprost, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, argatroban, naphthidrofuryl, isoxsuprine hydrochloride, batroxobin, dihydroergotoxine mesylate, trazoline hydrochloride, hepronicart, tetoyu extract, ursodeoxycholic acid , Chenodeoxycholic acid, bile powder, deoxycord Luric acid, cholic acid, bile extract, bear gall, cow yellow, dehydrocholic acid, biotin, cyanocobalamin, pantothenic acid, folic acid, thiamine, vitamin K, tyrosine, pyrodoxine, leucine, isoleucine, valine, calcium, iron, zinc, copper, Selected from the group consisting of magnesium, soy protein, chitosan, low molecular weight sodium alginate, dietary fiber derived from psyllium seed coat, phospholipid-bound soy peptide, plant sterol ester, plant stanol ester, diacylglycerol, globin proteolysate, and tea catechin The emulsified composition according to any one of (1) to (27), further containing at least one.
(29) The emulsion composition according to the above (28), wherein the second active ingredient is either tocopherol nicotinic acid ester or ursodeoxycholic acid.
（３０）上記（１）〜（２９）のいずれかに記載の乳化組成物を含有する医薬。
（３１）脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（３０）に記載の医薬。
(30) A medicament containing the emulsion composition according to any one of (1) to (29) above.
(31) From the group consisting of a dyslipidemic agent, a postprandial hyperTG disease agent, an anti-arteriosclerosis agent, a platelet aggregation inhibitor, a peripheral circulatory failure agent, an inflammatory disease agent, an anticancer agent and a central disease agent The medicament according to the above (30), which is at least one selected.
（３２）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つの乳化剤とを混合して次いで高圧乳化または高速撹拌することを特徴とする乳化組成物の製法：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
(32) At least one selected from the group consisting of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and at least one emulsifier of the following (a), (b) and (c), and then high-pressure emulsification Or the manufacturing method of the emulsion composition characterized by stirring at high speed:
(A) Lecithin and optionally polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (b) polyoxyethylene hydrogenated castor oil (c) sucrose fatty acid ester.
（３３）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つの乳化剤とを混合して次いで平均乳化滴径が２μｍ以下に乳化することを特徴とする乳化組成物の製法：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
(33) At least one selected from the group consisting of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and at least one emulsifier of the following (a), (b) and (c) are mixed and then average emulsified A method for producing an emulsified composition, wherein the droplet diameter is emulsified to 2 μm or less:
(A) Lecithin and optionally polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (b) polyoxyethylene hydrogenated castor oil (c) sucrose fatty acid ester.
ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つに、レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１つを添加して乳化することにより乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも１つに優れる乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供することができる。
既存の乳化組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡの有する各種疾患に対する予防・改善あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、１日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし３回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合わせや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことが期待される。
ω3 PUFA, at least one selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, from the group consisting of lecithin and optionally polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester Emulsification composition excellent in at least one of emulsifying dispersibility, emulsification stability or absorbability, particularly oral absorption and absorption rate on an empty stomach by adding at least one selected and emulsifying, its production method and its use Can be provided.
Compared to existing emulsified compositions, it is rapidly absorbed even in fasting oral administration, and is expected to exhibit preventive / improving or therapeutic effects on various diseases possessed by ω3 PUFA. Specifically, the efficacy is further improved by improving patient convenience and improving compliance by showing the effectiveness of administration at any time 1 to 3 times a day without restriction of the administration of 3 times a day immediately after meals. Can be combined with other drugs for administration other than administration immediately after meals, can be formulated, or can prevent postprandial serum TG increase by oral administration before meals, or can inhibit lipase by administration before going to bed It is expected to show clinical effects such as preventing essential fatty acid deficiency when taking the drug.
ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルのうちＥＰＡ−Ｅは安全性の高い医薬品有効成分として知られているが、ごく稀に悪心（０．２１％）、嘔気（０．２３％）あるいは胃不快感（０．２３％）の副作用が起こることがある。本発明によりω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの服薬量および／または投与回数を低減することができ、副作用をより軽減することにより服薬コンプライアンスを高めること、また、副作用のために投与を中断せざるを得なかった患者において治療を継続することが期待される。
また、脂質異常症などの慢性疾患の改善または治療薬は、長期間にわたり連続して服用することが基本的な用法であるところ、本発明により、できる限り少ない投与量・投与回数で改善または治療効果が得ることが期待される。
Of the ω3 PUFA and its pharmaceutically acceptable salts and esters, EPA-E is known as a highly safe active pharmaceutical ingredient, but very rarely nausea (0.21%), nausea (0.23%) Alternatively, side effects of stomach discomfort (0.23%) may occur. According to the present invention, it is possible to reduce the dose and / or frequency of administration of at least one selected from the group consisting of ω3PUFA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and to increase the compliance of medication by further reducing side effects. It is also expected to continue treatment in patients who have had to discontinue administration due to side effects.
In addition, for the improvement or treatment of chronic diseases such as dyslipidemia, the basic usage is to take continuously over a long period of time. However, according to the present invention, the improvement or treatment is performed with the smallest possible dose and number of administrations. Expected to be effective.
日米欧などの先進諸国において補完代替医療が増加しており、特別用途食品、保健機能食品（特定保健用食品および栄養機能食品）や健康食品（サプリメント）などが利用されている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、レシチンおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくともいずれか１つを含有する乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡを必要としているヒト用の保健機能食品として提供することができる。例えば、脂質異常症、末梢循環不全やメタボリックシンドロームあるいはその予備軍のヒトが更なる心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行することを抑制でき、生活の質を保つことができる。 In advanced countries such as Japan, the United States and Europe, complementary and alternative medicines are increasing, and special-purpose foods, health functional foods (specific health foods and nutritional functional foods) and health foods (supplements) are used. ω3PUFA, at least one selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and at least selected from the group consisting of lecithin and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester The emulsified composition containing any one of them can be provided as a health functional food for humans who require ω3 PUFA. For example, dyslipidemia, peripheral circulatory insufficiency, metabolic syndrome, or reserve humans can be prevented from progressing to further cardio-cerebral vascular events, limb peripheral ulcers, gangrene, etc., and quality of life can be maintained. .
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと、レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルのうちの少なくとも１つの乳化剤とを含有する乳化組成物、その製法およびその使用方法である。
The present invention is described in detail below.
The present invention relates to at least one selected from the group consisting of EPA, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, lecithin and optionally polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester. An emulsified composition containing at least one emulsifier, a method for producing the same, and a method for using the same.
本発明において、「ω３ＰＵＦＡ」とは、分子内に複数の炭素−炭素の二重結合を有し、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合がある脂肪酸である。代表的なものとして、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、イコサトリエン酸、ステアリドン酸、イコサテトラエン酸、イワシ酸、テトラコサペンタエン酸およびニシン酸などが例示される。本発明における「ω３ＰＵＦＡ類」の語は、特に断らない限りは、ω３ＰＵＦＡだけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステルなども含む意味で用いられる。 In the present invention, “ω3PUFA” is a fatty acid having a plurality of carbon-carbon double bonds in the molecule and the first double bond at the third position from the methyl group side. Representative examples include α-linolenic acid, EPA, DHA, icosatrienoic acid, stearidonic acid, icosatetraenoic acid, succinic acid, tetracosapentaenoic acid and nisic acid. In the present invention, the term “ω3 PUFAs” is used to mean not only ω3 PUFA but also pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, unless otherwise specified.
本発明で用いられるω３ＰＵＦＡ類は、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡ類を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたω３ＰＵＦＡ類を含み、また該ω３ＰＵＦＡ類あるいは天然のω３ＰＵＦＡ類にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡ類として、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。 The ω3 PUFAs used in the present invention may be synthetic products, semi-synthetic products, natural products, or natural oils containing them. Here, the natural product means one extracted from a natural oil containing ω3 PUFAs by a known method, one obtained by crude purification, or one obtained by further highly purifying them. Semi-synthetic products include ω3 PUFAs produced by microorganisms and the like, and those obtained by subjecting the ω3 PUFAs or natural ω3 PUFAs to chemical treatment such as esterification and transesterification. In the present invention, ω3PUFAs can be used alone or in combination of two or more.
本発明では、ω３ＰＵＦＡ類の酸基としてＥＰＡおよびＤＨＡが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡが更に好ましい例として挙げられる。また、ω３ＰＵＦＡの製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびＴＧ等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルまたはＴＧエステルが挙げられ、エチルエステルが更に好ましい例として挙げられる。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡのＴＧエステル、ＤＨＡエチルエステル（以下、ＤＨＡ−Ｅと記す）、およびＤＨＡのＴＧエステルが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅが更に好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−Ｅがより好ましい例として挙げられる。 In the present invention, EPA and DHA are preferred examples of the acid group of the ω3 PUFAs, and EPA is a more preferred example. Further, as pharmaceutically acceptable salts of ω3PUFA, inorganic bases such as sodium salts and potassium salts, organic bases such as benzylamine salts and diethylamine salts, salts with basic amino acids such as arginine salts and lysine salts, and ethyl as esters. Illustrative are alkyl esters such as esters and esters such as mono-, di- and TG. Preferably ethyl ester or TG ester is mentioned, and ethyl ester is mentioned as a more preferable example. That is, EPA-E, EPA TG ester, DHA ethyl ester (hereinafter referred to as DHA-E), and DHA TG ester are preferred examples, and EPA-E and DHA-E are more preferred examples. EPA-E is a more preferable example.
ω３ＰＵＦＡ類の純度は特に限定されないが、通常、本組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類の含量として、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは４５質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ（ＥＰＡ−Ｅのみ、ＤＨＡ−Ｅのみ、または両方を含む場合は合計で）が高純度のもの、例えば、ω３ＰＵＦＡ類中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が５０質量％以上のものが好ましく、６０質量％以上のものがさらに好ましく、９０質量％以上のものがさらに好ましく、９９質量％以上のものが更に好ましい。すなわち、本剤組成物は、全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類純度が高いことが好ましく、ω３ＰＵＦＡ類の酸基としてのＥＰＡ＋ＤＨＡ純度が高いことが更に好ましく、酸基としてのＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。
例えば、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを用いる場合、酸基としてのＥＰＡの本剤組成物の純度が上記であれば、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。
また、本剤組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などのω３ＰＵＦＡ類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸を実質的に含まない態様がとくに好ましい。
The purity of ω3 PUFAs is not particularly limited, but usually the content of ω3 PUFAs in the total fatty acids of the present composition is preferably 25% by mass or more, more preferably 45% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, more Preferably it is 85 mass% or more, Most preferably, it is 96.5 mass% or more. EPA-E + DHA-E (EPA-E only, DHA-E only, or a total when both are included) having high purity, for example, EPA-E + DHA-E content ratio in ω3 PUFAs is 50% by mass or more Preferably, those having 60% by mass or more are more preferable, those having 90% by mass or more are more preferable, and those having 99% by mass or more are more preferable. That is, the present agent composition preferably has a high purity of ω3 PUFAs in all fatty acids, more preferably has a high EPA + DHA purity as an acid group of ω3 PUFAs, and more preferably has a high purity of EPA as an acid group. .
For example, when EPA-E and DHA-E are used, if the purity of the present composition of EPA as an acid group is as described above, the composition ratio of EPA-E / DHA-E and EPA-E + DHA- in all fatty acids The content ratio of E is not particularly limited, but as a preferred composition ratio, EPA-E / DHA-E is preferably 0.8 or more, more preferably 1.0 or more, more preferably 1.2. That's it.
In addition, the composition of the present agent may contain polyunsaturated fatty acids other than ω3PUFAs such as linoleic acid, γ-linolenic acid, dihomo-γ-linolenic acid, and pharmaceutically acceptable salts or esters thereof. The arachidonic acid content is desired to be low, preferably less than 2% by mass, more preferably less than 1% by mass, and an embodiment that does not substantially contain arachidonic acid is particularly preferable.
本発明の乳化組成物中のω３ＰＵＦＡ類の含量は特に限定されないが、通常、０．０１ないし５０質量％、好ましくは０．１ないし３０質量％の範囲であり、典型的に９質量％以下、たとえば０．１ないし９質量％、好ましくは０．１ないし７質量％、より好ましくは０．５ないし５質量％、さらに好ましくは１〜３質量％である。 The content of ω3PUFAs in the emulsion composition of the present invention is not particularly limited, but is usually in the range of 0.01 to 50% by mass, preferably 0.1 to 30% by mass, typically 9% by mass or less, For example, it is 0.1 to 9% by mass, preferably 0.1 to 7% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, and further preferably 1 to 3% by mass.
本発明の改善または治療薬に用いられるω３ＰＵＦＡ類は、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。特に、エチルエステル体の場合、主にＴＧ体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。 The ω3 PUFAs used in the improvement or therapeutic agent of the present invention have less unfavorable impurities for cardiovascular events such as saturated fatty acids and arachidonic acid compared to fish oil or fish oil concentrates. It is possible to exert the effect without problems. In particular, in the case of the ethyl ester body, the oxidation stability is higher than that of fish oil or the like which is mainly a TG body, and a sufficiently stable composition can be obtained by adding a normal antioxidant.
本発明では、このω３ＰＵＦＡ類は、市販品を用いることもできる。たとえば、ＥＰＡ−Ｅは、日本において、ＡＳＯおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
ω３ＰＵＦＡ類として、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡ類のモノグリセリド、ジグリセリド、ＴＧ誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ インターナショナル ピーエルシー（Croda International PLC, Yorkshire, England））、およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ（プロノバ バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway））などの種々のω３ＰＵＦＡ類を含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
In the present invention, commercially available products can be used as the ω3 PUFAs. For example, EPA-E is a high-purity EPA-E (96.5% by mass or more) -containing soft capsule (trade name Epadale: manufactured by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) available as a therapeutic agent for ASO and hyperlipidemia in Japan. Can be used. In addition, a mixture of EPA-E and DHA-E is, for example, Lovaza (Lovaza®: GlaxoSmithKline: EPA-E of about 46.5 mass) marketed as a therapeutic agent for hyperTGemia in the United States. %, A soft capsule containing about 37.5% by mass of DHA-E) can also be used.
Refined fish oil can also be used as ω3 PUFAs. In addition, monoglycerides, diglycerides, TG derivatives, or combinations thereof of ω3PUFAs are also preferable embodiments. For example, Incromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 and E5015 (Croda International PLC, Yorkshire, England), and EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPA4510TG, EPA4510TG, EPA4510TG, EPA4510TG , K85EE and K80EE (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) and other products containing various ω3 PUFAs are commercially available and can be obtained and used.
本発明において、「レシチン」はグリセロリン脂質の１種であり、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加リン脂質、牛乳由来リン脂質、リゾレシチン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンが例示される。好ましくは、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチンおよび卵黄レシチンが例示され、更に好ましくは大豆レシチンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてレシチンとは、特に断らない限りは、上記のようなグリセロリン脂質をすべて含む意味で用いられる。
精製大豆レシチン（日清オイリオ）、精製卵黄レシチン（旭化成ファーマ）、卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（キューピー）などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
In the present invention, “lecithin” is one type of glycerophospholipid, and examples include soybean lecithin, enzyme-decomposed soybean lecithin, egg yolk lecithin, hydrogenated phospholipid, milk-derived phospholipid, lysolecithin, phosphatidylcholine, and phosphatidylserine. Preferably, soybean lecithin, enzyme-decomposed soybean lecithin and egg yolk lecithin are exemplified, and more preferably soybean lecithin. Moreover, one of these can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, unless otherwise specified, lecithin is used in the meaning including all of the above glycerophospholipids.
Various products such as purified soybean lecithin (Nisshin Oilio), purified egg yolk lecithin (Asahi Kasei Pharma), egg yolk lecithin PL-100M (Cuppy) are commercially available, and these can also be obtained and used.
本発明において、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」は、酸化プロピレンが重合したポリプロピレングリコールに酸化エチレンが重合した化合物である。
酸化プロピレンおよび酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール（アデカプルロニックＬ−３１、アデカ）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（アデカプルロニックＬ−４４、アデカ）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（アデカプルロニックＰ１２３、アデカ）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（ニューデットＰＥ−８５、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（アデカプルロニックＦ−８７、アデカ）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（アデカプルロニックＦ−６８、アデカ）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ルトロールＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン）およびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが例示され、好ましくはポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
In the present invention, “polyoxyethylene polyoxypropylene glycol” is a compound obtained by polymerizing ethylene oxide to polypropylene glycol polymerized with propylene oxide.
Various compounds are commercially available depending on the average degree of polymerization of propylene oxide and ethylene oxide. For example, polyoxyethylene (3) polyoxypropylene (17) glycol (Adeka Pluronic L-31, Adeka), polyoxyethylene (20) Polyoxypropylene (20) glycol (Adeka Pluronic L-44, Adeka), Polyoxyethylene (42) Polyoxypropylene (67) Glycol (Adeka Pluronic P123, Adeka), Polyoxyethylene (54) Polyoxypropylene (39) Glycol (New Det PE-85, Sanyo Chemical Industries), Polyoxyethylene (105) Polyoxypropylene (5) Glycol (PEP101, Sanyo Chemical Industries), Polyoxyethylene (120) Polyoxypropylene (40) Glycol Adeka Pluronic F-87, Adeka), Polyoxyethylene (160) Polyoxypropylene (30) Glycol (Adeka Pluronic F-68, Adeka), Polyoxyethylene (196) Polyoxypropylene (67) Glycol (Lutrol F127, BASF) Japan) and polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, preferably polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol. Moreover, one of these can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, the term “polyoxyethylene polyoxypropylene glycol” is used in the meaning including all the above compounds unless otherwise specified.
本発明において、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」は、ヒマシ油に水素を添加した硬化油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−２０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−４０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ）およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−１００、日光ケミカルズ）が例示され、好ましくはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。 In the present invention, “polyoxyethylene hydrogenated castor oil” is a compound obtained by addition polymerization of ethylene oxide to hydrogenated castor oil. Various compounds are commercially available depending on the average degree of polymerization of ethylene oxide. For example, polyoxyethylene (20) hydrogenated castor oil (NIKKOL HCO-20, Nikko Chemicals), polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil (NIKKOL HCO- 40, Nikko Chemicals), polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil (NIKKOL HCO-50, Nikko Chemicals), polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (NIKKOL HCO-60, Nikko Chemicals) and polyoxyethylene (100) Hardened castor oil (NIKKOL HCO-100, Nikko Chemicals) is exemplified, and polyoxyethylene (60) hardened castor oil is preferably exemplified. Moreover, one of these can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, the term “polyoxyethylene hydrogenated castor oil” is used in the sense of including all of the above compounds unless otherwise specified.
本発明において、「ショ糖脂肪酸エステル」は、ショ糖と脂肪酸のエステルである。エステル化する脂肪酸の種類やエステル化度により種々の化合物が市販されており、例えば、脂肪酸中にラウリン酸が９５％含まれるサーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１２１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にミリスチン酸が９５％含まれるサーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１４１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にパルミチン酸が７０％含まれるサーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１６１５およびＪ−１６１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にステアリン酸が７０％含まれるサーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１８１１、Ｊ−１８１５およびＪ−１８１６（三菱化学フーズ）および脂肪酸中にオレイン酸が７０％含まれるサーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１７１５等が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてショ糖脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。 In the present invention, “sucrose fatty acid ester” is an ester of sucrose and a fatty acid. Various compounds are commercially available depending on the type of fatty acid to be esterified and the degree of esterification. For example, Surf Hope SE PHARMA J-1216 (Mitsubishi Chemical Foods) containing 95% lauric acid in the fatty acid, myristic acid in the fatty acid. Hope SE PHARMA J-1416 (Mitsubishi Chemical Foods) containing 95%, Surf Hope SE PHARMA J-1615 and J-1616 (Mitsubishi Chemical Foods) containing 70% palmitic acid in fatty acids, stearic acid in fatty acids SEPHARMA J-1811, J-1815 and J-1816 (Mitsubishi Chemical Foods), and Surfhope SE PHARMA J-1715 containing 70% oleic acid in the fatty acid are exemplified. Moreover, one of these can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, sucrose fatty acid ester is used in the meaning including all of the above compounds.
本発明の乳化組成物に添加する乳化剤のＨＬＢは１０ないし１８が好ましく、１２ないし１６が更に好ましい。２種以上の乳化剤を添加する場合、乳化組成物に添加する乳化剤のＨＬＢは、各ＨＬＢの質量平均として求める。例えば、２種の乳化剤ＡおよびＢを添加する場合は以下の式より求められた値を乳化組成物中に添加する乳化剤のＨＬＢとする。
ＨＬＢ＝（ＷＡＨＡ＋ＷＢＨＢ）／（ＷＡ＋ＷＢ）
ＷＡ：乳化組成物中の乳化剤Ａの含量（質量％）
ＷＢ：乳化組成物中の乳化剤Ｂの含量（質量％）
ＨＡ：乳化組成物中の乳化剤ＡのＨＬＢ
ＨＢ：乳化組成物中の乳化剤ＢのＨＬＢ
The HLB of the emulsifier added to the emulsified composition of the present invention is preferably 10 to 18, and more preferably 12 to 16. When adding 2 or more types of emulsifiers, the HLB of the emulsifier added to the emulsion composition is determined as the mass average of each HLB. For example, when adding two types of emulsifiers A and B, the value obtained from the following formula is used as the HLB of the emulsifier added to the emulsified composition.
HLB = (W A H A + W B H B ) / (W A + W B )
W A : Emulsifier A content (% by mass) in the emulsified composition
W B : Emulsifier B content (% by mass) in the emulsion composition
H A : HLB of emulsifier A in the emulsion composition
H B : HLB of emulsifier B in the emulsion composition
本発明の乳化組成物に添加するレシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルの合計含量は特に限定されないが、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して、通常、５ないし１００質量部、好ましくは１０ないし７０質量部、さらに好ましくは１０ないし５０質量部である。
また、乳化組成物中の上記乳化剤の含量（総量）は、少ないことが好ましく、たとえば２質量％以下が好ましい。
The total content of lecithin, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester to be added to the emulsified composition of the present invention is not particularly limited, but usually with respect to 100 parts by mass of ω3 PUFAs, It is 5 to 100 parts by mass, preferably 10 to 70 parts by mass, and more preferably 10 to 50 parts by mass.
Further, the content (total amount) of the emulsifier in the emulsified composition is preferably small, for example, 2% by mass or less is preferable.
上記のようなω３ＰＵＦＡ類と乳化剤とを含有する本発明乳化組成物において、好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅと、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンあるいは卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つおよび任意にポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールとの組合わせ、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅと、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組合わせ、あるいはＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅと、ショ糖脂肪酸エステルとの組合わせであり、特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅと大豆レシチンおよびポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールとの組合せ、あるいはＥＰＡ−Ｅとポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組合せである。 In the emulsified composition of the present invention containing the ω3 PUFAs and the emulsifier as described above, a preferred embodiment includes EPA-E and / or DHA-E, soy lecithin, enzyme-decomposed soy lecithin, hydrogenated soy lecithin or egg yolk lecithin. A combination of at least one selected from the group consisting of and optionally polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, EPA-E and / or DHA-E, and polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil; Or a combination of EPA-E and / or DHA-E with sucrose fatty acid ester, and particularly preferred embodiments are EPA-E, soybean lecithin and polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5 ) Combination with glycol, or EPA-E and polyoxyethylene (60) is a combination of hydrogenated castor oil.
本発明において、「平均乳化滴径」は、粒度分布測定装置（例えばNanotorac、日機装製）により、分散媒として水を使用して測定した乳化組成物中の体積平均径の値である。本発明の乳化組成物の平均乳化滴径は２μｍ以下であり、乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性に優れる範囲であれば特に限定されないが、通常、平均乳化滴径は１．５μｍ以下、より好ましくは０．３μｍ以下、さらに好ましくは０．２μｍ以下が例示される。安定性の観点では、調製後４０℃６ヶ月間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が２μｍ以下、好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは０．３μｍ以下であるような組成物が例示される。また、調製後４０℃４週間保存後の乳化組成物中の平均乳化滴径が１．５μｍ以下、好ましくは１μｍ以下、より好ましくは０．２μｍ以下であるような組成物が例示される。 In the present invention, the “average emulsified droplet diameter” is a value of a volume average diameter in an emulsified composition measured using a particle size distribution measuring apparatus (for example, Nanotorac, Nikkiso Co., Ltd.) using water as a dispersion medium. The average emulsified droplet diameter of the emulsified composition of the present invention is 2 μm or less, and is not particularly limited as long as it is in a range excellent in emulsification dispersibility, emulsification stability or absorbency, but usually the average emulsified droplet diameter is 1.5 μm or less, More preferably, it is 0.3 μm or less, and further preferably 0.2 μm or less. From the viewpoint of stability, a composition having an average emulsion droplet diameter of 2 μm or less, preferably 1.5 μm or less, more preferably 0.3 μm or less in an emulsified composition after preparation and storage at 40 ° C. for 6 months. Illustrated. Moreover, the composition in which the average emulsified droplet diameter in the emulsified composition after preparation and storage at 40 ° C. for 4 weeks is 1.5 μm or less, preferably 1 μm or less, more preferably 0.2 μm or less.
本発明の乳化組成物に用いられるω３ＰＵＦＡ類の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。 The dosage and administration period of ω3PUFAs used in the emulsified composition of the present invention are set to an amount and a period sufficient to exhibit the intended effect, but the administration method, the number of administrations per day, the degree of symptoms, the body weight It can be increased or decreased as appropriate depending on the age.
経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅとして０．１〜５ｇ／日、好ましくは０．２〜３ｇ／日、より好ましくは０．４〜１．８ｇ／日、さらに好ましくは０．６〜０．９ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。ＥＰＡ−Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましいとされているが、本発明の乳化組成物は空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。 In the case of oral administration, for example, 0.1 to 5 g / day, preferably 0.2 to 3 g / day, more preferably 0.4 to 1.8 g / day, further preferably 0.6 to 0 as EPA-E. .9 g / day is administered in 1 to 3 divided doses, but the total amount may be divided into 1 or several doses as needed. Since the absorption of EPA-E is affected by meals, the administration time is preferably during or after meals, and administration after meals (within 30 minutes) is more preferred, but the emulsion composition of the present invention absorbs even when fasted. Because of its superior properties, when administered during meals, after meals, or at times other than immediately after meals, such as before meals, immediately before meals, and before going to bed, patients with reduced absorption in the intestinal tract (the elderly, patients with bowel disease, after bowel surgery, end stage The effect of the present invention can also be exhibited when administered to cancer patients or when taking lipase inhibitors) or when the dose is reduced.
上記投与量を経口投与する場合、投与期間は対象疾患および症状の程度に応じて任意に設定することができる。例えば、対象疾患が脂質異常症の場合、脂質異常症に関連する生化学的マーカーや病態の改善または治療効果あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制であれば特に限定されないが、例えば、血漿中の脂質マーカー（総コレステロール（以下、Ｃｈｏと記す）、ＴＧ、食後ＴＧ、低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、非高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、中間比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、リポプロテイン（ａ）、レムナント様蛋白Ｃｈｏ、小型高密度低比重リポ蛋白Ｃｈｏ等）の濃度改善、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清ＣＰＫ上昇などの検査値、あるいはしびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状の改善が例示される。その他の脂質異常症や末梢血行障害に関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより改善または治療効果をモニタリングしてもよい。血症脂質濃度など生化学的指標の異常値や病態の異常が継続している間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。 When the above dose is administered orally, the administration period can be arbitrarily set according to the target disease and the degree of symptoms. For example, if the target disease is dyslipidemia, it may be a biochemical marker related to dyslipidemia, improvement of disease state or therapeutic effect, metabolic syndrome, cardiac / cerebrovascular event, extremity ulcer, gangrene, etc. For example, lipid markers in plasma (total cholesterol (hereinafter referred to as Cho), TG, postprandial TG, low density lipoprotein Cho, high density lipoprotein Cho, ultra low density lipoprotein Cho, non-high density Specific gravity lipoprotein Cho, medium specific gravity lipoprotein Cho, ultra high density lipoprotein Cho, free fatty acid, phospholipid, chylomicron, ApoB, lipoprotein (a), remnant-like protein Cho, small high density low density lipoprotein Cho, etc.) Concentration of limbs, increased skin temperature around extremities that can be measured by thermography, extended walking distance, increased serum CPK What test values, or numbness, coldness, pain, pain at rest, itching, cyanosis, flare, frostbite, stiff neck, anemia, florid failure, improvement in symptoms such as itching and formication feeling is exemplified. The improvement or therapeutic effect may be monitored by biochemical / pathological or pathological parameters related to other dyslipidemia or peripheral blood circulation disorder. It is desirable to continue administration while abnormal values of biochemical indicators such as blood lipid levels and abnormal pathological conditions continue. In addition, for example, a mode of administration every other day, a mode of administration for 2 to 3 days per week, and a drug withdrawal period of about 1 day to 3 months, preferably about 1 week to 1 month may be provided depending on circumstances.
医師の指示によっては、投与開始日に、１日のω３ＰＵＦＡ類推奨投与用量よりも低い用量を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量まで漸増して経口投与してもよい。また、患者の状態に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、服薬コンプライアンスの観点で１日１ないし２回投与とすることがより好ましい。 Depending on the doctor's instructions, a dose lower than the recommended daily dose of ω3 PUFAs may be orally administered on the start day of administration, and then gradually increased to the maximum daily dose as a maintenance dose. . It is also possible to reduce the dose according to the patient's condition. It is more preferable to reduce the daily dose as much as possible from the viewpoint of reducing side effects and to administer once or twice a day from the viewpoint of compliance.
本発明の乳化組成物に、乳化補助剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などの炭素数１２ないし２２の酸脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、ホスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノールなどが例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが例示される。界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤およびアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、亜硝酸塩、クエン酸などの水溶性の抗酸化剤が例示される。 The emulsification composition of the present invention may contain an emulsification aid, a preservative, a stabilizer, a surfactant, an antioxidant and the like. Examples of the emulsification aid include acid fatty acids having 12 to 22 carbon atoms such as stearic acid, oleic acid, linoleic acid, palmitic acid, linolenic acid and myristic acid, or salts thereof. Examples of the stabilizer include phosphatidic acid, ascorbic acid, glycerin, cetanol and the like. Examples of the preservative include ethyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate. Surfactants include sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene polyoxy A propylene alkyl ether etc. are illustrated. Antioxidants include butyrated hydroxytoluene, brechated hydroxyanisole, propyl gallate, propyl gallate, pharmaceutically acceptable quinone, astaxanthin and α-tocopherol and other oil-soluble antioxidants and ascorbic acid and its derivatives, Examples are water-soluble antioxidants such as erythorbic acid and its derivatives, nitrite, citric acid and the like.
また、一般的に用いられる適当な担体または媒体、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、たとえば乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、デスオキシコール酸ナトリウムなどを含有しうる。 In addition, generally used suitable carriers or media, coloring agents, flavoring agents, if necessary, sterilized water or vegetable oil, further harmless organic solvents or harmless solubilizers (eg glycerin, propylene glycol), emulsifiers, Suspending agents (eg Tween 80, gum arabic solution), tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, flavoring agents, flavoring agents, preservatives, antioxidants, buffers, colorants, absorption enhancement An appropriate pharmaceutical preparation can be prepared by appropriately selecting and combining with additives such as an agent. As additives, for example, lactose, hydroxypropylcellulose, macrogol, tocopherol, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, talc, dimethylpolysiloxane, carnauba wax, sodium desoxycholate and the like can be contained.
特に、ω３ＰＵＦＡ類は高度に不飽和であり、水分を含む乳剤においては酸化を受けやすく、特に乳化滴径を小さくすることで酸化されやすくなるため、水溶性の酸化防止剤および／または油溶性の酸化防止剤を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましく、水溶性の酸化防止剤と油溶性の酸化防止剤の両方を含有させることが好ましい。水溶性の酸化防止剤としてはアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、亜硝酸塩、クエン酸などが例示され、油溶性の酸化防止剤としてはブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどが例示される。また、乳化組成物調製後は容器内を窒素置換して密封保存することが好ましい。保存温度は、室温が好ましく、冷暗所がさらに好ましく、凍結すると乳化安定性が悪くなる恐れがあるため、冷凍保存は避けることが好ましい。 In particular, ω3 PUFAs are highly unsaturated, and are susceptible to oxidation in emulsions containing water, and are particularly susceptible to oxidation by reducing the emulsion droplet size, so that they are water-soluble antioxidants and / or oil-soluble. It is desirable to contain an effective amount of an antioxidant as an antioxidant, and it is preferable to contain both a water-soluble antioxidant and an oil-soluble antioxidant. Examples of water-soluble antioxidants include ascorbic acid and its derivatives, erythorbic acid and its derivatives, nitrite, citric acid, etc., and oil-soluble antioxidants include butylated hydroxytoluene, breached hydroxyanisole, propyl gallate And propyl gallate, pharmaceutically acceptable quinone, astaxanthin and α-tocopherol. In addition, after the emulsion composition is prepared, it is preferable that the inside of the container be replaced with nitrogen and stored hermetically. The storage temperature is preferably room temperature, more preferably in a cool and dark place, and when frozen, there is a risk that the emulsification stability will deteriorate, so it is preferable to avoid frozen storage.
本発明の乳化組成物は、経口および静脈内あるいは動脈内、直腸内あるいは膣内を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口用液体製剤が望ましく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼラチン等でゼリー化したゼリー剤として投与することもできる。 The emulsified composition of the present invention is administered to a patient whether orally or intravenously or intraarterially, rectally or vaginally. For patients who can be taken orally, a simple oral liquid preparation is desirable, and dialysis is performed. It can also be administered to a patient or a patient having difficulty swallowing as a jelly agent gelatinized with gelatin or the like.
本発明の乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類、乳化剤、精製水、必要によりグリセリン、抗酸化剤などの他の添加剤を混合・溶解して、例えばマントンゴーリン型ホモジナイザーのような高圧乳化装置、高速撹拌機などを用いて乳化することにより製造することができる。
平均乳化滴径は、２μｍ以下、好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは０．３μｍ以下、さらに好ましくは０．２μｍ以下となるように乳化条件を適宜選択することができる。例えば、高速撹拌機（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化する方法、あるいはさらに高圧乳化装置（ＤｅＢｅｅ２０００、ＢＥＥ インターナショナル製）を用い２００００ＰＳＩにて高圧乳化する方法が挙げられる。
The emulsified composition of the present invention is prepared by mixing and dissolving ω3 PUFAs, emulsifiers, purified water, and other additives such as glycerin and antioxidants as necessary, for example, a high-pressure emulsification apparatus such as a manton gorin type homogenizer, and high-speed stirring. It can manufacture by emulsifying using a machine etc.
The emulsification conditions can be appropriately selected so that the average emulsified droplet diameter is 2 μm or less, preferably 1.5 μm or less, more preferably 0.3 μm or less, and even more preferably 0.2 μm or less. For example, a method of emulsifying at 15000 rpm using a high-speed stirrer (a foam-less mixer, manufactured by beautiful granules), or a method of high-pressure emulsification at 20000 PSI using a high-pressure emulsifier (DeBee 2000, manufactured by BEE International) can be mentioned.
本発明の乳剤組成物に第二の有効成分を組み合わせて使用することもできる。第二の有効成分は対象疾患および症状の程度に応じて任意に選択することができ、ω３ＰＵＦＡ類の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、高脂血症治療薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体などが例示される。 The emulsion composition of the present invention can also be used in combination with a second active ingredient. The second active ingredient can be arbitrarily selected according to the target disease and the degree of symptoms, and preferably does not diminish the effects of ω3 PUFAs, such as antihyperlipidemic drugs, antihypertensive drugs, antidiabetic drugs, Examples include antioxidants, blood flow improving agents, bile acid derivatives and the like.
好ましい第二の有効成分としては、高脂血症治療薬のうち、例えば、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼが挙げられる。また、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチンやシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタット、セチリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、コレスチラミンやコレスチミドのようなレジン、トコフェロールニコチン酸エステル、エゼチミブなども挙げられる。 Among the therapeutic agents for hyperlipidemia, preferred second active ingredients include, for example, polyemphosphatidylcholine, soybean oil unsaponifiable matter (soysterol), gamma oryzanol, riboflavin butyrate, sodium dextran sulfate sulfur 18, pantethine, Examples include elastase. Also, statins such as pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, fibrates such as simfibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, or lipolysis such as orlistat and cetiristat Enzyme inhibitors, resins such as cholestyramine and colestimide, tocopherol nicotinate, ezetimibe and the like can also be mentioned.
降圧薬としては、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンのようなカルシウム拮抗薬、トラゾリン、フェントラミンのようなα受容体遮断薬、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩のようなβ受容体遮断薬、クロニジン、メチルドパなどのα受容体刺激薬、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミドのような利尿薬なども挙げられる。 Antihypertensive drugs include irbesartan, olmesartan medoxomil, candesartan lexetil, angiotensin II receptor antagonists such as telmisartan, valsartan, losartan potassium, alacepril, imidapril hydrochloride, enalapril maleate, captopril, quinapril hydrochloride, cilazapril hydration , Temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, trandolapril, benazepril hydrochloride, perindopril, angiotensin converting enzyme inhibitors such as lisinopril hydrate, azelnidipine, amlodipine besylate, alanidipine, efonidipine hydrochloride, cilnidipine, nicardipine hydrochloride Salts such as salt, nifedipine, nimodipine, nitrendipine, nilvadipine, valnidipine hydrochloride, felodipine, benidipine, manidipine Α-receptor blockers such as cium antagonists, torazoline and phentolamine, beta-receptor blockers such as atenolol, metoprolol, acebutolol, propranolol, pindolol, carvedilol, labetalol hydrochloride, α-receptor stimulators such as clonidine, methyldopa And diuretics such as eplerenone, hydrochlorothiazide and furosemide.
抗糖尿病薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミドのようなスルホニルウレア系血糖降下薬、ナテグリニド、ミチグリニドのような速効型インスリン分泌促進薬、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチンのようなジペプチジルホスファターゼ４阻害薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、エクセナチド、リラグルチドのようなグルカゴン様ペプチド１誘導体薬、なども挙げられる。 Antidiabetics include α-glucosidase inhibitors such as acarbose, voglibose and miglitol, sulfonylurea hypoglycemic agents such as gliclazide, glibenclamide, glimepiride and tolbutamide, fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide and mitiglinide, metformin Biguanide hypoglycemic drugs such as hydrochloride, buformin hydrochloride, dipeptidylphosphatase 4 inhibitors such as sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, thiazolidine drugs such as pioglizone hydrochloride, rosiglitazone maleate, exenatide, Examples also include glucagon-like peptide 1 derivative drugs such as liraglutide.
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）やトコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールニコチン酸エステル等のビタミン類、Ｎ−アセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。 Examples of the antioxidant include ascorbic acid (vitamin C), tocopherol (vitamin E), vitamins such as tocopherol nicotinate, N-acetylcysteine, probucol, and the like.
血流改善剤としては、例えば、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキスなどが挙げられる。 Examples of the blood flow improving agent include cilostazol, ticlopidine hydrochloride, alprostadil, limaprost, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, argatroban, naphthidrofuryl, isoxsuprine hydrochloride, batroxobin, dihydroergotoxine mesylate, trazoline hydrochloride, hepronicart, four Examples include natural water extract.
胆汁酸誘導体としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などが挙げられる。また、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン（ビタミンＢ６）、ロイシン・イソロイシン・バリンなどの分岐鎖アミノ酸類、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウムなどが好ましい例として挙げられる。また、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、茶カテキンなどの特定保健用食品や栄養機能食品の成分が挙げられる。 Examples of bile acid derivatives include ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, bile powder, deoxycholic acid, cholic acid, bile extract, bear gall, cow yellow, dehydrocholic acid, and the like. In addition, biotin (vitamin B7), cyanocobalamin (vitamin B12), pantothenic acid (vitamin B5), folic acid (vitamin B9), thiamine (vitamin B1), vitamin A, vitamin D, vitamin K, tyrosine, pyrodoxine (vitamin B6), Preferred examples include branched chain amino acids such as leucine, isoleucine and valine, calcium, iron, zinc, copper and magnesium. In addition, certain health foods such as soy protein, chitosan, low molecular weight sodium alginate, dietary fiber derived from psyllium seed coat, phospholipid-bound soy peptide, plant sterol ester, plant stanol ester, diacylglycerol, globin proteolysate, tea catechin Ingredients of nutritional functional foods.
本発明の乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類の薬理作用を発現できるように、乳化分散性に優れる、乳化安定性に優れる、保存安定性に優れる、吸収性、特に空腹時の吸収性・吸収速度に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。 The emulsified composition of the present invention is excellent in emulsification and dispersibility, excellent in emulsification stability, excellent in storage stability, so as to be able to express the pharmacological action of ω3 PUFAs, and has excellent absorbency, particularly fasting absorption and absorption rate. It is desirable to have at least one effect of a preparation that is excellent, convenient for patients, or excellent in compliance.
本発明の乳化組成物は、動物とりわけ哺乳動物の各種疾患治療剤、例えば、脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤として使用することができる。特に、脂質異常症、食後高ＴＧ血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高ＴＧ血症の改善または治療効果を示すことが期待される。また、投与量や１日投与回数を減少することで、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に改善または治療効果を高めることができる。 The emulsified composition of the present invention is a therapeutic agent for various diseases of animals, particularly mammals, such as a therapeutic agent for dyslipidemia, a therapeutic agent for postprandial hyperTG, an anti-arteriosclerosis agent, a platelet aggregation inhibitor, a therapeutic agent for peripheral circulation failure, It can be used as a therapeutic agent for inflammatory diseases, an anticancer agent and a therapeutic agent for central diseases. In particular, it is effective for improvement or treatment of dyslipidemia and postprandial hyperTG, prevention of recurrence, or suppression of progression to metabolic syndrome, cardiac / cerebrovascular events, peripheral limb ulcers, gangrene, and the like. Mammals include, for example, domestic animals such as humans, cows, horses, and pigs, and domestic animals such as dogs, cats, rabbits, rats, and mice, and are preferably humans. In particular, improvement or treatment of dyslipidemia and postprandial hyperTG in patients with dyslipidemia, such as patients with metabolic syndrome who have increased blood lipids, developed insulin resistance, or have increased blood pressure It is expected to show an effect. Further, by reducing the dose and the number of daily administrations, it is possible to reduce the burden of the patient's medication and increase the compliance, thereby further improving or improving the therapeutic effect.
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
大豆レシチン２．４ｇに濃グリセリン８０．０ｇと精製水８０．０ｇを加えて混合し、これにＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを少量ずつ攪拌しながら加えた（調製液Ａ）。別に、精製水１２３８．４ｇにエリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール２．４ｇを溶解した（調製液Ｂ）。次に、調製液Ａに調製液Ｂを少しずつ攪拌しながら加えた。これを高速攪拌器（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化し乳化物を得た。次に、この乳化物を高圧乳化装置（ＤｅＢｅｅ２０００、ＢＥＥ インターナショナル製）を用い２００００ＰＳＩにて高圧乳化し乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表１に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
Example 1
Concentrated glycerin 80.0 g and purified water 80.0 g were added to and mixed with 2.4 g of soybean lecithin, and 16.0 g of EPA-E was added to the mixture while stirring little by little (preparation solution A). Separately, 20.8 g of sodium erythorbate, 160.0 g of trehalose, and 2.4 g of polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol were dissolved in 1238.4 g of purified water (preparation solution B). Next, the preparation liquid B was added to the preparation liquid A little by little with stirring. This was emulsified at 15000 rpm using a high-speed stirrer (bubble-less mixer, manufactured by Beautiful Granules) to obtain an emulsion. Next, this emulsion was high-pressure emulsified at 20000 PSI using a high-pressure emulsifier (DeBee 2000, manufactured by BEE International) to obtain an emulsion composition. The prepared emulsified composition was purged with nitrogen in the container, sealed and stored at room temperature until evaluation was performed. Table 1 shows the formulation (% by mass) of the emulsion composition.
（実施例２）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油４．８ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１８．４ｇを量り取り、溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを加えた。以下、実施例１に記載の方法と同様にして乳化して乳化組成物を得た。調製した組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表２に組成物の処方（質量％）を示す。
(Example 2)
4.8 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 20.8 g of sodium erythorbate, 80.0 g of concentrated glycerin, 160.0 g of trehalose, and 1318.4 g of purified water were weighed and dissolved. To this was added 16.0 g of EPA-E. Thereafter, an emulsified composition was obtained by emulsification in the same manner as described in Example 1. The prepared composition was purged with nitrogen in the container, sealed and stored at room temperature until evaluation was performed. Table 2 shows the formulation (% by mass) of the composition.
（実施例３）
酵素分解大豆レシチン２．４ｇに濃グリセリン４０．０ｇと精製水４０．０ｇを加えて混合し、これにＥＰＡ−Ｅ８．０ｇを少量ずつ攪拌しながら加えた（調製液A ）。別に、精製水６１９．２ｇにエリソルビン酸ナトリウム１０．４ｇ、トレハロース８０．０ｇを溶解した（調製液Ｂ ）。次に、調製液Ａに調製液Ｂを少しずつ攪拌しながら加えた。これを、高速攪拌器（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化し、乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表３に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
(Example 3)
Concentrated glycerin 40.0 g and purified water 40.0 g were added to 2.4 g of enzymatically degraded soybean lecithin and mixed, and EPA-E 8.0 g was added to the mixture while stirring little by little (preparation solution A). Separately, 10.4 g of sodium erythorbate and 80.0 g of trehalose were dissolved in 619.2 g of purified water (preparation solution B). Next, the preparation liquid B was added to the preparation liquid A little by little with stirring. This was emulsified at 15000 rpm using a high-speed stirrer (bubble-less mixer, manufactured by beautiful granules) to obtain an emulsified composition. The prepared emulsified composition was purged with nitrogen in the container, sealed and stored at room temperature until evaluation was performed. Table 3 shows the formulation (mass%) of the emulsion composition.
（実施例４）
ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１８１６、三菱化学フーズ）３．８４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１８０５、三菱化学フーズ）０．９６ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１８．４ｇを量り取り、７０℃に加温して溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを加えた。以下、実施例１に記載の方法と同様にして乳化組成物を得た。調製した組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表４に実施例４の組成物の処方を示す。
Example 4
Sucrose fatty acid ester (Surf Hope SE PHARMA J-1816, Mitsubishi Chemical Foods) 3.84 g, Sucrose fatty acid ester (Surf Hope SE PHARMA J-1805, Mitsubishi Chemical Foods) 0.96 g, Sodium erythorbate 20.8 g, concentrated 80.0 g of glycerin, 160.0 g of trehalose, and 1318.4 g of purified water were weighed and dissolved by heating to 70 ° C. To this was added 16.0 g of EPA-E. Thereafter, an emulsified composition was obtained in the same manner as in the method described in Example 1. The prepared composition was purged with nitrogen in the container, sealed and stored at room temperature until evaluation was performed. Table 4 shows the formulation of the composition of Example 4.
（実施例５）
大豆レシチン２．４ｇに濃グリセリン８０．０ｇと精製水８０．０ｇを加えて混合し、これにトコフェロールニコチン酸エステル５．３ｇをＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇに溶解させた溶液を少量ずつ攪拌しながら加えた（調製液Ａ）。別に、精製水１２３３．１ｇにエリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール２．４ｇを溶解した（調製液Ｂ）。以下、実施例１に記載の方法と同様にして乳化して乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表５に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
(Example 5)
Concentrated glycerin 80.0 g and purified water 80.0 g were added to 2.4 g of soy lecithin and mixed, and a solution prepared by dissolving 5.3 g of tocopherol nicotinic acid ester in 16.0 g of EPA-E was added little by little while stirring. (Preparation solution A). Separately, 20.8 g of sodium erythorbate, 160.0 g of trehalose, and 2.4 g of polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol were dissolved in 1233.1 g of purified water (preparation solution B). Thereafter, an emulsified composition was obtained by emulsification in the same manner as described in Example 1. The prepared emulsified composition was purged with nitrogen in the container, sealed and stored at room temperature until evaluation was performed. Table 5 shows the formulation (mass%) of the emulsion composition.
（比較例１）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油２．４ｇ、エリソルビン酸ナトリウム１０．４ｇ、濃グリセリン４０．０ｇ、トレハロース８０．０ｇ、精製水６５９．２ｇを量り取り、溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ８．０ｇを加え、高速攪拌器（泡レスミキサー、美粒製）を用い９０００ｒｐｍにて乳化し乳化組成物を得た。調製した組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表６に乳化組成物の処方を示す。
(Comparative Example 1)
Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil 2.4 g, sodium erythorbate 10.4 g, concentrated glycerin 40.0 g, trehalose 80.0 g, and purified water 659.2 g were weighed and dissolved. EPA-E8.0g was added to this, and it emulsified at 9000 rpm using the high-speed stirrer (bubbleless mixer, the product made from a beautiful grain), and obtained the emulsion composition. The prepared composition was purged with nitrogen in the container, sealed and stored at room temperature until evaluation was performed. Table 6 shows the formulation of the emulsion composition.
（比較例２）
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール４．８ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１８．４ｇを量り取り、溶解した。これに、ＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇを加えた。以下、実施例１に記載の方法と同様に乳化して乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表７に乳化組成物の処方（質量％）を示す。
(Comparative Example 2)
4.8 g of polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, 20.8 g of sodium erythorbate, 80.0 g of concentrated glycerin, 160.0 g of trehalose, and 1318.4 g of purified water were weighed and dissolved. To this was added 16.0 g of EPA-E. Thereafter, emulsification was carried out in the same manner as in the method described in Example 1 to obtain an emulsified composition. The prepared emulsified composition was purged with nitrogen in the container, sealed and stored at room temperature until evaluation was performed. Table 7 shows the formulation (mass%) of the emulsion composition.
（実験例１）
平均乳化滴径の測定
粒度分布測定装置（Nanotorac、日機装製）により、分散媒として水を使用し、各実施例及び比較例の乳化組成物中の平均乳化滴径（体積平均径）を測定した。表８に調製直後の平均乳化滴径の測定結果を示す。
(Experimental example 1)
Measurement of average emulsion droplet diameter Using a particle size distribution measuring device (Nanotorac, Nikkiso Co., Ltd.), water was used as a dispersion medium, and the average emulsion droplet diameter (volume average diameter) in the emulsion compositions of each Example and Comparative Example was measured. . Table 8 shows the measurement results of the average emulsion droplet diameter immediately after preparation.
また、表９に実施例１の、表１０に実施例５の、それぞれの平均乳化滴径の経時変化を示す。 Table 9 shows the time-dependent changes in the average emulsion droplet diameter of Example 1 and Table 10 of Example 5.
保存期間中の平均乳化滴径の変化は僅かであり、４０℃６ヶ月保存後においても０．３μｍ以下であった。 The change in the average emulsified droplet size during the storage period was slight, and was 0.3 μm or less even after storage at 40 ° C. for 6 months.
保存期間中の平均乳化滴径の変化は僅かであり、４０℃４週間保存後においても０．２μｍ以下であった。 The change in the average emulsified droplet diameter during the storage period was slight, and was 0.2 μm or less even after storage at 40 ° C. for 4 weeks.
（実験例２）
ビーグル犬における薬物動態
実施例及び比較例の乳化組成物を各々雄性ビーグル犬（３４〜５５月齢、体重１１〜１７Ｋｇ、北山ラベス）３〜６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇとなる量の組成物を投与した。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液も投与した。投与前、投与後１、１．５、２、２．５、３、４、６、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。表１１には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）、０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
(Experimental example 2)
Pharmacokinetics in Beagle Dogs The emulsion compositions of Examples and Comparative Examples were orally administered to male beagle dogs (34 to 55 months of age, body weight 11 to 17 kg, Kitayama Labes) under fasting conditions, and blood of EPA The change in concentration was evaluated. Each test animal was fasted for 18 hours or more before administration, and each animal was administered with an amount of the composition of 600 mg as EPA-E. Moreover, the EPA-E stock solution with which the capsule was filled was also administered as a control group. Blood samples were collected before administration, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, and 24 hours after administration, and after the plasma was collected and processed, the EPA concentration in the plasma was determined. Measured by LC / MS / MS. Table 11 shows the maximum blood concentration value (Cmax) calculated from the test results, the area under the blood concentration curve from 0 to 2 hours (AUC 0-2 ), and the blood concentration curve from 0 to 24 hours. The area (AUC 0-24 ) is indicated. In calculating each parameter, correction is performed by subtracting the blood EPA concentration before administration from the blood concentration.
各実施例の乳化組成物を投与した動物では、対照群あるいは比較例の乳化組成物を投与した動物よりも吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２値が高くなった。特に、投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０−２は、各実施例の組成物を投与した動物では対照群の約７．９ないし１０．８倍、比較例の乳化組成物を投与した動物の約１．４倍ないし約２．０倍となった。同様にＣｍａｘ値は、対照群の約５．６ないし８．３倍、比較例の乳化組成物を投与した動物の約１．４倍ないし約２．１倍となった。一方、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０−２４値については、各実施例の乳化組成物を投与した動物では、対照群よりも高くなったが、比較例の乳化組成物を投与した動物とは大きな相違は認められなかった。すなわち、実施例の乳化組成物を投与した場合、比較例に比べて経口投与２４時間後までのＥＰＡ吸収量には大差ないにもかかわらず、経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮することが期待される。 In the animals administered with the emulsified composition of each Example, Cmax and AUC 0-2 values, which are parameters of absorption rate, were higher than those of the animals administered with the emulsified composition of the control group or the comparative example. In particular, AUC 0-2, which is a parameter for increasing blood concentration immediately after administration, is about 7.9 to 10.8 times that of the control group in the animals to which the composition of each example was administered. The dose was about 1.4 to 2.0 times that of the administered animal. Similarly, the Cmax value was about 5.6 to 8.3 times that of the control group, and about 1.4 times to about 2.1 times that of the animal administered with the comparative emulsion composition. On the other hand, the AUC 0-24 value, which is a parameter for the amount of absorption, was higher in animals administered with the emulsified composition of each Example than in the control group, but with animals administered with the emulsified composition of Comparative Example There was no significant difference. That is, when the emulsified composition of the example was administered, it was confirmed that EPA was absorbed promptly after oral administration, although there was not much difference in the amount of EPA absorbed up to 24 hours after oral administration compared to the comparative example. It was done. Therefore, even when the emulsion composition of the present invention is taken on an empty stomach such as before meals or before going to bed, the blood EPA concentration increases rapidly and more effectively, and its pharmacological action is exhibited quickly and more effectively. There is expected.
（実験例３）
ビーグル犬における薬物動態
ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを雄性ビーグル犬（約１８ヶ月齢、北山ラベス）各群４例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇおよびトコフェロールニコチン酸エステルとして２００ｍｇとなる量の組成物を投与した。乳剤投与群には実施例５に準じて作製した乳剤を、対照群にはＥＰＡ−Ｅ１％およびトコフェロールニコチン酸エステル０．３３％を５％アラビアゴム水に懸濁した組成物を投与した。投与前、投与後１、２、３、４、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度およびトコフェロールニコチン酸エステル濃度を各々ＬＣ／ＭＳ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳにより測定した。
各血中濃度より血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）および０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を算出した。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中濃度を減じた補正を行っている。
(Experimental example 3)
Pharmacokinetics in beagle dogs EPA-E and tocopherol nicotinate were orally administered to 4 male beagle dogs (approximately 18 months old, Kitayama Labes) in each group under fasting conditions, and blood concentrations of EPA and tocopherol nicotinate were The transition was evaluated. Each test animal was fasted at least 18 hours before administration, and each animal was administered with a composition in an amount of 600 mg as EPA-E and 200 mg as tocopherol nicotinate. An emulsion prepared according to Example 5 was administered to the emulsion administration group, and a composition in which EPA-E 1% and tocopherol nicotinate 0.33% were suspended in 5% gum arabic water was administered to the control group. Blood samples were collected before administration, 1, 2, 3, 4, 8 and 24 hours after administration, and after the plasma was collected and processed, the EPA concentration and tocopherol nicotinate concentration in the plasma were measured by LC / MS, respectively. / MS and LC / MS.
From each blood concentration, the maximum blood concentration (C max ), the area under the blood concentration curve from 0 to 2 hours (AUC 0-2 ), and the area under the blood concentration curve from 0 to 24 hours (AUC) 0-24 ) was calculated. In calculating each parameter, correction is performed by subtracting the blood concentration before administration from the blood concentration.
乳剤投与群ではＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルともに、吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０−２４のいずれも対照群よりも高くなった。ＥＰＡに関して、乳剤投与群の投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０−２は対照群の約６倍、同様にＡＵＣ０−２４は対照群の約２倍であった。一方、トコフェロールニコチン酸エステルに関して、乳剤投与群のＡＵＣ０−２は対照群の約１７倍、同様にＡＵＣ０−２４は対照群の約５倍であった。絶食下乳剤投与によるＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルの吸収性は、ＥＰＡ−Ｅ原液あるいはトコフェロールニコチン酸エステル製剤であるユベラＮを給餌下投与した場合とほぼ同等であった（薬理と治療、１９８０年、２：４１０−４１４参照）。さらに、絶食下乳剤投与によるトコフェロールニコチン酸エステルの最大血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、ユベラＮを給餌下投与した場合に比べ半分未満であり、吸収速度が速かった。
すなわち、ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを乳剤で投与した場合、対照群に比べて経口投与後速やかに吸収され、かつ吸収量も多いことが確認された。従って、本発明のＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステル乳剤は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度およびトコフェロールニコチン酸エステル濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮することが期待され有用である。
In the emulsion administration group, for both EPA and tocopherol nicotinate, both C max and AUC 0-2 which are parameters of absorption rate and AUC 0-24 which is a parameter of absorption amount were higher than those of the control group. Regarding EPA, AUC 0-2, which is a parameter for increasing blood concentration immediately after administration of the emulsion administration group, was about 6 times that of the control group, and similarly AUC 0-24 was about 2 times that of the control group. On the other hand, regarding tocopherol nicotinic acid ester, AUC 0-2 of the emulsion administration group was about 17 times that of the control group, and similarly AUC 0-24 was about 5 times that of the control group. The absorption of EPA and tocopherol nicotinate by administration of a fasted emulsion was almost the same as that obtained when UBERA N, which is an EPA-E stock solution or a tocopherol nicotinate preparation, was administered under feeding (Pharmacology and Treatment, 1980, 2: 410-414). Furthermore, the time to reach the maximum blood concentration (T max ) of tocopherol nicotinic acid ester by administration of the emulsion under fasting was less than half compared to the case of administration of Übera N under feeding, and the absorption rate was fast.
That is, when EPA-E and tocopherol nicotinic acid ester were administered as an emulsion, it was confirmed that they were absorbed rapidly after oral administration and also a large amount of absorption compared with the control group. Therefore, the EPA-E and tocopherol nicotinate emulsion of the present invention rapidly and more increase the blood EPA concentration and tocopherol nicotinate concentration even when taken on an empty stomach such as before meals or before going to bed, and its pharmacological action It is expected and useful to exhibit this quickly and more effectively.
（実験例４）
カニクイザルにおける薬物動態
実施例１の乳化組成物を雄性カニクイザル（２〜５歳、体重２．７０〜４．６５Ｋｇ、ハムリー）６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１２時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして４５ｍｇ／ｋｇとなる量の乳化組成物を投与した。また、対照群としてカプセルに充てんしたＥＰＡ−Ｅ原液も投与した。投与前、投与後１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８および７２時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。表１２には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から１２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）、０時間から７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
(Experimental example 4)
Pharmacokinetics in cynomolgus monkeys The emulsion composition of Example 1 was orally administered to male cynomolgus monkeys (2-5 years old, body weight 2.70-4.65 kg, Hamley) under fasting conditions, and the change in blood concentration of EPA was observed. evaluated. Each test animal was fasted for 12 hours or more before administration, and each animal was administered with an emulsified composition in an amount of 45 mg / kg as EPA-E. Moreover, the EPA-E stock solution with which the capsule was filled was also administered as a control group. Before and after administration, blood was collected at 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 and 72 hours, and after plasma was collected and processed, EPA in plasma was LC / MS / MS was measured. Table 12 shows the maximum blood concentration (Cmax) calculated from the test results, the area under the blood concentration curve from 0 to 12 hours (AUC 0-12 ), and the blood concentration curve from 0 to 72 hours. Area (AUC 0-72 ) is indicated. In calculating each parameter, correction is performed by subtracting the blood EPA concentration before administration from the blood concentration.
実施例１の乳化組成物を投与した動物は、対照群と比較して、全ての血中濃度パラメーターの上昇を認め、特にＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２は約９ないし１０倍となった。すなわち、実施例１の乳化組成物を投与した場合、吸収量が増加するのみならず、経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮することが期待される。 The animals to which the emulsified composition of Example 1 was administered showed an increase in all blood concentration parameters as compared with the control group, and Cmax and AUC 0-12 were particularly about 9 to 10 times higher. That is, when the emulsion composition of Example 1 was administered, it was confirmed that not only the absorption amount increased but also EPA was absorbed immediately after oral administration. Therefore, even when the emulsion composition of the present invention is taken on an empty stomach such as before meals or before going to bed, the blood EPA concentration increases rapidly and more effectively, and its pharmacological action is exhibited quickly and more effectively. There is expected.
（実験例５）
絶食後糖負荷モデルラットにおける有効性
雄性Sprague Dawleyラット（１０週齢、日本チャールス・リバー）を体重および血清ＴＧ値に差がないように各群１０例ずつ４群に分ける。対照群にはカプセルに充填したオリーブ油を、ＥＰＡ−Ｅ投与群にはカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液を、実施例群には実施例１の乳化組成物を、および比較群には比較例２の乳化組成物を経口投与する。なお、各被験動物は投与の２４時間以上前より絶食とし、各動物にはそれぞれオリーブ油またはＥＰＡ−Ｅとして１００ｍｇ／ｋｇの量の組成物を投与する。投与３０分後に、生理食塩水に溶解したグルコース溶液を２ｇ／ｋｇの割合で経口負荷する。経時的に尾静脈より採血し、血漿中ＴＧ濃度および遊離脂肪酸濃度を市販の測定キットを用いて測定する。各指標について、糖負荷前値からの変化量を算出する。
対照群において、血漿中ＴＧ濃度は糖負荷後上昇し、ＥＰＡ−Ｅ投与群ではこの上昇の抑制効果を示さない。実施例群および比較群では糖負荷後の血漿中ＴＧ濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制し、抑制効果は実施例群の方が比較群に比べ優れている。
従って、本発明の乳剤組成物は、食前投与にて食後高ＴＧ血症および食後高遊離脂肪酸血症の改善または治療に有用である。
(Experimental example 5)
Efficacy in fasting glucose tolerance model rats Male Sprague Dawley rats (10 weeks old, Charles River, Japan) are divided into 4 groups with 10 animals in each group so that there is no difference in body weight and serum TG value. The control group was olive oil filled in capsules, the EPA-E administration group was EPA-E stock solution filled in capsules, the example group was the emulsion composition of Example 1, and the comparative group was Comparative Example 2. The emulsified composition is orally administered. Each animal is fasted for at least 24 hours prior to administration, and each animal is administered with a composition in the amount of 100 mg / kg as olive oil or EPA-E. 30 minutes after administration, the glucose solution dissolved in physiological saline is orally loaded at a rate of 2 g / kg. Blood is collected from the tail vein over time, and the plasma TG concentration and free fatty acid concentration are measured using a commercially available measurement kit. For each index, the amount of change from the pre-sugar load value is calculated.
In the control group, the plasma TG concentration increased after glucose loading, and the EPA-E administration group did not show an inhibitory effect on this increase. In the Example group and the Comparative group, the increase in plasma TG concentration and free fatty acid concentration after glucose loading was suppressed, and the inhibitory effect of the Example group was superior to that of the Comparative group.
Therefore, the emulsion composition of the present invention is useful for improvement or treatment of postprandial hyperTG and postprandial hyperfree fatty acidemia by pre-meal administration.
（製剤例１）乳剤
実施例１ないし４で得た乳化組成物を各々３０ｍＬ、６０ｍＬあるいは９０ｍＬずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ、６００ｍｇあるいは９００ｍｇを含有する乳剤を得る。
(Formulation Example 1) Emulsion The emulsion composition obtained in Examples 1 to 4 is dispensed into glass bottles of 30 mL, 60 mL, or 90 mL, respectively, to obtain an emulsion containing 300 mg, 600 mg, or 900 mg as EPA-E per bottle. .
（製剤例２）乳剤
実施例１ないし５において、ＥＰＡ−Ｅの代わりにω３ＰＵＦＡ類（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）（Ｋ８５ＥＥ）：ω３ＰＵＦＡ類約９０％、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ約８４％含有、ＥＰＡ−Ｅ：ＤＨＡ−Ｅ＝約１．２：１）を用いた他は同様にして乳化組成物を得る。この乳化組成物を１００ｍＬずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして約８４０ｍｇを含有する乳剤を得る。
Formulation Example 2 Emulsion In Examples 1 to 5, ω3 PUFAs (Lovaza (registered trademark) (K85EE): about 90% ω3 PUFAs, about 84% EPA-E + DHA-E contained in place of EPA-E, EPA-E : DHA-E = about 1.2: 1) is used to obtain an emulsified composition in the same manner. 100 mL of this emulsified composition is dispensed into glass bottles to obtain an emulsion containing about 840 mg as EPA-E + DHA-E per bottle.
（製剤例３）配合乳剤
実施例５で得た乳化組成物を１００ｍＬずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅとして１００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして３３０ｍｇを含有する乳剤を得た。
Formulation Example 3 Formulation Emulsion 100 mL of the emulsified composition obtained in Example 5 was dispensed into a glass bottle to obtain an emulsion containing 100 mg as EPA-E and 330 mg as tocopherol nicotinate ester per bottle.
（製剤例４）配合乳剤
実施例１の調製液Ａにさらにウルソデオキシコール酸１．６ｇを添加し、実施例１記載の方法と同様にして乳化組成物を得る。この乳化組成物を６０ｍＬずつアンプルに分注し、１アンプルあたりＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇ、ウルソデオキシコール酸として６０ｍｇを含有する乳剤を得る。
(Formulation Example 4) Formulation Emulsion 1.6 g of ursodeoxycholic acid is further added to the preparation liquid A of Example 1, and an emulsified composition is obtained in the same manner as described in Example 1. This emulsified composition is dispensed into ampoules by 60 mL to obtain an emulsion containing 600 mg as EPA-E and 60 mg as ursodeoxycholic acid per ampoule.
本発明の乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類から選ばれる少なくとも１つに、レシチンおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のいずれか一方を添加して乳化することにより乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度のいずれかに優れる乳化組成物、その製法およびその使用方法を提供することができる。
既存の乳化組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡ類が有する予防あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、１日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし２回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合せや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことができる。
The emulsified composition of the present invention is emulsified and dispersible by adding at least one of lecithin and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol or polyoxyethylene hydrogenated castor oil to at least one selected from ω3 PUFAs and emulsifying it. In addition, it is possible to provide an emulsified composition excellent in either emulsion stability or absorbability, particularly oral absorption or absorption rate on an empty stomach, its production method and its use.
Compared to existing emulsified compositions, it is expected to be rapidly absorbed even in fasting oral administration and exhibit the preventive or therapeutic effects of ω3 PUFAs. Specifically, the efficacy is further enhanced by improving patient convenience and improving compliance by showing the effectiveness of administration once or twice a day without restriction of the administration of 3 times a day immediately after meals. Can be combined with other preparations for administration other than administration immediately after meals, or can be formulated, or can exhibit post-meal serum TG increase inhibitory effects by oral administration before meals, or can be administered before going to bed by a lipase inhibitor It can show clinical effects such as preventing essential fatty acid deficiency at the time of taking.
Claims (9)
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。 at least one selected from the group consisting of ω3 polyunsaturated fatty acids, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and at least one emulsifier selected from the group consisting of the following (a), (b) and (c): An emulsion composition having an average emulsion droplet diameter of 2 μm or less:
(A) Lecithin and optionally polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (b) polyoxyethylene hydrogenated castor oil (c) sucrose fatty acid ester.
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