JP2010512418A - イオンチャネルモジュレータ−としてのカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本教示は、式（Ｉ）の化合物を提供する。

式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｐおよびｎは、本明細書に定義されている。さらに、本教示は、上述の化合物を製造するプロセス、および上述の化合物を用いて、ある病的な状態または障害を治療する方法、またはその症状を改善する方法を提供する。上述の化合物は、１つ以上の電位依存性カルシウムチャネルの異常な調節状態に関連する種々の状態を治療することを含む、イオンチャネルの活性を調節することに有用な場合がある。

Description

本願は、２００６年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／８７４，２０６号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体は本明細書中に参考として援用される。
（発明の分野）
本教示は、特定の置換ベンズアミドおよび関連する誘導体、これらの調製プロセス、ならびに治療での使用に関する。
（発明の背景）
あらゆる細胞において、重要な生理学的機能を行うために、無機イオンの細胞膜透過が制御されている。電気興奮性、シナプス可塑性およびシグナル伝達は、イオン濃度の変化が重要な役割をはたすプロセスの例である。一般的に、イオン濃度の変化を可能にするイオンチャネルは、１個または複数個のサブユニットからなるタンパク質の孔であり、それぞれ、２個以上の膜貫通ドメインを含有している。ほとんどのイオンチャネルは、適合するイオンの大きさおよび電荷が異なるため、特定のイオン（主に、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋またはＣｌ−）に対する選択性を有している。能動輸送ではなく、電気化学的な力によってイオンが膜を通り、１個のチャネルにのみ、１秒間に数百万個のイオンが通過する。チャネルが開く、すなわち「ゲーティング」は、チャネルの種類に依存して、電圧の変化またはリガンドの結合によって精密に制御されている。イオンチャネルは、多くの生理学的プロセスに関与しているため、魅力的な治療標的であるが、特定の組織の特定のチャネルに特異性を有する薬物の作成は、最も困難な課題である。
電圧依存性イオンチャネルは、膜電位の変化に応答して開く。例えば、励起性細胞（例えばニューロン）の脱分極によって、Ｎａ＋イオンが一時的に流入し、神経インパルスが伝わる。この膜電位の変化が電圧依存性Ｋ＋チャネルによって感知され、Ｋ＋イオンが流出する。Ｋ＋イオンの流出によって、膜が再び分極する。他の種類の細胞は、電圧依存性Ｃａ２＋チャネルによって活動電位が発生する。さらに、電圧依存性イオンチャネルは、励起性細胞以外の細胞に対しても重要な機能を発揮する（例えば、分泌制御、恒常性維持プロセスおよび線維芽細胞増殖作用）。リガンド依存性イオンチャネルは、細胞外からの刺激（例えば、神経伝達物質（例えば、グルタミン酸、セロトニンおよびアセチルコリン））または細胞内からの刺激（例えば、ｃＡＭＰ、Ｃａ２＋およびリン酸化）によって開く場合がある。
Ｃａｖ２型電圧依存性カルシウムチャネルは、３種の主要なサブタイプＣａｖ２．１（Ｐ型カルシウム電流またはＱ型カルシウム電流）、Ｃａｖ２．２（Ｎ型カルシウム電流）およびＣａｖ２．３（Ｒ型カルシウム電流）からなる。これらの電流は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）および神経内分泌細胞でほぼ排他的に存在し、シナプス前の電圧依存性カルシウム電流の主要な形態を構成している。シナプス前のカルシウム流入は、多くの型のＧ−タンパク質接合受容体（ＧＰＣＲ）によって調節され、Ｃａｖ２チャネルの調節は、神経伝達を制御する広範囲にわたる、きわめて効果的な手段である。Ｃａｖ２チャネルのサブユニットの組成は、α１サブユニットと定義される、孔を形成し、電圧感受性のゲート（α１２．１、α１２．２およびα１２．３、それぞれ、α１Ａ、α１Ｂおよびα１Ｅとしても知られている）と、βサブユニットおよびα２サブユニットとを備えている。
イオンチャネルの機能における遺伝子の変動または薬理学的変動によって、顕著に臨床結果が変わることがある。ＱＴ延長症候群、てんかん、嚢胞性線維症および一過性運動失調は、イオンチャネルのサブユニットの突然変異から生じる、遺伝性疾患の例である。有害な副作用（例えば、特定の薬物によって引き起こされる不整脈および発作）は、イオンチャネルの機能が妨害されたことによるものであるとされている（非特許文献１；非特許文献２）。イオンチャネルの活性を治療的に調節するには、薬物が有用であり、この薬物は、高血圧、狭心症、心筋虚血、喘息、膀胱の過活動、脱毛症、疼痛、心不全、月経困難症、ＩＩ型糖尿病、不整脈、移植片拒絶反応、発作、痙攣、てんかん、卒中、胃の運動亢進、精神病、癌、筋ジストロフィーおよびナルコレプシーを含む多くの病的な状態の治療に適用される（非特許文献３；非特許文献４）。特定されたイオンチャネルの数は増え続けており、その複雑性を理解することが、イオンチャネルの機能を調節可能な将来の治療薬開発に役立つ。
Ｃａｖ２チャネルの活性を治療的に調節することは、多くの病的な状態の治療に適用される。あらゆる一次感覚求心神経は、脊髄後角のニューロンおよび脊髄後角の後根神経節ニューロンに情報を伝え、カルシウムがＣａｖ２．２チャネルを通って流入し、脊髄のシナプス前神経末端から神経伝達物質が放出するきっかけとなる。したがって、Ｃａｖ２．２チャネルは、疼痛を調整する多くの受容体による一般的な経路の下流にあるため、Ｃａｖ２．２チャネルを遮断すると、広範囲にわたり影響が出ると予想される（非特許文献５）。実際に、Ｃａｖ２．２選択性のコノトキシンジコニチド（ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）（ＳＮＸ−１１１）をくも膜下注射すると、動物およびヒトにおいて、神経障害性の疼痛および炎症に効果的であることが示されている（非特許文献６）。さらに、ジコノチドは、全身虚血または局所虚血のラットモデルで神経保護剤として有効であることも示されている（非特許文献７）。したがって、Ｃａｖ２．２の調節が、神経保護および／または卒中の治療という意味合いをもつと結論付けることは合理的である。
Ｃａｖ２．２チャネルは、末梢で見られ、交感神経ニューロンおよび副腎クロム親和性細胞（ａｄｒｅｎａｌ ｃｈｒｏｆｆｉｎ ｃｅｌｌ）からのカテコールアミン放出を媒介する。高血圧のいくつかの形態では、交感神経系の緊張が高まる。Ｃａｖ２．２モジュレータ−は、この障害の治療に特に有効である。Ｃａｖ２．２チャネルを完全に遮断すると、低血圧または圧受容器反射不全を引き起こすが、Ｃａｖ２．２モジュレータ−によって部分的に阻害すると、反射性頻脈は最小限にとどめつつ、高血圧を減らす（非特許文献８）。
過活動膀胱（ＯＡＢ）は、切迫した頻繁な夜間頻尿のような貯蔵の症状を特徴とし、急な失禁を伴う場合も伴わない場合もあり、膀胱の排尿筋の過活動から生じる。ＯＡＢによって、急な失禁が起こることがある。ＯＡＢおよび膀胱疼痛症候群の病因は知られていないが、神経、平滑筋および尿路上皮の障害によってＯＡＢが起こることがある（Ｓｔｅｅｒｓ，Ｗ．、Ｒｅｖ．Ｕｒｏｌ．、４：Ｓ７−Ｓ１８）。膀胱の過活動が、Ｃａｖ２．２チャネルおよび／またはＣａｖ１チャネルの阻害によって間接的に影響を受けることを示唆する証拠が存在する。
Ｃａｖ２．１チャネルが脊髄後角の表在層に局在化することは、特定の形態の疼痛の知覚および維持にこれらのチャネルが関与していることを示唆している（非特許文献９）。Ｃａｖ２．１カルシウム電流を完全に排除すると、シナプス伝達が変化し、重篤な運動失調を引き起こす。ガバペンチンは、てんかん治療のアドオン治療として、何年にもわたって臨床で使用されてきた。近年、ガバペンチンは、神経障害性の疼痛の主要な治療であった。臨床試験によれば、ガバペンチンが、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、片頭痛および線維筋痛を治療するのに有効であることが示された（非特許文献１０）。ガバペンチンは、代謝で安定なＧＡＢＡ模倣物として設計されたが、ほとんどの試験では、ＧＡＢＡ受容体に対してなんら効果がなかった。電圧依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットは、ＣＮＳにおけるガバペンチンの高アフィニティ結合部位として同定された。ガバペンチンが、α２δサブユニットの機能を妨害し、シナプス前のカルシウム電流を阻害することによって、脊髄の神経伝達を阻害することを示唆する証拠が存在する。
Ｓｉｒｏｉｓ，Ｊ．Ｅ．およびＡｔｃｈｉｓｏｎ、Ｗ．Ｄ．（１９９６）、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１７（１）：６３−８４ Ｋｅａｔｉｎｇ、Ｍ．Ｔ．（１９９６）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：６８１−６８５ Ｃｏｇｈｌａｎ，Ｍ．Ｊ．ら（２００１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４：１６２７−１６５３ Ａｃｋｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｊ．およびＣｌａｐｈａｍ、Ｄ．Ｅ．（１９９７）、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６：１５７５−１５８６ Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．およびＢａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．（２００１）、Ｎａｔｕｒｅ、４１３：２０３−２１６ Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．ら（１９９６）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７９：１２４３−１２４９ Ｃｏｌｂｕｒｎｅ，Ｆ．ら（１９９９）、Ｓｔｒｏｋｅ、３０：６６２−６６８ Ｕｎｅｙａｍａ，Ｏ．Ｄ．（１９９９）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、３：４５５−４６６ Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．およびＳｃｈａｉｂｌｅ，Ｈ．（２０００）、Ｐａｉｎ、８５：９−１８ Ｍｅｌｌｅｇｅｒｓ，Ｐ．Ｇ．ら（２００１）、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ、１７：２８４−２９５
（発明の要旨）
本教示は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルに関する。
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｐおよびｎは、本明細書に記載されるとおりの定義である。
さらに、本教示は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法、およびイオンチャネル機能を治療的に調節するための式（Ｉ）の化合物を使用する方法、１つ以上の状態（特に、特定のカルシウムチャネルサブタイプ標的によって媒介される状態）の治療を提供する。この化合物を使用する方法は、一般的に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
（発明の詳細な説明）
本発明の実施形態は、哺乳動物においてイオンチャネル（例えば、Ｃａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネル）の活性を調節可能であり、種々の病的状態、病状、障害または疾患を治療可能な化合物を提供する。
他の意味であると示されていない限り、以下の用語は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有すると考える。
用語「哺乳動物」は、任意の温血動物（例えばヒト）を指す。用語「イオンチャネル
」は、少なくとも電圧依存性カルシウムチャネルおよび電圧依存性ナトリウムチャネルを含み、限定されないが、例えば、Ｃａｖ１．１、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３、Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２、Ｃａｖ２．３、Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８およびＮａｖ１．９が挙げられる。本明細書で使用される場合、「Ｃａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネル」は、少なくとも１個のＣａｖ２．２ α１サブユニットを含む電圧依存性カルシウムチャネルを指す。句「イオンチャネルによって媒介される状態」は、哺乳動物の任意の状態または病的な状態、または哺乳動物が発症する任意の疾患または疾患の症状のうち、１つ以上のイオンチャネル（例えば、Ｃａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネル）の活性を調節することによって治療可能な疾患または改善可能な症状を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、二重結合酸素（すなわち＝Ｏ）を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。低級アルキル基は、典型的には、炭素原子数が６までのアルキル基である。種々の実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、この基は「Ｃ１〜６アルキル基」と呼ばれる。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）およびブチル基（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）が挙げられる。分枝アルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を有し（例えば、イソプロピル基）、６個までの炭素原子を有する（例えば、Ｃ３〜６アルキル基であり、分枝低級アルキル基である）。分枝低級アルキル基としては、限定されないが、
が挙げられる。本明細書で使用する場合、二価Ｃ１〜６アルキル基は、直鎖または分枝鎖のアルキル基であってもよく、この基は、連結基として、２個の他の部分と共有結合を形成することができる。二価Ｃ１〜６アルキル基の例としては、例えば、メチレン基、エチレン基、エチリデン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｎ−ブチレン基およびｔ−ブチレン基があげられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などが挙げられる。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあってもよく（例えば２−ブテン）、末端にあってもよい（例えば１−ブテン）。分枝アルケニル基は、少なくとも３個の炭素原子を有し、種々の実施形態では、６個までの炭素原子を有する（例えば、Ｃ３〜６アルケニル基）。
用語「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあってもよく（例えば２−ブチン）、末端にあってもよい（例えば１−ブチン）。アルキニル基は、Ｃ３〜６アルキニル基が適している。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。ここで、アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
二価アルコキシ基は、連結基として、２個の他の部分と共有結合を形成することができるアルコキシ基を意味する（−Ｏ−アルキル−）。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。ペルハロアルキル基（すなわち、全ての水素原子がハロゲン原子と置き換わったアルキル基、例えば、ＣＦ３およびＣ２Ｆ５）も、「ハロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、限定されないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−ＯＣＨＦ２などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環状アルキル基、環状アルケニル基および環状アルキニル基を含む、芳香族ではない炭素環基を指す。シクロアルキル基は、単環であってもよく（例えばシクロヘキシル）、多環であってもよく（例えば、縮合系、架橋系および／またはスピロ環系を含むもの）、炭素原子は、環系の内側または外側に位置している。シクロアルキル基の環の任意の適切な位置で、所定の化学構造に共有結合していてもよい。種々の実施形態では、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有し、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」と称される。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基およびシクロヘキサジエニル基が挙げられ、これらのホモログ、異性体なども含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指し、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロヘテロアルキル」は、５〜７個の環原子を有し、そのうち１〜３個の環原子が、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子であり、場合により、１個以上（例えば、２個）の二重結合または三重結合を含む、芳香族ではないシクロアルキル基を指す。シクロヘテロアルキル環の１以上のＮ原子またはＳ原子は、酸化されていてもよい（例えば、モルホリン Ｎ−オキシド、チオモルホリン Ｓ−オキシド、チオモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキシド）。シクロヘテロアルキル基は、１個以上のオキソ基を含有してもよく、例えば、ピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピリジン−２（１Ｈ）−オンなどが挙げられる。シクロへテロアルキル基の例としては、特に、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、シクロヘテロアルキル基の１個以上の環炭素原子は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−ＯＲｃ、−Ｙ−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−フェニル基、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、−Ｙ−（５〜９員環ヘテロアリール）基または−Ｙ−Ｏ−（５〜７員環ヘテロアリール）基から独立して選択される置換基を有していてもよく、および／またはシクロヘテロアルキル基の１個以上の環窒素原子は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基または５〜７員環ヘテロアリール基から独立して選択される置換基を有していてもよく、Ｙ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、本明細書で以下に定義されるとおりである。さらに、ここで示したフェニル置換基はそれぞれ、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで示した５〜７員環シクロヘテロアルキル置換基、５〜７員環ヘテロアリール置換基および５〜９員環ヘテロアリール置換基は、場合により、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族単環炭化水素環系であるか、または２個以上の芳香族炭化水素環が縮合している（すなわち、共通の結合を有する）多環式環系、または少なくとも１個の環芳香族単環炭化水素環が１個以上のシクロアルキル環および／またはシクロヘテロアルキル環に縮合している多環式環系を指す。アリール基は、環系に６〜１４個の炭素原子を有してもよく、複数の縮合環を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、多環状アリール基は、７〜１４個の炭素原子を有していてもよい。アリール基の任意の適切な環内の位置で、所定の化学構造に共有結合していてもよい。芳香族炭素環系のみを有するアリール基の例としては、限定されないが、フェニル基、１−ナフチル基（二環）、２−ナフチル基（二環）、アントラセニル基（三環）、フェナントレニル基（三環）などの基が挙げられる。少なくとも１個の芳香族炭素環が１個以上のシクロアルキル環および／またはシクロヘテロアルキル環に縮合している多環式環系の例としては、特に、シクロペンタンのベンゾ誘導体（すなわち、５，６−二環シクロアルキル／芳香族環系であるインダニル基）、シクロヘキサン（すなわち、６，６−二環シクロアルキル／芳香族環系であるテトラヒドロナフチル基）、イミダゾリン（すなわち、５，６−二環シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるベンズイミダゾリニル基）およびピラン（すなわち、６，６−二環シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるクロメニル基）が挙げられる。アリール基の他の例としては、限定されないが、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、クロメニル基、インドリニル基などが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、場合により、独立して選択された置換基を３個まで含有する。例えば、いくつかの実施形態では、フェニル基は、場合により、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、本明細書で以下に定義されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、５〜７個または５〜９個の環原子を含有し、そのうち１〜３個の環原子が、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である芳香族単環系、または環系に存在する少なくとも１個の環が芳香族である多環式環系を指す。多環ヘテロアリール基としては、２個以上のヘテロアリール環が縮合した環、および１個以上の芳香族炭素環、非芳香族炭素環および／または非芳香族シクロへテロアルキル環に縮合した単環ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、安定な構造を生じるように、任意のヘテロ原子または炭素原子で所定の化学構造に結合していてもよい。一般的に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含有しない。しかし、ヘテロアリール基の１個以上のＮ原子またはＳ原子は、酸化されていてもよい（例えば、ピリジン Ｎ−オキシド、チオフェン Ｓ−オキシド、チオフェン Ｓ，Ｓ−ジオキシド）。ヘテロアリール基の例としては、例えば、以下に示す５員環単環および５〜６二環系が挙げられる。
式中、Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ’であり、Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ基、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ基、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ基、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル基、５〜７員環ヘテロアリール基およびＣ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基から選択してもよく、Ｙ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、本明細書で以下に定義されるとおりである。このようなヘテロアリール環の例としては、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、２−メチルキノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズオキサゾール、シンノリン、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、インドリジン、イソベンゾフラン、ナフチリジン、フタラジン、プテリジン、プリン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、チエノチアゾール、チエノオキサゾールおよびチエノイミダゾールが挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、ベンゾチエノピリジン、ベンゾフロピリジンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３個までの独立して選択された置換基で置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、１個以上の窒素原子は、上に定義した独立して選択されたＲ’基で置換されていてもよく、および／またはシクロヘテロアルキル基の１個以上の環炭素原子は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−ＯＲｃ、−Ｙ−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−フェニル基、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、−Ｙ−（５〜９員環ヘテロアリール）基または−Ｙ−Ｏ−（５〜７員環ヘテロアリール）基から独立して選択される置換基を有していてもよく、Ｙ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、本明細書で以下に定義されるとおりである。さらに、ここで示したフェニル置換基はそれぞれ、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで示した５〜７員環シクロヘテロアルキル置換基、５〜７員環ヘテロアリール置換基および５〜９員環ヘテロアリール置換基は、場合により、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
「二価の基」は、本明細書では、２個の他の部分と共有結合を形成可能な連結基であると定義する。本明細書で使用される場合、「脱離基」（「ＬＧ」）は、例えば、置換反応または脱離反応の結果として安定な種に交換可能な、電荷を有する原子または電荷を有さない原子（または原子群）を指す。脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン化合物（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシレート（トルエンスルホニル基、ＴｓＯ）、メシレート（メタンスルホニル基、ＭｓＯ）、ブロシレート（ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基、ＢｓＯ）、ノシレート（４−ニトロベンゼンスルホニル基、ＮｓＯ）、水（Ｈ２Ｏ）、アンモニア（ＮＨ３）およびトリフラート（トリフルオロメタンスルホニル基、ＯＴｆ）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「保護基」（「ＰｔＧ」）は、望ましくない反応に対する官能基の反応性を減らす、官能基の修飾部分を指す。アミンの保護基の例としては、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基、ベンジル（Ｂｎ）基およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基が挙げられる。カルボニルの保護基の例としては、限定されないが、アセタールおよびケタールが挙げられる。カルボン酸の保護基の例としては、限定されないが、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシリルエステルが挙げられる。Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１（全開示内容が、あらゆる目的のために本明細書に参考として組み込まれる）を参照。
本明細書の種々の箇所で、化合物の置換基を、群または範囲で開示している。その記載には、このような群および範囲のそれぞれの副次的な組み合わせおよびあらゆる副次的な組み合わせが含まれることが、特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、特に、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ５アルキルおよびＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示しているという意図がある。別の例を挙げると、用語「５〜９員環ヘテロアリール基」は、特に、５個、６個、７個、８個、９個、５〜９個、５〜８個、５〜７個、５〜６個、６〜９個、６〜８個、６〜７個、７〜９個、７〜８個および８〜９個の環原子を有するヘテロアリール基を個々に開示しているという意図がある。
本教示は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物およびエステルを提供する。
〔式中、
は、
から選択され；
Ｘは、−ＮＲｃ−、−Ｏ−、−ＣＲａＲｂ−、二価Ｃ１〜６アルコキシ基、二価Ｃ１〜６アルキル基、二価Ｃ２〜６アルケニル基および共有結合から選択され；
Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＯ２、フェニル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基およびＣ１〜６ハロアルコキシ基から選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、インドール、フェニルまたは二環式アリール基であり、ここで、
フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＯＲｃおよび−ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ−Ｒ３は、
から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、ピペリジン−４−イル基、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｙ−ＮＲｆＲｇから選択され、
ここで、Ｃ１〜１０アルキル基およびＣ１〜１０アルコキシ基は、ハロゲン、フェニル基および−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
ここで、ピペリジン−４−イルの環窒素原子は、場合により、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されており；
Ｙは、それぞれの場合に、独立して、二価Ｃ１〜６アルキル基または共有結合であり；
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれの場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキル基であり；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれの場合に、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−Ｙ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）−フェニル基、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）、−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）基および−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）基から選択されるか、
または、ＲｆおよびＲｇは、これらが結合する窒素原子とともに、５〜７員環シクロヘテロアルキル基または５〜７員環ヘテロアリール基を形成し、５〜７員環シクロヘテロアルキル基および５〜７員環ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される環ヘテロ原子を２個まで含有し、
環のいずれかの硫黄原子は、場合により、１個または２個のオキソ基で置換されており；
環の１個以上の窒素原子は、場合により独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｙ−（フェニル）ｑまたは５〜７員環ヘテロアリールで置換されているか、
環の１個以上の炭素原子は、場合により独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−ＯＲｃ、−Ｙ−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−フェニル基、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、−Ｙ−（５〜９員環ヘテロアリール）基または−Ｙ−Ｏ−（５〜７員環ヘテロアリール）基で置換されており；
ＲｆおよびＲｇのいずれかの位置に存在するフェニル基は、それぞれ場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＲｆおよびＲｇのいずれかの位置に存在する５〜７員環シクロヘテロアルキル基、５〜７員環ヘテロアリール基および５〜９員環ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
ｑは、１、２または３であり；
但し、
が、
であり、Ｒ２がシクロアルキルであり、ｐが２である場合、Ａｒ−Ｒ３は、
ではない。
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択されてもよい。
他の実施形態によれば、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−および共有結合から選択されてもよい。
いくつかの実施形態によれば、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−およびシクロブチル基から選択されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、フェニル基およびＣ１〜６アルコキシ基から選択されてもよい。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、フェニル基およびｔ−ブチル基から選択されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル基、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基およびニトロ基から選択されてもよい。いくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、および−ＯＣＨ２−フェニル基から独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたフェニル基であってもよい。例えば、Ｒ２は、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メチル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−イソプロピル−フェニル基、３−イソプロピル−フェニル基、ビフェニル−２−イル基、ビフェニル−４−イル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基または４−トリフルオロメチルフェニル基であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＯＲｃおよび−ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたフェニルであってもよく、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、上に定義されるとおりである。例えば、Ｒ２は、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル基または３−カルボキシルフェニル基であってもよい。
他の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であってもよい。
いくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、１−ナフチル基、１Ｈ−インドール−５−イル基またはキノリン−６−イル基であってもよい。
特定の実施形態では、Ａｒ−Ｒ３は、
であってもよく、Ｒ３は、上に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲｆＲｇであってもよく、ＲｆおよびＲｇは、上に定義されるとおりである。特定の実施形態では、Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基（Ｃ１〜６アルキル基は、同じである必要はない）、ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ基、−Ｃ（Ｏ）−フェニル基、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−フェニル基、Ｎ（フェニル）２基、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）基およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）基から選択されてもよく、ここで示したフェニル基、５〜７員環シクロヘテロアルキル基および５〜７員環ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル基から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ＹおよびＲｃは、上に定義されるとおりである。例えば、Ｒ３は、ジエチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ基、メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ基、メチル（４−クロロベンゾイル）アミノ基、２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基またはシクロプロピル（エチル）アミノ基であってもよい。
他の実施形態では、Ｒ３は、本明細書に記載されるような、場合により置換された５〜７員環シクロヘテロアルキル基または場合により置換された５〜７員環ヘテロアリール基であってもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、ジアゼパニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピロリジル基およびチオモルホリニル基から選択され、これらの基は、それぞれ場合により、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、−Ｙ−（フェニル）ｑ基、Ｃ１〜６アルキル基または５〜７員環ヘテロアリール基で置換された環窒素原子を含むか、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−ＯＲｃ、−Ｙ−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−フェニル基、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、−Ｙ−（５〜９員環ヘテロアリール）基または−Ｙ−Ｏ−（５〜７員環ヘテロアリール）基で置換された環炭素原子を含むか、および／または１個または２個のオキソ基で置換された環硫黄原子を含み、ここで示したフェニル基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで示した５〜７員環シクロヘテロアルキル基、５〜７員環ヘテロアリール基および５〜９員環ヘテロアリール基は、それぞれ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル基から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；Ｙ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、上に定義されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、１−［１，４］ジアゼパニル基、１−イミダゾリル基、４−モルホリニル基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、４−ピリジル基、１−ピロリジル基および４−チオモルホリニル基から選択されてもよく、これらの基は、それぞれ、上述のように場合により置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｙ−（フェニル）ｑ基または５〜７員環ヘテロアリール基で場合により置換された窒素原子を環に有する１−ピペラジニル基であってもよい。例えば、Ｒ３は、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル基、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル基または４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル基であってもよい。
他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−ＯＲｃ、５〜７員環シクロヘテロアルキル基、５〜９員環ヘテロアリール基または−Ｙ−Ｏ−（５〜７員環ヘテロアリール）基で場合により置換された炭素原子を環に有する１−ピペリジニル基であってもよい。例えば、Ｒ３は、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基であってもよい。
いくつかの実施形態によれば、Ｒ３は、トリフルオロメチル基、クロロ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基およびシクロヘキシル基から選択されてもよい。
いくつかの実施形態によれば、Ｒ３は、場合により置換されたピペリジン−４−イル基、例えば、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル基であってもよい。
本発明の実施形態の式（Ｉ）の代表的な化合物としては、限定されないが、以下の表１に記載される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、酸性部分を有していてもよく、この塩は、有機塩基および無機塩基を用いて合成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に依存して、モノアニオン塩およびポリアニオン塩の両方が想定される。塩基を用いて合成される適切な塩としては、金属塩（例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）；アンモニア塩および有機アミン塩（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）を用いて合成される塩、またはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、トリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン）を用いて合成される塩が挙げられる。無機塩基の特定の非限定例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。分子内塩を形成してもよい。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含有する場合、有機酸および無機酸を用いて塩を合成してもよい。例えば、以下の酸から塩を合成することができる。酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸、ならびに他の既知の医薬的に許容される酸。
本発明の医薬的に許容されるエステルは、式（Ｉ）の化合物の非毒性エステル、好ましくは、アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステルまたはペンチルエステル）を指し、メチルエステルが好ましい。しかし、フェニル−Ｃ１〜５アルキルのような他のエステルも、所望な場合には使用してもよい。医薬的に許容されるエステルの例としては、限定されないが、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエステル（例えば、メチルエステルおよびエチルエステル）が挙げられる。医薬的に許容されるエステルとしては、脂肪族カルボン酸エステル、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖脂肪族カルボン酸（好ましくは酢酸）のエステル、芳香族カルボン酸エステル、例えば、Ｃ７〜Ｃ１２酸（例えば安息香酸）のエステルが挙げられる。脂肪族および芳香族の酸は、場合により、１個以上のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい。
本教示によれば、本明細書に開示されるプロドラッグも提供される。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、哺乳動物被検体に投与された場合、本教示の化合物を生成し、生じるかまたは放出する部分を指す。プロドラッグは、親化合物から、化合物に存在する官能基を、通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで修飾が開裂するような様式で修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基に接続する１つ以上の分子部分を含有し、哺乳動物被検体に投与されると、それぞれｉｎ ｖｉｖｏで開裂し、遊離したヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基を生じる本明細書に記載の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本教示の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、これらの内容全体は、あらゆる目的のために本明細書に参考として組み込まれる。
本発明によれば、式（Ｉ）のカルボン酸アミド化合物は、以下のスキームに概略が記載され、以下の実施例に記載されるように（ａ）市販の出発物質から、（ｂ）文献公知の化合物から、または文献の手順を用いて容易に調製できる中間体から、または（ｃ）本明細書に記載のスキームおよび実験手順に記載の新規中間体から調製することができる。
有機分子を調製し、官能基を変換する標準的な合成方法および手順は、当該技術分野の標準的な教本の関連する科学文献から、容易に得ることができる。典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他の意味で言及されていない限り、他のプロセス条件を使用してもよい。最適反応条件は、使用する特定の反応剤または溶媒によって変わってもよいが、当業者は通常の最適化手順によって条件を決定することができる。有機合成分野の当業者は、本明細書に記載の化合物の合成を最適化する目的で、記載の合成工程の性質および順番を変えてもよいことを理解する。
使用する試薬および物質に適し、変換を行うのに適した溶媒中で反応が行われる。適切な溶媒は、典型的には、反応剤、中間体および／または生成物と、反応を行う温度（すなわち、溶媒の凍結温度から沸点までの温度）では実質的に反応しない。１種の溶媒または２種以上の溶媒混合物中で所与の反応を行ってもよい。特定の反応工程に依存し、特定の反応工程に適した溶媒を選択してもよい。有機合成分野の当業者は、適切な溶媒を容易に選択することができる。
有機合成分野の当業者は、分子に存在する種々の官能基が、提案した化学変換と一致しなければならないことを理解する。合成工程の順序、および遠くにある官能基に対する保護基の必要性とともに、この判断が通常の判断に必要な場合がある。当業者は、保護および脱保護の必要性を容易に決定し、適切な保護基を選択することができる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されており、開示内容全体は、参考として本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載のプロセスは、当該技術分野で既知の任意の適切な方法にしたがって監視してもよい。例えば、生成物の生成は、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視光）または質量分析によって、またはクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー）によって監視してもよい。
本明細書に記載のスキームでは、反対の意味であらわされていない限り、化学式の変数は、本明細書の他の式で定義されるとおりである。例えば、スキームのＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、それぞれのスキームで他の意味であると定義されていないかぎり、本明細書の任意の式で定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物（Ｘが共有結合である）を調製する１つの方法は、アリール酸または酸誘導体（ＩＩ）と、適切なアミン（ＩＩＩ）とを、以下のスキーム１で示されるようにカップリングすることを含む。
アリール酸（ＩＩ）（または活性化した酸誘導体）を、所望のアミン（ＩＩＩ）とカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得る。多くのアリール酸およびその誘導体は市販されているか、または文献の方法によって調製することができる。
活性化した酸誘導体の例としては、例えば、酸塩化物、エステル、アシルイミダゾール、酸無水物が挙げられ、これらの活性化した酸誘導体は、ｉｎ ｓｉｔｕで生成してもよいし、または化合物として単離されたものであってもよい。代表的な活性化剤としては、限定されないが、塩化スルフリル、塩化チオニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンおよびカルボジイミド（例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドおよびジシクロヘキシルカルボジイミド）が挙げられ、アミド結合形成および酸活性化の例としては、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．およびＦａｌｑｕｅ，Ｖ．（２００５）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６１（４６）：１０８２７−１０８５２が挙げられ、開示内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
スキーム２は、適切なイソシアナトベンゼン化合物（ＩＶ）と、所望のアミン（ＩＩＩ）とをカップリングすることによる、式（Ｉ）の化合物（Ｘは−ＮＲｃ−であり、ＲｃはＨである）を調製する方法を記載している。
スキーム３は、適切なギ酸フェニル（Ｖ）と、所望のアミン（ＩＩＩ）とをカップリングすることによる、式（Ｉ）の化合物（Ｘは−Ｏ−である）を調製する方法を記載している。
または、Ｒ３基は、以下のスキーム４に示されるように、合成の最後の工程で組み込まれてもよい。
このスキームでは、酸ハロゲン化物、酸無水物または活性化した酸誘導体（ＶＩ）を、適切なアミン（Ｒ２−ＮＨ２）と反応させ、アミド（ＶＩＩ）を得る。得られたアミド（ＶＩＩ）を式（ＶＩＩＩ）の化合物でアルキル化し、置換アミド（ＩＸ）を得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または容易に合成することができる。置換アミド（ＩＸ）の脱離基を所望のＲ３基と交換し、式（Ｉ）の化合物を得る。
アミン（ＩＩＩ）は、以下のスキーム５に示されるように合成してもよい。
このスキームでは、保護されたアミン（Ｘ）を式（ＶＩＩＩａ）の化合物でアルキル化し、保護されたアルキル化アミン（ＸＩ）を得る。化合物（ＸＩ）の脱離基を適切なアミン（Ｒ３、Ｒ３はＮＲｆＲｇである）と交換し、アミン−置換アリール誘導体（ＸＩＩ）を得る。あるいは、保護されたアミン（Ｘ）を式（ＶＩＩＩｂ）の化合物でアルキル化し、アミン−置換アリール誘導体（ＸＩＩ）を直接得る。標準的な条件下での保護基（ＰｔＧ）の除去によって、アミン（ＩＩＩ）を得る。
あるいは、アミン（ＩＩＩ）は、以下のスキーム６に記載されるように、市販の置換酸ハロゲン化物、酸無水物または他の活性化したカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ）から合成されてもよい。
このスキームでは、置換酸ハロゲン化物、酸無水物または他の活性化したカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂ）を、適切なアミンＲ２−ＮＨ２と反応させ、アミド（ＸＩＶａまたはＸＩＶｂ）を得る。アミド（ＸＩＶｂ）の場合、脱離基（ＬＧ）を適切なアミン（Ｒ３、Ｒ３はＮＲｆＲｇである）と交換し、アミド（ＸＩＶａ）を得る。最後に、アミド（ＸＩＶａ）を標準的な条件下で還元し、所望のアミン（ＩＩＩ）を得る。
第３のアプローチは、以下のスキーム７に記載されるように、置換アリール化合物（ＸＶ）から開始する。
より特定的には、式（ＸＶ）の化合物を対応する有機金属誘導体に変換し、ジメチルホルムアミド（Ｍｅ２ＮＣＨＯ）で処理し、アリールアルデヒド（ＸＶＩ）を得る。適切なアミン（Ｒ２−ＮＨ２）を用いた還元的アミノ化により、所望のアミン（ＩＩＩ）を得る。
本発明の実施形態の代表的な化合物の評価は、本教示の化合物が、哺乳動物のイオンチャネル（例えば、Ｃａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネル）の活性を調節可能であることを示す。
種々の病的な状態、状況、障害または疾患は、特定のイオンチャネルの活性を調節することによって治療することができる。本明細書で使用される場合、「イオンチャネルによって媒介される状態」は、哺乳動物の任意の状態または病的な状態、または哺乳動物が発症する任意の疾患または疾患の症状のうち、１つ以上のイオンチャネル（例えば、Ｃａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネル）の活性を調節することによって治療可能な疾患または改善可能な症状を指す。イオンチャネルによって媒介される状態は、１つ以上のイオンチャネルの異常な機能による場合がある。イオンチャネルは、例えば、イオンチャネルの活性が異常に増大するか、または減少する場合、異常に機能する場合がある。
非限定例として、イオンチャネルによって媒介される状態としては、ニューロンの過剰興奮に関連する状態、異常なグルタミン酸調節、疼痛、痙攣、てんかん、卒中、不安障害、神経障害、外傷性の脳障害、狭心症、高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、糖尿病、尿失禁、顔面紅潮、熱の制御不能およびこれらの組み合わせに関連する状態が挙げられる。
ニューロンの過剰興奮に関連する状態の例としては、限定されないが、痙攣（新生児の 痙攣を含む）、てんかん、一過性運動失調、ミオキミア、脳虚血、脳性麻痺、卒中、外傷性の脳障害、外傷性脊髄障害、呼吸停止、酸素欠乏症、長期にわたる心臓手術およびこれらの組み合わせが挙げられる。
異常なグルタミン酸調節に関連する状態の例としては、限定されないが、異常なグルタミン酸調節に関連する低血糖または疾患、例えば、限定されないが、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳに関連する認知症およびこれらの組み合わせが挙げられる。
不安障害の例としては、限定されないが、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害および特定されない他の不安障害が挙げられる。
疼痛の例としては、限定されないが、種々の侵害重要性疼痛または神経障害性の疼痛、例えば、限定されないが、炎症性疼痛、筋骨格痛、骨痛、仙腰痛、首または背中上部の痛み、内臓痛、体性痛、糖尿病性ニューロパチーに関連する疼痛、癌の痛み、損傷または手術によって生じる疼痛（例えば火傷痛）、頭痛（例えば偏頭痛または緊張性頭痛）およびこれらの疼痛の組み合わせが挙げられる。当業者は、これらの疼痛が重複していてもよいことを理解する。例えば、炎症によって生じる疼痛は、性質上、内臓および筋骨格でおこることがある。他の疼痛の例としては、痛覚過敏症、異痛症または両方の状態に関連する疼痛が挙げられる。上に列挙した疼痛は、急性（持続時間が短い）または慢性（規則的に再発するか、または継続する）であってもよく、中枢性または末梢性であってもよく、末梢性感作または中枢性感作であってもよく、そうでなくてもよい。
したがって、本教示の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）の病的な状態、障害または疾患を治療し、その症状を軽減するのに有用である。病的な状態、障害または疾患またはその症状としては、限定されないが、上述の種々のイオンチャネルによって媒介される状態の１つを挙げることができる。いくつかの実施形態では、本教示の化合物を、疼痛治療に使用する（非限定例として、上述の種々の疼痛を治療する）ことができる。本明細書で使用される場合、「治療する」は、上述の状態を部分的または完全に軽減すること、抑制すること、予防すること、および／または改善することを指す。したがって、本教示は、種々のイオンチャネルによって媒介される状態の治療および疼痛治療のために、本明細書に開示した化合物を活性治療基質として使用することを含む。
例えば、本明細書で開示した化合物は、上述のように、ニューロンの過剰興奮に関連する種々の状態、異常なグルタミン酸調節に関連する種々の状態、種々の不安症および神経障害、狭心症、高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、糖尿病、尿失禁およびこれらの組み合わせを治療するのに有用である。
本明細書に開示した化合物は、末梢神経系または中枢神経系の損傷または病的な変化に関連する、神経障害性の疼痛である慢性疼痛；非限定例として、例えば、腹部、骨盤および／または下腹部に関連する内臓痛または膵炎；筋骨格痛；非限定例として、例えば、骨または関節の変性障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチまたは脊髄の狭窄に関連する骨痛；癌の痛み；非限定例として、例えば、腰または背中上部、脊柱、線維筋痛、顎関節に関連する筋骨格痛、または筋筋膜疼痛症候群；頭痛、例えば、偏頭痛または緊張性頭痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶまたは帯状疱疹、鎌状細胞貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、および本明細書に記載の方法による炎症を含む、疼痛を治療するのにも有用である。
炎症性疼痛は、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、手術または損傷のような種々の医療状態に関連している。神経障害性の疼痛は、例えば、糖尿病性ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頚部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、または、末梢性感作および／または中枢性感作を起こす損傷によって生じる神経の損傷（例えば幻肢痛）、反射***感神経性ジストロフィーまたは開胸後の疼痛、癌、化学物質による損傷、毒素、栄養失調、またはウイルス感染または細菌感染（例えば、帯状疱疹またはＨＩＶ）、またはこれらの組み合わせと関連していてもよい。本発明の化合物の使用方法は、神経障害性の疼痛が、転移による浸潤に対する二次的な状態、有痛脂肪症、火傷または視床の状態に関連する中心性疼痛状態である、治療をさらに含む。
慢性疼痛は、糖尿病、切断術の外傷後の疼痛、腰痛、脊髄損傷、癌、化学物質による損傷、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパチー、毒素、大手術、外傷による末梢神経の損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頚部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、反射***感神経性ジストロフィーまたは開胸後の疼痛、栄養失調、ウイルス感染、細菌感染、転移による浸潤、痛脂肪症、火傷、視床の状態に関連する中心性疼痛状態またはこれらの任意の組み合わせに関連してもよい
本明細書で使用される場合、「慢性疼痛」は、実際に、激しく、局在化しており、鋭く、またはさすような痛み、および／または鈍く、うずくような、広範性または火に焼けるような中枢性または末梢性の疼痛で、長期間続く（すなわち、持続的および／または規則的に再発する）ものを指し、本発明の目的のために、例えば、神経障害性の疼痛および癌の痛みが挙げられる。慢性疼痛としては、神経障害性の疼痛、痛覚過敏症および／または異痛症が挙げられる。
当業者は、上述の少なくとも１種の疼痛は、１つ以上のイオンチャネルの異常な活性（例えば、限定されないが、異常なグルタミン酸調節）に関連する状態によるものであることを理解している。
したがって、本教示は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を哺乳動物に投与する方法を含む。本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与すること」は、本教示の化合物またはこの化合物を含む医薬組成物を直接投与するか、またはこの化合物またはこの化合物を含む医薬組成物を、体内で活性な化合物または基質を等量生成するプロドラッグ誘導体またはアナログを経て間接的に投与することを指す。本方法は、上述の治療が必要な哺乳動物を特定すること、治療の必要な哺乳動物に、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含んでもよい。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、望ましい生体活性または効果を発揮する基質または量を指す。
いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に開示した化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。本教示の化合物は、単独で投与してもよいし、または上述の状態を治療する他の治療的に有効な化合物または治療と組み合わせて投与してもよい。例えば、他の治療的に有効な化合物は、心疾患用薬剤および／または神経系の疾患用薬剤を挙げることができる。神経系の疾患用薬剤は、末梢神経系（ＰＮＳ）の疾患用薬剤および／または中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患用薬剤。
さらに、本教示は、イオンチャネル（限定されないが、Ｃａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネル）の活性を調節するｉｎ ｖｉｔｒｏ法またはｉｎ ｖｉｖｏ法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、Ｃａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネルと、本明細書に開示の化合物とを接触させることを含む。特定の実施形態では、この方法は、この方法は、イオンチャネルの活性を監視することを含む。種々の実施形態では、本教示は、医薬的に有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで投与することを含む、イオンチャネル（例えばＣａｖ２．２電圧依存性カルシウムチャネル）の活性を調節する方法に関する。本明細書で使用される場合、「医薬的に有効」は、目的の生体活性または効果を誘発することができる量を指す。
特定の疾患状態または障害の治療または抑制目的で投与する場合、有効投薬量は、使用する特定の薬剤、投与態様および治療される状態の重篤度、および治療される個体に関連する種々の身体因子に依存して変わってもよいことが理解される。治療用途では、本教示の化合物を、すでに疾患を発症した患者に対し、その疾患の症状または合併症を治療するのに充分な量で与えてもよい。特定の個体の治療で使用される投薬量は、典型的には、主治医によって主観的に決定される。関与する変数としては、特定の状態およびその状況、および患者の体の大きさ、年齢および応答パターンが挙げられる。
さらに、本教示は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と、１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。このような担体の例は、当業者には周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）（開示内容全体は、あらゆる目的のために、本明細書に参考として組み込まれる）に記載の、許容される医薬製造手順にしたがって調製することができる。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」は、毒性という観点で医薬用途で使用することが許容され、活性成分と有害な相互作用のない基質を指す。したがって、医薬的に許容される担体は、処方物の他の成分と適合性であり、生物学的に許容される担体である。補助的な活性成分を医薬組成物に組み込んでもよい。本教示の化合物は、経口または非経口で投与することができ、そのまま、または従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、バインダーまたは錠剤−崩壊剤、またはカプセル化剤として作用可能な１つ以上の基質を挙げることができる。この化合物は、従来の様式で（例えば、既知の抗炎症剤に使用するのと類似した様式で）配合することができる。本明細書に開示の活性化合物を含有する経口処方物としては、任意の従来から使用されている経口形態（錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ剤、薬用キャンデーおよび経口用の溶液、懸濁物または溶液）を挙げることができる。粉末の場合、担体は、精密に分割した固体であってもよく、この固体を、精密に分割した活性化合物と混合する。錠剤の場合、活性化合物を、必要な圧縮性能を示す担体と適切な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮してもよい。この粉末および錠剤は、約９９％まで、またはそれ以上の活性化合物を含有してもよい。
カプセルは、活性化合物と、不活性フィラーおよび／または希釈剤（例えば、医薬的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末化セルロース（例えば、結晶性セルロースおよび微晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなど）との混合物を含有してもよい。
有用な錠剤処方物は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって製造することができ、医薬的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤（限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、ショ糖、ソルビトール、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を利用してもよい。表面改質剤としては、非イオン性および陰イオン性の表面改質剤を挙げることができる。表面改質剤の代表例としては、限定されないが、ポロキソマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンを挙げることができる。本明細書の経口処方物は、活性化合物の吸収性を変えるために、遅延性処方物または徐放性処方物を使用してもよい。さらに、経口処方物は、水または果汁を加え、必要な場合には適切な可溶化剤または乳化剤を加えた活性化合物を投与することからなってもよい。
溶液、懸濁物、エマルション、シロップおよびエリキシル剤を調製するのに、液体担体を使用してもよい。本明細書に記載の活性化合物を、医薬的に許容される液体担体（例えば、水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合物、または医薬的に許容される油または脂肪）に溶解または懸濁させてもよい。液体担体は、他の適切な医薬添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファ、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色素、粘度調整剤、安定化剤および等張性調整剤）を含有してもよい。経口投与用および非経口投与用の液体担体の例としては、限定されないが、水（特に、上述の添加剤を含有するもの、例えば、セルロース誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、および油（例えば、分画ココナツ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体組成物で使用される。圧縮組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容される噴射剤であってもよい。
液体医薬組成物（滅菌溶液または滅菌懸濁物）は、例えば、くも膜下用注射、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射で利用してもよい。滅菌溶液を、静脈投与してもよい。経口投与用組成物は、液体形態または固体形態のいずれかであってもよい。
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁物、エマルション、顆粒または坐剤のような単位投薬形態である。このような形態では、医薬組成物は、適切な量の活性化合物を含有する単位形態にさらに分けられていてもよい。単位投薬形態は、例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、中身の入ったシリンジまたは液体が入った小袋のような、包装された組成物であってもよい。あるいは、単位投薬形態は、カプセルまたは錠剤であってもよく、または包装形態にこのような組成物が適切な数入ったものであってもよい。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの活性化合物を含有してもよく、この量が、１回の投薬または２回以上の投薬で与えられてもよい。このような投薬量は、活性化合物を受容者の血流に入れるのに有用な任意の様式（経口投与、インプラントによる投与、非経口投与（静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射）、直腸投与、膣投与および経皮投与）で投与されてもよい。このような投与は、本教示の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁剤、溶液および坐剤（例えば直腸用坐剤および膣用坐剤）に用いて行うことができる。
いくつかの場合には、乾燥粉末またはエアロゾルの形態で、患者の気管に化合物を直接投与することが望ましい場合もある。鼻孔または気管支内に吸入させることによって投与する場合、本教示の化合物を、例えば、水溶液または部分的に水性の溶液になるように配合してもよい。
本明細書に記載の化合物は、経腸または非経口で投与してもよい（例えば、限定されないが、腹腔内、筋肉内、血管内、くも膜下、関節内または皮下への注射または注入）。これらの活性化合物またはその医薬的に許容される塩の溶液または懸濁物は、ヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤を用い、水と適切に混合して調製することができる。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中の混合物を用いて調製することもできる。通常の貯蔵条件下および使用条件下では、これらの製剤は、典型的には、微生物の成長を抑えるために防腐剤を含有する。
注射に適した医薬形態としては、滅菌水溶液または滅菌分散物、および滅菌注射溶液または滅菌注射分散物をその場で調製するための滅菌粉末が挙げられる。好ましい実施形態では、この形態は滅菌であり、シリンジの中を流れることが可能な粘度である。この形態は、好ましくは、製造条件下および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から守ることができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物および植物油を含有する、溶媒または分散媒体であってもよい。
本明細書に記載の化合物は、経皮投与されてもよい（すなわち、体表面および体内の経路（上皮組織および粘膜組織）の内壁を通って投与されてもよい）。このような投与は、本教示の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁剤、溶液および坐剤（例えば直腸用坐剤および膣用坐剤）に用いて行うことができる。活性化合物を表皮を介して送達する局所投与は、炎症および関節炎の局所的な治療に有用な場合がある。
経皮投与は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性な担体とを含有する経皮パッチを使用して達成することができ、皮膚に対して毒性がなく、皮膚を介して血液の流れにのって全身吸収させることが可能である。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイスのような多くの形態をなしていてもよい。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の、粘性液体エマルションまたは粘性半固体エマルションであってもよい。活性化合物を含有する石油または疎水性石油に吸収性粉末を分散させたもので構成されるペーストも適している。種々の密封性デバイス（例えば、活性化合物を含有し、容器を半透過性膜で覆ったもの（担体を含有してもしなくてもよい）、または活性化合物を含有するマトリックス）を使用し、活性化合物を血流に放出してもよい。他の密封性デバイスは、文献公知である。
本明細書に記載の化合物を、従来の坐剤の形態で、体腔（例えば、直腸または膣）に投与してもよい。坐剤処方物は、従来の物質（ココアバター（坐剤の融点を変えるためのワックスを含有してもしなくてもよい）、グリセリンを含む）で製造することができる。水溶性坐剤用基剤（例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール）を使用してもよい。
液体処方物またはナノカプセルを使用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで本教示の化合物を宿主細胞に導入してもよい。液体処方物およびナノカプセルは、当該技術分野で既知の方法で調製することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野で知られているように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質基質から誘導され、水性媒体に分散した単層または複数ラメラ層の水和液晶でできている。任意の毒性のない、リポソームを形成可能な薬理学的に許容される脂質を使用してもよい。
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を、標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。炎症性疾患の場合、炎症性疾患の治療（特に喘息および関節炎の治療）に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）を、本教示の活性化合物とともに投与してもよい。他の薬剤を本明細書に開示の化合物と同時に投与してもよいし、異なる時間帯に投与してもよい。
本記載全体で、組成物が特定の成分を有し（ｈａｖｉｎｇ）、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、またはあるプロセスが特定のプロセス工程を有し（ｈａｖｉｎｇ）、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、本教示の組成物が、その引用した成分から本質的になるか、またはその成分からなることが想定されており、本教示のプロセスが、その引用したプロセス工程から本質的になるか、またはその成分からなることが想定されている。
本明細書で、ある要素または成分が、引用した要素または成分のリストに含まれている、および／またはそのリストから選択されると記載されている場合、その要素または成分は、引用した要素または成分のいずれか１つであってもよく、引用した要素または成分の２つ以上からなる群から選択されてもよい。
本明細書で単数形を使用している場合、他の意味であると特定的に記載されていない限り、複数形の意味も含む（逆に、本明細書で複数形を使用している場合、他の意味であると特定的に記載されていない限り、単数形の意味も含む）。それに加え、用語「約」が、定量的な数値の前についている場合、他の意味であると特定的に記載されていない限り、本教示は、特定の定量的な値そのものも含む。
工程の順序または特定の作業を行う順序は、本教示が操作可能である範囲に限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または操作は、同時に行ってもよい。
本明細書に記載の化合物は、不斉原子を含有してもよく（キラル中心とも呼ばれる）、化合物のいくつかは、１つ以上の不斉原子または不斉中心を含有していてもよく、この場合、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることがある。本教示および本明細書に開示した化合物は、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）だけではなく、ラセミ体および光学分割した純粋なエナンチオマーであるＲ立体異性体およびＳ立体異性体、およびＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬的に許容される塩を含む。当業者に既知の標準的な手順によって、光学異性体を純粋な形態で得てもよい。この標準的な手順としては、限定されないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成が挙げられる。さらに、本教示は、アルケニル部分を含有する化合物（例えば、アルケンおよびイミン）のｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体を包含する。本教示が、あらゆる可能な位置異性体およびその混合物を包含し、これらの化合物は、当業者に既知の標準的な分離手順（限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィー）によって純粋な形態で得ることができることも理解される。
本明細書全体で、構造は、化学名と一緒に記載されていてもよいし、化学名が記載されていなくてもよい。命名法に疑問が生じる場合、構造が優先する。
本教示の局面は、以下の実施例の観点でさらに理解することができるが、本発明の範囲をいかなる様式にも限定することを意図したものではない。
さらに特定的には、以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用可能な試薬および中間体（適切なアミンおよびカルボン酸）を調製するために、使用可能な種々の合成経路を記載する。
式Ｒ２ＮＨ（ＣＨ２）ｐＡｒＲ３のアミン（以下の実施例で提供されるアミン、および他の市販のアミンまたは当該技術分野で既知の手順によって調製されるアミンを含む）を、種々のカルボン酸および酸誘導体とカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。有用なカルボン酸および活性化誘導体としては、以下の実施例で提供される化合物、および市販の化合物または当該技術分野で既知の手順によって調製される化合物が挙げられる。
化合物番号１〜２９１は、適切な出発物質を用い、代表的なスキーム１〜１８および類似化合物の以下の特定例にしたがって調製した。選択した化合物を以下の表２に示す。
出発物質の置換パターンによって生成物の置換パターンが決まることが有機合成分野の当業者には理解され、当業者は、特定の生成物を調製するための適切な出発物質の選択、合成工程の順序、離れた位置にある官能基を保護する必要性などを通常の判断によって決めることができる。
アミンのアシル化に有用な活性化した酸誘導体の例として、特定の塩化アシルを代表的なスキームに示しているが、当該技術分野で知られるようなアミド結合形成の他の試薬を、本明細書の教示にしたがって式（Ｉ）の化合物の調製に利用することができる。
いくつかの場合には、上述の化合物を、塩酸塩として単離してもよいし、ジオキサン溶液またはジエチルエーテル溶液として単離してもよい。塩酸塩は、気体の無水塩酸を用い、標準的なプロトコルで調製する。当業者は、試験化合物のプロトン化状態が、アッセイ条件（典型的にはアッセイプロトコルで特定される緩衝化状態）のｐＨによって変わり、合成時の化合物の塩形態または遊離塩基のプロトン化状態ではないことを理解している。
有機化学分野の当業者は、以下の代表的なスキームにおけるＲについての記載は一般的な表現であり、Ｒがそれぞれの場合に同じである必要はなく、Ｒは、例えば、本明細書の教示にしたがい、適切な場合には、特に、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲ２およびＲ３上の置換基から選択されてもよいことが理解される。以下のスキームでは、Ａｒは、本明細書の教示にしたがう任意のアリール基をあらわし、アルキル基、アリール基およびシクロアルキル基のうち任意の基は、本明細書の教示にしたがい、置換されていてもよい。
ＨＰＬＣ保持時間について言及する場合、以下のＨＰＬＣ条件を使用した。
ＨＰＬＣ Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３．５ｕ、１５０×４．６ｍｍ；温度４０℃；流速１．２ｍＬ／分；移動相の組成 １０分間で８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液 ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持；注入容積５μＬ；検出波長２１０〜３７０ｎＭ。
ＨＰＬＣ Ｂ：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８ ＥＣ、４．６×２５０ｍｍ、移動相：Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝０．１％ギ酸水溶液、時間／Ｂ（％）：０／９０、３／９０、８／２０、１５／２０、１８／９０、２０／９０；流量：１．０ｍＬ／分；温度５０℃；希釈剤：ＭｅＯＨ。
ＨＰＬＣ Ｃ：移動相の勾配＝２．５分間で５％ アセトニトリル／９５％ 酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）−９５％ アセトニトリル／５％ 酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）、１．５分間保持、再平衡化。カラム＝Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ（商標） Ｃ１８カラム（２×５０ｍｍ、５ｍＭ）。検出＝２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ。
（実施例１Ａ：｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジエチルアミンの調製）
第Ｉ工程：６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミドの調製
４−フルオロアニリン（１５．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に、０℃で、６−クロロ−ニコチノイルクロリド（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、次いでトリエチルアミン（２３．７ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。加え終わったら、反応物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで加温した。３０分攪拌した後、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミド（３５ｇ、１３９．６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＩ工程：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−ニコチンアミドの調製
６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミド（６．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（３８．２ｇ、２５５．３ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（７．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。黄色混合物を加熱し、１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−ニコチンアミド（６．７６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＩＩ工程：６−ジエチルアミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミドの調製
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−ニコチンアミド（６８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、塩酸ジエチルアミン（０．３２６ｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中で混合し、密閉管で１４０℃で６５時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、６−ジエチルアミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミドを固体として得て、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
第ＩＶ工程：｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミンの調製
６−ジエチルアミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミドを、トルエン（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物に懸濁させ、０℃で攪拌した。この反応物に、ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中６５ｗｔ％、１．８ｍＬ）をゆっくりと加えた。この反応物を室温まで加温し、１５分間攪拌し、５０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝ジエチル−アミン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
（実施例１Ｂ：｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジエチルアミン二塩酸塩の代替的な調製法）
第Ｉ工程：（６−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で６時間加熱した。（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、後述の実施例３の手順にしたがって、（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の方法で調製することができる。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；３：７ 酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、（６−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
第ＩＩ工程：（６−ジエチルアミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
（６−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２．９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を密閉管中で混合した。この反応物を１３０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）で精製し、（６−ジエチルアミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
第ＩＩＩ工程：（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（６−ジエチルアミノ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した。三塩化リン（３３６μＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；１：９ 酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
第ＩＶ工程：｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン二塩酸塩の調製
（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩酸ガスを０℃で加えた。反応物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。反応物を濃縮し、｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン二塩酸塩（６６５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例２：シクロプロピル−｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−エチル−アミン二塩酸塩
第Ｉ工程：６−シクロプロピルアミノ−ニコチン酸エチルエステルの調製
エチル−６−クロロ−ニコチネート（１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（１０ｍＬ）とを混合し、密閉容器中で８０℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶液）で精製し、６−シクロプロピルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（６．９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
第ＩＩ工程：６−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステルの調製
６−シクロプロピルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（６．９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５０μＬ）を含有する無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に０℃で溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１．８５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応物をヨウ化エチル（３．０ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えることによって反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶出液）で精製し、６−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（６．４５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
第ＩＩＩ工程：６−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミドの調製
４−フルオロアニリン（４．６５ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、２Ｍ トリメチルアルミニウム トルエン溶液（１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を１時間撹拌した。６−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（６．４５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を加え、反応物を６０℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、メタノールを滴下して反応を停止させた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和酒石酸カリウムナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶出液）で精製し、６−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミド（７．２５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を得た。
第ＩＶ工程：シクロプロピル−｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−エチル−アミン二塩酸塩の調製
６−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミド（７．２５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物中で撹拌し、０℃で、ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中６５ｗｔ％、１６ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで加温し、１５分間攪拌し、５０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応を停止させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶出液）で精製し、シクロプロピル−｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−エチル−アミン（８．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を得た。
遊離塩基を塩酸エーテル溶液で処理し、シクロプロピル−｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−エチル−アミン二塩酸塩（６．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例３：ジエチル−｛６−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン二塩酸塩の調製）
第Ｉ工程：２−ブロモ−６−クロロメチル−ピリジンの調製
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、塩化スルフリル（１．２９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、黄色半固体を得た。この物質をジエチルエーテル／ヘキサンで磨砕し、固体を集め、２−ブロモ−６−クロロメチル−ピリジン（９００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を粘着性白色固体として得た。
第ＩＩ工程：（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０１４４−５３−８、７５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−クロロメチル−ピリジン（８０４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を反応物に加え、混合物を７０℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を油状物として得て、この油状物は放置すると固化した。
第ＩＩＩ工程：（６−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（４７７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、クロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、放置すると黄色固体が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル；１０−２０％ 酢酸エチル クロロホルム溶液）で精製し、（６−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＶ工程：（６−ジエチルアミノ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（６−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（７ｍＬ）懸濁物を密閉容器中で１３０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、塩水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３０−７５％ 酢酸エチル クロロホルム溶液）で精製し、（６−ジエチルアミノ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。
第Ｖ工程：ジエチル−｛６−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン二塩酸塩の調製
（６−ジエチルアミノ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、三塩化リン（１２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ 水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を塩酸エーテル溶液で処理した。得られた固体を集め、ジエチル−｛６−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン二塩酸塩（１８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例４：エチル−シクロプロピル−｛［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミンの調製
第Ｉ工程：（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロアニリン（４．２ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）およびカルボン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をヘキサンで磨砕し、（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。
第ＩＩ工程：（４−フルオロフェニル）−（４−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、２．３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。この反応物に１−ブロモメチル−４−ヨード−ベンゼン（１４．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；５％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（４−フルオロフェニル）−（４−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
第ＩＩＩ工程：（４−シクロプロピルアミノ−ベンジル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（４−フルオロフェニル）−（４−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（４．８６ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（５４０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）と混合し、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。（４−シクロプロピルアミノ−ベンジル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを精製することなく次の工程で使用した。
第ＩＶ工程：［４−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ベンジル］−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
上の工程で得た（４−シクロプロピルアミノ−ベンジル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（１００ｍＬ）と混合し、これにアセトアルデヒド（１．４４ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．６ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、［４−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ベンジル］−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。
第Ｖ工程：エチル−シクロプロピル−｛［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミンの調製
上の工程で得た［４−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ベンジル］−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を３Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、エチル−シクロプロピル−｛［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミン（６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
（実施例５：ジエチル−｛［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミン二塩酸塩の調製）
第Ｉ工程：４−ジエチルアミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミドの調製
４−ジエチルアミノ−安息香酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、４−フルオロアニリン（４４６μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して赤色油状物を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウムとヘキサンおよび少量の酢酸エチルとに分配し、赤色油状物を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウムとヘキサンおよび少量の酢酸エチルとに分配した。得られた沈殿を集め、減圧下で乾燥し、４−ジエチルアミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＩ工程：ジエチル−｛［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミン二塩酸塩の調製
４−ジエチルアミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ボランテトラヒドロフラン錯体（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱して還流させ、３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和塩酸メタノール溶液（６ｍＬ）で処理し、加熱して３時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過し、乾燥し、ジエチル−｛［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミン二塩酸塩（６２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例６：エチル−シクロプロピル−｛［３−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝）アミンの調製）
第Ｉ工程：（４−フルオロフェニル）−（３−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１．１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。この反応物に、１−ブロモメチル−３−ヨード−ベンゼン（７．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；５％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（４−フルオロフェニル）−（３−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。この油状物には、残った（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが含まれていた。
第ＩＩ工程：（３−シクロプロピルアミノ−ベンジル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（４−フルオロフェニル）−（３−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３．８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（３１３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）と混合し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。（３−シクロプロピルアミノ−ベンジル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを精製することなく次の工程で使用した。
第ＩＩＩ工程：［３−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ベンジル］−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
上の工程で得た（３−シクロプロピルアミノ−ベンジル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（３０ｍＬ）と混合し、これにアセトアルデヒド（８４０μＬ、１５ｍｍｏｌ）および酢酸（９３３μＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（３−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ベンジル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。
第ＩＶ工程：エチル−シクロプロピル−｛［３−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミンの調製
上の工程で得た［３−（シクロプロピル−エチル−アミノ）−ベンジル］−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を３Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、エチル−シクロプロピル−｛［３−（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミン（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
（実施例７：（４−フルオロフェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミンの調製）
第Ｉ工程：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの調製
４−フルオロアニリン（１５．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンゾイルクロリド（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。沈殿が生成したら、反応物にジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えて希釈した。トリエチルアミン（２３．７ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いで、反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。濾液を水で処理すると、さらに沈殿が生成した。沈殿を集め、すでに得られた沈殿と合わせた。この物質を減圧下で一晩乾燥し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（３５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＩ工程：（４−フルオロフェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミンの調製
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（７．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃で、ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン中６５ｗｔ％、２２ｍＬ）を滴下した。滴下が終了したら、反応物を加熱して還流させ、１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、反応物に６Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を滴下して処理した。反応物を室温まで加温し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。層分離させ、水相をトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。この物質をジクロロメタンおよびヘキサンで処理し、（４−フルオロフェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミン（５．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例８：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミンの調製）
第Ｉ工程：５−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジンの調製
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でピペリジン（１．５３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３．２３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、５−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジンを白色固体として得た（３．７４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）。
第ＩＩ工程：２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボアルデヒドの調製
５−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン混合物（３．７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃未満で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−７０℃未満で１時間撹拌した。反応物に飽和塩化アンモニウムクロリド（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粘性褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５〜３０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＩＩ工程：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミンの調製
２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．７６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）と混合した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５〜３０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミン（０．９３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
（実施例９：（４−フルオロフェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン二塩酸塩の調製）
第Ｉ工程：２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの調製
２−クロロ−チアゾール−５−イル−メタノール（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、濁った油状物（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を得て、これを精製することなく、次の反応に直接使用した。
第ＩＩ工程：２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル−４−フルオロフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、２６１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。最初の気体発生がおさまってから、反応物を１５分間撹拌した。次いで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、次いで、上で調製した２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを加えた。混合物を加熱して１時間還流させた。冷却した後、冷飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応物を注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、暗色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５〜１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル−４−フルオロフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
第ＩＩＩ工程：４−フルオロフェニル−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル−４−フルオロフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のピロリジン（１．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）溶液を密閉管中で１３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。冷却した後、反応物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、４−フルオロフェニル−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。
第ＩＶ工程：（４−フルオロフェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン二塩酸塩の調製
４−フルオロフェニル−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの遊離塩基をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、これにトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた油をジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩酸エーテル溶液で処理した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥し、（４−フルオロフェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン二塩酸塩（２７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例１０：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン二塩酸塩の調製）
第Ｉ工程：１−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンの調製
ピペリジン−１−カルボチオアミド（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−プロパン−２−オン（８７６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁物を８０℃まで加熱し、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量分析（ＭＳ）で反応を監視した。１時間後、反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ピンク色がかった紫色の液体を得た。液体を氷水（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの固体でゆっくりと処理すると、白色沈殿が生成した。濾過によって固体を集め、減圧下で乾燥した。固体をヘキサンで磨砕し、濾過した。濾液を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、１−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。
第ＩＩ工程：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、２０６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。最初の気体発生がおさまってから、反応物を１５分間撹拌した。次いで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、次いで、上で調製した１−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１時間還流させた。冷却した後、冷飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応物を注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＩＩ工程：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン二塩酸塩の調製
（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた油状物をジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩酸エーテル溶液で処理した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥し、（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン二塩酸塩（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例１１：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン二塩酸塩の調製）
第Ｉ工程：（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−クロロ−チアゾール−５−イル−メタノール（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、濁った油状物（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を得て、これを精製することなく、次の反応に直接使用した。
（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、２６１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。最初の気体発生がおさまってから、反応物を１５分間撹拌した。次いで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、次いで、上で調製した２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを加えた。混合物を加熱して１時間還流させた。冷却した後、冷飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応物を注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、暗色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５〜１０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）。
第ＩＩ工程：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のピペリジン（１０ｍＬ）溶液を密閉管中で１３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。冷却した後、反応物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０〜２０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色油状物として得た（９８１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）。
第ＩＩＩ工程：（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン二塩酸塩の調製
（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた油をジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩酸エーテル溶液で処理した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥し、（４−フルオロフェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン二塩酸塩を白色固体として得た（４７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）。
（実施例１２：４−（（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルチアゾール−２−アミン）
２−［シクロプロピル（エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（０．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および５−アミノインドール（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を攪拌し、これに酢酸（０．１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、１０−５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムで分離し、Ｎ−（｛２−［シクロプロピル（エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンを白色固体として得た（０．２１ｇ、５６％）。
（実施例１３：４−フルオロ−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アニリン）
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．６４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を攪拌し、これに酢酸（１．２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、０−２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムで分離し、４−フルオロ−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アニリンを油状物として得た（０．９８ｇ、６４％）。
（実施例１４：４−フルオロ−Ｎ−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）アニリン）
工程１：６−クロロニコチンアルデヒド（３．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（２．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を攪拌し、これに酢酸（３．６ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、１０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムで分離し、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−フルオロアニリンを白色固体として得た（４．２９ｇ、８６％）。
工程２：２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を攪拌し、０℃で水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１５分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−フルオロアニリン（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で３日間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、０−２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムで分離し、４−フルオロ−Ｎ−（（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）アニリンを油状物として得た（０．１６ｇ、６５％）。
（実施例１５：４−フルオロ−Ｎ−（２−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）エチル）アニリン）
第Ｉ工程：（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルの調製
エチルマロニルクロリド（４．７６ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボチオ酸アミド（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）と混合し、８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製し、（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（９ｇ、定量的）を得た。
第ＩＩ工程：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミドの調製
（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．５５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温でトルエン（１３ｍＬ）に溶解した。２Ｍ トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、メタノールで反応を停止させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機層を集め、飽和酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％−５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、勾配をつけた溶出液）で精製し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミドを得た（０．９３０ｇ、６２％）。
第ＩＩＩ工程：４−フルオロ−Ｎ−［２−（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アニリンの調製
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（０．９００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）と混合したものに、０℃で、１Ｍ 水素化リチウムアルミニウム（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで加温し、７時間攪拌した。混合物に、水（０．２ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）をこの順で加え、反応を停止させた。混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％−５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、勾配をつけた溶出液）で精製し、４−フルオロ−Ｎ−［２−（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］アニリンを得た（０．５２０ｇ、６０％）。
（実施例１６：４−（クロロメチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン）
工程１．シクロプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
シクロプロピルアミン（６．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．６ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）と混合したものをゆっくりと加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を水に注ぎ、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物を得た（１５．４８ｇ、０．０９８ｍｏｌ）。
工程２．シクロプロピル（エチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
シクロプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１４．２４ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）と混合したものを０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％分散物、３．７９ｇ、０．０９５ｍｏｌ）で処理した。加え終わったら、ヨウ化エチル（８．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物を油状物として得た（１７．７４ｇ、０．０９２ｍｏｌ）。
工程３．Ｎ−エチルシクロプロパンアミン塩酸塩
シクロプロピル（エチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を塩化水素（４Ｎ ジオキサン溶液、２００ｍＬ）で処理した。１６時間後、反応物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで微粉化し、次いでヘキサンで微粉化した。次いで、固体を減圧下で乾燥し、生成物を得た（８．６７ｇ、７２ｍｍｏｌ）。
工程４．１−シクロプロピル−１−エチルチオウレア
塩酸シクロヘキシルエチルアミン（１０．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．２ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中で混合し、ベンゾイルイソチオシアネート（１１．９ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）を加え、３時間環流させた。混合物を冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン／エタノール（３００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を加え、混合物を４８時間環流させた。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた油状物をヘキサン／エーテルを用いてかきとり、１−シクロプロピル−１−エチルチオウレアを得た（９．５ｇ、７５％）。
工程５．４−（クロロメチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
１−シクロプロピル−１−エチルチオウレア（９．５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン（８．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）と混合し、８時間環流させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；１／５ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−（クロロメチル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンを得た（８．０ｇ、５６％）。
（実施例１７ ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−ベンズアミド塩酸塩（化合物番号１）の調製）
第Ｉ工程：４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミドの調製
４−フルオロアニリン（２．５８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で４−クロロベンゾイルクロリド（２．９８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄し、４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（５．３８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
第ＩＩ工程：４−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル−メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミドの調製
４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％油分散物、２４１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間攪拌するか、または気体の発生が止むまで攪拌した。反応温度を１５分間で９０℃まで上げ、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン（０．９８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３０分間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと注いだ。水性媒体を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粘性褐色油状物を得た（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）。この物質をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
第ＩＩＩ工程：４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−ベンズアミド塩酸塩の調製
４−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル−メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、クルード）をＮ−メチルピペラジン（４ｍＬ）に溶解した。密閉容器中で、得られた混合物を１３０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、塩水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５−２０％ メタノール ジクロロメタン溶液）によって淡黄色油状物を得た。
得られた油状物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和塩酸ジエチルエーテル溶液（６ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を除去し、４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−ベンズアミド塩酸塩（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例１８ ４−クロロ−Ｎ−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物番号２）の調製）
｛５−［（４−フルオロフェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ジエチルアミン（４０７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に、０℃で４−クロロベンゾイルクロリド（２３０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；１：２ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、４−クロロ−Ｎ−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミドを得た（５９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）。
遊離塩基（３０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１％トリフルオロ酢酸水溶液で処理し、凍結乾燥し、４−クロロ−Ｎ−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（３９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をガム状固体として得た。
（実施例１９：４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イル−メチル）−ベンズアミド塩酸塩（化合物番号３）の調製）
（４−フルオロフェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イル−メチル）−アミン（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に、４−クロロベンゾイルクロリド（１２５μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ メタノール ジクロロメタン溶液）で精製し、４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イル−メチル）−ベンズアミド（２２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
上述の遊離塩基を塩酸エーテル溶液で処理し、４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イル−メチル）−ベンズアミド塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例２０：４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル−メチル）−ベンズアミド塩酸塩（化合物番号４）の調製）
４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散物、０．２４１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間攪拌するか、または気体の発生が止むまで攪拌した。この反応物に、１−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで加熱した。２時間攪拌した後、反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応を停止させた。水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、暗黄色油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；２０−３０％ 酢酸エチル ヘキサン溶液）で精製し、４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル−メチル）−ベンズアミド（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（塩基）：ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ（塩基）：ｔｒ＝３．４分。
上述の遊離塩基を塩酸エーテル溶液で処理し、４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル−メチル）−ベンズアミド塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得た。
（実施例２１：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソブチルアミド塩酸塩（化合物番号３４）の調製）
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオン酸（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁物に、塩化チオニル（２２０μＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱し、１時間環流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドを得た。
２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドをジクロロメタン（５ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（７００μＬ、５ｍｍｏｌ）に溶解し、この溶液に（４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、遊離塩基を単離し、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソブチルアミドを得た。ＭＳ（塩基）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ（塩基）：ｔｒ＝２．７分。
上述の遊離塩基を塩酸エーテル溶液で処理し、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソブチルアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例２２：１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸 （４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド塩酸塩（化合物番号３５）の調製）
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁物に、塩化チオニル（２２０μＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱し、１時間環流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニルクロリドを得た。
１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボニルクロリドをジクロロメタン（５ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（７００μＬ、５ｍｍｏｌ）に溶解し、この溶液に（４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製し、遊離塩基を単離し、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミドを得た。
上述の遊離塩基を塩酸エーテル溶液で処理し、１−（４−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸 （４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド塩酸塩（２３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（実施例２３．４−クロロ−Ｎ−｛［６−（ジフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（化合物番号２７３）の調製）
４−クロロ−Ｎ−｛［６−（ジフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
４−クロロ−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジフェニルアミン（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を攪拌し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で２日間加熱した。混合物を１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を濃縮した。０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュカラムで分離し、４−クロロ−Ｎ−｛［６−（ジフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０３ｇ、２２％）。
（実施例２４：薬理試験）
いくつかの標準的な薬理試験でのカルシウムチャネルの標的に対する活性について、式（Ｉ）の代表的な化合物をスクリーニングする。標準的な薬理試験の手順で示される活性にしたがい、本教示の化合物は、イオンチャネルモジュレーターとして有用であり得る。
（卵母細胞アッセイ）
このアッセイは、本質的に、Ｌｉｎら（１９９７）、Ｎｅｕｒｏｎ １８（１１）：１５３−１６６；Ｐａｎ Ｊ．およびＬｉｐｓｏｍｂｅ Ｄ．（２０００）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０（１３）：４７６８−７５；およびＸｕ Ｗ．およびＬｉｐｓｃｏｍｂｅ Ｄ．（２００１）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２１（１６）：５９４４−５９５１に記載されるように、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞異種発現系を用いて行った（これらの開示内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる）。種々のカルシウムチャネルについてアッセイを行った（例えば、Ｃａｖ２．２サブファミリー）。各試験化合物について、カルシウムチャネルの調節を調べた。Ｃａｖ２．２に対する化合物の効力を測定するために、３０秒ごとに、保持電位−１００ｍＶから約＋１０ｍＶへのパルス間隔２０〜３０ｍｓの５つの脱分極パルスを波長５Ｈｚで適用した。５番目のパルス（Ｐ５）で得られた電流を測定することによって、試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
（ＨＥＫアッセイ）
ＦｕＧＥＮＥ ６ Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７（２００２年４月、Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州インディアナポリス）に記載されるのと類似の様式で、ＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞を一過性にトランスフェクトした。６ウェルプレートに、２ｍＬ中に２．５×１０５細胞で細胞を接種し、一晩インキュベートし、約３０〜４０％の密集度を達成した。小さな滅菌管に、血清を含まない培地を十分に加え、ＦｕＧＥＮＥ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州インディアナポリス）を希釈し、合計容積を１００μＬにした。この培地に、ＦｕＧＥＮＥ ６ Ｒｅａｇｅｎｔ３μＬを加えた。混合物を穏やかに叩き、混合した。あらかじめ希釈したＦｕＧＥＮＥ ６ Ｒｅａｇｅｎｔに、ＤＮＡ溶液２μｇ（０．８〜２．０μｇ／μＬ）を加えた。ＤＮＡ／Ｆｕｇｅｎｅ ６混合物を穏やかにピペッティングし、内容物を混合し、室温で約１５分間インキュベートした。次いで、完全な混合物をＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞に加え、ウェルに分布させ、回転させて均一に分散させた。細胞をインキュベーターに戻し、２４時間放置した。次いで、トランスフェクトした細胞を、３５ｍｍ皿に密度２．５×１０５で繰り返し接種し、５つのガラスカバー片をのせ、低血清（１％）培地で２４時間成長させた。単離した細胞のついたカバー片をチャンバに移し、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３Ｔ／１７細胞から、カルシウムチャネル（例えば、Ｌ型、Ｎ型など）の電流またはカウンタスクリーニングの他の電流を記録した。
ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＷｏｎｇ（１９９１）、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、４３９：６７１−６８９（開示内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる）に本質的に記載されるように、パッチクランプ技術の全細胞電圧クランプの構造を使用し、電圧依存性カルシウム電流を評価した。化合物の阻害効力を評価する（定常状態の濃度−応答分析）ためにカルシウムチャネル（例えば、Ｌ型、Ｎ型など）の電流を記録するために、３０秒ごとに、保持電位−１００ｍＶから約＋１０ｍＶ（電流電圧相関関係のピーク）へのパルス間隔２０〜３０ｍｓの５つの脱分極パルスを波長５Ｈｚで適用した。試験化合物の用途に依存する遮断度の概算値を得るために、一連のパルスの１番目および５番目のパルスで、ＩＣ５０値を決定した（それぞれＰ１およびＰ５、表２）。Ｓａｈ Ｄ．Ｗ．およびＢｅａｎ Ｂ．Ｐ．（１９９４）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４５：８４−９２（開示内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる）に本質的に記載されるように、化合物を評価した。
（ＦＬＩＰＲアッセイ）
ＦＬＩＰＲ Ｃａ２＋シグナルを高めるために、ヒトＣａｖ２．２（サブユニットα１、β３およびα２δで構成されている）およびヒトＫｉｒ２．３に安定にトランスフェクトしたＴＳＡ２０１細胞を使用した。ＦＬＩＰＲアッセイ１日前、これらの細胞をコラーゲンでコーティングされた３８４ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ニュージャージー州フランクリンレークス）に密度２×１０４細胞／ウェルで接種した。各アッセイプレートに、ＦＬＵＯ−４染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）１２ｍＬで希釈し、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）存在下、最終濃度を４μＭにした。培地を除去し、ＦＬＵＯ−４染料溶液２５μＬと交換し、室温で１時間インキュベートした。次いで、細胞プレートをＦＬＩＰＲに置き、染料をアスピレーターで抜き取り、ＨＢＳＳ２５μＬと交換した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）。次いで、ＨＢＳＳをアスピレーターで抜き取り、１％ＤＭＳＯを含有するＨＢＳＳで希釈した化合物２５μＬと交換した。化合物を細胞とともに１５分間インキュベートした。次いで、細胞を２５μＬのＫＣｌ溶液（２ｍＭ ＣａＣｌ２および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する）１４０ｍＭで脱分極させた。細胞のＫＣｌの最終濃度は７０ｍＭであった。
選択した化合物について得られた結果を以下の表３および表４にまとめている。表示データは、１個以上のサンプルを試験している場合には、平均値であらわされている。
本明細書に記載した内容の変形例、改変例および他の実施態様は、本教示の精神および本質的な特徴の精神から逸脱することなく、当業者には想像できるであろう。記載した実施形態に本発明が限定されることを意図しているのではなく、本発明は添付の特許請求の範囲によって限定されることを意図しており、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内に入る全ての変更は、本発明に包含されることが意図されている。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル：
    〔式中、
    は、
    から選択され；
    Ｘは、−ＮＲｃ−、−Ｏ−、−ＣＲａＲｂ−、二価Ｃ１〜６アルコキシ基、二価Ｃ１〜６アルキル基、二価Ｃ２〜６アルケニル基および共有結合から選択され；
    Ｒ１は、それぞれの場合に、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＯ２、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択され；
    Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、インドール、フェニルまたは二環式アリール基であり、ここで、
    該フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＯＲｃおよび−ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ａｒ−Ｒ３は、
    から選択され；
    Ｒ３は、ハロゲン、ピペリジン−４−イル基、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｙ−ＮＲｆＲｇから選択され、
    ここで、該Ｃ１〜１０アルキル基およびＣ１〜１０アルコキシ基は、ハロゲン、フェニル基および−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
    ここで、該ピペリジン−４−イルの環窒素原子は、場合により、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されており；
    Ｙは、それぞれの場合に、独立して、二価Ｃ１〜６アルキル基または共有結合であり；
    ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；
    Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれの場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキル基であり；
    ＲｆおよびＲｇは、それぞれの場合に、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｙ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）、−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）および−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）から選択されるか、
    あるいは、ＲｆおよびＲｇは、これらが結合する窒素原子とともに、５〜７員環シクロヘテロアルキル基または５〜７員環ヘテロアリール基を形成し、該５〜７員環シクロヘテロアルキル基および５〜７員環ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される環ヘテロ原子を２個まで含有し、
    該環のいずれかの硫黄原子は、場合により、１個または２個のオキソ基で置換されており；
    該環の１個以上の窒素原子は、場合により独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｙ−（フェニル）ｑまたは５〜７員環ヘテロアリールで置換されているか、
    該環の１個以上の炭素原子は、場合により独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−ＯＲｃ、−Ｙ−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−（フェニル）ｑ、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）、−Ｙ−（５〜９員環ヘテロアリール）または−Ｙ−Ｏ−（５〜７員環ヘテロアリール）で置換されており；
    ＲｆおよびＲｇのいずれかの位置に存在するフェニル基は、それぞれ場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    ＲｆおよびＲｇのいずれかの位置に存在する５〜７員環シクロヘテロアルキル基、５〜７員環ヘテロアリール基および５〜９員環ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｐは、１、２、３または４であり；
    ｑは、１、２または３であり；
    但し、

    が、
    であり、Ｒ２がシクロアルキルであり、ｐが２である場合、Ａｒ−Ｒ３は、
    ではない。〕。
  2. Ｘが、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  3. Ｘが共有結合である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  4. Ｘが、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−およびシクロブチルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  5. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニルおよびＣ１〜６アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  6. Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、フェニルおよびｔ−ブチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＮＯ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシおよび−ＯＣＨ２−フェニルから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  9. Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メチル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−イソプロピル−フェニル基、３−イソプロピル−フェニル基、ビフェニル−２−イル基、ビフェニル−４−イル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基および４−トリフルオロメチルフェニル基から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  10. Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＯＲｃおよび−ＮＲｄＲｅから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが、上に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  11. Ｒ２が、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル基および３−カルボキシルフェニル基から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  12. Ｒ２が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  13. Ｒ２が、１−ナフチル基、１Ｈ−インドール−５−イル基またはキノリン−６−イル基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  14. Ａｒ−Ｒ３が、
    から選択され、
    Ｒ３が請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  15. Ｒ３がＮＲｆＲｇであり、ＲｆおよびＲｇが請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  16. Ｒ３が、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−フェニル、Ｎ（フェニル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｙ−（５〜７員環ヘテロアリール）から選択され、該フェニル、５〜７員環シクロヘテロアルキル基および５〜７員環ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ＹおよびＲｃが請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  17. Ｒ３が、ジエチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ基、メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ基、メチル（４−クロロベンゾイル）アミノ基、２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基およびシクロプロピル（エチル）アミノ基から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  18. Ｒ３が、請求項１に定義される通りの、場合により置換された５〜７員環シクロヘテロアルキル基または場合により置換された５〜７員環ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  19. Ｒ３が、ジアゼパニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピロリジル基およびチオモルホリニル基から選択され、これらの基は、それぞれ場合により、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは５〜７員環ヘテロアリールで置換された環窒素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−ＯＲｃ、−Ｙ−ＮＲｄＲｅ、−Ｙ−フェニル、−Ｙ−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、−Ｙ−（５〜９員環ヘテロアリール）基または−Ｙ−Ｏ−（５〜７員環ヘテロアリール）基で置換された環炭素原子、ならびに／または１個または２個のオキソ基で置換された環硫黄原子を含み、該フェニル基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；該５〜７員環シクロヘテロアルキル基、該５〜７員環ヘテロアリール基および該５〜９員環ヘテロアリール基は、それぞれ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；そしてＹ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、請求項１に定義されるとおりである、請求項１８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  20. Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲｃ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−（５〜７員環シクロヘテロアルキル）基、Ｃ１〜１０アルキルまたは５〜７員環ヘテロアリール基で場合により置換された窒素原子を環に有する１−ピペラジニル基であり、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  21. Ｒ３が、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル基、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル基および４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル基から選択される、請求項２０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  22. Ｒ３が、トリフルオロメチル、クロロ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステル。
  23. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物およびエステル：
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド；
    ２−メチル−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−アミノ−フェニルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛６−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ４−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−アセチルアミノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−メトキシルエチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−スルファモイル−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−クロロベンゾイル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−ｍ−トリル−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［６−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛６−［メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ５’−｛［（４−クロロ−ベンゾイル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド；
    ４−（５−｛［（４−クロロ−ベンゾイル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド；
    Ｎ−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド；
    Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル］−４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
    ３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ウレア；
    ３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ウレア；
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ウレア；
    （４−フルオロ−フェニル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アクリルアミド；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アセトアミド；
    ２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソブチルアミド；
    １−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸 （４−フルオロ−フェニル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フェニル−ブチルアミド；
    ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−フェニル−イソブチルアミド；
    １−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸 （４−フルオロ−フェニル）−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルと、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  25. さらなる治療薬剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 治療有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、狭心症、高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血および不整脈から選択される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  27. 治療有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、卒中、痙攣、てんかん、外傷性の脳障害および神経障害から選択される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  28. 治療有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、糖尿病、尿失禁、顔面紅潮および熱の制御不能から選択される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  29. 治療有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、被検体の疼痛を治療する方法。
  30. 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記慢性疼痛が、糖尿病、切断術の外傷後の疼痛、腰痛、脊椎損傷、癌、化学物質による損傷、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパチー、毒素、大手術、外傷による末梢神経の損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頚部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、反射***感神経性ジストロフィーまたは開胸後の疼痛、栄養失調、ウイルス感染、細菌感染、転移による浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床の状態に関連する中心性疼痛状態またはこれらの組み合わせに関連するものである、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記疼痛が慢性腰痛である、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記疼痛が神経障害性の疼痛である、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記疼痛が、糖尿病性ニューロパチーに関連するものである、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記疼痛が、ヘルペス後ニューロパチーに関連するものである、請求項２９に記載の方法。
  36. 前記疼痛が、ヘルペス後線維筋痛症に関連するものである、請求項２９に記載の方法。
  37. 治療有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、カルシウムチャネルＣａｖ２によって調節される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  38. 前記疾患または疾患の症状が、カルシウムチャネルＣａｖ２によって調節される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記疾患または疾患の症状が、カルシウムチャネルＣａｖ２．２によって調節される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記被検体が哺乳動物である、請求項２６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、被検体のカルシウムチャネルの活性を調節する方法。
  42. （ａ）式（ＩＩ）のカルボン酸化合物
    と、活性化剤とを反応させる工程と、
    （ｂ）得られた活性化した酸と、式（ＩＩＩ）のアミン
    とをカップリングさせる工程とを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩を製造するための方法。
  43. 前記活性化剤が、塩化チオニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドから選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 治療有効量の式（Ｉａ）の化合物
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｐおよび
    は、請求項１に定義されるとおりである〕
    またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルと、医薬的に許容される担体または賦形剤とを被検体に投与する工程を含む、狭心症、高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血および不整脈から選択される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  45. 治療有効量の請求項４４に定義される式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、卒中、痙攣、てんかん、外傷性の脳障害および神経障害から選択される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  46. 治療有効量の請求項４４に定義される式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、糖尿病、尿失禁、顔面紅潮および熱の制御不能から選択される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  47. 治療有効量の請求項４４に定義される式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、被検体の疼痛を治療する方法。
  48. 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記慢性疼痛が、糖尿病、切断術の外傷後の疼痛、腰痛、脊椎損傷、癌、化学物質による損傷、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパチー、毒素、大手術、外傷による末梢神経の損傷、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頚部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、反射***感神経性ジストロフィーまたは開胸後の疼痛、栄養失調、ウイルス感染、細菌感染、転移による浸潤、有痛脂肪症、火傷、視床の状態に関連する中心性疼痛状態またはこれらの組み合わせに関連するものである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記疼痛が慢性腰痛である、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記疼痛が神経障害性の疼痛である、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記疼痛が、糖尿病性ニューロパチーに関連するものである、請求項４７に記載の方法。
  53. 前記疼痛が、ヘルペス後ニューロパチーに関連するものである、請求項４７に記載の方法。
  54. 前記疼痛が、ヘルペス後線維筋痛症に関連するものである、請求項４７に記載の方法。
  55. 治療有効量の請求項４４に定義される式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、カルシウムチャネルＣａｖ２によって調節される疾患または疾患の症状を治療する方法。
  56. 前記疾患または疾患の症状が、カルシウムチャネルＣａｖ２．２によって調節される、請求項５５に記載の方法。
  57. 請求項４４に定義される式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを被検体に投与する工程を含む、被検体のカルシウムチャネルの活性を調節する方法。
  58. 前記被検体が哺乳動物である、請求項４４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 式（Ｉａ）が、
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンズアミド；
    およびその医薬的に許容される塩、水和物およびエステルから選択される、請求項４４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  60. 被検体の狭心症、高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、卒中、痙攣、てんかん、外傷性の脳障害、神経障害、尿失禁、顔面紅潮、熱の制御不能、疼痛から選択される疾患または疾患の症状、またはカルシウムチャネルＣａｖ２によって調節される疾患または疾患の症状の治療で使用するための、あるいはカルシウムチャネルの活性の調節のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  61. 被検体の狭心症、高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、卒中、痙攣、てんかん、外傷性の脳障害、神経障害、尿失禁、顔面紅潮、熱の制御不能、疼痛から選択される疾患または疾患の症状の治療、またはカルシウムチャネルＣａｖ２によって調節される疾患または疾患の症状の治療、あるいはカルシウムチャネルの活性の調節のための医薬の調製における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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