JP2010511159A - invitroにおける神経変性疾患の診断及び早期診断のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ADは、アミロイドプラークの形成、神経原腺維束の形成、及び神経細胞の損失という三つの重要な病理学的特徴によって分類されるが、死後にのみ検出することができる(概要として参考文献1を参照;番号の形式で記載される参考文献は、以下の記載に続く参考文献のリストに関する)。アミロイドプラークは、アミロイド-β-タンパク質のニューロン外の凝集物からなり、神経原腺維束は、主にタウ−タンパク質と神経腺維を含む。プラークと神経原腺維束の形成は、神経細胞の死の原因であると推測されている。
(a) 主観的および客観的認知損傷を有さない人(本願の文脈で、対照群を表す)
(b) 主観的に減衰した認知能力について不満を言うが、認知欠陥を発見することができない患者(本願の文脈で、「SCI」患者の群であり、「SCI」は「主観的認知損傷」を表す)
(c) 軽度の認知損傷が見られ、「ADの可能性(pos AD)」と診断され、他の認知症原因疾患が存在しない患者(本願の文脈で、「MCI pos AD」群であり、「MCI」は「軽度認知損傷」を表す)
(d) 徐々に始まりゆっくりと進行する相当な認知損傷に対する典型的な臨床上状態を有し、他の認知症の原因を排除することができる「おそらくAD」と診断される患者の群(本願の文脈で、「pr AD」群であり、略号は「おそらくアルツハイマー」を表す)。
1.脳特異的であって、これらの疾患の神経病理学的な基本的特徴を検出すること。
2.診断感度及び特異性が少なくとも80%あること。
3.バイオマーカーの疾患特異的変化が、適切な治療手段を開始できるようにするために、できるだけ疾患の早期の段階でそれ自体明白であること(参考文献8)。
1. アポリポタンパク質C-I免疫アッセイ
血漿中の免疫診断的に測定可能なアポC-Iの直接測定を、出願人のドイツ特許出願DE 103 43 815 A1号に記載されているのと同じサンドウィッチ免疫アッセイを使用して成立させた。特にこのアッセイは以下の構造を有している。
a) コートしたチューブ:ポリスチレンチューブ(Greiner)を、アポリポタンパク質C-Iに対する市販のアフィニティ精製したポリクローナル抗体(供給源;Acris antibody A, Bad Neuheim, Germany)でコーティングした。製造者の情報によれば、前記抗体は、ヒトアポC-Iでウサギを免疫化することにより取得され、セファロースアフィニティカラムを介してヒトアポリポタンパク質C-Iで精製されたものである。コーティングのために、300 μlのPBS中で0.2 μgの抗体をポリスチレンチューブ(Greiner, Germany)に結合させ、チューブをヒツジ抗ウサギIgG抗体(Sigma)でコーティングした。この結合を、室温で18時間後に完了させた。その後前記チューブを、PBS中0.5 %血清アルブミン(BSA)の3 ml分で2回洗浄した。それらを真空中においた後、チューブをアポリポタンパク質C-I免疫アッセイ用の個体相として使用した。
b) アクリジニウムエステルマーク化抗体:PBS 100 μl中のヒトアポリポタンパク質C-Iに対する別の抗体100 μg(ウサギ由来;供給源:Academie Bio-Medical Company, Texas, USA)を、アクリジニウムNHSエステル10 μg(10 μlアセトニトリル中)と反応させた。室温で10分間インキュベートした後、反応混合物の非変換成分をSW 300のHPLC(Waters)により分離して、マーク化した抗体を精製した。免疫アッセイで使用するために、PBS中のマーク化抗体を、約1,000,000 RLU/300 μl(RLU =相対光単位)でチューブの壁に飽和させるために、0.5%のBSAおよび1 mg/mlのウサギIgGで調整した
のように記載される構成成分より構成された。
血清または血漿を、PBS, 0.5% BSAで1:10,000に希釈した。それぞれにおいて、その300 μlを、上記の固定化抗体でコーティングしたチューブにピペットで注入し、その後撹拌しながら(Heidolph回転振動機上300 rpm)、室温で4時間インキュベートした。その後チューブの中身をPBSで洗浄し(それぞれにおいてPBS 1 mlで4回、満たし、デカンテーションした)、チューブの壁面に結合したアポリポタンパク質C-Iを、室温300 rpmで20時間、アクリジニウムエステルマーク化抗アポリポタンパク質C-I抗体のチューブあたり300 μlで反応させた。その後、結合していないマーク化抗体を、毎回1 mlのPBSで5回洗浄することにより除去し、残りの化学発光をBerthold 952 Tイルミノメーター中で既知の方法により測定した。
免疫診断的に測定される「遊離」アポC-Iの濃度に対する参照値を測定するために、認知障害の兆候を示さず、血流中のアポC-Iレベルに影響を及ぼすことが既知である他の検出可能な疾患(腫瘍疾患;重篤な感染、または炎症)に罹患していない、兆候のない対照人60人のEDTA血漿中で測定を実行した。対照群に対して、測定したアポC-I濃度よりメジアン値332 μg/mlが測定された。
対照 > SCI > MCI pos AD 〜 prob AD
の方向で兆候の重篤度とともに減少する。
Claims (8)
- 神経変性疾患の検出および早期検出のため、神経変性疾患の重篤度を測定するため、ならびに神経変性疾患の経過および予後を評価するためのin vitroにおける方法であって、免疫診断アッセイ法を用いて、主観的または客観的に検出可能な認知障害に罹患している患者の血清または血漿サンプル中における、免疫反応性アポリポタンパク質アポC-Iの濃度を測定し、神経変性疾患の存在、または神経変性疾患に典型的な神経変性疾患の早期形態の存在に関して、あるいは前記疾患の経過、ならびに/あるいは疾患の回避または治療に対する取り組みの成功度に関して、測定濃度に基づいて結論が導き出される方法。
- 前記免疫診断アッセイ法がサンドウィッチ型の免疫アッセイであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、レヴィー小体を有する認知症(DLB)、前頭側頭型認知症(FTD)、および種々の形態の血管認知症(VD)からなる群より選択される認知症であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- アルツハイマー病(AD)の早期形態を検出するために、アルツハイマー診断の一部として実行されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- それぞれの臨床像の情報を示す少なくとも1つのさらなる生化学的または生理学的パラメーターを同時に測定し、神経変性疾患を詳細に診断するために評定される少なくとも2つの測定変数のセットの形式にある測定結果を取得する、マルチパラメーター測定の一部として実行されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫反応性アポC-Iの測定に加えて、ナトリウム利尿ペプチド、炎症のメディエーター、補体成分、サイトカイン、ケモカイン、血液凝固剤および線維素溶解因子、急性期タンパク質、ならびにフリーラジカル化合物からなる群より選択される少なくとも1つのさらなる生化学的パラメーターを、マルチパラメーター測定の一部として測定することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- マルチパラメーター測定が、チップ技術測定装置による、または免疫クロマトグラフィー測定装置による同時測定として達成されることを特徴とする、請求項5または6に記載の方法。
- マルチパラメーター測定の複合測定結果の評定が、コンピュータープログラムを用いて達成されることを特徴とする、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
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