JP2010535176A - ジヒドロプテリジノン誘導体の結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド、及び、その製造方法が、WO 2004/076454に具体的に開示されている。
しかしながら、上記特許出願では、その中で例示されている化合物のいずれかの特定の結晶形は、いずれも開示されていない。
これらの化合物は、容易に形成され、有益なバルク(bulk)特性を有することが好ましい。有益なバルク特性の例としては、乾燥時間、ろ過性、溶解性、固有の溶出速度、一般的な安定性(特に熱安定性)、及び、吸湿性が挙げられる。
使用される医薬組成物中の分解産物が存在しないことも有益である。なぜなら、分解産物が医薬組成物中に存在する場合、医薬調剤中に存在する活性物質の含量が、規定のものより低くなる可能性があるためである。
制御される他の臨界パラメータは、吸湿性である。なぜなら、水分の吸収は、医薬的活性物質の含量を、水の吸収で引き起こされる増加質量分を受けて、減少させるためである。水分を吸収し易い医薬組成物は、保存中に水分から保護されなければならない。その方法は、例えば、好適な乾燥剤を添加したり、水分から保護される環境で薬剤を保存したりすることが挙げられる。さらに、水分の吸収は、該医薬物質がなんらかの方法で水分から保護されない環境に曝された場合に、製造中に医薬的な活性物質の含量を減らしうる。従って、医薬的な活性物質の吸湿性は、適切に特徴付けなければならず、また、できる限り安定化させなければならない。
選択される調剤、又は、選択される製造方法にもよるが、特定の環境下で特に重要であり得る他の基準は、活性物質の溶解度及び溶出態様である。例えば、医薬溶液を調製する(例えば点滴)場合には、重要なのは、活性物質が生理的に許容可能な溶媒中、特に水性媒体中に十分に溶解可能でなければならないことである。経口投与される薬剤に関して、非常に重要になるのは、一般的に活性物質が十分に溶解でき、容易に溶出可能で、生物学的に利用可能でなければならないことである。
結晶格子における有機溶媒のレベルを低下することも有益である。これは、一つには溶媒の作用が、受容体に対する潜在的な溶媒毒性を有することによる。
更に、このような化合物の調製方法は、工業規模でなされるのに適していることも必要である。
従って、制御する必要があるパラメータの例としては、限定されないが、多様な環境条件での出発物質の安定性、医薬調剤の生成中の安定性、及び、薬剤の最終組成物における安定性が挙げられる。
それ故に、医薬組成物を調製するために使用される医薬的な活性物質は、全てのあらゆる環境条件下でさえも確実に優れた安定性を有していなければならない。
その上、それは薬剤としての使用が許容されるために更に有利であるので、活性物質が経口投与に好適であることが好ましくなりうる。同様に、活性物質が、錠剤及びカプセル剤のような固形の経口医薬形態、又は、経口投与される液剤及び懸濁液剤のような液体の経口医薬形態の製造に有用であることが好ましくなりうる。そのため、重要視されるのは固形の経口投与形態を提供することである。
驚いたことに、上記の課題は、化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形によって解決されることが分かった。この化合物の構造を、下の化学式(I)に表す。
従って、本発明の結晶形は、経口投与に適している。
それ故に、この結晶形は、経口投与用の医薬形態で用いられることに適したものになりうる。
また、この結晶形は、錠剤及びカプセル剤のような、並びに、経口投与される液剤及び懸濁液剤のような、固形又は液体の経口投与用の医薬形態の製造に有益でありうる。
従って、本発明の第一の対象は、化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形である。
本発明の別の対象は、化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形の製造方法である。
本発明の別の対象は、1つ以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は、賦形剤と一緒に、化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形を含む医薬組成物である。
本発明の別の対象は、過度な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療する方法、又は、過度な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適した医薬組成物を調製する方法における化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形の使用である。
既に上述したように、化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドは、WO 2004/076454に具体的に開示されており、同様にその調製の方法も開示されている。従って、この化合物を製造する方法の詳細に関しては、この特許出願を参照する。
この化合物を製造するための別の方法に関しては、以下の方法だけでなく未公開の特許出願PCT/EP2007/051139も参照する。
更に、固体の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドは、本発明の無水結晶形とは異なり、未公開の特許出願PCT/EP2007/051139に具体的に開示されており、同様にその調製の方法も開示されている。従って、この固体の形態を製造するための方法の詳細に関しては、以下の方法だけでなくこの特許出願も参照する。
更に、化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのトリヒドロクロリド塩は、未公開の特許出願PCT/EP2007/051139に具体的に開示されており、同様にその調製の方法も開示されている。従って、このトリヒドロクロリド塩を製造するための方法の詳細に関して、以下の方法だけでなくこの特許出願を参照する。
TLC:薄層クロマトグラフィ
DSC:示差走査熱量計
TG:熱重量分析
出発物質 trans-4-アミノシクロヘキサノール10、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸2、N-(シクロプロピルメチル)ピペラジン12c、及び、4-アセトアミド-シクロヘキサノン18は、市場で入手可能な化合物として知られている。
この方法は、以下の工程を含む集中プロセスである。
(i)化学式15cの化合物の合成
TLC (メチレンクロリド/エタノール=9:1) Rf=0.47
TLC(メチレンクロリド/エタノール=9:1)Rf=0.64
TLC(メチレンクロリド/エタノール=9:1)Rf=0.2
この化合物14cを、代わりに、以下の方法で調製することもできる。
TLC(メチレンクロリド/エタノール/アンモニア=9:1:0.1)Rf=0.39
TLC(メチレンクロリド/エタノール/アンモニア=9:1:0.1)Rf=0.58
2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-(7R)-6(5H)-プテリジノン16の合成は、概して、WO 2004/076454に開示されており、ここで参照される。
2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-(7R)-6(5H)-プテリジノン16の合成の別のルートは、以下のように示される。
以下の出発材料は、公知であり、市場で入手可能である:(R)-2-アミノ-酪酸21、及び、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン5。
例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエンのような親油性溶媒、及び、それらの混合物は、化合物5を用いた求核置換反応において高い位置選択性を達成することに、特に適している。
(iii)化学式16の化合物と化学式15cの化合物の反応
上記のように、本発明は、化学式(I)の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの製造方法であって、化学式15cの化合物を化学式16の化合物と反応させる方法であり、その中で、化学式16の化合物がジメチルカルボナートの存在下で化学式8の化合物のメチル化により調製される方法を提供する。
143g(0.37 mol)の15c及び110g(0.41 mol)の16を含む2Lの2-メチル-4-ペンタノールの懸濁液を60℃に加熱する。176g(0.93 mol)のパラ-トルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を、水分離器を用いて24時間加熱還流する。溶液を100℃に冷却する。183gの濃塩酸を添加する。60℃で、1.5Lのアセトンを添加する。この懸濁液を16時間室温で攪拌する。この沈殿物を吸引ろ過し、アセトンで洗浄する。生成物を真空乾燥棚中にて60℃で乾燥する。267gのトリヒドロクロリドとしての化合物(I)が得られる。
トリヒドロクロリドとしての化合物(I)を好適な有機溶媒、例えばエタノール中に懸濁する;
反応媒体を加熱還流する;
水を添加する;
冷却後に沈殿物を回収し、好適な溶媒、例えばエタノールで洗浄し、乾燥する。
結晶化による精製の以下の例は例示であって、従って、限定として解釈されない。
<結晶化による化学式(I)の化合物のトリヒドロクロリド塩の精製の例>
15.5gのトリヒドロクロリドとしての化合物(I)を含む160mLの乾燥エタノールの懸濁液を加熱還流する。5.5mLの脱塩水を添加する。溶液を緩やかに20℃に冷却し、16時間20℃で攪拌する。沈殿物を吸引ろ過し、エタノールで洗浄する。50℃で、真空乾燥棚中で乾燥した後に、13.3gのトリヒドロクロリドとしての化合物(I)が得られる。
塩基としての化合物(I)を、好適な有機溶媒中、例えばエタノール中に、室温又は高温で、溶解する工程;
塩酸を反応媒体に添加する工程;
反応媒体を冷却する工程;
沈殿物を回収し、例えばエタノールで沈殿物を洗浄し、乾燥する工程。
化学式(I)の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのトリヒドロクロリド塩の水和結晶形の製造の以下の例は例示であって、限定として見なされない。
<化学式(I)の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのトリヒドロクロリド塩の水和結晶形の製造の例>
1.1gの濃塩酸を、2gの(I)の遊離塩基を含む30mLのエタノール溶液に添加する。2時間20℃で攪拌した後に、この懸濁液を2℃に冷却する。この沈殿物を吸引ろ過して、エタノールで洗浄する。真空乾燥棚中で乾燥した後に、2.15gのトリヒドロクロリドとしての生成物(I)が得られる。
固体状態において、化学式(I)の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのトリヒドロクロリド塩の水和形態は、白色からオフホワイト色の微結晶粉末として現れる。この物質は、結晶のようなロッドで晶出する。
N-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性トリヒドロクロリド 三水和物塩形態は、X線粉末図中で、特に、特性値dが、3.73Å、4.13Å、4.52Å、4.53Å、6.55Å、7.14Å、7.73Å、9.01Å、及び、11.21Å(図における最も顕著なピーク、CuKα放射線、λ=1.54056Å、40kV、40mA)であることを特徴とする。
それぞれのアモルファス形態は、140℃までサンプルを加熱することで得られるが、安定していない。
N-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性トリヒドロクロリド塩は、融点のTm.p.が245±5℃(DSCで測定される;最大ピークを用いて評価;加熱速度:10℃/分)であることを特徴とする。
上述の方法の態様として、本発明の更なる対象は、化学式(I)の結晶性遊離化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの製造方法を提供することであり、該方法は、以下の工程を含む:
i) 水及び好適な実質的に水不混和性の有機溶媒、例えば酢酸エチル又は酢酸イソプロピルの二相混合物を提供する工程で、
該混合物が、
化学式(I)のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの好適な酸付加塩、特に、そのトリヒドロクロリド塩、また特に、そのトリヒドロクロリド三水和物塩、
及び、
該酸付加塩から化学式(I)の遊離化合物を形成するのに好適な中和有機塩基又は中和無機塩基、例えばアルカリ塩基、典型的には炭酸カリウムを含む工程、
ii)有機相の中に化学式(I)の形成された遊離化合物を抽出する工程、
iii)水相から有機相を分離する工程、
iv)必要に応じ、有機相から残留(一般的には無機)塩を(例えば、脱塩で、又は、それを沈殿して分離することによって)除く工程、
v)有機相から化学式(I)の遊離化合物を(例えば、結晶性遊離化合物を結晶化して回収することによって、又は、溶媒の蒸発によって)単離する工程、及び、
vi)必要に応じ、化学式(I)の得られた遊離化合物を(例えば、適した再結晶溶媒から再結晶することで)、更に精製する工程。
i)室温又は高温で、水、及び、好適な実質的に水不混和性の有機溶媒、例えば、酢酸イソプロピルの二相混合物を形成する工程で、
該混合物が、N-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのトリヒドロクロリド塩、特に、そのトリヒドロクロリド三水和物塩、
及び、
該塩から、その遊離化合物を形成するのに好適な中和塩基、例えば、炭酸カリウムを含む工程、
ii)室温又は高温で、形成された遊離化合物を有機相の中に抽出する工程、
iii)水相から有機相を分離する工程、
iv)残留(典型的には無機)塩を沈殿させるために有機相を濃縮する工程、
v)好適な有機溶媒、例えばエタノール、又は、溶媒の混合物、例えばエタノール/酢酸イソプロピルを用いて、室温又は好ましくは高温で、沈殿塩から遊離化合物を溶離する工程、
vi)残りの残留塩から溶出液を分離する工程、
vii)例えば、濃縮及び/又は冷却によって、溶出液から遊離化合物の結晶化を誘導する工程、
viii)結晶のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドを回収し、好適な溶媒、例えば酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥する工程。
<化学式(I)の遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形を、トリヒドロクロリド三水和物塩から製造する例>
70.7gの炭酸カリウム及び100gのN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド トリヒドロクロリド三水和物を300mLの純水及び700mLの酢酸イソプロピルの中で1時間、50℃で攪拌する。水相を分離し、有機相を50℃で150mLの塩化ナトリウム溶液(15%)にて洗浄する。水相を分離する。150mLの溶媒を、300ミリバールの減圧下で、浴温度80℃にて有機相から蒸留する。50mLの無水エタノールを添加する。その懸濁液を70℃に加熱する。残留塩を除くために、懸濁液を吸引ろ過し、残留物を200mLの酢酸イソプロピルで洗浄する。400mLの溶媒を有機相から蒸留する。懸濁液を20℃に冷却する。沈殿物をろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄する。50℃で乾燥後、73.2gの化学式(I)の遊離塩基が得られる。
式(I)の結晶性遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの以下の溶解度、溶出、及び、固体の状態の特性が、本発明に関連する。
<本発明の結晶性遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの溶解度及び溶出特性>
[水性媒体中の溶解度]
表1は、様々な水性溶媒中におけるこの結晶性遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの溶解度の値を表す。
上記の結果から、化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのこの結晶形は、水性媒体中で良好な溶解度プロファイルを有することを結論付けることができる。
化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのこの結晶形の固有の溶出速度を一定の表面領域を維持する回転円板方法を用いてpH1.1〜7.4の範囲をカバーする水性溶媒中で測定する。5mgの薬剤物質を、60秒間、356.1Nで円板を形成するために圧縮する。これらの円板を、Sotax溶出テスターの中に取り付けた特別に設計されたサンプルホルダーに載せる。溶出媒体(37℃)を200rpmで攪拌する。サンプルを自動的に、1分ごとに溶出容器から引き出し、UV吸光光度分析でアッセイする。μg/cm2/分で表す固有の速度は、濃度対時系列の傾斜を用いて、溶出曲線の傾斜の直線部、溶出媒体の体積(35ml)、及び、曝された円板の面積(直径:2mm)から計算した。水性媒体における固有の溶出速度を表2に示す。
[結晶化度及び多形]
遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドのこの無水結晶形は、高結晶質である。X線粉末回析図を図1に表す。
X線粉末反射及び強度(規格化)を以下の表3に表す(波長:λ=1.54056Å)。
表3に示される研究結果によると、本発明は、更に、遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形に関し、X線粉末図において、それは、特に特性値dが3.81Å、3.92Å、3.95Å、4.24Å、4.48Å、4.72Å、4.77Å、5.15Å、6.10Å、6.73Å、6.88Å、8.86Å、11.39Å、及び、14.39Å(該図における最も顕著なピーク)であることを特徴とする。
これより先に、表3に示される研究結果によると、本発明は、更に、遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形に関し、X線粉末図において、それは、特に、約40%超過の強度で特性値dが4.48Å、4.77Å、5.15Å、6.10Å、11.39Å、及び、14.39Åであることを特徴とする。
標準条件下で、本発明の遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形は、無水形態で存在する。
本発明の遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形は、吸湿性ではないことが分かった。10〜90% r.h.の範囲において、約0.7 %の水の吸収が確認された。水吸収は、完全可逆である。ヒステリシスが観測されないことは、安定した無水形態の存在を示す。
従って、本発明は更に、遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形に関し、それが、無水形態であることを特徴とする。
従って、更に本発明は、遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形であって、融点Tm.p.が、200±5℃であることを特徴とする結晶形に関する(DSCで決定;最大ピークで評価;加熱速度:10℃/分)。
上記のデータから、本発明の化学式(I)の遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形は、水性溶媒中での良好な溶解性、良好な温度特性、及び、高結晶性を特徴とすると結論付けることができる。結晶性遊離形態は、水和物及び溶媒和物の形態ではないことで区別される。結晶多形は、無水形態と特徴付けられ、実質的に吸湿性ではない。
同様に、該遊離塩基のこの結晶形は、工業規模で製造でき、かつ、医薬的に許容可能な薬剤組成物又は用量形態に適したものになりうる。
また、上記のデータから、本発明の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形は、経口投与に適していると結論付けることができる。
従って、この結晶性遊離塩基は、好適に経口医薬投与形態として使用できる。
更に、この結晶性遊離塩基は、固体の経口医薬形態、例えば、錠剤及びカプセル剤、並びに、液体経口投与形態、例えば経口投与される液剤及び懸濁液剤の製造に有益に用いられうる。
本発明は、化学式(I)の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの代謝物にも関し、この化合物又はこれらの代謝物のプロドラッグであって、例えば分子全体、又は、分子における1つ以上の化学基の化学的、又は、非化学誘導体化によって得られるプロドラッグにも関し、天然又は人工ポリマー(例えば、オリゴペプチド、タンパク質、又は、化学ポリマー)とこの化合物又はこれらの代謝物との複合体にも関し、そして、医薬組成物におけるそれらの使用にも関する。
「プロドラッグ」は、インビボで、プロドラッグを哺乳類の被検体に投与するときに、化学式(I)又は他の化学式に従った活性親薬剤、又は、本発明の化合物を遊離する共有結合担体を含むことを意図する。本発明の化合物、例えば、化学式(I)の化合物のプロドラッグは、修飾が、日常的なマニピュレーションにおいて、又は、インビボで、親化合物へと切断されるような方法で、該化合物に存在する官能基を修飾することで調製される。
「複合体」は、インビボで、複合体を哺乳類の被検体に投与するときに、化学式(I)又は他の化学式に従った活性親薬剤、又は、本発明の化合物を遊離する共有結合した天然、又は、人工ポリマー(例えば、オリゴペプチド、タンパク質、又は、化学ポリマー)を含むことを意図する。本発明の例えば化学式(I)の化合物の複合体は、修飾が、インビボで生体分子(通常標的の近傍に見つけられる)によって、親化合物へと切断されるような方法で、該化合物に存在する官能基をオリゴペプチド、タンパク質、又は、ポリマーに結合することで調製される。
更に、本発明に従った化合物は、それ自体で用いることができ、又は、他の薬理学的な活性物質と併用することができる。
例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギニン酸のような崩壊剤、スターチ若しくはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、若しくはポリビニルアセテートのような遅延放出用薬剤と混合することによって好適な錠剤を得ることができる。錠剤は、数層含んでもよい。
従って、コーティング錠は、錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン若しくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を用いて、錠剤と同様に作製されたコアをコーティングすることで調製されうる。遅延放出を達成するため、又は、不適合性を阻止するため、コアがいくつかの層から成っていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するため、場合によっては錠剤について上述した賦形剤を用いていくつかの層から成りうる。
注射及び注入用液剤は、常法、例えば等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して調製し(乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよい)、一方、水を希釈剤として使用する場合は、例えば、有機溶媒を可溶化剤又は補助溶剤として用いてもよく、そして、注射用バイアル若しくはアンプル又は注入ボトル中に移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチンカプセル中にそれを詰めることによって調製することができる。
使用されうる賦形剤は、例えば水、薬学的に許容可能な有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、野菜起源の油(例えば落花生又はゴマ油)、単-若しくは多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉(例えば高分散性ケイ酸及びシリケート)、糖(例えば甘蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
生理的に許容可能な溶媒は、当業者に公知であって、限定はしないが、例えば、0.9%NaCl溶液、5%グルコース又はマンニトール溶液、又は、リンガー/ラクテート溶液のような等張塩又は糖を含む溶液が挙げられる。
非経口用途では、好適な液状担体と一緒に活性物質の溶液を用いることができる。
静脈内用途の用量は、1〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
しかし、体重、投与の経路、その薬物に対する個体反応、使用製剤の性質及びその薬剤を投与する時間と間隔によっては、規定量から外すことが必要な場合もある。従って、ある場合には、上で規定した最少量未満の使用で十分であり、他の場合では、指定した上限を超えなければならない。大量を投与する場合、その日全体で複数の少量の用量に分割することが望ましい場合もある。
医薬製剤
A)錠剤 1錠剤当たり
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
コーンスターチ 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及び一部のコーンスターチを一緒に混合する。混合物をふるいにかけてからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して好適な形状と大きさの錠剤を製造する。
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
コーンスターチ 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルスターチ 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、一部のコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチ及び水と加工して造粒し、乾燥させてふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して好適な大きさの錠剤を形成する。
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 900mg
水酸化ナトリウム pHが4.0になるまで
注射用水 おおよそ100ml
活性物質をそれ自体のpHで水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して、等張溶液を作製する。次に、1Nの水酸化ナトリウムを添加してpHを4.0に調製する。得られた溶液をろ過し、発熱物質を除き、ろ液を無菌条件下でアンプル中内に移してから滅菌かつ溶融封止する。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含んでもよい。
Claims (13)
- 結晶性遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド。
- 10℃/分の加熱速度で、ピーク最大値を用いて評価して、DSCによって測定した融点Tm.p.が、199±5℃である、請求項1に記載の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形。
- X線粉末図中、特に、約40%超過の強度で、特性値dが4.48Å、4.77Å、5.15Å、6.10Å、11.39Å、及び、14.39Åを示す、請求項1又は2に記載の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形。
- 無水形態である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶形。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の結晶性遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの製造方法であって、
i)室温又は高温で、水、及び、好適な実質的に水不混和性の有機溶媒の二相混合物を形成する工程で、
前記混合物が、N-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの好適な酸付加塩、及び、前記塩から遊離塩基を形成するのに好適な中和塩基を含む工程、
ii)室温又は高温で、形成された遊離塩基を有機相の中に抽出する工程、
iii)水相から有機相を分離する工程、
iv)必要に応じ、有機相から残留塩を除く工程、
v)遊離塩基の結晶化を誘導する工程、
vi)結晶性遊離塩基を回収し、好適な溶媒で洗浄し、乾燥する工程、
を含む方法。 - 使用されるN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの酸付加塩が、そのトリヒドロクロリドである、請求項5に記載の方法。
- 使用されるN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの酸付加塩が、そのトリヒドロクロリド三水和物である、請求項5に記載の方法。
- 請求項5〜7のいずれかに記載の方法で得られうる結晶性遊離塩基のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド。
- 実質的に純粋である、請求項1〜4及び8のいずれかに記載の結晶性遊離化合物。
- 1つ以上の医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は、賦形剤と一緒に、請求項1〜4、8及び9のいずれかに記載の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形を含む医薬組成物。
- 請求項1〜4、8及び9のいずれかに記載の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形を含む経口投与用の医薬形態。
- 請求項1〜4、8及び9のいずれかに記載の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形を、非-化学的手法により1つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に混合する請求項10または11に記載の医薬組成物を調製する方法。
- 過剰な、又は、異常な細胞増殖を治療するために好適である医薬組成物を調製するための請求項1〜4、8及び9のいずれかに記載の化合物のN-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの無水結晶形の使用。
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