JP2010522768A - 運動障害の処置のためのpde7インヒビターの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法§119(e)のもとに2007年3月27日に出願された米国仮特許出願第60/920,496号の利益を主張する。米国仮特許出願第60/920,496号の開示は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含む、運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法に関する。
パーキンソン病(「PD」)は、中脳内の小さなニューロン群(黒質と称される)が冒される進行性の障害である。PDは、線条体内の細胞との相互作用による運動制御の維持に重要なドーパミン枯渇と関連している。ほぼ1,000人に1人がこの病気にかかっており、65歳を超える集団の約1%がPDを患っている。PDの一般的な症状としては、安静時振戦、筋肉のこわばり(または硬直)、緩慢な運動(運動緩徐)および平衡感覚の喪失(姿勢感覚の機能障害)が挙げられる。
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含み、該PDE7酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である。
本発明の前述の態様および付随する利点の多くは、これらが、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照すると、より充分に理解されることから、より容易に認識されることになろう。これらの図面の一部において、統計学的有意性を印によって表示し、「*」は0.05未満のp値をいい、「**」は0.01未満のp値をいい、「***」は0.005未満のp値をいう。
本発明は、7型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE7)の選択的インヒビターによって、パーキンソン病(PD)マウスの1−メチル、4−フェニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)モデルにおいて運動機能の著しい改善がもたらされるという本発明者らによる驚くべき知見に基づく。MPTP動物モデルの使用により、本発明者らは、MPTP病変マウスにおける選択的PDE7阻害剤の投与は、このような動物において、L−ドパでの処置に匹敵する様式であるが、同等の応答レベルを達成するのに必要とされるL−ドパの投薬量と比べて驚くべき低投薬量でストライド長を回復させるのに有効であることを示した。さらに、本発明者らは、最適以下用量のL−ドパと選択的PDE7インヒビターの組合せを一緒に投与すると、MPTP病変マウスのストライド長の正常値への回復において、相加的より大きな(すなわち、相乗的な)効果がもたらされることを示した。
本明細書において特に定義しない限り、本明細書で使用する用語はすべて、本発明の技術分野の当業者によって理解され得るものと同じ意味を有する。以下の定義は、本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲で使用する用語に関する明確性を提供するために示す。
ドーパミン作動性系は、運動活性と運動一般の調節に大きく関与している。例えば、Tran,A.H.ら、PNAS 102:2117−2122、2005年;Tran,A.H.ら、PNAS 99:8986−8991、2002年を参照のこと。例えば、ドーパミン作動性の機能障害は、パーキンソン病、パーキンソニズム、不穏下肢症候群(「RLS」)、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(「PLMS」)、および他の運動障害に重要な役割を果たしていることを示す証拠がある。パーキンソン病では、線条内でドーパミンが欠乏しており、これは、黒質と青斑核内における色素沈着ニューロンの減少、それに伴うドーパミンおよびノルエピネフリン神経伝達物質の減少に起因する。脳炎後パーキンソニズムでは、中脳が影響を受け、黒質ニューロンの減少を伴う。WyngaardenおよびSmith、Cecil Textbook of Medicine、第17版「Neurological and Behavioral Disease:第5節:The Extrapyramidal Disorders:Parkinsonism」、1985年。
PDおよびパーキンソニズム疾患では、SNc内のドーパミン産生細胞が減少し、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。DAは、通常、健常被検体におけるD1受容体を経由したSNrへの線条体の阻害性出力を活性化するため(図1に図示)、PDでは、この経路が減衰される。逆に、DAでは、健常被検体におけるD2受容体を経由したGPeへの線条体の阻害性出力が阻害されるため(図1に図示)、PDではこの経路が増幅される。したがって、PDにおける線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥は、視床から皮質への興奮性経路の正味の阻害をもたらす正味の影響を有する。
パーキンソニズムは、4つの主徴候:(1)安静時振戦;(2)硬直、(3)運動緩徐、および(4)姿勢反射障害からなる臨床症候群である。運動緩徐は、パーキンソニズムの症状と徴候の大部分を占める。パーキンソニズムは、以下の病因群:第1のパーキンソン病と称される障害、第2の後天的パーキンソニズム(薬物または毒素への曝露、脳卒中または脳炎の既往による)、および「パーキンソニズム−プラス」症候群(パーキンソン患者における眼球運動障害、起立性低血圧、小脳性運動失調または痴呆)に分類され得る。
不穏下肢症候群(RLS)は、これもドーパミン系が関与している一般的な神経系の病状である、RLSは感覚運動障害であり、主な必須診断基準は、(1)通常四肢に不快感を伴う脚の衝動的運動、(2)安静時または非活動時での症状の悪化、(3)運動による症状の改善;および(4)夕方または夜間での症状の出現または悪化である。Allen,R.P.ら、Sleep Med 4:101−119、2003年。補助的基準(これは、一般的だがRLS診断に必須ではない)としては、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)の存在が挙げられ、これは睡眠時の下肢の不随意運動であり、多くの場合、連続的に少なくとも4回起こり、運動間隔は5〜90秒である(Baierら、J. Neurological Sciences 198:71−77、2002年)。RLSの他の補助的診断基準は、低用量のドーパミン作動性処置剤に対する応答性である。Allen,R.P.ら(前掲)。RLSとPLMSは、パーキンソン病および他の形態のパーキンソニズムの影響を受けた患者において高度に現れる。Poewe,W.ら、Neurology 63:S12−S16、2004年。
周期性四肢運動障害(PLMD)は、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)に副次的な睡眠障害を特徴とする症候群である。一般的にはRLSと関連しているが(Manconi M.ら、Sleep Med. 8(5):491−7(2007年);Haba−Rubio J.ら、Neurophysiol Clin. 33(4):180−4(2003年))、PLMDはまた、脊髄損傷(De Mello M.T.ら、Spinal Cord. 42(4):218−21(2004年))、ナルコレプシー(Hornyak M.ら、Sleep Med Rev. 10(3):169−77(2006年))、他の睡眠障害(Horyak、2006年(前掲)、Saletu M.ら、Hum Psychopharmacol. 16(2):177−187(2001年))、または***(Walker S.L.ら、Sleep 19(3):214−8(1996年))の状況においても観察され得る。
多系統萎縮症は、シャイ−ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、および線条体黒質の変性などの一群の進行性の神経変性の障害である。特徴的な症状としては、パーキンソン様運動異常、起立性低血圧、膀胱機能障害、および小脳機能障害が挙げられる(Vanacore N.、J Neural Transm. 112(12):1605−12(2005年)。パーキンソン病との病理学的類似性が、これらの疾患の剖検被検物にαシヌクレインの沈着物があるという所見によって示唆されている(Yoshida M.、Neuropathology 27(5):484−93(2007年);Wenning G.K.ら、Acta Neuropathol. 109(2):129−40(2005年);Moore D.J.ら、Annu Rev Neurosci. 28:57−87(2005年)。パーキンソニズム症状の緩和に対する治療にはL−ドパが一般的に使用されており、応答率は33%〜60%と推定される(Gilman S.ら、J Neural Transm. 112(12):1687−94(2005年);Colosimo C.ら、J Neural Transm. 112(12):1695−704(2005年))。したがって、一部の多系統萎縮障害(例えば、シャイ−ドレーガー症候群)はL−ドパで処置可能であるため、PDE7阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはL−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニスト(1種類もしくは複数種)と併用(並行して、または逐次のいずれかで)のいずれかで投与すると、ドーパミン作動剤での処置に治療応答性である型の多系統萎縮障害(シャイ−ドレーガー症候群など)の処置に有用であり得ると考えられる。MPTPモデルは、多系統萎縮症(例えば、シャイ−ドレーガー症候群)の予測モデルであることが知られている。Stefanova N.ら、Trends Neurosci. 28(9):501−6(2005年)。また、Stefanova N.ら、Trends Neurosci. 28(9):501−6(2005年)に記載の多系統萎縮症の動物モデルは、多系統萎縮障害(シャイ−ドレーガー症候群など)の処置に関するPDE7阻害剤の有効性を評価するためにも使用され得る。
ツレット症候群は神経発達障害であり、その顕著な症状は、常同的な運動および発声または「チック」である(Muller N. Dialogues Clin Neurosci. 9(2):161−71(2007年);Leckman JFら、J Child Neurol. 21(8):642−9(2006年))。この疾患における大脳基底核内のドーパミン作動性系の関与を示す解剖学的および神経画像の証拠が存在する(Muller N. Dialogues Clin Neurosci. 9(2):161−71(2007年))。D2ドーパミン受容体をブロックする抗精神病薬は、ツレット症候群の支障性チックの処置に使用される薬物類型の一例であるが、ドーパミン受容体アゴニストペルゴリドを用いた二重盲検交差臨床試験では、この薬物がチックを有意に改善することが示された(Gilbert DLら、Neurology.28;54(6):1310−5(2000年))。
ハンティングトン病は、進行性で遺伝的に決定される致死性の神経系疾患であり、痙攣性運動(舞踏病)(これは重症度を増大させる)を特徴とし、認知機能障害を伴い、最終的に完全な不動および日常生活の活動における機能の低下に至る疾患である。線条内の中型有棘ニューロンの選択的減少は、顕著な病理学的特徴であり、舞踏病性運動の主な原因と考えられている(Standaert DG and Young AB in Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 第10版 McGraw−Hill New York 2001年;第22章、pp 562−564)。ハンティングトン病の進行速度を遅滞させる有用な薬物はなく、症状の改善に一貫して有用な薬物ももほとんどない。最近の概説に、ハロペリドールなどの抗精神病剤は、舞踏病性運動に「場合によっては有用」であると記載された。同概説には、L−ドパおよびドーパミンアゴニストプラミペキソールが、硬直の処置に「場合によっては有用」であると記載された(Bonelli RMら、Curr Pharm Des. 12(21):2701−20、(2006年))。L−ドパまたはプラミペキソールが、パーキンソニズム症状が顕著なハンティングトン病の特定の異型(ウェストファル型)に有用であり得ることを示す報告がいくつかある(Bonelli RMら、Clin Neuropharmacol. 25(1):58−60(2002年);Reuter I、J Neurol Neurosurg Psychiatry. 68(2):238−41(2000年))。しかしながら、対照比較臨床試験は行なわれなかった。したがって、PDE7阻害性化合物が、L−ドパ、他のドーパミンアゴニストもしくは前駆体、または他のドーパミン作動剤に応答性であるハンティングトン病患者に有用であり得る可能性がある。
ドーパミン応答性ジストニー(DRD)は、早期に発症し、進行性で広く遺伝的に決定される神経系疾患であり、広汎性硬直および他のパーキンソン様症状を特徴とする疾患である。Segawa Mら、Adv Neurol. 14:215−33(1976年)。線条内ではドーパミン枯渇が観察されるが、神経末端は無傷である。DRDの主な原因は、テトラヒドロビオプテリンの合成における律速酵素であり、その後チロシンヒドロキシラーゼの必須補因子となる酵素GTPシクロヒドロラーゼの遺伝性欠乏(瀬川病)である。Ichinose Hら、J Biol Chem. 380(12):1355−64(1999年)。この欠乏により、線条体黒質末端内のドパおよびドーパミンの枯渇がもたらされる。L−ドパ/カルビドパの組合せ(例えば、Sinemet)での処置は非常に好成績であり、この疾患の標準的医療法である。Jeon B、J Korean Med Sci. 12(4):269−79(1997年)。この疾患がL−ドパに応答性であり、中型有棘ニューロンのドーパミンシグナル伝達経路が無傷であるため、本発明のPDE7阻害性化合物も、DRDの有効な処置剤であることが示され得ると考えられる。
III. PDE7阻害剤
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ7型(PDE7)は、その一次アミノ酸配列と相違する酵素活性に基づいて、固有のファミリーと同定されている。PDE7(PDE7AおよびPDE7B)と同定されるPDE遺伝子は、cAMP特異的PDEをコードしている。PDE7の生化学的および薬理学的特性は、cGMPによっても他のPDEの選択的インヒビターによっても影響を受けない高親和性cAMP特異的PDE(Km=0.2μM)を示す。PDE7酵素はcAMPを選択的に分解し、相違するcAMP特異的PDEファミリーであるPDE4の選択的インヒビターであるロリプラムによって阻害されない酵素として特徴付けられている。PDE7ファミリーでは、2つのサブタイプ、PDE7A(Michael,T.ら、J Biol. Chem. 268(17):12925−12932、1993年;Han,P.ら、J Biol. Chem. 272(26):16152−16157、1997年)と、PDE7B(米国特許第6,146,876号;Gardner,C.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1):186−192、2000年;およびSasaki,T.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3):575−583、2000年)が同定されている。この2つの遺伝子の産物は、それらのC末端触媒ドメインにおいて70%の同一性を示す(Hetman J.M.ら、PNAS 97(1):472−476(2000年)。
一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7阻害剤は、IC50≦1μM、好ましくは約0.1μM以下のIC50で、PDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに充分効力のある化合物である。一実施形態において、PDE7阻害剤は、約0.1〜約500nMのIC50でPDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、PDE7阻害剤は、約1〜約100nMのIC50でPDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。
一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターはPDE7A阻害剤である。一実施形態において、PDE7A阻害剤は、約0.1〜約500nMのIC50でPDE7Aの酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。一実施形態において、PDE7Aインヒビターは、約1〜約100nMのIC50を有する。PDE7AインヒビターのIC50を求めるのに好適なアッセイは、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトPDE7A2酵素を使用するものである。このアッセイ法は、Bardelleら(前掲)によって報告されたSPAアッセイの変形型である。PDE7A阻害を測定するための例示的なアッセイを実施例1に示す。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きい(例えば、少なくとも10倍、少なくとも20倍、または少なくとも50倍、または少なくとも100倍の)PDE1B活性の阻害に関するIC50を有する。別の言い方をすると、PDE7インヒビターは、PDE7AまたはPDE7B(PDE7AまたはPDE7BのうちPDE7インヒビターが最も効果を有する方のアイソザイム)の活性の阻害において、PDE1Bの活性の阻害よりも(5倍、10倍、20倍、50倍または100倍)大きな効力がある。本明細書の解釈上では、一例として、この性質は、さらにより単純に、PDE7インヒビターはPDE7の活性の阻害においてPDE1Bの活性の阻害よりも(5倍、10倍、20倍、50倍または100倍)大きな効力のあると表現され得る。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7に対して選択的であり、神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、関与していると考えられる非PDE分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、(i)パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される神経系運動障害の病態に関与していることがわかっている、あるいは(ii)該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50における活性の2分の1より小さい(5分の1、10分の1より小さいなど、例えば、20分の1より小さい、50分の1より小さい、または100分の1より小さい)PDE7阻害剤である。
他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さい(5分の1、10分の1より小さい、20分の1より小さい、50分の1より小さい、または100分の1より小さい)PDE7阻害剤である。薬剤がPDE7酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がパーキンソン病の病態に関与していることがわかっている他の分子標的を阻害する能力と比較するための例示的な方法を、本明細書の実施例4に示す。
PDE7阻害剤は、任意の型の薬剤、例えば、限定されないが、化学物質化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、ペプチド模倣物、核酸分子、またはリボザイムであり得る。一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、小さい分子量(すなわち、約450g未満/モル)を有する小分子インヒビター(天然物質と合成物質を包含する)、例えば、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター(化学物質化合物など)などである。
本発明の方法に有用なPDE7インヒビターには、慣用的な経路(例えば、経口、筋肉内、皮下、経皮、口腔経由、静脈内など)によって血流中に投与され、最終的に、血管系を経由して血液脳関門を通過して脳内に輸送されてPDE7を阻害する薬剤が包含される。したがって、このような投与方法のためには、PDE7インヒビターは、血液脳関門を通過できるものである。血液脳関門を通過できる以下に記載のPDEインヒビター(例えば、約450g未満/モルの分子量を有し、充分に親油性であるもの)は、血流中で最終的に該インヒビターが脳に輸送される経路によって投与すると、本発明の方法に有用である。
Bは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
R1は、任意選択的に置換されたC3〜7シクロアルキルまたはtert−ブチルを表す、
R2は、水素、メチル、またはエチルを表す、
R3は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、NR5R6、C(=X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、NR8CO2R9、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたC1〜3アルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表す、
R4は、水素、または所望により1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシを表す、
R5およびR6は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、またはホモピペラジニル(これらの基は各々、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、OH、C1〜3アルコキシ、CO2H、NR5R6、オキソ基、NR9COR7、もしくはC(=O)R7で任意選択的に置換されたものである)を形成しており、
R7は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、OH、OR8、またはNR5R6を表す、
R8は、水素、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、
R9は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基を表す、
Xは、O、SまたはNHを表す。
N(ただし、X1、X2、X3およびX4基のうち同時に窒素原子を表すのは2つ以下であるものとする)または
C−R1
から選択され、式中、R1は、
Q1、または
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル(これらの基は、非置換であるか、または1個もしくは数個のQ2基で置換されたものである);
X5−R5基
から選択され、式中、X5は、以下のものから選択される:
単結合、
低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレン(O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはSR6、OR6、NR6R7、=O、=S、もしくは=NR6から選択される1個または同一もしくは異なる数個の基で置換されたものであり、式中、R6およびR7は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
R5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル(C(=O)あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの)、シクロアルケニル(C(=O)あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの)、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはQ3、ヘテロアリール、もしくはQ3で任意選択的に置換された低級アルキルから選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Q1、Q2およびQ3は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、CN、NO2、SO3H、P(=O)(OH)2、OR2、OC(=O)R2、C(=O)OR2、SR2、S(=O)R2、NR3R4、Q−R2、Q−NR3R4、NR2−Q−NR3R4、またはNR3−Q−R2から選択され、式中、Qは、C(=NR)、C(=O)、C(=S)、またはSO2から選択され、Rは、水素または低級アルキルから選択され、R2、R3およびR4は同じか、または異なっており、
水素、C(=O)で任意選択的に分断された低級アルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−シクロアルキル(C(=O)で、またはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたものであり、式中、nは、0、1、2、3もしくは4から選択される整数である)から選択され、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(=O)NHSO2CH3、OR6、COOR6、C(=O)R6、NR6R7、C(=O)NR6R7、もしくはSO2NR6R7から選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、R6およびR7は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、OR、COORもしくはNRR8から選択される1個もしくは2個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、RおよびR8は、水素または低級アルキルであり、
R6およびR7および/またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよく、以下のもので置換されたものであってもよい:
4〜8員の複素環、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されたものであってもよい、または、
低級アルキル、該低級アルキルは、OR’、NR’R”、C(=O)NR’R”もしくはCOOR’で任意選択的に置換されたものであり、式中、R’およびR”は同じか、または異なっており、H、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ORもしくはCOORで任意選択的に置換されたものであり、式中、Rは、水素または低級アルキルであり、R’およびR”は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよい;あるいは、
(b)Xは、O、SまたはNR9であり、式中、R9は、水素、CN、OH、NH2、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、またはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OR10、もしくはNR10R11で置換されたものであり、式中、R10およびR11は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
(c)Yは、O、SまたはN−R12から選択され、式中、R12は、水素、CN、OH、NH2、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、またはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OR10、またはNR10R11で置換されたものであり、式中、R10およびR11は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
(d)Zは、CH−NO2、O、SまたはNR13から選択され、式中、R13は、水素、CN、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはOR14もしくはNR14R15から選択される同じか、もしくは異なる1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
R14およびR15は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよい;
(e)Z1は、H、CH3、またはNR16R17から選択され、式中、R16およびR17は同じか、または異なっており、水素、CN、アリール、ヘテロアリール、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはOR14もしくはNR14R15から選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
R14およびR15は、水素または低級アルキルから選択され、R14およびR15および/またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよい;
(f)Aは、
式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は同じか、または異なっており、O、S、C、C(=O)、SO、SO2またはNR18から選択され、式中、R18は、水素、アリール、ヘテロアリール、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、CN、NR19R20、C(=O)NR19R20、OR19、C(=O)R19またはC(=O)OR19で置換されたものであり、式中、R19およびR20は同一か、または異なっており、 水素または低級アルキルから選択される;
*は、環AとXおよび/またはYを含む主骨格環に共有される炭素原子を表す;
環Aの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル(OR21、NR21R22、COOR21、もしくはCONR21R22で任意選択的に置換されたもの)、低級ハロアルキル、CN、F、=O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(=O)OR19、C(=O)NR19R20、またはNR19R20から選択される同一もしくは異なる1個もしくは2個の基で置換されたものであり、式中、R19およびR20は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、OR21、NR21R22、COOR21またはCONR21R22で任意選択的に置換されたものであり、式中、R21およびR22は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、R19およびR20および/またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよい;
隣接していない環Aの2つの原子は、2、3または4個の炭素原子の鎖で連結されたものであり得、該鎖は、O、SまたはNから選択される1個のヘテロ原子で分断されたものであってもよい;ただし、A1、A2、A3、A4、A5およびA6基のうち同時にヘテロ原子を表すのは2つ以下であるものとする;ならびに
その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る誘導体。
R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基である;各々は、1個または同一もしくは異なる数個のX1−R4基で任意選択的に置換されており、式中、X1は、単結合、低級アルキレン、C2〜C6アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、または二価の複素環であり、R4は、以下の(1)〜(3)である:
(1)H、=O、NO2、CN、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸バイオイソスター;
(2)COOR5、C(=O)R5、C(=S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5;
(3)C(=O)NR7R8、C(=S)NR7R8、C(=CH−NO2)NR7R8、C(=N−CN)NR7R8、C(=N−SO2NH2)NR7R8、C(=NR7)NHR8、C(=NR7)R8、C(=NR9)NHR8、C(=NR9)R8、SO2NR7R8、またはNR7R8、式中、R7およびR8は同じか、または異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=NR9)NHR10、C(=NR9)R10、C(=CH−N02)NR9R10、C(=N−SO2NH2)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、もしくはC(=S)NR9R10から選択される;
R2は、低級アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールである;各々は、以下の(1)〜(3)から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである:
(1)H、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン、
(2)COOR5、OR5、SO2R5、
(3)SO2NR11R12、C(=O)NR11R12、NR11R12、式中、R11およびR12は同じか、または異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−N02)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、C(=N−S02NH2)NR9R10、C(=NR9)NHR10、もしくはC(=NR9)R10から選択される;
R3は、X2−R’3であり、式中、X2は、単結合であるか、またはC1〜C4アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンから選択される基であり、各々の基は、以下の(1)〜(3)から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである:
(1)H、C1〜C3アルキル、C3〜C4シクロアルキル、アリール、複素環、=O、CN、
(2)OR5、=NR5;もしくは
(3)NR13R14、式中、R13およびR14は同じか、または異なっており、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=NR9)NHR10、もしくはC(=NR9)R10から選択される;
R’3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基である;各々は、1個もしくは数個のX3−R17基で任意選択的に置換されており、式中、X3は、単結合、低級アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、R17は、以下の(1)〜(4)である:
(1)H、=O、NO2、CN、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソスター、シクロアルキル、
(2)COOR5、C(=O)R5、C(=S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5;
(3)C(=O)NR15R16、C(=S)NR15R16、C(=N−CN)NR15R16、C(=N−SO2NH2)NR15R16、C(=CH−NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(=NR15)NHR16、C(=NR15)R16、C(=NR9)NHR16、C(=NR9)R16、もしくはNR15R16、式中、R15およびR16は同じか、もしくは異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−N02)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、C(=N−S02NH2)NR9R10、C(=NR9)NHR10またはC(=NR9)R10から選択される、
(4)1個もしくは数個のR5基で任意選択的に置換された複素環;
式中、R5およびR6は同じか、または異なっており、H、低級アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、X4−シクロアルキル、X4−シクロアルケニル、X4−アリール、X4−複素環またはX4−多環式基から選択され、式中、X4は、単結合、低級アルキレン、またはC2〜C6アルケニレンである;各々は、ハロゲン、=O、COOR20、CN、OR20、OR20で任意選択的に置換されたO−低級アルキル、C(=O)−低級アルキル、低級ハロアルキル、
X6−複素環、X6−アリール、X6−シクロアルキル、X6−シクロアルケニル、またはX6−多環式基から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、X6は、単結合または低級アルキレンであり、これらの基は、ハロゲン、COOR21、OR21、または(CH2)nNR21R22から選択される1個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、nは、0、1、または2であり、R21およびR22は同じか、または異なっており、Hまたは低級アルキルから選択される;
R9は、H、CN、OH、低級アルキル、O−低級アルキル、アリール、複素環、SO2NH2、または
から選択される;
R10は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される;
またはその薬学的に許容され得る誘導体。
R2は、水素原子またはC1〜3アルキル基である;
R3は、NR5R6、C(=O)R7、またはS(O)0〜2R8基である;
R4は、水素原子であるか、または非置換もしくは1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシル基である;
R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環(R5およびR6に結合している窒素原子とともに形成);
R7は、OR9またはNR5R6基である;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、NR5R6基、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である;
R9は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(i)COR5、式中、R5は、H、任意選択的に置換されたC1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され;該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、C1〜8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR20R21から選択され、式中、R20およびR21は、独立して、水素、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される;
(ii)COOR6、式中、R6は、H、任意選択的に置換されたC1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され;該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、C1〜8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR20R21から選択され、式中、R20およびR21は、独立して、水素、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される;
(iii)シアノ;
(iv)R4とともに形成されたラクトンまたはラクタム;
(v)CONR7R8、式中、R7およびR8は、独立して、H、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしくはアリールアルキルで置換されたものであってもよい;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している;
(vi)任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスター;
(b)R2は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜7シクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは、1,3−ジオキソランもしくはフランであるか、またはR2は
(c)R3は、独立して、以下の(i)〜(iii)からなる群より選択される1〜4個の基である:
(i)水素、ハロ、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、シアノ、C1〜4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜8カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル;
(ii)NR10R11、式中、R10およびR11は、独立して、H、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、C3〜7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している;
(iii)NR12COR13、式中、R12は、水素またはアルキルから選択され、R13は、水素、アルキル、置換アルキル、C1〜3アルコキシル、カルボキシアルキル、R30R31N(CH2)p、R30R31NCO(CH2)p、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはR12およびR13はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成しており、式中、R30およびR31は、独立して、H、OH、アルキルおよびアルコキシから選択され、pは1〜6の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、またはアリールアルキルで置換されたものであってもよい;
(d)R4は、(i)水素、(ii)C1〜3直鎖または分枝鎖アルキル、(iii)ベンジル、および(iv)NR13R14(式中、R13およびR14は、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択される)からなる群より選択され;該C1〜3アルキルおよびベンジル基は、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、シアノ、C1〜4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜8カルボン酸塩、アミノ、NR13R14、アリール、およびヘテロアリールから選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されている;ならびに
(e)Xは、SおよびOから選択される;
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態。
R2は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基(例えば、メチル)である;
R3は、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基、またはハロゲン原子である;ならびに
R4は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、またはCONR5R6もしくはCO2R7基であり、
式中、R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子;ハロゲン原子で置換されたものであってもよく、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、NR7COR8、COR8、NR9R10基;置換もしくは非置換のシクロアルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアリール基;置換もしくは非置換のヘテロアリール基;または環が、R5とR6を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
式中、R7は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基である;
式中、R8は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはOH基、OR7、またはNR9R10である;
式中、R9およびR10は同じか、または互いに異なっており、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアシル;SO2R7基、または環が、R5とR6を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
Bは、NまたはCHである;
R1は、置換もしくは非置換のC3〜8シクロアルキル基またはtert−ブチル基である;
R2は、水素原子またはC1〜6アルキル基である;
R3は、水素原子;ニトロ基;シアノ基;ハロゲン原子;ヘテロアリール基;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル基;置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基;NR5R6、C(O)R7、SO2R7、OR8、NR8COR7、NR8SO2R7基である;
R4は、水素原子であるか、または非置換もしくは1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシ基である;
R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のアシル基;または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
R7は、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;OH;OR8またはNR5R6である;
R8は、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
R2は、H、C1〜8アルキル、C1〜3アルキル−Ar、C1〜3アルキル−C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜4アルケニル−Ar、またはC2〜4アルケニル−C3〜6シクロアルキルであり、該Arは、置換もしくは非置換のフェニルである;
R3は、NO2、ハロ、CN、C(O)OR7、COR1、またはNRaRbであり、式中、RaおよびRbは、独立してHまたはC1〜6アルキルである;
R4は、H、OC1〜6アルキル、ハロ、C(O)NRaRb、C(O)OR7、C1〜8アルキル、OCHF2、CH2OR8、OC1〜3アルキル−Ar、またはCH2NHC(O)CH3である;
R5は、H、ハロ、またはアルキルである;
R6は、C1〜8アルキル、OC1〜4アルキル、またはハロである;
R7は、水素またはエステルもしくはアミド形成基である;
R8は、水素またはC1〜6アルキルである;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基である、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、OR6、NR6R7、COR6、CO2R6、CONHOH、CONR6R7、S(O)mR6、S(O)mNR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、N(SO2R7)2、NR6CONR7R8、C(=NCN)NR6R7、NR8C(=NCN)NR6R7、およびテトラゾリル((C1〜C4)アルキルで任意選択的に置換されたもの)から選択される同一または異なる1つ以上の基任意選択的に置換されたものであり、式中、mは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R6およびR7は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X2Rbの基であり、式中、X2は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Rbは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている)、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものである)から選択される基であり、R8は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基を表す;
そのラセミ形態、その異性体、そのN−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩。
R1bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
から選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、NR4R5、CO2R4、CONR4R5、OR4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、テトラゾリル、および(C1〜C6)アルキルから選択される同一または異なる1つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該(C1〜C6)アルキルは、互いに独立して、OR4、NR4R5およびCO2R4から選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、nは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R4およびR5は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X1−Raの基であり、式中、X1は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Raは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基である、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
から選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、OR6、NR6R7、COR6、CO2R6、CONHOH、CONR6R7、S(O)mR6、S(O)mNR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、N(SO2R7)2、NR6CONR7R8、C(=N−CN)NR6R7、NR8C(=N−CN)NR6R7、およびテトラゾリル((C1〜C4)アルキルで任意選択的に置換されたもの)から選択される同一または異なる1つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、mは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R6およびR7は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X2−Rbの基であり、式中、X2は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Rbは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている)、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものである)から選択される基であり、R8は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基である、あるいは
そのラセミ形態、その異性体、そのN−オキシド またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩。
前記飽和もしくは不飽和環は、OH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびR9−R10からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されたものであってもよい;あるいは
R1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に8〜10員の二環式飽和環を形成している;
R3は、NH、S、S(=O)2およびOからなる群より選択される;
R4は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、C(=C)、S(=O)2、およびC(=O)Oから選択される;
R5は、水素、OH、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにNR6R7で置換されたものであってもよい、
R6およびR7は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはR6およびR7が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、N、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、R6およびR7が結合しており、5〜7員の飽和環を形成しており、該飽和環は、NH、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい;
R8は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、R11−R12、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい;
R9は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、
R10は、OH、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい;
R11は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される;ならびに
R12は、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい;
ならびにその薬学的に許容され得る塩。
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1を形成していてもよく、式中、R1およびR2は、同時に水素原子であることはない;
Zは、(1)CR3R4、(2)O、(3)S、または(4)結合である;
R3およびR4は、各々独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C1〜8アルコキシ、または(4)ヒドロキシであるか、あるいは
R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1またはC(O)を形成していてもよい;
R5およびR6は、各々独立して、(1)水素原子もしくは(2)C1〜8アルキルであるか、あるいはR5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1を形成していてもよい;
Cyc1は、R1とR2、R3とR4、R5とR6で表され、各々独立して、(1)C3〜10シクロアルキル、または(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式複素環であり、Cyc1はR10で置換されたものであってもよい;
R10は、(1)C1〜8アルキル、(2)C1〜8アルコキシ、(3)ヒドロキシ、(4)COOR11、(5)オキソ、(6)SO2R12、または(7)COR13である;
R11は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R12およびR13は、(1)C1〜8アルキル、または(2)C1〜8アルキルで置換されたものであってもよいフェニルである;
R7およびR8は、各々独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C1〜8アルコキシ、(4)ヒドロキシ、(5)シアノ、(6)ハロゲン原子、(7)COOR14、(8)CONR15R16、(9)Cyc2、(10)C2〜8アルケニル、(11)C2〜8アルキニル、(12)NR51R52、(13)ニトロ、(14)ホルミル、(15)C2〜8アシル、(16)ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、Cyc2、NR51R52、またはNR53−Cyc2で置換されたC1〜8アルキル、(17)NR54COR55、(18)NR56SO2R57、(19)SO2NR58R59、(20)COOR14で置換されたC2〜8アルケニル、(21)CH=N−OH、(22)C1〜8アルキレン−NR60−(C1〜8アルキレン)−R61、(23)C1〜8アルキルチオ、(24)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルキル、(25)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルコキシ、(26)Cyc2で置換されたC1〜8アルコキシ、(27)O−Cyc2、(28)OSO2R65、または(29)CH=N−OR137である;
R14は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R15およびR16は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R51とR52、R58とR59は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R53、R54、R56およびR60は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R55は、水素原子、C1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシである;
R57は、C1〜8アルキルである;
R61は、NR62R63またはヒドロキシである;
R62およびR63は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R65は、C1〜8アルキルである;
R137は、C1〜8アルキルである;
R7、R8および環によって表されるCyc2は、各々独立して、(1)C3〜15一−、二−または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の一−、二−または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
Cyc2は、1〜5個のR17またはR17’で置換されたものであってもよい;
R17は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)カルボキシ、(11)ホルミル、(12)シアノ、(13)NR18R19、(14)フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ、これらは、1〜5個のR20で置換されたものであってもよい、(15)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、これらは、1〜5個のR21で置換されたものであってもよい、(16)OCOR22、(17)CONR23R24、(18)SO2NR25R26(19)COOR27、(20)COCOOR28、(21)COR29、(22)COCOR30、(23)NR31COR32、(24)SO2R33、(25)NR34SO2R35、あるいは(26)SOR64である;
R18およびR19、R31およびR34は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R20およびR21は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはCOOR36である;
R22およびR64は、各々独立して、C1〜8アルキルである;
R23、R24、R25およびR26は、各々独立して、水素原子、C1〜8アルキル、またはフェニルである;
R27、R28、R29、R30、R32、R33およびR35は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)1〜5個のR37で置換されたC1〜8アルキル、(4)ジフェニルメチル、(5)トリフェニルメチル、(6)Cyc3、(7)Cyc3で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニル、(8)O−Cyc3、S−Cyc3またはSO2−Cyc3で置換されたC1〜8アルキルである;
R36は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R37は、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはCOOR38である;
R38は、水素原子、C1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニルである;
Cyc3は、(1)C3〜15一−、二−または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の一−、二−または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
Cyc3は、1〜5個のR39で置換されたものであってもよい;
R39は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)シアノ、(11)ベンジル、(12)ベンジルオキシ、(13)1〜5個のR40で置換されたC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、(14)フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル、これらは、1〜5個のR41で置換されたものであってもよい、(15)OCOR42、(16)SO2R43、(17)NR44COR45、(18)SO2NR46R47、(19)COOR48、あるいは(20)NR49R50である;
R40は、ハロゲン原子である;
R41は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである;
R42、R43およびR45は、C1〜8アルキルである;
R44およびR48は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R46とR47、R49とR50は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R17’は、(1)SH、(2)NR66CHO、(3)Cyc5、(4)Cyc5で置換されたC1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニル、(5)CO−(NH−アミノ酸残基−CO)n−OH、(O)NR67CONR68R69、(7)CONR70NR71R72、(8)CONR73OR74、(9)CONR75COR76、(10)C(S)NR77R78、(11)CONR79C(S)COOR80、(12)NR81COCOOR82、(13)NR83COOR84、(14)CONR85C(S)R86、(15)OCOR87、(16)SOR88、(17)CONR89R90、(18)SO2NR91R92、(19)COOR93、(20)COCOOR94、(21)COR95、(22)COCOR96、(23)NR97COR98、(24)SO2R99、(25)NR100SO2R101、あるいは(26)NR102R103である;
nは、1または2の整数である;
R66、R73、R75、R77、R79、R81、R83、R85、R97、R100およびR102は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R67とR68、R70とR71は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R89とR91は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)フェニル、あるいは(4)シアノで置換されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシである;
R103は、Cyc6である;
R69、R72、R74、R76、R78、R80、R82、R84、R86、R87、R88、R90およびR92は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C2〜8アルケニル、(4)C2〜8アルキニル、(5)1〜5個のR104で置換されたC1〜8アルキル、(6)ジフェニルメチル、(7)トリフェニルメチル、(8)Cyc6、(9)Cyc6で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8 アルケニル、あるいは(10)O−Cyc6、S−Cyc6またはSO2−Cyc6で置換されたC1〜8アルキルである;
R104は、(1)C1〜8アルコキシ、(2)C1〜8アルキルチオ、(3)ベンジルオキシ、(4)ハロゲン原子、(5)ニトロ、(6)COOR105、(7)シアノ、(8)NR106R107、(9)N108COR109、(10)ヒドロキシ、(H)SH、(12)SO3H、(13)S(O)OH、(14)OSO3H、(15)C2〜8アルケニルオキシ、(16)C2〜8アルキニルオキシ、(17)COR110、(18)SO2R111、あるいは(19)ヒドロキシで置換されたC1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオである;
R105は、水素原子、C1〜8アルキル、またはC2〜8 アルケニルである;
R106およびR107は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R108は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R109およびR111は、C1〜8アルキルである;
R110は、C1〜8アルキル、またはハロゲン原子である;
R93、R94、R95、R96、R98、R99およびR101は、(1)C2〜8アルキニル、(2)1〜4個のR29で置換されたものであってもよいR128で置換されたC1〜8アルキル、(3)Cyc8、(4)Cyc8で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニル、あるいは(5)O−Cyc8、S−Cyc8またはSO2−Cyc8で置換されたC1〜8アルキルである;R128は、(1)シアノ、(2)NR106R107、O)NR108COR109、(4)ヒドロキシ、(5)SH、(6)SO3H、(7)S(O)OH、(8)OSO3H、(9)C2〜8アルケニルオキシ、(10)C2〜8アルキニルオキシ、(11)COR110、(12)SO2R111、あるいは(13)ヒドロキシで置換されたC1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオである;
R129は、R104と同じ意味を有する;
Cyc5およびCyc6は、1〜5個のR112で置換されたものであってもよい;
R112は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)シアノ、(11)ベンジル、(12)ベンジルオキシ、(13)1〜5個のR113で置換されたC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、(14)フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはベンゾイル、これらは、1〜5個のR114で置換されたものであってもよい、(15)COR115、(16)SO2R116、(17)NR117COR118、(18)SO2NR119R120、(19)COOR121、(20)NR122R123、(21)COR124、(22)CONR125R126、(23)SH、(24)ヒドロキシまたはNR127−ベンゾイルで置換されたC1〜8アルキル、あるいは(25)Cyc7である;
R113は、ハロゲン原子である;
R114は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである;
R115、R116およびR118は、C1〜8アルキルである;
R117、R121、R124およびR127は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R119とR120、R122とR123、R125とR126は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
Cyc7は、(1)C1〜8アルキル、(2)C1〜8アルコキシ、(3)ハロゲン原子、または(4)ニトロから選択される1〜5個の基で置換されたものであってもよい;
Cyc8は、R130で置換されたものであってもよく、さらに、1〜4個のR131で置換されたものであってもよい;
R130は、(1)COR124、(2)CONR125R126、(3)SH、(4)ヒドロキシまたはNR127−ベンゾイルで置換されたC1〜8アルキル、あるいは(5)Cyc7である;
R131は、R112と同じ意味を有する;
Cyc5、Cyc6、Cyc7およびCyc8は、(1)C3〜15一−、二−または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)1〜4個の酸素、窒素またはイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の一−、二−または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
ここで、R17’がCyc5のとき、Cyc5は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、COOHまたはCOO(C1〜8アルキル)から選択される1〜5個で置換されたものであってもよいフェニルではない;
ここで、Cyc7はフェニルではない;
Cyc4は、(1)C5〜7単環式炭素環、または(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環である;(本明細書において以下、点線aと略記するもの)および(本明細書において以下、点線bと略記するもの)は、(1)結合、または(2)二重結合である;
R9は、(1)非存在であるか、または(2)水素原子である;
ここで、
(1)点線が結合のとき、点線bは二重結合であり、R9は非存在である、
(2)点線が二重結合のとき、点線bは結合であり、R9は水素原子であり、R6非存在である、ならびに
(3)2−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−イリデン)−1−フェニルエタン−1−オンは除外される、またはその薬理学的に許容され得る塩。
(2)Yは、NR3、SおよびOから選択される、ただし、XがClのとき、YはSでないものとする、
(3)R1およびR2は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、5〜9個の炭素原子のポリシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、R4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、NH、NR6、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいはR4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に6〜10員の縮合多環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、NH、NR6、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいは、R4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、任意選択的に、N、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環または不飽和環は、OH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにR7R8からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されたものであってもよい、
(4)R3は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、および4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい、
(5)R4は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、C(=O)、S(=O)2、およびC(=O)Oから選択される、
(6)R5は、水素、OH、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、1〜8個の炭素原子のチオキシ、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子アルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびにNR9R10で置換されたものであってもよい、
(7)R6およびR7は、独立して、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、
(8)R8は、OH、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、および4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい;
(9)R9およびR10は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、あるいはR9およびR10が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、N、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、R9およびR10が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和環を形成しており、該飽和環は、NH、NR11、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい;
(10)R1は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、およびその薬学的に許容され得る塩。
R2は、(a)ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは(b)ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
Lは、(a)OR4、C(O)R4、C(O)OR4、SR4、NR3R4、C(O)NR3R4、NR3SO2R4b、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルである;あるいは(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
Yl、Y2およびY3は、独立して、(a)水素、ハロ、または−OR4aである;あるいは(b)アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bおよび/またはT3b基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bおよび/またはT3b基で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1b、T2bおよび/またはT3b基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個の基 T1b、T2bおよび/またはT3bで任意選択的に置換されたものであってもよい;
R4bは、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bおよび/またはT3b基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
Zは、NまたはCHである;
T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bは、各々独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じまたは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;または(iii)独立して、1つ以上の以下のT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの定義の(2)〜(13)の基で置換されている(i)または(ii)の基である;
(2)−OHまたは−OT6;
(3)−SHまたは−ST6;
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6、または−O−C(O)T6、式中、tは1または2である;
(5)−SO3H、−S(0)tT6、またはS(O)tN(T9)T6;
(6)ハロ;
(7)シアノ;
(8)ニトロ;
(9)−T4−NT7T8;
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8;
(11)−T4−N(T10)−T5−T6;
(12)−T4−N(T10)−T5−H;および
(13)オキソ
である;
T4およびT5は、各々独立して、単結合、TllS(O)tT12−、T11C(O)T12−、T11C(S)T12、T11OT12、T11ST12、T11OC(O)T12、T11C(O)OT12、TllC(=NT9a)T12、またはT11C(O)C(O)T12である;
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成しており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成しており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびにT11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、
である。
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されたものであってもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、T1、T2、T3の少なくとも1つはH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリール、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されたものであってもよい、である;
Yは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
Jは、(a)水素、ハロ、もしくはOR4、または(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキル、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2b、T3b基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
Zは、(a)OR4、SR4、NR3R4、NR3SO2R4aハロゲン、ニトロ、ハロアルキル;または(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキル、これらはいずれも1〜3個のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルでりであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
R4は、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1d、T2d、またはT3d基で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1c、T2c、またはT3c基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1d、T2d、またはT3d基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
T1、T1a、T1b、T1c、T1d、T2、T2a、T2b、T2c、T2d、T3、T3a、T3b、T3cおよびT3d(以下、本明細書においてT1〜1d、T2〜2d、およびT3〜3dと略記する)は、独立して以下の(1)〜(13)である、
(1)水素またはT6、式中、T6は、以下の(a)〜(c)である、
(a)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、もしくは(ヘテロアリール)アルキル;
(b)それ自体が1つ以上の同じもしくは異なる(a)の基で置換されている(a)の基;または
(c)独立して、T1〜1d、T2〜2dおよびT3〜3dの定義の以下の(2)〜(13)の基の1つ以上(好ましくは1〜3個の)で置換された(a)もしくは(b)の基、
である、
(2)OHまたはOT6、
(3)SHまたはST6、
(4)C(O)tH、C(O)tT6、またはOC(O)T6、式中、tは1または2である;
(5)SO3H、S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)T4NT7T8、
(10)T4N(T9)−T5NT7T8、
(11)T4N(T10)−T5−T6、
(12)T4N(T10)−T5H、
(13)オキソ
である、
T4およびT5は、各々独立して、単結合、T11−S(O)t−T12、T11−C(O)−T12、T11−C(S)−T12、T11−O−T12、−T11S−T12、−T11OC(O)−T12、−T11−C(O)O−T12、−T11C(=NT9a)−T12、またはT11−C(O)−C(O)−T12である;
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、以下の(1)〜(4)である、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成しており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成しており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2bおよびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、
T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびに
T11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
Zは、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、NR3aR4a、C(O)−N(H)−アルキレン−COOH、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、またはヘテロアリール、CO1HもしくはCO1T6で置換されたものである;
R3aは、水素またはアルキルである;
R4aは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の(ヘテロアリール)アルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の(ヘテロシクロ)アルキル、または(アリール)アルキルであり、該アリール基は、1個もしくは2個のT1および/またはT2で置換されたもの、および/またはさらにT3基で置換されたものである;あるいはR3aおよびR4aは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成している;
R5aは、非置換もしくは置換の(ヘテロアリール)アルキル、または(アリール)アルキルであり、該アリール基は、1個もしくは2個のT1および/またはT2基で置換されたもの、および/またはさらにT3基で置換されたものである;あるいはR5aおよびR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成したものである;R6aは、水素またはアルキルである;Jは、水素またはアルキルである;T1およびT2は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、SO3H、またはSO2R8aであり、式中、R8aは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである;あるいはT1およびT2は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成している;T3は、H、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノである;tは、1または2である;ならびにT6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロアリールである。
R6aは、水素またはアルキルである;R7aは、水素またはアルキルである;T1およびT2は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはSO2R8aであり、式中、R8aは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである;あるいはT1およびT2は、これらが結合している原子と一緒に結合して、環(例えば、ベンゾジオキソール)を形成していてもよい;T3は、H、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはシアノである。
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されたものであってもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、T1、T2、T3の少なくとも1つはH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリール、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されたものであってもよい、である;
Zは、NR3R4、NR3SO2R4a、OR4、SR4、ハロアルキル、またはハロゲンである;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい;
R4aは、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
R3bおよびR4bは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルである;
R5は、以下の(1)〜(3)である、
(1)水素、またはシアノ;
(2)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキル、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されたものであってもよい;あるいは
(3)C(O)R6、C(O)OR6、C(O)−C(O)OR、またはSO2R6a;
R6は、H、アルキル、アルケニル、NR3^R4b、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(NR3bR4b)アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは(アリール)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
R6aは、アルキル、アルケニル、NR3bR4b、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(NR3bR4b)アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは(アリール)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されたものであってもよい;
J1およびJ2は、独立して、任意選択的に置換されたC1〜3アルキレンである、ただし、J1およびJ2は、両方ともがC2アルキレンより大きくないものとする;ならびに
T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bは、各々独立して以下の(1)〜(13)である、
(1)水素またはT6、ここで、T6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じまたは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;または(iii)独立して、T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの定義の以下の(2)〜(13)の基の1つ以上(好ましくは1〜3個の)で置換された(i)または(ii)の基である、
(2)OHまたはOT6、
(3)SHまたはST6、
(4)C(O)tH、C(O)tT6、またはOC(O)T6、式中、tは1または2である、
(5)SO3H、S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)T4−NT7T8、
(10)T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)T4−N(T10)−T5−T6、
(12)T4−N(T10)−T5H、
(13)オキソ、
T4およびT5は、各々独立して、(1)単結合、(2)T11−S(O)t−T12、(3)T11−C(O)−T12、(4)T11−C(S)−T12、(5)−T11−O−T12、(6)T11−S−T12、(7)T11−O−C(O)−T12、(8)T11−C(O)−O−T12、(9)T11−C(=NT9a)−T12、または(10)T11−C(O)−C(O)−T12、
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、以下の(1)〜(4)である、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基である、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成しており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成しており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびにT11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
R2は、フッ素、臭素、または塩素である、
R3およびR4は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成している、
R5は、R6、CmH2m−R7、CnH2n−C(O)R8、CH(R9)2、CpH2p−Y−アリール1、R12またはR26であり、
式中、
R6は、1〜8Cアルキル、3〜10Cシクロアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチル、3〜7Cアルケニル、3〜7Cアルキニル、フェニル−3〜4C−アルケニル、7〜10Cポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、N−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、6−メチル−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、1,3,4−トリメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、3−チオフェン−2−イル[1,2,4]チアジアゾル−5−イル、1,1−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル、4−(4−イル−ブト−1−オキシ)安息香酸、あるいは非置換またはR61および/またはR62で置換されたフェニル原子団、式中
R61は、ヒドロキシル、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、1〜4Cアルコキシカルボニル、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボン−イル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、4−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル;テトラゾール−5−イル、2−(1〜4C−アルキル)テトラゾール−5−イルまたは2−ベンジルテトラゾール−5−イルである、および
R62は、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンである、
R7は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ(O−NO2)、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、1〜4Cアルコキシ、3〜7Cシクロアルコキシ、3〜7Cシクロアルキルメトキシ、1〜4Cアルキルカルボニル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、あるいは非置換またはR71および/またはR72で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル原子団であり、式中、
R71は、ヒドロキシル、1〜4Cアルキル、ヒドロキシ−1〜4C−アルキルまたは1〜4Cアルコキシカルボニルである、および
R72は、1〜4Cアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは1〜4Cアルコキシカルボニルである、
R8は、非置換またはR81および/またはR82で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル原子団であり、式中、
R81は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、または1〜4Cアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、および
R82は、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシまたは1〜4Cアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
R9は、CqH2q−フェニルである、
Yは、結合またはO(酸素)である、
アリール1は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、N−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、2−(1〜4C−アルキル)−チアゾル−4−イル原子団、あるいはR10および/またはR11で置換されたフェニル原子団、式中、
R10は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、R11は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキルまたは1〜4Cアルコキシであり、
mは、1〜8の整数である、nは、1〜4の整数であり、pは、1〜6の整数であり、qは、0〜2の整数である、
R12は、式(a)
式中、R13は、S(O)2−R14、S(O)2−(CH2)r−R15、(CH2)S−S(O)2R16、C(O)R17、C(O)−(CH2)r−R18、(CH2)s−C(O)−R19、ヘタリール(Hetaryl)l、アリール2またはアリール3−1〜4C−アルキルであり、R14は、1〜4Cアルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、N(R20)R21、フェニルあるいはR22および/またはR23で置換されたフェニルであり、R15は、N(R20)R21であり、R16は、N(R20)R21である、
R17は、1〜4Cアルキル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルまたはN(R20)R21であり、R18は、N(R20)R21でありR19は、N(R20)R21、フェニル、R22および/またはR23および/またはR24で置換されたフェニル、R20およびR21は、互いに独立して、水素、1〜7Cアルキル、3〜7Cシクロアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチルまたはフェニルである、あるいはR20およびR21は、これらが結合している窒素原子と一緒に該窒素原子を含めて、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環または式(b)
式中、R25は、ピリド−4−イル、ピリド4−イルメチル、1〜4Cアルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−2−イルメチル−であり、R22は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、アミノカルボニル1〜4Cアルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボン−イルであり、R23は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、1〜4Cアルキルまたは1〜4Cアルコキシであり、R24は、ハロゲンであり、
ヘタリール1は、ピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール2は、ピリジル、フェニルあるいはR22および/またはR23で置換されたフェニルであり、アリール3は、ピリジル、フェニル、R22および/またはR23で置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イルまたは4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)フェニルである、
rは、1〜4の整数であり、sは、1〜4の整数である、
R26は、式(c)
式中、R27は、C(O)R28、(CH2)t−C(O)R29、(CH2)uR30、アリール4、ヘタリール2、フェニルプロプ−1−エン−3−イルまたは1−メチルピペリジン−4−イルであり、R28は、水素、1〜4Cアルキル、OR31、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、R34および/またはR35で置換されたフェニルあるいはR36および/またはR37で置換されたピリジルであり、R29は、N(R32)R33であり、R30は、N(R32)R33、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、R31は、1〜4CアルキルでありR32は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルまたは3−VC−シクロアルキルメチルであり、R33は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルまたは3−VC−シクロアルキルメチルである、あるいは
R32およびR33は、これらが結合している窒素原子と一緒に該窒素原子を含めて、4−モルホリニル−、1−ピロリジニル−、1−ピペリジニル−または1−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成している、
アリール4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、R34および/またはR35で置換されたフェニル、R36および/またはR37で置換されたピリジルであり、R34は、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチルまたは1〜4Cアルコキシであり、R35は、ハロゲンまたは1〜4Cアルキルであり、R36は、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチルまたは1〜4Cアルコキシであり、R37は、ハロゲンまたは1〜4Cアルキルである、
ヘタリール2は、インドル−4−イル、2−メチル−キノリン−4−イル、5−クロロ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル、3−フェニル−1,2,4−チアジアゾル−5−イルまたは3−o−トリル−1,2,4−チアジアゾル−5−イルである、
tは、1〜4の整数であり、uは、1〜4の整数であり、vは、1〜2の整数であり、Xは、−C(O)−または−S(O)2−である、ならびにこのような化合物の塩。
式中、R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4Cアルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4Cアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル
R4は、1〜4Cアルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾル−5−イルを表すか、あるいは非置換または1つ以上の同一もしくは異なる原子団で置換されたフェニルまたはチオフェン原子団を表し、該置換基原子団は、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、1〜4Cアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはイソキサゾリルの群から選択される、または
その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物。
R’およびR”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表す、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4Cアルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4Cアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、R4は、C(O)−X−R5、N(H)−C(O)−R6またはN(H)−C(O)−N(H)−R2を表す、式中、
Xは、OまたはN(H)を表す、
R5は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチル、6,6−ジメチルビシクロ[3,3,I]ヘプト−2−イル、3〜7Cアルキニル、1〜4Cアルキルカルボニル−1〜4C−アルキル、アミノカルボニル−1〜4C−アルキル、フラン−2−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエト−1−イル、2−ピリジン−3−イルメチル、N−メチルピペリジン−3−イル、1−ベンジルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル−エト−2−イル、モルホリン−4−イル−エト−1−イル、2−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル−エト−1−イル、クロマン−4−イル、1−メトキシカルボニル−2−インドル−3−イル−エト−1−イル、1,3−ビス−メトキシカルボニルプロプ−1−イル、1−メトキシカルボニル−3−メチルスルファニル−エト−1−イル、1−メトキシカルボニル−2−チアゾル−2−イル−エト−1−イル、または4−メチルチアゾル−5−イル−エト−2−イルを表すか、あるいは非置換または1つ以上の原子団で置換されたベンジル−、フェニル−エト−1−イルまたは1−メトキシカルボニル−2−フェニル−エト−2−イル原子団を表し、該置換基原子団は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびフェニルの群から選択される、
R6は、2,4−ジクロロフェノキシメチル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エト−1−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、Ar1またはAr2−CH=CH−を表す、
式中、Ar1は、3−クロロフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−フェノキシフェニル、インドル5−イル、2−メチルピリジン−5−イル、キノリン−6−イルまたは2−ベンゾチアゾル−6−イルを表し、Ar2は、フラン−2−イル,フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、インドル−3−イル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニルまたはピリジン−3−イルを表す、
R7は、1〜4Cアルキル、3〜7Cアルケニル、3〜7Cシクロアルキル、1−エトキシカルボニル−2−フェニル−エト−1−イル、チオフェン−2−イルエト−1−イルまたは非置換もしくは1つ以上の原子団で置換されたフェニル原子団を表し、該置換基原子団は、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルキルチオ、1〜4Cアルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルキルカルボニルおよびフェノキシの群から選択される、
またはその塩。
R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−L1(Alk1)r−L2(R6)s基であり、式中、L1およびL2は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくは基であり、rは、ゼロまたは整数1であり、Alk1は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、sは、1、2または3の整数であり、R6は、水素もしくはハロゲン原子、または−OR7[式中、R7は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基]、−SR7、NR7R8[式中、R8は、R7に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい]、−NO2、CN、CO2R7、SO3H、S(O)R7、SO2R7、OCO2R7、CONR7R8、OCONR7R8、CSNR7R8、OCR7、OCOR7、N(R7)COR8、N(R7)CSR8、S(O)NR7R8、SO2NR7R8、N(R7)SO2R8、N(R7)CON(R8)(R9)[式中、R9は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、N(R7)CSN(R8)(R9)、N(R7)SO2N(R8)(R9)、C(R7)=NO(R8)、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基]から選択される基アルキルである;ただし、R1、R2またはR3の1つ以上が水素原子以外の置換基であるものとする;
R4は、任意選択的に置換されたフェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル基を表す;ならびに
その塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシド。
A、B、PおよびEは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはC(R2)基[式中、R2は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−NO2もしくは−CN基である]を表す、ただし、A、B、DおよびEの2つ以上がC(R2)基であるものとする;Xは、酸素もしくはイオウ原子またはN(R3)基を表し、式中、R3は、水素原子またはアルキル基である;
Q、R、SおよびTは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはC(R4)基[式中、R4は、原子もしくは−L1(Alk1)rL2(R5)基であり、式中、L1およびL2は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくは基であり、rは、ゼロまたは整数1であり、Alky1は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、sは1、2または3の整数であり、R5は、水素もしくはハロゲン原子またはOR6[式中、R6は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、SR6、NR6R7[式中、R7は、R6に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい]、NO2、CN、CO2R6、SO3H、S(O)R6、SO2R6、OCO2R6、CONR6R7、OCONR6R7、CSNR7R7、OCR6、OCOR6、N(R6)COR7、N(R6)CSR7、S(O)NR6R7、SO2NR6R7、N(R6)SO2R7;N(R6)CON(R7)(R8)[式中、R8は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、N(R6)CSN(R7)(R8)、N(R6)SO2N(R7)(R8)、C(R6)=NO(R7)シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基である] から選択される基アルキルを表す、ただし、Q、R、SおよびTの2つ以上がC(R4)基であるものとする
;ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシド。
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R2は、OR8、NR8R9、SR13、アルキルまたはCF3を表す;
R3は、ハロゲン、アルキル、CF3またはOR8を表す;
R4は、XまたはZのいずれかに結合され得るものであり、
式中、
結合は、飽和環上の任意の位置によるものである、ただし、結合は、Vに隣接した位置ではないものとし、該飽和環は、任意の位置が1つ以上のR6で置換されていてもよい;
A、B、DおよびEは同じか、または異なっており、各々、ClnR5、NまたはN−Oを表す;
Vは、O、S、NR7またはC(L1 mR14)(L2 nR14)を表す;
QおよびWは同じか、または異なっており、各々、CLnR5またはNを表す;
Tは、O、SまたはNR7を表す;
L1およびL2は同じか、または異なっており、各々、C(R15)2を表す;
mおよびnは同じか、または異なっており、各々、0、1、2、3、4または5を表す;
R5 Sは同じか、または異なっており、各々、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、CONHOH、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、NO2またはCNを表す;
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、CNまたは=Oを表す;
R7は、Hまたはアルキルを表す;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R9は、R8またはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを表す;あるいは
NR8R9は、モルホリンなどの複素環を表す;
R10は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R11およびR12は同じか、または異なっており、各々、R8であるか、またはNR11R12は、モルホリンなどの複素環を表す;
R13は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R14 Sは同じか、または異なっており、各々、H、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、CONHOH、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、NO2およびCNから選択される、ただし、mとnがともにOを表すとき、一方のR14がOR8、NR8R9またはSR13である場合、他方は、OR8、NR8R9またはSR13でないものとする;ならびに
R15は、H、アルキルまたはFを表す;または
その薬学的に許容され得る塩。
R4は、1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR’C(=O)R7、NR1SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で置換された(C1〜C6)アルキルである;
R5は、Hであるか、または1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR’C(=O)R7、NR1SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;あるいは前記(C1〜C6)アルキルは、以下の(1)および(2)である、
(1)1〜3個のOC(=O)R4a、SR4a、S(=O)R3、C(=NR9)R4a、C(=NR9)−NR4aR5a、NR−C(=NR9)−NR4aR5a、NRCOOR4a、NR−C(=O)NR4aR5a、NR−SO2−NR4aR5a、NR−C(=NR9)−R4aまたはNR−SO2−R3で置換されたもの;および
(2)1個または2個のOR4a、COOR4a、C(=O)−R4a、NR4aR5a、NRC(=O)R4a、C(=O)NR4R5aまたはSO2NR4aR5aで任意選択的に置換されたもの;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2または(C1〜C6)アルキルである;ならびにR3は、1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR’C(=O)R7、NR1SO2R6、C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R4aおよびR5aは同じか、または異なっており、Hであるか、または1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR’C(=O)R7、NR1SO2R6、C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
Q1は、単結合または(C1〜C6)アルキレンである;Q2は、1個または2個のOまたはNを含む4〜6員の飽和ヘテロシクリルである;Q3は、(C1〜C6)アルキレンである;Q4は、1〜4個のO、S、S(=O)、SO2もしくはNを含む4〜8員の芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1〜3個のOR、NRR’、−CNまたは((C1〜C6)アルキルで任意選択的に置換されたものである;
Rは、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
R6は、1個または2個のOR’で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R7およびR8は同じか、または異なっており、Hであるか、または1個または2個のOR’で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2または(C1〜C6)アルキルである;
R’は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;およびR”は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
ただし、(1)Q1に結合しているQ2の原子は炭素原子である;および(2)Q3に結合しているQ4の原子は炭素原子であるものとする;
またはそのラセミ形態、異性体、薬学的に許容され得る誘導体。
R2は、1〜10個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素原子団を表す、
R3は、メチルまたはエチルを表す、
Aは、O、SまたはNR7を表し、式中、R7は、水素、またはC1〜C3)−アルコキシで任意選択的に置換された(C1〜C6)−アルキルを表す、
Eは、結合または(C6〜C10)−アルカンジイルを表す、
R4は、(C6〜C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なるように任意選択的に原子団で置換されたものであり、該原子団は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、−SO3H、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、1,3−ジオキサ−プロパン−1,3−ジイル、(C1〜C6)−アルキルチオ、(C1〜C6)−アルキルスルフィニルおよび(C1〜C6)−アルキル−スルホニル、任意選択的にメチル置換された−NR8R9末端、5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルからなる群より選択され、
式中、R8およびR9は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アシルを表す、またはその塩。
(1)独立して、以下の(a)〜(c)を表す、
(a)水素原子;
(b)アルキル、アルケニルおよびアルキニル基から選択される基、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は各々、独立して、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ基から選択される;または
(c)式(CH2)n−R6の基、式中、nは、0〜4の整数であり、R6は、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す;
(2)R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員の環を形成しており、該環は、飽和または不飽和であり、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される;
R3は、式(CH2)n−Gの基であり、式中、nは0〜4の整数であり、Gは、0〜4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、該基は、以下の(1)〜(3)から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである、
(1)ハロゲン原子;
(2)アルキルおよびアルキレン基、該アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して、ハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである;ならびに
(3)フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基;
R4は、水素原子、アルキルまたはアリール基を表す。
ポリペプチドまたはペプチドインヒビター
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、単離されたPDE7ポリペプチドまたはペプチドインヒビターを含み、PDE7活性を阻害する単離された天然ペプチドインヒビターと合成ペプチドインヒビターを包含する。本明細書で用いる場合、用語「単離されたPDE7ポリペプチドまたはペプチドインヒビター」は、PDE7に結合すること、PDE7と基質への結合に関して競合すること、および/またはPDE7と直接相互作用することでCAMPのPDE7依存性切断を阻害することによりcAMPのPDE7依存性切断を阻害するポリペプチドまたはペプチドであって、実質的に純粋であり、天然状態では一緒に見られることがあり得る他の物質を、その意図される用途に実用的かつ適切な程度まで本質的に含まないものをいう。
本発明の方法に有用なPDE7阻害性ペプチドは、PDE7酵素活性に重要な標的領域(PDE7の触媒ドメインなど)を模倣するアミノ酸配列によって例示される。PDE7AとPDE7Bは、触媒ドメインにおいて70%の同一性を有する(Hetman,J.M.ら、PNAS 97(1):472−476、2000年)。PDE7A1の触媒ドメインは、配列番号:2のアミノ酸残基185〜456である。PDE7A2の触媒ドメインは、配列番号:4のアミノ酸残基211〜424である。PDEBの触媒ドメインは、配列番号:6のアミノ酸残基172〜420である。本発明の方法の実施に有用な阻害性ペプチドは、サイズが約5アミノ酸〜約250アミノ酸の範囲である。また、分子モデル設計および合理的分子設計を用いて、PDE7触媒領域の分子構造を模倣し、PDE7の酵素活性を阻害するペプチドが作製およびスクリーニングされ得る。モデル設計に使用される分子構造としては、抗PDE7モノクローナル抗体のCDR領域が挙げられる。特定の標的に結合するペプチドの同定方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、分子インプリンティングは、巨大分子構造(特定の分子に結合するペプチドなど)のデノボ構築に使用され得る。例えば、Shea,KJ.、「Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers:The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties」、TRIP2(5):[ページ番号なし]、1994年を参照のこと。
本発明の方法の一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7依存性cAMP切断の阻害能を有するPDE7発現インヒビターである(PDE7A、PDE7B、または両方)。本発明のこの実施形態の実施において、代表的なPDE7発現インヒビターとしては、PDE7アンチセンス核酸分子(アンチセンスmRNA、アンチセンスDNA、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなど)、PDE7リボザイム、およびPDE7RNAi分子が挙げられる。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、標的PDE7(例えば、PDE7A、PDE7Bまたは両方)のmRNAを特異的に切断するリボザイムである。PDE7を標的化するリボザイムは、PDE7の量および/または生物学的活性を低下させるためのPDE7阻害剤として利用され得る。リボザイムは、該リボザイムの配列に完全または一部相同な配列を有する核酸分子を切断することができる触媒性RNA分子である。標的RNAと特異的に対合し、特定の位置でホスホジエステル主鎖を切断し、それにより該標的RNAを機能的に不活化するRNAリボザイムをコードするリボザイム導入遺伝子を設計することが可能である。この切断の実施において、リボザイムは、自身が変化することはなく、したがって再利用と他の分子の切断が可能である。リボザイム配列をアンチセンスRNA内に含めることによってRNA切断活性が付与され、それにより、アンチセンス構築物の活性が増大する。
別の態様において、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被検体において処置するのに有用なPDE7活性を阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、(a)複数の薬剤の各々の複数についてPDE7活性の阻害に関するIC50を測定すること;(b)該複数の薬剤から、PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤を選択すること;(c)PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤のPDE4活性の阻害に関するIC50を測定すること;(d)PDE7の阻害に関するIC50の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤を同定すること;ならびに(e)同定された化合物の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること(ここで、PDE7阻害阻害に関して約1μM未満のIC50、およびPDE7の阻害に関するIC50の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも1つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被検体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なPDE7阻害剤を示す)を含む。
一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含み、該PDE7酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。該方法の一部のある実施形態において、神経系運動障害は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能なものである。該方法の一部のある実施形態において、神経系運動障害は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、血液脳関門を通過するか、または迂回するかのいずれかとなるように投与される。好ましくは、該処置方法において投与される阻害剤、化合物または組成物は、該運動障害の処置が可能となるような充分な量および充分な速度で、血液脳関門を通過し得るものである。薬剤が血液脳関門を通過するのを可能にするための方法は当該技術分野で知られており、薬剤サイズの最小化、通過を助長する疎水性因子の提供、および血液脳関門を通過する相当な透過性を有する担体分子とのコンジュゲーションが挙げられる。
実施例1
この実施例では、PDE7インヒビターの効力を測定するためのアッセイを記載し、本発明の方法に有用ないくつかの代表的なPDE7阻害剤のPDE7阻害の効力を示す。
表1に列挙した化合物を阻害活性について、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトPDE7Aおよび7B酵素を用いて行なうPDE7ホスホジエステラーゼアッセイにおいて試験した。組換えヒトPDE7A酵素は、BPS Bioscience(カタログ番号60070)から購入したものであり、Genbank受託番号NM_002603(アミノ酸121末端)で、N末端GSTタグ、MW=66kDaを有し、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で発現させたものであり、302pmol/分/μgの比活性を有する組換えヒトPDE7B酵素は、BPS Bioscience(カタログ番号60071)から購入したものであり、Genbank受託番号NM_018945(アミノ酸107末端)で、N末端GSTタグ、MW=66kDaを有し、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で発現させたものであり、53pmol/分/μgの比活性を有する。
使用したアッセイ法は、基質として[3H]−cGMP(SPAマニュアル、Amersham Biosciences)を用いたシンチレーション近接アッセイ(SPA)(GE Healthcareから入手、製品コードTRKQ7100)とした。精製ヒトPDE7AおよびPDE7B(BPS Bioscienceから入手、San Diego,CA)を希釈し、25mM Tris−Cl(pH8.0)、100mM NaCl、0.05%Tween 20、50%グリセロールおよび3mM DTTを含有する溶液中に保存した。
PDE7アッセイは、以下の反応混合物(終濃度):50mM Tris−Cl(pH8.0)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.5mg/ml BSA、5%DMSO(2.5%DMSO中のOM056を除く)および2ngのPDE7Aまたは0.2ngのPDE7B組換えタンパク質(最終容量0.1mL)中で行なった。
PDE7ホスホジエステラーゼ酵素阻害アッセイの結果を以下の表2にまとめ、、図3A〜6Bに示す。
この実施例では、PDE7インヒビターの選択性を測定するための一組のアッセイを記載し、OM69(化合物1)、OM056(化合物2)、OM955(化合物3)、およびOM956(化合物4)が各々、試験した他のすべてのホスホジエステラーゼ酵素と比べて、PDE7を選択的に阻害することを示す。これらのアッセイには、PDE6を例外として、各PDEファミリーの代表例を含めた。
ホスホジエステラーゼ活性を、シンチレーション近接アッセイ(SPA、GE Healthcare:製品コードTRKQ7100)によって、PDE 3A、4A、8Aに対する基質として[3H]−cAMPを、またはPDE 1B、2A、5A、9A、10Aおよび11Aに対する基質として[3H]−cGMPを用いて測定した。精製ヒトPDE1B、PDE2A、PDE3A、PDE4A、PDE5A、PDE8A、PDE9AおよびPDE11A4は、BPS Bioscience,San Diego,CAから入手した。また、精製マウスPDE10AもBPS Biosciencesから入手した。マウスPDE10Aは、ヒトPDE10と識別不可能な運動論的阻害性挙動を示すことに注目されたい。したがって、マウスPDE10Aを用いて得られた結果は、ヒトPDE10を代表すると考えられる。
表3は、試験した一群のPDEに対してアッセイした該4種類のPDE7阻害性化合物についての選択性アッセイの結果を示す。表3の値は、その他のPDEに対するPDE7Aの選択性倍数を単位として示しており、表示したPDEに対するIC50値を、実施例1のPDE7Aに対するIC50値で除算することによって求めた。したがって、例えば、PDE1Bに関するOM955の342倍という値は、OM955が、PDE7Aと比べてPDE1Bのインヒビターとして、342倍効力が低いことを意味する。括弧で示した数値は、実施例1の種々の化合物のPDE7Aに対するIC50値である。表3において「より大きい」と示した選択性倍数の値は、最高濃度の化合物で、酵素標的がわずかだけ(すなわち、50%未満)阻害され、より高濃度は、化合物がアッセイ混合物中に不溶性となったため使用できなかった状況を反映する。その結果、選択性の最小概算値しか得られなかった。
表3で上記に示したように、代表的なPDE7阻害剤OM69、OM056、OM955およびOM956はすべて、PDE1B、PDE2A、PDE3A、PDE4A、PDE5A、PDE8A、PDE9A、PDE10AおよびPDE11Aと比べてPDE7AとPDE7Bに対して選択的である。
この実施例では、PDE7インヒビターの代謝安定性、およびPDE7インヒビターがマウス脳内にインビボで分配される能力を評価するための方法を記載する。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME,USA)、個々に収容。
脳を取り出し、後続の解析のために液体窒素中で急速凍結させた。血漿および脳試料は−80℃またはドライアイス上で保存し、化合物の濃度を、LC/MS/MS解析によって以下のようにして測定した。
試料抽出物を、2.1×30mm充填Xterra C18−MS高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラム(Waters Corp,Milford,MA)上にインジェクトした。HPLCカラムから化合物を溶出させる移動相を、Thermo Surveyor MS Plus HPLC 4元ポンピングシステム(Thermo Fisher Scientific,San Jose,CA)およびHTC PALオートインジェクター(LEAP Technologies,Chapel Hill,NC)を用いて負荷した。
OM69(化合物1)、OM056(化合物2)、OM955(化合物3)およびOM956(化合物4)の組織濃度に関するデータを、3匹のマウスから各時点で取得し、平均した。図7は、化合物OM69(化合物1)の血漿濃度、脳濃度、および脳/血漿比を、240分間の時間推移でグラフにて示す。図7に示されるように、曝露の最初の15分以内では、OM69が血漿中(51ng/g)および脳組織内(25ng/g)に検出された。ピークレベルはIP注射の30分後に見られ(血漿59ng/gおよび脳44ng/g)、その後、血漿レベルおよび脳レベルはともに急速に低下した。すべての時間点で、脳レベルと血漿レベルの両方がLC/MS/MSアッセイの定量下限(2ng/g)より高くなったとき、血漿に対する脳の比は45〜75%であった。
図7に示されたデータは、OM69(化合物1)が脳内濃度44ng/gに達し、これは、用量1mg/kgの注射30分後で124nMに換算されることを示唆する。取込みが線形性で脳内分布が均一であると仮定すると、マウスへの0.1mg/kgの投与によって最大濃度12.4nMがもたらされると予測され得、これは、実施例1で報告した1.3nMおよび4.8nMのIC50値に基づくと、脳内でPDE7阻害を達成するのに充分である。MPTPモデル(実施例5〜7に記載)で試験したその他の3種類の化合物についても同様の計算をすると、有効性が観察された用量および時間点において、最大脳濃度に関して以下の結果:OM955:0.5mg/kgで241nM;OM956:0.5mg/kgで328nM;およびOM056: 0.5mg/kgで71nMが得られた。各場合において、これらのレベルは、PDE7AまたはPDE7Bを阻害する化合物のIC50値の大きい方の少なくとも2倍過剰であることに注目されたい。
この実施例は、代表的なPDE7インヒビターOM69(化合物1)が、既知パーキンソン病標的と有意に相互作用しないことを示す。
代表的なPDE7インヒビターOM69(化合物1)を、いずれかの試験対象標的との相互作用の証拠が存在するかどうかを調べるために、一群の既知パーキンソン病標的に対して試験した。
1. カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)酵素アッセイ
カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)を、下記の変形を伴って、Zurcher,G.ら、J. Neurochem 38:191−195、1982年に記載のようにしてアッセイした。COMTの供給源は、ブタ肝臓から単離した。基質は、3mMのカテコール+S−アデノシル−L−[メチル−3H]メチオニンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(100mMリン酸カリウム、10mM MgCl2、3mM DTT(12U/mlのADA含有)、pH7.4)中10μMで試験した。反応液を37℃で15分間プレインキュベートし、COMT酵素を添加し、反応液を37℃で60分間インキュベートした。[3H]−グアヤコールを計数し、定量した。従来IC50値0.31μMを有する陽性対照参照化合物3,5−ジニトロカテコールをこのアッセイで使用した。
モノアミンオキシダーゼMAO−Bを、下記の変形を伴って、Urban,P.ら、FEBS Lett 286(1−2):142−146、1991年に記載のようにしてアッセイした。
ヒト組換えMAO−Bは、昆虫Hi5細胞から単離した。基質は50μMキヌラミンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、実験1では、インキュベーションバッファー(100mMリン酸カリウム、pH7.4)中10μMで試験した。実験2では、化合物OM69を10μMと1μMで試験した。反応液を37℃で15分間プレインキュベートし、MAO−B酵素を添加し、反応液を37℃で60分間インキュベートした。4−ヒドロキシキノリンの分光蛍光分析的定量を行なった。従来IC50値5.3nMを有する陽性対照参照化合物R(−)−デプレニルをこのアッセイで使用した。
チロシンヒドロキシラーゼを、下記の変形を伴って、Roskoski,R.,Jr.ら、J. Biochem 218:363−370(1993)に記載のようにしてアッセイした。チロシンヒドロキシラーゼはWistarラット脳から単離した。基質は100μMのL−[3,5−3H]チロシン+L−チロシンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(125mM MES、pH6.0、0.5mg/mlカタラーゼ、12.5mM DTT、0.5mM(6R)−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン)中10μMで試験した。反応液を37℃で15分間プレインキュベートした。チロシンヒドロキシラーゼ酵素を添加し、反応液を37℃で20分間インキュベートした。[3H]−H2Oを定量した。従来IC50値20μMを有する陽性対照参照化合物α−メチル−L−P−チロシンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD1放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Dearry,A.ら、Nature 347:12−16,1990に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD1受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンド1.4nMの[3H]SCH−23390とした。非特異的リガンドは10μMの(+)−ブタクラモールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を37℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値1.4nMを有する陽性対照参照化合物R(+)−SCH−23390をこのアッセイで使用した。
ドーパミンD2L放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Grandy,D.K.ら、PNAS 86:9762−9766、1989年に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD2L受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.16nMの[3H]−スピペロンとした。非特異的リガンドは10μMのハロペリドールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を25℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.26nMを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD3放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Sokoloff,P.ら、Nature 347:146−151,1990に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD3受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.7nMの[3H]−スピペロンとした。非特異的リガンドは25μM S(−)スルピリドとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を37℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.36nMを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD4.2放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Van tol,H.H.M.ら、Nature 350:610−614,1991に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD4.2受容体をCHO−K1細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.5nMの[3H]−スピペロンとした。非特異的リガンドは10μMのハロペリドールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を25℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.5nMを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD5放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Sunahara,R.K.ら、Nature 350:614−619、1991年に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD5受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、2nMの[3H]−SCH−23390とした。非特異的リガンドは10μMのフルペンチキソールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を37℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値1.5nMを有する陽性対照参照化合物R(+)−SCH23390をこのアッセイで使用した。
ガバペンチン放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Gee,N. S.ら、J. Biol. Chem. 277(10):5768−5776、1996年に記載のようにして行なった。ガバペンチンは、Wistarラット脳皮質から採取した。アッセイに用いたリガンドは、0.02μMの[3H]ガバペンチンとした。非特異的リガンドは100μMのガバペンチンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(10mM HEPES、pH7.4)中10μMで試験した。反応液を25℃で30分間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.04μMを有する陽性対照参照化合物ガバペンチンをこのアッセイで使用した。
ドーパミントランスポーター(DAT)放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Giros,B.ら、Trends Pharmacol Sci 14Α3−49、1993年に記載のようにして行なった。ヒト組換えDATをCHO−K1細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.15nMの[125I]−RTI−55とした。非特異的リガンドは10μMのノミフェンシンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、100mM NaCl、1μMロイペプチン、10μM PMSF)中10μMで試験した。反応液を4℃で3時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値1.7nMを有する陽性対照参照化合物GBR−12909をこのアッセイで使用した。
アデノシンA2A受容体放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Varani,K.ら、Br. J. Pharmacol. 777:1693−1701、1996年に記載のようにして行なった。ヒト組換えA2A受容体をHEK−293細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.05μMの[3H]CGS−21680とした。非特異的リガンドは50ΜmのNECAとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、2 U/mL アデノシンデアミナーゼ)中10μMで試験した。反応液を25℃で90分間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.13μMを有する陽性対照参照化合物CGS−21680をこのアッセイで使用した。
上記のアッセイの結果を以下の表5にまとめる。アッセイに使用したOM69の量は、「OM69」と表示した欄に括弧で示す。結果を、標的に対するリガンド結合または標的の酵素活性の阻害パーセントで示す。陽性対照をアッセイ性能の確認物質として、表示したとおりに各アッセイに含めた。
表5に示した結果は、PDE7Bに関するIC50の2000倍より大きい濃度であっても、代表的なPDE7インヒビターOM69は、COMT、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミントランスポーター、ガバペンチン受容体、またはいずれのドーパミン受容体サブタイプも実質的に阻害しないことを示す。
MPTPパーキンソン病モデルにおける代表的なPDE7阻害性化合物の薬理学的評価
この実施例では、代表的なPDE7阻害剤OM69(化合物1)を、初期試験においてパーキンソン病のMPTPマウスモデルで評価した。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME,USA)、個々に収容。
ブリーディング引退雄マウス(12〜15匹/群、合計約48〜60匹の動物)を生理食塩水、または2×15mg/kgのMPTP(12匹を生理食塩水;36匹をMPTP)のいずれかで処理し、パーキンソニズム状態(ドーパミンの神経化学的減損それに伴う挙動欠陥)を誘導した。プロトコルを概略的に示すフローチャートを図8に示す。
この実施例で使用したMPTPモデルは、一般に認められているPDマウスモデルであり、当業者によってヒトのPDの予測モデルとみなされている(Tillerson,J.L.ら、Exp. Neurol. 77S(1):80−90、2002年;Tillerson,J.L.ら、J. Neurosci Methods 123(2):189−200、2003年)。
MPTPパーキンソン病モデルにおける代表的なPDE7阻害性化合物の薬理学的評価:確認試験
この実施例では、代表的なPDE7インヒビターOM69(化合物1)を、パーキンソン病のMPTPマウスモデルにおいて評価した。この試験は、実施例5の所見を確認するため、およびOM69の効果の統計学的証拠を提供するために設計した。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME,USA)、個々に収容。
データは、Prism 4.0ソフトウェアを用いて解析した。一元配置 ANOVAおよび事後的Student−Newman−Keuls検定(適宜)によって各群を解析した。p<0.05に達したものを有意とみなした。ストライド長グラフにおいて統計学的に有意な処置群を、表6において文字によって表示する。同じ文字を有する群は統計学的に有意ではない;同じ文字でない群は互いに有意に異なる。
ブリーディング引退雄マウス(合計28匹の動物)2×15mg/kgのMPTP(12匹を生理食塩水;36匹をMPTP)で処理し、パーキンソニズム状態(ドーパミンの神経化学的減損それに伴う挙動欠陥)を誘導した。プロトコルを概略的に示すフローチャートを図12に示す。第1日目、ベースラインストライド長を測定し、次いで、マウスをすべてMPTPまたは生理食塩水で処理した。第8日目、ストライド長を再度測定し、次いで、MPTP処理動物を14匹の2つの群に無作為に分けた。実施例5に記載のように、図12に示した連続処置による投与を連日行ない、各場合において、投与の20分後にストライド長を測定した。フローチャートの四角の中の「n」の値は、該当する日に有用なデータが得られた動物の数を示す(ステップタスクができない動物が数匹いる場合があった)。
これらの試験の結果を以下の表6にまとめる。表中では、2つの異なる投薬量のL−ドパ、5つの異なる投薬量のOM69(化合物1)、およびL−ドパとOM69の組合せで処置したMPTP処理マウスのストライド長を、未処置対照マウスおよび薬物を受けていないMPTP処理マウスと比較している。図18に、このデータのサブセットを示す。
OM69とL−ドパとの比較:
表6を参照すると、この実験では、MPTPによってストライド長の有意な減少引き起こされた(文字「B」対「A」)。1mg/kgのL−ドパでの処置では、ストライド長の有意な増大はもたらされなかったが、5mg/kgのL−ドパでの処置により、ストライド長は対照(非病変)値に戻った(「A」対「A」)。また、低用量のOM69(0.01mg/kgまたは0.03mg/kg)での処置でもストライド長は長くならなかったが、中間用量での処置では、統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされた(「C」対「B」)。また、高用量(0.1mg/kg)のOM69での処置でも統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされ、さらに、ストライド長は対照(非病変)値に戻った(「A」対「A」)。これらの結果は、PDE7阻害性化合物OM69が、MPTP処理マウスのストライド長の回復においてL−ドパと同様に有効であること、さらに、L−ドパよりもほぼ50倍大きな効力のあることを示す。
また、L−ドパとのOM69の2種類の組合せの投与もこの実験において試験した。第1の組合せ(1mg/kgのL−ドパ+0.03mg/kgのOM69)では、1.13cmという統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされ、これは、該用量の薬剤単独での有意でない増大の和(0.35 cm)よりも大きかった。また、第2の組合せ(1mg/kgのL−ドパ+0.05mg/kgのOM69)でも統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされ、さらに、ストライド長は対照(非病変)値に戻った(「A」対「A」)。この増大の大きさ(1.58cm)は、0.05mg/kgのOM69での増大+1mg/kgのL−ドパの有意でない増大の和(0.8cm)よりも統計学的に有意に大きかった(p<0.0001)(図18のチャートの右側の理論的相加バーで表示)。これらの結果は、PDE7阻害性化合物OM69とL−ドパが相加的より大きな様式で相互作用してMPTP処理マウスのストライド長を補正することを強く示唆する。
MPTPパーキンソン病モデルにおける一群の代表的なPDE7阻害性化合物の薬理学的評価
この実施例では、使用されるインヒビターの具体的な化学構造とは無関係に、PDE7の阻害によってMPTPマウスモデルにおいてパーキンソニズム症状が改善され、したがって、PDE7の阻害で充分ストライド長の改善が観察されるという仮説を試験するため、一群の代表的なPDE7阻害剤をパーキンソン病のMPTPマウスモデルにおいて評価した。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢Charles River Laboratories、Wilmington,MA)、個々に収容。35匹のマウスの3つの群を、1週間あけて連続して試験した。
第1日−ベースラインストライドの取得
第2a日−第2ベースラインストライドの取得
第2b日−MPTP注射
第7日−ストライド欠陥の取得およびスクリーニング
第8a日−第2欠陥ストライドの取得
第8b日−化合物試行の開始
第9日進行.−異なる用量の化合物を連日した
化合物投与:これらの化合物は水溶性に広くばらつきがあるため、いくつかの異なる製剤が必要であった。L−ドパは、100μlのリン酸緩衝生理食塩水中にて投与した。L−ドパで処置した動物では、末梢血中でのL−ドパの分解を最小限にするため、L−ドパでの処置での処置の15分前に、ドパデカルボキシラーゼ阻害薬ベンセラジド(100μL of a 12.5mg/kgのsolution)を投与した。OM955(化合物3)とOM056(化合物2)は、200μlのジメチルアセトアミド:ポリエチレングリコール400:0.03Mメタンスルホン酸(DMA:PEG:MSA−10%:40%:50%)中にて投与した。OM956(化合物4)は、200μlの0.03M酒石酸(TA)中にて投与した。図13Aおよび13Bは、これらのビヒクルはいずれも、それ自体を投与したときMPTP処理マウスのストライド長を変化させないことを示す。したがって、観察された処置効果は、PDE7阻害性化合物それ自体の単独によるものである。試験した各化合物については、MPTPモデルにおいて最も有効な用量を特定するために予備実験を行なった。場合によっては、最適用量より高い用量では、ストライド長の有意な増大がもたらされないことが観察された。この「オーバーシュート」現象は、MPTP処理マウスにおいてL−ドパでも観察された(この場合、低容量では活動性低下が改善されるが、高用量ではジスキネジーまたは運動制御不能が誘発される)(Lundblad M.ら、Exp Neurol. 194(1):66−15(2005);Pearce R.K.ら、Mov Disord. 10(6):731−40(1995);Fredriksson,A.ら、Pharmacol−Toxicol. 67(4):295−301(1990))。
この試験の結果を図14〜17に示す。図14は、0.5mg/kgの用量のOM955により、MPTP処理マウスのストライド長の統計学的に有意な改善がもたらされることを示す(MPTP群と比べてp<0.005)。注射の20分後および1時間後ではともに、ストライド長は、非病変動物のストライド長に完全に回復する。図15A〜Cは、OM955とL−ドパの併用により、ストライド長の回復に対して相加的より大きな効果が奏されることを示す。図15Aおよび15Bは、それぞれ、低用量のL−ドパ(1mg/kg)またはOM955(0.1mg/kg)は、単独で投与したとき、ストライド長が長くならないことを示す。しかしながら、図15Cは、これらの低用量を一緒に投与すると、ストライド長が非病変動物のストライド長に完全に回復することを示す(MPTP群と比べてp<0.005)。
Claims (66)
- 神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、それを必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含み、該PDE7酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
- 前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツレット症候群、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記神経系運動障害がパーキンソン病である、請求項3に記載の方法。
- 運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも1つである、請求項4に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が不穏下肢症候群(RLS)である、請求項3に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動(PLMS)である、請求項3に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約100nM未満のIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きいPDE1B活性の阻害に関するIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きいPDE10活性の阻害に関するIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE3活性の阻害に関するIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE3およびPDE4活性の阻害に関するIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE4およびPDE8活性の阻害に関するIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- PDE7薬剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDE10およびPDE11の活性の阻害に関するIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の10分の1より小さい選択的PDE7インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の50分の1より小さい高度に選択的PDE7インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、(i)選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または(ii)該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7阻害剤である、請求項2または3に記載の方法。
- PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、(i)パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または(ii)パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7阻害剤である、請求項4に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が約450g未満/モルの分子量を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ドーパミン作動剤がレボドパ(L−ドーパ)である、請求項22に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が、ドーパミンD1受容体を活性化および/または黒質線条体系の神経末端内および/または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が血液脳関門を通過できるものである、請求項1に記載の方法。
- 前記PDE7阻害剤が
- 前記PDE7阻害剤が
- 前記PDE7阻害剤が
- 前記PDE7阻害剤が
- 神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被検体において処置するのに有用であり、PDE7活性を阻害する薬剤を同定するための方法であって、
(a)複数の薬剤の各々について、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関するIC50を測定すること;
(b)該複数の薬剤から、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤(1種類または複数種)を選択すること;
(c)PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤(1種類または複数種)のPDE4活性の阻害に関するIC50を測定すること;
(d)PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤(1種類または複数種)を同定すること;ならびに
(e)同定された化合物(1種類または複数種)の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること、ここで、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50、ならびにPDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有し;モデルアッセイにおいて少なくとも1つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被検体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なPDE7阻害剤を示す、
を含む方法。 - 前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項30に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツレット症候群、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記神経系運動障害がパーキンソン病である、請求項32に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が不穏下肢症候群(RLS)である、請求項32に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動(PLMS)である、請求項32に記載の方法。
- 工程(e)が、さらに、神経系運動障害モデルアッセイにおいてPDE7阻害剤を、ドーパミンD1受容体を活性化および/または黒質線条体系の神経末端内および/または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与すること、ならびにドーパミン受容体アゴニストと併用して投与した場合、少なくとも1つの運動異常に対して相加効果より大きな効果をもたらすPDE7阻害剤を同定することを含む、請求項30に記載の方法。
- さらに、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤(1種類または複数種)のPDE3の阻害に関するIC50を測定すること、ならびにPDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE3活性の阻害に関するIC50を有する化合物(1種類または複数種)を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤(1種類または複数種)を同定することを含む、請求項30に記載の方法。
- さらに、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が約1μM未満である薬剤(1種類または複数種)のPDE5の阻害に関するIC50を測定すること、ならびにPDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE5活性の阻害に関するIC50を有する化合物(1種類または複数種)を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤(1種類または複数種)を同定することを含む、請求項30に記載の方法。
- 神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、
(i)PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有すること;ならびに
(ii)PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE3の阻害に関するIC50を有すること
を特徴とする方法。 - 前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項39に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツレット症候群、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、請求項41に記載の方法。
- 運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも1つである、請求項42に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が不穏下肢症候群(RLS)である、請求項41に記載の方法。
- 前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動(PLMS)である、請求項41に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約100nM未満のIC50を有する、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きいPDE1B活性の阻害に関するIC50を有する、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きいPDE10活性の阻害に関するIC50を有する、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有する、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE8活性の阻害に関するIC50を有する、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8およびPDE11の活性の阻害に関するIC50を有する、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するIC50の10分の1より小さい化学物質化合物である、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するIC50の50分の1より小さい化学物質化合物である、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的(1種類もしくは複数種)における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さい化学物質化合物である、請求項41に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7活性の阻害に関するIC50を有する、請求項42に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、PDE7Aの阻害に関するIC50とPDE7Bの阻害に関するIC50の小さい方が、 ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的(1種類もしくは複数種)における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さい化学物質化合物である、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、請求項39に記載の方法。
- ドーパミン作動剤がレボドパ(L−ドーパ)である、請求項57に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、ドーパミンD1受容体を活性化および/または黒質線条体系の神経末端内および/または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が、約450g未満/モルの分子量を有する、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が血液脳関門を通過できる、請求項39に記載の方法。
- 該化学物質化合物が
- 該化学物質化合物が
- 該化学物質化合物が
- 該化学物質化合物が
請求項39に記載の方法。 - 神経系の障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含み、該PDE7酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
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