CN101641346B - 作为mglur2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物 - Google Patents
作为mglur2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101641346B CN101641346B CN2008800096420A CN200880009642A CN101641346B CN 101641346 B CN101641346 B CN 101641346B CN 2008800096420 A CN2008800096420 A CN 2008800096420A CN 200880009642 A CN200880009642 A CN 200880009642A CN 101641346 B CN101641346 B CN 101641346B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- compound
- pyrimidine
- base
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 182
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000002585 base Substances 0.000 description 112
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 18
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 18
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- -1 glycolamide ester Chemical class 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 13
- 240000003211 Corylus maxima Species 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LDRILWNXIARGEK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-4-(5-chlorothiophen-2-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound N=1C(C(F)(F)F)=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=NC=1C1=CC=CC(Br)=C1 LDRILWNXIARGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- BIVHHENFZSOWCE-UHFFFAOYSA-N boric acid;bromobenzene Chemical compound OB(O)O.BrC1=CC=CC=C1 BIVHHENFZSOWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- YUUHPEDEJJZTHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=C(Cl)N=CC=2)=N1 YUUHPEDEJJZTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKWNSUQEDBXKJF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-4-(trifluoromethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 KKWNSUQEDBXKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTMGUWLYRVFMPU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(difluoromethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(C(F)F)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 VTMGUWLYRVFMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUQSODWKMLKORO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=N1 OUQSODWKMLKORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPWXKYIZFBAAAL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 DPWXKYIZFBAAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BHCMXJKPZOPRNN-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-imidazole Chemical class IC1=CN=CN1 BHCMXJKPZOPRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BQZOWZFJQUXAMI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound N=1C(C(F)F)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 BQZOWZFJQUXAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACLFQCCYCGLOJR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-4-yl)-4-methyl-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound N=1C(C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 ACLFQCCYCGLOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYZVBYOAGIJLGL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-4-(difluoromethyl)-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound N=1C(C(F)F)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=CC(Br)=C1 AYZVBYOAGIJLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFECERWGNPYHBR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-4-methyl-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyrimidine Chemical compound N=1C(C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1C1=CC=CC(Br)=C1 SFECERWGNPYHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKRYASWOSHOZNN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(5-chlorothiophen-2-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(C(F)(F)F)=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=N1 VKRYASWOSHOZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001071429 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CF BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)N=C1 GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHAWVSOTIQNFFR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chlorothiophen-2-yl)-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C(F)(F)F)=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=N1 OHAWVSOTIQNFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPFAUCIXZGMCFN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=N1 RPFAUCIXZGMCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQOIMBUZJNVWIN-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C(F)F)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 DQOIMBUZJNVWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJNMWSMXSDADAI-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(=O)NC(C(F)(F)F)=C1 WJNMWSMXSDADAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEQLGEBJZCZIEW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 GEQLGEBJZCZIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PSOXQOWBFJYRHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CC=CC1C PSOXQOWBFJYRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDGIPMYJALRKV-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyrimidine Chemical compound IC1=NC=CC=N1 AXDGIPMYJALRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDJISGEMQIVIJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,5-thiadiazine Chemical compound N1SC=NC=C1 OHDJISGEMQIVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BLFBQEGMHIZRFA-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=C=CC=C[N]1 BLFBQEGMHIZRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101150016175 Grm2 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MPIZVHPMGFWKMJ-AKGZTFGVSA-N L-alpha-(methylidenecyclopropyl)glycine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CC1=C MPIZVHPMGFWKMJ-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- MATPZHBYOVDBLI-JJYYJPOSSA-N dcg-iv Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C(O)=O MATPZHBYOVDBLI-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000013326 plasmid cotransfection Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical class CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N tetramethylethylene Natural products CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物、其制备方法、其用于制备治疗CNS病症的药物的应用和包含其的药物组合物。式(I)的化合物由通式(I)表示,其中Q、A、B、X、Y、R1和R2如说明书中所定义。
Description
本发明涉及式(I)的化合物、其制备方法、其用于制备治疗CNS病症的药物的应用以及包含其的药物组合物。
本发明特别是涉及通式(I)的化合物以及其可药用的盐
其中
X或Y中的一个是N且另一个是CH,或者X和Y都是N;
Q是S、O、-CH=N-或-N=CH-;
A是芳基或5或6员杂芳基,其各自任选地被C1-6-烷基所取代;
B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述的取代基选自:
卤素,
硝基,
任选地被羟基取代的C1-6-烷基,
NRaRb,其中Ra和Rb独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基,
-S-C1-6-烷基,
-(SO2)-OH,
-(SO2)-C1-6-烷基,
-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是:
H,
任选地被羟基取代的C1-6-烷基,
C1-6-卤代烷基,
C1-6-烷氧基,
任选地被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基,-(CH2CH2O)nCHRe,其中Re是H或CH2OH且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10,
-(CH2)m-芳基,其中m是1或2且芳基任选地被卤素或C1-6-烷氧基所取代,
-(CH2)p-C3-6-环烷基,其中p是0或1,
5或6-员杂环烷基,
-(SO2)-NRfRg,其中Rf和Rg和与其相连的氮原子一起形成一种任选地包含选自氮、氧、硫或SO2基团的另外的杂原子的4、5或6员杂环烷基环,其中所述4、5或6员杂环烷基环任选地被选自下面基团的取代基所取代:
羟基、C1-6-烷基、任选地被羟基取代的C1-6-烷氧基和5或6员杂芳氧基,
NHSO2-C1-6-烷基,
NHSO2-NRhRi,其中Rh和Ri独立地是H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6-烷基,或者Rh和Ri和与其相连的氮原子一起形成一种任选地包含选自氮、氧或硫的另外的杂原子4、5或6员杂环烷基环,其中所述4、5或6员杂环烷基环任选地被C1-6-烷基所取代,
R1是H、卤素、任选地被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基;
R2选自:氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基和C3-6-环烷基;
或者是NRjRk,其中Rj和Rk独立地选自:
H、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和任选地被一个或多个选自卤素、羟基、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12 个环原子的杂芳基和-NRlRm的取代基取代的C1-6-烷基,其中Rl和Rm独立地选自H和C1-6-烷基;
或者Rl和Rm可以和与其相连的氮原子一起形成一种任选地被取代的、包含5至12个任选地含有一个选自氮、氧或硫的另外的杂原子的环原子的杂环基团,其中所述杂环基团任选地被一、二、三、四或五个选自卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基的取代基所取代。
已经令人吃惊地发现,通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式I的化合物具有有价值的治疗特性。
在中枢神经***(CNS)中,刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
L-谷氨酸是CNS中最普遍存在的神经递质,其在许多生理学过程中起着关键作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成了第二个大组,并且它还属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前,已知有8种不同的mGluR成员,其中的一些甚至还有亚型。根据结构参数、对次级代谢产物合成的不同影响以及对低分子量化合物的不同亲和力,这八种受体可被再分为三个小组:mGluR1和mGluR5属于第I组,mGluR2和mGluR3属于第II组,mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
可以用属于第II组的代谢型谷氨酸受体的配体来治疗或预防急性和/或慢性神经病症如精神病、精神***症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
就此而言,可治疗的其它适应症有由旁路手术或移植造成的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、由怀孕造成的缺氧、心跳停止和低血糖。另一些可治疗的适应症有慢性和急性疼痛、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS造成的痴呆、眼部损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物造成的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的情 况,例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、阿片制剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠障碍、昼夜节律障碍和神经胶质瘤,因为已经发现mGluR2拮抗剂可降低人神经胶质瘤细胞中的细胞增殖(J.Neurochem.March 2003,84(6):1288-95)。
本发明的目的是式(I)的化合物以及其可药用的盐本身和作为药学活性物质的形式、其制备、以本发明化合物为基础的药物及其制备、以及本发明的化合物在控制或预防上述类型疾病中的应用以及用于制备相应药物的应用。
式(I)的化合物也可以以其前体药物的形式使用。实例有酯类、N-氧化物类、磷酸酯类、羟乙酰胺酯类、甘油酯轭合物等。该前体药物可在吸收、药物药动学分布和向脑的转运方面增加本发明化合物的优势。
除非特别说明,否则本说明书中所用的下面的术语具有下面给出的定义。术语“烷基”表示具有1至6个碳原子(C1-6-烷基),优选具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃残基,如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔-丁基以及本发明下文实施例列举的化合物中所述的那些基团。
术语“C1-6-卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子,特别是Cl、F或I,优选三个Cl或两或三个F取代的上面所定义的C1-6-烷基,即CCl3、CHF2和CF3以及本发明下文实施例列举的化合物中具体描述的那些基团。
术语“C1-6-烷氧基”表示通过氧原子结合的上述定义意义上的C1-6-烷基残基。“C1-6-烷氧基”残基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及本发明下文实施例列举的化合物中所述的那些基团。
术语“C1-6-卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子,特别是Cl、F或I,优选三个Cl或两或三个F取代的上面所定义的C1-6-烷氧基,即OCHF2和OCF3、OCH2CHF2、OCH2CF3以及本发明下文实施例列举的化合物中具体描述的那些基团。
术语“芳基”表示单价的环状芳族烃基,例如苯基、萘基、联苯基或茚满基。
术语“杂芳基或5或6-员杂芳基或具有5至12个环原子的杂芳基”是指具有5至6或5至12个环原子并包含一个或多个,优选一、二、三、四或五个并优选一、二或三个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族基团。该杂芳基的例子包括噻吩基、咪唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基,并且特别是[1,2,4]噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2-基和噻吩-2-基以及本发明下文实施例列举的化合物中所述的那些基团。
术语“杂芳氧基”表示通过氧原子连接的杂芳基,包括上面所定义的5或6-员杂芳基或具有5至12个环原子的杂芳基。
术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“C3-6-环烷基或C5-8-环烷基”是指包含3至6或5至8个碳原子的环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及本发明下文实施例列举的化合物中所述的那些基团。
术语“5或6-员或5至12-员杂环烷基”表示具有5或6个或5至12个包含至少两个作为环成员的碳原子和1、2或3个选自N、O或S的另外的杂原子的环成员,剩余的环成员是碳原子的杂环。5或12员杂环烷基环的例子非限制性地包括1H-四唑;2H-四唑;1,2,3-和1,2,4-***;咪唑;吡咯;1,2,3-、1,3,4-或1,2,5-噻二嗪;1,4-噁嗪;1,2-或1,4-噻嗪;4-吗啉基;1-吡咯烷基;1-哌嗪基,优选4-吗啉基;1-吡咯烷基或1-哌嗪基以及本发明下文实施例列举的化合物中所述的那些基团。该类5或6员杂环的取代基非限制性地包括卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-链烯基、C3-8-环烷基或CF3,并且优选C1-6-烷基或CF3以及本发明下文实施例列举的化合物中所述的那些基团。
术语“任选地被取代的”是指其所涉及的化学基团可以被一个或多个这一上下文中所述的取代基,例如一、二、三、四、五、六、七、八、九或十个取代基所取代,其取决于所述化学基团的化合价和可利用的位置。
术语“可药用的加成盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
式(I)的化合物以及其可药用的盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂并且可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学病症,如精神病、精神***症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。其它可治疗的适应症有由旁路手术或移植造成的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、由怀孕造成的缺氧、心跳停止和低血糖。另一些可治疗的适应症有急性和慢性疼痛、亨廷顿舞蹈症、ALS、AIDS造成的痴呆、眼部损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物造成的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的情况,例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、阿片制剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠障碍、昼夜节律障碍和神经胶质瘤。
本发明式(I)的化合物还包括如下化合物以及其可药用的盐,其中:
X和Y都是N或者X是N且Y是CH;
Q是S、-CH=N-或-N=CH-;
A是芳基或5或6员杂芳基;
B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述的取代基选自:
NRaRb,其中Ra和Rb独立地是H,
-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是:
H,
C1-6-烷基,或
-(CO)C1-6-烷基;
R1是C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基;
R2是任选地被一、二或三个选自卤素和C1-6-卤代烷基的取代基取代的5或6员杂芳基。
本发明式(I)的化合物还包括式(Ia)的化合物:
其中X、Y、Q、B、R1和R2如上文式(I)所述。
在式(Ia)化合物的一个实施方案中,B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb都是H,例如下面的化合物:
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺;
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺;和
5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺;
5-[3-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-苯基]-吡啶-2-基胺。
在式(Ia)化合物的一个实施方案中,B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb是H和-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)C1-6-烷基,例如下面的化合物:
3′-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;
5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3′-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3′-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;
5-{3-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3′-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;
5-{3-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3′-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺;
5-[3-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-苯基]-吡啶-2-基胺;
3′-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-联苯-3-磺酸酰胺;和
5-[3-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-苯基]-噻吩-2-磺酸酰胺。
本发明式(I)的化合物还包括式(Ib)的化合物:
其中X、Y、Q、B、R1和R2如上文式(I)所述。
在式(Ib)化合物的一个实施方案中,B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb都是H,例如下面的化合物:4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-[2,3′]联吡啶-6′-基胺。
在式(Ib)化合物的一个实施方案中,B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb是H和-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)C1-6-烷基,例如下面的化合物:
3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
5-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
N-丙酰基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
3-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
5-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;和
5-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺。
本发明式(I)的化合物还包括式(Ic)的化合物:
其中X、Y、Q、B、R1和R2如上文式(I)所述。
在式(Ic)化合物的一个实施方案中,B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb是H和-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)C1-6-烷基,例如下面的化合物:
N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
3-{6-[4-甲基-6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
N-叔-丁基-3-(6′-甲基-6″-三氟甲基-[2,2′;4′,3″]三联吡啶-6-基)-苯磺酰胺;和
3-(6′-甲基-6″-三氟甲基-[2,2′;4′,3″]三联吡啶-6-基)-苯磺酰胺。
本发明式(I)的化合物还包括式(Id)的化合物:
其中X、Y、Q、B、R1和R2如上文式(I)所述。
在式(Id)化合物的一个实施方案中,B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb都是H,例如下面的化合物:
5-{1-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺;
5-{1-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺;和
5-{1-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺。
在式(Id)化合物的一个实施方案中,B是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6员杂芳基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb是H和-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)C1-6-烷基,例如下面的化合物:
3-{1-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺;和
5-{1-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺。
本发明还包括制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物可以用包括下面步骤的方法来制备:
将式(X)的化合物:
与其中B如上文所定义的基团B的硼酸衍生物和催化剂反应,从而得到式(XV)的化合物:
其中A、B、Q、R1和R2如上文所定义。
所述催化剂可以是四(三苯基膦)-钯。
该反应可以在有机溶剂,例如二恶烷中进行。
用于这种方法的起始材料、中间体产物和试剂可商业获得或者可以如下文实施例中所述那样来进行制备。
本发明的化合物也可以用包括下面步骤的方法来进行制备:
将式(XXVI)的化合物:
与式(XXX)的化合物反应:
其中A、B、Q、R1和R2如上文所定义。
用于这种方法的起始材料、中间体产物和试剂可商业获得或者可以如下文实施例所述那样来进行制备。
在实施例的描述中可以找到关于各化合物详细描述的全部操作。
式(I)的化合物以及其可药用的盐可用作药物,例如可以以药物制剂形式进行应用。该药物制剂可以被口服给药,例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式进行给药。但是,也可以直肠给药,例如以栓剂的形式进行给药,或者可以进行胃肠外给药,例如以注射溶液的形式进行给药。
可以用制备药物制剂的药学惰性的无机或有机载体来配制式(I)的化合物以及其可药用的盐。例如可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体有例如植物油、蜡类、脂类、半固体和液体多元醇等;然而,在软明胶胶囊的情况中,根据活性物质的性质,通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于式(I)化合物水溶性盐的含水注射溶液而言,可以使用辅料如醇类、多元醇类、甘油、植物油等,但通常不需要使用这些物质。用于栓剂的适宜载体有例如天然或硬化油类、蜡类、脂类、半固体或液体多元醇等。
此外,该药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。其还可包含其它有治疗价值的物质。
如前所述,包含式(I)化合物或其可药用的盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的,并且制备该类药物的方法也同样是本发明的目的,该方法包括将一种或多种式(I)的化合物或其可药用的盐和如果需要的话的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起配制成盖仑制剂形式。
剂量可以在很宽的范围内变化,并且当然应与各具体病例的个体需求相适应。一般而言,对于所述的所有适应症而言,用于口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天,优选0.1-10mg/kg/天的剂量。因此,对于体重为70kg的成人而言,其日剂量为0.7-1400mg/天,优选为7至700mg/天。
本发明还涉及式(I)的化合物以及其可药用的盐用于制备药物,尤其是用于控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经病学病症的药物的应用。
本发明的化合物是第II组mGlu受体拮抗剂。在下述试验中进行测量时,该化合物表现出0.250μM或更低,通常为0.100μM或更低,理想地为0.010μM或更低的活性。在下表中表述了一些优选化合物的一些具体Ki值。
mGlu2转染的CHO细胞膜上的[
3
H]-LY354740结合
转染和细胞培养
将pBluescript II中的编码大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA亚克隆到得自Invitrogen Ltd(Paisley,UK)的真核生物表达载体pcDNA I-amp中。用Chen&Okayama(1988)所述的磷酸钙方法的变通方法将这种载体构建体(pcD1mGR2)与编码负责新霉素耐药性基因的psvNeo质粒共转染到CHO细胞中。将该细胞维持在含有还原的L-谷酰胺(终浓度为1mM)、36mg/LL-脯氨酸和得自Gibco-Invitrogen的10%透析过的胎牛血清的Dulbecco’sModified Eagle培养基中;在该培养基中补加500μMα-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)。在存在G-418(终浓度为300μg/ml)的情况下进行选择。通过逆转录5μg总RNA对克隆进行鉴定,然后用mGlu2受体特异性引物5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’和5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’在60mM Tris HCl(pH 10)、15mM(NH4)2SO4、2mM MgCl2、25单位/ml Taq聚合酶中进行PCR(30次循环,在60℃退火1分钟、在72℃下扩增30秒,然后在95℃下变性1分钟)。
膜制剂
收获如上所述那样进行培养的细胞,用冷PBS将其洗涤三次并将其在-80℃下冷冻。将沉积物重新混悬于包含10mM EDTA的冷的20mMHEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)中并用Polytron(Kinematica,AG,Littau,瑞士)将其在10000rpm下匀化10秒。将其在4℃下离心30分钟后,将沉积物用包含0.1mM EDTA的冷的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)洗涤一次。在将其在4℃下第二次离心30分钟后,将沉积物重新混悬于包含0.1mM EDTA的冷的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.4)中。用得自Pierce-Perbio(Rockford,IL,USA)的Micro BCA方法测量蛋白含量,用牛血清白蛋白作为标准品。
[3H]-LY354740结合
在融解后,将膜重新混悬于含有2mM MgCl2的冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)(结合缓冲液)中。试验中膜的终浓度为25μg蛋白/ml。在室温下,在存在各种浓度测试化合物的情况下,将膜与10nM[3H]-LY354740一起培养1小时来进行抑制实验。在培养后,在Whatmann GF/B玻璃纤维滤器或GF/B Unifilter板上对这些膜进行过滤并用冰冷的结合缓冲液洗涤5次。在存在10μM(2S,2’R,3’R)-2-(2’3’-二羧基环丙基)甘氨酸(DCG IV,得自Tocris,Ellisville,MO USA)的情况下测量非特异性结合。将滤纸转移到包含10ml得自Perkin-Elmer(Boston,MA,USA)的Ultima-gold闪烁液的塑料小瓶中后,在Tri-Carb 2500TR计数器(Packard,Zürich,瑞士)中通过液体闪烁来测量其放射活性。对于96-Unifilter板而言,在加入Microscint 40闪烁液(Perkin Elmer,Boston MA)后,用TopCount NXT(Packard)测量其放射活性。
数据分析
用四参数对数方程来拟合抑制曲线,得到IC50值和Hill系数。
2-氯-和2-碘-嘧啶的合成
除非另有说明,否则在下面的流程图中,A、B、Q、R1和R2如上文所定义。
一般操作I
步骤1:在室温下,向进行着搅拌的式(I)化合物在有机溶剂(例如叔丁基甲基醚)中的溶液中加入甲醇钠在甲醇中的溶液,然后加入式(II)化合物在有机溶剂(例如叔丁基甲基醚)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌约19小时,冷却,酸化并萃取(例如用***萃取)。将合并的有机层洗涤,干燥(例如MgSO4)并蒸发,从而得到式(III)化合物的粗品,其可在不进行进一步纯化的情况下进行应用。
步骤2:向进行着搅拌的式III(1eq)的化合物和脲(2eq)在有机溶剂(例如MeOH)中的溶液中加入浓HCl(例如MeOH/HCl 10∶1)。将该反应混合物在回流条件下加热约40小时,向其中加入水并将该混合物在0℃下搅拌1 小时。通过过滤收集沉淀,用水洗涤并重结晶(例如***/己烷),从而得到式IV的化合物。
步骤3:向进行着搅拌的式IV的化合物在磷酰氯中的溶液中加入DMF(5-10滴)并将该反应混合物在115℃下搅拌约16小时,蒸发并向其中加入水。将水层萃取两次(例如用***萃取),将合并的有机层洗涤(水,然后用盐水),干燥(例如MgSO4),蒸发,从而得到式V的化合物。
步骤4:向进行着搅拌的式V的化合物(1eq)在有机溶剂(例如2-丁酮)中的溶液中加入碘化钠(3.5eq)和氢碘酸(57%的水溶液,1eq)。将该反应混合物在回流条件下加热约16小时,冷却并将其倾倒到冰/饱和碳酸氢钠溶液中。将水层萃取两次(例如用***进行萃取),将合并的有机层洗涤(水,然后用盐水),干燥(例如MgSO4),蒸发。进一步用硅胶柱色谱进行纯化(例如甲苯),得到式VI的化合物。
2-溴-、2-碘-和2-三氟甲磺酰氧基-4-芳基-吡啶的化合物
一般操作Ia和Ib
一般操作Ia(用于溴化物(XX)和碘化物(XXI)):
步骤1:在23℃(水浴)下,在5分钟内,向剧烈搅拌的式XVI的醛化合物(1.0eq.)、式XVII的包含R1的膦酸酯化合物(1.2eq.)的混合物中(任选地 添加THF(20ml/50mmol醛)加入碳酸钾(2.0eq.)在水(25ml/50mmol醛)中的溶液并将其在23℃下继续搅拌1.5小时。用EtOAc、THF和水稀释,进行相分离,用盐水对有机层进行洗涤,用EtOAc对合并的有机层重新萃取一次,将合并的有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂,得到式XVIII的3-芳基-丙-2-烯-1-酮-化合物,将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。
步骤2:将进行着搅拌的式XVIII的3-芳基-丙-2-烯-1-酮-化合物(1.0eq.)和可商业获得的溴化1-乙氧基羰基甲基-吡啶[CAS-No.17282-40-5](1.1eq.)和醋酸铵(5eq.)在质子溶剂(例如乙醇)中的混合物在回流条件下加热约16至48小时。在冷却至室温后,将该混合物用1M HCl水溶液(直至达到pH 1)和水稀释,搅拌30分钟,将沉淀滤出,用水洗涤并将其在60℃下风干一夜,从而得到粗品产物,通过用***/庚烷研磨来对其进行纯化,从而得到纯的通式XIX的4-芳基-2-吡啶酮。
步骤3:向进行着搅拌的式XIX的4-芳基-2-吡啶酮(1.0eq.)和磷酰溴(1.0至3.0eq.)在甲苯中的混合物中加入DMF(0.3至0.4eq.)并将该反应混合物在105至115℃下搅拌约2至24小时,蒸发并向其中加入冰水。将沉淀出来的固体滤出,溶解于有机溶剂(例如叔-丁基甲基醚或乙酸乙酯)中,将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤,然后用盐水洗涤,最后用MgSO4干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质,将其不进行进一步纯化地应用或用硅胶柱色谱对其进行纯化(任选地随后用正-庚烷进行研磨),从而得到纯的式XX的4-芳基-2-溴吡啶。
步骤4:根据J.Am.Chem.Soc.2002,124(50),14844中的操作,将进行着搅拌的式XX的4-芳基-2-溴吡啶(1.0eq.)、碘化钠(2.0eq.)、碘化亚铜(I)(0.05eq.)和N,N’-二甲基乙二胺(DMEDA)(0.1eq.)在1,4-二恶烷中的混合物在110℃下加热约1-2小时。将其冷却至室温,用TBME或乙酸乙酯稀释, 用稀氨水溶液和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。真空除去溶剂,得到一种淡黄色固体,其可直接应用或用正-庚烷对其进行研磨,从而得到纯的式XXI的4-芳基-2-碘吡啶。
一般操作Ib(用于三氟甲磺酸酯(XXII)):
步骤1和2与一般操作Ia中相同。
步骤3:在-15至0℃下,向进行着搅拌的式XIX的4-芳基-2-吡啶酮(1.0eq.)在吡啶或乙基二异丙基胺/二氯甲烷中的混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.0至2.0eq.)并将其在0℃下继续搅拌0.5至16小时。将其倾倒到冰-水中,用乙酸乙酯萃取,用冰冷的1M硫酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。真空除去溶剂,得到褐色固体形式的粗品,用使用庚烷/EtOAc的硅胶柱色谱对其进行纯化,从而得到纯的通式XXII的三氟甲磺酸酯。
实施例A.1
2-氯-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶
1)4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮:该化合物是由可商业获得的乙酸乙酯、可商业获得的5-乙酰基-2-氯-噻吩(10.0g,0.06mol)和脲,根据一般操作I来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(10.6g,61%)。MS(ISP)281.0[(M+H)+];mp 191℃。
2)标题化合物是由4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮(10.0g, 35.6mmol)和磷酰氯(50ml)根据一般操作I来进行制备的。以褐色油状物形式获得(10.4g,98%)。MS(EI)298.0,299.9[(M)+]。
实施例A.2
2-氯-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
1)4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮:该化合物是由可商业获得的三氟乙酸乙酯、可商业获得的1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮[CAS-No.358780-14-0]和脲,根据一般操作I来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(6.98g,85%)。MS(ISP)310.2[(M+H)+];mp 221℃。
2)标题化合物是由4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮(6.87g,0.022mol)和磷酰氯(35ml)根据一般操作I来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(7.18g,99%)。MS(ISP)329.2[(M+H)+];mp 87℃。
实施例A.3
2-氯-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
1)6-二氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2-酮:该化合物是由可商业获得的二氟乙酸乙酯、可商业获得的1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮[CAS-No.358780-14-0]和脲,根据一般操作I来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(6.37g,84%)。MS(ISP)292.1[(M+H)+];mp 205.5℃。
2)标题化合物是由6-二氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2-酮(6.37g,0.022mol)和磷酰氯(34ml)根据一般操作I来进行制备的。以褐色油状物形式获得(6.65g,98%)。MS(ISP)310.2[(M+H)+]。
实施例A.4
2-氯-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
1)6-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2-酮:该化合物是由可商业获得的乙酸乙酯、可商业获得的1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮[CAS-No.358780-14-0]和脲,根据一般操作I来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(2.0g,31%)。MS(ISP)256.2[(M+H)+];mp 250.5℃。
2)标题化合物是由6-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2-酮(2.0g,7.84mmol)和磷酰氯(12ml)根据一般操作I来进行制备的。以橙色固体形式获得(1.33g,62%)。MS(ISP)274.1[(M+H)+];mp 123.5℃。
实施例A.5
三氟-甲磺酸6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基酯
1)(E)-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-3-烯-2-酮:由可商业获得的6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛[CAS-no.386704-12-7](5g,29mmol)、可商业获得的二甲基-2-氧代丙基膦酸酯(4.8mL,35mmol)和K2CO3(7.97g,58mmol)的水(60mL)溶液,根据一般操作Ia的步骤1来进行制备。MS(ISP)216.1[(M+H)+]。
2)6′-甲基-6-三氟甲基-1′H-[3,4′]联吡啶-2′-酮:由上述(E)-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-3-烯-2-酮(6.6g,28mmol,纯度为91%)、可商业获得的溴化1-乙氧基羰基甲基-吡啶[CAS-No.17282-40-5](7.58g,31mmol)和醋酸铵(10.8g,140mmol)在EtOH(45mL)中根据一般操作Ia的步骤2来进行制备。以淡黄色固体形式获得(2.0g,29%)。MS(ISP)255.1[(M+H)+]。
3)标题化合物是由上述6′-甲基-6-三氟甲基-1′H-[3,4′]联吡啶-2′-酮(2.0g,8mmol)、二异丙基乙基胺(5.4ml,32mmol)和三氟甲磺酸酐(3.2mL,19mmol),根据一般操作Ib的步骤3来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(1.75g,58%)。MS(ISP)387.1[(M+H)+]。
溴-和氯衍生物(偶合伴侣)的合成
一般操作IIa(C,N连接)
将进行着搅拌的式VI的化合物(1eq)、咪唑衍生物(1.5eq)和碳酸钾(1eq)在有机溶剂(例如DMF)中的混合物在130℃下搅拌约45分钟,冷却,倾倒到水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次,干燥(例如MgSO4)并蒸发。将该粗品进一步通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(例如乙酸乙酯/己烷)进行纯化,从而得到式X的化合物。
一般操作IIb(C,C连接A)
在室温下,向进行着搅拌的式VI或VII的化合物(1eq)、硼酸衍生物(1.1eq)、四(三苯基膦)钯(0.03eq)在有机溶剂(例如1,2-二甲氧基-乙烷)中的 混合物中加入1M碳酸钠溶液(2.5eq),将该反应混合物在80℃下加热约23小时,冷却,倾倒到冰-水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤两次,干燥(例如MgSO4)并蒸发。将该粗品进一步通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(例如二氯甲烷/己烷)进行纯化,从而得到式X的化合物。
一般操作IIc(C,C连接B)
在-65℃下,向进行着搅拌的可商业获得的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No.153034-86-7](1eq)在有机溶剂(例如THF)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液,1eq),将该混合物在-45℃下搅拌约45分钟然后向其中加入氯化锌(1M THF溶液,1.1eq)。将该反应混合物在室温下搅拌约45分钟,向其中加入式VI或VII的化合物,将该反应混合物在50℃下搅拌约16小时,冷却,倾倒到冰-饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(例如MgSO4)并蒸发。将该粗品用硅胶柱色谱(甲苯)进一步进行纯化,从而得到式X的化合物。
实施例B.1
4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.1)(1.2g,4.0mmol)和可商业获得的4-碘-咪唑(0.85g,4.4mmol)根据一般操作IIa来进行制备的。以米白色固体形式获得(1.78g,97%)。MS(ISP)457.0[(M+H)+];mp 251℃。
实施例B.2
2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.2)(1.50g,4.38mmol)和可商业获得的3-溴-苯-硼酸(1.01g,5.03mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以白色固体形式获得(1.15g,56%)。MS(EI)448.0,450.0[(M)+];mp 160℃。
实施例B.3
2-(3-溴-苯基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.1)(1.2g,4.0mmol)和可商业获得的3-溴-苯-硼酸(0.88g,4.38mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以白色固体形式获得(0.73g,43%)。MS(EI)419.9[(M)+];mp 124℃。
实施例B.4
2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.2)(2.0g,6.1mmol)和可商业获得的2-氯-吡啶-4-硼酸(1.06g,6.74mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(0.94g,38%)。MS(ISN)405.2[(M-H)-];mp 148.5℃。
实施例B.5
2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.2)(1.31g,4.0mmol)和可商业获得的4-碘-咪唑(0.85g,4.4mmol)根据一般操作IIa来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(1.84g,95%)。MS(ISP)486.9[(M+H)+];mp 179℃。
实施例B.6
2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.3)(2.0g,6.46mmol)和可商业获得的3-溴-苯-硼酸(1.43g,7.12mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以白色固体形式获得(0.89g,32%)。MS(ISP)430.1[(M+H)+];mp 148.5℃。
实施例B.7
2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.3)(2.0g,6.46mmol)和可商业获得的2-氯-吡啶-4-硼酸(1.12g,7.12 mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.6g,24%)。MS(ISP)387.1[(M+H)+];mp 185℃。
实施例B.8
4-二氟甲基-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.3)(1.24g,4.0mmol)和可商业获得的4-碘-咪唑(0.85g,4.4mmol)根据一般操作IIa来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(1.77g,95%)。MS(ISP)468.0[(M+H)+];mp 173℃。
实施例B.9
2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.4)(0.27g,1.0mmol)和可商业获得的4-碘-咪唑(0.21g,1.1mmol)根据一般操作IIa来进行制备的。以淡褐色固体形式获得(0.35g,81%)。MS(ISP)432.1[(M+H)+];mp 193.5℃。
实施例B.10
2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.4)(0.63g,2.3mmol)和可商业获得的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.4g,2.53mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(0.53g,65%)。MS(ISP)351.1[(M+H)+];mp 183.5℃。
实施例B.11
2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
标题化合物是由2-氯-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例A.4)(0.41g,1.5mmol)和可商业获得的3-溴-苯-硼酸(0.33g,1.64mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(0.30g,51%)。MS(ISP)394.0[(M+H)+];mp 130℃。
实施例B.12
6′-(3-溴-苯基)-2′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶
标题化合物是由三氟-甲磺酸6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基酯(实施例A.5)(0.773g,2.0mmol)和可商业获得的3-溴-苯-硼酸(0.43g,2.1mmol)根据一般操作IIb来进行制备的。以白色固体形式获得(0.69g,88%)。MS(ISP)393.1[(M+H)+]和395.1[(M+2+H)+]。
实施例C.1
N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
在-78℃下,以使其温度不超过-65℃的方式向进行着搅拌的可商业获得的5-溴-N-叔-丁基-噻吩-2-磺酰胺(16.9g,56.7mmol)和可商业获得的硼酸三异丙酯(39.4g,0.21mol)在THF(500ml)中的溶液中滴加正-丁基锂(1.6M的己烷溶液,131ml,0.21mol)。将该混合物在-78℃下搅拌3小时,其后,在-20℃下向其中滴加水(500ml)。进行层分离,将水相用***萃取(4x200ml),其后,向其中加入2N HCl(120ml)。将该酸性水层用乙酸乙酯萃取(3x200ml),将合并的有机层干燥(MgSO4),蒸发,从而得到一种淡褐色胶状物(12.3g,83%),将其溶解于甲苯(400ml)中。向其中加入频哪醇(16.6g,0.14mol)和对-甲苯磺酸(0.27g,1.41mmol),将该反应混合物在回流条件下加热3小时,蒸发,从而得到一种淡褐色油状物。向其中加入己烷(50ml)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀,用己烷洗涤并干燥,得到米白色固体形式的标题化合物(9.3g,57%)。MS(EI)345.2[(M)+];mp 127℃。
实施例C.2
N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷-吡啶-2-基)-苯磺酰胺
步骤1)3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺:将可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(5.142g,20mmol)、可商业获得的2,6-二溴吡啶(14.2g,60mmol)和Pd(PPh3)4(1.156g,5mol%)在DME(80ml)和碳酸钠水溶液(1M,40ml,40mmol)中的混合物在90℃下在氩气气氛下搅拌18小时。将该反应混合物用水和乙酸乙酯萃取,将有机层用MgSO4进行干燥,过滤并蒸发溶剂。将该粗品产物通过使用正庚烷/乙酸乙酯的快速色谱进行纯化,从而得到黄色固体形式的3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺(6.60g, 89%)。MS(ISP)369.1[(M+H)+]和371.0[(M+2+H)+]。
步骤2)将上述3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺(4.6g,12mmol)、六丁基二锡烷(9.9ml,19mmol)和Pd(PPh3)4(144mg,1mol%)在甲苯(135ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。蒸发掉溶剂,将粗品直接通过使用正庚烷/乙酸乙酯的快速色谱进行纯化,从而得到黄色油状物形式的标题化合物(1.66g,23%)。MS(ISP)580.7[(M+H)+]。
一般操作III
在室温下,向进行着搅拌的式X的化合物(1eq)、硼酸衍生物(1eq)和四(三苯基膦)钯(0.1eq)在有机溶剂(例如二恶烷)中的混合物中加入1M碳酸钠溶液(2eq),将该反应混合物在回流条件下加热约18小时,冷却,倾倒到冰-水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤两次,干燥(例如MgSO4)并蒸发。将该粗品通过硅胶柱色谱(例如MeCl2/MeOH/NH4OH 20∶1∶0.1)和结晶(例如二氯甲烷/MeOH/己烷)进一步进行纯化,从而得到式XV的化合物。
一般操作IV
一般操作IV使得可以由式XXVI的3-芳基-2-炔-1-酮和式XXX的脒如Synlett 2003,(2),259-261所述的那样来合成式XV的嘧啶。
可以将其中卤化物优选地是溴化物或碘化物的式XXIII的化合物与式XXIV的2-炔-1-醇在所谓的Sonogashira条件下(例如在Journal of OrganicChemistry 1998,63(23),8551-8553中所述)反应。可以用多种本领域技术人员已知的方法将所得的式XXV的3-芳基-2-炔-1-醇氧化成相应的式XXVI的3-芳基-2-炔-1-酮,例如用所谓的Jones氧化(在硫酸水溶液和丙酮的混合物中使用氧化铬(VI)(CrO3))、位于二氯甲烷中的Dess-MartinPeriodinane(DMP)、所谓的Swern氧化(草酰氯、二甲基亚砜、位于二氯甲烷中的三乙胺、位于二氯甲烷中的氯铬酸吡啶(PCC)或重铬酸吡啶(PDC)、位于二氯甲烷或丙酮中的氧化锰(IV)(MnO2))。
本领域技术人员可以由相应的式XXVII的溴化物或碘化物通过钯-催化的与氰化锌或***的反应或通过与氰化亚铜(I)(CuCN)反应来制备式XXVIII的腈。式XXIX的氨肟可以通过将式XXVIII的腈与盐酸羟胺在甲醇或乙醇水溶液中在存在碱如碳酸钠或碳酸钾的情况下在23至80℃下反应来进行制备。式XXX的脒可以通过用本领域技术人员已知的方法将式XXIX的氨肟还原来进行制备,例如在存在钯催化剂例如钯碳、或铑催化剂例如铑/氧化铝、或镍催化剂例如阮内镍的情况下,在质子溶剂例如乙醇、甲醇或乙酸(优选如Synthetic Communications 1998,28(23),4419-4429中所述那样存在乙酸酐)中进行催化氢化。
在实施例的描述中可以找到关于各化合物的所有详细操作。
实施例1
3-{1-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺
1)N-叔-丁基-3-{1-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺是由4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例B.1)(0.46g,1.0mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.28g,1.1mmol)根据一般操作III来进行制备的。以淡黄色固体的形式获得(0.3g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.3g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入TFA(6ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N NaHCO3溶液(20ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(2x30ml)。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)进一步进行纯化,得到米白色固体形式的标题化合物(0.08g,16%)。MS(ISP)485.9[(M+H)+];mp 189℃。
实施例2
3′-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺
1)3′-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.2)(0.448g,1.0mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(0.56g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3′-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.56g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入TFA(6ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/庚烷)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.39g,74%)。MS(ISP)525.2[(M+H)+];mp 211℃。
实施例3
5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺
1)N-叔-丁基-5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.2)(0.448g,1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.414g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.45g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺(0.45g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入TFA(6ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶 快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(乙酸乙酯/庚烷)进一步进行纯化,得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.2g,38%)。MS(ISP)531.0[(M+H)+];mp250.5℃。
实施例4
3′-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺
1)3′-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例B.3)(0.42g,1.0mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.334g,1.3mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.22g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3′-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.22g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入TFA(5ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发,倾倒到饱和NaHCO3溶液(20ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(2x30ml)。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(MeOH)进一步进行纯化,得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.13g,27%)。MS(ISN)494.3[(M-H)-];mp 226.5℃。
实施例5
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺
标题化合物是由2-(3-溴-苯基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例B.3)(0.25g,0.6mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.157g,0.71mmol)根据一般操作III来进行制备的。以黄色固体形式获得(0.083g,32%)。MS(ISP)433.2[(M+H)+];mp99℃。
实施例6
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺
标题化合物是由2-(3-溴-苯基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例B.3)(0.31g,0.74mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.18g,0.81mmol)根据一般操作III来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(0.075g,23%)。MS(ISP)434.2[(M+H)+];mp 228℃。
实施例7
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺
1)5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例B.3)(0.31g,0.74mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.28g,0.81mmol)根据一般操作III来进行制备的。以淡黄色油状物形式获得(0.23g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.23g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入TFA(5ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发,通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(MeOH,二氯甲烷,己烷)进行纯化,得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.084g,23%)。MS(ISP)502.0[(M+H)+];mp 233℃。
实施例8
4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-[2,3′]联吡啶-6′-基胺
标题化合物是由2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.4)(0.2g,0.5mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g,0.6mmol)根据一般操作III来进行制备的。以黄色固体形式获得(0.1g,43%)。MS(ISP)463.1[(M+H)+];mp 261.5℃。
实施例9
3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
1)3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺是由2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-嘧啶(实施例B.4)(0.81g,2.0mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.62g,2.4mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.71g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.71g)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中加入TFA(12ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/庚烷)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.51g,49%)。MS(ISP)526.2[(M+H)+];mp 258℃。
实施例10
5-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
1)5-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.4)(0.405g,1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.414g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.44g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的5-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.44g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入TFA(6ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(MeOH,二氯甲烷)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.11g,21%)。MS(ISP)532.0[(M+H)+];mp 262.5℃。
实施例11
N-丙酰基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
将3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(实施例9)(0.3g,0.57mmol)和丙酸酐(0.75ml)的混合物在160℃下搅拌29小时。在80℃下向该混合物中滴加己烷(15ml),这时产物沉淀出来。向其中加入乙酸乙酯(2ml)并将该混合物在RT下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀,干燥,得到白色固体形式的标题化合物(0.23g,69%)。MS(ISP)582.1[(M+H)+];mp 242℃。
实施例12
5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺
标题化合物是由2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.2)(0.22g,0.5mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g,0.6mmol)根据一般操作III来进行制备的。以黄色固体形式获得(0.2g,87%)。MS(ISP)462.2[(M+H)+];mp 244℃。
实施例13
5-{1-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺
标题化合物是由2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.5)(0.485g,1.0mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.264g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以黄色固体形式获得(0.03g,7%)。MS(ISP)452.1[(M+H)+];mp 259℃。
实施例14
5-{1-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺
标题化合物是由2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-嘧啶(实施例B.8)(0.47g,1.0mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.264g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以黄色固体形式获得(0.066g,15%)。MS(ISP)434.2[(M+H)+];mp 258℃。
实施例15
3′-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺
1)3′-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.6)(0.43g,1.0mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(0.62g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3′-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.56g)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入TFA(7ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/庚烷)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.41g,81%)。MS(ISP)507.2[(M+H)+];mp 222℃。
实施例16
3-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
1)3-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺是由2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.7)(0.19g,0.5mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.15g,0.6mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.16g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.16g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液 中加入TFA(4ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。进一步通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 16∶1∶0.1)和研磨(***)进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.056g,22%)。MS(ISP)508.1[(M+H)+];mp 264.5℃。
实施例17
5-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
1)5-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.7)(0.39g,1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.414g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.36g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的5-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.36g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入TFA(6ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(MeOH,二氯甲烷)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.11g,21%)。MS(ISP)514.2[(M+H)+];mp269.5℃。
实施例18
5-{3-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺
1)N-叔-丁基-5-{3-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)- 嘧啶(实施例B.6)(0.43g,1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.414g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.46g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺(0.46g)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入TFA(7ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷)和结晶(二氯甲烷/MeOH)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.16g,31%)。MS(ISP)513.2[(M+H)+];mp245.5℃。
实施例19
3-{1-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺
1)3-{1-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺是由2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.8)(0.47g,1.0mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31g,1.2mmol)根据一般操作III来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(0.06g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3-{1-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.06g)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入TFA(2ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。进一步通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 16∶1∶0.1)和结晶(***)进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.022g,4%)。MS(ISP)497.2[(M+H)+];mp 219.5℃。
实施例20
5-{1-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺
标题化合物是由2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.9)(0.35g,0.81mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.214g,0.97mmol)根据一般操作III来进行制备的。以黄色固体形式获得(0.19g,59%)。MS(ISP)398.2[(M+H)+];mp 220℃。
实施例21
3-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
1)3-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺是由2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.10)(0.175g,0.5mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.15g,0.6mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.08g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.08g)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入TFA(2ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(20ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/庚烷)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.036g,15%)。MS(ISP)472.2[(M+H)+];mp 255℃。
实施例22
5-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺
1)5-{4-[4-二氟甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.10)(0.175g,0.5mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.21g,0.6mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.11g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的5-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.11g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入TFA(3ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(20ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。进一步通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 16∶1∶0.1)和结晶(MeOH,***)进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.016g,7%)。MS(ISP)478.1[(M+H)+];mp 289℃。
实施例23
3′-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺
1)3′-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.11)(0.197g,0.5mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.15g,0.6mmol)根据一般操作III来进行制备的。以淡黄色固体形式获得(0.24g),随后将其去保护。
2)向冷却并进行着搅拌的3′-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.24g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入TFA(6ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶(乙酸乙酯/庚烷)进一步进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(0.081g,34%)。MS(ISP)471.2[(M+H)+];mp 220℃。
实施例24
5-{3-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺
1)N-叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩 -2-磺酸酰胺是由2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例B.11)(0.197g,0.5mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.21g,0.6mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.1g),随后将其去保护。2)向冷却并进行着搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺(0.1g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入TFA(4ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物蒸发至干,倾倒到2N Na2CO3溶液(25ml)中并用乙酸乙酯进行萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发.进一步通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/MeOH/NH4OH16∶1∶0.1)和结晶(***/MeOH)进行纯化,得到白色固体形式的标题化合物(6mg,3%)。MS(ISP)477.1[(M+H)+];mp237.5℃。
实施例25
N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
根据一般操作IV进行制备:
3-芳基-2-炔烃-1-酮部分:
1)4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇:将可商业获得的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶[CAS-no.436799-32-5](1.0g,4.44mmol)、可商业获得的3-丁炔-2-醇[CAS-no.2028-63-9](0.49ml,6.66mmol)、三乙胺(1.23ml,8.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(31mg,1mol%)和三苯基膦(23mg,2mol%)溶解于THF(15ml)中,向该混悬液中用氩气鼓泡20分钟,然后向其中加入碘化亚铜(I)(8mg,1mol%)并将该混合物在80℃下搅拌12小时。将该反应混合物倾倒到水上,然后用乙酸乙酯萃取三次,将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并蒸发溶剂,从而得到褐色液体形式的粗品(4g),将其通过快速柱色谱进行纯化,用正-庚烷和乙酸乙酯进行洗脱,从而得到褐色液体形式的4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇(0.915g,96%)。MS(ISP)216.2[(M+H)+]。
2)4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-酮:将上述4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇(0.885g,4.1mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中,冷却至0℃,然后向其中加入Dess-Martin Periodinane(1.88g,4.32mmol)并将该混合物在0℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入***,将沉淀滤出,用***洗涤,将滤液用***和饱和NaHCO3溶液萃取,将有机层用MgSO4干燥,过滤并蒸发掉溶剂,从而得到褐色固体形式的4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-酮(0.888g,100%),将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。MS(EI)213.1[M+]。
脒部分:
1)3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺:将可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸[CAS-no.221290-14-8](5.142g,20mmol)、可商业获得的2,6-二溴吡啶(14.2g,60mmol)和Pd(PPh3)4(1.156g,5mol%)在DME(80ml)和碳酸钠水溶液(1M,40ml,40mmol)中的混合物在90℃下在氩气气氛下搅拌18小时。将该反应混合物用水和乙酸乙酯进行萃取,将有机层用MgSO4进行干燥,过滤并蒸发溶剂。将该粗品产物通过快速柱色谱进行纯化,用正庚烷/乙酸乙酯洗脱,从而得到黄色固体形式的3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺(6.60g,89%)。MS(ISP)369.1[(M+H)+]和371.0[(M+2+H)+]。
2)N-叔-丁基-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺:将上述3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺(3.12g,8mmol)和氰化亚铜(I)(1.6g,18mmol)在NMP(15ml)中的混合物在120℃下搅拌1小时。冷却至室温,将该反应混合物用氨水和乙酸乙酯萃取,将有机层用MgSO4干燥,过滤并蒸发掉溶剂。将该粗品产物通过快速柱色谱进行纯化,用正庚烷和乙酸乙酯进行洗脱,从而得到淡褐色油状物形式的N-叔-丁基-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(1.05g,39%)。MS(ISP)316.1[(M+H)+]。
3)6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-N-羟基-吡啶-2-甲脒:将上述N-叔-丁基-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(1.03g,3.27mmol)、盐酸羟胺(794mg,11.4 mmol)和碳酸钠(692mg,6.53mmol)在EtOH(20ml)和水(20ml)中的混合物在氩气气氛下在100℃下搅拌2小时。蒸发掉EtOH,将该混合物用水稀释并将其在0℃下搅拌1小时。将该粗品产物滤出并在HV中干燥,从而得到白色固体形式的纯的6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-N-羟基-吡啶-2-甲脒(850mg,75%)。MS(ISP)349.3[(M+H)+]。
4)6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-甲脒 乙酸盐:在23℃下,向上述6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-N-羟基-吡啶-2-甲脒(实施例C.7)(830mg,2.38mmol)在乙酸(10ml)中的混合物中加入乙酸酐(0.34ml,3.57mmol)并将该混合物在23℃下搅拌10分钟,然后向其中加入10%Pd炭(84mg,0.79mmol)并将该混合物在23℃下氢化(1巴氢气)24小时。将催化剂滤出,用乙酸洗涤并蒸发掉溶剂,从而得到淡黄色油状物形式的6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-甲脒乙酸盐(1.38g,148%,包含过量的乙酸),将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用(参见Synth.Commun.1996,26(23),4351)。MS(ISP)333.1[(M+H)+]。
实施例26
N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
根据一般操作IV进行制备:
3-芳基-2-炔烃-1-酮部分:
1)4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-3-炔-2-醇:将可商业获得的2-溴-5-(三氟甲 基)吡啶[CAS-no.50488-42-1](3.33g,14.7mmol)、可商业获得的3-丁炔-2-醇[CAS-no.2028-63-9](1.63ml,22.2mmol)、三乙胺(6.2ml,29.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(104mg,1mol%)和三苯基膦(77mg,2mol%)溶解于THF(50ml)中,向该混悬液中用氩气鼓泡20分钟,然后向其中加入碘化亚铜(I)(28mg,1mol%)并将该混合物在80℃下搅拌12小时。将该反应混合物倾倒到水上,然后用乙酸乙酯萃取三次,将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并蒸发溶剂,从而得到褐色液体形式的粗品(4g),将其通过快速柱色谱进行纯化,用正庚烷和乙酸乙酯进行洗脱,从而得到褐色液体形式的4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-3-炔-2-醇(1.60g,50%)。MS(ISP)216.3[(M+H)+]。
2)4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-3-炔-2-酮:将上面制备的4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-3-炔-2-醇(1.60g,7mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)中,冷却至0℃,然后向其中加入Dess-Martin Periodinane(3.41g,8mmol)并将该混合物在0℃下搅拌2小时。向将该反应混合物中加入***,将沉淀滤出,用***洗涤,将滤液用***和饱和NaHCO3溶液萃取,将有机层用MgSO4干燥,过滤并蒸发掉溶剂,从而得到褐色固体形式的4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-3-炔-2-酮(1.59g,100%),将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。MS(EI)213.1[M+]。
实施例27
3-{6-[4-甲基-6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
向N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(实施例25)(0.056g,0.106mmol)中加入TFA(2mL)并将该反应混合物在23℃下搅拌16小时。将该混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间进行分配,将有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗品产物,用***对其进行研磨,从而得到米白色固体形式的标题化合物(0.050g,100%)。MS(ISP)471.9[(M+H)+];mp 246-252℃。
实施例28
3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
向N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(实施例26)(0.092g,0.174mmol)中加入TFA(2mL)并将该反应混合物在23℃下搅拌16小时。将该混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间进行分配,将有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗品产物,用***对其进行研磨,从而得到米白色固体形式的标题化合物(0.080g,98%)。MS(ISP)472.0[(M+H)+];mp 254℃。
实施例29
N-叔-丁基-3-(6′-甲基-6″-三氟甲基-[2,2′;4′,3″]三联吡啶-6-基)-苯磺酰胺
将进行着搅拌的三氟-甲磺酸6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基酯(实施例A.5)(0.193g,0.5mmol)、N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例C.2)(0.264g,0.455mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.029g,5mol%)在甲苯(5mL)中的混合物在回流条件下加热18小时。冷却至室温,用乙酸乙酯和水进行萃取,将有机层用Na2SO4进行干燥。真空除去溶剂得到粗品产物,用硅胶柱色谱对其进行纯化,用正庚烷/乙酸乙酯进行洗脱,在用***研磨后得到白色固体形式的标题化合物(110mg,42%)。MS(ISP)527.0[(M+H)+];mp 187-188℃。
实施例30
3-(6′-甲基-6″-三氟甲基-[2,2′;4′,3″]三联吡啶-6-基)-苯磺酰胺
向N-叔-丁基-3-(6′-甲基-6″-三氟甲基-[2,2′;4′,3″]三联吡啶-6-基)-苯磺酰胺(实施例29)(0.075g,0.142mmol)中加入TFA(2mL)并将该反应混合 物在23℃下搅拌16小时。将该混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间进行分配,将有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗品产物,用***对其进行研磨得到米白色固体形式的标题化合物(0.032g,48%)。MS(ISP)471.0[(M+H)+];mp 233-234℃。
实施例31
3′-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺
标题化合物是由6′-(3-溴-苯基)-2′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶(实施例B.12)(0.197g,0.5mmol)和可商业获得的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.142g,0.55mmol)根据一般操作III来进行制备的。以白色泡沫形式获得(0.245g,93%)。MS(ISP)526.7[(M+H)+]。
实施例32
5-[3-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
标题化合物是由6′-(3-溴-苯基)-2′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶(实施例B.12)(0.197g,0.5mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例C.1)(0.190g,0.55mmol)根据一般操作III来进行制备的。以白色泡沫形式获得(0.130g,49%)。MS(ISP)532.6[(M+H)+]。
实施例33
5-[3-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
标题化合物是由6′-(3-溴-苯基)-2′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶(实施例B.12)(0.098g,0.25mmol)和可商业获得的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.61g,0.275mmol)根据一般操作III来进行制备的。以米白色固体形式获得(0.031g,31%)。MS(ISP)407.3[(M+H)+];mp 124-125℃。
实施例34
3′-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-联苯-3-磺酸酰胺
向3′-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-联苯-3-磺酸叔-丁基酰胺(实施例31)(0.150g,0.285mmol)中加入TFA(2mL)并将该反应混合物在 23℃下搅拌16小时。将该混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间进行分配,将有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗品产物,用***对其进行研磨得到白色固体形式的标题化合物(0.090g,75%)。MS(ISP)470.1[(M+H)+];mp 227-232℃。
实施例35
5-[3-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-苯基]-噻吩-2-磺酸酰胺
向5-[3-(6′-甲基-6-三氟甲基-[3,4′]联吡啶-2′-基)-苯基]-吡啶-2-基胺(实施例32)(0.100g,0.188mmol)中加入TFA(2mL)并将该反应混合物在23℃下搅拌16小时。将该混合物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间进行分配,将有机层用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗品产物,用***对其进行研磨得到白色固体形式的标题化合物(0.090g,100%)。MS(ISP)476.8[(M+H)+];mp 231-233℃。
Claims (30)
3.权利要求2所述的化合物,其中B是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基,其中所述的取代基是NRaRb,其中Ra和Rb都是H。
4.权利要求3所述的化合物,其中所述的化合物选自:
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺;
5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺。
5.权利要求2所述的化合物,其中B是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基,其中所述取代基是-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H或C1-6-烷基。
6.权利要求5所述的化合物,其中所述的化合物选自:
3′-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;
5-{3-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3′-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;
5-{3-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3′-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;
5-{3-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3′-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-磺酸酰胺;和
5-{3-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸酰胺。
8.权利要求7所述的化合物,其中B是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb都是H。
9.权利要求8所述的化合物,其中所述的化合物是4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-[2,3′]联吡啶-6′-基胺。
10.权利要求7所述的化合物,其中B是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基,其中所述取代基是-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H或C1-6-烷基。
11.权利要求10所述的化合物,其中所述的化合物选自:
3-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
5-{4-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺;
3-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
5-{4-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺;和
3-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;和
5-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸酰胺。
13.权利要求12所述的化合物,其中B是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb是H,或是-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H或C1-6-烷基。
14.权利要求13所述的化合物,其中所述的化合物选自:
N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;
3-{6-[4-甲基-6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺;和
3-{6-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺。
16.权利要求15所述的化合物,其中B是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基,其中所述取代基是NRaRb,其中Ra和Rb都是H。
17.权利要求16所述的化合物,其中所述的化合物选自:
5-{1-[4-三氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺;
5-{1-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺;和
5-{1-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺。
18.权利要求15所述的化合物,其中B是任选地被取代的苯基、噻吩基或吡啶基,其中所述取代基是-(SO2)-NRcRd,其中Rc和Rd独立地是H或C1-6-烷基。
19.权利要求18所述的化合物,其中所述的化合物选自:
3-{1-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺;和
3-{1-[4-二氟甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。
21.权利要求20所述的方法,其中所述催化剂是四(三苯基膦)-钯。
23.一种用于预防或治疗其中mGluR2的活化起作用或参与其中的疾病或病症的药物组合物,其包含如权利要求1至19中任意一项所述的化合物。
24.权利要求23所述的药物组合物,其用于预防或治疗急性和/或慢性神经病学病症。
25.权利要求23所述的药物组合物,其用于预防或治疗精神病、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、结肠癌、睡眠障碍、昼夜节律障碍和神经胶质瘤。
26.权利要求23所述的药物组合物,其用于预防或治疗精神***症。
27.权利要求1至19中任意一项所述的化合物用于制备治疗或预防其中mGluR2的活化起作用或参与其中的疾病或病症的药物的应用。
28.权利要求27所述的应用,其中所述药物用于治疗和/或预防急性和/或慢性神经病学病症。
29.权利要求27所述的应用,其中所述药物用于治疗和/或预防精神病、阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、结肠癌、睡眠障碍、昼夜节律障碍和神经胶质瘤。
30.权利要求27所述的应用,其中所述药物用于治疗和/或预防精神***症。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07105429.0 | 2007-04-02 | ||
EP07105429 | 2007-04-02 | ||
PCT/EP2008/053460 WO2008119689A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-03-25 | Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101641346A CN101641346A (zh) | 2010-02-03 |
CN101641346B true CN101641346B (zh) | 2013-11-06 |
Family
ID=39457413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008800096420A Expired - Fee Related CN101641346B (zh) | 2007-04-02 | 2008-03-25 | 作为mglur2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8012986B2 (zh) |
EP (1) | EP2142527B1 (zh) |
JP (1) | JP5303544B2 (zh) |
KR (1) | KR101143152B1 (zh) |
CN (1) | CN101641346B (zh) |
AR (1) | AR065891A1 (zh) |
AT (1) | ATE493400T1 (zh) |
AU (1) | AU2008233956B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0809971A2 (zh) |
CA (1) | CA2681733A1 (zh) |
CL (1) | CL2008000936A1 (zh) |
DE (1) | DE602008004236D1 (zh) |
IL (1) | IL200780A (zh) |
MX (1) | MX2009010505A (zh) |
PE (1) | PE20090103A1 (zh) |
TW (1) | TW200845999A (zh) |
WO (1) | WO2008119689A1 (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009203693B2 (en) * | 2008-01-11 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
EP2604602A4 (en) | 2010-08-11 | 2013-12-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | HETEROARYLPYRAZOLDERIVAT |
JP2014062047A (ja) * | 2011-01-21 | 2014-04-10 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ピラゾール誘導体 |
AU2012311458B2 (en) * | 2011-09-21 | 2016-02-04 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors |
CA2864085C (en) * | 2012-02-08 | 2021-11-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
JP2015534993A (ja) | 2012-10-23 | 2015-12-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffma | 自閉症性障害の処置のためのmGlu2/3アンタゴニスト |
WO2015162076A2 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mglu2/3 antagonists for the treatment of intellectual disabilities |
US9969726B2 (en) * | 2014-06-10 | 2018-05-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMS) and uses thereof |
MA45857A (fr) | 2016-07-29 | 2021-05-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Composés et compositions, et utilisations associées |
JP2019523279A (ja) | 2016-07-29 | 2019-08-22 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | 化合物および組成物ならびにそれらの使用 |
CA3070993A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Isochroman compounds and uses thereof |
US20210269414A1 (en) * | 2018-06-22 | 2021-09-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for preparing tricyclic compounds |
JP2022525169A (ja) | 2019-03-14 | 2022-05-11 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | イソクロマニル化合物の塩およびその結晶体、ならびにそれらの製造方法、治療用途および医薬組成物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1794990A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-06-28 | 麦克公司 | 代谢型谷氨酸受体-5的二芳基取代吡咯调节剂 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74419C2 (uk) * | 2001-02-21 | 2005-12-15 | Ен Пі Ес Фармасьютікалс, Інк. | Заміщені піридини та їх застосування як антагоністів рецептору метаботропного глутамату |
JP2006522164A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体−5のジアリール置換ピラゾール修飾因子 |
JP4110173B2 (ja) * | 2003-11-04 | 2008-07-02 | 高砂香料工業株式会社 | 白金錯体及び発光素子 |
US20060173048A1 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-03 | Mcarthur Silvia G | Imidazole derivatives |
RU2451673C2 (ru) | 2006-03-29 | 2012-05-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2 |
US20070236568A1 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-11 | Metke Anthony R | Method and system for communicating incident scene information |
-
2008
- 2008-03-24 US US12/053,648 patent/US8012986B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-25 KR KR1020097020481A patent/KR101143152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-03-25 WO PCT/EP2008/053460 patent/WO2008119689A1/en active Application Filing
- 2008-03-25 AU AU2008233956A patent/AU2008233956B2/en not_active Ceased
- 2008-03-25 EP EP08718155A patent/EP2142527B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-25 MX MX2009010505A patent/MX2009010505A/es active IP Right Grant
- 2008-03-25 CA CA002681733A patent/CA2681733A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-25 BR BRPI0809971-5A2A patent/BRPI0809971A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-25 JP JP2010501476A patent/JP5303544B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-25 DE DE602008004236T patent/DE602008004236D1/de active Active
- 2008-03-25 CN CN2008800096420A patent/CN101641346B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-25 AT AT08718155T patent/ATE493400T1/de active
- 2008-03-31 TW TW097111725A patent/TW200845999A/zh unknown
- 2008-03-31 AR ARP080101333A patent/AR065891A1/es unknown
- 2008-04-01 CL CL200800936A patent/CL2008000936A1/es unknown
- 2008-04-01 PE PE2008000591A patent/PE20090103A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-09-07 IL IL200780A patent/IL200780A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-08 US US13/178,531 patent/US8415380B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1794990A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-06-28 | 麦克公司 | 代谢型谷氨酸受体-5的二芳基取代吡咯调节剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010524852A (ja) | 2010-07-22 |
KR20090117902A (ko) | 2009-11-13 |
DE602008004236D1 (de) | 2011-02-10 |
IL200780A0 (en) | 2010-05-17 |
JP5303544B2 (ja) | 2013-10-02 |
EP2142527A1 (en) | 2010-01-13 |
PE20090103A1 (es) | 2009-02-13 |
US8012986B2 (en) | 2011-09-06 |
EP2142527B1 (en) | 2010-12-29 |
ATE493400T1 (de) | 2011-01-15 |
BRPI0809971A2 (pt) | 2014-10-07 |
CA2681733A1 (en) | 2008-10-09 |
US8415380B2 (en) | 2013-04-09 |
MX2009010505A (es) | 2009-10-19 |
US20110263615A1 (en) | 2011-10-27 |
IL200780A (en) | 2013-01-31 |
TW200845999A (en) | 2008-12-01 |
AR065891A1 (es) | 2009-07-08 |
CL2008000936A1 (es) | 2008-10-03 |
KR101143152B1 (ko) | 2012-05-08 |
WO2008119689A1 (en) | 2008-10-09 |
AU2008233956A1 (en) | 2008-10-09 |
CN101641346A (zh) | 2010-02-03 |
AU2008233956B2 (en) | 2013-05-02 |
US20080280924A1 (en) | 2008-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101641346B (zh) | 作为mglur2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物 | |
JP6026024B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
CN102892759B (zh) | 具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物 | |
CN101273040B (zh) | 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物 | |
CN103517896B (zh) | 喹啉酮衍生物 | |
CN101437818A (zh) | At1和eta受体的新的双重作用受体拮抗剂(dara) | |
CN103012259A (zh) | 1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作为mglur2受体正性变构调节剂的用途 | |
CN102471334A (zh) | 促代谢型谷氨酸受体调节剂 | |
CN101115755A (zh) | 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物 | |
CN104271566A (zh) | 取代的联吡啶胺及其用途 | |
CN101239981B (zh) | 吡唑并和咪唑并-嘧啶衍生物 | |
JP6190076B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
JP6239149B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
ES2355693T3 (es) | DERIVADOS DE PIRIDINA Y PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL mGluR2. | |
EP2137167B1 (en) | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives | |
JP6564394B2 (ja) | 複素環式化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
CN107667107A (zh) | 乙炔基衍生物 | |
CZ223697A3 (en) | Substituted phenyl derivatives as endothelin antagonists | |
WO2018130227A1 (zh) | 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131106 Termination date: 20170325 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |