CN117794537A - 包含(2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺的固体剂型和给药方案 - Google Patents

包含(2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺的固体剂型和给药方案 Download PDF

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CN117794537A CN202280052433.4A CN202280052433A CN117794537A CN 117794537 A CN117794537 A CN 117794537A CN 202280052433 A CN202280052433 A CN 202280052433A CN 117794537 A CN117794537 A CN 117794537A
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Abstract

提供了一种如本文所定义的(2R,3S,4S,5R)‑4‑[[3‑(3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑苯基)‑4,5‑二甲基‑5‑(三氟甲基)四氢呋喃‑2‑羰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的固体分散体，以及含有所述固体分散体的用于治疗疼痛的片剂。本文还公开了在治疗疼痛的方法中使用的化合物1或其药学上可接受的盐。

Description

包含(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4, 5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲 酰胺的固体剂型和给药方案
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月4日提交的美国临时申请第63/196,933号、2021年6月4日提交的美国临时申请第63/196,937号、2021年12月2日提交的美国临时申请第63/285,197号和2021年12月2日提交的美国临时申请第63/285,201号的权益，这些临时申请中的每个以引用的方式整体并入本文。
背景技术
疼痛是一种保护机制，使健康的人和动物能够避免组织损伤并防止对受伤组织进一步损伤。在急性和慢性临床环境中，管理临床环境中的疼痛仍然是尚未满足的高度需求。除了急性疼痛之外，还有许多慢性疼痛会持续超过其保护作用的情况(神经性疼痛)，在这些情况下，患者将从抑制疼痛中受益。神经性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛的形式(Dieleman,J.P.等人,Incidence rates and treatment of neuropathic painconditions in the general population.Pain,2008.137(3):第681-8页)。神经性疼痛可分为两类：由对神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病变包括疱疹后神经病变、糖尿病性神经病变和药物诱发的神经病变。离散神经损伤适应症包括截肢后疼痛、手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤，如神经性背痛。神经性疼痛是全世界范围内的主要病因和残疾，对患者的睡眠、情绪和功能产生负面影响。Clin.Ther.2018 40(6):第828-49页。
目前的疼痛疗法具有较差功效和高风险的不良事件(AE)。例如，利多卡因(lidocaine)(一种非选择性钠通道阻断剂)可有效地减轻疼痛，但由于以缓解疼痛所需的剂量水平给药时会产生显著的副作用，因此其效用有限。阿片样物质止痛药具有高滥用倾向，导致频繁因用药过量而死亡。此外，阿片样物质诱发的痛觉过敏也限制了类***的长期使用。在临床实践中经常遇到阿片样物质诱发的痛觉过敏，并在疼痛管理中造成重大挑战。
抗抑郁药和抗惊厥药仍然是神经性疼痛的一线治疗，尽管它们并未被指定用于此类目的。它们的使用通常受到大量副作用或疼痛缓解不足的限制。临床开发已表明，治疗急性和慢性疼痛的新药物的最新进展和创新相当缺乏。在过去数十年中，大多数批准用于治疗神经性疼痛的镇痛药物要么作用于血清素-去甲肾上腺素***(诸如血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀(duloxetine))，要么作用于电压门控钙通道(诸如加巴喷丁普瑞巴林(gabapentionid pregabalin))。鉴于疼痛的治疗选择有限，以及日益了解当前护理标准的风险和相对无效性，开发靶向特定病理生理机制，具有改善的功效和安全特性的镇痛药对于更好的疼痛管理和患者健康结果至关重要。
电压门控钠通道(NaV)参与疼痛信号传导。NaV是电信号传导的生物介体，因为它们介导许多可兴奋细胞类型(例如，神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升。、支持Nav在疼痛信号传导中发挥关键和核心作用的主张源于(1)评估Nav在正常生理中所发挥的作用，(2)Nav1.8基因(SCN10A)突变引起的病理状态。(3)动物模型中的临床前工作，以及(4)已知Nav1.8调节剂的药理学。此外，因为Nav1.8表达限于外周神经元，特别是感觉疼痛的那些神经元(例如，背根神经节)，Nav1.8抑制剂不太可能与其他钠通道调节剂通常所观察的副作用和阿片样物质疗法相关的滥用倾向相关。因此，通过选择性Nav1.8抑制靶向疼痛的潜在生物学代表一种镇痛药物开发的新方法，该方法有可能解决对安全且有效的急性和慢性疼痛疗法的迫切未满足的需求(Rush,A.M.和T.R.Cummins,Painful Research:Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8Sodium Channels.Mol.Interv.,2007.7(4):第192-5页)；England,S.,Voltage-gatedsodium channels:the search for subtype-selective analgesics.ExpertOpin.Investig.Drugs 17(12),第1849-64页(2008)；Krafte,D.S.和Bannon,A.W.,Sodiumchannels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities.Curr.Opin.Pharmacol.8(1),第50-56页(2008))。由于NaV在神经元信号的启动和传播中所起的作用，减少NaV电流的拮抗剂可阻止或减少神经信号传导，并且NaV通道可能被认为是在观察到过度兴奋性的情况下减少疼痛的靶标(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.和Krupp,J.J.,Voltage-gated sodiumchannels in neurological disorders.CNSNeurol.Disord.Drug Targets 7(2),第144-58页(2008))。已将几种临床上有用的镇痛药鉴定为NaV通道抑制剂。局部***物(诸如利多卡因)通过抑制NaV通道来阻断疼痛，并且其他化合物(诸如卡巴西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和已证明可有效减轻疼痛的三环抗抑郁药)也已表明通过钠通道抑制来发挥作用(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.Eur.J.Pain 6增刊A,第3-9页(2002)；Wang,G.K.,Mitchell,J.和Wang,S.Y.,Block of persistent late Na+currents by antidepressant sertraline and paroxetine.J.Membr.Biol.222(2),第79-90页(2008))。
NaV形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9种同种型，指定为NaV1.1–NaV1.9。九种同种型的组织定位不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道，并且NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV 1.7、Nav 1.8和Nav 1.9主要定位于外周神经***，而NaV 1.1、Nav1.2、Nav 1.3和Nav 1.6是在中枢和外周神经***中都发现的神经元通道。九种同种型的功能行为相似，但在其电压依赖性和动力学行为的细节中有所不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.和Waxman,S.G.,International Union ofPharmacology.XLVII.Nomenclature and structure-function relationships ofvoltage-gated sodium channels.Pharmacol.Rev.57(4),第397页(2005))。
根据他们的发现，NaV1.8通道被鉴定为镇痛的可能靶标(Akopian,A.N.,L.Sivilotti和J.N.Wood,A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channelexpressed by sensory neurons.Nature,1996.379(6562):第257-62页)。此后，已显示NaV1.8是钠电流的载体，该载体维持小DRG神经元中的动作电位放电，从而支持其作为多种适应症或多种疼痛类型的靶标的潜力(Blair,N.T.和B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+current,TTX-resistant Na+current,and Ca2+current in theaction potentials of nociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8参与受损神经元的自发放电，如同驱动神经性疼痛的那些神经元一般(Roza,C.等人,The tetrodotoxin-resistant Na+channel NaV1.8 is essential for theexpression of spontaneous activity in damaged sensory axons ofmice.J.Physiol.,2003.550(第3部分):第921-6页；Jarvis,M.F.等人,A-803467,a potentand selective NaV1.8sodiumchannel blocker,attenuates neuropathic andinflammatory pain in the rat.Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,2007.104(20):第8520-5页；Joshi,S.K.等人,Involvement of the TTX-resistant sodium channel NaV1.8 ininflammatory and neuropathic,but not post-operative,pain states.Pain,2006.123(1-2):第75-82页；Lai,J.等人,Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel,NaV1.8.Pain,2002.95(1-2):第143-52页；Dong,X.W.等人,Small interfering RNA-mediated selectiveknockdown of Na(V)1.8tetrodotoxin-resistant sodium channel reversesmechanical allodynia in neuropathic rats.Neuroscience,2007.146(2):第812-21页；Huang,H.L.等人,Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in proteincomposition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves.Mol.Pain,2008.4:第33页；Black,J.A.等人,Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas.Ann.Neurol.,2008.64(6):第644-53页；Coward,K.等人,Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states.Pain,2000.85(1-2):第41-50页；Yiangou,Y.等人,SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity inhuman adult and neonate injured sensory nerves.FEBS Lett.,2000.467(2-3):第249-52页；Ruangsri,S.等人,Relationship of axonal voltage-gated sodium channel1.8(NaV1.8)mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painfulneuropathy in rats.J.Biol.Chem.286(46):第39836-47页)。表达NaV1.8的小DRG神经元包括参与疼痛信号传导的伤害感受器。NaV1.8介导背根神经节的小神经元中的大幅度动作电位(Blair,N.T.和B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+current,TTX-resistant Na+current,and Ca2+current in the action potentials ofnociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8对于伤害感受器中的快速重复动作电位和受损神经元的自发活动是必需的(Choi,J.S.和S.G.Waxman,Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodiumchannels:acomputer simulation study.J.Neurophysiol.106(6):第3173-84页；Renganathan,M.,T.R.Cummins和S.G.Waxman,Contribution of Na(V)1.8sodiumchannelsto action potential electrogenesis in DRG neurons.J.Neurophysiol.,2001.86(2):第629-40页；Roza,C.等人,The tetrodotoxin-resistant Na+channel NaV1.8 isessential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axonsof mice.J.Physiol.,2003.550(第3部分):第921-6页)。在去极化或受损的DRG神经元中，NaV1.8似乎是过度兴奋的驱动因素(Rush,A.M.等人,A single sodium channel mutationproduces hyper-or hypoexcitability in different types ofneurons.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006.103(21):第8245-50页)。在一些动物疼痛模型中，已显示DRG中的NaV1.8mRNA表达水平增加(Sun,W.等人,Reduced conduction failureof the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painfuldiabetic neuropathy in rats.Brain,135(第2部分):第359-75页；Strickland,I.T.等人,Changes in the expression of NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9 in a distinctpopulation of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a modelof chronic inflammatory joint pain.Eur.J.Pain,2008.12(5):第564-72页；Qiu,F.等人,Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 andNaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancerpain.Neurosci.Lett.,512(2):第61-6页)。
发明内容
在一个方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括以每天约10mg至约300mg的量向所述受试者施用下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种通过向受试者施用化合物1、药学上可接受盐或药物组合物来治疗受试者的多种疾病、病症或病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病、病症或病状包括但不限于慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁整形术疼痛)、内脏痛、多发性硬化症、夏马图三氏综合征(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽和心律失常。
在一个方面，本公开涉及一种固体分散体，所述固体分散体包含化合物1或其药学上可接受的盐，以及至少一种聚合物。
在一个方面，化合物1基本上为非晶形的。
在一个方面，本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物1和至少一种聚合物。
在另一方面，该药物组合物还包含至少一种聚合物、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂。
附图说明
图1描绘了化合物1形式A的XRPD图案特征
图2描绘了化合物1形式A的TGA热谱图特征。
图3描绘了化合物1形式A的DSC热谱图特征。
图4描绘了化合物1形式B的XRPD图案特征。
图5描绘了化合物1形式B的固态13C NMR光谱特征。
图6描绘了化合物1形式B的固态19F NMR光谱特征。
图7描绘了化合物1形式B的TGA热谱图特征。
图8描绘了化合物1形式B的DSC热谱图特征。
图9描绘了化合物1形式B的IR光谱特征。
图10描绘了化合物1形式B的热椭球图特征。
图11描绘了实施例3的化合物1的喷雾干燥分散体的XRPD图案。
图12A描绘了实施例3的SDD片剂组合物在约3°至约40°2θ范围内的XRPD图案。
图12B描绘了实施例3的SDD片剂组合物在约14°至约16°2θ范围内的XRPD图案。
图13A描绘了实施例3的SDD片剂组合物的固态19F NMR光谱特征。
图13B描绘了实施例3的SDD片剂组合物粉末的固态13C NMR光谱特征。
具体实施方式
定义
本文根据Periodic Table of the Elements,CAS版本,Handbook of Chemistryand Physics,第75版对化学元素进行鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于“OrganicChemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March’sAdvanced Organic Chemistry,”第5版,Smith,M.B.和March,J.编,John Wiley&Sons,NewYork:2001，其全部内容在此以引用的方式并入。
如本文所用，术语“非晶形”是指在其分子位置中不具有长程有序的固体材料。非晶形固体中的分子通常以随机方式排列，而没有明确排列。非晶形固体通常是各向同性的，即在所有方向上表现出相似的特性，并且不具有确定的熔点。例如，非晶形材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图案中不具有尖锐特征结晶峰的固体材料(即，如通过XRPD所确定不是结晶的)。相反，在其XRPD图案中出现一个或多个宽峰(例如，晕)。
如本文所用，术语“基本上非晶形”是指在其分子的位置中具有很少或没有长程有序的固体材料。例如，基本上非晶形材料具有小于约15％的结晶度(例如，小于约10％的结晶度或小于约5％的结晶度)。术语‘基本上非晶形’包括不具有(0％)结晶度的材料。
如本文所用，术语“分散体”是指其中一种物质(即分散相)以离散单元分布于整个第二物质(连续相或媒介物)中的分散***。分散相的大小可显著变化(例如大小为纳米尺寸至数微米的胶体颗粒)。通常，分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，分散相和连续相都是固体。在药物应用中，固体分散体可包括非晶形聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)；或替代地，非晶形聚合物(连续相)中的非晶形药物(分散相)。在一些实施方案中，固体分散体包括构成分散相的聚合物和构成连续相的药物。在其他实施方案中，固体分散体包括构成分散相的药物和构成连续相的聚合物。
如本文所用，前缀“rac-”在与手性化合物一起使用时是指该化合物的外消旋混合物。在带有“rac-”前缀的化合物中，化学名称中的(R)-和(S)-指示符反映该化合物的相对立体化学。
如本文所用，前缀“rel-”在与手性化合物一起使用时是指未知绝对构型的单一对映体。在带有“rel-”前缀的化合物中，化学名称中的(R)-和(S)-指示符反映了该化合物的相对立体化学，但不一定反映该化合物的绝对立体化学。在给定立体中心的相对立体化学未知的情况下，不提供立体化学指示符。在一些情况下，一些立体中心的绝对构型是已知的，而仅其他立体中心的相对构型是已知的。在这些情况下，与已知绝对构型的立体中心相关的立体化学指示符用星号(*)标记，例如(R*)-和(S*)-，而与未知绝对构型的立体中心相关的立体化学指示符并不如此标记。与未知绝对构型的立体中心相关的未标记立体化学指示符反映了那些立体中心相对于未知绝对构型的其他立体中心的相对立体化学，但不一定反映相对于已知绝对构型的立体中心的相对立体化学。
如本文所用，术语“化合物1”以及对应于“化合物1”的结构和化学名称是指具有相同化学结构的分子集合，即对应于“化合物1”的结构，但其中在分子的组成原子之间可能存在同位素变化。术语“化合物1”包括此类分子集合，而不考虑含有该分子集合的给定样品的纯度。因此，术语“化合物1”包括呈纯形式或与一种或多种其他物质的混合物(例如溶液、悬浮液或胶体)形式的分子集合。
在说明书和权利要求中，除非另有说明，否则未具体指定为化合物1中的特定同位素的任何原子都意指代表所指定元素的任何稳定同位素。在实例中，当原子未具体指定为特定同位素的情况下，未作出努力使该原子富集特定同位素，并且因此本领域的普通技术人员将理解，这种原子可能以指定元素的近似天然丰度同位素组成存在。
如本文所用，术语“化合物1a”是指具有以下化学名称的化合物：2-氨甲酰基-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶1-氧化物。
如本文所用，术语“稳定”在提及同位素时，意指已知该同位素不会经历自发放射性衰变。稳定同位素包括但不限于在V.S.Shirley&C.M.Lederer,Isotopes Project,Nuclear Science Division,Lawrence Berkeley Laboratory,Table of Nuclides(1980年1月)中鉴定无衰变模式的同位素。
如本文所用，“H”是指氢并且包括任何氢的稳定同位素，即1H和D。在实例中，在原子被指定为“H”的情况下，未作出努力使该原子富集特定的氢同位素，并且因此本领域的普通技术人员将理解，这种氢原子可能以氢的近似天然丰度同位素组成存在。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐包括处于指定元素的近似天然丰度同位素组成的每个组成原子。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐包括一个或多个原子，其原子质量或质量数不同于指定元素的最丰富同位素的原子质量或质量数(“同位素标记的”化合物或盐)。可商购获得且适用于本发明的稳定同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧和磷的同位素，例如分别为2H、13C、15N、18O、17O和31P。
术语“化合物1”和“其药学上可接受的盐”包括化合物1和其任何形式的任何药学上可接受的盐，包括其任何固体形式(包括其任何非晶形或结晶形式)、其任何溶剂化物、水合物或共晶体形式，以及其任何溶液或悬浮液。
如本文所用，术语“约”包括指定量或涵盖该指定量的范围的值，该指定量被本领域的普通技术人员认可提供与从该指定量获得的药理作用等效的药理作用。术语“约”可指由本领域技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在一些实施方案中，术语“约”意指给定值或范围的20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％以内。在一些实施方案中，术语“约”意指在给定值或范围的20％以内。在一些实施方案中，术语“约”意指在给定值或范围的15％以内。在一些实施方案中，术语“约”意指在给定值或范围的10％以内。在一些实施方案中，术语“约”意指在给定值或范围的5％以内。在一些实施方案中，术语“约”意指在给定值或范围的1％以内。在一些实施方案中，术语“约”意指在给定值或范围的0.5％以内。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
如本文所用，术语“量”在提及向受试者施用的化合物1或其药学上可接受的盐的量时，是指等摩尔量的(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺的质量，而与可施用的任何盐、溶剂化物、水合物或共晶形式的实际质量无关。
在某些实施方案中，化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物的“有效量”是有效治疗本文所述一种或多种病状或减轻其严重程度的量。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“每天”和“总日剂量”在提及向受试者施用的化合物1或其药学上可接受的盐的量时，是指在治疗过程中在至少一个24小时时段内向受试者施用的化合物1或其药学上可接受的盐的量。除非另有说明，否则应理解，可在治疗过程中的一个或多个其他天以不同量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“第一天”是指在治疗过程中施用化合物1或其药学上可接受的盐的第一个24小时时段。
如本文所用，术语“治疗过程”在提及化合物1或其药学上可接受的盐时，是指在与化合物或盐的任何较早或较晚施用分开的时间段内施用一个或多个剂量的化合物或盐。通常，化合物1及其任何代谢物在治疗过程之间基本上从受试者的体循环中消除。
如本文所用，术语“剂量”在提及化合物1或其药学上可接受的盐的施用时，是指在离散的时间段内，与可在治疗的同一天或过程中的其他时间施用的化合物或盐的其他量分开施用的化合物或盐的量。当口服施用剂量时，该剂量可以单一片剂、胶囊或其他口服剂型，或者以多种此类剂型施用。
如本文所用，术语“第一剂量”是指视上下文而定，在给定的某天或给定的治疗过程中施用的化合物1或其药学上可接受的盐的第一剂量。
如本文所用，术语“后续剂量”是指视上下文而定，在给定的某天或给定的治疗过程中在第一次剂量后施用的化合物1或其药学上可接受的盐的任何剂量。
如本文所用，术语“基线疼痛评分”是指在用化合物1或其药学上可接受的盐的治疗过程开始之前的受试者的疼痛评分，诸如11分数字疼痛评定量表或言语分类评定量表的评分。
如本文所用，术语“11分数字疼痛评定量表”是指受试者根据0至10的量表评定他或她的疼痛强度的疼痛评定量表，其中0分表示无疼痛，并且10分表示可想象的最严重疼痛强度。
如本文所用，术语“言语分类评定量表”是指受试者将他或她的疼痛强度评定为无、轻度、中度或重度的疼痛评定量表。
如本文所用，术语“不良事件”定义为受试者在研究期间发生的任何不良医学事件；该事件不一定与治疗具有因果关系。这包括任何新发生的事件或原有疾病的恶化(例如，其严重程度或频率增加)。
如本文所用，如果受试者具有以下一种或多种情况，则将异常研究评估视为“临床上显著的”：与异常研究评估相关的伴随体征或症状、进一步诊断测试或内科/外科干预、研究药物的剂量改变或研究中止。研究者将确定研究评估结果是否临床上显著。
化合物1或其药学上可接受的盐的医学用途
在一个方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的用途，该方法包括向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
给药方案
可以适于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的任何量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每天20mg至5000mg、或每天20mg至4500mg、或每天20mg至4000mg、或每天20mg至3500mg、或每天20mg至3000mg、或每天20mg至2500mg、或每天20mg至2000mg、或每天20mg至1500mg、或每天20mg至1000mg、或每天20mg至800mg、或每天20mg至700mg、或每天20mg至600mg、或每天20mg至500mg、或每天20mg至450mg、或每天20mg至400mg、或每天20mg至350mg、或每天20mg至300mg、或每天20mg至250mg、或每天20mg至200mg、或每天20mg至150mg、或每天20mg至30mg、或每天90mg至120mg、或每天100mg至5000mg、或每天100mg至4500mg、或每天100mg至4000mg、或每天100mg至3500mg、或每天100mg至3000mg、或每天100mg至2500mg、或每天100mg至2000mg、或每天100mg至1500mg、或每天100mg至1000mg、或每天100mg至800mg、或每天100mg至600mg、或每天100mg至500mg、或每天100mg至400mg、或每天100mg至300mg、或每天100mg至200mg、或每天100mg至150mg、或每天60mg至2500mg、或每天60mg至2400mg、或每天60mg至2300mg、或每天60mg至2200mg、或每天60mg至2100mg、或每天60mg至2000mg、或每天60mg至1900mg、或每天60mg至1800mg、或每天60mg至1700mg、或每天60mg至1200mg、或每天60mg至800mg、或每天约60mg、或每天60mg至700mg、或每天60mg至600mg、或每天60mg至500mg、或每天60mg至300mg、或每天60mg至200mg、或每天60mg至150mg、或每天60mg至90mg、或每天约10mg、或每天约20mg、或每天约23mg、或每天约30mg、或每天约46mg、或每天约50mg、或每天约60mg、或每天约69mg、或每天约70mg、或每天约90mg、或每天约100mg、或每天约150mg、或每天约200mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
当多天施用时，可每天以相同或不同量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在第一天和第一天后以不同量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在第一天以10mg至3000mg、或10mg至2000mg、或10mg至1000mg、或10mg至500mg、或10mg至400mg、或10mg至350mg、或10mg至300mg、或10mg至250mg、或10mg至200mg、或约100mg、或约150mg、或约120mg、或约90mg、或约30mg的量，且在第一天后以每天10mg至2000mg、或每天10mg至1500mg、或每天10mg至1000mg、或每天10mg至500mg、或每天10mg至400mg、或每天10mg至300mg、或每天20mg至100mg、或每天约20mg、或每天约60mg、或每天约100mg、或每天约30mg、或每天约20mg、或每天约50mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在第一天以100mg、或150mg、或20mg、或约30mg、或约60mg、或约90mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在第一天后以每天100mg、或每天150mg、或每天50mg、或每天30mg、或每天60mg、或每天约10mg、或每天约20mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
可每天以任何数目的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天以一个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每天10mg至500mg、或10mg至400mg、或10mg至300mg、或10mg至260mg、或10mg至200mg、或10mg至150mg、或10mg至100mg、或10mg、或20mg、或30mg、或每天60mg、或每天90mg、或每天100mg、或每天120mg、或每天150mg的一个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每天以两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
当多天施用时，可每天以相同或不同数目的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在第一天和第一天后以相同数目的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在第一天以两个剂量(即，第一剂量和后续剂量)施用化合物1或其药学上可接受的盐。第一剂量和后续剂量的量可相同或不同。
在一些实施方案中，第一剂量和后续剂量是相同的。在一些实施方案中，以每天10mg至1000mg、或10mg至500mg、或10mg至400mg、或10mg至300mg、或10mg至200mg、或约100mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在第一天，第一剂量大于后续剂量。在一些实施方案中，第一剂量为5mg至2000mg、或10mg至1000mg、或10mg至200mg、或10mg至150mg、或10mg至100mg、或20mg至150mg、或20mg至100mg、或约250mg、或约200mg、或约150mg、或约100mg、或约90mg、或约60mg、或约30mg、或约20mg、或约10mg。
在一些实施方案中，在第一天后每天以两个剂量(即，第一剂量和后续剂量)施用化合物1或其药学上可接受的盐。第一剂量和后续剂量的量可相同或不同。在一些实施方案中，在第一天后，第一剂量和后续剂量是相同的。
在一些实施方案中，在第一天后每天以10至100mg的两个剂量、或10mg至200mg的两个剂量、或10mg至250mg的两个剂量、或10mg至300mg的两个剂量、或10mg至350mg的两个剂量、或10mg的两个剂量、或30mg的两个剂量、或50mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12-30小时约10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12-30小时约23mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12-30小时约30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12-30小时约46mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12-30小时约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12-30小时约69mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12-30小时约70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时约20mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时约23mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时约46mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时约60mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时约69mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时约70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时约100mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每24小时总计约100mg的一个或多个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每天一次以约10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每天两次(b.i.d.)施用约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每12小时(q12h)施用约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每18-30小时约100mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每21-27小时约20mg至约150mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每21-27小时约20mg至约100mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每21-27小时23mg、46mg、50mg、60mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或125mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每21-27小时75mg至125mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每21-27小时80mg至100mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每天两次以约10mg的剂量(每天20mg)施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每6-18小时约10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每9-15小时约10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12小时约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg或约75mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12小时10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg或70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每12小时10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每12小时20mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每12小时30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每12小时40mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每12小时50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每12小时60mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以每12小时70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每12小时约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg或约75mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，以每12小时10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg或70mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以每12小时10mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以每12小时20mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以每12小时30mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以每12小时40mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以每12小时50mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以每12小时60mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，以每12小时70mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，以每12小时约10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每天两次以约30mg的剂量(每天60mg)施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每6-18小时约30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每9-15小时约30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每12小时(q12h)以约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约20mg的第一剂量和约10mg的后续剂量后每6-18小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约20mg的第一剂量和约10mg的后续剂量后每9-15小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约20mg的第一剂量和约10mg的后续剂量后每12小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约20mg的第一剂量和约10mg的后续剂量后以每12小时约10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在20mg的第一剂量和10mg的后续剂量后以每12小时10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约20mg的第一剂量和约10mg的后续剂量后以每12小时约10mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在20mg的第一剂量和10mg的后续剂量后以每12小时10mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在约20mg的第一剂量和约10mg的后续剂量后以每12小时约10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在20mg的第一剂量和10mg的后续剂量后以每12小时10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约20mg的第一剂量和约10mg的后续剂量后以每12小时10mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在20mg的第一剂量和10mg的后续剂量后以每12小时10mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约40mg的第一剂量和约20mg的后续剂量后以每12小时约20mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在40mg的第一剂量和20mg的后续剂量后以每12小时20mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约40mg的第一剂量和约20mg的后续剂量后以每12小时约20mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在40mg的第一剂量和20mg的后续剂量后以每12小时20mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在约40mg的第一剂量和约20mg的后续剂量后以每12小时约20mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在40mg的第一剂量和20mg的后续剂量后以每12小时20mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约40mg的第一剂量和约20mg的后续剂量后以每12小时约20mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在40mg的第一剂量和20mg的后续剂量后以每12小时20mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约60mg的第一剂量和约30mg的后续剂量后每6-18小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约60mg的第一剂量和约30mg的后续剂量后每9-15小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约60mg的第一剂量和约30mg的后续剂量后每12小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约60mg的第一剂量和约30mg的后续剂量后以每12小时约30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在60mg的第一剂量和30mg的后续剂量后以每12小时30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约60mg的第一剂量和约30mg的后续剂量后以每12小时约30mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在60mg的第一剂量和30mg的后续剂量后以每12小时30mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在约60mg的第一剂量和约30mg的后续剂量后以每12小时约30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在60mg的第一剂量和30mg的后续剂量后以每12小时30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约60mg的第一剂量和约30mg的后续剂量后以每12小时约30mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在60mg的第一剂量和30mg的后续剂量后以每12小时30mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约80mg的第一剂量和约40mg的后续剂量后以每12小时约40mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在80mg的第一剂量和40mg的后续剂量后以每12小时40mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约80mg的第一剂量和约40mg的后续剂量后以每12小时约40mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在80mg的第一剂量和40mg的后续剂量后以每12小时40mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在约80mg的第一剂量和约40mg的后续剂量后以每12小时约40mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在80mg的第一剂量和40mg的后续剂量后以每12小时40mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约80mg的第一剂量和约40mg的后续剂量后以每12小时约40mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在80mg的第一剂量和40mg的后续剂量后以每12小时40mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约100mg的第一剂量和约50mg的后续剂量后每6-18小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约100mg的第一剂量和约50mg的后续剂量后每9-15小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约100mg的第一剂量和约50mg的后续剂量后每12小时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约100mg的第一剂量和约50mg的后续剂量后以每12小时约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在100mg的第一剂量和50mg的后续剂量后以每12小时50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约100mg的第一剂量和约50mg的后续剂量后以每12小时约50mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在100mg的第一剂量和50mg的后续剂量后以每12小时50mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在约100mg的第一剂量和约50mg的后续剂量后以每12小时约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在100mg的第一剂量和50mg的后续剂量后以每12小时50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约100mg的第一剂量和约50mg的后续剂量后以每12小时约50mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在100mg的第一剂量和50mg的后续剂量后以每12小时50mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约120mg的第一剂量和约60mg的后续剂量后以每12小时约60mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在120mg的第一剂量和60mg的后续剂量后以每12小时60mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约120mg的第一剂量和约60mg的后续剂量后以每12小时约60mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在120mg的第一剂量和60mg的后续剂量后以每12小时60mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在约120mg的第一剂量和约60mg的后续剂量后以每12小时约60mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在120mg的第一剂量和60mg的后续剂量后以每12小时60mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约120mg的第一剂量和约60mg的后续剂量后以每12小时约60mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在120mg的第一剂量和60mg的后续剂量后以每12小时60mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约140mg的第一剂量和约70mg的后续剂量后以每12小时约70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在140mg的第一剂量和70mg的后续剂量后以每12小时70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在约140mg的第一剂量和约70mg的后续剂量后以每12小时约70mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在140mg的第一剂量和70mg的后续剂量后以每12小时70mg的剂量施用化合物1。
在一些实施方案中，在约140mg的第一剂量和约70mg的后续剂量后以每12小时约70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在140mg的第一剂量和70mg的后续剂量后以每12小时70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在约140mg的第一剂量和约70mg的后续剂量后以每12小时约70mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在140mg的第一剂量和70mg的后续剂量后以每12小时70mg的剂量施用化合物1，其中在第一剂量后12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，以约10mg至约100mg的剂量每天一次，或至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以每18-30小时约20mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每18-30小时约23mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每18-30小时约46mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每18-30小时约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每18-30小时约69mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每18-30小时约70mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每21-27小时约100mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每24小时约100mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，每天一次以约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每18-30小时约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，以每21-27小时约50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在一些实施方案中，在100mg的第一剂量和50mg的后续剂量后每天两次以50mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后约12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在60mg的第一剂量和30mg的后续剂量后每天两次以30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后约12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在20mg的第一剂量和10mg的后续剂量后每天两次以10mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后约12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，在90mg的第一剂量和30mg的后续剂量后每天两次以30mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中在第一剂量后约12小时施用后续剂量。
在一些实施方案中，每24小时(q24h)以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约43mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg或约80mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次(qd)施用剂量为约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约43mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg或约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每24小时(q24h)以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、43mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg或80mg的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次(qd)施用剂量为10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、43mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg或80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每24小时(q24h)以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约43mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg或约80mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，每天一次(qd)施用剂量为约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约43mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg或约80mg的化合物1。在一些实施方案中，每24小时(q24h)以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、43mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg或80mg的剂量施用化合物1。在一些实施方案中，每天一次(qd)施用剂量为10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、43mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg或80mg的化合物1。
化合物1或其药学上可接受的盐可以任何形式施用，包括该化合物或其药学上可接受的盐的任何固体形式(包括任何非晶形或结晶形式)、任何溶剂化物、水合物或共晶形式、或任何溶液或悬浮液。在一些实施方案中，以形式B施用化合物1。在一些实施方案中，以通过将形式B与药学上可接受的载体、佐剂或媒介物混合而制备的药物组合物形式施用化合物1。在一些实施方案中，形式B的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，X射线粉末衍射图(XRPD)包含至少三个选自由以下组成的组的近似峰位置(°2θ±0.2)：4.4、15.2、16.4、18.0、19.1、19.3、19.9、20.2、20.5、21.0、22.2、23.5 24.2、24.8、26.3、29.6、30.1和31.3，此时XRPD从约4至40°2θ(2θ)收集。在一些实施方案中，形式B的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，X射线粉末衍射图(XRPD)包含至少三个选自由以下组成的组的近似峰位置(°2θ±0.2)：19.3、22.2、23.5、26.3和30.1，此时XRPD从约4至40°2θ(2θ)收集。在一些实施方案中，形式B的特征在于使用Cu Kα辐射测量的X射线粉末衍射图(XRPD)基本上类似于图1。
在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用非盐形式的化合物1(即，作为游离酸(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺)。
可通过本领域已知的任何途径施用化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服施用化合物1或其药学上可接受的盐。
可施用化合物1或其药学上可接受的盐持续治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度所必需或期望的任何天数，这可取决于受试者所经历的疼痛类型。在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少两天。在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约23mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约45mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约46mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约60mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约69mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约70mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约75mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约90mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约100mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约110mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约125mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以23mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以45mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以46mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以60mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以69mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以70mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以75mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以90mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以100mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以110mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以125mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约23mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约45mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约46mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约50mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约60mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约69mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约70mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约75mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约90mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约100mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约110mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约125mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以23mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以45mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以46mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以50mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以60mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以69mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以70mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以75mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以90mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以100mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以110mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以125mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约23mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约45mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约46mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约50mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约60mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约69mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约70mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约75mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约90mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约100mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约110mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约125mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以23mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以45mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以46mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以50mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以60mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以69mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以70mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以75mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以90mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以100mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以110mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以125mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约23mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约45mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约46mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约50mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约60mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约69mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约70mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约75mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约90mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约100mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约110mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以约125mg的总日剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以23mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以45mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以46mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以50mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以60mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以69mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以70mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以75mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以90mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以100mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以110mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括以125mg的总日剂量向受试者施用化合物1。
适应症
可向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，用于治疗本领域已知的任何类型的疼痛或减轻其严重程度。
在一些实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的方法：急性疼痛、亚急性和慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛(nociplastic pain)、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神病症、焦虑、抑郁、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症和肠易激综合征的中枢神经性疼痛、失禁、病理性咳嗽、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、非特异性慢性背痛、头痛、颈痛、中度疼痛、重度疼痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁整形术疼痛)、癌性疼痛(包括慢性癌性疼痛和突破性癌性疼痛)、中风(例如，中风后中枢神经性疼痛)、鞭索相关病症、脆性骨折、脊柱骨折、强直性脊柱炎、天疱疮、雷诺氏病(Raynaud’sDisease)、硬皮病、全身性红斑狼疮、大疱性表皮松解症、痛风、幼年型特发性关节炎、蜡泪样骨病、风湿性多肌痛、坏疽性脓皮病、慢性广泛性疼痛、弥漫性特发性骨质增生症、椎间盘变性/疝痛、神经根病变、小面关节综合征、背部手术失败综合征、灼伤、腕管综合征、佩吉特氏病疼痛(Paget’s disease pain)、椎管狭窄症、脊椎间盘炎、横贯性脊髓炎、埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、法布里病(Fabry’sdisease)、肥大细胞增多症、神经纤维瘤病、眼神经性疼痛、类肉瘤病、椎骨脱离、脊椎滑脱、化学疗法诱发的口腔粘膜炎、夏科神经性骨关节病(Charcot neuropathicosteoarhropathy)、颞下颌关节病症、疼痛关节置换、非心脏性胸痛、***、肾绞痛、胆道疾病、血管性腿溃疡、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)疼痛、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)疼痛、大脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、应激诱发的心绞痛、运动诱发的心绞痛、心悸、高血压或胃肠动力异常，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的方法：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎骨狭窄症；神经性下腰痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺疼痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛；丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV相关神经病变；三叉神经痛；夏科-马里-图思特神经病变(Charcot-Marie-Tooth neuropathy)；遗传性感觉神经病变；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化学疗法诱发的神经性疼痛；放射疗法诱发的神经性疼痛；持续性/慢性手术后疼痛(例如，截肢后、开胸术后、心脏手术后)、***切除术后疼痛；中枢疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；幻痛(例如，切除下肢、上肢、***后)；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下腰痛；颈痛；肌腱炎；损伤痛；运动痛；急性内脏痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛、心源性疼痛；盆腔痛、肾绞痛、急性产科痛、分娩痛；剖宫产疼痛；急性炎性疼痛、灼痛、创伤疼痛；急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面部疼痛；鼻窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风疼痛；白塞病疼痛(Behcet's disease pain)；痛性肥胖病；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛(Guillain-Barre pain)；腿痛和活动性脚趾痛；哈格伦德综合症(Haglund syndrome)；红斑性肢痛症疼痛；法布里病疼痛(Fabry's disease pain)；膀胱和泌尿生殖***疾病；尿失禁、病理性咳嗽；膀胱过度活跃症；疼痛性膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；***炎；I型复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性极度疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另外的实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，急性疼痛包括急性手术后疼痛。
在另外的实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的手术后疼痛(例如，关节置换疼痛、软组织手术疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁整形术疼痛)或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另外的实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另外的实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另外的实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的腹壁整形术疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另外的实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，内脏痛包括来自腹壁整形术的内脏痛。
在另外的实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化症。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特-霍普金斯综合征(Pitt Hopkins Syndrome)(PTHS)。
在另一个实施方案中，本公开的特征在于治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的方法：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神病症、焦虑、抑郁、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、病理性咳嗽、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、重度疼痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁整形术疼痛)、癌性疼痛、中风、大脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、应激诱发的心绞痛、运动诱发的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常，该方法包括施用有效量的化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
患者群体
可向患有任何严重程度的疼痛的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，用于治疗疼痛或减轻其严重程度。
在一些实施方案中，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，受试者根据11分数字疼痛评定量表具有至少4的基线疼痛评分。
在一些实施方案中，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，受试者根据言语分类评定量表具有中度或重度的基线疼痛水平。
供使用的化合物、药学上可接受的盐和组合物
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg或约75mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg或约75mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及化合物1，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg或75mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括以约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg或约150mg的日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括以约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg或约150mg的日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括以20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg或150mg的日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以10mg、30mg或50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的糖尿病性外周神经病变或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的糖尿病性外周神经病变或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天一次以约23mg、约46mg、约50mg、约69mg或约70mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的糖尿病性外周神经病变或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg、或约50mg、或约130mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的糖尿病性外周神经病变或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg、或约50mg、或约130mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的糖尿病性外周神经病变或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的糖尿病性外周神经病变或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg、约30mg或约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中，该方法包括每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50m g(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法，该方法包括在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约23mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约45mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约46mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约60mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约70mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约75mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约90mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约100mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约110mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约125mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以23mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以45mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以46mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以60mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以69mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以70mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以75mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以90mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以100mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以110mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以125mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约23mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约45mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约46mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约50mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约60mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约69mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约70mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约75mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约90mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约100mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约110mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约125mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以23mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以45mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以46mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以50mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以60mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以69mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以70mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以75mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以90mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以100mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以110mg的剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以125mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约23mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约45mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约46mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约50mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约60mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约69mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约70mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约75mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约90mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约100mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约110mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约125mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以23mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以45mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以46mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以50mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以60mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以69mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以70mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以75mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以90mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以100mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以110mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以125mg的总日剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约23mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约45mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约46mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约50mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约60mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约69mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约70mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约75mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约90mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约100mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约110mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以约125mg的总日剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以23mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以45mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以46mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以50mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以60mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以69mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以70mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以75mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以90mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以100mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以110mg的总日剂量向受试者施用化合物1。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于以125mg的总日剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约23mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约46mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约69mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1的组合物，该组合物用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以10mg、15mg、20mg、23mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、46mg、50mg、55mg、60mg、65mg、69mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、140mg或150mg的剂量向受试者施用化合物1。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约140mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以45mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以50mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以60mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以70mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以75mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以90mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以100mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以110mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，该组合物用于治疗受试者的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以125mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性小纤维神经病变或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的癌性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天一次以约10mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约90mg、约100mg或约150mg的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、或至少六周、或一至六周。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于每天两次以约10mg(每天20mg)、约30mg(每天60mg)或约50mg(每天100mg)的剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的方法中，其中制备该组合物用于在第一天以约20mg、约60mg或约100mg的第一剂量和约10mg、约30mg或约50mg的后续剂量，以及在第一天后的每一天以每天约10mg、约30mg或约50mg的两个剂量向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
药物制造
在另一方面，本公开涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制造用于根据本文所述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的药物的用途。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制造用于治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的药物的用途：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁整形术疼痛)、内脏痛、多发性硬化症、夏马图三氏综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制造用于治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的药物的用途：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛、疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛、多发性硬化症、夏马图三氏综合征、失禁或心律失常。
在另一方面，本公开提供了本文所述的化合物1、药学上可接受的盐或药物组合物用于制造用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重程度的药物的用途，其中该肠痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩氏病疼痛(Crohn’s disease pain)或间质性膀胱炎疼痛。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的药物。在一些方面，神经性疼痛包括疱疹后神经痛、小纤维神经病变、糖尿病性神经病变或特发性小纤维神经病变。在一些方面，神经性疼痛包括糖尿病性神经病变(例如，糖尿病性外周神经病变)。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重程度的药物，其中神经性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、疼痛性HIV相关感觉神经病变、三叉神经痛、灼口综合征、截肢后疼痛、幻痛、疼痛性神经瘤、创伤性神经瘤、莫顿氏神经瘤(Morton’s neuroma)、神经卡压损伤、椎骨狭窄症、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱损伤、臂丛神经撕脱损伤、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法诱发的神经痛、癌症化学疗法诱发的神经痛、抗逆转录病毒疗法诱发的神经痛、脊髓损伤后疼痛、小纤维神经病变、特发性小纤维神经病变、特发性感觉神经病变或三叉自主神经病变。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的药物。在一些方面，肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的药物，其中肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、灼痛或牙痛。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的药物，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重程度的药物，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的特发性疼痛或减轻其严重程度的药物，其中特发性疼痛包括纤维肌痛。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的病理性咳嗽或减轻其严重程度的药物。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的急性疼痛或减轻其严重程度的药物。在一些方面，急性疼痛包括急性手术后疼痛。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的手术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁整形术疼痛)或减轻其严重程度的药物。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的疝修补术疼痛或减轻其严重程度的药物。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的拇囊炎切除术疼痛或减轻其严重程度的药物。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的腹壁整形术疼痛或减轻其严重程度的药物。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的内脏痛或减轻其严重程度的药物。在一些方面，内脏痛包括来自腹壁整形术的内脏痛。
在另一方面，本公开的特征在于化合物1、或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于制造用于治疗受试者的神经退行性疾病或减轻其严重程度的药物。在一些方面，神经退行性疾病包括多发性硬化症。在一些方面，神经退行性疾病包括皮特-霍普金斯综合征(Pitt Hopkins Syndrome)(PTHS)。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于与一种或多种附加治疗剂组合使用来制造药物，该一种或多种附加治疗剂在用化合物或药物组合物治疗的同时、之前或之后施用。在一些实施方案中，附加治疗剂是钠通道抑制剂。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗以下疾病或减轻其严重程度的药物：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、癫痫病状、神经退行性病症、精神病症、焦虑、抑郁、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、病理性咳嗽、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、重度疼痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛(例如，疝修补术疼痛、拇囊炎切除术疼痛或腹壁整形术疼痛)、癌性疼痛、中风、大脑缺血、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、应激诱发的心绞痛、运动诱发的心绞痛、心悸、高血压或胃肠运动异常。
在另一方面，本公开提供了化合物1、其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于制造用于治疗以下疾病或减轻其严重程度的药物：股骨癌疼痛、非恶性慢性骨痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、椎骨狭窄症、神经性下腰痛、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、颞下颌关节疼痛、慢性内脏痛、腹痛、胰腺疼痛、IBS疼痛、慢性和急性头痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变；HIV相关神经病变、三叉神经痛、夏科-马里-图思特神经病变、遗传性感觉神经病变、外周神经损伤、疼痛性神经瘤、异位近端和远端放电、神经根病、化学疗法诱发的神经性疼痛、放射疗法诱发的神经性疼痛、***切除术后疼痛、中枢疼痛、脊髓损伤疼痛、中风后疼痛、丘脑性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、幻痛、顽固性疼痛、急性疼痛、急性术后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、机械性下腰痛、颈痛、肌腱炎、损伤痛、运动痛、急性内脏痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气、胸痛、心源性疼痛、盆腔痛、肾绞痛、急性产科痛、分娩痛、剖宫产疼痛、急性炎症、灼痛、创伤疼痛、急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症、急性带状疱疹疼痛、镰状细胞性贫血、急性胰腺炎、突破性疼痛、口面部疼痛、鼻窦炎疼痛、牙痛、多发性硬化症(MS)疼痛、抑郁症疼痛、麻风疼痛、白塞病疼痛、痛性肥胖病、静脉炎疼痛、格巴二氏疼痛、腿痛和活动性脚趾痛、哈格伦德综合症、红斑性肢痛症疼痛、法布里病疼痛、膀胱和泌尿生殖***疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱过度活跃症、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)、***炎、I型复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、广泛性疼痛、阵发性极度疼痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛诱发的疼痛。
在另一方面，本发明的特征在于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗受试者的以下疾病或减轻其严重程度的方法中：三叉神经痛、用保妥适(botox)治疗的偏头痛、颈神经根病变、枕神经痛、腋神经病变、桡神经病变、尺神经病变、臂丛神经病变、胸神经根病变、肋间神经痛、腰骶神经根病变、髂腹股沟神经痛、***神经痛、股神经病变、感觉异常性股痛、隐神经病变、坐骨神经病变、腓神经病变、胫神经病变、腰骶神经丛病变、创伤性神经瘤残端疼痛或截肢后疼痛。
药学上可接受的盐、药物组合物、剂型和实施途径
药学上可接受的盐
本文描述和要求保护的方法包括向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。化合物1的“药学上可接受的盐”包括任何无毒盐，其在向接受者施用时能够直接或间接提供化合物1或其抑制活性代谢物或残余物(例如，前药的母体化合物)。如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”是指其代谢物或残余物也是电压门控钠通道的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引入的方式并入本文。化合物1的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域使用的其他方法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
药物组合物
在本文描述和要求保护的方法中，化合物1或其药学上可接受的盐可以包含化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物的形式施用。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散佐剂或悬浮佐剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与化合物1或其药学上可接受的盐不相容，诸如通过产生任何不期望的生物效应或另外以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒相容性润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂根据配方也可存在于组合物中。
剂型和施用途径
本文描述和要求保护的方法可涉及通过有效治疗本文所述的一种或多种疼痛疾病或减轻其严重程度的任何施用途径来施用化合物1或其药学上可接受的盐。化合物1或其药学上可接受的盐可被配制成剂量单位形式以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用，术语“剂量单位形式”是指适用于待治疗受试者的物理上离散的药剂单位。
化合物1或其药学上可接受的盐可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为口腔或鼻喷雾剂等施用于人和其他动物，这取决于所治疗的病状。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除化合物1或其药学上可接受的盐之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在制备可注射剂中使用脂肪酸，诸如油酸。
可对可注射制剂进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，该灭菌剂可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长化合物1的治疗作用，可能需要减缓化合物或其药学上可接受的盐从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率然后取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。另选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制成可注射的贮存形式。根据化合物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备可注射的长效制剂。
用于直肠或***施用的组合物优选为栓剂，其可通过将化合物1或其药学上可接受的盐与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，该赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或***腔中熔融并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将化合物1或其药学上可接受的盐与以下各项混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)湿润剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用此类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳制备，诸如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。该固体剂型可任选地含有遮光剂，并且也可具有仅释放活性成分或在肠道的某一部分，任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物或盐也可与一种或多种如上文所提及的赋形剂呈微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳制备，诸如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物或盐可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型还可按照惯例包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
用于局部或透皮施用化合物1或其药学上可接受的盐的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。如有需要，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本发明的范围内。此外，本发明考虑了透皮贴剂的使用，该透皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。此类剂型通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
喷雾干燥的分散体和片剂
喷雾干燥将液体进料转化为干燥的颗粒形式。喷雾干燥通常涉及使高度分散的液体悬浮液或溶液与足够体积的热空气接触以促进液滴干燥。例如，可将含有化合物1或其盐和至少一种聚合物的液体溶液喷洒到温热过滤的气流中，该气流使溶剂蒸发并将干燥的产物输送至收集器。将蒸发的溶剂和废气从收集器中移除，并且可被送至冷凝器以捕获溶剂。例如，商业喷雾干燥器由Buchi Ltd.和Niro制造(例如，由Niro制造的喷雾干燥器的PSD系列)(参见US2004/0105820、US2003/0144257)。
用于喷雾干燥的技术和方法可见于Perry's Chemical Engineering Handbook,第6版,R.H.Perry,D.W.Green&J.O.Maloney编),McGraw-Hill book co.(1984)；以及Marshall“Atomization and Spray-Drying”50,Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)中。所有三篇参考文献均以全文引用的方式并入本文中。
喷雾干燥后可能需要额外的干燥步骤以确保去除溶剂。其他干燥技术包括但不限于盘式干燥、流化床干燥(例如，约室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、转鼓干燥或双锥形真空干燥(例如，约室温至约200℃)。
在一些实施方案中，喷雾干燥中使用的溶剂是挥发性溶剂。例如，挥发性溶剂可具有低于100℃的沸点。可使用挥发性溶剂的混合物或者挥发性溶剂和非挥发性溶剂的混合物。
可测试的示例性溶剂包括丙酮、环己烷、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲亚砜(DMSO)、二噁烷、乙酸乙酯、***、冰醋酸(HOAc)、甲乙酮(MEK)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、戊烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、DCM和甲苯。示例性共溶剂包括丙酮/DMSO、丙酮/DMF、丙酮/水、MEK/水、THF/水、二噁烷/水。在双溶剂***中，溶剂可以约0.1％至约99.9％存在。在一些实施方案中，水是与丙酮的共溶剂，其中水以约0.1％至约15％，例如约9％至约11％，例如约10％存在。在一些实施方案中，水是与MEK的共溶剂，其中水以约0.1％至约15％，例如约9％至约11％，例如约10％存在。在一些实施方案中，溶剂***包括三种溶剂。在非晶形化合物1是固体非晶形分散体的组分的一些实施方案中，一种或多种溶剂溶解化合物1和至少一种聚合物。合适的溶剂包括上述的那些溶剂，例如DCM、水、甲醇、IPA及其混合物。在一些实施方案中，溶剂包括DCM和甲醇。
在一些实施方案中，至少一种聚合物选自：乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其任何组合。
在一些实施方案中，至少一种聚合物为HPMCAS。
在一些实施方案中，至少一种聚合物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的商业实例包括
在一些实施方案中，至少一种聚合物为式I的化合物，其中n为约13，m为约30，并且I为约57。由凝胶渗透色谱法测定的重均分子量为约118,000g/mol。
在一些实施方案中，本文公开的固体分散体包含至少一种聚合物和化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约20重量％至约50重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约20重量％至约45重量％、或约20重量％至约40重量％、或约20重量％至约35重量％、或约20重量％至约30重量％、或约22重量％至约28重量％、或约23重量％、或约24重量％、或约25重量％、或约26重量％、或约27重量％、或约28重量％、或约29重量％、或约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，固体分散体包含5重量％至35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含5重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含10重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含15重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含20重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，固体分散体包含5重量％至35重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含5重量％至30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含10重量％至30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含15重量％至30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含20重量％至30重量％的化合物1。
在一些实施方案中，固体分散体包含约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％或约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约20重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约25重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，固体分散体包含约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的化合物1。在一些实施方案固体分散体包含约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％或约30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约20重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约25重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约35重量％的化合物1。
在一些实施方案中，固体分散体包含5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％或35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％或30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含20重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含25重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，固体分散体包含5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％或35重量％的化合物1。在一些实施方案固体分散体包含20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％或30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含20重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含25重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含35重量％的化合物1。
在一些实施方案中，固体分散体包含约50重量％至约80重量％的聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约55重量％至约80重量％、或约60重量％至约80重量％、或约65重量％至约80重量％、或约70重量％至约80重量％、或约71重量％、或约72重量％、或约73重量％、或约74重量％、或约75重量％、或约76重量％、或约77重量％、或约78重量％、或约79重量％、或约80重量％的聚合物。
在一些实施方案中，固体分散体包含约65重量％至约95重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约95重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约90重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约85重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约80重量％的至少一种聚合物。
在一些实施方案中，固体分散体包含65重量％至95重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至95重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至90重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至85重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至80重量％的至少一种聚合物。
在一些实施方案中，固体分散体包含约65重量％、约66重量％、约67重量％、约68重量％、约69重量％、约70重量％、约71重量％、约72重量％、约73重量％、约74重量％、约75重量％、约76重量％、约77重量％、约78重量％、约79重量％、约80重量％、约81重量％、约82重量％、约83重量％、约84重量％、约85重量％、约86重量％、约87重量％、约88重量％、约89重量％、约90重量％、约91重量％、约92重量％、约93重量％、约94重量％或约95重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案固体分散体包含约70重量％、约71重量％、约72重量％、约73重量％、约74重量％、约75重量％、约76重量％、约77重量％、约78重量％、约79重量％或约80重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约65重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约75重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约80重量％的至少一种聚合物。
在一些实施方案中，固体分散体包含65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％、80重量％、81重量％、82重量％、83重量％、84重量％、85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％或95重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案固体分散体包含70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％或80重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含65重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含75重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含80重量％的至少一种聚合物。
在一些实施方案中，固体分散体包含约65重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约90重量％的至少一种聚合物和约10重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约85重量％的至少一种聚合物和约15重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约80重量％的至少一种聚合物和约20重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案固体分散体包含约65重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约35重量％的化合物1。在一些实施方案固体分散体包含约70重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约30重量％的化合物1。在一些实施方案固体分散体包含约70重量％至约90重量％的至少一种聚合物和约10重量％至约30重量％的化合物1。在一些实施方案固体分散体包含约70重量％至约85重量％的至少一种聚合物和约15重量％至约30重量％的化合物1。在一些实施方案固体分散体包含约70重量％至约80重量％的至少一种聚合物和约20重量％至约30重量％的化合物1。
在一些实施方案中，固体分散体包含65重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至90重量％的至少一种聚合物和10重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至85重量％的至少一种聚合物和15重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至80重量％的至少一种聚合物和20重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，固体分散体包含65重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至35重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至90重量％的至少一种聚合物和10重量％至30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至85重量％的至少一种聚合物和15重量％至30重量％的化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至80重量％的至少一种聚合物和20重量％至30重量％的化合物1。
在一些实施方案中，固体分散体包含约65重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约90重量％的至少一种聚合物和约10重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约85重量％的至少一种聚合物和约15重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约80重量％的至少一种聚合物和约20重量％至约30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。
在一些实施方案中，固体分散体包含约65重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约35重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约95重量％的至少一种聚合物和约5重量％至约30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约90重量％的至少一种聚合物和约10重量％至约30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约85重量％的至少一种聚合物和约15重量％至约30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约70重量％至约80重量％的至少一种聚合物和约20重量％至约30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。
在一些实施方案中，固体分散体包含65重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至35重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至90重量％的至少一种聚合物和10重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至85重量％的至少一种聚合物和15重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至80重量％的至少一种聚合物和20重量％至30重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。
在一些实施方案中，固体分散体包含65重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至35重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至95重量％的至少一种聚合物和5重量％至30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至90重量％的至少一种聚合物和10重量％至30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至85重量％的至少一种聚合物和15重量％至30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含70重量％至80重量％的至少一种聚合物和20重量％至30重量％的化合物1，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。
在一些实施方案中，固体分散体包含约25重量％的化合物1或其药学上可接受的，以及约75重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含约25重量％的化合物1和约75重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含25重量％的化合物1或其药学上可接受的，以及75重量％的至少一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包含25重量％的化合物1和75重量％的至少一种聚合物。
在一些实施方案中，固体分散体包含约25重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，以及约75重量％的至少一种聚合物，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约25重量％的化合物1和约75重量％的至少一种聚合物，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含25重量％的化合物1或其药学上可接受的盐，以及75重量％的至少一种聚合物，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且其中化合物1或其药学上可接受的盐基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体包含约25重量％的化合物1，以及约75重量％的至少一种聚合物，其中至少一种聚合物选自HPMCAS和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物并且其中化合物1基本上为非晶形的。
在一些实施方案中，固体分散体中的化合物1基本上为非晶形的。在一些实施方案中，固体分散体中的化合物1为非晶形的。
提供了一种制备包含化合物1或其药学上可接受的盐的喷雾干燥的分散体的方法。该方法包括将化合物1或其药学上可接受的盐在溶剂(或溶剂的混合物)中与至少一种聚合物混合。
溶剂可以是如上所述的任何溶剂，例如，在一些实施方案中，溶剂包括DCM和甲醇的混合物。
在一个实施方案中，该方法还包括在混合物被迫通过喷嘴之前过滤混合物。在一个实施方案中，该方法还包括在混合物进入喷嘴时对其施加热。在一个实施方案中，喷嘴包括入口和出口，并且将入口加热到高于溶剂沸点的温度。应当理解，在某些实施方案中，温度可以低于溶剂的沸点，例如在高压条件下。
在一个实施方案中，将喷雾干燥器加热至约40℃至约150℃的温度。在一个实施方案中，将喷雾干燥器加热至约40℃至约60℃、或约45℃至约55℃、或约48℃的温度。在一个实施方案中，由加压气体迫使混合物通过喷嘴。在一个实施方案中，加压气体包括分子氮。在喷嘴处，气体流量可以是约4千克/小时至约5千克/小时。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含本文公开的固体分散体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物可包含一种或多种赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于填充剂、崩解剂和润滑剂。
填充剂的实例包括但不限于微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露糖醇及其混合物。在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素。在一些实施方案中，填充剂包括乳糖一水合物。在一些实施方案中，填充剂包括甘露糖醇。在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素和乳糖一水合物的混合物。在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素，其中微晶纤维素为Avicel PhH101。在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素，其中微晶纤维素为AvicelPH102。在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素，其中微晶纤维素为Avicel PH101和Avicel PH102的组合。
合适的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物。在一些实施方案中，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，崩解剂包括交联聚维酮。
合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁及其混合物。在一些实施方案中，润滑剂包括硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，润滑剂包括硬脂酸镁。
在一些实施方案中，药物组合物包含化合物1或其盐、至少一种聚合物、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂。在一些实施方案中，填充剂包括微晶纤维素和乳糖一水合物，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠，并且润滑剂包括硬脂酰富马酸钠。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约72.5重量％的至少一种填充剂、约4.5重量％的至少一种崩解剂和约3重量％的至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含约1至约50mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约1至约45mg、或约1至约40mg、或约1至约35mg、或约5至约40mg、或约5至约35mg、或约5至约30mg、或约5mg、或约10mg、或约15mg、或约20mg、或约25mg、或约30mg、或约40mg、或约50mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mg的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的至少一种填充剂、约1至约6重量％的至少一种崩解剂和约0.5至约2重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的至少一种填充剂、约1至约6重量％的至少一种崩解剂和约0.5至约2重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约50重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的至少一种填充剂、约1至约6重量％的至少一种崩解剂、约0.5至约2重量％的至少一种润滑剂和约2至约4.5重量％的至少一种包衣。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的至少一种填充剂、约1至约6重量％的至少一种崩解剂、约0.5至约2重量％的至少一种润滑剂和约2至约4.5重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约50重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的至少一种填充剂、1至6重量％的至少一种崩解剂和0.5至2重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的至少一种填充剂、1至6重量％的至少一种崩解剂和0.5至2重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约50重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的至少一种填充剂、1至6重量％的至少一种崩解剂、0.5至2重量％的至少一种润滑剂和2至4.5重量％的至少一种包衣。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的至少一种填充剂、1至6重量％的至少一种崩解剂、0.5至2重量％的至少一种润滑剂和2至4.5重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约50重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的微晶纤维素、约1至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.5至约2重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的微晶纤维素、约1至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.5至约2重量％的硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约50重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的微晶纤维素、约1至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠、约0.5至约2重量％的硬脂酸镁和约2至约4.5重量％的Opadry blue。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约35至约55重量％的微晶纤维素、约1至约6重量％的交联羧甲基纤维素钠、约0.5至约2重量％的硬脂酸镁和约2至约4.5重量％的Opadryblue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约50重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的微晶纤维素、1至6重量％的交联羧甲基纤维素钠和0.5至2重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的微晶纤维素、1至6重量％的交联羧甲基纤维素钠和0.5至2重量％的硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约50重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的微晶纤维素、1至6重量％的交联羧甲基纤维素钠、0.5至2重量％的硬脂酸镁和2至4.5重量％的Opadry blue。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含40至60重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、35至55重量％的微晶纤维素、1至6重量％的交联羧甲基纤维素钠、0.5至2重量％的硬脂酸镁和2至4.5重量％的Opadry blue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约50重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约45至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的至少一种填充剂、约1.5至约4重量％的至少一种崩解剂和约0.75至约1.5重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约45至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的至少一种填充剂、约1.5至约4重量％的至少一种崩解剂和约0.75至约1.5重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约35重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约45至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的至少一种填充剂、约1.5至约4重量％的至少一种崩解剂、约0.75至约1.5重量％的至少一种润滑剂和约2.5至约3.5重量％的至少一种包衣。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约40至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的至少一种填充剂、约1.5至约4重量％的至少一种崩解剂、约0.75至约1.5重量％的至少一种润滑剂和约2.5至约3.5重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约35重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的至少一种填充剂、1.5至4重量％的至少一种崩解剂和0.75至1.5重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的至少一种填充剂、1.5至4重量％的至少一种崩解剂和0.75至1.5重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约35重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的至少一种填充剂、1.5至4重量％的至少一种崩解剂、0.75至1.5重量％的至少一种润滑剂和2.5至3.5重量％的至少一种包衣。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的至少一种填充剂、1.5至4重量％的至少一种崩解剂、0.75至1.5重量％的至少一种润滑剂和2.5至3.5重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约35重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约45至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的微晶纤维素、约1.5至约4重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.75至约1.5重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约45至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的微晶纤维素、约1.5至约4重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.75至约1.5重量％的硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约35重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约45至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的微晶纤维素、约1.5至约4重量％的交联羧甲基纤维素钠、约0.75至约1.5重量％的硬脂酸镁和约2.5至约3.5重量％的Opadry blue。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约45至约55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约40至约50重量％的微晶纤维素、约1.5至约4重量％的交联羧甲基纤维素钠、约0.75至约1.5重量％的硬脂酸镁和约2.5至约3.5重量％的Opadry blue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约35重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的微晶纤维素、1.5至4重量％的交联羧甲基纤维素钠和0.75至1.5重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的微晶纤维素、1.5至4重量％的交联羧甲基纤维素钠和0.75至1.5重量％的硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约35重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的微晶纤维素、1.5至4重量％的交联羧甲基纤维素钠、0.75至1.5重量％的硬脂酸镁和2.5至3.5重量％的Opadry blue。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含45至55重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、40至50重量％的微晶纤维素、1.5至4重量％的交联羧甲基纤维素钠、0.75至1.5重量％的硬脂酸镁和2.5至3.5重量％的Opadry blue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约35重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的至少一种填充剂、约2.5至约3.5重量％的至少一种崩解剂和约0.75至约1.25重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的至少一种填充剂、约2.5至约3.5重量％的至少一种崩解剂和约0.75至约1.25重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约30重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的至少一种填充剂、约2.5至约3.5重量％的至少一种崩解剂、约0.75至约1.25重量％的至少一种润滑剂和约2.75至约3.25重量％的至少一种包衣。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的至少一种填充剂、约2.5至约3.5重量％的至少一种崩解剂、约0.75至约1.25重量％的至少一种润滑剂和约2.75至约3.25重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约30重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至47.5重量％的至少一种填充剂、2.5至3.5重量％的至少一种崩解剂和0.75至1.25重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至47.5重量％的至少一种填充剂、2.5至3.5重量％的至少一种崩解剂和0.75至1.25重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约30重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至47.5重量％的至少一种填充剂、2.5至3.5重量％的至少一种崩解剂、0.75至1.25重量％的至少一种润滑剂和2.75至3.25重量％的至少一种包衣。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至47.5重量％的至少一种填充剂、2.5至3.5重量％的至少一种崩解剂、0.75至1.25重量％的至少一种润滑剂和2.75至3.25重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约20至约30重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的微晶纤维素、约2.5至约3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.75至约1.25重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的微晶纤维素、约2.5至约3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.75至约1.25重量％的硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约30重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的微晶纤维素、约2.5至约3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠、约0.75至约1.25重量％的硬脂酸镁和约2.75至约3.25重量％的Opadry blue。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约47.5至约52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约42.5至约47.5重量％的微晶纤维素、约2.5至约3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠、约0.75至约1.25重量％的硬脂酸镁和约2.75至约3.25重量％的Opadryblue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约30重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至47.5重量％的微晶纤维素、2.5至3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠和0.75至1.25重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至47.5重量％的微晶纤维素、2.5至3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠和0.75至1.25重量％的硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约30重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至52.5重量％的微晶纤维素、2.5至3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠、0.75至1.25重量％的硬脂酸镁和2.75至3.25重量％的Opadry blue。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含47.5至52.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、42.5至47.5重量％的微晶纤维素、2.5至3.5重量％的交联羧甲基纤维素钠、0.75至1.25重量％的硬脂酸镁和2.75至3.25重量％的Opadryblue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约20至约30重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约44.7重量％的至少一种填充剂、约2.9重量％的至少一种崩解剂和约1重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约44.7重量％的至少一种填充剂、约2.9重量％的至少一种崩解剂和约1重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约25重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约44.7重量％的至少一种填充剂、约2.9重量％的至少一种崩解剂、约1重量％的至少一种润滑剂和约2.9重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和约25重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、44.7重量％的至少一种填充剂、2.9重量％的至少一种崩解剂和1重量％的至少一种润滑剂。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、44.7重量％的至少一种填充剂、2.9重量％的至少一种崩解剂和1重量％的至少一种润滑剂，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和25重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、44.7重量％的至少一种填充剂、2.9重量％的至少一种崩解剂、1重量％的至少一种润滑剂和2.9重量％的至少一种包衣，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含至少一种聚合物和25重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约44.7重量％的微晶纤维素、约2.9重量％的交联羧甲基纤维素钠和约1重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约44.7重量％的微晶纤维素、约2.9重量％的交联羧甲基纤维素钠和约1重量％的硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约25重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含约48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、约44.7重量％的微晶纤维素、约2.9重量％的交联羧甲基纤维素钠、约1重量％的硬脂酸镁和约2.9重量％的Opadry blue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和约25重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、44.7重量％的微晶纤维素、2.9重量％的交联羧甲基纤维素钠和1重量％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、44.7重量％的微晶纤维素、2.9重量％的交联羧甲基纤维素钠和1重量％的至少一种硬脂酸镁，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和25重量％的化合物1。在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含48.5重量％的化合物1喷雾干燥的分散体、44.7重量％的微晶纤维素、2.9重量％的交联羧甲基纤维素钠、1重量％的硬脂酸镁和2.9重量％的Opadryblue，其中化合物1喷雾干燥的分散体包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和25重量％的化合物1。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可以制成片剂。在一些实施方案中，片剂包含化合物1或其药学上可接受的盐、聚合物、填充剂、润滑剂和崩解剂。
在一些实施方案中，片剂包含选自以下的聚合物：乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其任何组合。
在一些实施方案中，片剂包含HPMCAS。
在一些实施方案中，片剂包含约72.5重量％的至少一种填充剂、约4.5重量％的至少一种崩解剂和约3重量％的至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，片剂包含约1至约50mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约1至约45mg、或约1至约40mg、或约1至约35mg、或约5至约40mg、或约5至约35mg、或约5至约30mg、或约5mg、或约10mg、或约15mg、或约20mg、或约25mg、或约30mg、或约40mg、或约50mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约10mg的化合物1。
附加治疗剂
还应理解，化合物1、化合物1的盐和药学上可接受的组合物可用于联合疗法中，即，化合物、盐和药学上可接受的组合物可在一种或多种其他所需的疗法或医疗程序的同时、之前或之后施用。在联合方案中使用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及待实现的所需治疗效果。还应该理解，所采用的疗法可实现对相同病症的所需效果(例如，本发明的化合物可与用于治疗相同病症的另一种药剂同时施用)，或者它们可实现不同效果(例如，任何副作用的对照)。如本文所用，通常施用以治疗或预防特定疾病或病状的附加治疗剂被称为“适用于所治疗的疾病或病状”。例如，示例性的附加治疗剂包括但不限于：非阿片类镇痛药(吲哚类，诸如依托度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、托美汀(Tolmetin)；萘烷酮类，诸如萘丁美酮(Nabumetone)；昔康类(oxicams)，诸如吡罗昔康(Piroxicam)；对氨基苯酚衍生物，诸如对乙酰氨基酚；丙酸类，诸如非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠(Naproxen sodium)、奥沙普秦(Oxaprozin)；水杨酸盐类，诸如阿司匹林(Aspirin)、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳(Diflunisal)、芬那酸盐类，诸如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamicacid)；以及吡唑类，诸如苯基丁氮酮)，或阿片类(麻醉剂)激动剂(诸如可待因(Codeine)、芬太尼(Fentanyl)、氢***酮(Hydromorphone)、左啡诺(Levorphanol)、哌替啶(Meperidine)、***(Methadone)、***、羟考酮(Oxycodone)、羟***酮(Oxymorphone)、丙氧芬(Propoxyphene)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、布托啡诺(Butorphanol)、地佐辛(Dezocine)、纳布啡(Nalbuphine)和喷他佐辛(Pentazocine))。此外，非药物镇痛方法可与一种或多种本发明的化合物的施用联合使用。例如，也可利用麻醉(椎管内输注、神经阻滞)、神经外科(CNS路径的神经松解)、神经刺激(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、物理(物理疗法、矫正装置、透热疗法)或心理学(认知法-催眠、生物反馈或行为法)方法。另外的合适治疗剂或方法一般描述于The Merck Manual,第十九版,Robert S.Porter和JustinL.Kaplan编,Merck Sharp&Dohme Corp.,Merck&Co.,Inc.子公司,2011和the Food andDrug Administration网站www.fda.gov中，其全部内容特此以引用的方式并入。
在另一个实施方案中，另外的合适治疗剂选自以下：
(1)阿片类镇痛药，例如***、***(heroin)、氢***酮、羟***酮、左啡诺、左洛啡烷(levallorphan)、***、哌替啶、芬太尼、***(***e)、可待因、双氢可待因(dihydrocodeine)、羟考酮、氢可酮(hydrocodone)、丙氧芬、纳美芬(nalmefene)、纳洛啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛或地克法林(difelikefalin)；
(2)非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬、布洛芬(包括但不限于静脉内布洛芬(例如，))、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)(包括但不限于酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)(例如，/>))、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、IV美洛昔康(例如，/>)、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀或佐美酸(zomepirac)；
(3)巴比妥镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普巴比妥(aprobarbital)、丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲***(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、***(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫戊巴比妥(thiamylal)或硫喷妥(thiopental)；
(4)具有镇静作用的苯二氮卓类，例如氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯拉卓酸(clorazepate)、***(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或***仑(triazolam)；
(5)具有镇静作用的组胺(H1)拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯环嗪(chlorcyclizine)；
(6)镇静剂，例如导眠能(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
(7)骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或奥芬那君(orphenadrine)；
(8)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬(dextromethorphan)((+)-3-羟基-N-甲基***喃)或其代谢物右啡烷(右啡烷)((+)-3-羟基-N-甲基***喃)、***(ketamine)、美金刚(memantine)、吡咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinine)、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、布地平(budipine)、EN-3231***和右美沙芬的组合制剂、托吡酯(topiramate)、奈美胺(neramexane)或培净福太(perzinfotel)，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔(ifenprodil)、曲索地尔(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-l-哌啶基]-l-羟乙基-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮；
(9)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、***(modafinil)或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-l,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(10)三环抗抑郁药，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
(11)抗惊厥药，例如卡马西平(carbamazepine)拉莫三嗪、托吡酯、拉科酰胺(lacosamide)/>或丙戊酸盐；
(12)速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲-基5-(4-甲基苯基)-7H-[l,4]二氮芳辛并[2,l-g][l,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-***-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达吡坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
(13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；
(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依托考昔(etoricoxib)或鲁米考昔(lumiracoxib)；
(15)煤焦油镇痛药，特别是扑热息痛(paracetamol)；
(16)精神安定药，诸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索奈哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗螺酮(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、巴拉哌酮(balaperidone)、帕林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦克林坦(meclinertant)、或沙利佐坦(sarizotan)；
(17)类香草素受体激动剂(例如，树脂毒素(resinferatoxin)或西维胺(civamide))或拮抗剂(例如，辣椒平(capsazepine)，GRC-15300)；
(18)β-肾上腺素能药，诸如***(propranolol)；
(19)局部麻醉剂，诸如美西律(mexiletine)；
(20)皮质类固醇，诸如***(dexamethasone)；
(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，诸如依来曲普坦(eletriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；
(22)5-HT2A受体拮抗剂，诸如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-l-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23)胆碱能(烟碱)镇痛剂，诸如异丙克兰(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-l-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
(24)Tramadol ER(Ultram/>)、IV Tramadol、Tapentadol ER
(25)PDE5抑制剂，诸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺酰基)苯基]-l-甲基-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',l':6,l]-吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二酮(IC-351或他达拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-yl)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
(26)α-2-δ配体，诸如加巴喷丁(Neurontin)、加巴喷丁GR加巴喷丁恩那卡比(gabapentin enacarbil)/>普瑞巴林(pregabalin)/>3-甲基加巴喷丁、(l[α],3[α],5[α])(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(lR,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(l-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(l-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；
(27)***素，诸如KHK-6188；
(28)代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；
(29)血清素再摄取抑制剂，诸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、艾司西酞普兰(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰硫醚平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)和曲唑酮(trazodone)；
(30)去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，诸如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、奥沙普替林(oxaprotiline)、非佐胺(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛(nomifensine)和维洛嗪(viloxazine)尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其是(S,S)-瑞波西汀；
(31)双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)米那普仑(milnacipran)和丙咪嗪；/>
(32)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，诸如S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-S-氯-S-吡啶甲腈；2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462或胍基乙基二硫化物；
(33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(donepezil)；
(34)***素E2亚型4(EP4)拮抗剂，诸如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(15)-l-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
(35)白三烯B4拮抗剂；诸如l-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
(36)5-脂氧合酶抑制剂，诸如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-l,4-苯醌(CV-6504)；
(37)钠通道阻断剂，诸如利多卡因、利多卡因加丁卡因(tetracaine)乳膏(ZRS-201)或醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；
(38)NaV1.7阻断剂，诸如XEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893 BIIB-074(维西三嗪(Vixotrigine))、BIIB-095、ASP-1807、DSP-3905、OLP-1002、RQ-00432979、FX-301、DWP-1706、DWP-17061、IMB-110、IMB-111、IMB-112，以及诸如WO2011/140425(US2011/306607)；WO2012/106499(US2012/196869)；WO2012/112743(US2012245136)；WO2012/125613(US2012/264749)、WO2012/116440(US2014/187533)、WO2011/026240(US2012/220605)、US8883840、US8466188、WO2013/109521(US2015005304)、WO2020/092667(US2020/140411)或CN111217776中所公开的那些，每个申请的全部内容特此以引用的方式并入。
(38a)NaV1.7阻断剂，诸如(2-苄基螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、[8-氟-2-将-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(4-异丁氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮、1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙氧基]丙-2-醇、(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-(5-异丙氧基-6-甲基-2-吡啶基)甲酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基-螺[2,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊氧基吡啶-2-羰基)-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异戊氧基吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[(3S)-2,3-二甲基-1'-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯甲酰基]螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[3-甲氧基-4-[(1R)-1-甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[1'-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-甲基-螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮、(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[2-甲基-6-(1-甲基环丙烷羰基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯基]甲酮、4-溴-N-(4-溴苯基)-3-[(1-甲基-2-氧代-4-哌啶基)氨磺酰基]苯甲酰胺或(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮。
(39)NaV1.8阻断剂，诸如PF-04531083、PF-06372865以及诸如在WO2008/135826(US2009048306)、WO2006/011050(US2008312235)、WO2013/061205(US2014296313)、US20130303535、WO2013131018、US8466188、WO2013114250(US2013274243)、WO2014/120808(US2014213616)、WO2014/120815(US2014228371)WO2014/120820(US2014221435)、WO2015/010065(US20160152561)、WO2015/089361(US20150166589)、WO2019/014352(US20190016671)、WO2018/213426、WO2020/146682、WO2020/146612、WO2020/014243、WO2020/014246、WO2020/092187、WO2020/092667(US2020140411)、WO2020/140959、WO2020/151728、WO2020/261114、WO2021/032074、CN112390745、CN111808019、CN112225695、CN112457294、CN112300051、CN112300069、CN112441969或CN112479996中公开的那些，每个申请的全部内容特此以引用的方式并入；
(39a)NaV1.8阻断剂，诸如4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺、2-((5-氟-2-羟基苄基)氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(邻甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、[4-[[2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基二氢磷酸酯、2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、(4-(2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基二氢磷酸酯、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲磺酰基)苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶甲酸、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹啉-3-甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹啉-3-甲酰胺、3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(3-氨磺酰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-3-甲酰胺、N-(3-氨磺酰基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)吡啶甲酸、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-4-基)喹喔啉-2-甲酰胺、3-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、N-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺基)苯甲酸、N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喔啉-2-甲酰胺、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、5-(2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰氨基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、4-(2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰氨基)苯甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酰氨基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸、5-(4-(叔丁基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰氨基)吡啶甲酸、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2,4-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氰基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺、N-(3-氨磺酰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、4-[[3-氯-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-3-(二氟甲基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2,3,4-三氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺、N-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基)-3-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺、4-[[6-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-氨基甲酰基-3-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酰胺、4-[[4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-[[4-环丙基-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-5-氟-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺、N-(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)-2-氟-6-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-(2-氟-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶甲酰胺、或4-[[2-氟-6-[3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺；
(40)组合的NaV1.7和NaV1.8阻断剂，诸如DSP-2230、Lohocla201或BL-1021；
(41)5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)；
(42)TPRV 1受体激动剂，诸如辣椒素(capsaicin) 以及其药学上可接受的盐和溶剂化物；
(43)烟碱受体拮抗剂，诸如伐尼克兰(varenicline)；
(44)N型钙通道拮抗剂，诸如Z-160；
(45)神经生长因子拮抗剂，诸如他尼珠单抗(tanezumab)；
(46)肽链内切酶***，诸如森泊塔司(senrebotase)；
(47)血管紧张素II拮抗剂，诸如EMA-401；
(48)对乙酰氨基酚(包括但不限于静脉内对乙酰氨基酚(例如))；
(49)布比卡因(bupivacaine)(包括但不限于布比卡因脂质体可注射悬浮液(例如，)、布比卡因ER(Posimir)、布比卡因胶原(Xaracoll)和经皮布比卡因)；以及
(50)布比卡因和美洛昔康组合(例如，HTX-011/ZynrelefTM)。
在一个实施方案中，附加的合适治疗剂选自V-116517、普瑞巴林、控释普瑞巴林、依佐加滨(Ezogabine)***/阿米替林局部用乳膏/>AVP-923、吡仑帕奈(Perampanel)(E-2007)、拉非酰胺(Ralfinamide)、经皮布比卡因/>CNV1014802、JNJ-10234094(卡立氨酯(Carisbamate))、BMS-954561或ARC-4558。
在另一个实施方案中，附加的合适治疗剂选自N-(6-氨基-5-(2,3,5-三氯苯基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；或3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氧杂环丁烷-3-胺。
在另一个实施方案中，附加治疗剂选自GlyT2/5HT2抑制剂，诸如奥派色林(Operanserin)(VVZ149)；TRPV调节剂，诸如CA008、CMX-020、NEO6860、FTABS、CNTX4975、MCP101、MDR16523或MDR652；EGR1抑制剂，诸如布瓦利德(Brivoglide)(AYX1)；NGF抑制剂，诸如他尼珠单抗(Tanezumab)、法司努单抗(Fasinumab)、ASP6294、MEDI7352；Mu阿片类激动剂，诸如西博帕多(Cebranopadol)、NKTR181(奥考地戈(oxycodegol))；CB-1激动剂，诸如NEO1940(AZN1940)；咪唑啉12激动剂，诸如CR4056；或p75NTR-Fc调节剂，诸如LEVI-04。
在另一个实施方案中，附加治疗剂是奥赛利定(oliceridine)或罗哌卡因(ropivacaine)(TLC590)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂是NaV1.7阻断剂，诸如ST-2427或ST-2578以及WO2010129864、WO2015157559、WO2017059385、WO2018183781、WO2018183782、WO2020072835和WO2002036297中公开的那些，每个申请的全部内容特此以引用的方式并入。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2020072835中公开的NaV1.7阻断剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2022036297中公开的NaV1.7阻断剂。
在另一个实施方案中，附加治疗剂是ASP18071、CC-8464、ANP-230、ANP-231、NOC-100、NTX-1175、ASN008、NW3509、AM-6120、AM-8145、AM-0422、BL-017881、NTM-006、奥匹色林(Opiranserin)(UnafraTM)、布瑞来吉(brivoligide)、SR419、NRD.E1、LX9211、LY3016859、ISC-17536、NFX-88、LAT-8881、AP-235、NYX 2925、CNTX-6016、S-600918、S-637880、RQ-00434739、KLS-2031、MEDI 7352或XT-150。
在另一个实施方案中，附加治疗剂是奥林维克(Olinvyk)、泽瑞福(Zynrelef)、舍雷替司(Seglentis)、奈玛图(Neumentum)、纳瓦克(Nevakar)、HTX-034、CPL-01、ACP-044、HRS-4800、Tarlige、BAY2395840、LY3526318、依林匹生(Eliapixant)、TRV045、RTA901、NRD1355-E1、MT-8554、LY3556050、AP-325、河豚毒素(tetrodotoxin)、奥纳普苏(Otenaproxesul)、CFTX-1554、弗奈匹德(Funapide)、iN1011-N17、JMKX000623、ETX-801或ACD440。
在另一个实施方案中，附加治疗剂是在WO2021257490、WO2021257420、WO2021257418、WO2020014246、WO2020092187、WO2020092667、WO2020261114、CN112457294、CN112225695、CN111808019、WO2021032074、WO2020151728、WO2020140959、WO2022037641、WO2022037647、CN112300051、CN112300069、WO2014120808、WO2015089361、WO2019014352、WO2021113627、WO2013086229、WO2013134518、WO2014211173、WO2014201206、WO2016141035、WO2021252818、WO2021252822和WO2021252820中公开的化合物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2013086229中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2013134518中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2014211173中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2014201206中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2016141035中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2021252818中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2021252822中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2021252820中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2020072835中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是WO2022036297中公开的化合物。
在另一个实施方案中，附加治疗剂是钠通道抑制剂(也称为钠通道阻断剂)，诸如上文鉴定的NaV1.7和NaV1.8阻断剂。
本发明的组合物中存在的附加治疗剂的量可以不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。本发明公开的组合物中附加治疗剂的量可以是包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约10％至100％。
化合物1或其药学上可接受的组合物也可以掺入用于涂覆可植入医疗装置的组合物中，该可植入医疗装置诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，该组合物包含化合物1或其盐，以及在本文的类别和亚类中，以及适用于涂覆所述可植入装置的载体。在另外的方面，可植入装置可以用包含化合物1或其盐以及适用于涂覆所述可植入装置的载体的组合物涂覆。合适的涂层和涂覆的可植入装置的一般制备描述于美国专利6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。涂层通常是生物相容性聚合物材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的顶涂层覆盖，以赋予组合物控释特性。
列举的实施方案
在以下编号的条款中阐述了本公开的其他实施方案：
1.一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括以每天约10mg至约300mg的量向所述受试者施用化合物1，
或其药学上可接受的盐。
2.如条款1所述的方法，其中以每天约20mg至200mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如条款1所述的方法，其中在第一天以约10mg至约300mg的量且在所述第一天后以每天约5mg至约200mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
4.如条款3所述的方法，其中在所述第一天以约20mg至约200mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
5.如条款3所述的方法，其中在所述第一天以约20mg至约30mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
6.如条款3所述的方法，其中在所述第一天以约60mg至约90mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
7.如条款3所述的方法，其中在所述第一天以约100mg至约150mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
8.如条款1至7中任一项所述的方法，其中以每天两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
9.如条款8所述的方法，其中在所述第一天以第一剂量和后续剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述第一剂量大于所述后续剂量。
10.如条款9所述的方法，其中在所述第一剂量后12小时施用所述后续剂量。
11.如条款9至10中任一项所述的方法，其中所述第一剂量为约20mg至约100mg。
12.如条款9至11中任一项所述的方法，其中所述第一剂量为约20mg。
13.如条款9至11中任一项所述的方法，其中所述第一剂量为约60mg。
14.如条款9至11中任一项所述的方法，其中所述第一剂量为约100mg。
15.如条款9至14中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约10mg至约100mg。
16.如条款9至14中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约10mg至约50mg。
17.如条款9至16中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约10mg。
18.如条款9至16中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约30mg。
19.如条款9至16中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约50mg。
20.如条款3至19中任一项所述的方法，其中在所述第一天后以每天两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
21.如条款20所述的方法，其中在所述第一天后以每天约10mg至50mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
22.如条款20所述的方法，其中在所述第一天后以每天约10mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
23.如条款20所述的方法，其中在所述第一天后以每天约30mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
24.如条款20所述的方法，其中在所述第一天后以每天约50mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
25.如条款20至24中任一项所述的方法，其中在施用所述两个剂量中的每一者之间经过12小时的时间段。
26.如条款1所述的方法，其中以每天一个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
27.如条款1至26中任一项所述的方法，其中施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少1周。
28.如条款1至26中任一项所述的方法，其中施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少6周。
29.如条款1至26中任一项所述的方法，其中施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少两天。
30.如条款1至29中任一项所述的方法，其中口服施用所述化合物1或其药学上可接受的盐。
31.如条款1至29中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述化合物1或其药学上可接受的盐。
32.如条款1至30中任一项所述的方法，其中所述疼痛包括慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛或内脏痛。
33.如条款1至30中任一项所述的方法，其中所述疼痛与多发性硬化症、夏马图三氏综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常相关。
34.如条款32所述的方法，其中所述疼痛包括神经性疼痛。
35.如条款34所述的方法，其中所述神经性疼痛包括疱疹后神经痛。
36.如条款34所述的方法，其中所述神经性疼痛包括小纤维神经病变。
37.如条款34所述的方法，其中所述神经性疼痛包括特发性小纤维神经病变。
38.如条款34所述的方法，其中所述神经性疼痛包括糖尿病性神经病变。
39.如条款38所述的方法，其中所述糖尿病性神经病变包括糖尿病性外周神经病变。
40.如条款32所述的方法，其中所述疼痛包括肌肉骨骼疼痛。
41.如条款40所述的方法，其中所述肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
42.如条款32所述的方法，其中所述疼痛包括急性疼痛。
43.如条款42所述的方法，其中所述急性疼痛包括急性手术后疼痛。
44.如条款32所述的方法，其中所述疼痛包括手术后疼痛。
45.如条款44所述的方法，其中所述手术后疼痛包括拇囊炎切除术疼痛。
46.如条款44所述的方法，其中所述手术后疼痛包括腹壁整形术疼痛。
47.如条款44所述的方法，其中所述手术后疼痛包括疝修补术疼痛。
48.如条款32所述的方法，其中所述疼痛包括内脏痛。
49.如条款1至48中任一项所述的方法，其中在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，所述受试者根据11分数字疼痛评定量表具有至少4的基线疼痛评分。
50.如条款1至48中任一项所述的方法，其中在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，所述受试者根据言语分类评定量表具有中度或重度的基线疼痛水平。
51.如条款1至50中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用非盐形式的化合物1。
52.如条款1至51中任一项所述的方法，其中用一种或多种附加治疗剂治疗所述受试者，所述一种或多种附加治疗剂在用所述化合物或药学上可接受的盐治疗的同时、之前或之后施用。
53.化合物1或其药学上可接受的盐在任何前述方法中作为药物的用途。
54.一种固体分散体，所述固体分散体包含：
(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；以及
至少一种聚合物。
55.如条款54所述的固体分散体，其中化合物1或其药学上可接受的盐和所述聚合物与溶剂一起共喷雾干燥。
56.如条款54至55中任一项所述的固体分散体，其中所述聚合物选自：乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其任何组合。
57.如条款54至56中任一项所述的固体分散体，其中所述聚合物为HPMCAS。
58.如条款54至57中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含：
约20重量％至约50重量％的化合物1或其药学上可接受的盐；以及
约50重量％至约80重量％的所述聚合物。
59.如条款54至58中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含：
约25重量％的化合物1或其药学上可接受的盐；以及
约75重量％的所述聚合物。
60.如条款54至59中任一项所述的固体分散体，其中化合物1基本上为非晶形的。
61.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求54至60中任一项所述的固体分散体。
62.如条款61所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
63.如条款61或62所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含一种或多种选自以下的赋形剂：至少一种填充剂、至少一种崩解剂、至少一种润滑剂及其任何组合。
64.如条款61或62所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种聚合物、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂。
65.如条款63所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约72.5重量％的所述填充剂、约4.5重量％的所述崩解剂和约3重量％的所述润滑剂。
66.如条款63至65中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂选自：微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露糖醇及其任何组合。
67.如条款63至66中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其任何组合。
68.如条款63至67中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁及其任何组合。
69.如条款63至68中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂包括微晶纤维素和乳糖一水合物，其中所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠，并且其中所述润滑剂包括硬脂酰富马酸钠。
70.如条款61至69中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1至约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
71.如条款61至69中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
72.如条款1至52中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐包括施用如权利要求61至71中任一项所述的药物组合物。
本发明的化合物的合成
可通过实施例中描述的方法、其他类似方法和本领域技术人员已知的其他方法由已知材料制备化合物1。如本领域技术人员将了解，下文所述的方法中的中间化合物的官能团可能需要受合适的保护基团保护。可根据本领域技术人员熟知的标准技术添加或去除保护基团。保护基团的使用详细描述于T.G.M.Wuts等人,Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(第4版,2006)中。
实施例
缩写
除非另有说明，或上下文另有规定，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
实施例1
(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基) 四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)的制备
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步骤1：
在0℃下于氮气下，在搅拌下将NEt3(7.7mL，55.2mmol)添加到2-重氮-3-氧代-戊酸乙酯(6.69g，39.3mmol)在DCM(80mL)的溶液中。在5分钟内滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(8.5mL，47.0mmol)，并将混合物在0℃下再搅拌30分钟。将反应混合物用戊烷(100mL)稀释，分离各层，并将有机相用稀碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到呈红色油状物的(Z)-2-重氮-3-三甲基甲硅烷基氧基-戊-3-烯酸乙酯(9.4g，99％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.33(q,J＝7.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.67(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.22(s,9H)ppm.
步骤2：
经由套管向在-78℃下搅拌的1,1,1-三氟丙-2-酮(8mL,89.4mmol)在DCM(80mL)的溶液中添加TiCl4(70mL，1M在DCM中，70.00mmol)。在15分钟内向所得溶液中滴加(Z)-2-重氮-3-三甲基甲硅烷基氧基-戊-3-烯酸乙酯(36.1g，31.3％w/w，46.6mmol)在40mL DCM中的溶液。在100分钟后，将反应物用水小心淬灭，使温度缓慢升高，并然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(330g SiO2，0至20％ EtOAc/庚烷)纯化，得到2-重氮-6,6,6-三氟-5-羟基-4,5-二甲基-3-氧代-己酸乙酯(8.82g，67％)，其以在甲苯中的溶液形式储存。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,1H),3.98(s,1H),1.43(q,J＝1.2Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.31(dq,J＝7.0,1.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值282.08273,实验值283.1(M+1)+；281.0(M-1)-。
步骤3：
将四乙酸二铑(245mg，0.55mmol)在苯(32mL)中的溶液回流加热10min，然后经由加料漏斗缓慢添加2-重氮-6,6,6-三氟-5-羟基-4,5-二甲基-3-氧代-己酸乙酯(10g，35.4mmol)在苯(13mL)中的溶液，同时回流60分钟。然后将混合物真空浓缩，得到外消旋-(4R,5R)-4,5-二甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(9.0g，100％)，其呈含有残余催化剂的绿色残余物形式，并且呈与酯相邻位置处的差向异构体的混合物形式。该物质不经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.83-4.57(m,1H),4.38-4.16(m,2H),2.60(dddd,J＝9.3,8.2,5.6,1.4Hz,1H),1.73-1.63(m,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(ddq,J＝6.4,4.1,1.9Hz,3H)ppm.
步骤4：
向在-78℃下搅拌的外消旋-(4R,5R)-4,5-二甲基-3-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(48g，188.83mmol)在DCM(400mL)的溶液中添加DIPEA(29.680g，40mL，229.64mmol)。在相同温度下，在1h内将三氟甲磺酸三氟甲基磺磺酰酯(53.440g，32mL，189.41mmol)在DCM(200mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用100mL饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，并用DCM(160mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到外消旋-(4R,5R)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(71g，97％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.38-4.32(m,2H),3.29-3.23(m,1H),1.64(s,3H),1.37-1.33(m,6H)ppm.
步骤5：
在氩气气氛下，向外消旋-(4R,5R)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(26g，67.311mmol)在甲苯(130.00mL)的溶液中添加(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)硼酸(14g,74.5mmol)，随后添加K3PO4(100mL，2M，200.00mmol)在添加四(三苯基膦)钯(0)(4g，3.46mmol)之前，将反应物脱气。在进一步脱气后，将反应物在100℃下加热2小时。将反应物稀释在水中，并将水层用EtOAc(2x100 mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0至10％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈6:1非对映体混合物形式的4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(24.4g，93％)，据信主要异构体为rac-(4R,5R)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯。主要异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.88-6.79(m,2H),4.17-4.09(m,2H),3.90(s,3H),3.46(q,J＝7.4Hz,1H),1.67(s,3H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H),1.06(dd,J＝5.4,2.7Hz,3H)ppm.次要异构体1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.88-6.79(m,2H),4.17-4.09(m,2H),3.88(s,3H),3.76-3.71(m,1H),1.51(s,3H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H),0.99(dd,J＝5.4,2.7Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值380.1047,实验值381.02(M+1)+。
步骤6：
向4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(110g，243.0mmol)在DCM(360mL)的冰冷却的溶液中滴加BBr3(370mL，1M，370.0mmol)。完成时，通过添加水和碳酸氢钠水溶液将混合物淬灭，将水层用DCM萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在环境温度下溶解在DCM(430mL)中，并添加TFA(40mL，519.2mmol)，然后将反应物加热至45℃。完成时，通过添加碳酸氢钠水溶液将混合物淬灭，并将水层用DCM萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈5:1非对映体混合物形式的所需产物。通过将粗产物溶解在可能最小量的DCM中并在该溶液顶部上添加一层庚烷来进行重结晶(液-液扩散)。在大约1小时后，从第一次和第二次结晶获得56.5g(d.r.97:3顺式:反式)，并且从第三次结晶再获得4.6g(d.r.96:4顺式:反式)。将第一批至第三批合并，得到6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮(61g，78％)，据信主要异构体为外消旋-(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮。ESI-MS m/z计算值320.04718，实验值321.5(M+1)+；319.6(M-1)-。
步骤7：
将外消旋-(1S,2R)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]色烯-4-酮(30g，93.69mmol)溶解在EtOAc(400mL)中，并与活性炭(6g,499.6mmol)(0.2g/g底物)一起在环境温度下搅拌4小时30分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，得到白色固体。将白色固体悬浮在MeOH(600mL)中，并添加到2.25L帕尔瓶(Parr bottle)中的Pd(OH)2(13.62g，20％w/w，19.40mmol)在MeOH(150mL)的悬浮液中。将所得混合物在帕尔氢化器中在60psi的氢气压力下振荡过夜。将悬浮液在氮气气氛下通过硅藻土过滤，用MeOH冲洗，并然后用EtOAc冲洗，并且将所得滤液真空浓缩，得到外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(32.75g，99％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.05(ddq,J＝9.4,5.9,1.9Hz,1H),6.57(ddd,J＝10.0,9.0,7.6Hz,1H),5.01(d,J＝6.0Hz,1H),4.34(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.49(s,3H),3.01-2.86(m,1H),1.50(q,J＝1.2Hz,3H),0.89(dq,J＝7.6,1.9Hz,3H)ppm.ESI-MSm/z计算值354.08905,实验值353.3(M-1)-。
步骤8：
将外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(60.8g，171.6mmol)在THF(620mL)中的溶液冷却至1℃，并在10分钟内添加叔丁醇钾(65.0472g，579.7mmol)，保持内部温度低于10℃。将混合物在0℃下再搅拌5min，并然后将混合物稍微加热。当温度达到13℃时，在添加2M HCl(365mL，达到pH 1)之前，将反应物用冰浴再次冷却，保持内部温度低于15℃。添加水(300mL)，分离各层，并将水层用EtOAc(110mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(58.22g，100％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.00(ddd,J＝8.4,5.6,2.3Hz,1H),6.69(ddd,J＝10.1,8.8,7.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.5Hz,1H),4.18(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),2.83(p,J＝7.5Hz,1H),1.59(q,J＝1.2Hz,3H),0.76(dq,J＝7.2,2.2Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值340.0734，实验值339.0(M-1)-。
步骤9：
向外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(58.39g，171.6mmol)在乙腈(300mL)的溶液中添加K2CO3(82.6g，597.7mmol)和MeI(37mL，594.3mmol)将反应物加热至80℃(内部温度达到61℃)持续5小时，然后冷却至环境温度并用DCM(350mL)稀释。过滤混合物，用更多DCM(350mL)洗涤滤饼，并真空浓缩滤液，得到呈橙色油状物的外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(64.7g，100％)，其含有一些残余K2CO3。该物质无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.91(ddd,J＝7.6,5.7,1.9Hz,1H),6.85(td,J＝9.1,7.2Hz,1H),4.91(d,J＝10.2Hz,1H),4.13(dd,J＝10.2,8.0Hz,1H),4.00(d,J＝2.7Hz,3H),3.71(s,3H),2.72(p,J＝7.7Hz,1H),1.62(q,J＝1.2Hz,3H),0.76(dq,J＝7.5,2.4Hz,3H)ppm.
步骤10：
将外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(63.2g，171.6mmol)溶解在MeOH(500mL)和水(300mL)中。添加LiOH·H2O(14.8882g，354.8mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。真空去除MeOH，并将混合物稀释在MTBE(320mL)中。添加2M HCl(440mL)以达到pH 1，分离各层，并将水层用MTBE(100mL)萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状物的外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(60.3g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),7.40-6.82(m,2H),4.96(dd,J＝15.5,10.5Hz,1H),4.08(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),3.93(d,J＝2.2Hz,3H),2.67(p,J＝7.7Hz,1H),1.59-1.49(m,3H),0.77-0.63(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值354.08905，实验值353.1(M-1)-。
步骤11：
经由滴液漏斗在30分钟内向在氮气下在0℃下搅拌的外消旋-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(158.6g，447.7mmol)和DMF(135μL，1.74mmol)在DCM(1.5L)的溶液中添加草酰氯(79mL，905.6mmol)。在添加中途移除冰浴，并且在剩余的添加过程中使混合物升温至环境温度。将混合物在环境温度下再搅拌1小时，然后真空蒸发。将残余物溶解在DCM(700mL)中，并经由滴液漏斗添加到在-10℃下搅拌的4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(81.5g，535.7mmol)、DMF(135μL，1.744mmol)和Et3N(95mL，681.6mmol)在DCM(780mL)的溶液中。控制添加速率以保持内部温度低于5℃(约15分钟)。添加后，将混合物用水(600mL)稀释，分离各层，并将水相进一步用DCM(100mL)萃取。在各层之间的界面处形成固体，并通过过滤收集，得到过滤的所需产物(43.2g)。将滤液用水(600mL)进一步洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物悬浮在MeOH(360mL)中并快速搅拌20分钟。将混合物过滤，并将固体用MeOH洗涤并在真空下干燥30分钟。将该物质与先前获得的产物合并，得到呈白色固体的外消旋-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(166.2g，76％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.16(qd,J＝9.2,6.3Hz,2H),5.11(d,J＝10.1Hz,1H),4.25(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),3.95(d,J＝2.0Hz,3H),3.87(s,3H),2.77(p,J＝7.6Hz,1H),1.61(s,3H),0.81-0.65(m,3H)ppm。ESI-MS m/z计算值488.13705，实验值489.6(M+1)+；487.6(M-1)-。
步骤12：
将甲醇氨(3L，7M，21.00mol)添加到外消旋-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(166g，339.9mmol)中，并将反应物在环境温度下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到呈灰白色固体的外消旋-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(173g)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS m/z计算值473.1374，实验值474.6(M+1)+；472.6(M-1)-。
步骤13：
外消旋-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(670mg，1.415mmol)通过手性SFC(在来自Waters Corp.的UPC2-SFC仪器上使用来自Regis Technologies的(R’R)Whelk O-1柱，3-5μm粒度，5.0cm x 3.0mm，溶剂A：液体CO2[58-60巴/40℃]；溶剂B：甲醇HPLC级与20mM NH3)纯化，得到：
第一洗脱异构体：(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(6，198mg)：1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.52(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.2,5.6,2.3Hz,1H),7.02(ddd,J＝9.9,8.9,7.5Hz,1H),5.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.37(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),4.03(d,J＝2.2Hz,3H),2.84(p,J＝7.6Hz,1H),1.70(d,J＝1.1Hz,3H),0.86(dq,J＝7.4,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值473.1374，实验值474.6(M+1)+；472.7(M-1)-。
第二洗脱异构体：(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1，195mg)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),7.02(ddd,J＝8.2,5.7,2.4Hz,1H),6.88(ddd,J＝9.9,8.8,7.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.4Hz,1H),4.23(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),3.89(d,J＝2.2Hz,3H),2.70(p,J＝7.6Hz,1H),1.56(d,J＝1.1Hz,3H),0.72(dq,J＝7.6,2.4Hz,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值473.1374，实验值474.6(M+1)+；472.8(M-1)-。
通过化合物1的单晶X射线晶体学确定第一洗脱异构体和第二洗脱异构体的绝对立体化学。
化合物1–固体形式A
化合物1在甲醇中在60℃下结晶产生化合物1的结晶形式，其在本文中称为形式A。形式A通过XRPD、TGA和DSC分析来表征。
形式A的XRPD模式描绘于图1中，并且相应的数据汇总在下表中：
角度(°2θ±0.2) 相对强度(％)
7.3 19.9
9.9 28.3
13.9 100.0
15.7 20.1
19.0 50.4
20.1 31.8
20.3 19.3
25.4 14.7
形式A的TGA热谱图描绘于图2中，并显示从环境温度直到热降解的重量损失可忽略不计。
形式A的DSC热谱图描绘于图3中，并显示186℃的熔融起始温度，峰值为187℃。
化合物1–固体形式B
在68℃下将化合物1溶解在乙酸乙酯(6体积)中。在1小时内将混合物冷却至50℃，并在5小时内添加正庚烷(6体积)。然后再历经5小时将混合物冷却至20℃,并保持过夜。将所得固体材料过滤，用庚烷(3体积)洗涤，并干燥以产生化合物1的结晶形式，其在本文中称为形式B。形式B通过XRPD、固态NMR(13C和19F)、TGA、DSC、IR和单晶X射线分析来表征。
形式B的XRPD模式描绘于图4中，并且相应的数据汇总在下表中：
角度(°2θ±0.2) 相对强度(％)
7.6 11.3
9.2 10.5
12.0 10.0
12.8 36.7
14.1 59.3
15.1 24.0
15.2 39.4
16.2 23.9
16.9 31.9
17.6 15.1
18.4 63.1
18.5 100.0
18.7 51.7
19.3 64.2
20.3 64.6
21.7 11.6
22.0 29.3
22.2 29.7
22.9 15.1
23.6 27.3
24.0 10.9
24.2 16.8
25.2 30.0
26.9 15.6
27.0 10.7
27.4 17.0
28.6 10.8
28.9 20.9
形式B的固态13C NMR光谱描绘于图5中，并且相应的数据汇总在下表中：
形式B的固态19F NMR光谱描绘于图6中，并且相应的数据汇总在下表中：
化学位移[ppm] 相对强度
-137.1 12.5
-152.8 5.8
形式B的TGA热谱图描绘于图7中，并显示从环境温度直到热降解的重量损失可忽略不计。
形式B的DSC热谱图描绘于图8中，并显示182℃的熔融起始温度，峰值为183℃。
形式B的IR光谱描绘于图9中，并且包括在3501、3356、1684、1565、1505和1122cm-1处的峰。
通过将1mg化合物1材料溶解在500μL乙醇中，使其在几天内缓慢蒸发，生长具有形式B的晶体用于单晶X射线分析。50％概率的热椭球图描绘于图10中，并且下表中报告单位晶胞参数：
实施例2
检测和测量NaV抑制特性的E-VIPR分析
钠离子通道是可以通过施加电场诱导膜电压变化来激活的电压依赖性蛋白质。被称为E-VIPR的电刺激仪器及其使用方法描述于国际公开第WO 2002/008748A3号和C.-J.Huang等人,Characterization of voltage-gated sodium channel blockers byelectrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential,24Nature Biotech.439-46(2006)中，这两篇文献均以全文引用的方式并入本文。该仪器包括微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和氧喏(oxonol)发射的光学***、波形发生器、电流或电压控制放大器和***测定板孔中的平行电极对。在集成计算机控制下，该仪器将用户编程的电刺激协议传送至微量滴定板孔内的细胞。
在E-VIPR上运行测定前16-20小时，将表达具有全通道活性的截短形式的人NaV1.8的HEK细胞以每孔25,000个细胞的密度接种到预先涂覆有基质胶的微量滴定384孔板中。在接种到细胞板中之前，将2.5％-5％KIR2.1 Bacmam病毒添加到最终细胞悬浮液中。在补充有10％ FBS(胎牛血清，合格；Sigma#F4135)、1％ NEAA(非必需氨基酸，Gibco#11140)、1％HEPES(Gibco#15630)、1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；Gibco#15140)和5μg/ml杀稻瘟菌素(Blasticidin)(Gibco#R210-01)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco's ModifiedEagle's Medium)(DMEM)中使HEK细胞生长。在具有90％-95％湿度和5％ CO2的通气盖细胞培养瓶中扩增细胞。
试剂和储备溶液：
100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，于无水DMSO中
化合物板：Corning 384孔聚丙烯圆底#3656
细胞板：384孔组织培养处理板(Greiner#781091-2B)
如J.A.Fornwald等人,Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam,aModified Baculovirus System,1350Methods in Molecular Biology95-116(2016)的章节3.3中所述制备2.5％-5％ KIR 2.1Bacmam病毒(内部生产)，该文献的全部内容以引用的方式并入。所用浓度可以取决于每批的病毒滴度。
5mM DiSBAC6(3)，一种电压敏感性氧喏受体(CAS编号169211-44-3；5-[3-(1,3-二己基六氢-4,6-二氧代-2-硫代-5-嘧啶基)-2-丙烯-1-亚基]-1,3-二己基二氢-2-硫代-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮)，于无水DMSO中。DiSBAC6(3)的制备类似于DiSBAC4(3)的制备，如Voltage Sensing by Fluorescence Resonance Energy Transfer in Single Cells,Gonzalez,J.E.和Tsien,R.Y.(1995)Biophys.J.69,1272–1280中所述。
在无水DMSO中制备5mM CC2-DMPE，一种可商购获得的膜结合香豆素磷脂FRET供体(ThermoFisher Scientific目录号K1017，CAS编号393782-57-5；十四烷酸，1,1'-[(1R)-1-[8-(6-氯-7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-羟基-3-氧代-8-氧代-2,4-二氧杂-7-氮杂-3-磷杂辛-1-基]-1,2-乙二基]酯)。也可参见Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence resonance energy transfer,Gonzalez,J.E.和Tsien,R.Y.(1997)Chem.Biol.4,269–277。
在H2O中制备电压测定背景抑制化合物(VABSC-1)(89-363mM，用于维持溶解度的范围)
人血清(HS，Millipore#S1P1-01KL，或Sigma SLBR5469V和SLBR5470V，呈50％/50％混合物形式，用于25％测定最终浓度)
浴1缓冲液：
氯化钠160mM(9.35g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)、HEPES10mM(2.38g/L)的水溶液。
Na/TMACl浴1缓冲液：
氯化钠96mM(5.61g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、四甲基铵(TMA)-Cl 64mM(7.01g/L)、葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)、HEPES10mM(2.38g/L)的水溶液。
己基染料溶液(2X浓度)：
含有0.5％β-环糊精(每次使用前新鲜制成，Sigma#C4767)、8μMCC2-DMPE和2μMDiSBAC6(3)的浴1缓冲液。通过添加等于CC2-DMPE和DiSBAC6(3)的组合体积的10％Pluronic F127储备液来制备溶液。制备的顺序是首先混合Pluronic和CC2-DMPE，然后添加DiSBAC6(3)，然后在涡旋的同时添加浴1/β-环糊精。
化合物上样缓冲液(2X浓度)：含有HS(在不存在人血清(HS)的情况下进行的实验中省略)50％、VABSC-1 1mM、BSA 0.2mg/ml(在浴1中)、KCl 9mM、DMSO 0.625％的Na/TMACl浴1缓冲液。
测定方案(7个关键步骤)：
1)为了达到每个孔中的最终浓度，将375nL的每种化合物(在纯DMSO中)预点样到聚丙烯化合物板中，以240x所需最终浓度从0.075mM的中间储备浓度，在11点剂量反应中，3倍稀释，导致细胞板中最终浓度为300nM的最高剂量。将媒介物对照(纯DMSO)和阳性对照(确定的NaV1.8抑制剂，在测定中最终25μM在DMSO中)分别手动添加到每个板的最外栏中。将化合物板用每孔45μL的化合物上样缓冲液回填，在将化合物以1:1转移到细胞板后中得到240倍稀释的化合物(参见步骤6)。测定中所有孔的最终DMSO浓度为0.625％(将0.75％DMSO补充到化合物上样缓冲液中，最终DMSO浓度为0.625％)。调整该测定稀释方案，以便在HS的存在下或在最终测定体积改变的情况下能够测试更高的剂量范围。
2)制备己基染料溶液。
3)制备细胞板。在测定当天，抽吸培养基，并将细胞用80μL浴1缓冲液洗涤三次，保持每个孔中有25μL残余体积。
4)将每孔25μL的己基染料溶液分配到细胞板中。将细胞在室温或环境条件下在黑暗中温育20分钟。
5)将每孔45μL的化合物上样缓冲液分配到化合物板中。
6)将细胞板用每孔80μL浴1缓冲液洗涤三次，留下25μL残余体积。然后将来自化合物板的每孔25μL转移至每个细胞板。将混合物在室温/环境条件下温育30分钟。
7)使用电流控制放大器在E-VIPR上读取含有化合物的细胞板，以使用对称双相波形传递刺激波脉冲。用户编程的电刺激方案为1.25-4安培，并且将4毫秒脉冲宽度(取决于电极组成)以10Hz传递10秒。对每个孔进行0.5秒的预刺激记录，以获得未刺激的强度基线。刺激波形之后进行0.5秒的刺激后记录，以检查弛豫至静息状态。以200Hz采集速率测量所有E-VIPR反应。
数据分析：
对数据进行分析并报告为在460nm和580nm通道中测量的发射强度的归一化比率。作为时间函数的反应报告为使用以下公式获得的比率：
通过计算初始(Ri)和最终(Rf)比率，进一步简化(即归一化)数据。这些是部分或全部刺激前时段期间以及刺激时段中的采样点期间的平均比率值。然后计算荧光比(Rf/Ri)并报告为时间的函数。
通过在存在阳性对照的情况下和在不存在药剂(DMSO载体阴性对照)的情况下进行测定来获得对照反应。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的反应。然后将化合物拮抗剂％活性A定义为：
其中X是测试化合物的比率反应(即在测试化合物的存在下脉冲序列开始时，比率反应的最大幅度或动作电位峰的数量)。使用该分析方案，绘制剂量反应曲线并且测定了本发明的化合物1的IC50值<0.01μM。
实施例3
SDD片剂工艺
步骤1：制备化合物1喷雾干燥分散体(SDD)
将约2466.7gm二氯甲烷和约2466.7gm甲醇在玻璃容器中混合。在室温下向所得混合物中添加约100gm化合物1。在化合物1完全溶解时，在室温下将约300gm HPMCAS添加到混合物中。在HPMCAS完全溶解时，使用MicraSpray(MS-35)喷雾干燥器对所得混合物进行喷雾干燥，该喷雾干燥器具有0.8mm双流体喷嘴、3mm垫片、2.6mm气帽、150目PTFE在线过滤器和附接到循环和脉冲反滤器的收集容器。下表汇总了MS-35喷雾干燥器的工艺参数：
喷雾干燥器工艺参数
为了开始喷雾干燥，将MS-35预热，并且当达到48℃的目标出口温度时，喷洒平衡溶液，直到所有参数稳定并在目标范围内。一旦所有参数已经稳定并在目标范围内，MS-35喷雾干燥器就开始喷洒含有化合物1和聚合物的溶液。可以在运行期间调整工艺参数以将其保持在工作范围内。
将湿SDD转移到适当尺寸的托盘中。将每个托盘填充至约1英寸深度的粉末，并在氮气吹扫下放置在40℃的真空烘箱中。在12-72小时后，从托盘中取出样品以检查残留溶剂水平。一旦溶剂水平低于规格(二氯甲烷(<600ppm)和甲醇(<3000ppm))，就将来自托盘的所有粉末混合。
将SDD转移到二级干燥室进行进一步干燥。在干燥完成时，使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean***(Malvern PANalytical Inc,Westborough,Massachusetts)，在室温下以反射模式进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于背面装载的样品架中并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131°并且每步为48.195s。获得的XRPD衍射图描绘于图11中。
SDD的组成汇总在表1中：
表1化合物1喷雾干燥分散体的组成
步骤2：制备包含化合物1SDD的片剂
将来自步骤1的化合物1SDD、微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠各自通过20目筛网并在10L Bohle搅拌机中混合。将混合物以32rpm混合约2.5分钟。将硬脂酰富马酸钠通过60目筛网并添加到共混的混合物中，并以32rpm进一步共混约1.5分钟。
使用辊压机和在线研磨机将所得共混的混合物干式制粒。将所得研磨颗粒与通过20目筛网的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠一起添加到5L Bohle搅拌机中。将所得混合物以32rpm共混8.5分钟。共混后，将通过60目筛网的硬脂酰富马酸钠添加到共混的混合物中，并以32rpm再混合2分钟。表2中汇总了辊压机和在线研磨机的工艺参数：
表2工艺参数
然后使用压片机将所得混合物压制成片剂，得到每片含有10mg化合物1的片剂。该压机具有8mm标准圆形凹面工具和桨式进料器。转塔速度设定为30rpm，并且桨速度设定为25rpm。片剂的目标重量和硬度汇总在表3中：
表3
在研磨成均匀粉末后，通过X射线粉末衍射(XRPD)和固态核磁共振(ssNMR)分析所得片剂。使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean***(Malvern PANalytical Inc,Westborough,Massachusetts)，在室温下以反射模式进行XRPD分析。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于背面装载的样品架中并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131°且每步为48.195s；并且在约14°至约16°2θ的范围内进行扫描，其中步长为0.0131°且每步为1497.870s。获得的XRPD衍射图描绘在图12A和图12B中。
在配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽口径光谱仪上进行固态NMR分析。将样品装填至4mm ZrO2转子中并在魔角旋转(MAS)条件下以通常设定为12.5kHz的旋转速度旋转。使用1H MAS T1饱和恢复弛豫实验测量质子弛豫时间以设定13C交叉极化(CP)MAS实验的适当循环延迟。使用19F MAS T1饱和恢复弛豫实验测量氟弛豫时间以设定19F MAS实验的适当循环延迟。将碳CPMAS实验的CP接触时间设定为2毫秒。采用具有线性斜坡(50％至100％)的CP质子脉冲。在外部参照样品(甘氨酸)上使碳Hartmann-Hahn匹配优化。使用TPPM15去耦序列在大约100kHz的场强下利用质子去耦记录碳和氟谱两者。获得的氟和碳NMR光谱分别描绘在图13A和图13B中，并且峰列表呈现在表4和5中。
表4.19F MAS峰列表：
峰编号 δ[ppm] 强度
1 -40.1 1.51E0
2 -73.2 1.23E1
3 -105.9 4.26E0
4 -121.8 3.33E0
5 -137.9 4.80E0
6 -155.6 6.33E0
7 -171.1 8.30E0
8 -220.6 1.49E0
表5.13C CPMAS峰列表：
峰编号 δ[ppm] 强度
1 170.6 8.85E0
2 151.5 4.48E0
3 125.2 3.23E0
4 92.6 3.24E0
5 89.2 2.87E1
6 84.3 2.33E1
7 75.1 9.99E1
8 72.7 9.87E1
9 65.3 3.92E1
10 61.7 3.37E1
11 44.5 3.52E0
12 33.2 1.92E1
13 31.0 4.74E0
14 27.4 4.85E0
15 20.7 1.11E1
表6.片剂组合物，10mg
*Avicel PH101具有约50微米的粒度。
**Avicel PH200具有约180微米的粒度。
实施例3A
SDD(25％DL)片剂
表7.片剂组合物，10mg、20mg和50mg
表8.片剂组合物，10mg和50mg
CCS IG/EG比率：75/25
MgST IG/EG比率:25/75
最终共混物中的颗粒重量％：75％
实施例4：化合物1在患有拇囊炎切除术后疼痛受试者中的功效和安全性研究
进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、5组平行设计研究，以评估化合物1对急性手术疼痛的功效和安全性。拇囊炎切除术是一种成熟的、多剂量外科急性疼痛模型。使用随机、双盲研究设计来避免观察者偏倚并减少因受试者对治疗的了解而引起的症状或结果。评估标准护理治疗(重酒石酸氢可酮(5mg)/对乙酰氨基酚(325mg)(HB/APAP))的阿片类药物参考组被包括在内，以确定该研究成功观察化合物1的治疗效果的能力。
研究受试者
在本研究中包括在拇囊炎切除术后患有根据11分数字疼痛评定量表(NPRS)≥4且根据言语分类评定量表(VRS)为中度或重度的疼痛的年龄为18至75岁(包括端值)的男性和女性患者。
研究药物
研究药物：化合物1。以10mg片剂口服施用研究药物。根据实施例3制备片剂。每12小时(q12h)施用研究药物。测试了低、中和高剂量方案。低剂量方案中的第一剂量为20mg，并且后续剂量为10mg q12h。中剂量方案中的第一剂量为60mg，并且后续剂量为30mg q12h。高剂量方案中的第一剂量为100mg，并且后续剂量为50mg q12h。
参考药物：HB/APAP。以5mg/325mg胶囊口服施用参考药物，以过度囊封的5mg/325mg片剂形式提供。每6小时(q6h)以5mg/325mg的剂量施用参考药物。
研究方案
表9中汇总了该研究的时间表。在筛选期后，受试者在局部麻醉(梅奥(Mayo)和腘窝阻滞)下在负一天接受初级单侧第一跖骨拇囊炎切除术修复。手术后开始持续腘窝坐骨神经阻滞输注(0.2％罗哌卡因)，并保持在适当位置直至第1天凌晨3点左右。移除腘窝坐骨神经阻滞后，当受试者要求第一剂量的研究药物用于缓解疼痛并且根据NPRS报告疼痛≥4并根据VRS报告中度或重度疼痛时，对每个受试者进行随机分组。NPRS和VRS标准被设计成确保受试者患有足够的疼痛来确定研究药物是否有效。在移除腘窝坐骨神经阻滞后9小时内不符合NPRS和VRS标准的受试者不参与本研究。
表9.研究方案
研究天数 事件
第-28天 筛选期开始
第-1天 拇囊炎切除术
第1天(大约凌晨3点) 移除腘窝阻滞
第1天 随机分组
第1-3天 施用研究药物
第12-16天 安全性跟进电话随访
将264名受试者以约2:2:1:2:2随机分组至五个治疗组：化合物1(高剂量)；化合物1(中剂量)；化合物1(低剂量)；HB/APAP(阿片类参考物)；或安慰剂(参见表2)。随机分组按地点和基线NPRS(<8与≥8)进行分层。为了保持盲性，所有受试者在双模拟设计中都接受相同数量的胶囊。
表10.化合物1治疗组
每12小时(q12h)施用化合物1。在第一剂量后36小时给予化合物1的最终剂量。每6小时(q6h)施用HB/APAP安慰剂胶囊。
在参考组中，每6小时(q6h)以5mg/325mg的剂量施用HB/APAP。在第一剂量后42小时给予HB/APAP的最终剂量。每12小时(q12h)施用化合物1安慰剂胶囊。
在安慰剂组中，每12小时(q12h)施用化合物1安慰剂胶囊，并且每6小时(q6h)施用HB/APAP安慰剂胶囊。
受试者在最后一个研究药物剂量后14(+2)天进行了安全性随访电话访谈，目的是收集关于不良事件、药物以及治疗和程序的信息。
功效评估
11分(0至10)数字疼痛评定量表：NPRS评分经常用于拇囊炎切除术研究，并被FDA认可为有效的疼痛强度指标。在11分NPRS中，0分表示无疼痛，并且10分表示可想象的最严重疼痛强度。受试者在紧接其研究药物的第一剂量之前(基线NPRS评分)以及在研究药物的第一剂量后48小时时段内的时间间隔(即0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48小时(±5分钟))根据11分NPRS报告其疼痛。在紧接每次施用援救药物之前，也根据NPRS记录疼痛强度。在一定剂量的药物后4小时内收集的疼痛强度评分被视为缺失，并且缺失值被估算为在紧接施用援救药物之前记录的强度。
SPID-48是48小时时间段内疼痛强度差(PID)的总和。在开始研究之前和整个48小时时段内，获得0(无疼痛)至10(可能更严重的疼痛)的疼痛强度评分。从基线疼痛评分中减去每次评估时的疼痛评分，得到总评分或SPID-48。较高的SPID-48更好，并且表明与基线评分相比疼痛强度降低。
4分言语分类评定量表：受试者在紧接其研究药物的第一剂量前根据4分VRS(无、轻度、中度或重度)报告其疼痛(基线VRS)。
功效结果
SPID48评分。安慰剂组、研究组和参考组中受试者的SPID评分呈现于下表11中。
表11.拇囊炎切除术功效结果
拇囊炎切除术研究达到了其主要终点，显示了与安慰剂相比，用高剂量的化合物1治疗的那些患者的SPID48在统计学上有显著改善，如根据数字疼痛评定量表(NPRS)所记录的。SPID48值越高，疼痛缓解效果就越好。作用迅速起效，并在整个评估期间持续。
安全性结果
安全性评估包括不良事件、临床实验室评定、生命体征的临床评估、心电图和体格检查。没有患者因AE而停止治疗，也没有患者出现SAE。所有AE均为轻度或中度。最常见的AE(安慰剂组、HB/APAP组或化合物1高剂量组的发生率分别>10％)为头痛(12％、7％、8％)和恶心(9％、18％、8％)。
还在接受腹壁整形术的患者中对化合物1进行了研究，并证明SPID48也有统计学上显著的改善(NCT05034952)。
实施例5：预示
化合物1在患有疼痛性糖尿病性外周神经病变的受试者中的功效和安全性研究
进行了一项随机、双盲、活性对照、剂量范围、4组、平行设计研究，以评估化合物1在治疗患有疼痛性糖尿病性外周神经病变的受试者中的安全性和功效。选择随机、双盲研究设计来避免观察者偏倚并减少因受试者对治疗的了解而引起的症状或结果。评估标准护理治疗(100mg tid)的普瑞巴林参考组被包括在内，以确定该研究成功观察化合物1的治疗效果的能力。
研究受试者
在第1次和第2次筛选访视期间符合资格标准的受试者进入7天的导入期，以建立其基线数字疼痛评定量表(NPRS)疼痛评分。该研究包括年龄为18至75岁(包括端值)且根据11分NPRS疼痛≥4的男性和女性患者。将总共约150名受试者以2:1:1:2随机分组至4个治疗组：化合物1(高、中或低剂量)或普瑞巴林(参考组)(表3)。随机分组按性别(女性和男性)和体重指数(≥30且<30kg/m2)进行分层。为了保持盲性，在双模拟设计中，所有受试者每天一次(qd)在早晨接受相同数量的药物组合物，并且每天3次接受相同剂型。治疗期结束后，受试者逐渐减少胶囊(普瑞巴林参考药物或匹配的安慰剂)研究药物，持续7天(每12小时给药4天，然后qd给药3天)，并在另外7(±2)天后进行安全性随访。
表12治疗组
表12治疗组
qd：每天一次；tid：每天3次注意：为了保持盲性，所有受试者在双模拟设计中以相同的频率(即，在治疗期间，qd服用片剂且tid服用胶囊)接受相同数量的片剂和相同数量的胶囊。
研究药物
研究药物：化合物1。以含23mg活性成分的片剂口服施用研究药物。每天一次施用研究药物。测试了低、中和高剂量方案。低剂量为23mg，中剂量为46mg，并且高剂量为69mg。
参考药物：普瑞巴林。以100mg胶囊形式tid口服施用参考药物。剂量和剂量频率汇总在下表4中。
表13研究药物
每天一次(qd)施用化合物1，并且每天三次施用普瑞巴林。
在安慰剂组中，每天一次施用化合物1安慰剂胶囊。
治疗期结束后，受试者在7天内逐渐减少胶囊(普瑞巴林参考药物或匹配的安慰剂)研究药物；逐渐减少期间不提供片剂(化合物1或匹配的安慰剂)研究药物。受试者在治疗期结束后14(±2)天接受安全性随访。
功效评估
11分(0至10)数字疼痛评定量表：FDA认为NPRS评分是有效的疼痛强度指标。在11分NPRS中，0分表示无疼痛，并且10分表示可想象的最严重疼痛强度。受试者在紧接研究药物的第一剂量之前(基线NPRS评分)和研究药物的第一剂量后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48小时(±5分钟)根据11分NPRS报告其疼痛。
从第-7天到第12周，受试者经由电子日记在NPRS上报告其在过去24小时内的平均每日疼痛；在治疗期期间，NPRS在第一日剂量之前的早晨完成。受试者在每次施用救援药物之前报告他们当前的疼痛评分。在主要终点分析中使用每日电子日记中的NPRS评分，并在次要终点分析中使用每日电子日记中报告的每周平均评分降低≥30％、≥50％和≥70％的受试者比例。
每日睡眠干扰量表(DSIS)：疼痛经常干扰睡眠，而睡眠对生活质量很重要。FDA建议评估镇痛药对睡眠的影响。DSIS通常用于神经性疼痛研究，并根据11分NPRS进行评估，并且因此在本研究中进行评估。11分制在0(无)到10(严重)的范围内。
患者对变化的整体印象(PGIC)：PGIC通常用于神经性疼痛研究，并且临床试验的方法、测量和疼痛评定倡议(IMMPACT)小组建议将其作为慢性疼痛研究的核心结果指标，并且因此在本研究中进行了评估。有证据表明，PGIC在神经性疼痛研究中可能比疼痛强度评定更敏感，因为它可以评定额外的生活质量指标。该评定由7分制的单个项目组成，从1(非常改善)到7(非常糟糕)。
神经性疼痛症状调查表(NPSI)：NPSI是一种特征明显的方法，用于定量各种神经性疼痛患者所经历的不同症状以及治疗效果，并因此在本研究中进行了评估。此外，它还被用于研究个体症状质量的潜在基础。
简式麦吉尔疼痛问卷-2(SF-MPQ-2)：SF-MPQ-2被设计成通过包括一系列神经性和非神经性疼痛描述符来提供对疼痛相关症状的整体评定，并因此在本研究中进行了评估。它评定15种特定的感觉和情感疼痛描述符，并提供总分以及感觉和情感分量表评分。
哥伦比亚***严重程度评定量表(C-SSRS)：FDA建议在临床研究中评估***倾向，并因此在本研究中进行了评估。C-SSRS通过一系列关于***想法和行为的问题来对此进行评估。
SF-36：SF-36被包括在内，因为它是一种常用的健康状况问卷，测量8个领域：身体机能、由于身体问题而导致的角色限制、社会功能、身体疼痛、心理健康、由于情绪问题而导致的角色限制、活力和一般健康感知。可以计算身体和精神成分综合评分。
BDI：BDI被推荐为慢性疼痛临床试验中情绪功能的核心结果指标，并因此在本研究中进行了评估。它具有非常确实的可靠性和有效性，并且可以解决治疗后不太严重的抑郁评分。
床边感觉测试套件(BSTK)：BSTK用于对受试者疼痛进行标准化评定和表型分析，使用神经感觉检查的常用组分，并因此在本研究中进行了评估。
功效结果
基线NPRS评分。报告了安慰剂组、研究组和参考组的受试者的基线NPRS评分。NPRS评分反映了每个组的受试者的NPRS评分的平均值(和标准偏差)。
安全性结果
安全性评估包括不良事件、临床实验室评定、生命体征的临床评估、心电图和体格检查。
实施例6：预示
化合物1在患有疼痛性糖尿病性外周神经病变的受试者中的药代动力学研究
使用非线性混合效应建模方法对化合物1和化合物1a(化合物1代谢物)的血浆浓度对时间数据进行群体PK分析。群体方法也可用于研究功效和安全性变量的暴露-反应关系。在实施例4中所述的研究期间的临床访视期间，收集PK样品。
尽一切努力在相对于第一日剂量给药的准确标称时间获得适用的PK样品。可接受的采样时间窗口如表14所示。在这些可接受窗口之外收集的样品被视为方案偏差。
表14.可接受的药代动力学采样窗口
实施例7：预示
化合物1在患有疼痛性糖尿病性外周神经病变的受试者中的功效和安全性研究
进行了一项随机、双盲、活性对照、剂量范围、4组、平行设计研究，以评估化合物1在治疗患有疼痛性糖尿病性外周神经病变的受试者中的安全性和功效。选择随机、双盲研究设计来避免观察者偏倚，减少揭盲的可能性，并减少因受试者对治疗的了解而引起的症状或结果。评估标准护理治疗(100mg tid)的普瑞巴林参考组被包括在内，以确定该研究成功观察化合物1的治疗效果的能力。
研究受试者
在第1次和第2次筛选访视期间符合资格标准的受试者进入7天的导入期，以确定其基线数字疼痛评定量表(NPRS)疼痛评分和每日睡眠干扰量表(DSIS)评分。在情有可原的情况下，第1天窗口期可以延长最多3天(即，在导入期结束和治疗期开始之间可能有最多3天间隔)。本研究中包括年龄为18至80岁(包括端值)且根据11分NPRS疼痛≥4的男性和女性患者，前提条件是他们因糖尿病性外周神经病变而出现双侧下肢疼痛至少一年，并且根据11分NPRS的每周平均NPRS疼痛评分≥4且在7天导入期内的变化有限(SD<平均值的25％)。任选地，为了避免混淆病史，接受激素替代疗法的受试者可能被排除。将总共约175名受试者以2:2:1:2随机分组至4个治疗组：化合物1(高、中或低剂量)或普瑞巴林(参考组)(表6)。随机分组按性别(女性和男性)和体重指数进行分层(一组的体重指数小于给定的截止值，且另一组的体重指数大于或等于该截止值，截止值可能介于30和35kg/m2之间，包括端值)。为了保持盲性，在双模拟设计中，所有受试者将每天一次(qd)在早上接受相同数量的片剂，并且每天3次(tid)接受相同数量的胶囊。治疗期结束后，受试者逐渐减少胶囊(普瑞巴林参考药物或匹配的安慰剂)研究药物，持续7天(每12小时给药4天，然后qd给药3天)，并在另外7(±2)天后进行安全性随访。
表15治疗组
qd：每天一次；tid：每天3次注意：为了保持盲性，所有受试者在双模拟设计中以相同的频率(即，在治疗期间，qd服用片剂且tid服用胶囊)接受相同数量的片剂和相同数量的胶囊。
研究药物
研究药物：化合物1。以含23mg活性成分的片剂口服施用研究药物。每天一次施用研究药物。测试了低、中和高剂量方案，如表6所述。
参考药物：普瑞巴林。普瑞巴林是一种被批准用于治疗疼痛性糖尿病性神经病变的抗惊厥药；在大多数国际临床指南中，它被认为是一线治疗并构成了神经性疼痛管理的关键部分。以100mg胶囊形式tid口服施用参考药物。剂量和剂量频率汇总在下表7中。
表16研究药物
每天一次(qd)施用化合物1，并且每天三次施用普瑞巴林。
在安慰剂组中，每天一次施用化合物1安慰剂胶囊。
治疗期结束后，受试者在7天内逐渐减少胶囊(普瑞巴林参考药物或匹配的安慰剂)研究药物；逐渐减少期间不提供片剂(化合物1或匹配的安慰剂)研究药物。受试者在治疗期结束后14(±2)天接受安全性随访。
功效和安全性评定
11分(0至10)数字疼痛评定量表：FDA认为NPRS评分是有效的疼痛强度指标，并在许多疼痛登记研究中用作标准疼痛评定量表。在11分NPRS中，0分表示无疼痛，并且10分表示可想象的最严重疼痛强度。受试者在紧接研究药物的第一剂量之前(基线NPRS评分)和研究药物的第一剂量后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48小时(±5分钟)根据11分NPRS报告其疼痛。
从第-7天到第12周，受试者经由电子日记在NPRS上报告其在过去24小时内的平均每日疼痛；在治疗期期间，NPRS在第一日剂量之前的早晨完成。受试者在每次施用救援药物之前报告他们当前的疼痛评分。在主要终点分析中使用每日电子日记中的NPRS评分，尤其是第12周的每周平均值相对于基线的变化，并且在次要终点分析中使用每日电子日记中报告的每周平均评分降低≥30％、≥50％和≥70％的受试者比例，尤其是在第12周。对于主要终点，将每日NPRS评分在一周内进行平均，以减少个体高或低疼痛评分的影响，并且每周平均值相对于基线的变化可以用作附加终点。
每日睡眠干扰量表(DSIS)：疼痛经常干扰睡眠，而睡眠对生活质量很重要。FDA建议评估镇痛药对睡眠的影响。DSIS通常用于神经性疼痛研究，并根据11分NPRS进行评估，并且因此在本研究中进行评估。11分制在0(无)到10(严重)的范围内。每天早上在电子日记中第一日剂量之前完成DSIS，以描述疼痛如何干扰受试者的睡眠。DSIS的每周平均值(尤其是在第12周)相对于基线的变化可用于次要终点分析。
患者对变化的整体印象(PGIC)：PGIC通常用于神经性疼痛研究，并且临床试验的方法、测量和疼痛评定倡议(IMMPACT)小组建议将其作为慢性疼痛研究的核心结果指标，并且因此在本研究中进行了评估。有证据表明，PGIC在神经性疼痛研究中可能比疼痛强度评定更敏感，因为它可以评定额外的生活质量指标。该评定由7分制的单个项目组成，从1(非常改善)到7(非常糟糕)。在选定的研究访视中完成PGIC，以量化受试者整体状况的变化。根据PGIC评定(尤其是在第12周)被归类为改善的受试者比例可用于次要终点分析。
神经性疼痛症状调查表(NPSI)：NPSI是一种特征明显的方法，用于定量各种神经性疼痛患者所经历的不同症状以及治疗效果，并因此在本研究中进行了评估。此外，它还被用于研究个体症状质量的潜在基础。在选定的研究访视中完成NPSI，以量化受试者的不同疼痛症状的变化。NPSI的总强度评分(尤其是在第12周)相对于基线的变化可用作终点。
简式麦吉尔疼痛问卷-2(SF-MPQ-2)：SF-MPQ-2被设计成通过包括一系列神经性和非神经性疼痛描述符来提供对疼痛相关症状的整体评定，并因此在本研究中进行了评估。它评定15种特定的感觉和情感疼痛描述符，并提供总分以及感觉和情感分量表评分。在选定的现场访视中完成SF-MPQ-2，以量化受试者的整体和具体疼痛症状的变化。使用SF-MPQ-2的疼痛特征和强度(尤其是在第2周)相对于基线的变化可用作终点。
SF-36：SF-36被包括在内，因为它是一种常用的健康状况问卷，测量8个领域：身体机能、由于身体问题而导致的角色限制、社会功能、身体疼痛、心理健康、由于情绪问题而导致的角色限制、活力和一般健康感知。可以计算身体和精神成分综合评分。SF-36(尤其是在第12周)相对于基线的变化可用作终点。
BDI：BDI被推荐为慢性疼痛临床试验中情绪功能的核心结果指标，并因此在本研究中进行了评估。它具有非常确实的可靠性和有效性，并且可以解决治疗后不太严重的抑郁评分。BDI(尤其是在第12周)相对于基线的变化可用作终点。
床边感觉测试套件(BSTK)：BSTK用于对受试者疼痛进行标准化评定和表型分析，使用神经感觉检查的常用组分，并因此在本研究中进行了评估。
使用救援药物的受试者比例和总药物用量：在整个研究过程中，根据需要(prn)允许将对乙酰氨基酚作为止痛药物。在电子日记中，受试者在每次施用救援药物之前立即记录救援药物的使用情况和他们当前的根据NPRS的疼痛评分。收集关于救援药物使用的数据，用于4个治疗组中的描述性分析，并且使用救援药物的受试者比例和总药物用量可用作终点。
药代动力学分析
将从在不同时间点施用任何剂量水平的化合物1的受试者中收集血样，以评估化合物1及其代谢物化合物1a的血浆浓度。
功效结果
基线评分。报告了安慰剂组、研究组和参考组的受试者的基线NPRS评分。NPRS评分反映了每个组的受试者的NPRS评分的平均值(和标准偏差)。NPRS每日疼痛强度评分和DSIS的基线值被定义为从第-7天到第-1天的平均评分。对于ECG，基线值被定义为第1天的非缺失治疗前测量值(一式三份)的平均值。对于所有其他变量，基线值被定义为第一剂量的研究药物前收集的最新非缺失测量值。相对于基线的变化(绝对变化)计算为基线后值-基线值。
统计分析。主要功效终点是第12周时NPRS的每日疼痛强度的每周平均值相对于基线的变化。主要分析将是任何化合物1剂量组的组内比较。主要功效分析将基于重复测量的混合效应模型(MMRM)，以每日疼痛强度评分的每周平均值相对于基线的变化作为因变量；以及治疗组、时间(分类)、治疗组与时间的相互作用、每日疼痛强度的基线每周平均值和每日疼痛强度的基线每周平均值与时间的相互作用的固定效应。每组在第12周相对于基线的最小二乘(LS)平均值变化将与相应的SE以及相应的95％置信区间和P值一起呈现。该研究不用于化合物1剂量与普瑞巴林参考组之间的比较。将基于上述相同的MMRM进行主要终点的额外分析，以估计每种化合物1剂量与普瑞巴林之间的平均值差异。将呈现第12周时普瑞巴林相对于基线变化的LS平均值差异以及相应的80％置信区间。第12周的NPRS的每日疼痛强度的每周平均值降低≥30％的受试者的比例将按治疗组进行描述性总结，并使用Cochran-Mantel-Hanzel测试(按性别和BMI分层)进行分析。降低≥50％和≥70％的受试者的比例将进行类似分析。在第12周根据PGIC评定被归类为改善的受试者的比例将按治疗组进行描述性总结，并使用Cochran-Mantel-Hanzel测试(按性别和BMI分层)进行分析。第12周的DSIS的每周平均值相对于基线的变化将与主要终点相似地进行分析。将使用MMRM以与主要分析类似的方式来分析每周NPRS疼痛评分相对于基线的变化。将通过协方差分析(ANOVA)模型来分析第12周时NPSI、SF-36、SF-MPQ-2和BDI-2相对于基线的变化。救援药物的使用将通过使用救援药物的受试者百分比和总药物用量进行描述性总结。不会对安全性终点进行统计测试。
安全性结果
安全性评估包括不良事件、临床实验室评定、生命体征的临床评估、心电图、体格检查和C-SSRS。基于不良事件的发生率和类型以及每次访视时临床显著的实验室测试结果、生命体征和ECG相对于基线的变化的安全性和耐受性可用于次要终点分析。
实施例8SDD片剂工艺
将化合物1喷雾干燥的分散体(SDD)、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠称重并过筛。体(SDD)、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠称重并过筛。然后将筛分的材料添加到箱式搅拌机中并共混以形成颗粒内(IG)混合物。将硬脂酸镁称重并过筛。然后将筛分的硬脂酸镁添加到IG混合物中，并使用辊式压实机和在线研磨机对所得IG共混物进行干法制粒以产生研磨颗粒。
将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠(用于颗粒外(EG)混合物)称重并过筛。将筛分的材料添加到含有研磨颗粒的箱式搅拌机中，并将所得混合物共混以形成EG混合物。将硬脂酸镁称重并过筛。然后将筛分的硬脂酸镁添加到EG共混物中，将其进一步混合。使用压片机将所得共混物压制成含有等量的50mg化合物1的片剂。然后使用Opadry blue(85F105173)对片剂进行薄膜包衣。
根据该方法制备本公开的片剂，包括表6、7中描述的片剂和实施例3的片剂。
实施例9：预示性SDD片剂工艺
将可根据实施例3制备的化合物1喷雾干燥的分散体(SDD)、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠称重并过筛。然后将筛分的材料添加到箱式搅拌机中并共混以形成颗粒内(IG)混合物。将硬脂酸镁称重并过筛。然后将筛分的硬脂酸镁添加到IG混合物中，并使用辊式压实机和在线研磨机对所得IG共混物进行干法制粒以产生研磨颗粒。
将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠(用于颗粒外(EG)混合物)称重并过筛。将筛分的材料添加到含有研磨颗粒的箱式搅拌机中，并将所得混合物共混以形成EG混合物。将硬脂酸镁称重并过筛。然后将筛分的硬脂酸镁添加到EG共混物中，将其进一步混合。使用压片机将所得共混物压制成含有所需量的化合物1的片剂。然后任选地对片剂进行薄膜包衣。
可以根据该方法制备本公开的片剂，包括实施例3的表6、7和8中描述的片剂。
对本领域技术人员来说明显是，可以在不脱离范围的情况下对本文描述的实施方案进行许多修改和变化。本文描述的具体实施方案仅以示例的方式提供。

Claims (28)

1.一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括以每天约10mg至约300mg的量，任选地以每天约20mg至200mg的量向所述受试者施用化合物1，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中在第一天以约10mg至约300mg的量，任选地在第一天以约20mg至约200mg的量，任选地在第一天以约20mg至约30mg的量，任选地在第一天以约60mg至约90mg的量，任选地在第一天以约100mg至约150mg的量，任选地在所述第一天后以每天约5mg至约200mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中每天以两个剂量施用，或在所述第一天以第一剂量和后续剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述第一剂量大于所述后续剂量，任选地其中在所述第一剂量后12小时施用所述后续剂量。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述第一剂量为约20mg至约100mg，任选地所述第一剂量为约20mg，或者任选地其中所述第一剂量为约60mg，或者其中所述第一剂量为约100mg。
5.如权利要求3至4中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约10mg至约100mg，或者其中所述后续剂量为约10mg至约50mg，或者其中所述后续剂量为约10mg，或者其中所述后续剂量为约30mg，或者其中所述后续剂量为约50mg。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中在所述第一天后以每天两个剂量，或在所述第一天后以每天约10mg至50mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约10mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约30mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约50mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中在施用所述两个剂量中的每一者之间经过12小时的时间段。
8.如权利要求1所述的方法，其中以每天一个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少1周、或至少6周、或至少两天。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中经口或静脉内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述疼痛包括慢性疼痛；肠痛；神经性疼痛，任选的疱疹后神经痛；小纤维神经病变；特发性小纤维神经病变；糖尿病性神经病变或糖尿病性外周神经病变；肌肉骨骼疼痛，任选的骨关节炎疼痛；急性疼痛，任选的急性手术后疼痛；炎性疼痛；癌性疼痛；特发性疼痛；手术后疼痛，任选的拇囊炎切除术疼痛、腹壁整形术疼痛或疝修补术疼痛；或内脏痛，任选地其中所述疼痛与多发性硬化症、夏马图三氏综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常相关。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，所述受试者根据11分数字疼痛评定量表具有至少4的基线疼痛评分。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，所述受试者根据言语分类评定量表具有中度或重度的基线疼痛水平。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用非盐形式的化合物1。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中用一种或多种附加治疗剂治疗所述受试者，所述一种或多种附加治疗剂在用所述化合物或药学上可接受的盐治疗的同时、之前或之后施用。
16.化合物1或其药学上可接受的盐在任何前述方法中作为药物的用途。
17.一种固体分散体，所述固体分散体包含：
(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；以及
至少一种聚合物。
18.如权利要求17所述的固体分散体，其中将化合物1或其药学上可接受的盐和所述聚合物与溶剂一起共喷雾干燥，任选地其中所述聚合物选自：乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其任何组合，任选地其中所述聚合物是HPMCAS。
19.如权利要求17至18中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含：
约20重量％至约50重量％的化合物1或其药学上可接受的盐；以及约50重量％至约80重量％的所述聚合物，
任选的约25重量％的化合物1或其药学上可接受的盐；以及
任选的约75重量％的所述聚合物。
20.如权利要求17至19中任一项所述的固体分散体，其中化合物1基本上是非晶形的。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求17至20中任一项所述的固体分散体，任选地其中所述药物组合物是片剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含一种或多种选自以下的赋形剂：任选的72.5重量％的至少一种填充剂、任选的4.5重量％的至少一种崩解剂、任选的3重量％的至少一种润滑剂及其任何组合。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种聚合物、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂。
24.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述填充剂选自：微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露糖醇及其任何组合；
任选地其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其任何组合；
任选地其中所述润滑剂选自：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁及其任何组合；
任选地其中所述填充剂包含微晶纤维素和乳糖一水合物并且所述崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，并且其中所述润滑剂包含硬脂酰富马酸钠。
25.如权利要求21至24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1至约50mg，任选地约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐包括施用如权利要求21至25中任一项所述的药物组合物。
27.如权利要求1所述的方法，其中在第一天以约50mg至约150mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1所述的方法，其中在第一天以约20mg至约100mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
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