JP2010516733A - 新規医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび式(I):
[式中:
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか;またはR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換3−、4−、5−または6員の飽和環を形成してもよく;
qは1または2であり;
R3およびR4は水素であるか;あるいはqが1である場合、R3およびR4は、互いに結合する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく;
Xは炭素または窒素であり;
nは0、1または2であり、ここに、存在する場合、R5は、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは−O−R8または−OCH2R8であり、ここに、R5またはR7の一方は水素またはR5であり;およびR8は、フェニル環または5または6員芳香族ヘテロサイクリック環(独立して、1個またはそれ以上の窒素、硫黄または酸素原子を含む)であり、ここに、フェニル環またはヘテロサイクリック環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよい]
で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および癲癇および気分障害を含むある種の障害の治療におけるかかる組成物の使用に関する。
[式中:
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか;またはR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換3−、4−、5−または6員の飽和環を形成してもよく;
qは1または2であり;
R3およびR4は水素であるか;あるいはqが1である場合、R3およびR4は、互いに結合する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく;
Xは炭素または窒素であり;
nは0、1または2であり、ここに、存在する場合、R5は、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは−O−R8または−OCH2R8であり、ここに、R5またはR7の一方は水素またはR5であり;およびR8は、フェニル環または5または6員芳香族ヘテロサイクリック環(独立して、1個またはそれ以上の窒素、硫黄または酸素原子を含む)であり、ここに、フェニル環またはヘテロサイクリック環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよい]
で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および癲癇および気分障害を含むある種の障害の治療におけるかかる組成物の使用に関する。
Description
本発明は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよびα−アミノカルボキシアミド誘導体ナトリウムチャンネル遮断剤、例えば、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、癲癇、および気分障害を含むある種の障害の治療におけるかかる組成物の使用に関する。
サブスタンスPは、神経伝達物質および神経調節物質として機能する単鎖ポリペプチドである。これはタキキニン神経ペプチドファミリーに属する。中枢神経系において、サブスタンスPは、気分障害、不安、ストレス、強化、ニューロン新生、呼吸リズム、神経毒性、吐き気/嘔吐および痛みの調節に関連する。サブスタンスPの内因性受容体は、ニューロキニン1受容体(NK1受容体)である。アプレピタント(EmendTM)を含む多くのNK1受容体アンタゴニストが知られており、急性および遅発性化学療法誘発吐き気および嘔吐の防止および術後の吐き気および嘔吐の防止において用いるために販売されている。NK1受容体アンタゴニストの他の可能性ある用途は、不安およびうつ病、痛み、炎症性疾患、過活動膀胱、睡眠障害、アレルギー性障害、CNS障害、皮膚障害、咳および胃腸障害の治療を含む。
電位依存性ナトリウムチャンネルは、ニューロン体にて通常開始され、神経軸索に沿って末端まで伝達される電気的脱分極の波である活動電位の開始段階に関与する。末端にて、活動電位は、カルシウム流入および神経伝達物質の放出を引き起こす。ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどのあるナトリウムチャンネルブロッカーは、癲癇の治療に用いられる。この場合、電位依存性ナトリウムチャンネルの部分的阻害がニューロン興奮性を減少させ、かつ、発作伝搬を減少させる。これらの薬物の重要な特徴は、それらの使用依存性作用メカニズムである。該薬物は、チャンネルが開いた後迅速に採用されるチャンネルの不活性配置を安定化すると考えられている。この不活性状態は、再活性化されるようにチャンネルがその休止(閉じた)状態に戻る前の不応期を提供する。結果として、使用依存性ナトリウムチャンネルブロッカーは、例えば、疼痛性刺激に応答して、高周波数でのニューロンの発火を遅らせ、例えば、発作の間に起こりうる長期のニューロンの脱分極の間に、反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低周波数で引き起こされた活動電位は、これらの薬物によって有意に影響を受けないが、十分に高い濃度のこれらの薬物は、各々、チャンネルの休止状態または開口状態を遮断することができるので、安全限界は各ケースで異なる。
使用依存的に電位依存性ナトリウムチャンネルを遮断する薬物はまた、躁または鬱の症状を減少させるか、または気分安定剤として、気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的および前臨床的証拠もまた、使用依存性ナトリウムチャンネルブロッカーが統合失調症の症状を減少させるのに役立つことを示唆する。これらの精神医学的障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の減少に由来しうると仮定される。グルタメート放出の減少は、前頭葉などの重要な脳領域における使用依存性ナトリウムチャンネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャンネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与しうる。
ラモトリジンは、米国において双極性障害の患者の気分エピソードの防止用として示されている有効な抗痙攣剤である。しかしながら、この薬剤の効果は、急に発症した場合に、発疹を防ぐために4〜6週の用量漸増の必要性により制限される。加えて、ラモトリジンおよび他のナトリウムチャンネル遮断剤は、CNS副作用の発現の理由から効果を達成するための調査を行うことができる用量範囲に限定される。
本発明の目的は、単独投与した場合に、個々の成分に関して改善された臨床効果を可能にする新規医薬組成物を同定することである。
さらなる本発明の目的は、新規医薬組成物を同定することである。改善された許容性を達成するため、すなわち副作用を現象させるための、少用量の活性成分の使用を可能にする。
さらなる本発明の目的は、新規医薬組成物を同定することである。改善された許容性を達成するため、すなわち副作用を現象させるための、少用量の活性成分の使用を可能にする。
本発明による解決法は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび式(I):
[式中:
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか;またはR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換3−、4−、5−または6員の飽和環を形成してもよく;
qは1または2であり;
R3およびR4は水素であるか;あるいはqが1である場合、R3およびR4は、互いに結合する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく;
Xは炭素または窒素であり;
nは0、1または2であり、ここに、存在する場合、R5は、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは−O−R8または−OCH2R8であり、ここに、R5またはR7の一方は水素またはR5であり;およびR8は、フェニル環または5または6員芳香族ヘテロサイクリック環(独立して、1個またはそれ以上の窒素、硫黄または酸素原子を含む)であり、ここに、フェニル環またはヘテロサイクリック環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよい]
で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物である。
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか;またはR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換3−、4−、5−または6員の飽和環を形成してもよく;
qは1または2であり;
R3およびR4は水素であるか;あるいはqが1である場合、R3およびR4は、互いに結合する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく;
Xは炭素または窒素であり;
nは0、1または2であり、ここに、存在する場合、R5は、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは−O−R8または−OCH2R8であり、ここに、R5またはR7の一方は水素またはR5であり;およびR8は、フェニル環または5または6員芳香族ヘテロサイクリック環(独立して、1個またはそれ以上の窒素、硫黄または酸素原子を含む)であり、ここに、フェニル環またはヘテロサイクリック環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよい]
で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物である。
一の具体例において、本発明による解決法は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物である医薬組成物である。
本発明によるさらなる解決法は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物である。
一の具体例において、本発明によるさらなる解決法は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物である。
かくして、第1の態様において、本発明は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
一の具体例において、本発明は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する医薬組成物を提供する。
他の具体例において、本発明は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの1つは治療用量以下であり、1またはそれ以上の淡アイまたは賦形剤および任意の他の治療剤と一緒に含む。担体は、処方の他の成分と適合し、受容者に悪影響を及ぼさないという意味で許容されなければならない。組成物の個々の成分が別個に投与される場合、これらは一般的に、各々の医薬組成物として提供される。以下、組成物への言及は、限定するものではないが、NK1受容体アンタゴニストおよび上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその1つの成分だけを含む組成物を意味する。
一の具体例において、本発明の医薬組成物に用いられる式(I)で示される化合物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
治療用量以下とは、単独で投与した場合に患者に十分な臨床効果を与えるのに必要な量以下の薬剤用量を意味する。
本発明のさらなる態様において、癲癇を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の具体例において、癲癇を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、癲癇を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
他の具体例において、本発明は、癲癇を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる具体例において、気分障害または痛みを患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
他の具体例において、本発明は、気分障害または痛みを患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みを患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様において、気分障害または痛みを患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量のNK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、治療において用いるための、それらの少なくとも1つが治療用量以下である、NK1受容体アンタゴニストおよび上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
他の具体例において、本発明は、治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
一の態様において、本発明は、癲癇の治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
他の具体例において、本発明は、癲癇の治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、気分障害または痛みの治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療に用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
本発明の一の具体例において、癲癇の治療に用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
他の具体例において、本発明は、癲癇の療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、気分障害または痛みの治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、気分障害または痛みの治療において用いるための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癲癇の治療用の医薬の製造における、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供する。
他の具体例において、本発明は、癲癇の治療用の医薬の製造におけるNK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
一の具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療用の医薬の製造における、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療用の医薬の製造における、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
他の具体例において、本発明は、癲癇の治療用の医薬の製造における、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供する。
一の具体例において、本発明は、癲癇の治療用の医薬の製造における、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療用の医薬の製造における、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療用の医薬の製造における、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癲癇の治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、癲癇の治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物の使用を提供する。
他の態様において、本発明は、気分障害または痛みの治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび上記式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癲癇の治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物の使用を提供する。
他の具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、気分障害または痛みの治療のための、NK1受容体アンタゴニストおよび(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それらの少なくとも1つが治療用量以下である医薬組成物の使用を提供する。
本発明において、癲癇なる用語は、発作性障害および癲癇症候群を含むことを意図する。下記する癲癇および発作の種々の型:部分的に発生する発作(置換側頭葉癲癇、新皮質癲癇およびラスムセン)、全身性発作、レノックス・ガストー症候群の発作(緊張性、無緊張性、ミオクローヌス、非定型欠伸および全身の強直間代性)、欠神発作症候群および若年性ミオクローヌス癲癇は、本発明の一部として包含される
本発明の医薬組成物はまた、抗痙攣剤での治療および/または予防が可能な障害、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、強迫障害(OCD)、睡眠障害(概日リズム障害、不眠およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ドラ・トゥレット症候群)、運動失調、筋肉固縮(痙性)、および顎関節機能不全の治療および/または予防において有用でありうる。
本発明の医薬組成物の投与により治療されうるさらなる疾患または症状は、精神障害、気分障害および痛みを含むリストから選択される。
本発明において、本明細書にて用いられる精神医学的兆候を記載する用語は、アメリカ精神病医学会(the American Psychiatric Association)によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM−IV)および/または国際疾患分類(the International Classification of Diseases)第10版(ICD−10)において分類されている。本明細書に記載する障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として包含される。リストの後ろの括弧内の数字は、DSM−IVにおける分類コードを意味する。
本発明において、「精神障害」なる用語は以下のものを含む:
i)統合失調症(サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する);統合失調症様障害(295.40);統合失調性感情障害(295.70)(サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する);妄想障害(297.1)(サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する);短期精神障害(298.8);感応性精神障害(297.3);一般的病状に起因する精神障害(妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する);物質誘導性精神障害(妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する);および不特定の精神障害(298.9)。
i)統合失調症(サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する);統合失調症様障害(295.40);統合失調性感情障害(295.70)(サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する);妄想障害(297.1)(サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する);短期精神障害(298.8);感応性精神障害(297.3);一般的病状に起因する精神障害(妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する);物質誘導性精神障害(妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する);および不特定の精神障害(298.9)。
本発明において、「気分障害」なる用語は以下のものを含む:
i)抑鬱および気分障害(大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する);抑鬱性障害(大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、不特定の抑鬱性障害(311)を包含する);双極性障害(I型双極性障害、II型双極性障害(軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)および不特定の双極性障害(296.80)を包含する);他の気分障害(鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害(293.83)を包含する);物質誘導性気分障害(鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する);および不特定の気分障害(296.90)。
「気分障害」なる用語はまた、癲癇患者における気分障害も含む。
i)抑鬱および気分障害(大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する);抑鬱性障害(大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、不特定の抑鬱性障害(311)を包含する);双極性障害(I型双極性障害、II型双極性障害(軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)および不特定の双極性障害(296.80)を包含する);他の気分障害(鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害(293.83)を包含する);物質誘導性気分障害(鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する);および不特定の気分障害(296.90)。
「気分障害」なる用語はまた、癲癇患者における気分障害も含む。
本発明において、「痛み」なる用語は以下のものを含む:慢性炎症性疼痛(例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛);筋骨格痛;腰痛および頸痛;捻挫および緊張;ニューロパシー痛;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌および線維筋痛に関連した疼痛;偏頭痛に関連した疼痛;群発性頭痛および慢性日常性頭痛に関連した疼痛;インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連した疼痛;リウマチ熱;機能的腸障害、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に関連した疼痛;心筋虚血に関連した疼痛;術後疼痛;頭痛;歯痛;月経困難症;神経痛;線維筋痛症候群;複合性局所疼痛症候群(CRPSタイプIおよびII);神経因性疼痛症候群(糖尿病性ニューロパシー;化学療法誘発神経痛;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症痛み;HIV−関連ニューロパシー;ヘルペス後神経痛;三叉神経痛を含む);および身体外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性症状による痛み。
一の具体例において、本発明の医薬組成物の投与により治療することができる「気分障害」は、双極性障害である。
当然のことながら、本発明では、「治療」なる語は、予防、再発予防および症状(軽度、中程度または重篤のいずれも)の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶ。
一の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物を含み、一般的かつ詳細に、WO2007/042250(出典明示により本明細書に組み入れる)に開示されている。
一の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、1種のNK1受容体アンタゴニストを含み、これは、一般的かつ詳細に、以下の特許明細書(出典明示により本明細書に組み入れる)に開示されている:
米国特許明細書第4839465号、第5338845号、第5594022号、第6169097号、第6197772号、第6222038号、第6204265号、第6329392号、第6316445号、第2001039286号、第2001034343号、第2001029297号、第2002193402号、第2002147212号、第2002147207号、第2002143003号および第2002022624号;および欧州特許明細書第284942号、第327009号、第333174号、第336230号、第360390号、第394989号、第428434号、第429366号、第436334号、第443132号、第446706号、第482539号、第484719号、第499313号、第512901号、第512902号、第514273号、第514275号、第517589号、第520555号、第522808号、第525360号、第528495号、第532456号、第533280号、第577394号、第591040号、第615751号、第684257号、第1176144号、第1110958号、第1176144号、第1172106号、第1103545号、および第1256578号;および国際特許公開番号90/05525、90/05729、91/02745、91/12266、91/18016、91/18899、92/01688、92/06079、92/15585、92/17449、92/20676、92/21677、92/22569、93/00331、93/01159、93/01160、93/01165、93/01169、93/01170、94/01402、94/26735、95/06645、95/08549、95/14017、95/16679、95/18124、95/23798、95/28389、95/33744、96/05181、96/18643、96/21661、96/29326、96/32386、96/34857、96/37489、97/02824、97/05110、97/08166、97/13514、97/14671、97/16440、97/17362、97/19074、97/19084、97/19942、97/21702、97/22597、97/22604、97/23455、97/24324、97/24350、97/25322、97/25988、97/27185、97/30989、97/30990、97/30991、97/32865、97/38692、97/44035、97/49393、97/49710、98/02158、98/04561、98/07694、98/07722、98/08826、98/13369、98/17276、98/18761、98/18785、98/18788、98/20010、98/24438、98/24439、98/24440、98/24441、98/24442、98/24442、98/24443、98/24444、98/24445、98/24446、98/24447、98/28297、98/43639、98/45262、98/49170、98/54187、98/57954、98/57972、99/00388、99/01444、99/01451、99/07677、99/07681、99/09987、99/21823、99/24423、99/25364、99/26924、99/27938、99/36424、99/52903、99/59583、99/59972、99/62893、99/62900、99/64000、00/02859、00/06544、00/06571、00/06572、00/06578、00/06580、00/15621、00/20003、00/21512、00/21564、00/23061、00/23062、00/23066、00/23072、00/20389、00/25745、00/26214、00/26215、00/34243、00/34274、00/39114、00/47562、01/77069、01/25233、01/30348、01/87866、01/94346、01/90083、01/87838、01/85732、01/77100、01/77089、01/77069、01/46176、01/46167、01/44200、01/32625、01/29027、01/25219、02/32865、02/00631、02/81461、02/92604、02/38575、02/57250、02/22574、02/74771、02/26710、02/28853、02/102372、02/85458、02/81457、02/74771、02/62784、02/60898、02/60875、02/51848、02/51807、02/42280、02/34699、02/32867、02/32866、02/26724、02/24673、02/24629、02/18346、02/16344、02/16343、02/16324、02/12168、02/08232および02/06236;およびinBritishPatentSpecificationNos.2216529、2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169および2302689;および日本特許第6040995号。
米国特許明細書第4839465号、第5338845号、第5594022号、第6169097号、第6197772号、第6222038号、第6204265号、第6329392号、第6316445号、第2001039286号、第2001034343号、第2001029297号、第2002193402号、第2002147212号、第2002147207号、第2002143003号および第2002022624号;および欧州特許明細書第284942号、第327009号、第333174号、第336230号、第360390号、第394989号、第428434号、第429366号、第436334号、第443132号、第446706号、第482539号、第484719号、第499313号、第512901号、第512902号、第514273号、第514275号、第517589号、第520555号、第522808号、第525360号、第528495号、第532456号、第533280号、第577394号、第591040号、第615751号、第684257号、第1176144号、第1110958号、第1176144号、第1172106号、第1103545号、および第1256578号;および国際特許公開番号90/05525、90/05729、91/02745、91/12266、91/18016、91/18899、92/01688、92/06079、92/15585、92/17449、92/20676、92/21677、92/22569、93/00331、93/01159、93/01160、93/01165、93/01169、93/01170、94/01402、94/26735、95/06645、95/08549、95/14017、95/16679、95/18124、95/23798、95/28389、95/33744、96/05181、96/18643、96/21661、96/29326、96/32386、96/34857、96/37489、97/02824、97/05110、97/08166、97/13514、97/14671、97/16440、97/17362、97/19074、97/19084、97/19942、97/21702、97/22597、97/22604、97/23455、97/24324、97/24350、97/25322、97/25988、97/27185、97/30989、97/30990、97/30991、97/32865、97/38692、97/44035、97/49393、97/49710、98/02158、98/04561、98/07694、98/07722、98/08826、98/13369、98/17276、98/18761、98/18785、98/18788、98/20010、98/24438、98/24439、98/24440、98/24441、98/24442、98/24442、98/24443、98/24444、98/24445、98/24446、98/24447、98/28297、98/43639、98/45262、98/49170、98/54187、98/57954、98/57972、99/00388、99/01444、99/01451、99/07677、99/07681、99/09987、99/21823、99/24423、99/25364、99/26924、99/27938、99/36424、99/52903、99/59583、99/59972、99/62893、99/62900、99/64000、00/02859、00/06544、00/06571、00/06572、00/06578、00/06580、00/15621、00/20003、00/21512、00/21564、00/23061、00/23062、00/23066、00/23072、00/20389、00/25745、00/26214、00/26215、00/34243、00/34274、00/39114、00/47562、01/77069、01/25233、01/30348、01/87866、01/94346、01/90083、01/87838、01/85732、01/77100、01/77089、01/77069、01/46176、01/46167、01/44200、01/32625、01/29027、01/25219、02/32865、02/00631、02/81461、02/92604、02/38575、02/57250、02/22574、02/74771、02/26710、02/28853、02/102372、02/85458、02/81457、02/74771、02/62784、02/60898、02/60875、02/51848、02/51807、02/42280、02/34699、02/32867、02/32866、02/26724、02/24673、02/24629、02/18346、02/16344、02/16343、02/16324、02/12168、02/08232および02/06236;およびinBritishPatentSpecificationNos.2216529、2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169および2302689;および日本特許第6040995号。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、アプレピタント(EmendTM)、ネツピタント(R−1124)、ホスアプレピタント(MK−0517)、SSR−240600、シゾリルチン、AV608、TA−5538、E6039およびベシル酸ノルピタンチウム(SR140333)からなる群から選択されるNK1受容体アンタゴニストを含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、式(II):
[式中:
Rは、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基であり;
R1は、水素またはC1−4アルキル基であり;
R2は、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−7シクロアルキル基であるか;あるいはR1およびR2は、それらがそれぞれ結合している窒素および炭素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロサイクリック基であってもよく;
R3は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン基であり;
R4は、水素、(CH2)qR7または(CH2)rCO(CH2)pR7基であり;
R5は、水素、C1−4アルキルまたはCOR6基であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄および窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基または1〜3個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基であり;
R7は、水素、ヒドロキシまたはNR8R9であり、ここに、R8およびR9は、独立して、水素またはヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル基であるか、あるいは
R10は、R2と一緒になって、C3−7シクロアルキル基であり;
mは0または1〜3の整数であり;nは0または1〜3の整数であり;pおよびrは、独立して両方とも、0または1〜4の整数であり;qは1〜4の整数である:
ただし、R1およびR2が、それらがそれぞれ結合している窒素および炭素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロサイクリック基を形成する場合、i)mは1または2であり;ii)mが1である場合、Rはフッ素以外であり、およびiii)mが2である場合、2つの置換基Rは、両方ともフッ素ではない]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
Rは、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基であり;
R1は、水素またはC1−4アルキル基であり;
R2は、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−7シクロアルキル基であるか;あるいはR1およびR2は、それらがそれぞれ結合している窒素および炭素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロサイクリック基であってもよく;
R3は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン基であり;
R4は、水素、(CH2)qR7または(CH2)rCO(CH2)pR7基であり;
R5は、水素、C1−4アルキルまたはCOR6基であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄および窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基または1〜3個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリール基であり;
R7は、水素、ヒドロキシまたはNR8R9であり、ここに、R8およびR9は、独立して、水素またはヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル基であるか、あるいは
R10は、R2と一緒になって、C3−7シクロアルキル基であり;
mは0または1〜3の整数であり;nは0または1〜3の整数であり;pおよびrは、独立して両方とも、0または1〜4の整数であり;qは1〜4の整数である:
ただし、R1およびR2が、それらがそれぞれ結合している窒素および炭素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロサイクリック基を形成する場合、i)mは1または2であり;ii)mが1である場合、Rはフッ素以外であり、およびiii)mが2である場合、2つの置換基Rは、両方ともフッ素ではない]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
式(I)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、PCT公開番号WO01/25219(2001年4月12日公開)に記載されている。これらは出典明示により本明細書に組み入れる。式(I)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、WO01/25219に記載の方法により調製することができる。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は:
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2−イソプロピル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−フェニル−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2−メチル−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−メチル−アミド;
4−(2−アミノ−アセチル)−2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
4−(2−アミノ−エチル)−2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[(1−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル]−メチル−アミド;
[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−[2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−[2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−[2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ブト−3−エニル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル−メチル]−メチル−アミド;
およびそのエナンチオマーからなる群から選択される式(II)で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2−イソプロピル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−フェニル−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(2−メチル−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)エチル]−メチル−アミド;
4−(2−アミノ−アセチル)−2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
4−(2−アミノ−エチル)−2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[(1−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル]−メチル−アミド;
[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−[2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−[2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−[2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ブト−3−エニル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピル]−メチル−アミド;
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル−メチル]−メチル−アミド;
およびそのエナンチオマーからなる群から選択される式(II)で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は:2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドである式(II)で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は:2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド メタンスルホネートである式(II)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
他の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、式(III):
[式中:
Rは、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基であり;
R1は、C1−4アルキル基であり;
R2は、水素またはC1−4アルキル基であり;
R3は、水素またはC1−4アルキル基であり;
R4は、トリフルオロメチル基であり;
R5は、水素、C1−4アルキル基またはC(O)R6であり;
R6は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、NH(C1−4アルキル)またはN(C1−4アルキル)2であり;
mは、0または1〜3の整数であり;
nは、1〜3の整数である]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
Rは、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基であり;
R1は、C1−4アルキル基であり;
R2は、水素またはC1−4アルキル基であり;
R3は、水素またはC1−4アルキル基であり;
R4は、トリフルオロメチル基であり;
R5は、水素、C1−4アルキル基またはC(O)R6であり;
R6は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、NH(C1−4アルキル)またはN(C1−4アルキル)2であり;
mは、0または1〜3の整数であり;
nは、1〜3の整数である]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
式(III)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、PCT公開番号WO02/32867(2002年4月25日公開)に記載されている。これらは出典明示により本明細書に組み入れる。式(III)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、WO02/32867に記載の方法により調製することができる。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は:
4−(R)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
4−(R)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(R,S)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(R,S)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
4−(S)−(4−シクロプロパノイル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド
4−(R)−(4−シクロプロパノイル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−[4−(2−メチル−プロパノイル)−ピペラジン−1−イル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(R)−[4−(2−メチル−プロパノイル)−ピペラジン−1−イル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−[1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸,ジメチルアミド;
4−(S)−[1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−1−カルボン酸,メチルアミド;
4−(S)−[1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン;
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(R)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(III)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
4−(R)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
4−(R)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(R,S)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(R,S)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
4−(S)−(4−シクロプロパノイル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド
4−(R)−(4−シクロプロパノイル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−[4−(2−メチル−プロパノイル)−ピペラジン−1−イル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(R)−[4−(2−メチル−プロパノイル)−ピペラジン−1−イル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(S)−[1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸,ジメチルアミド;
4−(S)−[1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−1−カルボン酸,メチルアミド;
4−(S)−[1−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル]−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン;
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
4−(R)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(III)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
他の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドである式(III)で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド メタンスルホネートである式(III)で示されるNK1アンタゴニストを含む
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、式(IV):
[式中:
Rは、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R1は、C1−4アルキルであり;
R2またはR3は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R4は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり;
R5は、水素、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R6は水素であり、R7は式(W):
で示される基であるか;
あるいはR6は式(W)で示される基であり、R7は水素であり;
Xは、CH2、NR5またはOであり;
Yは窒素であり、ZはCHであるか、あるいはYはCHであり、Zは窒素であり;
Aは、C(O)またはS(O)qである:ただし、Yが窒素であり、ZがCHである場合、AはS(O)q以外である;
mは0または1〜3の整数であり;
nは1〜3の整数であり;
pおよびqは、独立して、1〜2の整数である]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
Rは、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R1は、C1−4アルキルであり;
R2またはR3は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R4は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり;
R5は、水素、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R6は水素であり、R7は式(W):
あるいはR6は式(W)で示される基であり、R7は水素であり;
Xは、CH2、NR5またはOであり;
Yは窒素であり、ZはCHであるか、あるいはYはCHであり、Zは窒素であり;
Aは、C(O)またはS(O)qである:ただし、Yが窒素であり、ZがCHである場合、AはS(O)q以外である;
mは0または1〜3の整数であり;
nは1〜3の整数であり;
pおよびqは、独立して、1〜2の整数である]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
式(IV)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、PCT公開番号WO03/066635(2003年8月14日公開)に記載されている。これらは出典明示により本明細書に組み入れる。式(IV)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、WO03/066635に記載の方法により製造することができる。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は:
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−ピペリジン−2−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
およびエナンチオマー、ジアステレオマーからなる群から選択される式(IV)で示されるNK1アンタゴニストまたは医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩)およびその溶媒和物を含む。
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−ピペリジン−2−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
およびエナンチオマー、ジアステレオマーからなる群から選択される式(IV)で示されるNK1アンタゴニストまたは医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩)およびその溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
またはそのアモルファスおよび結晶形態および医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩)および溶媒和物である式(IV)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
またはそのアモルファスおよび結晶形態および医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩)および溶媒和物である式(IV)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
またはそのアモルファスおよび結晶形態である式(IV)で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩)もしくは溶媒和物を含む。
またはそのアモルファスおよび結晶形態である式(IV)で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩)もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、式(V):
[式中:
R1はC1−4アルコキシであり;
R2は
であり;
R3は、水素またはハロゲン原子であり;
R4およびR5は、各々独立して、水素またはハロゲン原子、またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはトリフルオロメチル基であり;
R6は、水素原子、C1−4アルキル、(CH2)mシクロプロピル、−S(O)nC1−4アルキル、フェニル、NR7R8、CH2C(O)CF3またはトリフルオロメチル基であり;
R7およびR8は、各々独立して、水素原子またはC1−4アルキルまたはアシル基であり;
xは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
mは、0または1である]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
R1はC1−4アルコキシであり;
R2は
R3は、水素またはハロゲン原子であり;
R4およびR5は、各々独立して、水素またはハロゲン原子、またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはトリフルオロメチル基であり;
R6は、水素原子、C1−4アルキル、(CH2)mシクロプロピル、−S(O)nC1−4アルキル、フェニル、NR7R8、CH2C(O)CF3またはトリフルオロメチル基であり;
R7およびR8は、各々独立して、水素原子またはC1−4アルキルまたはアシル基であり;
xは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
mは、0または1である]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
式(V)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、PCT公開番号WO95/08549(1995年3月30日公開)に記載されている。これらは出典明示により本明細書に組み入れる。式(V)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、WO95/08549に記載の方法により調製することができる。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、:
[2−メトキシ−5−(5−フェニル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[2−メトキシ−5−(5−メチルイミノ−4,5−ジヒドロ−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
N−(1−{4−メトキシ−3−[(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミドであり;
[5−(5−ジメチルアミノ−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[5−(5−ジエチルアミノ−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
1,1,1−トリフルオロ−3−(1−{4−メトキシ−3−[(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1H−テトラゾール−5−イル)−プロパン−2−オンであり;
[5−(5−メタンスルホニル−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[3−クロロ−2−メトキシ−5−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[2S−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−3S−イル]−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−アミンであり;
(2S,3S)−[2−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル)−アミンであり;
(5−(5−アミノ−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
(2−エトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル)−([2S,3S]−2−フェニルピペリジン−3−イル)アミンであり;
(2−イソプロポキシ−5−テトラゾール−1−イルベンジル)−[(2S,3S]−2−フェニルピペリジン−3−イル)アミンであり;
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(V)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
[2−メトキシ−5−(5−フェニル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[2−メトキシ−5−(5−メチルイミノ−4,5−ジヒドロ−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
N−(1−{4−メトキシ−3−[(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1H−テトラゾール−5−イル)−アセトアミドであり;
[5−(5−ジメチルアミノ−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[5−(5−ジエチルアミノ−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
1,1,1−トリフルオロ−3−(1−{4−メトキシ−3−[(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−1H−テトラゾール−5−イル)−プロパン−2−オンであり;
[5−(5−メタンスルホニル−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[3−クロロ−2−メトキシ−5−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[2S−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−3S−イル]−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−アミンであり;
(2S,3S)−[2−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル)−アミンであり;
(5−(5−アミノ−テトラゾール−1−イル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
(2−エトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル)−([2S,3S]−2−フェニルピペリジン−3−イル)アミンであり;
(2−イソプロポキシ−5−テトラゾール−1−イルベンジル)−[(2S,3S]−2−フェニルピペリジン−3−イル)アミンであり;
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(V)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は:
(2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル)−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
および二塩酸塩を含む医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(V)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
(2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル)−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンであり;
および二塩酸塩を含む医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(V)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン;
であるNK1アンタゴニストまたは二塩酸塩を含むその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
であるNK1アンタゴニストまたは二塩酸塩を含むその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、式(VI):
[式中:
Xは、窒素原子であり;
Yは、−C(H2)−、(−C(H2)−)2、−S(O2)−または−C(=O)−であり;
Zは、−C(H2)−、−S(O2)−、−N(Rz)−、またはan酸素または硫黄原子であり;
Aは、水素または−CH2OHであり;
Rzは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COR7または−SO2R7であり;
R1は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、=O、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシルまたは−CH2OHであり;
mは、0〜3の整数であり;
R2は、ハロゲン、=O、C1−6アルキル(1個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい)、−COOR7、−CONR7R8、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルOC1−6アルキルであり;
nは、0〜3の整数であり;
pおよびqは、独立して、0〜2の整数であり;
R3は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロサイクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−アリール、−ヘテロサイクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−ヘテロサイクリル基であり、これらはすべて、1個またはそれ以上の(例えば、1、2または3個の)ハロゲン、C1−6アルキル(1個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい)、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、−S−C1−6アルキル、−SO−C1−6アルキル、−SO2−C1−6アルキル、−COR7、−CONR7R8、−NR7R8、−NR7COC1−6アルキル、−NR7SO2−C1−6アルキル、C1−6アルキル−NR7R8、−OCONR7R8、−NR7CO2R8または−SO2NR7R8基により置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、C1−6アルキルであるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成してもよく;
R6は、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシであり;
sは、0〜4の整数であり;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルである]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
Xは、窒素原子であり;
Yは、−C(H2)−、(−C(H2)−)2、−S(O2)−または−C(=O)−であり;
Zは、−C(H2)−、−S(O2)−、−N(Rz)−、またはan酸素または硫黄原子であり;
Aは、水素または−CH2OHであり;
Rzは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−COR7または−SO2R7であり;
R1は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、=O、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシルまたは−CH2OHであり;
mは、0〜3の整数であり;
R2は、ハロゲン、=O、C1−6アルキル(1個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい)、−COOR7、−CONR7R8、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシまたはC1−6アルキルOC1−6アルキルであり;
nは、0〜3の整数であり;
pおよびqは、独立して、0〜2の整数であり;
R3は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロサイクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−アリール、−ヘテロサイクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−ヘテロサイクリル基であり、これらはすべて、1個またはそれ以上の(例えば、1、2または3個の)ハロゲン、C1−6アルキル(1個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい)、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノ、−S−C1−6アルキル、−SO−C1−6アルキル、−SO2−C1−6アルキル、−COR7、−CONR7R8、−NR7R8、−NR7COC1−6アルキル、−NR7SO2−C1−6アルキル、C1−6アルキル−NR7R8、−OCONR7R8、−NR7CO2R8または−SO2NR7R8基により置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、C1−6アルキルであるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−8シクロアルキル基を形成してもよく;
R6は、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシであり;
sは、0〜4の整数であり;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルである]
で示されるNK1アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
式(VI)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、PCT公開番号WO2007/028654(2007年3月15日公開)に記載されている。これらは出典明示により本明細書に組み入れる。式(VI)で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、WO2007/028654に記載の方法により調製することができる。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は:
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド、
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aR)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド、
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S)−7−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]チアジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド、
N−[6−[(3S)−8−アセチル−3−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N,2−ジメチルプロパンアミド、
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(VI)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド、
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aR)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド、
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S)−7−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジオキシドヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]チアジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミド、
N−[6−[(3S)−8−アセチル−3−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N,2−ジメチルプロパンアミド、
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される式(VI)で示されるNK1アンタゴニストを含む。
さらなる具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドであるNK1アンタゴニストまたは塩酸塩を含むその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および:アプレピタント(EmendTM);ネツピタント(R−1124);ホスアプレピタント(MK−0517);SSR−240600;シゾリルチン;AV608;TA−5538;E6039;ベシル酸ノルピタンチウム(SR140333);2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドからなる群から選択される1種のNK1受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で、および:アプレピタント(EmendTM);ネツピタント(R−1124);ホスアプレピタント(MK−0517);SSR−240600;シゾリルチン;AV608;TA−5538;E6039;ベシル酸ノルピタンチウム(SR140333);2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドからなる群から選択される1種のNK1受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および:アプレピタント(EmendTM);ネツピタント(R−1124);ホスアプレピタント(MK−0517);SSR−240600;シゾリルチン;AV608;TA−5538;E6039;ベシル酸ノルピタンチウム(SR140333);2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドからなる群から選択される1種のNK1受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、かかるNK1受容体アンタゴニストは治療用量以下で投与される。
一の具体例において、上記した本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および:アプレピタント(EmendTM);ネツピタント(R−1124);ホスアプレピタント(MK−0517);SSR−240600;シゾリルチン;AV608;TA−5538;E6039;ベシル酸ノルピタンチウム(SR140333);2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドからなる群から選択される1種のNK1受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、かかるNK1受容体アンタゴニストおよびナトリウムチャンネル遮断剤化合物は治療用量以下で投与される。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で、および2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で、および4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩を治療用量以下で含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で、および[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で含む。
他の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で、および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド メタンスルホネートを含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートを治療用量以下で、および2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド メタンスルホネートを含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド メタンスルホネートを治療用量以下で含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド メタンスルホネートを含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートを治療用量以下で、および4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド メタンスルホネートを含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド メタンスルホネートを治療用量以下で含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートを治療用量以下で、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩を治療用量以下で含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートを治療用量以下で、および2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aR)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドまたはその医薬上許容される塩を治療用量以下で含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン二塩酸塩を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートを治療用量以下で、および[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン二塩酸塩を含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミン二塩酸塩を治療用量以下で含む。
さらなる具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
他の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートを治療用量以下で、および2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
一の具体例において、本発明の医薬組成物は、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド4−メチルベンゼンスルホネートおよび2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−[(7S,9aS)−7−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−3−ピリジニル}−N,2−ジメチルプロパンアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を治療用量以下で含む。
一の具体例において、癲癇、気分障害または痛みを患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の上記した医薬組成物のいずれか1つを投与することを含む方法を提供する。
他の具体例において、上記した医薬組成物のいずれか1つを、治療において用いるために提供する。
さらなる具体例において、上記した医薬組成物のいずれか1つは、癲癇、気分障害または痛みの治療において用いるために提供される。
さらなる具体例において、癲癇、気分障害または痛みの治療のための上記した医薬組成物のいずれか1つの使用を提供する。
塩基性中心を含む、NK1アンタゴニストの医薬上許容される塩または上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物の医薬上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、カルボン酸と、または有機スルホン酸と共に形成される非毒性酸付加塩である。例えば、HCl、HBr、HI、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、イセチオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が包含される。適当な医薬塩の概説に関しては、Bergeら、J.Pharm,Sci.,66,1−19,1977;P L Gould,International Journal of Pharmaceutics,33(1986),201−217およびBighleyら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc,New York 1996,Volume 13,page 453−497を参照のこと。
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、溶媒中で反応し、または溶媒から沈澱もしくは結晶化する、その溶媒と共に複合体を形成することができることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。NK1アンタゴニスト化合物または上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物[例えば、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド]またはその医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を含む組成物は、本発明の範囲内である。
本発明の付加的な治療法は、NK1アンタゴニスト化合物を、上記した式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物[例えば、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド]またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と一緒に、同時に体内に有効なレベルの化合物を提供するいずれかの方法で投与することにより行われる。組成物の化合物は、同じまたは別個の剤形で同時に、あるいは連続して投与してもよいことは明らかだろう。また、組成物の化合物は、同時にまたは連続して提供された場合であっても、単独で、または複数回、または組み合わせて投与してもよいことは明らかだろう。
気分障害、精神障害、癲癇または痛みの治療として有効であるための本発明の医薬組成物の量は、もちろん変化するものであり、最終的には医師の判断による。考えられる因子は、投与経路および処方の性質、対象哺乳動物の体重、年齢および全身状態ならびに治療すべき症状の性質および重症度が含まれる。
特記しない限り、すべての成分の重量は、薬剤そのものに対して計算した。所望の投与量は、好ましくは、1、2、3、4、5、6回またはそれ以上のサブ投与量として、1日にわたって適当な間隔で投与してもよい。
気分障害、精神障害、癲癇または痛みの治療に用いるための上記した本発明の医薬組成物は、有利には、単一の剤形の医薬組成物として提供される。かくして、両方の化合物を含む医薬組成物は、本発明の重要な具体例である。かかる組成物は、医薬上許容される、例えば、経口的に用いられうる医薬組成物であるいずれの物理的形態であってもよい。かかる補助医薬組成物は、有効量の各々の化合物を含み、有効量は、投与される化合物の1日の投与量に関連する。各々の補助投与ユニットは、すべての化合物の1日の投与量を含有してもよく、または1日の投与量の一部、例えば投与量の1/3を含有してもよい。別法として、個々の投与ユニットは、一の化合物の全体用量および他の化合物の用量の一部を含有してもよい。かかる場合において、患者は、一の組み合わせ投与ユニットおよび1〜3個の他の化合物のみを含有するユニットを1日に与えられるだろう。個々の投与ユニットに含有されるべき個々の薬剤の量は、治療のために選択された薬剤固有の性質に依存しうる。
気分障害、精神障害、癲癇または痛みの治療に用いられる上記した本発明の医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、局所(経皮、バッカルおよび舌下を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適したものを含む。組成物は、有利には、単位剤形で提供され、当該分野でよく知られた方法により調製される。かかる方法は、本発明のさらなる特徴を示し、活性成分と、1つまたはそれ以上の補助的な成分を構成する担体とを合わせる行程を含む。一般的には、組成物は、均一および密接に、活性成分と液体担体または微粉化固体担体または両方と合わせ、ついで、要すれば、製品に成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、別個のユニットとして、例えば各々、予め計量した量の活性成分を含むカプセル、カプレット、サッシェまたは錠剤として;散剤または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンとして提供してもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供してもよい。
錠剤は、任意に1つまたはそれ以上の補助成分と一緒に、圧搾または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適当な機器で、活性成分を自由流動形態、例えば粉末または顆粒形態で、所望により、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、スターチグリコーレートナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性または分散剤と混合して圧縮することにより調製することができる。成形した錠剤は、湿った粉末化合物と不活性液体希釈剤の混合物を適当な機器で成形することにより製造することができる。錠剤は、所望により、コートまたは分割されていてもよく、所望の放出特性を提供するために種々の割合で例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて活性成分を遅延または制御放出のために処方されてもよい。錠剤は、所望により、胃以外の消化管の一部で放出するように、腸溶コーティングを施して提供してもよい。
口への局所投与に適した医薬組成物は、フレーバー基剤、通常シュークロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシア中に活性成分を含むトローチ;および適当な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュを含む。直腸投与用の組成物は、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールを含む適当な塩基を用いて坐剤として提供してもよい。
経皮イオン導入デバイスの手段を用いる局所投与も可能である。
経皮イオン導入デバイスの手段を用いる局所投与も可能である。
膣内投与に適した医薬組成物は、活性成分に加え、当該分野で適当であることが知られている担体を含む、錠剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー組成物として提供されうる。
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、最も好ましくは、単位投与坐剤として提供される。適当な担体は、ココアバターおよび当該分野で慣用的に用いられる他の物質を含む。坐剤は、有利には、活性組み合わせと軟化または融解担体とを混合し、ついで、冷却し、鋳型で成形することにより形成することができる。
非経口投与に適した医薬組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤および、処方を受容者の血液と等張性にする溶質を含みうる、水性および非水性等張滅菌注射溶液;および懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁液;およびリポソームまたは化合物が血液成分または1もしくはそれ以上の臓器を標的とするように設計された他の微粒子システムを含む。処方は、単位投与量または複数回投与量密封容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、上記したような滅菌散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
上記した成分に加え、本発明の組成物は、処方のタイプにおける課題を考慮して当該分野で慣用的な他の薬剤を含みうることは理解されるべきである。例えば、経口投与に適したものは、甘味剤、増粘剤およびフレーバー剤のようなさらなる薬剤を含みうる。
2つの活性成分を含む本発明の医薬組成物は、製薬工業においてよく知られた慣用的な技術により調製することができる。かくして、例えば、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド塩酸塩および[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2S−フェニル−ピペリジン−3S−イル)−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、別個に各々の活性成分の処方に関して上記したような適当な賦形剤と混合することができる。錠剤は、例えば、かかる混合物を直接圧搾するか、または他の慣用的な方法により調製することができる。二層錠剤は、慣用的な方法に従って調製することができる。かくして、例えば、2つの混合物を、2つの充填箇所を有する適当な打錠機において別個に圧搾することにより調製することができる。カプセルは、適当な充填機を用いて、適当な賦形剤と一緒に混合物をゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。経口または直腸投与用の制御放出形態は、制御放出形態に関連する慣用的な方法で処方することができる。
医薬組成物は、単一パッケージで全治療行程を含む「患者用パック」、通常はブリスターパックで患者に提供される。患者用パックは、伝統的な処方では通常含まれていない、患者用パックに含まれている添付文書を患者が常に入手可能であるという点で、薬剤師が大量の供給物の中から患者のための分の医薬品を取り分けるという伝統的な処方よりも有利である。添付文書を含むことは、医師の指示への患者のコンプライアンスを改善することが示されており、したがって、一般的により治療を成功に導く。
本発明の正確な使用を患者に説明する添付文書を含む、単一の患者用パックまたは各々の処方の患者用パックによる本発明の医薬組成物の投与が、本発明の望ましいさらなる特徴であることは理解できるだろう。
本発明のさらなる態様により、NK1受容体アンタゴニストおよび上記した(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物[例えば、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド]またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および本発明の組成物の使用に関する添付文書を含む、複数、例えば二重包装品または三重包装品を提供する。
中間体1
4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−オキソ−酢酸メチルエステル
1)マグネシウム片(617mg)の無水THF(6mL)中懸濁液に、N2雰囲気下室温で、I2の小さな結晶を加え、ついで、市販の2−ブロモ−5−フルオロトルエン(4.0g)の無水THF(15mL)中10%溶液を加えた。懸濁液をゆっくりと、褐色が消失するまで加熱(ヒートガン)した。残ったヨウ化物の溶液を、反応混合物を油浴で暖めながら(50−60℃)滴下した。添加が完了した後(15分)、懸濁液を、マグネシウム片がほぼ完全に反応するまで撹拌した(2時間)。新たな褐色溶液を次の工程に用いた。
4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−オキソ−酢酸メチルエステル
1)マグネシウム片(617mg)の無水THF(6mL)中懸濁液に、N2雰囲気下室温で、I2の小さな結晶を加え、ついで、市販の2−ブロモ−5−フルオロトルエン(4.0g)の無水THF(15mL)中10%溶液を加えた。懸濁液をゆっくりと、褐色が消失するまで加熱(ヒートガン)した。残ったヨウ化物の溶液を、反応混合物を油浴で暖めながら(50−60℃)滴下した。添加が完了した後(15分)、懸濁液を、マグネシウム片がほぼ完全に反応するまで撹拌した(2時間)。新たな褐色溶液を次の工程に用いた。
2)LiBr(4.41g)の無水THF(50mL)中溶液を、CuBr(3.64g)の無水THF(50mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した(懸濁液中に少量の白色固体を含む暗緑色溶液)。予め調製したグリニャール溶液を温度を<25℃に保持しながら滴下し、ついで、メチルオキサリルクロライド(1.95mL)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。THFを蒸発させて、残渣をAcOEt中に溶解させた。有機層を飽和NH4Clで洗浄し(2×)、乾燥させた。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、粗油を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 95:5)により精製して、標題化合物を透明油として得た(2.44g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.74(m,1H),6.98−7.04(m,2H),3.96(s,3H),2.61(s,3H)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.74(m,1H),6.98−7.04(m,2H),3.96(s,3H),2.61(s,3H)
中間体2
3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラジン−2−オン
中間体1(2.01g)およびエチレンジアミン(684μL)のトルエン(40mL)中溶液に、N2雰囲気下室温で、無水Na2SO4(2g)を加えた。反応混合物6時間加熱還流した。ついで、室温に冷却し、濾過した。固体をDCMで洗浄した。溶媒を蒸発させて、粗油を、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.29g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.33(m,1H),6.95−6.90(m,2H),6.56(m,1H),3.97(m,2H),3.58(m,2H),2.31(s,3H)
3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラジン−2−オン
中間体1(2.01g)およびエチレンジアミン(684μL)のトルエン(40mL)中溶液に、N2雰囲気下室温で、無水Na2SO4(2g)を加えた。反応混合物6時間加熱還流した。ついで、室温に冷却し、濾過した。固体をDCMで洗浄した。溶媒を蒸発させて、粗油を、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.29g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.33(m,1H),6.95−6.90(m,2H),6.56(m,1H),3.97(m,2H),3.58(m,2H),2.31(s,3H)
中間体2a
3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
中間体2(168g)のメタノール(2400mL)中溶液に、窒素雰囲気下25℃で、Pd/C10%(44g)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下に置き、25℃で約16時間撹拌した(水素がさらに消費されなくなり、TLCにより反応の完了が確認されるまで、EA/MeOH9/1)。触媒を窒素雰囲気下で濾過し、溶媒を減圧下で除去し(360mL)、ついで、メタノール(2040mL)および酢酸エチル(9600mL)を加え、シリカパッド(800g)に付した;溶出した溶液を濃縮して、標題化合物(168g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm,1H);7.24(dd,1H);6.96(dd,1H);6.92(td,1H);4.43(s,1H);3.30(m,1H);3.14(m,1H);2.92(m,1H);2.82(m,2H);2.33(s,3H)
3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
中間体2(168g)のメタノール(2400mL)中溶液に、窒素雰囲気下25℃で、Pd/C10%(44g)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下に置き、25℃で約16時間撹拌した(水素がさらに消費されなくなり、TLCにより反応の完了が確認されるまで、EA/MeOH9/1)。触媒を窒素雰囲気下で濾過し、溶媒を減圧下で除去し(360mL)、ついで、メタノール(2040mL)および酢酸エチル(9600mL)を加え、シリカパッド(800g)に付した;溶出した溶液を濃縮して、標題化合物(168g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm,1H);7.24(dd,1H);6.96(dd,1H);6.92(td,1H);4.43(s,1H);3.30(m,1H);3.14(m,1H);2.92(m,1H);2.82(m,2H);2.33(s,3H)
中間体3
(+)(S)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
方法A
中間体2(35g)のAcOEt(900mL)中懸濁液に、L(+)−マンデル酸(27.3g)を加えた。懸濁液を室温で1時間、3〜5℃で2時間撹拌し、濾過し、減圧下室温で乾燥し、粗L(+)−マンデレート 3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(37g)を得、これを、AcOEt(370mL)中に懸濁させ、溶解が完了するまで加熱還流し、ついで、室温に冷却し、さらに2時間撹拌し、AcOEt(150mL)で洗浄し、減圧下で乾燥し、(+)L−マンデレート 3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5,6ピラジン−2−オン(30.4g)を白色固体として得た。この物質(30.4g)をAcOEt(300mL)中に懸濁させ、NaClが飽和したNaOH(0.73M、155mL)で処理した。ついで、有機相を水(90mL)で洗浄した。水相を4回、AcOEt(90mL)で勾留抽出した。合した有機相(1800mL)を10gのNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(25.04g)を白色泡沫体として得た。
(+)(S)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン
方法A
中間体2(35g)のAcOEt(900mL)中懸濁液に、L(+)−マンデル酸(27.3g)を加えた。懸濁液を室温で1時間、3〜5℃で2時間撹拌し、濾過し、減圧下室温で乾燥し、粗L(+)−マンデレート 3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(37g)を得、これを、AcOEt(370mL)中に懸濁させ、溶解が完了するまで加熱還流し、ついで、室温に冷却し、さらに2時間撹拌し、AcOEt(150mL)で洗浄し、減圧下で乾燥し、(+)L−マンデレート 3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5,6ピラジン−2−オン(30.4g)を白色固体として得た。この物質(30.4g)をAcOEt(300mL)中に懸濁させ、NaClが飽和したNaOH(0.73M、155mL)で処理した。ついで、有機相を水(90mL)で洗浄した。水相を4回、AcOEt(90mL)で勾留抽出した。合した有機相(1800mL)を10gのNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(25.04g)を白色泡沫体として得た。
方法B
中間体2a(168g)の酢酸エチル(2000mL)中45℃に加熱した溶液に、L(+)−マンデル酸(116g)および3,5−ジクロロ−サリチルアルデヒド(10.8g)を加えた。溶液を、45℃で30分間撹拌し、ついで、L(+)マンデレート−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オンの白色結晶(0.4g)を加えた。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下45℃で16時間撹拌し、ついで、0℃でさらに4時間撹拌し、冷酢酸エチル(2×200ml)で洗浄し、ついで、減圧下室温で2時間乾燥して、L(+)マンデレート−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(126.22g)を白色/黄色固体を得、これをDCM(2760mL)中に懸濁させ、ついで、NaOHのブライン中0.8M溶液(17.35gのNaOHの530mLのブライン中溶液)を加えた。ついで、有機相を、ブライン(380mL)で洗浄し、水相をDCM(4×1500mL)で4回向流抽出した。合した有機相を乾燥し、濃縮して、標題化合物(60.35g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm,1H);7.24(dd,1H);6.96(dd,1H);6.92(td,1H);4.43(s,1H);3.30(m,1H);3.14(m,1H);2.92(m,1H);2.82(m,2H);2.33(s,3H)
HPLC:Chiralcel OJ(4.6X250mm)Daicelから得た;移動相:n−ヘキサン/エタノール80:20v/v;流速:1mL/分;検出器:UV265nm(またはより高いシグナルに関しては210nm);溶解相:n−ヘキサン/エタノール80/20v/v;
試料濃度1mg/ml;注入:5uL;保持時間:2:8.4分
[α]D(溶媒CHCl3、源:Na;セル容量[ml]:1;セル長[dm]:1;セル温度[℃]:20;波長[nm]:589;濃縮試料[%p/v]:1.17)=+17.9
中間体2a(168g)の酢酸エチル(2000mL)中45℃に加熱した溶液に、L(+)−マンデル酸(116g)および3,5−ジクロロ−サリチルアルデヒド(10.8g)を加えた。溶液を、45℃で30分間撹拌し、ついで、L(+)マンデレート−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オンの白色結晶(0.4g)を加えた。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下45℃で16時間撹拌し、ついで、0℃でさらに4時間撹拌し、冷酢酸エチル(2×200ml)で洗浄し、ついで、減圧下室温で2時間乾燥して、L(+)マンデレート−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−2−オン(126.22g)を白色/黄色固体を得、これをDCM(2760mL)中に懸濁させ、ついで、NaOHのブライン中0.8M溶液(17.35gのNaOHの530mLのブライン中溶液)を加えた。ついで、有機相を、ブライン(380mL)で洗浄し、水相をDCM(4×1500mL)で4回向流抽出した。合した有機相を乾燥し、濃縮して、標題化合物(60.35g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm,1H);7.24(dd,1H);6.96(dd,1H);6.92(td,1H);4.43(s,1H);3.30(m,1H);3.14(m,1H);2.92(m,1H);2.82(m,2H);2.33(s,3H)
HPLC:Chiralcel OJ(4.6X250mm)Daicelから得た;移動相:n−ヘキサン/エタノール80:20v/v;流速:1mL/分;検出器:UV265nm(またはより高いシグナルに関しては210nm);溶解相:n−ヘキサン/エタノール80/20v/v;
試料濃度1mg/ml;注入:5uL;保持時間:2:8.4分
[α]D(溶媒CHCl3、源:Na;セル容量[ml]:1;セル長[dm]:1;セル温度[℃]:20;波長[nm]:589;濃縮試料[%p/v]:1.17)=+17.9
中間体4
(S)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン二塩酸塩
中間体3(60.35g)の乾燥THF(180ml)中溶液に、N2雰囲気下0〜3℃で、BH3・THF1M/THF(1220mL)を滴下した。溶液を4時間還流し、ついで、0〜3℃に冷却し、メタノール(240mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、ついで、濃縮して、乾燥した。残渣をメタノール(603.5mL)中に再び溶解し、過剰のHClのEt2O中1N溶液(1207mL)を加え、混合物を2時間還流し、ついで、3℃で4時間冷却した。懸濁液を濾過して、白色固体を得、これをEt2O(60.35mL)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た(72.02g)。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)11.0−9.5(b,4H);7.99−7.19(dd−m,3H);4.96(dd,1H);3.65−3.15(m,6H);2.42(s,3H)
(S)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン二塩酸塩
中間体3(60.35g)の乾燥THF(180ml)中溶液に、N2雰囲気下0〜3℃で、BH3・THF1M/THF(1220mL)を滴下した。溶液を4時間還流し、ついで、0〜3℃に冷却し、メタノール(240mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、ついで、濃縮して、乾燥した。残渣をメタノール(603.5mL)中に再び溶解し、過剰のHClのEt2O中1N溶液(1207mL)を加え、混合物を2時間還流し、ついで、3℃で4時間冷却した。懸濁液を濾過して、白色固体を得、これをEt2O(60.35mL)で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た(72.02g)。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)11.0−9.5(b,4H);7.99−7.19(dd−m,3H);4.96(dd,1H);3.65−3.15(m,6H);2.42(s,3H)
中間体5
(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
3,5−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン(300g)のMeOH(1120mL)中溶液に、メチルアミンのEtOH中8M溶液(372mL)を、15分にわたって、N2雰囲気下25℃で滴下した。混合物を、N2雰囲気下25℃で24時間撹拌し、NaBH4を、30分(27.9g)0℃で滴下した。第2のNaBH4を30分にわたって加え(17.1g)、混合物をさらに1.5時間撹拌した。混合物を、減圧下で600mLの溶媒を蒸発させることにより除去し、これをゆっくりとAcOEt(1500mL)/飽和NH4Cl(750mL)および水(750mL)の混合物に加えた。水相をAcOEt(1500mL)で逆抽出した。合した有機相を水/ブライン(150mL/150mL)で洗浄し、ついで、蒸発させて、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(305g)を黄色油として得た。
3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(245.6g)のEtOAc(2380mL)中溶液に、L(+)リンゴ酸を加えた(118g)。懸濁液を2時間25℃で撹拌し、ついで、0℃で3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケークをEtOAc(240mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、粗L(+)マレアート 3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(135.3g)を白色固体として得、これを酢酸エチル(1760mL)中に懸濁させ、ついで、完全に溶解するまで加熱還流し、ついで、25℃で冷却した。懸濁液を濾過し、酢酸エチル(135mL)で洗浄し、ついで、乾燥して、L(+)マレアート 3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(128.5g)を得た。固体を、NaOH10%v/v(720mL)および酢酸エチル(650mL)の混合物中で撹拌した。有機相を水(720mL)で洗浄し、ついで、濃縮して、標題化合物(82.2g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)7.99(s,2H);7.85(s,1H);3.78(q,1H);2.34(s,1H);2.09(s,3H);1.23(d,3H)
(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
3,5−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン(300g)のMeOH(1120mL)中溶液に、メチルアミンのEtOH中8M溶液(372mL)を、15分にわたって、N2雰囲気下25℃で滴下した。混合物を、N2雰囲気下25℃で24時間撹拌し、NaBH4を、30分(27.9g)0℃で滴下した。第2のNaBH4を30分にわたって加え(17.1g)、混合物をさらに1.5時間撹拌した。混合物を、減圧下で600mLの溶媒を蒸発させることにより除去し、これをゆっくりとAcOEt(1500mL)/飽和NH4Cl(750mL)および水(750mL)の混合物に加えた。水相をAcOEt(1500mL)で逆抽出した。合した有機相を水/ブライン(150mL/150mL)で洗浄し、ついで、蒸発させて、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(305g)を黄色油として得た。
3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(245.6g)のEtOAc(2380mL)中溶液に、L(+)リンゴ酸を加えた(118g)。懸濁液を2時間25℃で撹拌し、ついで、0℃で3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケークをEtOAc(240mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、粗L(+)マレアート 3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(135.3g)を白色固体として得、これを酢酸エチル(1760mL)中に懸濁させ、ついで、完全に溶解するまで加熱還流し、ついで、25℃で冷却した。懸濁液を濾過し、酢酸エチル(135mL)で洗浄し、ついで、乾燥して、L(+)マレアート 3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(128.5g)を得た。固体を、NaOH10%v/v(720mL)および酢酸エチル(650mL)の混合物中で撹拌した。有機相を水(720mL)で洗浄し、ついで、濃縮して、標題化合物(82.2g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)7.99(s,2H);7.85(s,1H);3.78(q,1H);2.34(s,1H);2.09(s,3H);1.23(d,3H)
代表的なNK1アンタゴニスト実施例1(ENK1)
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド メタンスルホネート
中間体4(4.9Kg)のAcOEt(137.2L)中懸濁液に、トリエチルアミン(5.63L)を加えた。混合物を0℃に冷却し、ついで、温度を0〜5℃に保持しながら、ジエチルブチルジカルボネート(3.134Kg)のAcOEt(24.5L)中溶液を35分で加えた。懸濁液を0℃で15分、20/25℃で1時間撹拌し、ついで、水(3×39.2L)で洗浄し、24.5Lに濃縮し、ついで、トリホスゲン(1.97Kg)のAcOEt(24.5L)中0℃に冷却した溶液に加えた。トリエチルアミン(3.28L)を、温度を0〜8℃に保持しながら40分で加えた。懸濁液を1時間45分20/25℃で、30分間70℃で撹拌し、ついで、中間体5のAcOEt(49L)およびトリエチルアミン(2.6L)中溶液を30分で加えた。混合物を15時間還流した。
20/25℃に冷却した反応混合物を、NaOH10%v/v水溶液(36.75L)で処理した。有機相をHCl4%v/v(46.55L)およびNaCl 11,5%p/p(4×24.5L)で洗浄し、ついで、14.7Lに濃縮し、シクロヘキサン(39.2L)と蒸留した。混合物をシリカパッド(4.9Kg)で濾過し、CH/AcOEt 85/15(2×49L)の混合物で2回洗浄した。20/25℃に冷却した溶出相(14.7L)に、メチルtertブチルエーテル(49L)およびメタンスルホン酸(4.067L)を加えた。混合物をNaOH10%v/v(31.85L)、ついで、水(4×31.85L)で洗浄した。有機相を9.8Lに濃縮して、メチルtertブチルエーテル(49L)を加え、溶液を5ミクロンフィルターで濾過し、9.8Lに濃縮した。20/25℃で、MTBE(29.4L)およびメタンスルホン酸(1.098L)を加えた。懸濁液を10分間還流し、20/25℃で10時間、O℃で2時間撹拌した。ついで、沈殿物を濾過し、メチルtertブチルエーテル(4.9L)で洗浄し、減圧下20/25℃で24時間で乾燥して、標題化合物(5.519Kg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)8.99(bm,1H);8.66(bm,1H);8.00(bs,1H);7.69(bs,2H);7.27(dd,1H);7.00(dd,1H);6.83(m,1H);5.32(q,1H);4.47(dd,1H);3.50−3.20(m,4H);2.96(m,2H);2.72(s,3H);2.37(s,3H);2.28(s,3H);1.46(d,3H)
ES+:m/z492[MH−CH3SO3H]+
ES−:m/z586[M−H]−;95[CH3SO3]−
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミド メタンスルホネート
中間体4(4.9Kg)のAcOEt(137.2L)中懸濁液に、トリエチルアミン(5.63L)を加えた。混合物を0℃に冷却し、ついで、温度を0〜5℃に保持しながら、ジエチルブチルジカルボネート(3.134Kg)のAcOEt(24.5L)中溶液を35分で加えた。懸濁液を0℃で15分、20/25℃で1時間撹拌し、ついで、水(3×39.2L)で洗浄し、24.5Lに濃縮し、ついで、トリホスゲン(1.97Kg)のAcOEt(24.5L)中0℃に冷却した溶液に加えた。トリエチルアミン(3.28L)を、温度を0〜8℃に保持しながら40分で加えた。懸濁液を1時間45分20/25℃で、30分間70℃で撹拌し、ついで、中間体5のAcOEt(49L)およびトリエチルアミン(2.6L)中溶液を30分で加えた。混合物を15時間還流した。
20/25℃に冷却した反応混合物を、NaOH10%v/v水溶液(36.75L)で処理した。有機相をHCl4%v/v(46.55L)およびNaCl 11,5%p/p(4×24.5L)で洗浄し、ついで、14.7Lに濃縮し、シクロヘキサン(39.2L)と蒸留した。混合物をシリカパッド(4.9Kg)で濾過し、CH/AcOEt 85/15(2×49L)の混合物で2回洗浄した。20/25℃に冷却した溶出相(14.7L)に、メチルtertブチルエーテル(49L)およびメタンスルホン酸(4.067L)を加えた。混合物をNaOH10%v/v(31.85L)、ついで、水(4×31.85L)で洗浄した。有機相を9.8Lに濃縮して、メチルtertブチルエーテル(49L)を加え、溶液を5ミクロンフィルターで濾過し、9.8Lに濃縮した。20/25℃で、MTBE(29.4L)およびメタンスルホン酸(1.098L)を加えた。懸濁液を10分間還流し、20/25℃で10時間、O℃で2時間撹拌した。ついで、沈殿物を濾過し、メチルtertブチルエーテル(4.9L)で洗浄し、減圧下20/25℃で24時間で乾燥して、標題化合物(5.519Kg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO)δ(ppm)8.99(bm,1H);8.66(bm,1H);8.00(bs,1H);7.69(bs,2H);7.27(dd,1H);7.00(dd,1H);6.83(m,1H);5.32(q,1H);4.47(dd,1H);3.50−3.20(m,4H);2.96(m,2H);2.72(s,3H);2.37(s,3H);2.28(s,3H);1.46(d,3H)
ES+:m/z492[MH−CH3SO3H]+
ES−:m/z586[M−H]−;95[CH3SO3]−
中間体6
1−(ベンジルオキシカルボニル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−4−ピリドン
少量のヨウ素を、マグネシウム片(13.2g)の乾燥THF(300mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下室温で加え、ついで、混合物を20分間還流した。この懸濁液に、2−ブロモ−5−フルオロ−トルエン(52.5mL)の無水THF(300mL)中15%溶液を加えた。懸濁液を、褐色が消えるまで加熱還流した。残った臭化物溶液の一部を1時間にわたって、還流懸濁液に加え、ついで、さらに1時間撹拌した。グリニャール試薬の溶液を、乾燥THF(900mL)中のクロロギ酸ベンジル(48.7mL)および4−メトキシピリジン(25mL)から得られたピリジニウム塩に−23℃で加えた。
得られた溶液を−20℃で1時間撹拌し、ついで、20℃に加温し、10%塩酸溶液(560mL)を加え、水層をAcOEtで抽出した(2×750mL)。
合した有機抽出物を5%炭酸水素ナトリウム溶液(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、減圧下で一部濃縮した。
CH(400mL)を20℃で1時間にわたって滴下し、得られた混合物を30分間撹拌し、ついで、濾過して、標題化合物を白色固体として得た(66g)。
IR(nujol,cm−1):1726および1655(C=O),1608(C=C)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.19(d,1H);7.31−7.18(m,5H);7.08(m,2H);6.94(dt,1H);5.77(d,1H);5.36(d,1H);5.16(2d,2H);3.26(dd,1H);2.32(d,1H);2.26(s,3H)
MS(ES/+):m/z=340[MH]+
1−(ベンジルオキシカルボニル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−4−ピリドン
少量のヨウ素を、マグネシウム片(13.2g)の乾燥THF(300mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下室温で加え、ついで、混合物を20分間還流した。この懸濁液に、2−ブロモ−5−フルオロ−トルエン(52.5mL)の無水THF(300mL)中15%溶液を加えた。懸濁液を、褐色が消えるまで加熱還流した。残った臭化物溶液の一部を1時間にわたって、還流懸濁液に加え、ついで、さらに1時間撹拌した。グリニャール試薬の溶液を、乾燥THF(900mL)中のクロロギ酸ベンジル(48.7mL)および4−メトキシピリジン(25mL)から得られたピリジニウム塩に−23℃で加えた。
得られた溶液を−20℃で1時間撹拌し、ついで、20℃に加温し、10%塩酸溶液(560mL)を加え、水層をAcOEtで抽出した(2×750mL)。
合した有機抽出物を5%炭酸水素ナトリウム溶液(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、減圧下で一部濃縮した。
CH(400mL)を20℃で1時間にわたって滴下し、得られた混合物を30分間撹拌し、ついで、濾過して、標題化合物を白色固体として得た(66g)。
IR(nujol,cm−1):1726および1655(C=O),1608(C=C)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.19(d,1H);7.31−7.18(m,5H);7.08(m,2H);6.94(dt,1H);5.77(d,1H);5.36(d,1H);5.16(2d,2H);3.26(dd,1H);2.32(d,1H);2.26(s,3H)
MS(ES/+):m/z=340[MH]+
中間体7
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン
方法A
2−メチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(4g)を、4−アミノブタン−2−オンエチレンアセタール(3.8g)の乾燥ベンゼン(50mL)中溶液に加え、溶液を、窒素雰囲気下室温で撹拌した。1時間後、混合物を16時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。この溶液をゆっくりとp−トルエンスルホン酸(10.6g)の乾燥ベンゼン(50mL)中のDean−Starkで予め1時間還流した還流溶液に加えた。3.5時間後、粗溶液を冷却し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化し、AcOEt(50mL)で溶解した。水相をAcOEt(3×50mL)およびEt2O(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の粘性油を残渣として得た(7.23g)。粗混合物の一部(3g)を6N塩酸(20mL)中に溶解し、60℃で16時間撹拌した。溶液を固体炭酸カリウムで塩基性化し、DCM(5×50mL)で抽出した。合した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.5g)を濃黄色油として得た。
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン
方法A
2−メチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(4g)を、4−アミノブタン−2−オンエチレンアセタール(3.8g)の乾燥ベンゼン(50mL)中溶液に加え、溶液を、窒素雰囲気下室温で撹拌した。1時間後、混合物を16時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。この溶液をゆっくりとp−トルエンスルホン酸(10.6g)の乾燥ベンゼン(50mL)中のDean−Starkで予め1時間還流した還流溶液に加えた。3.5時間後、粗溶液を冷却し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化し、AcOEt(50mL)で溶解した。水相をAcOEt(3×50mL)およびEt2O(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の粘性油を残渣として得た(7.23g)。粗混合物の一部(3g)を6N塩酸(20mL)中に溶解し、60℃で16時間撹拌した。溶液を固体炭酸カリウムで塩基性化し、DCM(5×50mL)で抽出した。合した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.5g)を濃黄色油として得た。
方法B
L−セレクトリド(乾燥THF中1M溶液、210mL)を80分にわたって、中間体6(50g)の乾燥THF(1065mL)中−72℃溶液に窒素雰囲気下で加えた。45分後、2%炭酸水素ナトリウム溶液(994mL)を滴下し、溶液をAcOEt(3×994mL)で抽出した。合した有機相を水(284mL)およびブライン(568mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを淡黄色油として得(94g)、これを粗生成物として用いた。
この物質(94g)をAcOEt(710mL)中に溶解し、ついで、10%Pd/C(30.5g)を窒素雰囲気下で加えた。スラリーを1気圧で30分間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、粗2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得た。この物質をAcOEt(518mL)中に室温で溶解し、ラセミカンファースルホン酸(48.3g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、ついで、固体を濾過し、AcOEt(2×50mL)で洗浄し、減圧下で18時間乾燥して、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン,10−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体(68.5g)として得た。(M.p.:167−169℃−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.43(bs,1H);9.23(bs,1H);7.66(dd,1H);7.19(m,2H);4.97(bd,1H);3.6(m,2H);2.87(m,3H);2.66(m,1H);2.53(m,2H);2.37(s+d,4H);2.22(m,1H);1.93(t,1H);1.8(m,2H);1.26(m,2H);1.03(s,3H);0.73(s,3H)
L−セレクトリド(乾燥THF中1M溶液、210mL)を80分にわたって、中間体6(50g)の乾燥THF(1065mL)中−72℃溶液に窒素雰囲気下で加えた。45分後、2%炭酸水素ナトリウム溶液(994mL)を滴下し、溶液をAcOEt(3×994mL)で抽出した。合した有機相を水(284mL)およびブライン(568mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを淡黄色油として得(94g)、これを粗生成物として用いた。
この物質(94g)をAcOEt(710mL)中に溶解し、ついで、10%Pd/C(30.5g)を窒素雰囲気下で加えた。スラリーを1気圧で30分間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、粗2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得た。この物質をAcOEt(518mL)中に室温で溶解し、ラセミカンファースルホン酸(48.3g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、ついで、固体を濾過し、AcOEt(2×50mL)で洗浄し、減圧下で18時間乾燥して、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン,10−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体(68.5g)として得た。(M.p.:167−169℃−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.43(bs,1H);9.23(bs,1H);7.66(dd,1H);7.19(m,2H);4.97(bd,1H);3.6(m,2H);2.87(m,3H);2.66(m,1H);2.53(m,2H);2.37(s+d,4H);2.22(m,1H);1.93(t,1H);1.8(m,2H);1.26(m,2H);1.03(s,3H);0.73(s,3H)
この物質(68.5g)をAcOEt(480mL)中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム(274mL)と撹拌した。有機層を分離し、水(274mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(31g)を黄−橙色油として得た。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.49(dd,1H);7.00(m,2H);3.97(dd,1H);3.27(m,1H);2.82(dt,1H);2.72(bm,1H);2.47(m,1H);2.40(m,1H);2.29(s,3H);2.25(dt,1H);2.18(m,1H)
MS(ES/+):m/z=208[MH]+
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.49(dd,1H);7.00(m,2H);3.97(dd,1H);3.27(m,1H);2.82(dt,1H);2.72(bm,1H);2.47(m,1H);2.40(m,1H);2.29(s,3H);2.25(dt,1H);2.18(m,1H)
MS(ES/+):m/z=208[MH]+
中間体8
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンマンデル酸
L−(+)−マンデル酸(22.6g)のAcOEt(308mL)中溶液を、中間体7(31g)のAcOEt(308mL)中溶液に加えた。ついで、イソプロパノール(616mL)を加え、溶液を274mLに減圧下で濃縮した。ついで、溶液を0℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール(96mL)を加えた。沈殿物を、窒素雰囲気下0℃で5時間撹拌し、ついで、濾過し、冷Et2O(250mL)で洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た(20.3g)。
M.p.:82−85℃
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.51(dd,1H);7.40(m,2H);7.32(m,2H);7.26(m,1H);7.0(m,2H);4.95(s,1H);4.04(dd,1H);3.31(m,1H);2.88(m,1H);2.49−2.2(m,4H);2.29(s,3H)
キラルHPLC:HP1100HPLCシステム;カラムChiralcel OD−H,25cm×4.6mm;移動相:n−ヘキサン/イソプロパノール95:5+1%ジエチルアミン;流速:1.3ml/分;検出:240/215nm;保持時間12.07分
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンマンデル酸
L−(+)−マンデル酸(22.6g)のAcOEt(308mL)中溶液を、中間体7(31g)のAcOEt(308mL)中溶液に加えた。ついで、イソプロパノール(616mL)を加え、溶液を274mLに減圧下で濃縮した。ついで、溶液を0℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール(96mL)を加えた。沈殿物を、窒素雰囲気下0℃で5時間撹拌し、ついで、濾過し、冷Et2O(250mL)で洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た(20.3g)。
M.p.:82−85℃
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.51(dd,1H);7.40(m,2H);7.32(m,2H);7.26(m,1H);7.0(m,2H);4.95(s,1H);4.04(dd,1H);3.31(m,1H);2.88(m,1H);2.49−2.2(m,4H);2.29(s,3H)
キラルHPLC:HP1100HPLCシステム;カラムChiralcel OD−H,25cm×4.6mm;移動相:n−ヘキサン/イソプロパノール95:5+1%ジエチルアミン;流速:1.3ml/分;検出:240/215nm;保持時間12.07分
中間体9
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(9a)および2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(9b)
方法A
トリホスゲン(147mg)の乾燥DCM(5mL)中溶液を、中間体7(250mg)およびDIPEA(860μL)の乾燥DCM(15mL)中の0℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で加えた。2時間後、[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(503mg)およびDIPEA(320μL)の乾燥アセトニトリル(20mL)中溶液を加え、混合物を70℃に16時間加熱した。さらに、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(170mg)およびDIPEA(100μL)を加え、混合物を70℃でさらに4時間撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、AcOEt(30mL)で溶解し、1Nの冷塩酸(3×15mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)により精製して:
中間体9a(230mg)を白色泡沫体として、
中間体9b(231mg)を白色泡沫体として得た。
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(9a)および2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(9b)
方法A
トリホスゲン(147mg)の乾燥DCM(5mL)中溶液を、中間体7(250mg)およびDIPEA(860μL)の乾燥DCM(15mL)中の0℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で加えた。2時間後、[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(503mg)およびDIPEA(320μL)の乾燥アセトニトリル(20mL)中溶液を加え、混合物を70℃に16時間加熱した。さらに、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(170mg)およびDIPEA(100μL)を加え、混合物を70℃でさらに4時間撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、AcOEt(30mL)で溶解し、1Nの冷塩酸(3×15mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)により精製して:
中間体9a(230mg)を白色泡沫体として、
中間体9b(231mg)を白色泡沫体として得た。
中間体9a
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.98(bs,1H);7.77(bs,2H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.89(m,1H);5.24(t,1H);5.14(q,1H);3.61(m,1H);3.55(m,1H);2.71(m,2H);2.56(s,3H);2.50(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
中間体9b
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.96(bs,1H);7.75(bs,2H);7.24(dd,1H);6.98(dd,1H);6.93(dt,1H);5.29(q,1H);5.24(t,1H);3.56(m,1H);3.48(m,1H);2.70(s,3H);2.50(m,4H);2.26(s,3H);1.54(d,3H)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.98(bs,1H);7.77(bs,2H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.89(m,1H);5.24(t,1H);5.14(q,1H);3.61(m,1H);3.55(m,1H);2.71(m,2H);2.56(s,3H);2.50(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
中間体9b
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.96(bs,1H);7.75(bs,2H);7.24(dd,1H);6.98(dd,1H);6.93(dt,1H);5.29(q,1H);5.24(t,1H);3.56(m,1H);3.48(m,1H);2.70(s,3H);2.50(m,4H);2.26(s,3H);1.54(d,3H)
中間体9a
方法B
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(324mL)を、中間体8(21.6g)のAcOEt(324mL)中溶液に加え、得られた混合物を15分間強く撹拌した。水層をAcOEt(216mL)で逆抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得、これをTEA(19mL)およびAcOEt(114mL)で処理した。得られた溶液を40分にわたって、トリホスゲン(8g)のAcOEt(64mL)中0℃溶液に、温度を0〜8℃に保持しながら、窒素雰囲気下で加えた。0℃で1時間、20℃で3時間撹拌した後、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(29.7g)、AcOEt(190mL)およびTEA(38mL)を、反応混合物に加え、ついで、16時間加熱還流した。
溶液を0%水酸化ナトリウム溶液(180mL)、1%塩酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)およびブライン(180mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカパッド(CH/AcOEt 9:1)で精製して、標題化合物(21.5g)を褐色油として得た。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.97−7.77(bs+bs,3H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.88(td,1H);5.24(m,1H);5.14(q,1H);3.58(m,2H);2.7(m,2H);2.56(s,3H);2.49(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
方法B
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(324mL)を、中間体8(21.6g)のAcOEt(324mL)中溶液に加え、得られた混合物を15分間強く撹拌した。水層をAcOEt(216mL)で逆抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得、これをTEA(19mL)およびAcOEt(114mL)で処理した。得られた溶液を40分にわたって、トリホスゲン(8g)のAcOEt(64mL)中0℃溶液に、温度を0〜8℃に保持しながら、窒素雰囲気下で加えた。0℃で1時間、20℃で3時間撹拌した後、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(29.7g)、AcOEt(190mL)およびTEA(38mL)を、反応混合物に加え、ついで、16時間加熱還流した。
溶液を0%水酸化ナトリウム溶液(180mL)、1%塩酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)およびブライン(180mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカパッド(CH/AcOEt 9:1)で精製して、標題化合物(21.5g)を褐色油として得た。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.97−7.77(bs+bs,3H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.88(td,1H);5.24(m,1H);5.14(q,1H);3.58(m,2H);2.7(m,2H);2.56(s,3H);2.49(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
代表的なNK1アンタゴニスト実施例2(ENK2)
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド メタンスルホネート
中間体9a(7.7g)のアセトニトリル(177mL)中溶液を、1−アセチル−ピペラジン(3.9g)のアセトニトリル(17.7mL)中溶液に、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(6.4g)を窒素雰囲気下で加えた。
反応混合物を室温にて24時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム(23.1mL)および水(61.6mL)でクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮し、AcOEt(208mL)を加え;層を分離し、水層をAcOEt(2×77mL)で逆抽出した。回収した有機相をブライン(2×118mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、synおよびantiジアステレオマーの混合物(約1:1)を白色泡沫体として得た(9.5g)。
この中間体のTHF(85.4mL)中溶液を、メタンスルホン酸(0.890mL)のTHF(6.1mL)中溶液に室温で加えた。シーディングした後、所望のsynジアステレオマーが沈殿し始めた。得られた懸濁液を0℃で3時間撹拌し、ついで、窒素雰囲気下で濾過した。得られたケークを冷THF(15.4mL)で洗浄し、減圧下+20℃で48時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(4.44g)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.52(bs,1H);7.99(bs,1H);7.68(bs,2H);7.23(m,1H);6.95(dd,1H);6.82(m,1H);5.31(q,1H);4.45(bd,1H);4.20(dd,1H);3.99(bd,1H);3.65−3.25(bm,5H);3.17(m,1H);2.96(m,1H);2.88−2.79(m+m,2H);2.73(s,3H);2.36(s,3H);2.30(s,3H);2.13−2.09(bd+bd,2H);2.01(s,3H);1.89−1.73(m+m,2H);1.46(d,3H)
m.p243.0℃
化合物を結晶形態で単離する。
4−(S)−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド メタンスルホネート
中間体9a(7.7g)のアセトニトリル(177mL)中溶液を、1−アセチル−ピペラジン(3.9g)のアセトニトリル(17.7mL)中溶液に、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(6.4g)を窒素雰囲気下で加えた。
反応混合物を室温にて24時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム(23.1mL)および水(61.6mL)でクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮し、AcOEt(208mL)を加え;層を分離し、水層をAcOEt(2×77mL)で逆抽出した。回収した有機相をブライン(2×118mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、synおよびantiジアステレオマーの混合物(約1:1)を白色泡沫体として得た(9.5g)。
この中間体のTHF(85.4mL)中溶液を、メタンスルホン酸(0.890mL)のTHF(6.1mL)中溶液に室温で加えた。シーディングした後、所望のsynジアステレオマーが沈殿し始めた。得られた懸濁液を0℃で3時間撹拌し、ついで、窒素雰囲気下で濾過した。得られたケークを冷THF(15.4mL)で洗浄し、減圧下+20℃で48時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(4.44g)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.52(bs,1H);7.99(bs,1H);7.68(bs,2H);7.23(m,1H);6.95(dd,1H);6.82(m,1H);5.31(q,1H);4.45(bd,1H);4.20(dd,1H);3.99(bd,1H);3.65−3.25(bm,5H);3.17(m,1H);2.96(m,1H);2.88−2.79(m+m,2H);2.73(s,3H);2.36(s,3H);2.30(s,3H);2.13−2.09(bd+bd,2H);2.01(s,3H);1.89−1.73(m+m,2H);1.46(d,3H)
m.p243.0℃
化合物を結晶形態で単離する。
中間体10
1−(ベンジルオキシカルボニル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−4−ピリドン
少量のヨウ素を、マグネシウム片(13.2g)の乾燥THF(300mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下室温で加え、ついで、混合物を20分間還流した。この懸濁液に、2−ブロモ−5−フルオロ−トルエン(52.5mL)の無水THF(300mL)中15%溶液を加えた。懸濁液を褐色が消失するまで加熱還流した。残った臭化物の溶液の一部を1時間にわたって還流懸濁液に加え、これをさらに1時間撹拌した。このグリニャール試薬を、乾燥THF(900mL)中のクロロギ酸ベンジル(48.7mL)および4−メトキシピリジン(25mL)から得られたピリジニウム塩に−23℃で滴下した。
得られた溶液を−20℃で1時間撹拌し、ついで、20℃に加温し、10%塩酸溶液(560mL)を加え、水層をAcOEt(2×750mL)で抽出した。
合した有機抽出物を、5%炭酸水素ナトリウム溶液(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、ついで、減圧下で一部を濃縮した。
CH(400mL)を1時間にわたって20℃で加え、得られた混合物を30分間撹拌し、ついで、濾過して、標題化合物を白色固体として得た(66g)。
IR(nujol,cm−1):1726および1655(C=O),1608(C=C)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.19(d,1H);7.31−7.18(m,5H);7.08(m,2H);6.94(dt,1H);5.77(d,1H);5.36(d,1H);5.16(2d,2H);3.26(dd,1H);2.32(d,1H);2.26(s,3H)
MS(ES/+):m/z=340[MH]+
1−(ベンジルオキシカルボニル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−4−ピリドン
少量のヨウ素を、マグネシウム片(13.2g)の乾燥THF(300mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下室温で加え、ついで、混合物を20分間還流した。この懸濁液に、2−ブロモ−5−フルオロ−トルエン(52.5mL)の無水THF(300mL)中15%溶液を加えた。懸濁液を褐色が消失するまで加熱還流した。残った臭化物の溶液の一部を1時間にわたって還流懸濁液に加え、これをさらに1時間撹拌した。このグリニャール試薬を、乾燥THF(900mL)中のクロロギ酸ベンジル(48.7mL)および4−メトキシピリジン(25mL)から得られたピリジニウム塩に−23℃で滴下した。
得られた溶液を−20℃で1時間撹拌し、ついで、20℃に加温し、10%塩酸溶液(560mL)を加え、水層をAcOEt(2×750mL)で抽出した。
合した有機抽出物を、5%炭酸水素ナトリウム溶液(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、ついで、減圧下で一部を濃縮した。
CH(400mL)を1時間にわたって20℃で加え、得られた混合物を30分間撹拌し、ついで、濾過して、標題化合物を白色固体として得た(66g)。
IR(nujol,cm−1):1726および1655(C=O),1608(C=C)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.19(d,1H);7.31−7.18(m,5H);7.08(m,2H);6.94(dt,1H);5.77(d,1H);5.36(d,1H);5.16(2d,2H);3.26(dd,1H);2.32(d,1H);2.26(s,3H)
MS(ES/+):m/z=340[MH]+
中間体11
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン
方法A
2−メチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(4g)を、4−アミノブタン−2−オンエチレンアセタール(3.8g)の乾燥ベンゼン(50mL)中溶液に加え、溶液を、窒素雰囲気下室温で撹拌した。1時間後、混合物を16時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。この溶液をゆっくりとp−トルエンスルホン酸(10.6g)の乾燥ベンゼン(50mL)中のDean−Starkで予め1時間還流した還流溶液に加えた。3.5時間後、粗溶液を冷却し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化し、AcOEt(50mL)で溶解した。水相をAcOEt(3×50mL)およびEt2O(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の粘性油を残渣として得た(7.23g)。粗混合物の一部(3g)を6N塩酸(20mL)中に溶解し、60℃で16時間撹拌した。溶液を固体炭酸カリウムで塩基性化し、DCM(5×50mL)で抽出した。合した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.5g)を濃黄色油として得た。
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン
方法A
2−メチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(4g)を、4−アミノブタン−2−オンエチレンアセタール(3.8g)の乾燥ベンゼン(50mL)中溶液に加え、溶液を、窒素雰囲気下室温で撹拌した。1時間後、混合物を16時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。この溶液をゆっくりとp−トルエンスルホン酸(10.6g)の乾燥ベンゼン(50mL)中のDean−Starkで予め1時間還流した還流溶液に加えた。3.5時間後、粗溶液を冷却し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化し、AcOEt(50mL)で溶解した。水相をAcOEt(3×50mL)およびEt2O(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の粘性油を残渣として得た(7.23g)。粗混合物の一部(3g)を6N塩酸(20mL)中に溶解し、60℃で16時間撹拌した。溶液を固体炭酸カリウムで塩基性化し、DCM(5×50mL)で抽出した。合した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.5g)を濃黄色油として得た。
方法B
L−セレクトリド(乾燥THF中1M溶液、210mL)を80分にわたって、中間体10(50g)の乾燥THF(1065mL)中−72℃溶液に窒素雰囲気下で加えた。45分後、2%炭酸水素ナトリウム溶液(994mL)を滴下し、溶液をAcOEt(3×994mL)で抽出した。合した有機相を水(284mL)およびブライン(568mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを淡黄色油として得(94g)、これを粗生成物として用いた。
この物質(94g)をAcOEt(710mL)中に溶解し、ついで、10%Pd/C(30.5g)を窒素雰囲気下で加えた。スラリーを1気圧で30分間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、粗2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得た。この物質をAcOEt(518mL)中に室温で溶解し、ラセミカンファースルホン酸(48.3g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、ついで、固体を濾過し、AcOEt(2×50mL)で洗浄し、減圧下で18時間乾燥して、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン,10−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体(68.5g)として得た。(M.p.:167−169℃−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.43(bs,1H);9.23(bs,1H);7.66(dd,1H);7.19(m,2H);4.97(bd,1H);3.6(m,2H);2.87(m,3H);2.66(m,1H);2.53(m,2H);2.37(s+d,4H);2.22(m,1H);1.93(t,1H);1.8(m,2H);1.26(m,2H);1.03(s,3H);0.73(s,3H)
L−セレクトリド(乾燥THF中1M溶液、210mL)を80分にわたって、中間体10(50g)の乾燥THF(1065mL)中−72℃溶液に窒素雰囲気下で加えた。45分後、2%炭酸水素ナトリウム溶液(994mL)を滴下し、溶液をAcOEt(3×994mL)で抽出した。合した有機相を水(284mL)およびブライン(568mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを淡黄色油として得(94g)、これを粗生成物として用いた。
この物質(94g)をAcOEt(710mL)中に溶解し、ついで、10%Pd/C(30.5g)を窒素雰囲気下で加えた。スラリーを1気圧で30分間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、粗2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得た。この物質をAcOEt(518mL)中に室温で溶解し、ラセミカンファースルホン酸(48.3g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、ついで、固体を濾過し、AcOEt(2×50mL)で洗浄し、減圧下で18時間乾燥して、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン,10−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体(68.5g)として得た。(M.p.:167−169℃−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.43(bs,1H);9.23(bs,1H);7.66(dd,1H);7.19(m,2H);4.97(bd,1H);3.6(m,2H);2.87(m,3H);2.66(m,1H);2.53(m,2H);2.37(s+d,4H);2.22(m,1H);1.93(t,1H);1.8(m,2H);1.26(m,2H);1.03(s,3H);0.73(s,3H)
この物質(68.5g)をAcOEt(480mL)中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム(274mL)と撹拌した。有機層を分離し、水(274mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(31g)を黄−橙色油として得た。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.49(dd,1H);7.00(m,2H);3.97(dd,1H);3.27(m,1H);2.82(dt,1H);2.72(bm,1H);2.47(m,1H);2.40(m,1H);2.29(s,3H);2.25(dt,1H);2.18(m,1H)
MS(ES/+):m/z=208[MH]+
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.49(dd,1H);7.00(m,2H);3.97(dd,1H);3.27(m,1H);2.82(dt,1H);2.72(bm,1H);2.47(m,1H);2.40(m,1H);2.29(s,3H);2.25(dt,1H);2.18(m,1H)
MS(ES/+):m/z=208[MH]+
中間体12
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(12a)
および
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(12b)
方法A
トリホスゲン(147mg)の乾燥DCM(5mL)中溶液を、中間体11(250mg)およびDIPEA(860μL)の乾燥DCM(15mL)中の0℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で加えた。2時間後、[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(503mg)およびDIPEA(320μL)の乾燥アセトニトリル(20mL)中溶液を加え、混合物を70℃に16時間加熱した。さらに、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(170mg)およびDIPEA(100μL)を加え、混合物を70℃でさらに4時間撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、AcOEt(30mL)で溶解し、1Nの冷塩酸(3×15mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)により精製して:
中間体12a(230mg)を白色泡沫体として、
中間体12b(231mg)を白色泡沫体として得た。
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(12a)
および
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(12b)
方法A
トリホスゲン(147mg)の乾燥DCM(5mL)中溶液を、中間体11(250mg)およびDIPEA(860μL)の乾燥DCM(15mL)中の0℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で加えた。2時間後、[1−(R)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(503mg)およびDIPEA(320μL)の乾燥アセトニトリル(20mL)中溶液を加え、混合物を70℃に16時間加熱した。さらに、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(170mg)およびDIPEA(100μL)を加え、混合物を70℃でさらに4時間撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、AcOEt(30mL)で溶解し、1Nの冷塩酸(3×15mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)により精製して:
中間体12a(230mg)を白色泡沫体として、
中間体12b(231mg)を白色泡沫体として得た。
中間体12a
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.98(bs,1H);7.77(bs,2H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.89(m,1H);5.24(t,1H);5.14(q,1H);3.61(m,1H);3.55(m,1H);2.71(m,2H);2.56(s,3H);2.50(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
中間体12b
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.96(bs,1H);7.75(bs,2H);7.24(dd,1H);6.98(dd,1H);6.93(dt,1H);5.29(q,1H);5.24(t,1H);3.56(m,1H);3.48(m,1H);2.70(s,3H);2.50(m,4H);2.26(s,3H);1.54(d,3H)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.98(bs,1H);7.77(bs,2H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.89(m,1H);5.24(t,1H);5.14(q,1H);3.61(m,1H);3.55(m,1H);2.71(m,2H);2.56(s,3H);2.50(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
中間体12b
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.96(bs,1H);7.75(bs,2H);7.24(dd,1H);6.98(dd,1H);6.93(dt,1H);5.29(q,1H);5.24(t,1H);3.56(m,1H);3.48(m,1H);2.70(s,3H);2.50(m,4H);2.26(s,3H);1.54(d,3H)
中間体12a
方法B
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(324mL)を、中間体13(21.6g)のAcOEt(324mL)中溶液に加え、得られた混合物を15分間強く撹拌した。水層をAcOEt(216mL)で逆抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得、これをTEA(19mL)およびAcOEt(114mL)で処理した。得られた溶液を40分にわたって、トリホスゲン(8g)のAcOEt(64mL)中0℃溶液に、温度を0〜8℃に保持しながら、窒素雰囲気下で加えた。0℃で1時間20℃で3時間撹拌した後、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(29.7g)、AcOEt(190mL)およびTEA(38mL)を、反応混合物に加え、ついで、16時間加熱還流した。
溶液を0%水酸化ナトリウム溶液(180mL)、1%塩酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)およびブライン(180mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカパッド(CH/AcOEt 9:1)で精製して、標題化合物(21.5g)を褐色油として得た。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.97−7.77(bs+bs,3H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.88(td,1H);5.24(m,1H);5.14(q,1H);3.58(m,2H);2.7(m,2H);2.56(s,3H);2.49(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
方法B
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(324mL)を、中間体13(21.6g)のAcOEt(324mL)中溶液に加え、得られた混合物を15分間強く撹拌した。水層をAcOEt(216mL)で逆抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンを黄色油として得、これをTEA(19mL)およびAcOEt(114mL)で処理した。得られた溶液を40分にわたって、トリホスゲン(8g)のAcOEt(64mL)中0℃溶液に、温度を0〜8℃に保持しながら、窒素雰囲気下で加えた。0℃で1時間20℃で3時間撹拌した後、[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミン塩酸塩(29.7g)、AcOEt(190mL)およびTEA(38mL)を、反応混合物に加え、ついで、16時間加熱還流した。
溶液を0%水酸化ナトリウム溶液(180mL)、1%塩酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)およびブライン(180mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカパッド(CH/AcOEt 9:1)で精製して、標題化合物(21.5g)を褐色油として得た。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.97−7.77(bs+bs,3H);7.24(dd,1H);6.97(dd,1H);6.88(td,1H);5.24(m,1H);5.14(q,1H);3.58(m,2H);2.7(m,2H);2.56(s,3H);2.49(m,2H);2.26(s,3H);1.57(d,3H)
中間体13
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンL−(+)−マンデレート
L−(+)−マンデル酸(22.6g)のAcOEt(308mL)中溶液を、中間体11(31g)のAcOEt(308mL)中溶液に加えた。ついで、イソプロパノール(616mL)を加え、溶液を274mLに減圧下で濃縮した。ついで、溶液を0℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール(96mL)を加えた。沈殿物を、窒素雰囲気下0℃で5時間撹拌し、ついで、濾過し、冷Et2O(250mL)で洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た(20.3g)。
M.p.:82−85℃
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.51(dd,1H);7.40(m,2H);7.32(m,2H);7.26(m,1H);7.0(m,2H);4.95(s,1H);4.04(dd,1H);3.31(m,1H);2.88(m,1H);2.49−2.2(m,4H);2.29(s,3H)
キラルHPLC:HP1100HPLCシステム;カラムChiralcel OD−H,25cm×4.6mm;移動相:n−ヘキサン/イソプロパノール95:5+1%ジエチルアミン;流速:1.3ml/分;検出:240/215nm;保持時間12.07分
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オンL−(+)−マンデレート
L−(+)−マンデル酸(22.6g)のAcOEt(308mL)中溶液を、中間体11(31g)のAcOEt(308mL)中溶液に加えた。ついで、イソプロパノール(616mL)を加え、溶液を274mLに減圧下で濃縮した。ついで、溶液を0℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール(96mL)を加えた。沈殿物を、窒素雰囲気下0℃で5時間撹拌し、ついで、濾過し、冷Et2O(250mL)で洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た(20.3g)。
M.p.:82−85℃
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.51(dd,1H);7.40(m,2H);7.32(m,2H);7.26(m,1H);7.0(m,2H);4.95(s,1H);4.04(dd,1H);3.31(m,1H);2.88(m,1H);2.49−2.2(m,4H);2.29(s,3H)
キラルHPLC:HP1100HPLCシステム;カラムChiralcel OD−H,25cm×4.6mm;移動相:n−ヘキサン/イソプロパノール95:5+1%ジエチルアミン;流速:1.3ml/分;検出:240/215nm;保持時間12.07分
中間体14
1,4−ジベンジル−2−ピペリジンカルボキシアルデヒド
ジブロモプロピオン酸エチル(6mL)の無水トルエン(50mL)中溶液を、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(5g)およびDIPEA(12mL)の無水トルエン(50mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を100℃に21時間加熱し、ついで、室温に冷却し、AcOEt(100mL)で希釈し、ブライン(3×100mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1)により精製して、1,4−ジベンジル−ピペラジン−2−カルボン酸エチル(5.65g)を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1M−29mL)を、1,4−ジベンジル−ピペラジン−2−カルボン酸エチル(5.47g)の無水トルエン(110mL)中−78℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を−78℃で1時間撹拌し、ついで、20%水酸化ナトリウム溶液(20mL)を加え、混合物を室温に加温した。さらに、20%水酸化ナトリウム溶液(50mL)を加え、溶液をEt2O(2×150mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(5.33g)を粗物質として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
T.l.c.:CH/AcOEt 8:2,Rf=0.36
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.62(s,1H);7.4−7.15(m,10H);3.86(d,1H);3.6(d,1H);3.46(s,2H);3.09(bt,1H);2.82(t,1H);2.55−2.45(m,2H);2.4−2.3(m,3H)
1,4−ジベンジル−2−ピペリジンカルボキシアルデヒド
ジブロモプロピオン酸エチル(6mL)の無水トルエン(50mL)中溶液を、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(5g)およびDIPEA(12mL)の無水トルエン(50mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を100℃に21時間加熱し、ついで、室温に冷却し、AcOEt(100mL)で希釈し、ブライン(3×100mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1)により精製して、1,4−ジベンジル−ピペラジン−2−カルボン酸エチル(5.65g)を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1M−29mL)を、1,4−ジベンジル−ピペラジン−2−カルボン酸エチル(5.47g)の無水トルエン(110mL)中−78℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を−78℃で1時間撹拌し、ついで、20%水酸化ナトリウム溶液(20mL)を加え、混合物を室温に加温した。さらに、20%水酸化ナトリウム溶液(50mL)を加え、溶液をEt2O(2×150mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(5.33g)を粗物質として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
T.l.c.:CH/AcOEt 8:2,Rf=0.36
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.62(s,1H);7.4−7.15(m,10H);3.86(d,1H);3.6(d,1H);3.46(s,2H);3.09(bt,1H);2.82(t,1H);2.55−2.45(m,2H);2.4−2.3(m,3H)
中間体15
ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン
方法A:
(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(11.72g)を、中間体14(4.95g)の無水トルエン(100mL)中溶液に窒素雰囲気下で2回に分けて加えた。混合物を80℃に24時間加熱し、ついで、室温に冷却し、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 85:15)により精製して、1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチルを得た(4.2g−T.l.c.:CH/AcOEt 8:2、Rf=0.36)。
1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチル(2.84g)の無水EtOH(40mL)中溶液を、Pd/C10%(1.42g)で、3.5atmで、2日間水素化した。濾過した後、溶液を約30mLに濃縮して、完全に環化が起こるまで70℃に16時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 7:3)により精製して、標題化合物(820mg)を淡黄色油として得た。
ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン
方法A:
(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(11.72g)を、中間体14(4.95g)の無水トルエン(100mL)中溶液に窒素雰囲気下で2回に分けて加えた。混合物を80℃に24時間加熱し、ついで、室温に冷却し、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 85:15)により精製して、1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチルを得た(4.2g−T.l.c.:CH/AcOEt 8:2、Rf=0.36)。
1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチル(2.84g)の無水EtOH(40mL)中溶液を、Pd/C10%(1.42g)で、3.5atmで、2日間水素化した。濾過した後、溶液を約30mLに濃縮して、完全に環化が起こるまで70℃に16時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 7:3)により精製して、標題化合物(820mg)を淡黄色油として得た。
方法B:
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.2M−262mL)を、前記の1,4−ジベンジル−ピペラジン−2−カルボン酸エチル(48.4g)の無水トルエン(450mL)中−78℃に冷却した溶液に窒素雰囲気下で滴下した(DIBAL−Hを1.5時間で添加し、内部温度を常に−70℃以下に保持した)。溶液を−78℃で2時間撹拌し、ついで、10%水酸化ナトリウム溶液(500mL)を加え、混合物を室温に加温した。さらに、10%水酸化ナトリウム溶液(400mL)を加え、溶液をトルエン(2×250mL)で抽出した。合した1,4−ジベンジル−2−ピペリジンカルボキシアルデヒドを含有する有機抽出物を乾燥し、減圧下で約100mLまで濃縮し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(75g)を、1,4−ジベンジル−2−ピペラジンカルボキシアルデヒドのトルエン(450mL)中溶液に、窒素雰囲気下で2回に分けて加えた。混合物を80℃に一晩加熱し、ついで、室温に冷却し、水(2×400mL)およびブライン(250mL)で洗浄し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 85:15)により精製して、1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチル(44.8g−T.l.c.:CH/AcOEt 8:2、Rf=0.36)を得た。
1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチル(44.8g)のMeOH(450mL)中溶液に、窒素雰囲気下、ギ酸アンモニウム(23.2g)および5%炭素担持パラジウム(8.96g)を加えた。得られた混合物を6時間還流温度に加熱した。セライトで濾過した後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 8:2)により精製して、標題化合物(14.15g)を淡黄色油として得た。
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.2M−262mL)を、前記の1,4−ジベンジル−ピペラジン−2−カルボン酸エチル(48.4g)の無水トルエン(450mL)中−78℃に冷却した溶液に窒素雰囲気下で滴下した(DIBAL−Hを1.5時間で添加し、内部温度を常に−70℃以下に保持した)。溶液を−78℃で2時間撹拌し、ついで、10%水酸化ナトリウム溶液(500mL)を加え、混合物を室温に加温した。さらに、10%水酸化ナトリウム溶液(400mL)を加え、溶液をトルエン(2×250mL)で抽出した。合した1,4−ジベンジル−2−ピペリジンカルボキシアルデヒドを含有する有機抽出物を乾燥し、減圧下で約100mLまで濃縮し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(75g)を、1,4−ジベンジル−2−ピペラジンカルボキシアルデヒドのトルエン(450mL)中溶液に、窒素雰囲気下で2回に分けて加えた。混合物を80℃に一晩加熱し、ついで、室温に冷却し、水(2×400mL)およびブライン(250mL)で洗浄し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 85:15)により精製して、1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチル(44.8g−T.l.c.:CH/AcOEt 8:2、Rf=0.36)を得た。
1,4−ジベンジル−2−ピペラジン−3−アクリル酸エチル(44.8g)のMeOH(450mL)中溶液に、窒素雰囲気下、ギ酸アンモニウム(23.2g)および5%炭素担持パラジウム(8.96g)を加えた。得られた混合物を6時間還流温度に加熱した。セライトで濾過した後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 8:2)により精製して、標題化合物(14.15g)を淡黄色油として得た。
方法C:
中間体17(820g)およびトルエン(1680g)を、5Lステンレスオートクレーブに加え、炭素担持パラジウム(5%、乾燥−50g)を加えた。オートクレーブを窒素で不活化し、ついで、100barの水素で満たし、ついで、100℃に加熱した。内圧を90barに落とし、ついで、再び圧力を100barにした。水素吸収が止まった後、オートクレーブを30℃以下に冷却し、反応溶液を除去した。ついで、触媒をブフナー漏斗で濾過し、トルエン(2×200mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した後、生成物を15cmVigreuxカラム(bp:115〜125℃、0.07mbar)で蒸留して、標題化合物(574g)をわずかに黄色い油として得た。
T.l.c.:DCM/MeOH7:3,Rf=0.17(人ヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)4.01(m,1H);3.54(m,1H);3.16(m,1H);3.01(m,1H);2.81(m,1H);2.6(dt,1H);2.38(m,3H);2.16(m,1H);1.6(m,1H)
MS(ES/+):m/z=141[M+H]+
中間体17(820g)およびトルエン(1680g)を、5Lステンレスオートクレーブに加え、炭素担持パラジウム(5%、乾燥−50g)を加えた。オートクレーブを窒素で不活化し、ついで、100barの水素で満たし、ついで、100℃に加熱した。内圧を90barに落とし、ついで、再び圧力を100barにした。水素吸収が止まった後、オートクレーブを30℃以下に冷却し、反応溶液を除去した。ついで、触媒をブフナー漏斗で濾過し、トルエン(2×200mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した後、生成物を15cmVigreuxカラム(bp:115〜125℃、0.07mbar)で蒸留して、標題化合物(574g)をわずかに黄色い油として得た。
T.l.c.:DCM/MeOH7:3,Rf=0.17(人ヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)4.01(m,1H);3.54(m,1H);3.16(m,1H);3.01(m,1H);2.81(m,1H);2.6(dt,1H);2.38(m,3H);2.16(m,1H);1.6(m,1H)
MS(ES/+):m/z=141[M+H]+
中間体16
(8aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン(16a)
および
(8aR)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン(16b)
方法A:
中間体15(746mg)を、エナンチオマーに、分取HPLCで分割した(カラム:Chiralpack AD25×2cm;移動相:n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm。かくして、中間体16a(330mg)および中間体16b(320mg)を得た。
中間体16a(エナンチオマー1):
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間10.7分.比16a/16b=100:0
中間体16b(エナンチオマー2):
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間12.8分.比16a/16b=0:100。
(8aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン(16a)
および
(8aR)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン(16b)
方法A:
中間体15(746mg)を、エナンチオマーに、分取HPLCで分割した(カラム:Chiralpack AD25×2cm;移動相:n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm。かくして、中間体16a(330mg)および中間体16b(320mg)を得た。
中間体16a(エナンチオマー1):
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間10.7分.比16a/16b=100:0
中間体16b(エナンチオマー2):
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間12.8分.比16a/16b=0:100。
中間体16b:
方法B:
L−(+)−マンデル酸(13.03g)のイソプロパノール(60mL)中溶液を、20分間で、中間体15(12g)のイソプロパノール(60mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を23℃で2時間撹拌し、ついで、濾過し、さらにイソプロパノール(120mL)で洗浄した。得られた固体(エナンチオマー比20:80)を、イソプロパノール(10容量)で、完全にHPLCエナンチオ選択性が検出されるまで3回再結晶し、(8aR)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オンL−(+)−マンデレート(5.84g−エナンチオマー2)を得た。
この物質(6.469g)をEtOH(40mL)および水(4mL)中に溶解し、樹脂IRA68(112g−予め0.05N水酸化ナトリウム溶液(370mL)および水(4L)で、中性pHになるまで洗浄)のEtOH(200mL)中懸濁液と撹拌した。混合物を23℃で1.5時間撹拌し、ついで、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物(3.1g)を白色固体として得た。
中間体16b:
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間12.8分.比16a/16b=0:100
方法B:
L−(+)−マンデル酸(13.03g)のイソプロパノール(60mL)中溶液を、20分間で、中間体15(12g)のイソプロパノール(60mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を23℃で2時間撹拌し、ついで、濾過し、さらにイソプロパノール(120mL)で洗浄した。得られた固体(エナンチオマー比20:80)を、イソプロパノール(10容量)で、完全にHPLCエナンチオ選択性が検出されるまで3回再結晶し、(8aR)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オンL−(+)−マンデレート(5.84g−エナンチオマー2)を得た。
この物質(6.469g)をEtOH(40mL)および水(4mL)中に溶解し、樹脂IRA68(112g−予め0.05N水酸化ナトリウム溶液(370mL)および水(4L)で、中性pHになるまで洗浄)のEtOH(200mL)中懸濁液と撹拌した。混合物を23℃で1.5時間撹拌し、ついで、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物(3.1g)を白色固体として得た。
中間体16b:
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間12.8分.比16a/16b=0:100
中間体16a:
方法B:
母液の一部(3.48g、16a:16b比=63:37)を、樹脂IRA68(70g−予め0.05N水酸化ナトリウム溶液(150mL)および水で中性pHになるまで洗浄した)のEtOH(150mL)および水(1mL)中懸濁液で処理した。混合物を23℃で2時間撹拌し、ついで、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、遊離ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン(1.6g)を無色油として得た。この物質(1.6g)をイソプロパノール(8mL)中に溶解し、D−(−)−マンデル酸(1.74g)のイソプロパノール(8mL)中溶液で処理した。
懸濁液を23℃で16時間撹拌し、ついで、濾過し、さらにイソプロパノール(120mL)で洗浄した。得られた固体(エナンチオマー比86:14)を、イソプロパノール(10容量)から、完全にHPLCエナンチオ選択性が観察されるまで再結晶した。この方法において、(8aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オンD−(−)−マンデレート(0.88g−エナンチオマー1)を得た。
この物質(0.88g)をEtOH(10mL)および水(1mL)中に溶解し、樹脂IRA68(15g−予め0.05N水酸化ナトリウム溶液(50mL)および水で中性pHまで洗浄した)のEtOH(30mL)中溶液と撹拌した。混合物を23℃で1時間撹拌し、ついで、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.434g)を白色固体として得た。
中間体16a:
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間10.7分.比16a/16b=100:0
方法B:
母液の一部(3.48g、16a:16b比=63:37)を、樹脂IRA68(70g−予め0.05N水酸化ナトリウム溶液(150mL)および水で中性pHになるまで洗浄した)のEtOH(150mL)および水(1mL)中懸濁液で処理した。混合物を23℃で2時間撹拌し、ついで、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、遊離ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オン(1.6g)を無色油として得た。この物質(1.6g)をイソプロパノール(8mL)中に溶解し、D−(−)−マンデル酸(1.74g)のイソプロパノール(8mL)中溶液で処理した。
懸濁液を23℃で16時間撹拌し、ついで、濾過し、さらにイソプロパノール(120mL)で洗浄した。得られた固体(エナンチオマー比86:14)を、イソプロパノール(10容量)から、完全にHPLCエナンチオ選択性が観察されるまで再結晶した。この方法において、(8aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オンD−(−)−マンデレート(0.88g−エナンチオマー1)を得た。
この物質(0.88g)をEtOH(10mL)および水(1mL)中に溶解し、樹脂IRA68(15g−予め0.05N水酸化ナトリウム溶液(50mL)および水で中性pHまで洗浄した)のEtOH(30mL)中溶液と撹拌した。混合物を23℃で1時間撹拌し、ついで、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.434g)を白色固体として得た。
中間体16a:
HPLC:カラムChiralpack AD25cm×4.6mm×5μ;移動相n−ヘキサン/EtOH 8:2;流速=1mL/分;λ=225nm;保持時間10.7分.比16a/16b=100:0
中間体17
3−ピラジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステル
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M−2560mL)を、2時間以内で、THF(3350mL)およびジイドプロピルアミン(658g)を充填した10Lのフラスコに、温度を氷浴で0〜5℃に保持しながら加えた。LDA溶液を−50℃に冷却し、メチルピラジン(606g)およびTHF(590mL)の混合物を、−40〜−30℃で強く撹拌しながら2時間以内で加えた。深赤色アニオン溶液をブロモ酢酸tert−ブチル(1255g)およびTHF(3360mL)の冷却した(−60℃)混合物に、20L反応容器中で加えた。アニオン溶液を添加する間、反応容器の温度が−55℃を超えないようにした。添加後、混合物を−55℃でさらに30分間撹拌し、ついで、30L反応容器に移した(エステル交換および溶媒の除去を、すぐに2回の操作で行うことができる)。ナトリウムエチラート(142g)のEtOH(2200mL)中溶液を、橙色混合物に加え、約12Lの溶媒を、蒸留上部が80℃に達し、煮沸液体が100℃に達するまで蒸留した。混合物を約30℃に冷却し、ついで、トルエン(840mL)、AcOEt(840mL)、および水(1180mL)を加えた。相を分離した後、有機層をAcOEt(420mL)およびトルエン(170mL)で3回抽出した。合した有機相を減圧下で濃縮し、残渣をVigreuxカラムで蒸留して(bp115〜130℃、0.07mbar)標題化合物(579g)を得た。
T.l.c.:CH/EtOAc=1:1,Rf=0.36
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.57(d,1H);8.52(dd,1H);8.45(d,1H);4.01(q,2H);3.04(t,2H);2.76(t,2H);1.12(t,3H)
MS(ES/+):m/z=181[M+H]+
3−ピラジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステル
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M−2560mL)を、2時間以内で、THF(3350mL)およびジイドプロピルアミン(658g)を充填した10Lのフラスコに、温度を氷浴で0〜5℃に保持しながら加えた。LDA溶液を−50℃に冷却し、メチルピラジン(606g)およびTHF(590mL)の混合物を、−40〜−30℃で強く撹拌しながら2時間以内で加えた。深赤色アニオン溶液をブロモ酢酸tert−ブチル(1255g)およびTHF(3360mL)の冷却した(−60℃)混合物に、20L反応容器中で加えた。アニオン溶液を添加する間、反応容器の温度が−55℃を超えないようにした。添加後、混合物を−55℃でさらに30分間撹拌し、ついで、30L反応容器に移した(エステル交換および溶媒の除去を、すぐに2回の操作で行うことができる)。ナトリウムエチラート(142g)のEtOH(2200mL)中溶液を、橙色混合物に加え、約12Lの溶媒を、蒸留上部が80℃に達し、煮沸液体が100℃に達するまで蒸留した。混合物を約30℃に冷却し、ついで、トルエン(840mL)、AcOEt(840mL)、および水(1180mL)を加えた。相を分離した後、有機層をAcOEt(420mL)およびトルエン(170mL)で3回抽出した。合した有機相を減圧下で濃縮し、残渣をVigreuxカラムで蒸留して(bp115〜130℃、0.07mbar)標題化合物(579g)を得た。
T.l.c.:CH/EtOAc=1:1,Rf=0.36
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.57(d,1H);8.52(dd,1H);8.45(d,1H);4.01(q,2H);3.04(t,2H);2.76(t,2H);1.12(t,3H)
MS(ES/+):m/z=181[M+H]+
中間体18
(8aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オンS−(+)−O−アセチルマンデレート(エナンチオマー1)
(S)−(+)−O−アセチルマンデル酸(2.77g)のアセトン(12mL)中溶液を、中間体15(4g)のアセトン(28mL)中溶液に20℃で滴下した。得られた混合物にシードすると、沈殿が開始した。
得られた沈殿を、20℃で4時間撹拌し、ついで、濾過して、アセトン(12mL)で洗浄した。固体を減圧下40℃で18時間乾燥して、標題化合物(3.44g)を白色固体として得た。
HPLC:カラムChiralpack AD25×4.6×5μm;移動相n−ヘキサン/EtOH=1:1;流速=1ml/分;λ=210nm;保持時間、標題化合物5.42分、(8aR)エナンチオマー6.06分、E.e.>94%
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.5(ブロード,1H);7.42(m,2H);7.32(m,3H);5.62(s,1H);3.79(dd,1H);3.55(m,1H);3.14−3.02(2dd,2H);2.80(dt,1H);2.52(dt,1H);2.40(t,1H);2.19(m,2H);2.06(s,3H);2.05(m,1H);1.49(m,1H)
MS(ES/+):m/z=141[M+H−PhCH(OAc)COOH]+
(8aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−6−オンS−(+)−O−アセチルマンデレート(エナンチオマー1)
(S)−(+)−O−アセチルマンデル酸(2.77g)のアセトン(12mL)中溶液を、中間体15(4g)のアセトン(28mL)中溶液に20℃で滴下した。得られた混合物にシードすると、沈殿が開始した。
得られた沈殿を、20℃で4時間撹拌し、ついで、濾過して、アセトン(12mL)で洗浄した。固体を減圧下40℃で18時間乾燥して、標題化合物(3.44g)を白色固体として得た。
HPLC:カラムChiralpack AD25×4.6×5μm;移動相n−ヘキサン/EtOH=1:1;流速=1ml/分;λ=210nm;保持時間、標題化合物5.42分、(8aR)エナンチオマー6.06分、E.e.>94%
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.5(ブロード,1H);7.42(m,2H);7.32(m,3H);5.62(s,1H);3.79(dd,1H);3.55(m,1H);3.14−3.02(2dd,2H);2.80(dt,1H);2.52(dt,1H);2.40(t,1H);2.19(m,2H);2.06(s,3H);2.05(m,1H);1.49(m,1H)
MS(ES/+):m/z=141[M+H−PhCH(OAc)COOH]+
代表的なNK1アンタゴニスト実施例3(ENK3)
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(R)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(実施例3a)および
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(実施例3b)
方法A:
中間体12a(168mg)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(127mg)を、中間体16a(80mg)の無水アセトニトリル(4mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を23℃で14時間撹拌した。溶液を5%炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、AcOEt(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 9:1)により精製して、3つのフラクションを得た:
1.実施例3a(18mg)、白色固体
2.実施例3aおよび3bの混合物(160mg)
3.実施例3b(8mg)、白色固体。
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(R)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(実施例3a)および
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド(実施例3b)
方法A:
中間体12a(168mg)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(127mg)を、中間体16a(80mg)の無水アセトニトリル(4mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を23℃で14時間撹拌した。溶液を5%炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、AcOEt(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 9:1)により精製して、3つのフラクションを得た:
1.実施例3a(18mg)、白色固体
2.実施例3aおよび3bの混合物(160mg)
3.実施例3b(8mg)、白色固体。
方法B:
中間体16a(2.4g)の無水アセトニトリル(80mL)中溶液を、中間体12a(5.7g)の無水アセトニトリル(30mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(4.36g)を、15分毎に3回で加え、混合物を23℃で22時間撹拌した。溶液を水(75mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)で希釈し、AcOEt(2×200mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt/MeOH 50:50:8)により精製して、4つのフラクションを得た:
1.混合物実施例3aおよび実施例3b(1.27g)、比1:1
2.実施例3b(1.66g)(3a:3b比=13:87)
3.実施例3b(420mg)(3a:3b比=5:95)
4.実施例3b(800mg)(3a:3b比=2:98)。
実施例3a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH8:2,Rf=0.55
MS(ES/+)m/z=629[M+H]+
HPLC:カラムSupelcosil ABZ Plus25cm×4.6mm×5μ;移動相NH4OAc10mmol/CH3CN、5分で60:40〜10:90、ついで、10分間NH4OAc10mmol/CH3CN;流速=0.8mL/分;λ=220nm;保持時間9.27分
実施例3b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH8:2,Rf=0.48
MS(ES/+)m/z=629[M+H]+
HPLC:カラムSupelcosil ABZ Plus25cm×4.6mm×5μ;移動相NH4OAc10mmol/CH3CN、5分で60:40〜10:90、ついで、10分間NH4OAc10mmol/CH3CN;流速=0.8mL/分;λ=220nm;保持時間8.84分
中間体16a(2.4g)の無水アセトニトリル(80mL)中溶液を、中間体12a(5.7g)の無水アセトニトリル(30mL)中溶液に、窒素雰囲気下で加えた。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(4.36g)を、15分毎に3回で加え、混合物を23℃で22時間撹拌した。溶液を水(75mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)で希釈し、AcOEt(2×200mL)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt/MeOH 50:50:8)により精製して、4つのフラクションを得た:
1.混合物実施例3aおよび実施例3b(1.27g)、比1:1
2.実施例3b(1.66g)(3a:3b比=13:87)
3.実施例3b(420mg)(3a:3b比=5:95)
4.実施例3b(800mg)(3a:3b比=2:98)。
実施例3a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH8:2,Rf=0.55
MS(ES/+)m/z=629[M+H]+
HPLC:カラムSupelcosil ABZ Plus25cm×4.6mm×5μ;移動相NH4OAc10mmol/CH3CN、5分で60:40〜10:90、ついで、10分間NH4OAc10mmol/CH3CN;流速=0.8mL/分;λ=220nm;保持時間9.27分
実施例3b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH8:2,Rf=0.48
MS(ES/+)m/z=629[M+H]+
HPLC:カラムSupelcosil ABZ Plus25cm×4.6mm×5μ;移動相NH4OAc10mmol/CH3CN、5分で60:40〜10:90、ついで、10分間NH4OAc10mmol/CH3CN;流速=0.8mL/分;λ=220nm;保持時間8.84分
代表的なNK1アンタゴニスト実施例4(ENK4)
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩
実施例3b(8mg)の乾燥Et2O(1mL)中溶液を、塩酸(Et2O中1M−14μL)で、窒素雰囲気下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で20分間撹拌し、ついで、混合物を減圧下で濃縮した。沈殿物をペンタン(2mL)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(7.6mg)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)10.22(bs,1H);7.99(s,1H);7.67(s,2H);7.22(dd,1H);6.94(dd,1H);6.81(t,1H);5.31(q,1H);4.2(dd,1H);4.0−3.86(bm,2H);3.6−3.4(m,2H);3.1−2.7(m,4H);2.73(s,3H);2.4−2.0(m,5H);2.35(s,3H);1.94(m,1H);1.74(q,1H);1.57(d,3H);1.46(d,3H)
MS(ES/+)m/z=629[M+H−HCl]+
HPLC:カラムSupelcosil ABZ Plus25cm×4.6mm×5μ,移動相NH4OAc10mmol/CH3CN、5分で60:40〜10:90、ついで、10分間NH4OAc10mmol/CH3CN、10:90;流速=0.8mL/分;λ=220nm;保持時間8.86分
カラムX−Terra4.6×100mm,RP183.5μm;移動相:溶出液A:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN90/10−溶出液B:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN10/90−勾配:7.5分で、50%B〜100%B;0.5分間100%B、ついで、3分間50%B;カラム温度:40℃;流速=1mL/分;λ=210nm;保持時間4.15分
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩
実施例3b(8mg)の乾燥Et2O(1mL)中溶液を、塩酸(Et2O中1M−14μL)で、窒素雰囲気下0℃で処理した。得られた混合物を0℃で20分間撹拌し、ついで、混合物を減圧下で濃縮した。沈殿物をペンタン(2mL)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(7.6mg)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)10.22(bs,1H);7.99(s,1H);7.67(s,2H);7.22(dd,1H);6.94(dd,1H);6.81(t,1H);5.31(q,1H);4.2(dd,1H);4.0−3.86(bm,2H);3.6−3.4(m,2H);3.1−2.7(m,4H);2.73(s,3H);2.4−2.0(m,5H);2.35(s,3H);1.94(m,1H);1.74(q,1H);1.57(d,3H);1.46(d,3H)
MS(ES/+)m/z=629[M+H−HCl]+
HPLC:カラムSupelcosil ABZ Plus25cm×4.6mm×5μ,移動相NH4OAc10mmol/CH3CN、5分で60:40〜10:90、ついで、10分間NH4OAc10mmol/CH3CN、10:90;流速=0.8mL/分;λ=220nm;保持時間8.86分
カラムX−Terra4.6×100mm,RP183.5μm;移動相:溶出液A:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN90/10−溶出液B:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN10/90−勾配:7.5分で、50%B〜100%B;0.5分間100%B、ついで、3分間50%B;カラム温度:40℃;流速=1mL/分;λ=210nm;保持時間4.15分
代表的なNK1アンタゴニスト実施例4a(ENK4a)
無水結晶形態としての2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩
2%水酸化ナトリウム溶液(100mL)を、実施例5(10g)のAcOEt(150mL)中懸濁液に加えた。ついで、2相混合物を10分間撹拌し、層を分離した。有機相を水(100mL)で洗浄し、ついで、減圧下で40mLに濃縮した。AcOEt(100mL)を有機相に加え、ついで、減圧下で濃縮して40mLにした。溶液をさらにAcOEt(60mL)で希釈し、イソプロパノール(3mL)中5〜6N塩酸を加えた。5分後、透明な溶液にシードした。数分で沈殿が生じ、さらに20分間撹拌し、n−ヘプタン(100mL)を10〜15分間で加えた。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。ついで、固体を濾過し、AOEt/n−ヘプタン 1/1(60mL)で洗浄し、減圧下40℃で16時間乾燥して、標題化合物(8.08g)を白色固体として得た。
無水結晶形態としての2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩
2%水酸化ナトリウム溶液(100mL)を、実施例5(10g)のAcOEt(150mL)中懸濁液に加えた。ついで、2相混合物を10分間撹拌し、層を分離した。有機相を水(100mL)で洗浄し、ついで、減圧下で40mLに濃縮した。AcOEt(100mL)を有機相に加え、ついで、減圧下で濃縮して40mLにした。溶液をさらにAcOEt(60mL)で希釈し、イソプロパノール(3mL)中5〜6N塩酸を加えた。5分後、透明な溶液にシードした。数分で沈殿が生じ、さらに20分間撹拌し、n−ヘプタン(100mL)を10〜15分間で加えた。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。ついで、固体を濾過し、AOEt/n−ヘプタン 1/1(60mL)で洗浄し、減圧下40℃で16時間乾燥して、標題化合物(8.08g)を白色固体として得た。
代表的なNK1アンタゴニスト実施例4b(ENK4b)
二水和物結晶形態としての2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩
265mgの実施例4aに、3mlの水を加えた。懸濁液を一晩25℃で撹拌し、5分間10000rpmで遠心分離した。固体を、遠心分離フィルターデバイス(Millipore Ultrafree−MC 0.45μm)を用いて濾過して、標題化合物(250mg)を得た。
二水和物結晶形態としての2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド塩酸塩
265mgの実施例4aに、3mlの水を加えた。懸濁液を一晩25℃で撹拌し、5分間10000rpmで遠心分離した。固体を、遠心分離フィルターデバイス(Millipore Ultrafree−MC 0.45μm)を用いて濾過して、標題化合物(250mg)を得た。
代表的なNK1アンタゴニスト実施例5(ENK5)
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドマレアート
方法A:
中間体18(25g)を、アセトニトリル(300mL)中に懸濁し、ついで、TEA(10.4mL)を加えて、遊離塩基を得た:TEA−アセチルマンデル酸塩の沈殿が形成したがスラリーの様子は変わらなかった。混合物を撹拌しながら15−20分間保持した。中間体12a(25g)をアセトニトリル(125mL)に溶解し、得られた溶液をすぐにスラリーに加えた。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(15g)を一度に加え、混合物を22時間撹拌し続けた。白色沈殿物を濾過し、母液を蒸発させて100mLにした。AcOEt(250mL)を得られた混合物に加え、得られた溶液を4%炭酸水素ナトリウム水溶液(2×125mL)で、ついで、5%塩化ナトリウム溶液(125mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて100mLにした。イソプロピルアルコール(150ml)を加え、混合物を蒸発させて、再び100mLにした。この操作を繰り返した。混合物の最終容量を、さらにイソプロピルアルコール(100mL)を添加して200mLに調節した。マレイン酸(5.8g)のイソプロピルアルコール(50mL)中溶液を約10分で滴下した。混合物にシードし、数分で沈殿が生じた。スラリーを20℃で1時間撹拌し、イソオクタン(250mL)を10分で加えた。得られた懸濁液を室温にて22時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール/イソオクタン 1/1(150mL)で洗浄し、減圧下40℃で18時間乾燥して、標題化合物(13.75g)を白色固体として得た。
2−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−(S)−((8aS)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミドマレアート
方法A:
中間体18(25g)を、アセトニトリル(300mL)中に懸濁し、ついで、TEA(10.4mL)を加えて、遊離塩基を得た:TEA−アセチルマンデル酸塩の沈殿が形成したがスラリーの様子は変わらなかった。混合物を撹拌しながら15−20分間保持した。中間体12a(25g)をアセトニトリル(125mL)に溶解し、得られた溶液をすぐにスラリーに加えた。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(15g)を一度に加え、混合物を22時間撹拌し続けた。白色沈殿物を濾過し、母液を蒸発させて100mLにした。AcOEt(250mL)を得られた混合物に加え、得られた溶液を4%炭酸水素ナトリウム水溶液(2×125mL)で、ついで、5%塩化ナトリウム溶液(125mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて100mLにした。イソプロピルアルコール(150ml)を加え、混合物を蒸発させて、再び100mLにした。この操作を繰り返した。混合物の最終容量を、さらにイソプロピルアルコール(100mL)を添加して200mLに調節した。マレイン酸(5.8g)のイソプロピルアルコール(50mL)中溶液を約10分で滴下した。混合物にシードし、数分で沈殿が生じた。スラリーを20℃で1時間撹拌し、イソオクタン(250mL)を10分で加えた。得られた懸濁液を室温にて22時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール/イソオクタン 1/1(150mL)で洗浄し、減圧下40℃で18時間乾燥して、標題化合物(13.75g)を白色固体として得た。
方法B:
中間体18(1g)をアセトニトリル(12mL)中に懸濁させ、TEA(0.415mL)をすぐに加えて遊離塩基を得た:TEA−アセチルマンデル酸塩の沈殿が形成したがスラリーの様子は変わらなかった。30分撹拌した後、混合物を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.6g)とギ酸(0.224mL)で処理した。
一方で、中間体12a(1g)をアセトニトリル(6mL)中に溶解し、得られた溶液をすぐにスラリーに加え、得られた混合物を18時間撹拌し続けた。スラリーを蒸発させて、小容量にした。AcOEt(10mL)を得られた混合物に加え、得られた溶液を4%炭酸水素ナトリウム水溶液(2×5mL)、ついで、5%塩化ナトリウム溶液(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて、白色泡沫体を得た。
イソプロピルアルコール(10mL)を加え、混合物を蒸発させて、乾燥した。得られた泡沫体を、もう一度イソプロピルアルコール(8mL)中に溶解し、マレイン酸(0.232g)のイソプロピルアルコール(2mL)中溶液を滴下して処理した。30分後、混合物にシードし、沈殿が数分で生じた。スラリーを20℃で1時間撹拌し、イソオクタン(10mL)を5〜10分で添加した。得られた懸濁液を室温にて19時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール/イソオクタン 1/1(5mL)で洗浄し、減圧下40℃で18時間乾燥して、標題化合物(0.639g)を白色固体として得た。
HPLC:カラムX−Terra4.6×100mm、RP18 3.5μm;移動相:溶出液A:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN90/10−溶出液B:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN 10/90−勾配:7.5分で50%B〜100%B;0.5分間100%B、ついで、3分間50%B;カラム温度40℃;流速=1mL/分;λ=210nm;保持時間4.15分,>99%a/a
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.98(bs,1H);7.68(bs,2H);7.21(dd,1H);6.93(dd,1H);6.81(dt,1H);6.09(s,2H);5.31(q,1H);4.19(dd,1H);3.93(m,1H);3.74(bm,1H);3.46(m,1H);3.45(bm,1H);3.30(bm,2H);2.93(bt,1H);2.79(t,1H);2.73(s,3H);2.73(bm,1H);2.60(bm,1H);2.35(s,3H);2.23(m,2H);2.12(m,1H);2.04(bd,1H);1.98(bd,1H);1.84(m,1H);1.64(q,1H);1.56(m,1H);1.46(d,3H)
MS(ES/+):m/z=629[MH−HOOCCHCHCOOH]+
中間体18(1g)をアセトニトリル(12mL)中に懸濁させ、TEA(0.415mL)をすぐに加えて遊離塩基を得た:TEA−アセチルマンデル酸塩の沈殿が形成したがスラリーの様子は変わらなかった。30分撹拌した後、混合物を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.6g)とギ酸(0.224mL)で処理した。
一方で、中間体12a(1g)をアセトニトリル(6mL)中に溶解し、得られた溶液をすぐにスラリーに加え、得られた混合物を18時間撹拌し続けた。スラリーを蒸発させて、小容量にした。AcOEt(10mL)を得られた混合物に加え、得られた溶液を4%炭酸水素ナトリウム水溶液(2×5mL)、ついで、5%塩化ナトリウム溶液(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて、白色泡沫体を得た。
イソプロピルアルコール(10mL)を加え、混合物を蒸発させて、乾燥した。得られた泡沫体を、もう一度イソプロピルアルコール(8mL)中に溶解し、マレイン酸(0.232g)のイソプロピルアルコール(2mL)中溶液を滴下して処理した。30分後、混合物にシードし、沈殿が数分で生じた。スラリーを20℃で1時間撹拌し、イソオクタン(10mL)を5〜10分で添加した。得られた懸濁液を室温にて19時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール/イソオクタン 1/1(5mL)で洗浄し、減圧下40℃で18時間乾燥して、標題化合物(0.639g)を白色固体として得た。
HPLC:カラムX−Terra4.6×100mm、RP18 3.5μm;移動相:溶出液A:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN90/10−溶出液B:NH4HCO3 5mM(pH=8)/CH3CN 10/90−勾配:7.5分で50%B〜100%B;0.5分間100%B、ついで、3分間50%B;カラム温度40℃;流速=1mL/分;λ=210nm;保持時間4.15分,>99%a/a
1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.98(bs,1H);7.68(bs,2H);7.21(dd,1H);6.93(dd,1H);6.81(dt,1H);6.09(s,2H);5.31(q,1H);4.19(dd,1H);3.93(m,1H);3.74(bm,1H);3.46(m,1H);3.45(bm,1H);3.30(bm,2H);2.93(bt,1H);2.79(t,1H);2.73(s,3H);2.73(bm,1H);2.60(bm,1H);2.35(s,3H);2.23(m,2H);2.12(m,1H);2.04(bd,1H);1.98(bd,1H);1.84(m,1H);1.64(q,1H);1.56(m,1H);1.46(d,3H)
MS(ES/+):m/z=629[MH−HOOCCHCHCOOH]+
中間体19
[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン
[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン[2S,3S]−ビス(4−メチル−ベンゾイルオキシ)−コハク酸塩(1:1)(6.9g)を濃0.880アンモニア水溶液(100ml)中に溶解し、数分間振盪させた。塩基性溶液をクロロホルムで抽出し(3×150ml)、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン(1.85g)を無色の油として得た。
[α]20 D(HCl塩)=+65.48°(C=0.006g/ml)
1HNMR(HCl塩,D2O)δ2.05(m,2H),2.30(m,2H),3.36(m,1H),3.74(m,1H),4.16(q,1H,J=4Hz),4.99(d,1H,J=4Hz),7.45(m,2H),7.59(m,3H)
[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン
[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン[2S,3S]−ビス(4−メチル−ベンゾイルオキシ)−コハク酸塩(1:1)(6.9g)を濃0.880アンモニア水溶液(100ml)中に溶解し、数分間振盪させた。塩基性溶液をクロロホルムで抽出し(3×150ml)、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン(1.85g)を無色の油として得た。
[α]20 D(HCl塩)=+65.48°(C=0.006g/ml)
1HNMR(HCl塩,D2O)δ2.05(m,2H),2.30(m,2H),3.36(m,1H),3.74(m,1H),4.16(q,1H,J=4Hz),4.99(d,1H,J=4Hz),7.45(m,2H),7.59(m,3H)
少量の試料の遊離塩基(50mg)が、キラルHPLC分析によれば、そのトリフルオロアセチルアナログとして誘導体化していた。試料をアセトニトリル(4ml)中に溶解し、1−(トリフルオロアセチル)イミダゾール(0.4ml)で処理した。溶液を65℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(5ml)中に溶解した。有機層を希硫酸(2ml)で洗浄し、ついで、有機層を濃縮し、HPLCカラムに注入するために、ヘキサン−イソプロピルアルコール(98:2)中に溶解した。
キラルHPLC(Chiracel−OD−Hカラム、ロット番号09−02−20709、ヘキサン−イソプロピルアルコール98:2で溶出、流速1ml/分、検出uv230nm、温度40℃)保持時間12.93分。
キラルHPLC(Chiracel−OD−Hカラム、ロット番号09−02−20709、ヘキサン−イソプロピルアルコール98:2で溶出、流速1ml/分、検出uv230nm、温度40℃)保持時間12.93分。
中間体20
2−ヒドロキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド
4−テトラゾール−1−イル−フェノール(0.01mol)のトリフルオロ酢酸(20ml)およびヘキサメチレンテトラミン(0.04mol)中溶液を、70℃で18時間加熱し、室温に冷却し、2Nの硫酸(50ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×100ml)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して残渣を得、これをFCC(ジクロロメタン/メタノール(9:1))により精製して、標題化合物を30%の収率で得た。
T.l.c.(ジクロロメタン/メタノール(9:1))Rf0.6
2−ヒドロキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド
4−テトラゾール−1−イル−フェノール(0.01mol)のトリフルオロ酢酸(20ml)およびヘキサメチレンテトラミン(0.04mol)中溶液を、70℃で18時間加熱し、室温に冷却し、2Nの硫酸(50ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×100ml)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して残渣を得、これをFCC(ジクロロメタン/メタノール(9:1))により精製して、標題化合物を30%の収率で得た。
T.l.c.(ジクロロメタン/メタノール(9:1))Rf0.6
中間体21を、中間体20に記載のものと類似の方法で調製した:
中間体21
2−ヒドロキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール(45mmol)から、標題化合物(8.8g)を淡黄色固体として得た。
T.l.c.(ヘキサン/エーテル(2:1))Rf0.36
中間体21
2−ヒドロキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール(45mmol)から、標題化合物(8.8g)を淡黄色固体として得た。
T.l.c.(ヘキサン/エーテル(2:1))Rf0.36
中間体22
2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(2.63mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)中溶液に、炭酸カリウム(3.95mmol)およびヨウドメタン(3.95mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を水(100ml)に注ぎ、形成した白色固体を濾過して、標題化合物を67%の収率で得た。
T.l.c.(エーテル)Rf0.45
2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(2.63mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)中溶液に、炭酸カリウム(3.95mmol)およびヨウドメタン(3.95mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を水(100ml)に注ぎ、形成した白色固体を濾過して、標題化合物を67%の収率で得た。
T.l.c.(エーテル)Rf0.45
中間体23を、中間体22に記載のものと類似の方法で調製した:
中間体23
2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド(1.56mmol)から標題化合物黄色固体として得た(0.48g)。
T.l.c.(エーテル/ヘキサン(2:1))Rf0.38
中間体23
2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド(1.56mmol)から標題化合物黄色固体として得た(0.48g)。
T.l.c.(エーテル/ヘキサン(2:1))Rf0.38
代表的なNK1アンタゴニスト実施例6(ENK6)
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−([2S,3S]−2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン二塩酸塩
[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン(1.14mmol)、2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(1.2mmol)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2.37mmol)および酢酸(3滴)のジクロロメタン(25ml)中混合物を、窒素雰囲気下23℃で64時間撹拌した。2Nの炭酸ナトリウム溶液(50ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(3×25ml)。合した抽出物を、飽和ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。FCCによりジクロロメタン/エタノール/アンモニア(400:10:1→100:10:1)を用いて精製して、無色の粘性油を得た。これをメタノール(10ml)に溶解し、2Nエーテル性塩化水素(約10ml)で処理した。減圧下で蒸発させ、酢酸i−プロピルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(210mg)。
T.l.c.(ジクロロメタン/エタノール/アンモニア(200:10:1))Rf0.39
旋光度(cO.OO3g/ml.水)+50.35°
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−([2S,3S]−2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン二塩酸塩
[2S]−フェニル−ピペリジン−[3S]−イルアミン(1.14mmol)、2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(1.2mmol)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2.37mmol)および酢酸(3滴)のジクロロメタン(25ml)中混合物を、窒素雰囲気下23℃で64時間撹拌した。2Nの炭酸ナトリウム溶液(50ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(3×25ml)。合した抽出物を、飽和ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。FCCによりジクロロメタン/エタノール/アンモニア(400:10:1→100:10:1)を用いて精製して、無色の粘性油を得た。これをメタノール(10ml)に溶解し、2Nエーテル性塩化水素(約10ml)で処理した。減圧下で蒸発させ、酢酸i−プロピルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(210mg)。
T.l.c.(ジクロロメタン/エタノール/アンモニア(200:10:1))Rf0.39
旋光度(cO.OO3g/ml.水)+50.35°
中間体24
1−(1,1−ジメチルエチル) 2−メチル(2S)−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボキシレート
市販の5−オキソ−L−プロリン酸メチル(20g、140mmol)のDCM(200ml)中溶液に、トリエチルアミン(19.6ml、140mmol)、DMAP(17.2g、140mmol)を、ついで、BOC2O(61g、280mmol)のDCM(100ml)中溶液を滴下した。得られた赤色混合物を室温にて2時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シクロヘキサン/酢酸エチル(7:3〜4:6)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/ジエチルエーテル 1:1でトリチュレートした後)、標題化合物を白色固体として得た(32.4g、96%);Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=65:35):0.21;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):4.62(dd,1H),3.78(s,3H),2.68−2.58(m,1H),2.52−2.45(m,1H),2.37−2.27(m,1H),2.08−1.97(m,1H),1.48(s,9H)。
1−(1,1−ジメチルエチル) 2−メチル(2S)−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボキシレート
中間体25
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−オキソ−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ペンタン酸メチル
n−ブチルリチウムのヘキサン(0.88ml、1.4mmol)中1.6M溶液を、市販の1−ブロモ−4−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(390mg、1.48mmol)の乾燥THF(2ml)中溶液に、窒素雰囲気下−78℃で滴下した。得られた懸濁液を、−78℃で40分間撹拌し、ついで、これを、1−(1,1−ジメチルエチル) 2−メチル(2S)−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボキシレート(300mg、1.23mmol)の予め−78℃に冷却した乾燥THF(2.4ml)中溶液に加えた。混合物を−78℃で40分間、−40℃で1時間撹拌し、ついで、−40℃で飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これを、シクロヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(170mg、32%);Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=8:2):0.30;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,2H),7.50−7.33(m,5H),7.03(d,2H),5.20(bs,1H),5.15(s,2H),4.45−4.35(m,1H),3.78(s,3H),3.15−2.95(m,2H),2.36−2.26(m,1H),2.16−2.02(m,1H),1.45(s,9H)。
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−オキソ−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ペンタン酸メチル
中間体26:
(2S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−オキソ−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ペンタン酸メチル(323mg、0.75mmol)の乾燥DCM(4ml)中溶液に、窒素雰囲気下0℃で、トリフルオロ酢酸(1ml)を滴下した。得られた淡桃色溶液を、1時間にわたって室温に加温し、ついで、減圧下で蒸発させ、標題化合物(291mg、0.68mmol、91%)を緑油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた;Rt(HPLC):3.69分;MS:(ES/+)m/z:310[MH+],C19H19NO3として309。
(2S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル
中間体27:(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン酸メチル(l27)
中間体28:(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン酸メチル(l28)
(2S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(13.7g、32.4mmol)のMeOH(200ml)中溶液に、PtO2(240mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(2気圧)で6時間処理した。ついで、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去して赤色油を得、これを酢酸エチル中に溶解し、NaHCO3溶液で洗浄した。得られた粗物質を、シクロヘキサン/酢酸エチル(9:1〜8:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た:
中間体28:(5S)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン酸メチル(l28)
l27、4.15g、13.3mmol、Y=41%.MS:(ES/+)m/z:312[MH+].C19H21NO3として311。Rt(HPLC):3.80分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=7:3):0.18.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(d,2H);7.35(t,2H);7.33(d,2H);7.29(t,1H);6.93(d,2H);5.03(s,2H);4.23(dd,1H);4.00(dd,1H);3.71−3.79(m,3H);2.18−2.30(m,1H);2.09−2.18(m,2H);1.67−1.78(m,1H)。C2のプロトンとC5のプロトン間のNOEが観察できた。
l28、0.6g、1.9mmol,Y=6%.MS:(ES/+)m/z:312[MH+].C19H21NO3として311;Rt(HPLC):3.73分。Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=7:3):0.32;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(d,2H);7.35(t,2H);7.29(d,2H);7.28(t,1H);6.91(d,2H);4.97−5.07(m,2H);4.29(dd,1H);4.09(dd,1H);3.71−3.75(m,3H);2.29−2.42(m,1H);2.09−2.20(m,1H);1.90−2.02(m,1H);1.69−1.82(m,1H)。C2のプロトンとC5のプロトン間のNOEが観察できた。
中間体29:(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン(l29)
中間体30:(5R)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン(l30)
(5R)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン酸メチル(120mg、0.38mmol)のTHF(2.3ml)中溶液に、水(1.1ml)中に溶解したLiOH一水和物(26mg、0.61mmol)、ついで、メタノール(1.1ml)を加えた。得られた溶液を室温にて2.5時間撹拌し、ついで、−18℃で一晩撹拌した。ついで、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、温度を38℃に保持し、酸性中間体を含有する水性残渣(l29、Rt(HPLC)=3.63分、MS:(ES/+)m/z:298[MH+];C18H19NO3として297)を、THF(1.1ml)中のBOC2O(168mg、0.77mmol)で処理した。反応混合物を室温にて3.5時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、塩基性水溶液を1NのHCl水溶液で0℃でpH=3に酸性化し、この酸性水溶液を酢酸エチルで抽出した(2×10ml)。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて固体を得、これをn−ヘキサン(3×6ml)でトリチュレートして、標題化合物を白色粉末として得た(l30、137mg、2行程で90%);Rt(HPLC):5.81分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.34;MS:(ES/+)m/z:420[M+Na+];C23H27NO5として397;MS:(ES/−)m/z:396[M−H]C23H27NO5として397;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.5−7.3(m,5H),7.10(bm,2H),6.90(d,2H),5.08(s,2H),4.65(bm,1H),4.50(bm,1H),2.58(bm,1H),2.31(bm,1H),2.11−1.90(m,2H),1.16(s,9H)。
中間体30:(5R)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン(l30)
中間体31:
1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−ピロリジンカルボキシレート
(5R)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−L−プロリン(1.44g、3.62mmol)の乾燥DMF(20ml)中溶液に、DIPEA(1.26ml、7.24mmol)、ついで、TBTU(1.23g、3.98mmol)を加え、20分後、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1.15ml、5.43mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、ついで、これを5%NaHCO3水溶液(30ml)で処理し、さらに30分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン/氷で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、無色油を得た。この粗物質を、シクロヘキサン/酢酸エチル(7:3〜5:5)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.25g、87%)を得た;Rt(HPLC):5.51分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.29.MS:(ES/+)m/z:419[M+Na+];C23H28N2O4として396。
1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−ピロリジンカルボキシレート
中間体32:
1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ピロリジンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−ピロリジンカルボキシレート(1.2g、3.02mmol)のメタノール(25ml)中溶液に、Pd/C10%wt(210mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(1atm)で6時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た(870mg、94%);Rt(HPLC):3.61分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.18;MS:(ES/+)m/z:329[M+Na+]。C16H22N2O4として306;1HNMR(300MHz,d6−DMSO) δppm:9.15(bs,1H);7.40(bm,2H);7.30(s,1H);6.90(s,1H);6.65(d,2H);4.50−4.80(m,1H);4.05−4.28(m,1H);2.07−2.24(m,1H);1.95−2.07(m,1H);1.60−1.89(m,2H);1.00−1.45(m,9H)。
1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ピロリジンカルボキシレート
中間体33:
1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−1−ピロリジンカルボキシレート
1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(30μl、0.220mmol)を、1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ピロリジンカルボキシレート(45mg、0.146mmol)および炭酸カリウム(30mg、0.217mmol)のアセトニトリル(2ml)中溶液に加えた。混合物を一晩室温にて撹拌した。反応を終えたことがTLCにより示された後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン/酢酸エチル(7:3〜6:4)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(51mg、85%);Rt(HPLC):5.56分;Rf(シクロヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.28;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56−7.48(m,1H);7.37−7.28(m,1H);7.24−7.06(m,5H);6.93(d,2H);5.45−5.37(br.s,1H);5.15(s,2H);4.73−4.60(m,1H);4.53−4.45(m,1H);2.58−2.48(m,1H);2.34−2.25(m,1H);2.09−1.93(m,2H);1.28−1.13(br.s,9H)。
1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−1−ピロリジンカルボキシレート
中間体34:
1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−フルオロベンゼン
プロシージャ1:4−ブロモフェノール(502.08g)のアセトン(7322mL)中溶液に、K2CO3(570g)、ついで、臭化ベンジル(523g)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を25℃で冷却し、濾過し、濾過ケークをMTBE(1046mL)で洗浄した。合した濾液を濃縮して、1000mLおよびMTBE(4184mL)を加えた。混合物を1MのNaOH水溶液(1464mL)で、ついで、ブライン(1300mL)で洗浄し、有機相を濃縮して、乾燥した。THF(1300mL)を加え、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た(902.1g);1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.54(td,1H);7.46(d,2H);7.42(m,1H);7.23(m,2H);7.01(d,2H);5.13(s,2H)。
1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−フルオロベンゼン
プロシージャ2:4−ブロモフェノール(19.22g、111mmol)、オルトフルオロ臭化ベンジル(20g、105.8mmol)および炭酸カリウム(21.9g、158.4mmol)のアセトン(280ml)中撹拌混合物を、6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をTBME(40ml)で洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧下で濃縮して、約40mlの最終容量にした。得られた溶液をTBME(160ml)で希釈し、1M水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ついで、減圧下で濃縮して油を得、ゆっくりと固体化して標題化合物を得た(28.9g)。
1HNMR(300MHz,CHCl3−d).δ(ppm):5.10(s,2H),6.86(m,2H),7.10(m,1H),7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.35(m,2H),7.38(m,1H)
1HNMR(300MHz,CHCl3−d).δ(ppm):5.10(s,2H),6.86(m,2H),7.10(m,1H),7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.35(m,2H),7.38(m,1H)
中間体35:
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−5−オキソペンタン酸メチル
プロシージャ1:金属マグネシウム(90g)の乾燥THF(600mL)中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下室温にて、ヨウ素(0.3g)を加えた。混合物を内部温度64+/−2℃に加熱した。1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−フルオロベンゼン(693g)のTHF(1500mL)中溶液を、2バッチで加えた。最終的に、45mLを加えた。ついで、残った溶液(1455mL)を滴下した。添加後、反応物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。この反応混合物を、ゆっくりと、市販の1−tert−ブチル 2−メチル (2S)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(300g)の−60℃に冷却したTHF(1500mL)中溶液に、内部温度を−60℃に保ちながら加えた。2時間で添加を完了した。反応混合物を、添加後さらに15分間撹拌した。イソプロピルアルコール(300mL)を、温度を−60℃に維持しながら滴下した。飽和塩化アンモニウム水溶液/飽和塩化ナトリウム水溶液(2/1;900mL)の混合物を、−50℃に保持しながら加えた。水(600mL)を加えて、黄色沈殿物を溶解させた。有機相を分離し、13%NaCl水溶液(600mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、乾燥した。EtOAc(1500mL)を加え、溶液を減圧下で蒸発させて、水を除去した。残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル(90:10〜8:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た(287g);1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.93(d,2H);7.57(td,1H);7.44(m,1H);7.27(m,3H);7.14(d,2H);5.24(s,2H);4.04(m,1H);3.61(s,3H);3.03(m,2H);1.94(m,2H);1.38(s,9H)。
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−5−オキソペンタン酸メチル
プロシージャ2:削ったマグネシウム(12.79g.533mol)、微量のヨウ素および1,2−ジブロモエタンのTHF(86.ml)中懸濁液に、70−75℃で、(4−ブロモフェニル(2−フルオロフェニル)メチルエーテル)(100g、355.6mmol)のTHF(216.25ml)中溶液を、約2時間にわたって加えた。混合物を70−75℃でさらに2時間加熱し、ついで、室温に冷却して、グリニャール試薬の溶液を得た。1−(1,1−ジメチルエチル) 2−メチル (2S)−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボキシレート(43.25g、177.8mmol)のTHF(216.25ml)中の溶液を、−60℃に冷却し、グリニャール試薬の溶液を1時間にわたって加え、ついで、混合物を3時間−60℃で撹拌した。イソプロパノール(43.25ml)を添加し、ついで、飽和塩化アンモニウム水溶液(86.5ml)およびブライン(43.25ml)で洗浄し、ついで、混合物を室温に加温した。水(173ml)および50%酢酸(50ml)でpH6−7にし、ついで、酢酸エチル(129.7ml)を加えた。層を分離し、水性酢酸エチルで抽出した(2×129.7ml)。合した有機層をブラインで洗浄し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン(216.2ml)と撹拌し、ついで、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。得られた固体に、イソプロパノール(432.5ml)を加え、混合物を45℃で15分間撹拌し、ついで、5−10℃に冷却し、2時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、標題化合物を固体として得た。
1HNMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):1.42(s,9H);2.04(m,1H);2.28(m,1H);3.03(m,2H);3.74(s,3H);4.37(m,1H);5.19(b,1H);5.20(s,2H);7.02(d,2H);7.11(t,1H);7.17(t,1H);7.33(m,1H);7.48(t,1H);7.94(d,2H)
1HNMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):1.42(s,9H);2.04(m,1H);2.28(m,1H);3.03(m,2H);3.74(s,3H);4.37(m,1H);5.19(b,1H);5.20(s,2H);7.02(d,2H);7.11(t,1H);7.17(t,1H);7.33(m,1H);7.48(t,1H);7.94(d,2H)
中間体36:
(2S)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル
プロシージャ1:(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−5−オキソペンタン酸メチル(243g)の乾燥DCM(2430mL)中溶液に、0℃で、TFA(461mL)を滴下した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。溶媒および過剰のTFAを減圧下で除去し、得られた暗色油をEtOAc(2×1215mL)と揮発させ、減圧下で一晩静置した。標題化合物(392g)を赤色油として得、さらに精製することなく次の工程に用いた;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.16(m,2H);7.60(td,1H);7.46(m,1H);7.34(m,2H);7.27(m,2H);5.32(s,2H);5.25(m,1H);3.77(s,3H);3.57(m,2H);2.60(m,1H);2.34(m,1H)。
(2S)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル
プロシージャ2:(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−5−オキソペンタン酸メチル(46g、103mmol)のDCM(437ml)中溶液を、トリフルオロ酢酸(87.4ml)で、0−5℃で処理し、ついで、室温に加温し、3時間撹拌した。溶液を0〜5℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液を最終的に約pH7にした。水層を分離し、DCM(13ml)で抽出し、ついで、合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た(33.3g)。
1HNMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):2.35(m,2H);2.95(m,1H);3.12(m,1H);3.78(s,3H);4.89(dd,1H);5.18(s,2H);7.00(d,2H);7.10(m,1H);7.16(m,1H);7.29(m,1H);7.5(t,1H);7.85(d,2H)
1HNMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):2.35(m,2H);2.95(m,1H);3.12(m,1H);3.78(s,3H);4.89(dd,1H);5.18(s,2H);7.00(d,2H);7.10(m,1H);7.16(m,1H);7.29(m,1H);7.5(t,1H);7.85(d,2H)
中間体37:
(5R)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−L−プロリン酸メチル
プロシージャ1:(2S)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(392g)をEtOAc(3160mL)中に、水素化容器中で溶解した。5%炭素担持白金(エンゲルハルトコード44379、水分含量約50%、15.8g)を加え、反応物を2atmの水素ガスで満たして、反応混合物を約1.5時間撹拌した。反応容器を減圧し、触媒をセライトにより濾過し、EtOAc(2×500ml、ついで、さらに200mL)で洗浄した。飽和NaHCO3水溶液(600mL)を濾液に加え、ついで、13%w/wNa2CO3水溶液(pH=9まで、1000mL)を得た。混合物を10分間撹拌し、相を分離した。水相を除去し、ついで、有機層をブライン(600mL)で洗浄した。得られた溶液を濃縮して、乾燥し、残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(133g)を得た;1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.55(dt,1H);7.41(m,1H);7.34(m,2H);7.23(m,2H);6.97(m,2H);5.12(s,2H);4.09(dd,1H);3.83(dd,1H);3.66(s,3H);2.97(bs,1H);2.04(m,2H);1.94(m,1H);1.52(m,1H)。
(5R)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−L−プロリン酸メチル
プロシージャ2:(2S)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボン酸メチル(34g、103.5mmol)の酢酸エチル(272ml)中溶液を、オートクレーブ中に置き、トリフルオロ酢酸(7.2ml)で処理した。5%炭素担持白金触媒(1.7g)をゆっくりと酢酸エチル(68ml)と一緒に移し、反応物を、50psi水素圧下室温にて5時間撹拌した。混合物をHyfloにより濾過し、酢酸エチル(272ml)で洗浄し、ついで、濾液を炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を乾燥して、標題化合物を粗油として得た(また、アンチ異性体を含む)。
1HNMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):1.7(m,1H);2.18(m,4H);3.75(s,3H);3.91(m,1H);4.15(m,1H);5.13(s,2H);6.96(d,2H);7.07(m,1H);7.15(m,1H);7.30(m,1H);7.38(d,2H);7.5(t,1H)
1HNMR(300MHz,CHCl3−d):δ(ppm):1.7(m,1H);2.18(m,4H);3.75(s,3H);3.91(m,1H);4.15(m,1H);5.13(s,2H);6.96(d,2H);7.07(m,1H);7.15(m,1H);7.30(m,1H);7.38(d,2H);7.5(t,1H)
代表的なNaチャンネル遮断剤実施例7(ENa7)
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド
プロシージャ1:(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリン酸メチル(32.5g、98.6mmol)のメタノール(65ml)中溶液を、0−10℃に冷却した。アンモニアのメタノール(約11.2M)中溶液を、11時間にわたって4分割で加えた(175.4ml、43.8ml、43.8ml.43.8ml)。ついで、反応物を15−20℃で22時間撹拌した。アンモニアおよびメタノールを減圧下で除去し、ついで、トルエン(65ml)を加え、混合物を60−65℃に加熱して溶液を得、これを減圧下で濃縮し、残渣を60℃で乾燥した。トルエン(130ml)およびメタノール(0.32ml)を残渣に加え、混合物を70−75℃に加熱した。ついで、得られた溶液を15−20℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、45−50℃で乾燥して、標題化合物(21.8g)を固体として得た。
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.39(m,1H);1.84(m,1H);2.04(m,2H);3.54(m,1H);4.09(m,1H);5.12(s,2H);6.96(d,2H);7.15(m,1H);7.25(m,2H);7.34(d,2H);7.41(m,2H);7.55(t,1H)
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.39(m,1H);1.84(m,1H);2.04(m,2H);3.54(m,1H);4.09(m,1H);5.12(s,2H);6.96(d,2H);7.15(m,1H);7.25(m,2H);7.34(d,2H);7.41(m,2H);7.55(t,1H)
プロシージャ2:(5R)−5−{4−[(2−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−L−プロリン酸メチル(127g)をMeOH(1016mL)中7NのNH3溶液に加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。さらに、MeOH(63mL)中の7NのNH3溶液を加え、混合物をさらに15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、MeOH(635mL)を加えた。溶液を蒸発させて、乾燥し、得られた白色固体を減圧下で週末の間静置した。白色固体を、MTBE/トルエン 1:1(254mL)混合物中に20℃で懸濁させ、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をMTBE(254mL)で洗浄した。白色固体を、減圧下で一晩40℃で乾燥し、122.4gの物質を得た。この物質を、MTBE/トルエン 1:1(245mL)中に再び懸濁させ、室温にて1時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をMTBE(245mL)で洗浄した。得られた白色固体を、減圧下40℃で一晩乾燥して、標題化合物を得た(109g)。1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.54(td,1H);7.41(m,1H);7.38(m,2H);7.34(d,2H);7.24(m,2H);7.13(bs,1H);6.96(d,2H);5.12(s,2H);4.09(dd,1H);3.55(dd,1H);3.24(bs,1H);2.07(m,1H);2.00(m,1H);1.85(m,1H);1.40(m,1H)
代表的なNaチャンネル遮断剤実施例8(ENa8):
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド塩酸塩
プロシージャ1:1,1−ジメチルエチル (2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−1−ピロリジンカルボン酸メチル(51mg、0.123mmol)の酢酸エチル(0.9ml)およびメタノール(1ml)の混合物中の溶液に、アセチルクロライド(28μl、2.5当量)を0℃で加えた。混合物を1.5時間振盪し、ゆっくりと室温に加温した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(42mg、定量);キラルHPLC:カラム:chiralcel OD 10um、250×4.6mm;移動相:A:n−ヘキサン;B:エタノール;勾配:等張性30%B;流速:0.8ml/分;UV波長域:200−400nm;分析時間:22分;保持時間:12.0分。[α]D=−30.5°。MS:(ES/+)m/z:315[MH+],C18H19FN2O2として314;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.19(br.s.,1H),8.13(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.60−7.77(m,1H),7.51(dt,1H),7.43(d,2H),7.34−7.41(m,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),7.05(d,2H),5.13(s,2H),4.49−4.60(m,1H),4.19−4.28(m,1H),2.17−2.38(m,2H),2.05−2.16(m,1H),1.92−2.03(m,1H)。
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド塩酸塩
プロシージャ2:((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド)(109g)をDCM(654mL)中に溶解し、Et2O(654mL)を室温にて加えた。Et2O(380.4mL)中HClの1Nを室温にて滴下した。懸濁液を0℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。固体を濾過し、Et2Oで洗浄し(2×327mL)、減圧下40℃で一晩乾燥して、標題化合物の形態1結晶を得た(121.24g)。1HNMR(600MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.72(bs,1H);8.10(bs,1H);8.08(s,1H);7.72(s,1H);7.56(td,1H);7.49(d,2H);7.43(qd,1H);7.25(m,2H);7.10(d,2H);5.17(s,2H);4.61(dd,1H);4.30(dd,1H);2.32(m,2H);2.16(m,1H);2.02(m,1H)
プロシージャ3:((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド)(10g、31.8mmol)をDCM(50ml)中に溶解し、チャコール(1g)と撹拌し、ついで、濾過し、DCM(30ml)で洗浄した。残渣を減圧下で濃縮し、約20mlのDCMを除去した。エーテル(60ml)を加え、ついで、エーテル(0.84N、40ml)中HClの溶液を加え、ついで、混合物を20−25℃で30分間撹拌し、ついで、0−5℃で冷却し、2時間撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、ついで、室温にて乾燥して、標題化合物の形態1結晶を得た(10.25g)。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.04(m,1H);2.18(m,1H);2.32(m,2H);4.34(m,1H);4.64(m,1H);5.18(s,2H);7.10(d,2H);7.25(m,2H);7.40−7.60(m,4H);7.77(s,1H);8.24(s,1H);11.03(b,1H)
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.04(m,1H);2.18(m,1H);2.32(m,2H);4.34(m,1H);4.64(m,1H);5.18(s,2H);7.10(d,2H);7.25(m,2H);7.40−7.60(m,4H);7.77(s,1H);8.24(s,1H);11.03(b,1H)
プロシージャ4:丸底フラスコにおいて、((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド)(1.4g、4.45mmol)の酢酸エチル(14ml)およびMeOH(2.5ml)中溶液を、0℃で、ジエチルエーテル(1.1当量、4.89ml)中HClの1Mで処理した。すぐに沈殿が生じ、混合物を0℃で1時間撹拌した。ついで、混合物を乾燥ジエチルエーテル(10ml)で希釈し、ついで、Goochフィルター(気孔率4、直径5cm)で濾過した。ケークを、フィルター上で乾燥ジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄し、かくして得られた白色固体を丸底フラスコに移し、減圧下40℃で2時間乾燥させて、ついで、室温にて18時間乾燥させた。標題化合物の結晶の形態1である白色固体を得た(1.51g)。
プロシージャ5:((5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド)(25g、79.5mmol)を酢酸エチル(750ml)中に溶解し、チャコール(2.5g)と撹拌し、ついで、濾過し、酢酸エチル(125ml)で洗浄した。濾液に、洗浄液、HClのエーテル中溶液(1N、103ml)を30分にわたって、20−25℃で加え、混合物を20〜25℃で30分間撹拌し、ついで、0−5℃に冷却し、2時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(2×70ml)で洗浄し、ついで、室温にて乾燥して、標題化合物の形態1結晶を得た(25.5g)。
代表的なNaチャンネル遮断剤実施例9(ENa9):
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドメタンスルホネート
EtOAc(6ml)を、(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミド(300mg)に加え、これを60℃で1時間加熱して化合物を溶解した。ついで、メタンスルホン酸(65μl、1.05当量)を溶液に加え、酸を加えるとすぐに溶液は曇った。ついで、これを温度サイクル(0−40℃)に2日間付した。化合物を濾過により単離して白色固体として得、EtOAcで洗浄し、減圧下40℃で週末の間乾燥して、335mgの標題化合物を得た。
融点:192℃
(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドメタンスルホネート
融点:192℃
生物学的アッセイ
NK1受容体アンタゴニストとしての化合物の能力は、Rupniak & Williams,Eur.Jour.of Pharmacol.,1994に記載されているジャービル・フット・タッピングモデル(gerbill foot tapping model)を使用して測定できる。
NK1受容体アンタゴニストとしての化合物の能力は、Rupniak & Williams,Eur.Jour.of Pharmacol.,1994に記載されているジャービル・フット・タッピングモデル(gerbill foot tapping model)を使用して測定できる。
化合物は、経口で投与され、4時間後、NK1アゴニスト(例えば、デルタ−アミノバレリル6[Pro9,Me−Leu10]−サブスタンスP(7−11))(5μL中3pmol icv)を、動物の脳室に直接注入した。NK1アゴニスト(例えば、デルタ−アミノバレリル6[Pro9,Me−Leu10]−サブスタンスP(7−11))により誘発される後足タッピングの持続時間は、連続して3分間ストップウォッチを使用して記録した。NK1アゴニスト(例えば、デルタ−アミノバレリル6[Pro9,Me−Leu10]−サブスタンスP(7−11))により誘発される50%のタッピング阻害に必要とされる、mg/kgとして表される試験化合物の投与量は、ED50値として示される。別法として、化合物は、皮下または腹腔内投与できる。
本発明の化合物の電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプNaV1.3を変調する能力は、下記のアッセイによって決定されうる。
細胞生物学
hNaV1.3チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン(Invitrogen)トランスフェクション法を用いて、CHO細胞をpCIN5−hNav1.3ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。pCIN5は、CMVプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーcDNAに連結している組み換えcDNAによって(詳細は、Chen YH,Dale TJ,Romanos MA,Whitaker WR,Xie XM,Clare JJ.Cloning,distribution and functional analysis of the type III sodium channel from human brain Eur J Neurosci,2000 Dec;12,4281−9参照のこと)、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである(Rees S.,Coote J.,Stable J.,Goodson S.,Harris S.&Lee M.G.(1996)Biotechniques,20,102−112参照)。細胞を、10%胎仔ウシ血清、1%L−グルタミン、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)、1%非必須アミノ酸、2%H−Tサプリメントおよび1%G418(Invitrogen)を含有するIscove修飾Dulbecco培地(Invitrogen)中で培養し、空気中5%CO2を含有する湿潤環境において37℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Versene(Invitrogen)を用いてT175培養フラスコから遊離させた。
hNaV1.3チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン(Invitrogen)トランスフェクション法を用いて、CHO細胞をpCIN5−hNav1.3ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。pCIN5は、CMVプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーcDNAに連結している組み換えcDNAによって(詳細は、Chen YH,Dale TJ,Romanos MA,Whitaker WR,Xie XM,Clare JJ.Cloning,distribution and functional analysis of the type III sodium channel from human brain Eur J Neurosci,2000 Dec;12,4281−9参照のこと)、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである(Rees S.,Coote J.,Stable J.,Goodson S.,Harris S.&Lee M.G.(1996)Biotechniques,20,102−112参照)。細胞を、10%胎仔ウシ血清、1%L−グルタミン、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)、1%非必須アミノ酸、2%H−Tサプリメントおよび1%G418(Invitrogen)を含有するIscove修飾Dulbecco培地(Invitrogen)中で培養し、空気中5%CO2を含有する湿潤環境において37℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Versene(Invitrogen)を用いてT175培養フラスコから遊離させた。
細胞調製
細胞をT75フラスコ中、60〜95%密集度まで生育させた。生育培地を除去し、1.5mlの温めた(37℃)Versene(Invitrogen,15040−066)で6分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を10mlのPBS(Invitrogen,14040−133)中に懸濁した。ついで、細胞懸濁を10ml遠心管に入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを3mlのPBS中に再懸濁した。
細胞をT75フラスコ中、60〜95%密集度まで生育させた。生育培地を除去し、1.5mlの温めた(37℃)Versene(Invitrogen,15040−066)で6分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を10mlのPBS(Invitrogen,14040−133)中に懸濁した。ついで、細胞懸濁を10ml遠心管に入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを3mlのPBS中に再懸濁した。
電気生理学
IonWorksHT平面アレイ電気生理学テクノロジー(Molecular Devices Corp.)を用いて、室温(21〜23℃)で電流を記録した。刺激プロトコールおよびデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を用いて行った。平面電極ホール抵抗(Rp)を決定するために、10mV、160ms電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質(アンフォテリシン)循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、160ms過分極(10mV)プレパルス200msを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−90mVの保持電位から0mVへの段階的試験パルスを20ms間与え、10Hzの周波数で10回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコールは、化合物の不在下(プレリード(pre−read))および存在下(ポストリード(post−read))において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、3〜3.5分インキュベーションによって隔てられた。
IonWorksHT平面アレイ電気生理学テクノロジー(Molecular Devices Corp.)を用いて、室温(21〜23℃)で電流を記録した。刺激プロトコールおよびデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を用いて行った。平面電極ホール抵抗(Rp)を決定するために、10mV、160ms電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質(アンフォテリシン)循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、160ms過分極(10mV)プレパルス200msを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−90mVの保持電位から0mVへの段階的試験パルスを20ms間与え、10Hzの周波数で10回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコールは、化合物の不在下(プレリード(pre−read))および存在下(ポストリード(post−read))において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、3〜3.5分インキュベーションによって隔てられた。
溶液および薬物
細胞内溶液は、下記のものを含有していた(mM単位):グルコン酸K 100、KCl 40mM、MgCl2 3.2、EGTA 3、HEPES 5、pH7.25に調整。アンフォテリシンは、30mg/mlストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度0.1mg/mlに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、DulbeccoのPBS(Invitrogen)であり、下記のものを含有していた(mM単位):CaCl2 0.90、KCl 2.67、K3PO4 1.47、MgCl2 0.50、NaCl 138、Na3PO4 8.10、pH7.4。化合物は、DMSO中、10mMストック溶液として調製され、ついで、1:3連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に1:100で希釈され、その結果、最終DMSO濃度は1%であった。
細胞内溶液は、下記のものを含有していた(mM単位):グルコン酸K 100、KCl 40mM、MgCl2 3.2、EGTA 3、HEPES 5、pH7.25に調整。アンフォテリシンは、30mg/mlストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度0.1mg/mlに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、DulbeccoのPBS(Invitrogen)であり、下記のものを含有していた(mM単位):CaCl2 0.90、KCl 2.67、K3PO4 1.47、MgCl2 0.50、NaCl 138、Na3PO4 8.10、pH7.4。化合物は、DMSO中、10mMストック溶液として調製され、ついで、1:3連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に1:100で希釈され、その結果、最終DMSO濃度は1%であった。
データ分析
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗(>40MΩ)およびピーク電流振幅(>200pA)の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第1の脱分極パルスによって導かれる電流を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(緊張性(tonic)pIC50)は、Hill方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第10の脱分極パルス対第1の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第1パルスに対する第10パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、%使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性pIC50と同じ方程式に当て嵌め、15%阻害をもたらす濃度(使用依存性pUD15)を計算した。
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗(>40MΩ)およびピーク電流振幅(>200pA)の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第1の脱分極パルスによって導かれる電流を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(緊張性(tonic)pIC50)は、Hill方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第10の脱分極パルス対第1の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第1パルスに対する第10パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、%使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性pIC50と同じ方程式に当て嵌め、15%阻害をもたらす濃度(使用依存性pUD15)を計算した。
臨床前実験
実験準備
この研究は、the Home Office Guidance on the operation of the Animals(Scientific Procedures)Act 1986およびGlaxoSmithKline倫理規範に従って行った。雄のCDラット(100−145g)を、Charles River,UKから入手した。動物を、グループで収容し(ケージあたり6匹)、食餌(標準齧歯類食;Harlan,UK)および水に自由にアクセス可能にし、12時間明/暗サイクルに置いた(0700hでの光)。すべてのケースで、GSKへの到着と試験の間を少なくとも1週間おいた。
実験準備
この研究は、the Home Office Guidance on the operation of the Animals(Scientific Procedures)Act 1986およびGlaxoSmithKline倫理規範に従って行った。雄のCDラット(100−145g)を、Charles River,UKから入手した。動物を、グループで収容し(ケージあたり6匹)、食餌(標準齧歯類食;Harlan,UK)および水に自由にアクセス可能にし、12時間明/暗サイクルに置いた(0700hでの光)。すべてのケースで、GSKへの到着と試験の間を少なくとも1週間おいた。
実験プロトコール
動物に、適当な投与量、経路および予備処理時間で試験化合物を投与し、ホームケージに戻した。試験は、住居用に用いられたものとは別個の部屋で行った。試験は、0.3秒の間隔で一定の電流(50Hz、正弦波)を提供し、1〜300mA間で完全に調節可能であるHugo Sachs Electronik刺激装置を用いて緊張性後肢伸筋発作の閾値を測定することを含む。刺激を、角膜電極により与えた(Stean TO,Atkins AR,Heidbreder CA,Quinn LP,Trail BK,Upton N.(2005)Br JPharmacol.144(5):628−35)。発作閾値を、Kimballらの「アップ・アンド・ダウン」法(1957)(Kimball AW,Burnett WT Jr,Doherty DG.(1957) Radiat Res.7(1):1−12)を用いて測定した。各々のグループで最初に試験した動物を、発作を引き起こす閾値に近いと思われる電流で刺激した。緊張性発作が誘発されない場合、グループの次の動物には、5mA高い刺激を与えた。緊張性発作が誘発された場合、次の動物には5mA低い刺激を与えた。これを対照(ビヒクル)群のすべての動物で繰り返した。ナトリウムチャンネル遮断剤で処理されたグループでは、10〜30mAのステップを用いた。
サテライトアニマル(n=3/グループ)は、試験群として同じ薬剤または組み合わせを受け、投与後適当な期間で処分した。血液および脳サンプルがこれらの区分における薬剤濃度の分析に供された。
動物に、適当な投与量、経路および予備処理時間で試験化合物を投与し、ホームケージに戻した。試験は、住居用に用いられたものとは別個の部屋で行った。試験は、0.3秒の間隔で一定の電流(50Hz、正弦波)を提供し、1〜300mA間で完全に調節可能であるHugo Sachs Electronik刺激装置を用いて緊張性後肢伸筋発作の閾値を測定することを含む。刺激を、角膜電極により与えた(Stean TO,Atkins AR,Heidbreder CA,Quinn LP,Trail BK,Upton N.(2005)Br JPharmacol.144(5):628−35)。発作閾値を、Kimballらの「アップ・アンド・ダウン」法(1957)(Kimball AW,Burnett WT Jr,Doherty DG.(1957) Radiat Res.7(1):1−12)を用いて測定した。各々のグループで最初に試験した動物を、発作を引き起こす閾値に近いと思われる電流で刺激した。緊張性発作が誘発されない場合、グループの次の動物には、5mA高い刺激を与えた。緊張性発作が誘発された場合、次の動物には5mA低い刺激を与えた。これを対照(ビヒクル)群のすべての動物で繰り返した。ナトリウムチャンネル遮断剤で処理されたグループでは、10〜30mAのステップを用いた。
サテライトアニマル(n=3/グループ)は、試験群として同じ薬剤または組み合わせを受け、投与後適当な期間で処分した。血液および脳サンプルがこれらの区分における薬剤濃度の分析に供された。
薬剤および物質
全ての投与量は塩基として計算した。ENa8を、2%v/vDMSO/セイラインビヒクル中1ml/kgで、試験の30分前に皮下(s.c.)投与した。化合物ENK6を、試験の60分前に腹腔内(i.p.)で投与した。ENK6はセイラインに溶かした。
全ての投与量は塩基として計算した。ENa8を、2%v/vDMSO/セイラインビヒクル中1ml/kgで、試験の30分前に皮下(s.c.)投与した。化合物ENK6を、試験の60分前に腹腔内(i.p.)で投与した。ENK6はセイラインに溶かした。
データ分析
発作の誘発を、各々の動物に対して在る(+)または無し(0)のいずれかでスコアするオール・オア・ナッシング効果として測定した。個々の処理群のデータを、各々用いた電流レベルでの+および0の数で記録し、ついで、この情報を、Kimballらの方法(1957)に従って、CC50値(50%の動物が発作行動を示すのに必要とされる電流)+標準誤差を計算するのに用いた。薬剤効果を、CC50における%変化として計算した。薬剤処理群と適当なビヒクル処理群間の有意差を、Litchfield and Wilcoxonの方法(1949)に従って評価した。(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはENK6との組み合わせ間の違いの統計学的有意性を、スチューデント試験を用いて評価した。
発作の誘発を、各々の動物に対して在る(+)または無し(0)のいずれかでスコアするオール・オア・ナッシング効果として測定した。個々の処理群のデータを、各々用いた電流レベルでの+および0の数で記録し、ついで、この情報を、Kimballらの方法(1957)に従って、CC50値(50%の動物が発作行動を示すのに必要とされる電流)+標準誤差を計算するのに用いた。薬剤効果を、CC50における%変化として計算した。薬剤処理群と適当なビヒクル処理群間の有意差を、Litchfield and Wilcoxonの方法(1949)に従って評価した。(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはENK6との組み合わせ間の違いの統計学的有意性を、スチューデント試験を用いて評価した。
ENa8/ENK6組み合わせ
ENa8は、3mg/kg s.c.の投与量で、MESTにおいて発作閾値の小さいが有意な増加が示された一方、低用量の1mg/kg s.c.では、不活性であった。ENK6(30mg/kg i.p.)は、単独で投与した場合、発作閾値に影響を与えなかった。しかしながら、ENK6の存在下で、ENa8は、低用量の1mg/kg s.c.で有意に発作閾値を増加させ(CC50(mA)の133%増加)、3mg/kg s.c.では有意に大きな増加を示した(CC50(mA)の323%増加)(図1)。
ENa8は、3mg/kg s.c.の投与量で、MESTにおいて発作閾値の小さいが有意な増加が示された一方、低用量の1mg/kg s.c.では、不活性であった。ENK6(30mg/kg i.p.)は、単独で投与した場合、発作閾値に影響を与えなかった。しかしながら、ENK6の存在下で、ENa8は、低用量の1mg/kg s.c.で有意に発作閾値を増加させ(CC50(mA)の133%増加)、3mg/kg s.c.では有意に大きな増加を示した(CC50(mA)の323%増加)(図1)。
表1:サテライト動物(*n=1を除いてグループあたりn=2)におけるENa8およびENK6の血中および脳内濃度。曝露における小さい差異は、動物間差異内である。
Claims (5)
- 同時または連続投与用組み合わせ製剤としての、NK1受容体アンタゴニストおよび式(I):
R1およびR2は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルであるか;またはR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換3−、4−、5−または6員の飽和環を形成してもよく;
qは1または2であり;
R3およびR4は水素であるか;あるいはqが1である場合、R3およびR4は、互いに結合する原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく;
Xは炭素または窒素であり;
nは0、1または2であり、ここに、存在する場合、R5は、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6またはR7のいずれかは−O−R8または−OCH2R8であり、ここに、R5またはR7の一方は水素またはR5であり;およびR8は、フェニル環または5または6員芳香族ヘテロサイクリック環(独立して、1個またはそれ以上の窒素、硫黄または酸素原子を含む)であり、ここに、フェニル環またはヘテロサイクリック環は、C1−3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1−3アルキル、ヒドロキシ、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよい]
で示されるナトリウムチャンネル遮断剤化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。 - 式(I)で示される化合物が(5R)−5−(4−{[(2−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)−L−プロリナミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、同時または連続投与用組み合わせ製剤としての請求項1記載の医薬組成物。
- NK1受容体アンタゴニストまたは式(I)で示されるナトリウムチャンネル遮断剤の少なくとも1つが治療用量以下である、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 治療において用いるための、請求項1〜3いずれか一項記載の医薬組成物。
- 癲癇または気分障害の治療に用いるための、請求項1〜3いずれか一項記載の医薬組成物。
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