JP2010510970A - ゾレドロン酸の結晶形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ゾレドロン酸の低水溶性塩の新規の結晶形、これらの結晶形の調製法、これらの結晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるこれらの結晶形の使用に関する。本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の使用に関する。
Description
本発明は、ゾレドロン酸の低水溶性塩の新規の結晶形、これらの結晶形の調製法、これらの結晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるこれらの結晶形の使用に関する。
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の使用に関する。
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物の使用に関する。
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物の使用に関する。
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の非晶形使用に関する。
医薬であるゾレドロン酸は、骨が関与する進行性悪性腫瘍の患者における骨関連事象(病的骨折、脊髄圧迫、骨への放射線投与または手術、または腫瘍誘発性高カルシウム血症)の予防;腫瘍誘発性高カルシウム血症;パジェット病、OPの処置および反復性股関節骨折の予防に使用されている。一般に、ゾレドロン酸の調製は本分野において既知である。しかしながら、同じ薬剤の異なる多形形態が、ある薬剤的に重要な特性において実質的差異を有し得ることもまた既知である。それ故、ゾレドロン酸の新規の固体形態および新規の調製法が必要とされ続けている。
一態様として、本発明は、“ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩”としても既知である、1個のカルシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形を提供する。好ましくは、1個のカルシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形は、図1に示す通り、反射角2シータ(θ)が7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図1に示す通り、反射角2θが7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する1個のカルシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形である。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、1個のカルシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
一態様として、本発明は、“ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩”としても既知である、1個のカルシウムと1個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形は、図2に示す通り、反射角2θが5.7、6.5、9.0、10.6、12.9、17.4、18.1、18.8、19.7、20.2±0.2度でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態でゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図2に示す通り、反射角2θが5.7および6.5±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する1個のカルシウムと1個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形である。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、1個のカルシウムと1個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
一態様として、本発明は、1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Iを提供する。好ましくは、1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Iは、図3に示す通り、反射角2θが9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7、24.3±0.2度でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図3に示す通り、反射角2θが9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7、24.3±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Iである。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Iの結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
一態様として、本発明は、1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIを提供する。好ましくは、1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIは、図4に示す通り、反射角2θが9.1、13.0、17.7、18.0±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図4に示す通り、反射角2θが9.1±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIである。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、1個の亜鉛と2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIの結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
一態様として、本発明は、“ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩”としても既知である、1個のマグネシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形を提供する。好ましくは、1個のマグネシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形は、図5に示す通り、反射角2θが4.5、6.1、7.7±0.2の反射角でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図5に示す通り、反射角2θが6.1、7.7±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する1個のマグネシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形である。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、1個のマグネシウムと2個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形および薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
一態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物は、図6に示す通り、反射角2θが12.0、12.8、15.7、18.8、21.2、21.7、22.9±0.2でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図6に示す通り、反射角2θが12.8±0.2でピークを含むX線回析パターンを有するゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物である。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
一態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物は、図7に示す通り、反射角2θが9.2、10.3、10.7、13.3、16.3、18.4、21.5、21.8、22.8±0.2の反射角でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図7に示す通り、反射角2θが9.2および10.3±0.2でピークを含むX線回析パターンを有するゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物である。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
一態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形は、図8に示す通り、反射角2θが10.6、12.9、13.2、16.2、18.0、21.2±0.2の反射角でピークを含むX線回析パターンを有する。
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも80%は、図8に示す通り、反射角2θが10.6±0.2でピークを含むX線回析パターンを有するゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形である。多様な局面および変異が提供される。
更に別の態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
更に別の態様として、本発明はまたゾレドロン酸の遊離酸の非晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の非晶形の使用に関する。
他の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する分野の通常の技術者が通常理解するものと同じ意味を有する。本発明に記載のものと同等または等価ないずれの方法および材料を本発明の実施または試験において用いることが可能であるが、好ましい方法および材料を記載する。
本発明の目的で、次の用語を以下に定義する。
“薬学的に許容される”は、通常無毒で、そして生物学的に望ましくないものではなく医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そして動物使用および/またはヒト医薬使用のために許容されるものを包含する。
“薬学的に許容される”は、通常無毒で、そして生物学的に望ましくないものではなく医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そして動物使用および/またはヒト医薬使用のために許容されるものを包含する。
“貧溶媒”は、ある物質の存在する溶液に添加すると、当該物質の溶解度を低下させる溶媒である。
“組成物”なる語は、粉末、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エマルジョンおよび/またはそれらの混合物を包含するが、それに限定されるものではない。“組成物”なる語は、特定の量で特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成分の混合から、直接的にまたは間接的に、得られるいかなる生成物をも包含することを意図する。“組成物”は、単一の化合物または複数の化合物の混合物を包含し得る。“化合物”は、同一の化学構造の分子を含む化学物質である。
“医薬組成物”なる語は、活性成分(複数もある)、担体を構成する薬学的に許容される賦形剤を含む賦形剤、ならびに任意の2種またはそれ以上の成分の配合、複合体形成または凝集から、または1種またはそれ以上の成分の解離から、または1種またはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的にまたは間接的に得られるいかなる生成物をも包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、活性成分、追加の活性成分(複数もある)および薬学的に許容される賦形剤を混合することにより製造されるいかなる組成物をも包含する。
“賦形剤”なる用語は、活性成分ではない医薬生成物の構成成分、例えば注入剤、希釈剤および担体を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は、好ましくは通常安全で、無毒であり、生物学的にもそれ以外でも所望されないものではなく、かつ動物使用、ならびにヒト医薬使用に許容される。本明細書および特許請求の範囲で使用される“薬学的に許容される賦形剤”は、1種および1種以上の両方の当該賦形剤を包含する。
“治療的有効量”は、疾病の処置または予防のために投与する際、当該疾病に対する処置または予防に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。当該“治療的有効量”は、化合物、疾病、および重症度および処置される患者の年齢、体重等により変動する。
化学反応を言うとき、“処理する”、“接触する”および“反応する”なる語は、本明細書中で互換的に使用され、そして指示されるおよび/または所望される生成物を生成するために、適切な条件下で、2種またはそれ以上の反応物を添加または混合することに言及される。指示されるおよび/または所望される生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加される2種の反応物の組み合わせから直接的に起こらないかもしれない、すなわち最終的に指示されるおよび/または所望される生成物の形成へと導く混合物中に生成される1種またはそれ以上の中間体があるかもしれないことが理解されるべきである。
組成物の言及において本明細書中で使用される“実質的にない”なる語は、組成物が含まない物質形態が、当該技術分野で既知の方法により検出可能でないことを意味する。
“本質的に純粋な”なる語は、本発明の文脈において、式(I)の酸添加塩の結晶の重量で、本質的には少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%が、本発明の結晶形中に存在することを意味すると理解される。
米国特許4,939,130(‘130特許)は、ゾレドロン酸を請求している。本発明は、特には、上述に示す、好ましくはゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形I、ゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形III、およびゾレドロン酸の遊離酸一水和物の結晶形IVとして本明細書に言及される特定の形態に関する。
同一薬剤の異なる固体形態は、医薬としてのそれらの使用に関連する機能的意味を有する特徴を含む、異なる特性を示し得て、溶解速度およびバイオアベイラビリティーといった薬学的に重要な特性における実質的な差異を有し得る。同様に、異なる多形は、例えば湿潤性、流動性等といった、異なる製造上の特性有し得て、それらは市販の製剤に対する活性薬剤としての適合性に影響を与え得る。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の固体結晶形を、組成物の総重量で、少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の1:2カルシウム塩の固体結晶形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸のカルシウム塩の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形を含有する。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の固体結晶形を、組成物の総重量で、少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の1:1カルシウム塩の固体結晶形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸のカルシウム塩の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形を含有する。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iの好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iからなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の固体結晶形Iを、組成物の総重量で、少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の1:2亜鉛塩の固体結晶形Iである。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の亜鉛塩の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iを含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iを含有する。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIの好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIからなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の固体結晶形IIを、組成物の総重量で少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の1:2亜鉛塩の固体結晶形IIである。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の亜鉛塩の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIを含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIを含有する。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の固体結晶形を、組成物の総重量で、少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の1:2マグネシウム塩の固体結晶形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸のマグネシウム塩の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形を含有する。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、認められる2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、認められる2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の固体結晶一水和物を、組成物の総重量で少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の遊離酸の固体結晶一水和物である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、認められる2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に認められる2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の固体結晶三水和物を、組成物の総重量で少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の遊離酸の固体結晶三水和物である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の遊離酸の結晶三無水物の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を含有する。
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、認められる2θ角度またはd間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に認められる2θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
本明細書に報告される各2θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±0.2である。
1つ以上の物理学的特性および/または分光学的特性は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の固体結晶無水形を、組成物の総重量で少なくとも80%を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の遊離酸の固体結晶無水形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形の総重量の20%以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。1つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも90%のゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも95%のゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形を含有する。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形の製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) 1カルシウム対2ゾレドロン酸のモル比でCaCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形である、その沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) 1カルシウム対2ゾレドロン酸のモル比でCaCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形である、その沈殿物を単離する
ことを含む。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形の製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸溶液を提供し;
(b) 1カルシウム対1ゾレドロン酸の等モル比でCaCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸溶液を提供し;
(b) 1カルシウム対1ゾレドロン酸の等モル比でCaCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iの製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) 1亜鉛対2ゾレドロン酸のモル比でZnCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iであるその沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) 1亜鉛対2ゾレドロン酸のモル比でZnCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iであるその沈殿物を単離する
ことを含む。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIの製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) 1亜鉛対2ゾレドロン酸のモル比でZnCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIであるその沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) 1亜鉛対2ゾレドロン酸のモル比でZnCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIであるその沈殿物を単離する
ことを含む。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形の製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供;、
(b) 1マグネシウム対2ゾレドロン酸のモル比でMgCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供;、
(b) 1マグネシウム対2ゾレドロン酸のモル比でMgCl2を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形の製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形で種晶添加し、その反応混合物をアルコール溶媒と接触させて沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形で種晶添加し、その反応混合物をアルコール溶媒と接触させて沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形の製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中と水との混合液中にゾレドロン酸の無水形または一水和物を含む懸濁液を提供し;
(b) その懸濁液を平衡化し
(c) ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中と水との混合液中にゾレドロン酸の無水形または一水和物を含む懸濁液を提供し;
(b) その懸濁液を平衡化し
(c) ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の無水物の結晶形の製造方法を提供し、該方法は:
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) そのゾレドロン酸の遊離酸からなる該溶液を冷却し、そしてその反応混合物を貧溶媒と接触させて沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
(a) プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し;
(b) そのゾレドロン酸の遊離酸からなる該溶液を冷却し、そしてその反応混合物を貧溶媒と接触させて沈殿物を形成させ;そして
(c) ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形I、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形であるゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物もまた提供される。本活性化合物に加えて、医薬組成物は、通常医薬活性を欠くが、例えば医薬組成物の安定性、無菌性、バイオアベイラビリティーおよび製剤容易性を増強させ得る多様の有用な特性を有する、賦形剤としてもまた既知の、1種以上の薬学的に許容される担体を包含する。これら担体は、薬学的に許容され、それらは、適切に服用される場合に、ヒトまたは動物に害はなく、そして特定の製剤において他の成分と適合することを意味する。当該担体は、固体、半固体または液体であってもよく、そして化合物とバルクで、しかし最終的には単位用量の製投与形態態、すなわち、特定量の活性成分を含有する物理的に別々の単位、例えば錠剤またはカプセル剤に製剤し得る。医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種以上の活性医薬化合物を包含してもよい。
医薬組成物は、懸濁液、溶液、エリキシル剤、エアロゾルまたは固体投与形態の形態であってもよい。
医薬組成物は、吸入、経口、直腸、非経口(皮下、皮内、筋肉内および静脈内を含む)、埋め込みおよび経皮投与を含むが、それに限定されない、多様な投与方法に適切な多様な製剤が、考慮される。ある特定の場合、最も適切な投与経路は、被験者の状態の持続時間、所望の処置期間、処置される状態の性質および重症度、および使用中の特定の製剤による。製剤は、バルクでもまたは単位投与形態でもよく、そしてある特定の製剤については当該技術分野で周知の方法で調製されてよい。
単位投与形態中に含有される活性成分量は、その活性成分が存在する製剤の型に依存する。医薬組成物は、一般的に、活性成分の重量で約0.1%〜重量で約99%、好ましくは経口投与用では重量で約1%〜約50%および非経口投与用では重量で約0.2%〜重量で約20%含有する。
経口投与に適切な製剤は、カプセル(硬および軟)、薬包、ロゼンジ(lozenges)、シロップ、坐剤および錠剤を含み、それぞれ;粉末または顆粒として、水溶性または非水溶性の液体中の溶液または懸濁液として;または水中油型または油中水型エマルジョンとして、予め決められた量の活性化合物を含有する。当該製剤は、活性化合物および適切な1担体または複数の担体との会合となる段階を含むいかなる適切な薬学的方法でも調製されてもよい。固体製剤の単位用量に対する活性成分の量は、ゾレドロン酸の製造についての従来技術で記載の通りであってもよい。
別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を使用する処置法をも提供する。被験者は、ヒトまたは動物、好ましくはヒトを意味する。本発明で考慮される動物は、本発明の化合物により安全に処置可能ないかなる動物をも含む。最も注目すべきは、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形I、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形で、それらは癌の処置に非常に有用となり得る。
本発明は、特には、既述の疾病の1つの処置用に、またはその処置用の薬剤の製造において、本明細書に開示される、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形I、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形に関する。
本発明はまた、既述の疾病、特には腫瘍性疾患を患っている温血動物の処置法に関し、ある量のゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形I、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形で、関係する疾病に対して効果的であり、特には抗増殖および特には腫瘍阻害効果を有する量が、当該処置を必要とする温血動物に投与される。本発明は、更には、ヒトまたは動物の身体の処置に、特には、種々の固体腫瘍、および更に特には、例えば、乳癌、大腸癌、卵巣癌および白血病の処置に使用する医薬組成物の製造に対する、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形I、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形の使用に関する。種、歳、個々の状態、投与方法、および該当する臨床像に依存して、有効量は、例えば1日用量で1−2500mg、好ましくは1−1000mg、特には5−500mgが、約70kgの体重の温血動物に投与される。
本発明はまた、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形I、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形またはすべての結晶形の組み合わせの有効量、特には既述の疾病の1つの予防または処置に有効な量を、局所:経腸、例えば経口または直腸;または非経口投与に適切であり、そして無機または有機、および固体または液体であってもよい、薬学的に許容される担体と一緒に含有する医薬製剤に関する。特には、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリセリン;および/または潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、典型的には、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム;および/またはPEGと一緒に、活性物質を含有する錠剤またはゼラチンカプセルは、経口投与に使用される。錠剤は同様に、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、典型的にはコーン、コムギまたはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;そして所望であれば、崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム;および/または発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、香料および甘味剤を含有してもよい。本発明の薬理学的に活性な化合物は、更には非経口投与または点滴溶液用の製造形態で使用されてもよい。当該溶液は、好ましくは等張性の水溶液または懸濁液であり、これらは、例えば、活性物質を単独か、または担体、例えばマンニトールと一緒にかのいずれかで含有する凍結乾燥製剤の場合には、おそらく使用前に調製される。医薬組成物は、滅菌されてもよく、および/または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および/または乳化剤;可溶化剤;浸透圧を調節するための塩;および/または緩衝液を含有してもよい。本発明の医薬製剤は、所望であれば、更には薬理学的に活性な物質、例えば抗菌剤を含有してもよく、それ自体周知の方法、例えば、従来法の混合、造粒、コーティング、溶解、または凍結乾燥工程により製造され、そして約1〜100%、特には約1%〜約20%の活性物質または複数の活性物質を含有する。
本発明は、更には本発明の化合物および組成物の製造、ならびにそれらの有用性を詳細に記載する以下の実施例を参照して定義される。本発明の目的および関心から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの改変が実施され得ることは、当業者には明らかである。以下に続く実施例は、本明細書で定義されるまたは本明細書で特許請求されるように、本発明の範囲を限定する意図はない。
実施例1:ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形の製造法
メカニカルスターラーを有する2500mLの3口フラスコ中に、50gゾレドロン酸および1380mLの水を添加する。この混合物を、すべて溶液になるまで、約90℃に加熱する。この透明溶液に345mLの水中19g塩酸カルシウムニ水和物を含む溶液を添加する。その混合物を室温まで冷却し、一夜撹拌する。Ca塩沈殿物をその後、濾過して単離し、水で洗浄し、一夜50度で、真空オーブン内で乾燥する。これにより、以下の組成からなる49.8gのCa塩が得られる:C:18.93;H:3.82;N:8.65;P:20.1;Ca:6.36;H2O:8.48。これは三水和物に相当する。融点>230℃。
メカニカルスターラーを有する2500mLの3口フラスコ中に、50gゾレドロン酸および1380mLの水を添加する。この混合物を、すべて溶液になるまで、約90℃に加熱する。この透明溶液に345mLの水中19g塩酸カルシウムニ水和物を含む溶液を添加する。その混合物を室温まで冷却し、一夜撹拌する。Ca塩沈殿物をその後、濾過して単離し、水で洗浄し、一夜50度で、真空オーブン内で乾燥する。これにより、以下の組成からなる49.8gのCa塩が得られる:C:18.93;H:3.82;N:8.65;P:20.1;Ca:6.36;H2O:8.48。これは三水和物に相当する。融点>230℃。
実施例2:ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形の製造法
エルレンマイヤーフラスコ中、2.9gゾレドロン酸を10mLの水酸化ナトリウム溶液2N中に溶解する。この溶液に、80mLの水中に2.22g塩酸カルシウムを含む溶液を、室温で添加する。その混合物を室温で数時間、撹拌後、形成される白色沈殿物を濾過し、そして水で洗浄する。真空オーブン内で一夜乾燥することにより、以下の組成を有する3.9gの白色生成物が得られる:C:15.46;H:4.18;N:7.18;P:16.3;Ca:10.6;H2O:18.36。
エルレンマイヤーフラスコ中、2.9gゾレドロン酸を10mLの水酸化ナトリウム溶液2N中に溶解する。この溶液に、80mLの水中に2.22g塩酸カルシウムを含む溶液を、室温で添加する。その混合物を室温で数時間、撹拌後、形成される白色沈殿物を濾過し、そして水で洗浄する。真空オーブン内で一夜乾燥することにより、以下の組成を有する3.9gの白色生成物が得られる:C:15.46;H:4.18;N:7.18;P:16.3;Ca:10.6;H2O:18.36。
実施例3:ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iの製造法
メカニカルスターラーを有する2500mLの3口フラスコ中に、50gゾレドロン酸、1382mLの水および84.5mLの水酸化ナトリウム溶液2Nを撹拌しながら添加する。これにより透明溶液が得られる。この溶液に、346mLの水中23.5gの塩酸亜鉛を含む溶液を添加する。結果得られる白色懸濁液を、一夜撹拌する。沈殿したZn塩をその後、濾過して単離し、水で洗浄し、一夜50度で、真空オーブン内で乾燥する。これにより、以下の組成を有する51gのZn塩が得られる:C:18.76;H:3.38;N:8.65;P:20.2;Zn:11.0およびH2O:3.81、これはXRPDによると2種の態種(modifications)からなる混合物である。
メカニカルスターラーを有する2500mLの3口フラスコ中に、50gゾレドロン酸、1382mLの水および84.5mLの水酸化ナトリウム溶液2Nを撹拌しながら添加する。これにより透明溶液が得られる。この溶液に、346mLの水中23.5gの塩酸亜鉛を含む溶液を添加する。結果得られる白色懸濁液を、一夜撹拌する。沈殿したZn塩をその後、濾過して単離し、水で洗浄し、一夜50度で、真空オーブン内で乾燥する。これにより、以下の組成を有する51gのZn塩が得られる:C:18.76;H:3.38;N:8.65;P:20.2;Zn:11.0およびH2O:3.81、これはXRPDによると2種の態種(modifications)からなる混合物である。
この生成物の46.3gを、2Lのエタノール:水1:1中で一夜撹拌し、濾過および一夜50度で、真空オーブン内で乾燥することにより、1種の態種が46.9gを得られる。この生成物は、以下の組成を有する:C:18.01;H:3.62;N:8.20;P:19.1;Zn:10.5およびH2O:8.08。
実施例4:ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形の製造法
500mLの3口フラスコ中、2.9gゾレドロン酸を、80mLの水および10mLのNaOH 2N中に溶解する。この溶液に、80mLのエタノール中0.408gの塩化マグネシウム六水和物を含む溶液を、室温で添加する。室温でその反応混合物を撹拌する間に、その生成物はゆっくりと結晶化する。数時間撹拌後、形成される白色沈殿物を濾過し、そしてエタノールで洗浄する。一夜、真空オーブン内で乾燥すると、以下の組成を有する2.79gの白色生成物が得られる:C:17.87;H:3.22;N:8.22;P:18.6;Mg:1.45;H2O:7.73。
500mLの3口フラスコ中、2.9gゾレドロン酸を、80mLの水および10mLのNaOH 2N中に溶解する。この溶液に、80mLのエタノール中0.408gの塩化マグネシウム六水和物を含む溶液を、室温で添加する。室温でその反応混合物を撹拌する間に、その生成物はゆっくりと結晶化する。数時間撹拌後、形成される白色沈殿物を濾過し、そしてエタノールで洗浄する。一夜、真空オーブン内で乾燥すると、以下の組成を有する2.79gの白色生成物が得られる:C:17.87;H:3.22;N:8.22;P:18.6;Mg:1.45;H2O:7.73。
実施例5:ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形の製造法
約300mgのゾレドロン酸の無水形を約1mLの96%エタノール中に懸濁させる。その懸濁液を、約60℃で約2時間、平衡化する。その後、固体沈殿物を濾過して単離する。
約300mgのゾレドロン酸の無水形を約1mLの96%エタノール中に懸濁させる。その懸濁液を、約60℃で約2時間、平衡化する。その後、固体沈殿物を濾過して単離する。
実施例6:ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形の製造法
約500mgのゾレドロン酸の一水物を、約50mLの水中に懸濁させる。その懸濁液を、室温で一夜平衡化する。その後、固体沈殿物を濾過して単離する。
約500mgのゾレドロン酸の一水物を、約50mLの水中に懸濁させる。その懸濁液を、室温で一夜平衡化する。その後、固体沈殿物を濾過して単離する。
実施例7:ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の製造法
約322mgのゾレドロン酸の一水和物または三水和物を、約3300mLの水中に懸濁させ、固体がすべて溶解するまで加熱する。その後、溶液を約55℃まで冷却し、そして約1400mLのアセトンを添加する。その反応混合物を更に、撹拌しながら一夜、おおよそ室温まで冷却する。更に冷却し、約0℃で約1時間撹拌後、固体沈殿物を濾過して単離する。
約322mgのゾレドロン酸の一水和物または三水和物を、約3300mLの水中に懸濁させ、固体がすべて溶解するまで加熱する。その後、溶液を約55℃まで冷却し、そして約1400mLのアセトンを添加する。その反応混合物を更に、撹拌しながら一夜、おおよそ室温まで冷却する。更に冷却し、約0℃で約1時間撹拌後、固体沈殿物を濾過して単離する。
Claims (103)
- ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形である、化合物。
- 反射角度2シータ(θ)が、7.8または9.3±0.2度でX線回析ピークを示す、請求項1に記載の化合物。
- 2θ角度で示され、約7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2度からなる群から選択される4つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 実質的に、図1に示されるのと同一のX線回析パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項1に記載の化合物。
- ゾレドロン酸のカルシウム塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形である、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形である、請求項6に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形である、請求項6に記載の組成物。
- (a) 請求項1に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項1−7のいずれかに記載のゾレドロン酸の1:2カルシウム塩の結晶形の、使用。
- ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形である、化合物。
- 反射角度2θが、6.5または9.0±0.2度でX線回析ピークを示す、請求項14に記載の化合物。
- 2θ角度で示され、約7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2度からなる群から選択される5つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項14に記載の化合物。
- 実質的に、図2に示されるのと同一のX線回析パターンを有する、請求項14に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項14に記載の化合物。
- ゾレドロン酸の亜鉛塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形である、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形である、請求項19に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形である、請求項19に記載の組成物。
- (a) 請求項15に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項15−22のいずれかに記載のゾレドロン酸の1:1カルシウム塩の結晶形の、使用。
- ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iである、化合物。
- 反射角度2θが、11.7、15.5または18.1±0.2度のX線回析ピークを示す、請求項27に記載の化合物。
- 2θ角度で示され、約9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7または24.3±0.2度からなる群から選択される5つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項27に記載の化合物。
- 実質的に、図3に示されるのと同一のX線回析パターンを有する、請求項27に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項27に記載の化合物。
- ゾレドロン酸の亜鉛塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iである、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iである、請求項32に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iである、請求項32に記載の組成物。
- (a) 請求項27に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項35に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項27−32のいずれかに記載のゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形Iの、使用。
- ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIである、化合物。
- 反射角度2θが、9.1±0.2度でX線回析ピークを示す、請求項40に記載の化合物。
- 2θ角度で示され、約9.1、13.0、17.7または18.0±0.2度からなる群から選択される2つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項41に記載の化合物。
- 実質的に、図4に示されるのと同一のX線回析パターンを有する、請求項42に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項40に記載の化合物。
- ゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIを固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIである、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIである、請求項45に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIである、請求項45に記載の組成物。
- (a) 請求項40に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項45に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項45に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項50に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項40−51のいずれかに記載のゾレドロン酸の1:2亜鉛塩の結晶形IIの、使用。
- ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形である、化合物。
- 2θ角度で示され、約4.5、6.1および7.7±0.2度からなる群から選択される1つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項53に記載の化合物。
- 実質的に、図5に示されるのと同一のX線回析パターンを有する、請求項53に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項53に記載の化合物。
- ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形である、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形である、請求項57に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形である、請求項57に記載の組成物。
- (a) 請求項53に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項60に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項60に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項62に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造への、請求項53−60のいずれかに記載のゾレドロン酸の1:2マグネシウム塩の結晶形の、使用。
- ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、化合物。
- 反射角度2θが、12.8±0.2度のX線回析ピークを示す、請求項65に記載の化合物。
- 2θ角度で示され、約12.0、12.8、15.7、18.8、21.2、21.7または22.9±0.2度からなる群から選択される5つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項65に記載の化合物。
- 実質的に、図6に示されるのと同一のX線回析パターンを有する、請求項65に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項65に記載の化合物。
- ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、請求項70に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、請求項70に記載の組成物。
- (a) 請求項65に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項73に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項73に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項65−76のいずれかに記載のゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形の、使用。
- ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、化合物。
- 反射角度2θが、16.3±0.2度のX線回析ピークを示す、請求項78に記載の化合物。
- 2θ角度で示され、約9.2、10.3、10.7、13.3、16.3、18.4、21.5、21.8、22.8±0.2度からなる群から選択される5つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項78に記載の化合物。
- 実質的に、図7に示されるのと同じX線回析パターンを有する、請求項78に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項78に記載の化合物。
- ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、請求項83に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、請求項83に記載の組成物。
- (a) 請求項78に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項86に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項86に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項86に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項79−89のいずれかに記載のゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形の、使用。
- ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形である、化合物。
- 反射角度2θが、10.6または21.2±0.2度のX線回析ピークを示す、請求項91に記載の化合物。
- 2θ角度で示され、約10.6、12.9、13.2、16.2、18.0、21.2±0.2度からなる群から選択される5つ以上のピークを包含する、X線回析パターンを有する、請求項91に記載の化合物。
- 実質的に、図8に示されるのと同一のX線回析パターンを有する、請求項91に記載の化合物。
- 95%の相対湿度かつ25℃で乾燥状態である、請求項91に記載の化合物。
- ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも80%が、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形である、組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも90%が、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形である、請求項96に記載の組成物。
- 当該固体の重量で少なくとも95%が、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形である、請求項96に記載の組成物。
- (a) 請求項91に記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体または希釈剤:
を含む、医薬組成物。 - 更に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項99に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適切な投与形態である、請求項99に記載の医薬組成物。
- 当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項99に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性の疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項91−102のいずれかに記載のゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形の、使用。
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