JP2010516227A - ユビキチン関連の酵素との相互作用を破壊するための阻害剤及びその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、構造に基づくドラッグデザインを利用し、E2-E3複合物の結晶構造を基礎とし、新たな化合物を見出した。E2及びE3は、タンパク質分解中に重要且つ必須の二つの酵素である。タンパク質の分解ミスは、多数の重大な疾患を導く。またタンパク質のユビキチン化はタンパク質のリン酸化と同様に重要であり、よってE2とE3はキナーゼと同様に重要である。キナーゼの各種阻害剤は新たな薬物として既に販売されている。我々は、これらの新化合物とその類似物が、例えば、乳がん、結腸がん、子宮がん、肺がん、肝がん及び脳腫瘍のがんの治療に応用できると見出した。
R1=ハロゲン(F、Cl、Br)、メチル基、オキシメチル基、ヒドロキシル基であり、前記官能基の組み合わせを用いて遊離原子に一置換又は多置換を行う。
X2=その中の一つ又はその中の複数がC又はNである。
Ring=5環又は6環、且つ図面に明確に示す芳香族環と結合し、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、フラン、オキサゾールを含む。
Ring=置換又は未置換の5環又は6環の芳香族環、複素環式化合物を含み、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールである。
R2=オルト、メタ又はパラで置換のハロゲン(F、Cl、Br)、メチル基、オキシメチル基、ヒドロキシル基、フェニル基やピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールを含む小芳香族複素環及び/又は
X=C又はNの可能な組み合わせ。
Ring=未置換と置換の5環又は6環。ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールを含む。
文書の「E2阻害剤」とは、「E2とE3の相互作用を破壊する阻害剤」を指す。
タンパク質及びタンパク質の間の相互作用が、小分子化合物によって破壊されにくいことは、公知常識である。しかし、E2-E3の相互作用のマッピング分析及びE2-E3界面に分子表面の分析によって、E3においては、E2-E3複合物の形成に対して重要な、小分子との相互作用に適合する一つの結合サイトを鑑定した。E3でのこの結合ポケットは、E2のPhe63によって占められる。E3における該結合サイトを組成するアミノ酸は、Val657、Leu658、Ser661、Leu662、Leu665、Met 676、Ile678、Ile682、Ile705、Phe713及びTyr717である。
あるコンピュータ技術はE2とE3の相互作用を判断することができ、タンパク表面の生成及び比較、水素結合分析、疎水性分析や静電電位分析及び二元複合体界面の総形状の相補性分析を含む特性マッピングを含む。本研究では、E2-E3の界面に明確な小疎水ポケットを見つけ、該領域はE2-E3複合物の相互作用に対して重要である。よって、該疎水ポケットをターゲットとすることで、E2-E3複合物の形成を破壊し、ユビキチン化ルートに干渉し、上記言及した治療効果を果たすことに期待できる。
本発明は、がん患者に対するがん治療方法を提供し、該方法は、薬物治療有効量の本発明に開示するこの類の化合物及び類似物を患者に与えることを含み、薬物担体を用いてもよい。該方法は、固形腫瘍又は白血病に適用することができる。特に、該方法は、脳腫瘍、肺がん、乳がん、前立腺癌、卵巣がん又は結腸直腸がんのようながんに適用することができる。
以上に鑑定した化合物の抗腫瘍活性効果は、人のがん細胞において、MTT生存実験を用いて分析を行った。MTT実験は、通常の細胞生存評価の方法であって、その原理は、活力のある細胞が、可溶性のテトラゾリウム塩〔3-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕、つまりMTT(MTT,Σ,Cat No. 044K5307)を不溶性のホルマザン沈殿物に変化し、該沈殿物をジメチル基スルホキシド(DMSO)で溶解した後、分光光度法で定量化できることである。
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Claims (11)
- SEQ ID No.1に基づくVal657、Leu658、Ser661、Leu662、Leu665、Met676、Ile678、Ile682、Ile705、Phe713、Tyr717を含む、E2阻害剤をデザインするためのタンパク質結合ポケット。
- 請求項1に記載のタンパク質結合ポケットを用いることを含む、E2阻害剤をデザインする方法。
-
R1=ハロゲン(F、Cl、Br)、メチル基、オキシメチル基、ヒドロキシル基であり、前記官能基の組み合わせを用いて遊離原子に一置換又は多置換を行い、
X2=その中の一つ又はその中の複数がC又はNであり、
Ring=5環又は6環、且つ図面に明確に示す芳香族環と結合し、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、フラン、オキサゾールを含み、
Ring=置換又は未置換の5環又は6環の芳香族環、複素環式化合物を含み、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールであり、
R2=オルト、メタ又はパラで置換のハロゲン(F、Cl、Br)、メチル基、オキシメチル基、ヒドロキシル基、フェニル基やピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールを含む小芳香族複素環、
及び/又は
X=C又はNの可能な組み合わせ、
Ring=未置換と置換の5環又は6環、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾールを含む、
からなる群から選ばれる化合物を含有するE2阻害剤。 - 請求項3に記載の少なくとも一種の化合物と薬物担体を含有する薬物組成物。
- 請求項3の阻害剤のがん治療における応用。
- 前記がんは脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮頚癌、結腸がん、乳癌及び前立腺癌である請求項5に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1記載の化合物の少なくとも一種を、必要とする対象に与える、対象がんの治療方法。
- 脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮頚癌、結腸がん、乳癌及び前立腺癌からなる群より選ばれるがん症の過程中において、化学療法治療薬が患者に対して改善の治療効果を達成するように、治療濃度内での治療有効量の化学療法治療薬を投与する請求項7に記載の方法。
- 脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮頚癌、結腸がん、乳癌及び前立腺癌からなる群より選ばれるがん症の過程中において、放射線療法治療薬が改善の治療効果を患者に与えるように、治療濃度内での治療量の放射線療法治療薬を投与する請求項7に記載の方法。
- がん治療のために、請求項1に記載の化合物とその他の化学療法治療薬を組み合わせ用いることを含む、請求項7乃至9のいずれかに記載の方法。
- 請求項3に記載の少なくとも一種の化合物をイメージング剤として腫瘍診断に応用する方法。
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