JP2010524852A - mGluR2アンタゴニストとしてのピリジン及びピリミジン誘導体 - Google Patents
mGluR2アンタゴニストとしてのピリジン及びピリミジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
{式中、
X又はYのいずれか一方は、Nであり、そして他方は、CHであるか、あるいはX及びYの両方は、Nであり;
Qは、S、O、−CH=N−又は−N=CH−であり;
Aは、アリール又は5もしくは6員のヘテロアリールであり、その各々は、場合によりC1−6−アルキルで置換されており;
Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は:
ハロ、
ニトロ、
場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルキル、
NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
−S−C1−6−アルキル、
−(SO2)−OH、
−(SO2)−C1−6−アルキル、
−(SO2)−NRcRd[ここで、Rc及びRdは、独立して:
H、
場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルキル、
C1−6−ハロアルキル、
C1−6−アルコキシ、
場合によりC1−6−アルコキシで置換されている−(CO)C1−6−アルキル、
−(CH2CH2O)nCHRe(ここで、Reは、H又はCH2OHであり、そしてnは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)、
−(CH2)m−アリール(ここで、mは、1又は2であり、そしてアリールは、場合によりハロ又はC1−6−アルコキシで置換されている)、
−(CH2)p−C3−6−シクロアルキル(ここで、pは、0又は1である)、
5又は6員のヘテロシクロアルキルである]、
−(SO2)−NRfRg(ここで、RfとRgは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄又はSO2基より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環は、場合により、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルコキシ、及び5又は6員のヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されている)、
NHSO2−C1−6−アルキル、
NHSO2−NRhRi(ここで、Rh及びRiは、独立して、H、C1−6−アルキル、−(CO)O−C1−6−アルキルであるか、あるいはRhとRiは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環は、場合によりC1−6−アルキルで置換されている)
からなる群より選択され;
R1は、H、ハロゲン、場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C3−6−シクロアルキルであり;
R2は、
シアノ、ハロゲン、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
NRjRkであり、ここで、
Rj及びRkは、独立して、H、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及びC1−6−アルキル(場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及び−NRlRmからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されている)からなる群より選択され、ここで、
Rl及びRmは、独立して、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;あるいは、
RlとRmは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む5〜12個の環原子を含む、場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−ハロアルキルからなる群より選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合により置換されている}
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
X及びYの両方が、Nであるか、あるいはXが、Nであり、そしてYが、CHであり;
Qが、S、−CH=N−又は−N=CH−であり;
Aが、アリール又は5もしくは6員のヘテロアリールであり;
Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は:
NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立してHである)、
−(SO2)−NRcRd(ここで、Rc及びRdは、独立して:
H、
C1−6−アルキル、又は
−(CO)C1−6−アルキルである)
からなる群より選択され;
R1が、C1−6−アルキル又はC1−6−ハロアルキルであり;
R2が、ハロゲン及びC1−6−ハロアルキルからなる群より選択される1、2又は3個の置換基で場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールである、
化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イルアミン;
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリミジン−2−イルアミン;
5−{3−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン。
3’−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン;
3’−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;及び
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド。
4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−[2,3’]ビピリジニル−6’−イルアミン。
3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
5−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
N−プロピオニル−3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
5−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;及び
5−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド。
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{6−[4−メチル−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−tert−ブチル−3−(6’−メチル−6”−トリフルオロメチル−[2,2’;4’,3”]ターピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド;及び
3−(6’−メチル−6”−トリフルオロメチル−[2,2’;4’,3”]ターピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド。
5−{1−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン;
5−{1−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン; 及び
5−{1−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン。
3−{1−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド; ;及び
5−{1−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン。
トランスフェクション及び細胞培養
pBluescript II中のラットmGlu2受容体タンパク質をコードするcDNAを、Invitrogen Ltd(Paiskey, UK)製の真核生物発現ベクターpcDNA I−amp中にサブクローン化した。このベクターコンストラクト(pcD1mGR2)を、Chen & Okayama(1988)により記載される修飾リン酸カルシウム法により、CHO細胞に、ネオマイシン耐性の遺伝子をコードするpsvNeoプラスミドと同時トランスフェクトした。細胞を、L−グルタミン(最終濃度1mM)を減少させ、36mg/L L−プロリン及び10%透析ウシ胎仔血清(Gibco-Invitrogen製)を含む、ダルベッコ変法イーグル培地で維持した;培地に、500μM α−メチル−4−カルボキシフェニルグリシン(MCPG)を補充した。選択は、G−418(最終濃度300μg/ml)の存在下で行った。クローンを、5μg全RNAの逆転写と、これに続く60mMトリスHCl(pH10)、15mM(NH4)2SO4、2mM MgCl2、25単位/ml Taqポリメラーゼ中のmGlu2受容体特異的プライマー:5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’及び5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’を使用するPCR(60℃で1分間のアニーリング、72℃で30秒間の伸長、及び95℃で1分間の変性を30サイクル)により同定した。
上記のように培養した細胞を収集し、冷PBSで3回洗浄し、−80℃で凍結した。このペレットを、10mM EDTAを含む冷20mM HEPES−NaOH緩衝液(pH7.4)に再懸濁し、ポリトロン(Kinematica, AG, Littau, Switzerland)を用い、10,000rpmで、10秒間ホモジナイズした。4℃で30分間遠心分離後、ペレットを、0.1mM EDTAを含む冷20mM HEPES−NaOH緩衝液(pH7.4)で1回洗浄した。4℃で30分間の2回目の遠心分離後、ペレットを、0.1mM EDTAを含む冷20mM HEPES−NaOH緩衝液(pH7.4)に再懸濁した。タンパク質含有量を、ウシ血清アルブミンを標準として用いて、Pierce-Perbio(Rockford, IL, USA)からのMicro BCA法を利用して測定した。
解凍後、膜を、2mM MgCl2を含む冷50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)(結合緩衝液)に再懸濁した。アッセイにおける膜の最終濃度は、25μgタンパク質/mlであった。阻害実験を、種々の濃度の試験しようとする化合物の存在下、室温で1時間、10nM[3H]−LY354740と共にインキュベートした膜を用いて行った。インキュベーションに続いて、膜を、Whatmann GF/Bガラス繊維フィルター上又はGF/B Unifilterプレート上に濾過し、冷結合緩衝液で5回洗浄した。非特異結合を、10μM(2S,2’R,3’R)−2−(2’,3’−ジカルボキシシクロプロピル)グリシン(Tocris(Ellisville, MO, USA)製のDCG IV)の存在下で測定した。Perkin-Elmer製 (Boston, MA, USA)のUltima-goldシンチレーション液10mlを含むプラスチックバイアルにフィルターを移した後、放射活性を、Tri-Carb 2500TRカウンター(Packard, Zurich, Switzweland)での液体シンチレーションにより測定した。96-Unifilterプレートについては、放射活性を、Microscint 40シンチレーション液(Perkin Elmer, Boston, MA)の添加後にTopCount NXT(Packard)を使用して測定した。
阻害曲線を、IC50値を与える4パラメーターのロジスティック方程式、及びHill係数を用いて適合させた。
以下のスキームにおいては、特に断りのない限り、A、B、Q、R1及びR2は、本明細書の上記と同義である。
有機溶媒(例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル)中の式(I)の化合物の撹拌した溶液に、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液を、続いて有機溶媒(例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル)中の式(II)の化合物の溶液を室温で加える。反応混合物を、室温で約19時間撹拌し、冷却し、酸性化し、抽出(例えば、ジエチルエーテルで)する。合わせた有機層を、洗浄し、乾燥(例えば、MgSO4)させ、蒸発させて、式(III)の粗化合物を得て、それをさらに精製しないで使用することができる。
有機溶媒(例えば、MeOH)中の式IIIの化合物(1当量)及び尿素(2当量)の撹拌した溶液に、濃HCl(例えば、MeOH/HCl 10:1)を加える。反応混合物を、還流条件下で約40時間加熱し、水を加え、混合物を0℃で1時間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、再結晶化(例えば、ジエチルエーテル/へキサン)させて、式IVの化合物を得る。
オキシ塩化リン中の式IVの化合物の撹拌した溶液に、DMF(5〜10滴)を加え、反応混合物を、115℃で約16時間撹拌し、蒸発させ、氷水を加える。水層を2回抽出(例えば、ジエチルエーテルで)し、合わせた有機層を洗浄(水、続いてブライン)し、乾燥(例えば、MgSO4)させ、蒸発させて、式Vの化合物を得る。
有機溶媒(例えば、2−ブタノン)中の式Vの化合物(1当量)の撹拌した溶液に、ヨウ化ナトリウム(3.5当量)及びヨウ化水素酸(水中57%、1当量)を加える。反応混合物を、還流条件下で約16時間加熱し、冷却し、氷/飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。水層を2回抽出(例えば、ジエチルエーテルで)し、合わせた有機層を洗浄(水、続いてブライン)し、乾燥(例えば、MgSO4)させ、蒸発させる。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(例えばトルエン)によりさらに精製して、式VIの化合物を得る。
一般手順Ia及びIb
工程1:
式XVIのカルボキシアルデヒド化合物(1.0当量)、式XVIIのR1を含むホスホン酸塩化合物(1.2当量)(場合によりさらなるTHF(20ml/50mmolアルデヒド)を含む)の激しく撹拌した混合物に、水(25ml/50mmolアルデヒド)中の炭酸カリウム(2.0当量)の溶液を5分以内に23℃(水浴)で加え、撹拌を23℃で1.5時間続けた。EtOAc、THF及び水で希釈し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機層をEtOAcで1回再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、式XVIIIの3−アリール−プロパ−2−エン−1−オン−化合物を得て、それをさらに精製しないで使用した。
プロトン性溶媒(例えば、エタノール)中の式XVIIIの3−アリール−プロパ−2−エン−1−オン−化合物(1.0当量)及び市販の1−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウムブロミド[CAS−No.17282−40−5](1.1当量)及び酢酸アンモニウム(5当量)の撹拌した混合物を、約16〜48時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を1M HCl水溶液(pH1が達成されるまで)及び水で希釈し、30分間撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、60℃で一晩風乾して、粗生成物を得て、それをジエチルエーテル/ヘプタンを用いた粉砕により精製して、一般式XIXの純粋な4−アリール−2−ピリドンを得た。
トルエン中の式XIXの4−アリール−2−ピリドン(1.0当量)及び臭化ホスホリル(1.0〜3.0当量)の撹拌した混合物に、DMF(0.3〜0.4当量)を加え、反応混合物を、105〜115℃で約2〜24時間撹拌し、蒸発させ、氷水を加える。沈殿した固体を濾別し、有機溶媒(例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル)に溶解し、有機層を、飽和NaHCO3溶液、次にブラインで洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させる。濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗物質を得て、それをさらに精製しないで使用するか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(場合により、続いてn−ヘプタンで粉砕)、式XXの純粋な4−アリール−2−ブロモピリジンを得る。
1,4−ジオキサン中の式XXの4−アリール−2−ブロモピリジン(1.0当量)、ヨウ化ナトリウム(2.0当量)、ヨウ化銅(I)(0.05当量)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)(0.1当量)の撹拌した混合物を、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(50), 14844の手順に従って、110℃で約1〜2時間加熱した。室温に冷まし、TBME又は酢酸エチルで希釈し、希アンモニア溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、明黄色の固体を得て、それを直接使用するか、あるいはN−ヘプタンで粉砕して、式XXIの純粋な4−アリール−2−ヨードピリジンを得ることができた。
工程1及び2は、一般手順Iaと同じである。
工程3:
ピリジン又はエチルジイソプロピルアミン/塩化メチレン中の式XIXの4−アリール−2−ピリドン(1.0当量)の撹拌した混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.0〜2.0当量)を−15〜0℃の間の温度で加え、撹拌を0℃で0.5〜16時間続けた。氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、氷冷1M硫酸、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を褐色の固体として得て、それを、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な一般式XXIIのトリフラートを得ることができる。
2−クロロ−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン
1) 4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−1H−ピリミジン−2−オン: 本化合物を、一般手順Iに従って、市販の酢酸エチル、市販の5−アセチル−2−クロロ−チオフェン(10.0g、0.06mol)及び尿素から調製した。明黄色の固体(10.6g、61%)として得た。MS(ISP)281.0[(M+H)+];融点191℃。
2−クロロ−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
1) 4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−6−トリフルオロメチル−1H−ピリミジン−2−オン: 本化合物を、一般手順Iに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エタノン[CAS−No.358780−14−0]及び尿素から調製した。明褐色の固体(6.98g、85%)として得た。MS(ISP)310.2[(M+H)+];融点221℃。
2−クロロ−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
1) 6−ジフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピリミジン−2−オン: 本化合物を、一般手順Iに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エタノン[CAS−No.358780−14−0]及び尿素から調製した。明褐色の固体(6.37g、84%)として得た。MS(ISP)292.1[(M+H)+];融点205.5℃。
2−クロロ−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
1) 6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピリミジン−2−オン: 本化合物を、一般手順Iに従って、市販の酢酸エチル、市販の1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エタノン[CAS−No.358780−14−0]及び尿素から調製した。明黄色の固体(2.0g、31%)として得た。MS(ISP)256.2[(M+H)+];融点250.5℃。
トリフルオロ−メタンスルホン酸 6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イルエステル
1) (E)−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ブタ−3−エン−2−オン: 一般手順Ia工程1に従って、水(60mL)中の市販の6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド[CAS−No.386704−12−7](5g、29mmol)、市販のジメチル−2−オキソプロピルホスホナート(4.8mL、35mmol)及びK2CO3(7.97g、58mmol)から調製した。MS(ISP)216.1[(M+H)+]。
有機溶媒(例えばDMF)中の式VIの化合物(1当量)、イミダゾール誘導体(1.5当量)及び炭酸カリウム(1当量)の撹拌した混合物を、130℃で約45分間加熱し、冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、乾燥(例えばMgSO4)させ、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)によりさらに精製し、結晶化(例えば酢酸エチル/ヘキサン)させて、式Xの化合物を得る。
有機溶媒(例えば1,2−ジメトキシ−エタン)中の式VI又はVIIの化合物(1当量)、ボロン酸誘導体(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.03当量)の撹拌した混合物に、1M 炭酸ナトリウム溶液(2.5当量)を室温で加え、反応混合物を80℃で約23時間加熱し、冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、乾燥(例えばMgSO4)させ、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)によりさらに精製し、結晶化(例えばジクロロメタン/ヘキサン)して、式Xの化合物を得る。
有機溶媒(例えばTHF)中の市販の2−クロロ−4−ヨード−ピリジン[CAS No.153034−86−7](1当量)の撹拌した溶液に、イソ−プロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、1当量)を−65℃で加え、混合物を−45℃で約45分間撹拌し、塩化亜鉛(THF中1M、1.1当量)を加える。反応混合物を室温で約45分間撹拌し、式VI又はVIIの化合物を加え、反応混合物を50℃で約16時間撹拌し、冷却し、氷−飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(例えばMgSO4)させ、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(トルエン)によりさらに精製して、式Xの化合物を得る。
4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、2−クロロ−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例A.1)(1.2g、4.0mmol)及び市販の4−ヨード−イミダゾール(0.85g、4.4mmol)から調製した。オフホワイト色の固体(1.78g、97%)として得た。MS(ISP)457.0[(M+H)+];融点251℃。
2−(3−ブロモ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.2)(1.50g、4.38mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸(1.01g、5.03mmol)から調製した。白色の固体(1.15g、56%)として得た。MS(EI)448.0、450.0[(M)+];融点160℃。
2−(3−ブロモ−フェニル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、2−クロロ−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例A.1)(1.2g、4.0mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸(0.88g、4.38mmol)から調製した。白色の固体(0.73g、43%)として得た。MS(EI)419.9[(M)+];融点124℃。
2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.2)(2.0g、6.1mmol)及び市販の2−クロロ−ピリジン−4−ボロン酸(1.06g、6.74mmol)から調製した。明褐色の固体(0.94g、38%)として得た。MS(ISN)405.2[(M−H)−];融点148.5℃。
2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.2)(1.31g、4.0mmol)及び市販の4−ヨード−イミダゾール(0.85g、4.4mmol)から調製した。明褐色の固体(1.84g、95%)として得た。MS(ISP)486.9[(M+H)+];融点179℃。
2−(3−ブロモ−フェニル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、2−クロロ−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.3)(2.0g、6.46mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸(1.43g、7.12mmol)から調製した。白色の固体(0.89g、32%)として得た。MS(ISP)430.1[(M+H)+];融点148.5℃。
2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、2−クロロ−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.3)(2.0g、6.46mmol)及び市販の2−クロロ−ピリジン−4−ボロン酸(1.12g、7.12mmol)から調製した。オフホワイト色の固体(0.6g、24%)として得た。MS(ISP)387.1[(M+H)+];融点185℃。
4−ジフルオロメチル−2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、2−クロロ−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.3)(1.24g、4.0mmol)及び市販の4−ヨード−イミダゾール(0.85g、4.4mmol)から調製した。明褐色の固体(1.77g、95%)として得た。MS(ISP)468.0[(M+H)+];融点173℃。
2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIaに従って、2−クロロ−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.4)(0.27g、1.0mmol)及び市販の4−ヨード−イミダゾール(0.21g、1.1mmol)から調製した。明褐色の固体(0.35g、81%)として得た。MS(ISP)432.1[(M+H)+];融点193.5℃。
2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、2−クロロ−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.4)(0.63g、2.3mmol)及び市販の2−クロロ−ピリジン−4−ボロン酸(0.4g、2.53mmol)から調製した。明黄色の固体(0.53g、65%)として得た。MS(ISP)351.1[(M+H)+];融点183.5℃。
2−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIbに従って、2−クロロ−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例A.4)(0.41g、1.5mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸(0.33g、1.64mmol)から調製した。明黄色の固体(0.30g、51%)として得た。MS(ISP)394.0[(M+H)+];融点130℃。
6’−(3−ブロモ−フェニル)−2’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル
標記化合物を、一般手順IIbに従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸 6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イルエステル(実施例A.5)(0.773g、2.0mmol)及び市販の3−ブロモ−ベンゼン−ボロン酸(0.43g、2.1mmol)から調製した。白色の固体(0.69g、88%)として得た。MS(ISP)393.1[(M+H)+]及び395.1[(M+2+H)+]。
N−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド
THF(500ml)中の市販の5−ブロモ−N−tert−ブチル−チオフェン−2−スルホンアミド(16.9g、56.7mmol)及び市販のホウ酸トリイソプロピル(39.4g、0.21mol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、131ml、0.21mol)を、温度が−65℃を超えない方法で、−78℃で滴下した。混合物を−78℃で3時間撹拌し、その後、水(500ml)を−20℃で滴下した。層を分離し、水相をジエチルエーテル(4×200ml)で抽出し、その後、2N HCl(120ml)を加えた。酸性の水層を酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、明褐色のガム状物(12.3g、83%)を得、それをトルエン(400ml)に溶解した。ピナコール(16.6g、0.14mol)及びp−トルエンスルホン酸(0.27g、1.41mmol)を加え、反応混合物を還流条件下で3時間加熱し、蒸発させて、明褐色の油状物を得た。ヘキサン(50ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体(9.3g、57%)として得た。MS(EI)345.2[(M)+];融点127℃。
N−tert−ブチル−3−(6−トリブチルスタンナニル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
工程1) 3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−N−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド: DME(80ml)及び炭酸ナトリウム水溶液(1M、40ml、40mmol)中の市販の3−(tert−ブチルスルファモイル)−ベンゼンボロン酸(5.142g、20mmol)、市販の2,6−ジブロモピリジン(14.2g、60mmol)及びPd(PPh3)4(1.156g、5mol%)の混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−N−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(6.60g、89%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)369.1[(M+H)+]及び371.0[(M+2+H)+]。
一般手順IVにより、Synlett 2003,(2), 259-261に記載されているように、式XXVIの3−アリール−2−アルキン−1−オン類及び式XXXのアミジン類から、式XVのピリミジン類の合成ができる。
3−{1−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド
1) N−tert−ブチル−3−{1−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミドを、一般手順IIIに従って、4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例B.1)(0.46g、1.0mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.28g、1.1mmol)から調製した。明黄色の固体(0.3g)として得て、次いでそれを脱保護した。
3’−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド
1) 3’−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.2)(0.448g、1.0mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.31g、1.2mmol)から調製した。明黄色の固体(0.56g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{3−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
1) N−tert−ブチル−5−{3−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.2)(0.448g、1.0mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.414g、1.2mmol)から調製した。オフホワイト色の固体(0.45g)として得、次いでそれを脱保護した。
3’−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド
1) 3’−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例B.3)(0.42g、1.0mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.334g、1.3mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.22g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例B.3)(0.25g、0.6mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.157g、0.71mmol)から調製した。黄色の固体(0.083g、32%)として得た。MS(ISP)433.2[(M+H)+];融点99℃。
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリミジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例B.3)(0.31g、0.74mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(0.18g、0.81mmol)から調製した。明黄色の固体(0.075g、23%)として得た。MS(ISP)434.2[(M+H)+];融点228℃。
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
1) 5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例B.3)(0.31g、0.74mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.28g、0.81mmol)から調製した。明黄色の油状物(0.23g)として得、次いでそれを脱保護した。
4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−[2,3’]ビピリジニル−6’−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.4)(0.2g、0.5mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.13g、0.6mmol)から調製した。黄色の固体(0.1g、43%)として得た。MS(ISP)463.1[(M+H)+];融点261.5℃。
3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
1) 3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホン酸 tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.4)(0.81g、2.0mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.62g、2.4mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.71g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
1) 5−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.4)(0.405g、1.0mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.414g、1.2mmol)から調製した。オフホワイト色の固体(0.44g)として得、次いでそれを脱保護した。
N−プロピオニル−3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例9)(0.3g、0.57mmol)とプロピオン酸無水物(0.75ml)の混合物を、160℃で29時間撹拌した。ヘキサン(15ml)を混合物に80℃の温度で滴下し、その間に生成物が沈殿した。酢酸エチル(2ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物(0.23g、69%)を白色の固体として得た。MS(ISP)582.1[(M+H)+];融点242℃。
5−{3−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.2)(0.22g、0.5mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.13g、0.6mmol)から調製した。黄色の固体(0.2g、87%)として得た。MS(ISP)462.2[(M+H)+];融点244℃。
5−{1−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.5)(0.485g、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.264g、1.2mmol)から調製した。黄色の固体(0.03g、7%)として得た。MS(ISP)452.1[(M+H)+];融点259℃。
5−{1−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.8)(0.47g、1.0mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.264g、1.2mmol)から調製した。黄色の固体(0.066g、15%)として得た。MS(ISP)434.2[(M+H)+];融点258℃。
3’−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド
1) 3’−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.6)(0.43g、1.0mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.31g、1.2mmol)から調製した。明黄色の固体(0.62g)として得、次いでそれを脱保護した。
3−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
1) 3−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.7)(0.19g、0.5mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.15g、0.6mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.16g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
1) 5−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.7)(0.39g、1.0mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.414g、1.2mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.36g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{3−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
1) N−tert−ブチル−5−{3−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.6)(0.43g、1.0mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.414g、1.2mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.46g)として得、次いでそれを脱保護した。
3−{1−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド
1) 3−{1−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.8)(0.47g、1.0mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.31g、1.2mmol)から調製した。明黄色の固体(0.06g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{1−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、2−(4−ヨード−イミダゾール−1−イル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.9)(0.35g、0.81mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.214g、0.97mmol)から調製した。黄色の固体(0.19g、59%)として得た。MS(ISP)398.2[(M+H)+];融点220℃。
3−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
1) 3−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.10)(0.175g、0.5mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.15g、0.6mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.08g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
1) 5−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.10)(0.175g、0.5mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.21g、0.6mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.11g)として得、次いでそれを脱保護した。
3’−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド
1) 3’−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.11)(0.197g、0.5mmol)及び市販の3−(tert.−ブチルスルファモイル)−フェニルボロン酸(0.15g、0.6mmol)から調製した。明黄色の固体(0.24g)として得、次いでそれを脱保護した。
5−{3−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
1) N−tert−ブチル−5−{3−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミドを、一般手順IIIに従って、2−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(実施例B.11)(0.197g、0.5mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.21g、0.6mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.1g)として得、次いでそれを脱保護した。
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IVに従って調製した:
3−アリール−2−アルキン−1−オン部分:
1) 4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ブタ−3−イン−2−オール: 市販の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン[CAS−no.436799−32−5](1.0g、4.44mmol)、市販の3−ブチン−2−オール[CAS−no.2028−63−9](0.49ml、6.66mmol)、トリエチルアミン(1.23ml、8.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(31mg、1mol%)及びトリフェニルホスフィン(23mg、2mol%)を、THF(15ml)に溶解し、アルゴンを懸濁液中に20分間泡立て入れ、次にヨウ化銅(I)(8mg、1mol%)を加えて、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物(4g)を褐色の液体として得、それを、n−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ブタ−3−イン−2−オールを褐色の液体(0.915g、96%)として得た。MS(ISP)216.2[(M+H)+]。
1) 3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−N−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド: DME(80ml)及び炭酸ナトリウム水溶液(1M、40ml、40mmol)中の市販の3−(tert−ブチルスルファモイル)−ベンゼンボロン酸[CAS−No.221290−14−8](5.142g、20mmol)、市販の2,6−ジブロモピリジン(14.2g、60mmol)及びPd(PPh3)4(1.156g、5mol%)の混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−N−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(6.60g、89%)を黄色の固体として得た。MS(ISP)369.1[(M+H)+]及び371.0[(M+2+H)+]。
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
一般手順IVに従って調製した:
3−アリール−2−アルキン−1−オン部分:
1) 4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ブタ−3−イン−2−オール: 市販の2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン[CAS−no.50488−42−1](3.33g、14.7mmol)、市販の3−ブチン−2−オール[CAS−No.2028−63−9](1.63ml、22.2mmol)、トリエチルアミン(6.2ml、29.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(104mg、1mol%)及びトリフェニルホスフィン(77mg、2mol%)を、THF(50ml)に溶解し、アルゴンを懸濁液中に20分間泡立て入れ、次にヨウ化銅(I)(28mg、1mol%)を加えて、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物(4g)を褐色の液体として得、それをn−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ブタ−3−イン−2−オールを褐色の液体(1.60g、50%)として得た。MS(ISP)216.3[(M+H)+]。
3−{6−[4−メチル−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例25)(0.056g、0.106mmol)に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を23℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配して、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.050g、100%)として得た。MS(ISP)471.9[(M+H)+];融点246〜252℃。
3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例26)(0.092g、0.174mmol)に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を23℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.080g、98%)として得た。MS(ISP)472.0[(M+H)+];融点254℃。
N−tert−ブチル−3−(6’−メチル−6”−トリフルオロメチル−[2,2’;4’,3”]テルピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド
トルエン(5mL)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸 6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イルエステル(実施例A.5)(0.193g、0.5mmol)、N−tert−ブチル−3−(6−トリブチルスタンナニル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例C.2)(0.264g、0.455mmol)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.029g、5mol%)の撹拌した混合物を、還流条件下で18時間加熱した。室温に冷まし、酢酸エチル及び水で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチルエーテルで粉砕した後、標記化合物を白色の固体(110mg、42%)として得た。MS(ISP)527.0[(M+H)+];融点187〜188℃。
3−(6’−メチル−6”−トリフルオロメチル−[2,2’;4’,3”]テルピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−3−(6’−メチル−6”−トリフルオロメチル−[2,2’;4’,3”]テルピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例29)(0.075g、0.142mmol)に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を23℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.032g、48%)として得た。MS(ISP)471.0[(M+H)+];融点233〜234℃。
3’−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド
標記化合物を、一般手順IIIに従って、6’−(3−ブロモ−フェニル)−2’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル(実施例B.12)(0.197g、0.5mmol)及び市販の3−(tert−ブチルスルファモイル)−ベンゼンボロン酸(0.142g、0.55mmol)から調製した。白色の泡状物(0.245g、93%)として得た。MS(ISP)526.7[(M+H)+]。
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、6’−(3−ブロモ−フェニル)−2’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル(実施例B.12)(0.197g、0.5mmol)及びN−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド(実施例C.1)(0.190g、0.55mmol)から調製した。白色の泡状物(0.130g、49%)として得た。MS(ISP)532.6[(M+H)+]。
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIIに従って、6’−(3−ブロモ−フェニル)−2’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル(実施例B.12)(0.098g、0.25mmol)及び市販の2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.61g、0.275mmol)から調製した。オフホワイトの固体(0.031g、31%)として得た。MS(ISP)407.3[(M+H)+];融点124〜125℃。
3’−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−ビフェニル−3−スルホン酸アミド
3’−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(実施例31)(0.150g、0.285mmol)に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を23℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体(0.090g、75%)として得た。MS(ISP)470.1[(M+H)+];融点227〜232℃。
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン(実施例32)(0.100g、0.188mmol)にTFA(2mL)を加え、反応混合物を23℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が残存し、それをジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物を白色の固体(0.090g、100%)として得た。MS(ISP)476.8[(M+H)+];融点231〜233℃。
Claims (29)
- 一般式(I):
{式中、
X又はYのいずれか一方は、Nであり、そして他方は、CHであるか、あるいはX及びYの両方は、Nであり;
Qは、S、O、−CH=N−又は−N=CH−であり;
Aは、アリール又は5もしくは6員のヘテロアリールであり、その各々は、場合によりC1−6−アルキルで置換されており;
Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は:
ハロ、
ニトロ、
場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルキル、
NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、H、C1−6−アルキル又は−(CO)−C1−6−アルキルである)、
−S−C1−6−アルキル、
−(SO2)−OH、
−(SO2)−C1−6−アルキル、
−(SO2)−NRcRd[ここで、Rc及びRdは、独立して:
H、
場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルキル、
C1−6−ハロアルキル、
C1−6−アルコキシ、
場合によりC1−6−アルコキシで置換されている−(CO)C1−6−アルキル、
−(CH2CH2O)nCHRe(ここで、Reは、H又はCH2OHであり、そしてnは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)、
−(CH2)m−アリール(ここで、mは、1又は2であり、そしてアリールは、場合によりハロ又はC1−6−アルコキシで置換されている)、
−(CH2)p−C3−6−シクロアルキル(ここで、pは、0又は1である)、
5又は6員のヘテロシクロアルキルである]、
−(SO2)−NRfRg(ここで、RfとRgは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄又はSO2基より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環は、場合により、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルコキシ、及び5又は6員のヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されている)、
NHSO2−C1−6−アルキル、
NHSO2−NRhRi(ここで、Rh及びRiは、独立して、H、C1−6−アルキル、−(CO)O−C1−6−アルキルであるか、あるいはRhとRiは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該4、5又は6員のヘテロシクロアルキル環は、場合によりC1−6−アルキルで置換されている)
からなる群より選択され;
R1は、H、ハロゲン、場合によりヒドロキシで置換されているC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、C3−6−シクロアルキルであり;
R2は、
シアノ、ハロゲン、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
NRjRkであり、ここで、
Rj及びRkは、独立して、H、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及びC1−6−アルキル(場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8−シクロアルキル、アリール、5〜12個の環原子を有するヘテロアリール及び−NRlRmからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されている)からなる群より選択され、ここで、
Rl及びRmは、独立して、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;あるいは、
RlとRmは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む5〜12個の環原子を含む、場合により置換されている複素環基を形成することができ、ここで、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−ハロアルキルからなる群より選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合により置換されている}
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - X及びYの両方がNであるか、あるいはXが、Nであり、そしてYが、CHであり;
Qが、S、−CH=N−又は−N=CH−であり;
Aが、アリール又は5もしくは6員のヘテロアリールであり;
Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は:
NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立してHである)、
−(SO2)−NRcRd(ここで、Rc及びRdは、独立して:
H、
C1−6−アルキル、又は
−(CO)C1−6−アルキルである)
からなる群より選択され;
R1が、C1−6−アルキル又はC1−6−ハロアルキルであり;
R2が、ハロゲン及びC1−6−ハロアルキルからなる群より選択される1、2又は3個の置換基で場合により置換されている5又は6員のヘテロアリールである、
請求項1記載の式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。 - Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、いずれもHである、請求項3記載の式(Ia)の化合物。
- 化合物が:
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イルアミン;
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリミジン−2−イルアミン;
5−{3−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン
からなる群より選択される、請求項4記載の式(Ia)の化合物。 - Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、H及び−(SO2)−NRcRdであり、ここで、Rc及びRdは、独立して、H、C1−6−アルキル、又は−(CO)C1−6−アルキルである、請求項3記載の式(Ia)の化合物。
- 化合物が:
3’−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
5−{3−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3’−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン;
3’−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;及び
5−[3−(6’−メチル−6−トリフルオロメチル−[3,4’]ビピリジニル−2’−イル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホン酸アミド
からなる群より選択される、請求項6記載の式(Ia)の化合物。 - Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、いずれもHである、請求項8記載の式(Ib)の化合物。
- 化合物が、4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−[2,3’]ビピリジニル−6’−イルアミンである、請求項9記載の式(Ib)の化合物。
- Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、H及び−(SO2)−NRcRdであり、ここで、Rc及びRdは、独立して、H、C1−6−アルキル、又は−(CO)C1−6−アルキルである、請求項8記載の式(Ib)の化合物。
- 化合物が:
3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
5−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
N−プロピオニル−3−{4−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
5−{4−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド;
3−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;及び
5−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−チオフェン−2−スルホン酸アミド
からなる群より選択される、請求項11記載の式(Ib)の化合物。 - Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、H及び−(SO2)−NRcRdであり、ここで、Rc及びRdは、独立して、H、C1−6−アルキル、又は−(CO)C1−6−アルキルである、請求項13記載の式(Ic)の化合物。
- 化合物が:
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−tert−ブチル−3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{6−[4−メチル−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−{6−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−tert−ブチル−3−(6’−メチル−6”−トリフルオロメチル−[2,2’;4’,3”]ターピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド;及び
3−(6’−メチル−6”−トリフルオロメチル−[2,2’;4’,3”]ターピリジン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項14記載の式(Ic)の化合物。 - Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、いずれもHである、請求項16記載の式(Id)の化合物。
- 化合物が:
5−{1−[4−トリフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン;
5−{1−[4−ジフルオロメチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン;及び
5−{1−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン
からなる群より選択される、請求項17記載の式(Id)の化合物。 - Bが、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、H及び−(SO2)−NRcRdであり、ここで、Rc及びRdは、独立して、H、C1−6−アルキル、又は−(CO)C1−6−アルキルである、請求項16記載の式(Id)の化合物。
- 化合物が:
3−{1−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド; ;及び
5−{1−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ピリジン−2−イルアミン
からなる群より選択される、請求項19記載の式(Id)の化合物。 - 触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウムである、請求項21記載の方法。
- 請求項21〜23のいずれか一項の方法に従って調製される化合物。
- mGluR2活性化が役割を果たしているか又は関与している疾患又は症状の予防又は治療のための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 急性及び/又は慢性神経障害、例えば、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫の予防又は治療のための、請求項25記載の医薬組成物。
- mGluR2活性化が役割を果たしているか又は関与している疾患又は症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫を含む、急性及び/又は慢性神経障害の治療及び/又は予防のための、請求項27記載の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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