JP2010508924A - Medical device capable of releasing NO - Google Patents

Abstract

本発明は、セルジンガー法及び関連する外科手術手技中に用いられる挿入シース機器に関する。挿入シース又はその一部は、機械的に引き起こされた血管けいれんを防止及び／又は減少するために、使用中に酸化窒素やニトロキシルなどの反応性窒素化学種を放出する反応性窒素付加物を含んでいる。挿入シースは、トランスラディアルアクセスなどの大腿動脈以外のアクセスを介した挿入において、特に有用である。好ましい実施態様では、シースは、ポリウレタン(PU)に埋め込まれた線状ポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(L-PEI-NONO)でコーティングされる。The present invention relates to an insertion sheath device for use during the Seldinger method and related surgical procedures. The insertion sheath or part thereof includes reactive nitrogen adducts that release reactive nitrogen species such as nitric oxide and nitroxyl during use to prevent and / or reduce mechanically induced vasospasm. It is out. The insertion sheath is particularly useful in insertions through access other than the femoral artery, such as transradial access. In a preferred embodiment, the sheath is coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (L-PEI-NONO) embedded in polyurethane (PU).

Description

本発明は、セルジンガー法および関連する外科技術に用いられる挿入シースに関する。   The present invention relates to an insertion sheath for use in the Seldinger technique and related surgical techniques.

挿入シースの使用は、ダーラルナ県モーラ出身のスウェーデン人放射線技師、Sven-Ivar Seldinger博士（１９２１−１９９８）、によって最初に提案された。彼は、血管および他の中空器官に安全にアクセスする医学的処置として、「セルジンガー法」を開発した。「セルジンガーＳＩ、経皮的な血管造影法における針のカテーテル置換---新しい技術（Seldinger SI. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique.）」Acta Radiol 1953;39:368-76. PMID 13057644.   The use of an insertion sheath was first proposed by Dr. Sven-Ivar Seldinger (1921-1998), a Swedish radiologist from Mora, Dalarna. He developed the “Seldinger method” as a medical procedure that provides safe access to blood vessels and other hollow organs. "Seldinger SI. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique." Acta Radiol 1953; 39: 368-76 PMID 13057644.

必要ならば、所望の血管又は空洞は、超音波ガイダンスを用い、トロッカーと呼ばれる鋭い中空針で刺される。次いで、先端が円形のガイドワイヤは、トロッカーの管腔を通って前進し、そしてトロッカーが引き抜かれる。その後、挿入シースはガイドワイヤ上を通って空洞又は血管の中に通される。代わりに、ドレナージ管が、（胸部ドレインあるいは腎瘻(nephrostomies)として）ガイドワイヤ上を通される。挿入シースの通過後、ガイドワイヤは引き抜かれる。   If necessary, the desired blood vessel or cavity is punctured with a sharp hollow needle called a trocar using ultrasonic guidance. The circular guide wire is then advanced through the lumen of the trocar and the trocar is withdrawn. The insertion sheath is then passed over the guide wire and into the cavity or blood vessel. Instead, a drainage tube is passed over the guidewire (as a chest drain or nephrostomies). After passing through the insertion sheath, the guide wire is withdrawn.

挿入シースは、カテーテル、又は例えば血管形成などの管腔内（中空器官の内部）の手術を行うための他の装置を導入するために用いることができる。透視は、カテーテルの位置を確認し、そして所望の場所にカテーテルを操縦するために用いられてもよい。放射性造影剤の射出は器官を視覚化するために用いられてもよい。サーモアブレーション(thermoablation)、血管形成、塞栓あるいは生検などの介入手順(Interventional procedures)が行なわれてもよい。   The insertion sheath can be used to introduce a catheter or other device for performing intraluminal (inside a hollow organ) operation such as, for example, angioplasty. Fluoroscopy may be used to confirm the position of the catheter and steer the catheter to the desired location. The ejection of radioactive contrast agent may be used to visualize the organ. Interventional procedures such as thermoablation, angiogenesis, embolization or biopsy may be performed.

所望の手順が完了すると、シースは引き抜かれる。   When the desired procedure is complete, the sheath is withdrawn.

ある設定では、封止装置が、その手順で作られた穴を閉じるために用いられてもよい。セルジンガー法は、血管造影法、胸部ドレイン及び中心静脈カテーテルの挿入、プッシュ法を用いるＰＥＧチューブの挿入並びに多数の他の医学的介入手段に用いられる。   In one setting, a sealing device may be used to close the hole created by the procedure. The Seldinger method is used for angiography, thoracic drain and central venous catheter insertion, PEG tube insertion using the push method, and many other medical interventions.

セルジンガーの研究を基礎として、Charles Dotter とAndreas Gruentzigは、血管形成を開発した。Higgs ZC, Macafee DA, Braithwaite BD, Maxwell-Armstong CAによる「セルジンガー法---５０年（The Seldinger technique: 50 years on.）」、Lancet 2005;366:1407-9. PMID 16226619.   Based on Seldinger's work, Charles Dotter and Andreas Gruentzig developed angiogenesis. Higgs ZC, Macafee DA, Braithwaite BD, “The Seldinger technique: 50 years on.” By Maxwell-Armstong CA, Lancet 2005; 366: 1407-9. PMID 16226619.

EP 0 752 866は、N₂O₂官能基を放出する酸化窒素が結合されたポリマーを、再狭窄および関連する病気の治療に用いることを開示している。酸化窒素で処置されたポリエチレンイミンが、血管弛緩(vaso-relaxation)を誘発するのに有効であることが分かった。 EP 0 752 866 discloses the use of nitric oxide-linked polymers that release N ₂ O ₂ functional groups for the treatment of restenosis and related diseases. Polyethyleneimine treated with nitric oxide has been found to be effective in inducing vaso-relaxation.

WO2005/037339は、血管形成術で使用される拡張可能なバルーンに言及しており、再狭窄の治療で用いられた拡張可能なステントは、例えば酸化窒素(NO)などの薬剤でコーティングされてもよいこと、及び医療機器が所定位置になったら、酸化窒素を放出するマトリクスが動脈れん縮を弛緩又は防いでもよいことを開示している。   WO2005 / 037339 refers to an expandable balloon used in angioplasty, and an expandable stent used in the treatment of restenosis may be coated with a drug such as nitric oxide (NO), for example. It is disclosed that, and once the medical device is in place, a matrix that releases nitric oxide may relax or prevent arterial spasm.

WO2005/039664は、ガイドワイヤ、塞栓装置、あるいはマイクロカテーテルのためのガイドシャフトなどの医療機器に言及しており、それは、ポリマー化した線状ポリ（エチレンイミン）ジアゼニウムジオレートのエレクトロスピニングナノ繊維(electrospun nanofibers)によって形成された外側表面層を含む。医療機器が所定位置になったら、酸化窒素を放出するマトリクスが動脈れん縮を弛緩又は防いでもよいことを開示している。   WO2005 / 039664 refers to medical devices such as guidewires, embolic devices or guide shafts for microcatheter, which are electrospun nano-polymerized linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate It includes an outer surface layer formed by fibers (electrospun nanofibers). It is disclosed that a matrix that releases nitric oxide may relax or prevent arterial spasm once the medical device is in place.

マイクロカテーテルのためのガイドシャフトは、カテーテルの長さに沿った制御ワイヤを、マイクロカテーテルの遠位端（入口の位置）から近位端までカバーするチューブである。ガイドシャフトは挿入シースではない。   A guide shaft for a microcatheter is a tube that covers a control wire along the length of the catheter from the distal end (entrance location) to the proximal end of the microcatheter. The guide shaft is not an insertion sheath.

セルジンガー法は、粥状動脈硬化、再狭窄などの血管系の多数の病気の治療を革新した。しかしながら、血管内処理の効果にもかかわらず、かなりの病的状態は、依然として血管けいれんに起因するだろう（Coonら、「BMC心臓血管疾患(BMC Cardiovascular Disorders)」2004、4:11）。小血管の血管けいれんの治療は、薬学的介在に従順であることが分かった。しかしながら、ほとんどの研究は、中〜大血管のけいれんの治療に焦点を合わせておらず、さらに、機械的に引き起こされた血管けいれんにねらいをつけた研究はほとんどない。この種のけいれんは、炎症／酸化窒素欠乏の結果というよりは、内皮の直接的な物理的刺激によるものである(Coon ら、「BMC心臓血管疾患(BMC Cardiovascular Disorders)」2004、4:11)。Coonらは、機械的に引き起こされた血管けいれんの予防のために、静脈内のカルシウム拮抗薬、ベラパミル(Verapamil)（商標）の使用について報告している。   The Seldinger method has revolutionized the treatment of many diseases of the vascular system, such as atherosclerosis and restenosis. However, despite the effects of endovascular treatment, considerable morbidity will still result from vasospasm (Coon et al., “BMC Cardiovascular Disorders” 2004, 4:11). Treatment of small vessel vasospasm has been found to be amenable to pharmaceutical intervention. However, most studies have not focused on the treatment of medium to large vessel seizures, and few studies have aimed at mechanically induced vasospasm. This type of convulsions is due to direct physical stimulation of the endothelium rather than as a result of inflammation / nitric oxide deficiency (Coon et al., BMC Cardiovascular Disorders 2004, 4:11). . Coon et al. Report the use of an intravenous calcium antagonist, Verapamil ™, for the prevention of mechanically induced vasospasm.

一般的に、血管アクセスのために選ばれる動脈は大腿動脈であり、穿刺が容易で、大きな直径の挿入シースを挿入するのに適したサイズを持っている。その手順は、病院のベッドでの６〜８時間の療養、および著しい出血を防ぐための手術後の挿入点の圧迫など、長い処置時間を必要とする。
大腿動脈は大きな直径であるので、著しい機械的損傷なしに、大腿動脈の内皮層に医療機器を挿入し除去することができるため、挿入シースの導入により引き起こされた血管けいれんの発生は、時として許容されるだろう。 In general, the artery selected for vascular access is the femoral artery, which is easy to puncture and has a size suitable for inserting a large diameter insertion sheath. The procedure requires a long treatment time, such as 6-8 hours of treatment in a hospital bed and compression of the insertion point after surgery to prevent significant bleeding.
Due to the large diameter of the femoral artery, medical devices can be inserted and removed from the endothelial layer of the femoral artery without significant mechanical damage, so the occurrence of vasospasm caused by the introduction of an insertion sheath is sometimes Would be acceptable.

高コスト、時間、及び患者と病院スタッフとの両方への不自由により、橈骨動脈、上腕動脈あるいは補助の動脈(auxiliary arteries)などの別のアクセスポイントを用いることについて興味が増している。しかし、動脈の直径は、典型的には大腿動脈より小さいので、機械的に引き起こされた血管けいれんは、より重大な問題になるだろう。Kimら、Korean J. Radiol、7(1), 2006は、大腿部の挿入に適していない患者の脳血管造影に基づいたカテーテル中に、穿刺された橈骨動脈を介した挿入シースの挿入に関連した血管けいれんを制御するための、ベラパミル（商標）の局所投与(local administration)の使用について報告している。   Due to the high cost, time, and inconvenience to both patients and hospital staff, there is increasing interest in using alternative access points such as radial arteries, brachial arteries or auxiliary arteries. However, since arterial diameter is typically smaller than the femoral artery, mechanically induced vasospasm will be a more serious problem. Kim et al., Korean J. Radiol, 7 (1), 2006, describes the insertion of an insertion sheath through a pierced radial artery into a catheter based on cerebral angiography in a patient not suitable for thigh insertion. Reports the use of local administration of verapamil ™ to control associated vasospasm.

DingおよびVaziri, J、「薬理学および実験的治療学(Pharmacology and Experimental Theraputics)」 292: 606-609には、ベラパミル（商標）は、内皮の一酸化窒素のシンターゼ発現(synthase expression)をアップレギュレートしないことが説明されている。   In Ding and Vaziri, J, “Pharmacology and Experimental Theraputics” 292: 606-609, Verapamil ™ upregulated endothelial nitric oxide synthase expression. It is explained not to rate.

手術手順中の合併症に加えて、血管けいれんは、血流を制限する血管の虚脱に帰着する場合がある。このことは、機能低下および／または血流の欠乏によって体の一部が冒されることに帰着するかもしれない。例えば、橈骨動脈が虚脱すると、手の指のすべてを維持するには血流が不十分なので、指の切断が必要になるかもしれない。   In addition to complications during the surgical procedure, vasospasm may result in collapse of blood vessels that restrict blood flow. This may result in the body part being affected by reduced function and / or lack of blood flow. For example, if the radial artery collapses, the finger may need to be cut because the blood flow is insufficient to maintain all of the fingers of the hand.

挿入シース（例えば血液透析のための静脈カテーテルの挿入を必要とするもの）の頻繁な挿入を必要とする患者では、医療機器の繰り返しの導入により、挿入位置を事実上制限する不可逆的な血管けいれんをもたらす場合がある。極端なケースでは、利用可能な挿入部位はすべて使い果たされ、そのため有効な治療を妨げる結果になるだろう。   In patients who require frequent insertion of an insertion sheath (for example, one that requires the insertion of a venous catheter for hemodialysis), irreversible vasospasm that effectively limits the insertion location by repeated introduction of medical devices May bring. In extreme cases, all available insertion sites will be used up, thus preventing effective treatment.

体内への挿入シースの挿入中、および／または使用中、および／または除去中に、挿入位置から、肺や脳などの遠位の位置へと移動する血栓をもたらす可能性のある凝血を形成する危険性がある。   During insertion and / or use and / or removal of the insertion sheath into the body, it forms a clot that can result in a thrombus that moves from the insertion location to a distal location such as the lungs or brain There is a risk.

＜発明の目的＞
本発明は、セルジンガー法で使用するのに適し、挿入位置の動脈に機械的に引き起こされた血管けいれんに関連した問題を克服する、改善された挿入シースを提供する。 <Object of invention>
The present invention provides an improved insertion sheath that is suitable for use in the Seldinger technique and overcomes the problems associated with vasospasm mechanically induced in the artery at the insertion site.

これは、生理的条件下で、酸化窒素などの反応性窒素化学種を放出することができる少なくとも１つの化合物若しくは組成物から製造された若しくはコーティングされた挿入シースの使用によって達成された。挿入シースの挿入と同時に起こる反応性窒素化学種の放出が、血管けいれんを防ぎ、あるいは血管けいれんの発現および／または重篤性を縮小する。   This has been achieved through the use of an insertion sheath made or coated from at least one compound or composition capable of releasing reactive nitrogen species such as nitric oxide under physiological conditions. The release of reactive nitrogen species that coincides with insertion of the insertion sheath prevents vasospasm or reduces the occurrence and / or severity of vasospasm.

本発明は、例えばトランスラディアルアクセス（橈骨より挿入する方法:transradial access)などの大腿動脈以外のアクセスによって、挿入シースの使用を含む血管内の手術で使用するに特に有用である。   The present invention is particularly useful for use in intravascular surgery, including the use of an insertion sheath, with access other than the femoral artery, such as transradial access (transradial access).

本発明は、生物の血管系または血管内系に、別の医療機器を導入するための使用に適し、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤおよびトロッカー針から成る群から選ばれた医療機器を提供するものであり、当該医療機器は、生理的条件下で反応性窒素化学種を放出することのできる酸化窒素付加物などの、反応性窒素化学種付加物(a reactive nitrogen species adduct)を含む。   The present invention is suitable for use in introducing another medical device into the vascular system or intravascular system of a living organism, and is selected from the group consisting of an insertion sheath, a dilator, a guide wire for an insertion sheath, and a trocar needle The medical device provides a reactive nitrogen species adduct, such as a nitric oxide adduct that can release reactive nitrogen species under physiological conditions. Including.

本発明は、さらに、血管又は神経血管の手術に用いられる部品キットを提供するものであり、当該部品キットは、生物の血管系または血管内系に別の医療機器を導入するための使用に適し、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤおよびトロッカー針から成る群から選ばれた医療機器であって、生理的条件下で反応性窒素化学種を放出することのできる酸化窒素付加物などの、反応性窒素化学種付加物を含む医療機器と、血管又は神経血管の手術に用いられる少なくとも１つの別の（追加の）医療機器と、を含む。   The present invention further provides a component kit for use in blood vessel or neurovascular surgery, and the component kit is suitable for use to introduce another medical device into a biological vascular system or an intravascular system. A medical device selected from the group consisting of an insertion sheath, a dilator, a guide wire for an insertion sheath and a trocar needle, such as a nitric oxide adduct capable of releasing reactive nitrogen species under physiological conditions A medical device comprising a reactive nitrogen species adduct and at least one other (additional) medical device used for vascular or neurovascular surgery.

本発明は、さらに、セルジンガー法などによって生物の血管系に別の医療機器を導入するための使用に適している殺菌された医療機器又は部品キットを製造する方法を提供するものであり、当該方法は、i)生物の血管系または血管内系に別の医療機器を導入するための使用に適し、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤおよびトロッカー針から成る群から選ばれた医療機器であって、生理的条件下で反応性窒素化学種を放出することのできる酸化窒素付加物などの、反応性窒素化学種付加物を含む医療機器、又はそのような医療機器を含む部品キットを準備する工程と、ii) 使用前に前記医療機器又は部品キットを殺菌する工程と、の連続する工程を含む。   The present invention further provides a method for producing a sterilized medical device or a kit of parts suitable for use to introduce another medical device into the biological vasculature, such as by the Seldinger method, The method is suitable for use to introduce i) another medical device into the vasculature or endovascular system of a living organism and selected from the group consisting of an insertion sheath, a dilator, a guidewire for the insertion sheath, and a trocar needle A medical device comprising a reactive nitrogen species adduct, such as a nitric oxide adduct capable of releasing reactive nitrogen species under physiological conditions, or a component kit comprising such a medical device. A step of preparing and a step of ii) sterilizing the medical device or parts kit before use.

本発明は、さらに、本発明の方法によって準備された殺菌済み医療機器又は部品キットを提供する。   The present invention further provides a sterilized medical device or component kit prepared by the method of the present invention.

本発明は、さらに、血管系又は神経血管系への医療機器の挿入に関連した血管けいれん(血管収縮)を防止及び／又は減少する方法を提供するものであり、当該方法は、生物の血管系または血管内系に別の医療機器を導入するための使用に適し、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤおよびトロッカー針から成る群から選ばれた医療機器であって、生理的条件下で反応性窒素化学種を放出することのできる酸化窒素付加物などの、反応性窒素化学種付加物を含む医療機器、若しくはそのような医療機器を含む部品キット、又は本発明の方法によって準備された殺菌済み医療機器若しくは部品キットを利用することを含む。   The present invention further provides a method for preventing and / or reducing vasospasm (vasoconstriction) associated with insertion of a medical device into the vasculature or neurovasculature, the method comprising the vasculature of an organism Or a medical device selected from the group consisting of an insertion sheath, a dilator, a guide wire for an insertion sheath, and a trocar needle, suitable for use in introducing another medical device into the endovascular system, under physiological conditions Prepared by a medical device comprising a reactive nitrogen species adduct, such as a nitric oxide adduct capable of releasing reactive nitrogen species, or a kit of parts comprising such a medical device, or a method of the present invention Including using sterilized medical devices or kits of parts.

本発明は、さらに、血管内手術を行う方法を提供するものであり、当該方法は、生物の血管系または血管内系に別の医療機器を導入するための使用に適し、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤおよびトロッカー針から成る群から選ばれた医療機器であって、生理的条件下で反応性窒素化学種を放出することのできる酸化窒素付加物などの、反応性窒素化学種付加物を含む第1の医療機器、若しくはそのような医療機器を含む部品キット、又は本発明の方法によって準備された殺菌済み医療機器若しくは部品キットを利用することと、そして第２に、神経用医療機器、神経ガイドカテーテル、神経マイクロカテーテル、神経マイクロワイヤ、神経ステント送達システム及びニューロンバルーン、冠動脈用医療機器、冠動脈ワイヤ、冠動脈ガイドカテーテル、PTCA血管形成術用バルーン、ステント送達システム、冠動脈ワイヤ、冠動脈ガイドカテーテル、PTA血管形成術用バルーン、ステント送達システムから選ばれた別の医療機器を利用することと、を含み、前記別の医療機器は、前記第1の医療機器若しくは部品キットと同時に又は続いて使用される。   The present invention further provides a method for performing endovascular surgery, which method is suitable for use to introduce another medical device into a biological vascular system or intravascular system, an insertion sheath, a dilator A reactive nitrogen species, such as a nitric oxide adduct, which is a medical device selected from the group consisting of a guidewire for an insertion sheath and a trocar needle and capable of releasing the reactive nitrogen species under physiological conditions Using a first medical device comprising an adjunct, or a component kit comprising such a medical device, or a sterilized medical device or component kit prepared by the method of the present invention, and second, for neurology Medical device, nerve guide catheter, nerve microcatheter, nerve microwire, nerve stent delivery system and neuron balloon, coronary artery medical device, coronary artery wire, coronary Using another medical device selected from an arterial guide catheter, PTCA angioplasty balloon, stent delivery system, coronary artery wire, coronary artery guide catheter, PTA angioplasty balloon, stent delivery system, and Another medical device is used simultaneously with or subsequent to the first medical device or parts kit.

本発明は、さらに、生理的条件下で反応性窒素化学種(酸化窒素など)を放出することのできる反応性窒素化学種付加物(酸化窒素付加物など)を放出可能な化合物の使用を提供するものであり、セルジンガー法を行なうなどの血管又は神経血管の手術で使用される医療機器の製造のために前記化合物を使用して、前記手術中における挿入シースの挿入に関連した血管けいれん即ち血管収縮を防止及び／又は減少することができ、また、前記医療機器は、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤ又はトロッカーから選ばれる。   The present invention further provides the use of compounds capable of releasing reactive nitrogen species adducts (such as nitric oxide adducts) capable of releasing reactive nitrogen species (such as nitric oxide) under physiological conditions. A vasospasm associated with insertion of an insertion sheath during said surgery using said compound for the manufacture of a medical device used in vascular or neurovascular surgery such as performing Seldinger's method Vasoconstriction can be prevented and / or reduced, and the medical device is selected from an insertion sheath, a dilator, a guide wire for an insertion sheath, or a trocar.

＜発明の陳述＞
（関連ケース）
PCT/DK2006/000714は、酸化窒素付加物からの酸化窒素放出を計測するための方法およびシステムを提供しており、参照して本明細書に組み込む。その方法は、従来達成できなかったＮＯの正確な計測を得るために、考慮すべき又はさらに除去されるべき亜硝酸塩のレベルを可能にする。 <Statement of invention>
(Related cases)
PCT / DK2006 / 000714 provides a method and system for measuring nitric oxide release from nitric oxide adducts, which is incorporated herein by reference. The method allows nitrite levels to be considered or further removed to obtain an accurate measurement of NO that could not be achieved previously.

本発明の実施態様は、欧州出願番号EP06023203および米国仮出願番号60/864,879、欧州出願番号EP06023223および米国仮出願番号60/864,886、欧州出願番号EP06023222および米国仮出願番号60/864,893、欧州出願番号EP06075159および米国仮出願番号60/761,359、ならびPCT/DK2007/000030の出願に開示された発明と共に用いられてもよく、それらは引用して本明細書に組み込む。   Embodiments of the present invention include European application number EP06023203 and US provisional application number 60 / 864,879, European application number EP06023223 and US provisional application number 60 / 864,886, European application number EP06023222 and US provisional application number 60 / 864,893, European application number EP06075159. And may be used with the inventions disclosed in US Provisional Application No. 60 / 761,359 and PCT / DK2007 / 000030 applications, which are incorporated herein by reference.

＜医療機器(Medical Device)＞
本発明によれば、反応性窒素化学種(RNS)を溶出する好ましい医療機器は、2つの重要な部材で構成され、それは、少なくともシースの遠位部分に、RNSを溶出するコーティングが塗布された拡張器を含む挿入シースである。この機器の第一の作用様式は、従来の挿入シースのそれと同一であり、介入装置および／または診断装置を血管内に導入する際に使用されるものである。しかしながら、本発明の機器は、特に、トランスラディアルアクセスに適していてもよく、ある実施態様では、トランスラディアル用の挿入シースであってもよい。RNS(酸化窒素など)の溶出の付随的な作用は、挿入シースを通して介入装置および／または診断装置を導入する間に、血管のけいれんおよび閉塞を防ぐことである。本発明の挿入シースの使用が、凝血の形成、血栓および関連する障害の可能性も減少させるであろうことが予想される。 <Medical Device>
In accordance with the present invention, a preferred medical device that elutes reactive nitrogen species (RNS) consists of two important members, which are coated with a coating that elutes RNS at least on the distal portion of the sheath. An insertion sheath including a dilator. The primary mode of operation of this device is the same as that of a conventional insertion sheath and is used when introducing an interventional device and / or diagnostic device into a blood vessel. However, the device of the present invention may be particularly suitable for transradial access, and in certain embodiments may be an insertion sheath for transradial. An incidental effect of elution of RNS (such as nitric oxide) is to prevent vasospasm and occlusion during the introduction of interventional and / or diagnostic devices through the insertion sheath. It is expected that the use of the insertion sheath of the present invention will also reduce the likelihood of clot formation, thrombosis and related disorders.

好ましい機器は、シースの少なくとも遠位側10cmに塗布されたRNS(酸化窒素など)溶出コーティングによって覆われた挿入シースである。   A preferred instrument is an insertion sheath covered by an RNS (such as nitric oxide) elution coating applied at least 10 cm distal to the sheath.

ある実施態様では、挿入シースの近位側1cmはコーティングされない。   In one embodiment, the proximal side 1 cm of the insertion sheath is not coated.

ある実施態様では、機器は、橈骨血管内への介入装置／診断装置の導入を予想している。   In one embodiment, the device anticipates the introduction of an interventional / diagnostic device into the radial vessel.

ある実施態様では、この機器の第一の作用様式は、従来の挿入シース(典型的には、大腿動脈を介して差し込まれる)と同一である。   In certain embodiments, the first mode of action of this device is the same as a conventional insertion sheath (typically inserted through the femoral artery).

この機器の付随的な作用は、血管けいれんを減少させる手順中に臨床的安全性を高めるためのRNS(酸化窒素など)溶出である。このことは、大腿動脈以外のアクセスポイントを用いる場合に、特に関心事である---大腿動脈は典型的に広く、そのため、血管けいれんの発生又は危険性は低い。本願明細書に示された技術は、例えば橈骨動脈などの他のアクセス位置を用いることを可能にする。   An incidental effect of this instrument is RNS (such as nitric oxide) elution to increase clinical safety during procedures that reduce vasospasm. This is of particular concern when using access points other than the femoral artery --- the femoral artery is typically wide so that the occurrence or risk of vasospasm is low. The techniques presented herein allow other access locations such as radial arteries to be used.

本願明細書に用いられる「挿入シース(introducer sheath)」の用語は、例えば、血管系または神経血管系などの人体に医療機器を導入するために用いられる機器であって、典型的には可撓性材料で作られた中空管を含み、それを通して他の医療機器を血管系または神経血管系に導入する。挿入シースは、しばしば潤滑表面で覆われるか、又はテフロン（商標）などの円滑な材料から作られる。挿入シースの長さの大部分が血管系の血管の管腔内にある間、挿入シースの近位端は体外にある。挿入シースは、典型的には、長さ約10〜約30cm、直径5または6フレンチである。フレンチ(French)は、挿入シースの内径と、カテーテルのように挿入シースに挿入される次の医療機器の外径と、に対応する単位である。1フレンチはl/3ミリメートルである。挿入シースの壁厚は変更してもよく、挿入シースの構造の強健さを保持しつつ、できるだけ薄い壁を持っていることが望ましい。   As used herein, the term “introducer sheath” is a device that is typically used to introduce a medical device into the human body, such as the vasculature or neurovascular system, typically flexible. A hollow tube made of a sexual material, through which other medical devices are introduced into the vasculature or neurovasculature. The insertion sheath is often covered with a lubricious surface or made from a smooth material such as Teflon. The proximal end of the insertion sheath is external to the body while the majority of the length of the insertion sheath is within the vessel lumen of the vasculature. The insertion sheath is typically about 10 to about 30 cm long and 5 or 6 French in diameter. French is a unit corresponding to the inner diameter of the insertion sheath and the outer diameter of the next medical device to be inserted into the insertion sheath like a catheter. 1 French is l / 3mm. The wall thickness of the insertion sheath may vary, and it is desirable to have as thin a wall as possible while maintaining the robustness of the insertion sheath structure.

典型的には、挿入シースの挿入は、動脈壁内への中空針(トロッカー)の使用(静脈穿刺)により、人体の切開を形成する第1の行為を含んでいる。次に、針を介して、先端が柔軟なガイドワイヤを挿入し、針を除去する。そして、ガイドワイヤ上を通して、内側に拡張器を含む挿入シースを挿入する。拡張器を除去し、ワイヤ上を通して医療機器（典型的にはカテーテルを含んでいる）を挿入し、ワイヤを除去する。   Typically, insertion of the insertion sheath includes a first act of creating an incision in the human body by use of a hollow needle (trocar) into the artery wall (vein puncture). Next, a guide wire having a flexible tip is inserted through the needle, and the needle is removed. Then, an insertion sheath including a dilator is inserted inside through the guide wire. The dilator is removed and a medical device (typically containing a catheter) is inserted over the wire and the wire is removed.

ある実施態様では、医療機器は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(テフロン（商標）)、またはフッ素処理されたポリエチレン(FEP)からは作られない。医療機器の基材の製造において別の基板を選択することには、2つの利点がある。第1に、放射線に基づく殺菌技術の常用が可能になり、第2に、医療機器のコーティングが容易になる。   In some embodiments, the medical device is not made from polytetrafluoroethylene (PTFE) (Teflon ™) or fluorinated polyethylene (FEP). There are two advantages to selecting a different substrate in the manufacture of a medical device substrate. First, radiation-based sterilization techniques can be routinely used, and second, medical devices can be easily coated.

従って、好ましくは、挿入シース(管材料)などの医療機器は、γ線あるいは電子線などの放射線に基づく技術を用いて殺菌できる材料から製造される。ナイロンは適した基材である。他の適した材料が、例えば、ポリウレタン、芳香族ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリスチレンおよびポリスルホンから成る群から選ばれてもよい。   Therefore, preferably medical devices such as insertion sheaths (tube materials) are manufactured from materials that can be sterilized using radiation-based techniques such as gamma rays or electron beams. Nylon is a suitable substrate. Other suitable materials may be selected from the group consisting of, for example, polyurethane, aromatic polyester, polycarbonate, polyethylene, polystyrene, and polysulfone.

拡張器は、例えば高密度ポリエチレンから作られてもよい。   The dilator may be made from high density polyethylene, for example.

医療機器は、好ましくは挿入シースを含む。   The medical device preferably includes an insertion sheath.

好ましくは、挿入シースの近位端の外表面は、前述のRNS(酸化窒素など)付加物でコーティングしない。これは、挿入シースとのきつい接続を確実にして、挿入部位から周囲の組織及び体外への生理的媒体の漏れを防ぐため、及び、挿入シース除去後に、挿入部位での凝血による迅速な治療も容易にするための両方の理由により、局所的な血管けいれんが望ましい場合、そこが、血管中(挿入部位)への損傷の部位と瞬間的よりは長く接触する領域である、という理由による。   Preferably, the outer surface of the proximal end of the insertion sheath is not coated with the aforementioned RNS (such as nitric oxide) adduct. This ensures a tight connection with the insertion sheath to prevent leakage of physiological media from the insertion site to the surrounding tissue and outside the body, and rapid treatment by clotting at the insertion site after removal of the insertion sheath. For reasons of ease, if local vasospasm is desired, it is the area that is in contact with the site of damage to the blood vessel (insertion site) for a longer period than it is instantaneous.

従って、好ましくは、挿入シースの近位端のコーティングしていない外表面の領域は、近位側がコーティングされた同等のシースと比較すると、血管系または神経血管系への挿入点(entry point)からの出血を十分に縮小する。   Thus, preferably, the region of the uncoated outer surface at the proximal end of the insertion sheath is from the entry point into the vasculature or neurovasculature as compared to a comparable coated sheath on the proximal side. Reduce bleeding sufficiently.

典型的に、挿入シースの長さは10〜30cmである。   Typically, the length of the insertion sheath is 10-30 cm.

典型的には、挿入シースは、4〜12フレンチの内径を持っている。患者(または彼らの動脈)のサイズ、及び挿入シースで差し込まれる医療機器のサイズによっては、他のサイズが適しているかもしれない。例えば、直径は4〜7フレンチ、例えば5〜6フレンチは、橈骨動脈用として使用されてもよい。4フレンチの挿入シースは、小さな子どもに使用するのに適しているだろう。8〜9フレンチのものは、大腿動脈を介して入れられる大きい装置用として使用され、さらには12〜14フレンチまでのものは、大動脈ステントなどの装置用であろう。しかしながら、典型的には、通常の心臓手術では5〜6フレンチのもので十分である。   Typically, the insertion sheath has an inner diameter of 4-12 French. Other sizes may be suitable depending on the size of the patient (or their artery) and the size of the medical device inserted with the insertion sheath. For example, a diameter of 4-7 French, such as 5-6 French, may be used for the radial artery. A 4 French insertion sheath would be suitable for use with small children. The 8-9 French version will be used for large devices that can be inserted through the femoral artery, and even up to 12-14 French will be for devices such as aortic stents. However, typically 5-6 French is sufficient for normal heart surgery.

好ましい実施態様において、挿入シースはトランスラディアル用の挿入シースである。RNSコーティングのトランスラディアル用挿入シースは、橈骨動脈経由の挿入に関連した血管けいれんを回避するのに特に有用である。好適には、ある実施態様において、挿入シースのサイズは8フランス以下である。   In a preferred embodiment, the insertion sheath is a transradial insertion sheath. RNS-coated transradial insertion sheaths are particularly useful to avoid vasospasm associated with insertion via the radial artery. Suitably, in certain embodiments, the size of the insertion sheath is 8 French or less.

＜部品キット(Kit of Parts)＞
挿入シースは、典型的には、部品キットとして製造され、それは挿入シースに加えて拡張器を含む。 <Kit of Parts>
The insertion sheath is typically manufactured as a component kit, which includes a dilator in addition to the insertion sheath.

本願明細書で用いられる「拡張器(dilator)」の用語は、挿入シースに挿入される機器であり、それは血管系の中に挿入する際に挿入シースの構造の強健さを保証し、挿入シースに挿入されるべき医療機器の挿入に先立って除去される。拡張器は、挿入シースと密に適合することが可能な外径を有しているが、その除去を妨げることはない。拡張器は内径も持っており、そこを通して患者にガイドワイヤを挿入できる。拡張器も可撓性材料から作られており、そして、挿入シースに完全に挿入されたときには、それらは典型的には挿入シースの遠位端を越えて延在し、典型的には、血管中への挿入シース/拡張器の挿入を容易にするテーパエンドを含んでいる。拡張器は、放射線を通さない材料の遠位領域を含んでもよく、それは、X線像を用いるときに、挿入シースアセンブリの端部に設置して利用されて、正確な挿入を保証する。   As used herein, the term “dilator” is a device that is inserted into an insertion sheath, which ensures the robustness of the structure of the insertion sheath when inserted into the vasculature, and the insertion sheath Removed prior to the insertion of the medical device to be inserted. The dilator has an outer diameter that can closely fit the insertion sheath, but does not prevent its removal. The dilator also has an inner diameter through which a guide wire can be inserted into the patient. The dilators are also made of a flexible material, and when fully inserted into the insertion sheath, they typically extend beyond the distal end of the insertion sheath, typically a blood vessel. It includes a tapered end that facilitates insertion of the insertion sheath / dilator into it. The dilator may include a distal region of material that is opaque to radiation, which is utilized at the end of the insertion sheath assembly to ensure accurate insertion when using x-ray images.

本願明細書に用いられる「挿入シース用ガイドワイヤ(guide wire for an introducer sheath)」の用語は、血管中への挿入シースの挿入をガイドするのに用いられるガイドワイヤについて記述する具体的な用語である。好ましくは、ガイドワイヤの寸法範囲は、直径が0.018〜0.038"(0.4572〜0.9652mm)、長さが35〜80cmである。カテーテル用ガイドワイヤと異なり、挿入シース用ガイドワイヤは介在位置に到着せず、確かに、ある実施態様では、ガイドワイヤが挿入シース又は拡張器の遠位端を越えて延在する必要はない。   As used herein, the term “guide wire for an introducer sheath” is a specific term that describes a guidewire used to guide the insertion of an insertion sheath into a blood vessel. is there. Preferably, the guidewire dimensions range from 0.018 to 0.038 "(0.4572 to 0.9652 mm) in diameter and 35 to 80 cm in length. Unlike catheter guidewires, the insertion sheath guidewire must arrive at the intervening location. Indeed, in certain embodiments, the guidewire need not extend beyond the distal end of the insertion sheath or dilator.

本願明細書に用いられる「挿入シースアセンブリ(An introducer sheath assembly)」の用語は、挿入シースと、例えばセルジンガー法において血管系への挿入シースの挿入中に用いられる少なくとも1つの他の医療機器と、を含む部品キットを指している。挿入シースアセンブリは、体内に挿入されない近位端に、カテーテルなどの更なる医療機器の導入を容易にするためのバルブを含んでもよい。挿入シースは、治療薬などの流体投与の注入を可能にするためのバルブを含んでもよい。バルブハウジング上の縫合リングは、シースの確実な固定を提供してもよい。   As used herein, the term “An introducer sheath assembly” refers to an insertion sheath and at least one other medical device used during insertion of the insertion sheath into the vasculature, for example in the Seldinger technique. , Pointing to a kit of parts. The insertion sheath assembly may include a valve at the proximal end that is not inserted into the body to facilitate the introduction of additional medical devices such as catheters. The insertion sheath may include a valve to allow infusion of fluid administration such as a therapeutic agent. A suture ring on the valve housing may provide a secure fixation of the sheath.

生理的条件下でRNS(酸化窒素など)を放出することができる化合物でのコーティングに適している挿入シースアセンブリは、US5,409,463に開示されている。この発明の方法を用いるコーティングに適した挿入シースは、ペンシルバニア州モールヴァンのThomas Medical Products社から入手可能であり、そして、例えばコーティングシステムを用いたスプレーコーティングによって、および／または、例えばエレクトロスピニングによるナノ繊維のコーティングによって準備されるだろう(US6,382,526、US6,520,425)。   An insertion sheath assembly suitable for coating with a compound capable of releasing RNS (such as nitric oxide) under physiological conditions is disclosed in US 5,409,463. An insertion sheath suitable for coating using the method of the present invention is available from Thomas Medical Products, Inc. of Malvern, PA, and is nano-sized, for example, by spray coating using a coating system and / or, for example, by electrospinning. Will be prepared by fiber coating (US 6,382,526, US 6,520,425).

本発明によれば、ある実施態様では、部品キットは拡張器を含んでおり、この拡張器は、例えば本発明の挿入シース、あるいはRNS(酸化窒素など)付加物でコーティングされない挿入シースなどの挿入シースに差し込むことができる。好ましくは、拡張器は、例えば本発明の挿入シース用ガイドワイヤなどの挿入シース用ガイドワイヤの上に差し込むことができでもよい。   In accordance with the present invention, in certain embodiments, the kit of parts includes a dilator, which includes an insertion sheath, such as an insertion sheath of the present invention or an insertion sheath that is not coated with an RNS (such as nitric oxide) adduct. Can be inserted into the sheath. Preferably, the dilator may be insertable over an insertion sheath guidewire, such as the insertion sheath guidewire of the present invention.

好ましくは、拡張器が挿入シースに完全に挿入されたときには、それは挿入シースの遠位端を越えて延在し、そして挿入シースの遠位端を越えて延在する拡張器の領域は、生理的条件下で酸化窒素などのRNSを放出可能な化合物でコーティングされたテーパエンドを含んでいる。   Preferably, when the dilator is fully inserted into the insertion sheath, it extends beyond the distal end of the insertion sheath, and the region of the dilator that extends beyond the distal end of the insertion sheath It includes a tapered end coated with a compound capable of releasing RNS such as nitric oxide under dynamic conditions.

ある実施態様では、完全に挿入されたときに挿入シースの遠位端を越えない拡張器の領域は、生理的条件下で酸化窒素などのRNSを放出可能な化合物でコーティングされていない。   In certain embodiments, the area of the dilator that does not cross the distal end of the insertion sheath when fully inserted is not coated with a compound capable of releasing RNS, such as nitric oxide, under physiological conditions.

部品キットは、本願明細書で言及されたRNS/酸化窒素付加物および／またはコーティングシステムのような、生理的条件下でRNS（酸化窒素など）を放出可能なRNS（酸化窒素付加物など）によって任意でコーティングされた挿入シース用ガイドワイヤも含んでもよい。   Parts kits can be produced by RNS (such as nitric oxide adducts) that can release RNS (such as nitric oxide) under physiological conditions, such as the RNS / nitric oxide adducts and / or coating systems referred to herein. An optionally coated insertion sheath guidewire may also be included.

最初の挿入に用いられるトロッカー針も、酸化窒素付加物などのRNS付加物でコーティングされてもよい。トロッカーは中空であり、血管の管腔にガイドワイヤを挿通させることができる。トロッカーの遠位部が、本願明細書で言及されたRNS(酸化窒素付加物など)および／またはコーティングシステムでコーティングされることが有益であると考えられる一方、ある実施態様では、トロッカーの近位端、すなわち患者に挿入された後に傷口と接触する部分は、本願明細書で言及された酸化窒素付加物および／またはコーティングシステムなどのRNS付加物ではコーティングされない。   The trocar needle used for initial insertion may also be coated with an RNS adduct such as a nitric oxide adduct. The trocar is hollow, and a guide wire can be inserted through the lumen of the blood vessel. While it may be beneficial for the distal portion of the trocar to be coated with an RNS (such as a nitric oxide adduct) and / or a coating system as referred to herein, in certain embodiments, the proximal portion of the trocar The edge, ie the part that contacts the wound after being inserted into the patient, is not coated with the RNS adduct such as the nitric oxide adduct and / or coating system referred to herein.

＜製造方法＞
本発明による医療機器は、RNS付加物を含む基材から作られても、またはその基材を含んでもよいと予想される。 <Manufacturing method>
It is anticipated that a medical device according to the present invention may be made of or include a substrate that includes an RNS adduct.

しかしながら、好ましい実施態様では、医療機器はあらかじめ製造され、それに次いでRNS付加物でコーティングされる。   However, in a preferred embodiment, the medical device is pre-manufactured and then coated with the RNS adduct.

所望の臨床的影響に帰着する特定の目標放出(最適な目標放出は、約0.5 nmol/min/cm²〜約40 nmol/min/cm²)を保証するために、RNS供与体(付加物)ポリマーマトリックスに組み入れられてもよい。 RNS donor (adduct) to ensure a specific target release resulting in the desired clinical effect (optimal target release is about 0.5 nmol / min / cm ² to about 40 nmol / min / cm ² ) It may be incorporated into a polymer matrix.

好ましい実施態様において、コーティングは3層から構成される。
(i)任意のプライマー層であり、機器へのコーティングの固着を保証し最適化する。
(ii)RNS(例えば酸化窒素)を供与する層(第1ドメイン)であり、例えば、本明細書(アンダーコーティングシステムを参照)で言及したポリウレタンあるいは他のポリマーと、またL-PEI-NONO(LPN) (例えば、医療機器上への噴霧塗布用のピリジンまたはpHを調整されたメタノール(例えば、NaOHなどの適当なアルカリの追加によって調製されている)などのアルカリ有機溶媒の中で適切に溶解されてもよい)との混合物であってもよい。酸化窒素(例えばLPN)供与層の処方は、酸化窒素(例えばLPN)が処理中に安定していることを保証するために、pHを調整された溶媒(例えばメタノールなどのアルコールなどのアルカリ有機溶媒、あるいはピリジン)を含んでいるかもしれない。好ましくは、アルカリ薬剤が保持されて、第1ドメインのpHが7以上に維持されることを保証するのがよい。
(iii)任意のトップコート(外側層/コート)であり、コーティング純度、適切な吸水速度、およびRNS(例えばNO)の適切な拡散速度を保証する(およびLPEI-NONOの全身性放出(systemic release)を防ぐ)役目をする。 In a preferred embodiment, the coating consists of three layers.
(i) An optional primer layer that ensures and optimizes the adhesion of the coating to the device.
(ii) RNS (e.g., nitric oxide) donating layer (first domain), e.g., polyurethanes or other polymers mentioned herein (see undercoating system) and L-PEI-NONO ( LPN) properly dissolved in alkaline organic solvents (e.g. pyridine for spray application on medical devices or pH adjusted methanol (e.g. prepared by the addition of a suitable alkali such as NaOH)) Or a mixture thereof. The formulation of the nitric oxide (e.g. LPN) donor layer is an alkaline organic solvent such as a pH adjusted solvent (e.g. alcohol such as methanol) to ensure that nitric oxide (e.g. LPN) is stable during processing. Or pyridine). Preferably, the alkaline drug is retained to ensure that the pH of the first domain is maintained at 7 or higher.
(iii) Any topcoat (outer layer / coat) that ensures coating purity, proper water absorption rate, and appropriate diffusion rate of RNS (e.g. NO) (and systemic release of LPEI-NONO ) To prevent).

本願明細書に用いられる「均質の」の用語は、それら全体を通して構造および／または組成物が同一な単一相系を指している。   As used herein, the term “homogeneous” refers to a single phase system that is identical in structure and / or composition throughout.

コート(i)および(iii)は任意であるが、あるほうが好ましい。典型的には、本発明にかかるコーティングした医療機器を調製する方法は、プライマー層を塗布する任意の第1工程(i)と、酸化窒素付加物層を塗布する第2工程(ii)と、保護膜を塗布する任意の第3工程(iii)とから成る。本願明細書で言及されたように、さらなるコーティングは、酸化窒素付加物層の塗布の前、最中、又はその後のいずれで塗布されてもよい。   The coats (i) and (iii) are optional, but some are preferred. Typically, a method for preparing a coated medical device according to the present invention comprises an optional first step (i) of applying a primer layer, and a second step (ii) of applying a nitric oxide adduct layer, And optional third step (iii) of applying a protective film. As mentioned herein, the additional coating may be applied either before, during, or after the application of the nitric oxide adduct layer.

トップコートが塗布される場合、RNS(酸化窒素など)の放出は、典型的には1'オーダー(l'order)の放出から著しくはずれている。これはトップコートバリア特性によるものであり、それは、ひとりでに一定の放出を導くコーティングを通して、吸水およびRNSの拡散を制限する。   When a top coat is applied, the release of RNS (such as nitric oxide) typically deviates significantly from the 1 'order release. This is due to the topcoat barrier properties, which limit water absorption and RNS diffusion through the coating leading to constant release by itself.

RNS(酸化窒素など)付加物コーティングの塗布に先立って、本願明細書に記述されたようなプライマー層を塗布してもよい。プライマー層は、例えば、浸せき法(dipping)、スプレー法(spaying)、押出し法(extrusion)などの適切な手段によって塗布されてもよい。   Prior to the application of the RNS (such as nitric oxide) adduct coating, a primer layer as described herein may be applied. The primer layer may be applied by suitable means such as, for example, dipping, spraying, extrusion.

機器の製造中に、層は、例えば浸せきコーティング(dip-coating)、スプレー法、塗装法(painting)、印刷法(printing)、蒸着法(vapor deposition)、押出し法、あるいはそれらの組み合わせによって形成される。ある実施態様では、層は、エレクトロスピニングでは形成されない。スプレーコーティングは、医療機器にドメインと層とを塗布する非常に便利な方法であることが分かった。   During device manufacture, layers are formed by, for example, dip-coating, spraying, painting, printing, vapor deposition, extrusion, or combinations thereof. The In some embodiments, the layer is not formed by electrospinning. Spray coating has proven to be a very convenient way to apply domains and layers to medical devices.

内側層(inner layer(s))は、外側層の塗布に先立って、例えば研磨(sanding)によってテクスチャ加工(textured)されてもよく、それにより、外側層の改善された結合を提供するテクスチャ加工した又は粗面化された内側層の外表面が得られる。   The inner layer (s) may be textured, e.g. by sanding, prior to application of the outer layer, thereby providing improved bonding of the outer layer. The outer surface of the finished or roughened inner layer is obtained.

RNS付加物(NO付加物など)は、医療機器の基材に直接塗布しても、あるいは第2または第3ドメインなどのプライマー層あるいは追加層(further layer)に塗布してもよい。RNS付加物(第1ドメイン)自体が塗布されてもよく、例えば、ある実施態様ではLPEI-NONOナノ繊維が塗布されてもよい。代わりに、本願明細書に記述されているようなコーティングシステムを使用してもよい。   RNS adducts (such as NO adducts) may be applied directly to the substrate of the medical device, or may be applied to a primer layer such as the second or third domain or an additional layer. The RNS adduct (first domain) itself may be applied, for example, in some embodiments, LPEI-NONO nanofibers may be applied. Alternatively, a coating system as described herein may be used.

コーティングシステムは、医療機器の外表面に塗布されたポリマー混合物を含んでもよく、そのポリマー混合物は、少なくとも1つのRNS付加物と、親水性の(支持)ポリマー又はポリマーブレンドとを含み、RNS付加物と(支持)ポリマー又はポリマーブレンドとは、均質相を形成している。   The coating system may include a polymer mixture applied to the outer surface of the medical device, the polymer mixture including at least one RNS adduct and a hydrophilic (supporting) polymer or polymer blend, the RNS adduct And the (supporting) polymer or polymer blend form a homogeneous phase.

親水性ポリマー又はポリマーブレンドは、典型的には、RNS付加物への水およびイオンの輸送と外部の(生理学的な)環境へのRNSの輸送とを可能にするポリマーマトリクス内での支持を提供する、と考えられる。従って、親水性のポリマー又はポリマーブレンドは、本明細書では、親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドと呼ばれてもよい。   Hydrophilic polymers or polymer blends typically provide support within the polymer matrix that allows transport of water and ions to the RNS adduct and transport of the RNS to the external (physiological) environment. It is thought to do. Thus, a hydrophilic polymer or polymer blend may be referred to herein as a hydrophilic support polymer or polymer blend.

その後、コーティングシステム層の上に追加層を塗布さしてもよい。例えば、生理的媒体への挿入において、コーティング層システムのpHに影響を与えうる材料層が塗布されてもよい(ヨーロッパ出願EP06075159およびPCT/DK2007/000030を参照のこと。これらは参照して本明細書に組み込む)。pHを変更層は、pH変性剤(pH modifying agen)を含んでいてもよく、それは、広い実施態様において、H⁺およびOH^-を含む原子、分子あるいはイオンを含んでおり、H⁺イオンとOH^-イオンとの局所的なバランスを変えることによりpHに影響を与えることができる。pHの変化は、酸または塩基の進入によるH⁺イオンあるいはOH^-イオンの直接的な増大あるいは減少によって生じてもよく、あるいはpHの変化を与える化学反応を誘発する分子またはイオンの進入によって生じてもよい。NO付加物からのNO放出は、典型的にはpHに敏感であり、NOの放出は酸性条件で有利に働き、一方、HNO放出はアルカリ条件で有利に働く。従って、濡れたとき(例えば生理的媒体中)にH⁺イオンとOH^-イオンの局所的なバランスを変えることができる追加層の利用は、RNS(酸化窒素など)付加物からのRNS(NOなど)の放出速度の制御を可能にする。追加の材料層は、例えばアスコルビン酸、ポリアクリル酸、シュウ酸、酢酸および乳酸から選ばれた酸などの酸を含んでもよい。酸は塗布用のポリウレタンポリマーに混ぜられてもよい。 Thereafter, additional layers may be applied over the coating system layer. For example, upon insertion into a physiological medium, a layer of material that can affect the pH of the coating layer system may be applied (see European application EP06075159 and PCT / DK2007 / 000030, which are hereby incorporated by reference). In the book). The pH modifying layer may include a pH modifying agen, which, in a broad embodiment, includes atoms, molecules or ions including H ⁺ and OH ⁻ , and H ⁺ ions and OH. ^- it can affect the pH by changing the local balance of ions. The change in pH may be caused by a direct increase or decrease in H ⁺ or OH ⁻ ions due to acid or base entry, or by the entry of a molecule or ion that triggers a chemical reaction that causes a change in pH. Also good. NO release from NO adducts is typically sensitive to pH, NO release favors in acidic conditions, while HNO release favors in alkaline conditions. Therefore, wet when (e.g. physiological medium) in H ⁺ ions and OH ^- use of the additional layer capable of changing the local balance of ions (such as nitric oxide) RNS such as RNS (NO from the adduct ) Release rate control. The additional material layer may comprise an acid, for example an acid selected from ascorbic acid, polyacrylic acid, oxalic acid, acetic acid and lactic acid. The acid may be mixed into the polyurethane polymer for application.

好ましい実施態様では、本願明細書に記述されるような外部コーティングも塗布される。外部コーティングは、コーティングシステム層に直接塗布されてもよく、あるいはコーティングシステム層に塗布された1つ以上の追加層に塗布されてもよい。   In preferred embodiments, an outer coating as described herein is also applied. The outer coating may be applied directly to the coating system layer or may be applied to one or more additional layers applied to the coating system layer.

治療薬の早期放出を回避すべき場合には、供与体化合物を含むコーティングは、好ましくは、放出に不利な条件下(例えば低温、低圧、低い含水率あるいは低湿度の条件下)で塗布される。特に、治療薬の早期放出は、治療薬の放出を抑制するpH条件下--- pH7以上のアルカリ条件下(特に、NOはRNSの場合)が適している---での供与体化合物(つまり治療薬)の析出によって達成される。HNOがRNSの場合、酸性条件下(pH7以下)が好ましいだろう。HNOとNOの両方ともが望ましいRNSである場合、中性のpHは、RNS付加物にとって有用である。   In cases where early release of the therapeutic agent should be avoided, the coating containing the donor compound is preferably applied under conditions that are detrimental to release (e.g., conditions of low temperature, low pressure, low moisture content, or low humidity). . In particular, early release of a therapeutic agent is a donor compound under pH conditions that suppress the release of the therapeutic agent --- alkaline conditions above pH 7 (especially when NO is RNS) are suitable (- In other words, it is achieved by deposition of a therapeutic agent. When HNO is RNS, acidic conditions (pH 7 or lower) may be preferred. A neutral pH is useful for the RNS adduct when both HNO and NO are the desired RNS.

このように、本発明の第5の態様に係る製造方法は、好ましくは、最大40%、例えば最大30%、例えば最大25%、例えば最大20%、例えば最大15%または10%の相対湿度で行われる。同様に、発明の第2の態様の製品において、パッケージ中の相対湿度は、最大40%、例えば最大30%、例えば最大25%、例えば最大20%、例えば最大15%または10%に維持されるだろう。同様に、治療薬の早期放出を防ぐために、医療機器は、かかる放出を抑制するpH（最小でpH7、例えば最小で8、9、10、11、12若しくは14で、または代わりに、最大でpH6、例えば最大で5、4、3、2あるいは1）で製造され、そして蓄えられてもよい。湿度とpHとの組合せ、及び任意の他のパラメーターとの組合せを適用して、治療薬の早期放出をさらに抑制してもよい。   Thus, the production method according to the fifth aspect of the present invention preferably has a relative humidity of up to 40%, such as up to 30%, such as up to 25%, such as up to 20%, such as up to 15% or 10%. Done. Similarly, in the product of the second aspect of the invention, the relative humidity in the package is maintained at a maximum of 40%, such as a maximum of 30%, such as a maximum of 25%, such as a maximum of 20%, such as a maximum of 15% or 10%. right. Similarly, to prevent premature release of the therapeutic agent, the medical device may have a pH that inhibits such release (minimum pH 7, such as minimum 8, 9, 10, 11, 12, or 14, or alternatively, maximum pH 6 For example, up to 5, 4, 3, 2 or 1) and may be stored. A combination of humidity and pH, and a combination of any other parameters may be applied to further inhibit early release of the therapeutic agent.

その後、医療機器はパッケージされ、殺菌される。   The medical device is then packaged and sterilized.

RNS付加物からの放出は湿気に敏感なので、相対湿度が約40%を越えない（例えば約30%を越えない、約20%あるいは約10%を越えない）拘禁環境(confined environment)の中でパッケージングが行なわれるのが望ましい。ある実施態様では、相対湿度は約1%以下、あるいは実質的に水分フリー(つまり水分が0.1%未満)である。好ましくは、医療機器または部品キットは、例えばN₂雰囲気で密封したアルミニウムの小袋のように、密封した小袋でパッケージされる。ある実施態様では、O₂(g)は約0.1%以下であり、実質的にはO₂(g)フリー(つまりO₂が0.1%未満)である。パッケージングは、好ましくは湿気、酸素および光がパッケージに入るのを防ぐべきである。 Release from RNS adducts is sensitive to moisture, so in a confined environment where the relative humidity does not exceed about 40% (eg, does not exceed about 30%, does not exceed about 20% or about 10%) It is desirable that packaging be performed. In some embodiments, the relative humidity is about 1% or less, or substantially moisture free (ie, less than 0.1% moisture). Preferably, the medical device or component kit is packaged in a sealed sachet, such as an aluminum sachet sealed in an N ₂ atmosphere. In some embodiments, O ₂ (g) is no more than about 0.1% and is substantially O ₂ (g) free (ie, O ₂ is less than 0.1%). Packaging should preferably prevent moisture, oxygen and light from entering the package.

パッケージ材料の内部に吸水材(water absorber)を含んで、パッケージング内の低い水分環境(low water environment)を保証することは非常に有利である---これは、密封製品の貯蔵寿命を延長するだけでなく、殺菌中にトップコートを保護する。好適には、0.01%程度に低いパッケージング内の気体状水分レベルを得ることができる(www.mgc- a.com)。   It is very advantageous to include a water absorber inside the packaging material to ensure a low water environment within the packaging--this extends the shelf life of the sealed product Not only does it protect the top coat during sterilization. Preferably, gaseous moisture levels in the packaging as low as 0.01% can be obtained (www.mgc-a.com).

ある実施態様では、殺菌は電子線及びγ線などの放射線殺菌(radiation sterilisation)を用いて行なわれる。   In some embodiments, sterilization is performed using radiation sterilisation, such as electron and gamma radiation.

ある実施態様では、製造方法は、医療機器の全ての外表面をコーティングすることを含んでいる。しかしながら、本願明細書に記述されるように、ある実施態様では、医療機器の一部のみをコーティングすることが有利である。   In certain embodiments, the manufacturing method includes coating all outer surfaces of the medical device. However, as described herein, in certain embodiments it is advantageous to coat only a portion of the medical device.

本願明細書に用いられる「約(about)」の用語は、提供された特定値も明示的に示されていると考えられ、例えば約0.01〜約1の範囲は、明示的に0.01〜1の範囲を開示している。   As used herein, the term “about” is also considered to be explicitly indicated the specific value provided, for example, a range of about 0.01 to about 1 is expressly specified as 0.01-1 The range is disclosed.

＜反応性窒素化学種(Reactive Nitrogen Species)(RNS)＞
反応性窒素化学種の用語は、窒素原子を含むフリーラジカルを指している。典型的には、反応性窒素化学種は、250以下の分子量を有しており、例えば100以下、例えば50以下、例えば40以下、例えば35以下の分子量を有している。好ましくは、反応性窒素化学種は、標準大気圧下、20℃で気体である。特に好ましい反応性窒素化学種は、酸化窒素(NO)、及びニトロキシ(HNO)である。 <Reactive Nitrogen Species (RNS)>
The term reactive nitrogen species refers to a free radical containing a nitrogen atom. Typically, the reactive nitrogen species has a molecular weight of 250 or less, such as 100 or less, such as 50 or less, such as 40 or less, such as 35 or less. Preferably, the reactive nitrogen species is a gas at 20 ° C. under standard atmospheric pressure. Particularly preferred reactive nitrogen species are nitric oxide (NO) and nitroxy (HNO).

ある実施態様では、RNSは酸化窒素(NO)である。従って、RNS付加物はNO付加物であってもよい。   In some embodiments, the RNS is nitric oxide (NO). Accordingly, the RNS adduct may be a NO adduct.

本願明細書において、RNSは治療薬と呼ばれてもよい。   As used herein, RNS may be referred to as a therapeutic agent.

ある実施態様では、RNSは(HNO)である。従って、RNS付加物はHNO付加物であってもよい。HNOも非常に有効な血管拡張剤であり、よって血管内の医療機器に使用されるのに適したRNSである、と考えられる。   In certain embodiments, the RNS is (HNO). Accordingly, the RNS adduct may be an HNO adduct. HNO is also a very effective vasodilator and is therefore considered to be a suitable RNS for use in intravascular medical devices.

HNOは、次の反応に従って二量化するというHNOの特性を用いて、N₂Oから間接的に検出することができる。 HNO can be indirectly detected from N ₂ O using the property of HNO that dimerizes according to the following reaction.

そして、N₂Oは、例えばガスクロマトグラフィーによって検出することができる。 N ₂ O can be detected, for example, by gas chromatography.

ある実施態様では、RNSは、酸化窒素(NO)および(HNO)の両方を含む---従って、RNS付加物は、生理的条件下でHNOおよびNOの両方を放出することができてもよい。   In certain embodiments, the RNS includes both nitric oxide (NO) and (HNO) --- the RNS adduct may therefore be able to release both HNO and NO under physiological conditions. .

RNSは、RNS付加物の形で医療機器に塗布される。   RNS is applied to medical devices in the form of RNS adducts.

生理液/生理媒体/生理的条件において、RNSの放出反応速度(release kinetics)を評価する目的のために、発明者らは、37℃の温度でpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水を用いた。   For the purpose of evaluating the release kinetics of RNS in physiological fluid / physiological medium / physiological conditions, we use phosphate buffered saline at pH 7.4 at a temperature of 37 ° C. It was.

＜反応性窒素化学種付加物(Reactive Nitrogen Species Adduct)(RNS付加物)＞
RNSは、濡らされたとき又は酵素(enzymes)若しくは他の化学薬品にさらされたときの化学反応の結果にRNSを発する物質(一般的に、これらはRNS付加物と呼ばれる)として、典型的に間接投与される。 <Reactive Nitrogen Species Adduct (RNS adduct)>
RNS is typically as a substance (generally called RNS adducts) that emits RNS when wet or as a result of a chemical reaction when exposed to enzymes or other chemicals. Indirectly administered.

RNS付加物は、ポリマーのモノマーであってもよく、また、例えば、ニトロシル基(nitrosyl)、亜硝酸塩(nitrite)、硝酸塩(nitrate)、ニトロソ(nitroso)、ニトロソチオ(nitrosothio)、ニトロ(nitro)、金属-NO錯体、ニトロソアミン(nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド(diazetine dioxide)、フロキサン(furoxan)、ベンゾフロキサン(benzofuroxan)あるいはNONOエート(NONOate)(N₂O₂ ^-)基を含む化合物から選ばれてもよい。 The RNS adduct may be a monomer of the polymer, for example, nitrosyl, nitrite, nitrate, nitroso, nitrosothio, nitro, metal -NO complex, nitrosamines (nitrosamine), Nitoroshimin (nitrosimine), di azetidine Nji oxide (diazetine dioxide), furoxans (Furoxan), benzofuroxan (benzofuroxan) or NONO ate _{(NONOate) (N 2 O 2} -) group You may choose from the compound containing.

ある実施態様では、RNS付加物は、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム(sodium nitroprusside)、S-ニトロソプロテイン(S-nitroso-proteins)、S-ニトロソチオール(S-nitrosothiols)、長炭素鎖の脂肪親和性S-ニトロソチオール(long carbon-chain lipophilic S-nitrosothiols)、ニトロソカルボニル(nitrosocarbonyls)、S-ニトロソ-ジチオール(S-nitroso-dithiols)、鉄ニトロシル化合物(iron-nitrosyl compounds)、チオ硝酸塩(thionitrates)、チオ亜硝酸塩(thionitrites)、シドノンイミン(sydnonimines)、フロキサン(furoxans)、有機硝酸塩(organic nitrates)およびニトロソエート化アミノ酸(nitrosated amino acids)、ニトロソ-アセチルシステイン(nitroso-acetylcysteine)、S-ニトロソ-カプトプリル(S-nitroso-captopril)、S-ニトロソ-ホモシステイン(S-nitroso-homocysteine)、S-ニトロソ-システイン(S-nitroso-cysteine)、S-ニトロソ-グルタチオン(S-nitroso-glutathione)およびS-ニトロソペニシラミン(S-nitrosopenicillamine)、S-ニトロソチオール(S-nitrosothiols)、S-ニトロシレート化シクロデキシリン(S-nitrosylated cyclodexrins)などのS-ニトロシレート化多糖類(S-nitrosylated polysaccharides)、ヒドロキシルアミン(hydroxylamines)、シアナミド(cyanamid)、アシルオキシニトロソ化合物(acyloxy nitroso compounds)、N-ヒドロキシスルフェンアミド(N-hydroxysulfenamides)、第1あるいは第2アミンのNONOエートポリマー(NONOate polymers)から調製されたジアゼニウムジオレート(NONOエート)(diazeniumdiolates(NONOate))から成る群から選ばれてもよい。   In certain embodiments, the RNS adduct comprises nitroglycerin, sodium nitroprusside, S-nitroso-proteins, S-nitrosothiols, long carbon chain lipophilic S. -Nitrosothiols (long carbon-chain lipophilic S-nitrosothiols), nitrosocarbonyls, S-nitroso-dithiols, iron-nitrosyl compounds, thionitrates, thionitrates Nitrites, sydnonimines, furoxans, organic nitrates and nitrosated amino acids, nitroso-acetylcysteine, S-nitroso-captopril (S -nitroso-captopril), S-nitroso-homocysteine, S-nitroso-cysteine, S-nitroso-glutathio S-nitrosylated cyclodexrins such as S-nitroso-glutathione and S-nitrosopenicillamine, S-nitrosothiols, S-nitrosylated cyclodexrins (S-nitrosylated polysaccharides), hydroxyllamines, cyanamid, acyloxy nitroso compounds, N-hydroxysulfenamides, NONOate polymers of primary or secondary amines ( It may be selected from the group consisting of diazeniumdiolates (NONOate) prepared from NONOate polymers).

本願明細書のRNS付加物を参照すると、その用語は、NO付加物、HNO付加物およびHNO/NO付加物を指していると理解されるべきである。   Referring to the RNS adducts herein, the term should be understood to refer to NO adducts, HNO adducts and HNO / NO adducts.

生理的条件下でRNSを放出できる化合物(RNS付加物)は、好ましくは、RNS求核複合体(RNS-nucleophile complexe) (例えばNO求核複合体など)を含んでいる。RNS付加物はモノマーまたはポリマーであってもよい。   The compound capable of releasing RNS under physiological conditions (RNS adduct) preferably includes an RNS-nucleophile complex (eg, NO nucleophilic complex). The RNS adduct may be a monomer or a polymer.

モノマー分子であるRNS付加物は、生理的媒体に可溶であっても不溶であってもよい。適したモノマーRNS付加物は、例えば、US4,954,526に開示されている。   The RNS adduct that is a monomer molecule may be soluble or insoluble in a physiological medium. Suitable monomeric RNS adducts are disclosed, for example, in US 4,954,526.

生理的媒体中でRNSを放出できる多数のポリマーが、当該技術分野で知られている。例えば、US5,405,919およびUS6,875,840に開示されたポリマーを用いてもよい。   Many polymers are known in the art that are capable of releasing RNS in physiological media. For example, the polymers disclosed in US 5,405,919 and US 6,875,840 may be used.

NO付加物などのRNS付加物は、線状ポリマー、分岐ポリマーおよび／またはクロスリンクポリマー(cross linked polymer)などのポリマーの形状が望ましく、それには、RNS求核複合体などのRNS放出官能基(RNS releasing functional group)が結合されている。   RNS adducts such as NO adducts are preferably in the form of polymers such as linear polymers, branched polymers and / or cross linked polymers, including RNS releasing functional groups such as RNS nucleophilic complexes ( RNS releasing functional group) is joined.

ある実施態様では、酸化窒素付加物などのRNS付加物は、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、S-ニトロソプロテイン、S-ニトロソチオール、長炭素鎖の脂肪親和性S-ニトロソチオール、S-ニトロソ-ジチオール、鉄ニトロシル化合物、チオ硝酸塩、チオ亜硝酸塩、シドノンイミン、フロキサン、有機硝酸塩およびニトロソエート化アミノ酸、ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオンおよびS-ニトロソペニシラミン、S-ニトロソチオール、S-ニトロシレート化シクロデキシリンなどのS-ニトロシレート化多糖類、NONOエート化合物(つまり、陰イオンのNONOエート官能基(N₂O₂ ^-)」)を含む化合物)、NONOエートポリマーから成る群から選ばれる。 In certain embodiments, an RNS adduct such as a nitric oxide adduct comprises nitroglycerin, sodium nitroprusside, S-nitrosoprotein, S-nitrosothiol, long carbon chain lipophilic S-nitrosothiol, S-nitroso-dithiol, Iron nitrosyl compounds, thionitrates, thionitrites, sydnonimines, furoxans, organic nitrates and nitrosated amino acids, nitroso-N-acetylcysteine, S-nitroso-captopril, S-nitroso-homocysteine, S-nitroso-cysteine, S - nitroso - glutathione and S- nitroso penicillamine, S- nitrosothiols, S- nitrosylated of cyclodext cylinder etc. S- nitrosylated polysaccharides, NONO ate compounds (i.e., NONO ate functional groups anion (N ₂ O ₂ ^- ) ") Is selected from the group consisting of NONOate polymers.

In one embodiment, the RNS adduct, such as the nitric oxide adduct is selected from the group consisting of:
ある実施態様では、酸化窒素付加物などのRNS付加物は、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、S-ニトロソプロテイン、S-ニトロソチオール、長炭素鎖の脂肪親和性S-ニトロソチオール、ニトロソカルボニル、S-ニトロソ-ジチオール、鉄ニトロシル化合物、チオ硝酸塩、チオ亜硝酸塩、シドノンイミン、フロキサン、有機硝酸塩およびニトロソエート化アミノ酸、ニトロソ-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオンおよびS-ニトロソペニシラミン、S-ニトロソチオール、S-ニトロシレート化シクロデキシリンなどのS-ニトロシレート化多糖類、ヒドロキシルアミン、シアナミド、アシルオキシニトロソ化合物、N-ヒドロキシスルフェンアミド、第1あるいは第2アミンのNONOエートポリマー(NONOate polymers)から調製されたジアゼニウムジオレート(NONOエート)から成る群から選ばれる。 In one embodiment, the RNS adduct, such as the nitric oxide adduct is selected from the group consisting of:
In certain embodiments, RNS adducts such as nitric oxide adducts include nitroglycerin, sodium nitroprusside, S-nitrosoprotein, S-nitrosothiol, lipophilic S-nitrosothiol, nitrosocarbonyl, S-nitroso, long carbon chains. -Dithiols, iron nitrosyl compounds, thionitrates, thionitrites, sydnonimines, furoxans, organic nitrates and nitrosated amino acids, nitroso-acetylcysteine, S-nitroso-captopril, S-nitroso-homocysteine, S-nitroso-cysteine, S-nitrosylated polysaccharides such as S-nitroso-glutathione and S-nitrosopenicillamine, S-nitrosothiol, S-nitrosylated cyclodextrin, hydroxylamine, cyanamide, acyloxynitroso compounds, N-hydroxysulfenamide, first There Selected from the group consisting of NONO ate polymer of the second amine (NONOate Polymers) prepared from a diazeniumdiolate (NONO ate).

いくつかのRNS付加物/NO付加物は、水誘導性(water inducible)であり、またプロトン誘導性(proton inducible)と呼ばれる（つまり、それらはイオン水からプロトンを受け取り、その結果、酸化窒素(例えばNONOエート)などのRNSを放出する）ことが確認される。かかる水誘導性のRNS付加物が用いられることが望ましい。   Some RNS adducts / NO adducts are water inducible and are also called proton inducible (that is, they receive protons from ionic water, resulting in nitric oxide ( For example, it is confirmed that RNS such as NONOate) is released. It is desirable to use such water-induced RNS adducts.

しかしながら、NO付加物などの他のRNS付加物が使用されてもよいことも予想される。例えば、NOの酵素放出(enzymatic release)も、酸化窒素付加物層への適切な酵素の組み込みによって利用されてもよく、その後、酵素は水と接触したときに活性化され、その結果、酸化窒素を放出する。   However, it is also anticipated that other RNS adducts such as NO adducts may be used. For example, the enzymatic release of NO may also be utilized by the incorporation of a suitable enzyme into the nitric oxide adduct layer, after which the enzyme is activated when contacted with water, resulting in nitric oxide. Release.

ある実施態様では、RNS付加物は、ポリスチレン(polystyrene)、ポリプロピレン(polypropylene)、ポリエチレン(polyethylene)、ポリテトラフルオロエチレン(polytetrafluorethylene)、ポリビニリデンジフルオライド(polyvinylidene difluoride)、ポリ塩化ビニル(polyvinylchloride)などのポリオレフィン(polyolefins)、ポリエチレンイミン(polyethylenimine)、ポリエーテル(polyethers)、ポリエステル(polyesters)などの誘導体ポリオレフィン(derivatized polyolefins)、ナイロン(nylon)、などのポリアミド(polyamides)、ポリウレタン(polyurethanes)、ペプチド(peptides)、蛋白質(proteins)、オリゴヌクレオチド(oligonucleotides)、抗体(antibodies)および核酸(nucleic acids)などの生体高分子(biopolymers)、星形デンドリマー(starburst dendrimers)から成る群から選択したポリマーのNONOエートなどのNONOエートであってもよい。   In some embodiments, the RNS adduct is polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluorethylene, polyvinylidene difluoride, polyvinylchloride, and the like. Polyolefins such as polyolefins, polyethylenimine, polyethers, polyesters, derivatized polyolefins, nylons, etc., polyurethanes, peptides NONOate of polymers selected from the group consisting of peptides, proteins, oligonucleotides, biobodies such as antibodies and nucleic acids, starburst dendrimers NONOate such as

ポリイミン(polyimines)とは、共有結合しているジアゼニウムジオレート部分を有するポリマーのさまざまなグループを表している。ポリイミンは、ポリ(エチレンイミン)などのポリ(アルキレンイミン)(poly(alkylenimines))を含んでいる。例えば、ポリマーは、US6,737,447に開示されているような線状ポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(L-PEI-NONO)であってもよく、参照して本明細書に組み込む。PEIのアミン基の5-80%、例えば10-50%、例えば33%が、ジアゼニウムジオレート部分を持つように、線状のポリ(エチレンイミン)(PEI)上への酸化窒素供与体の積込み量(loading)を変更することができる。適用された条件に依存して、(L)-PEI-NONOは、酸化窒素などのRNSの放出可能な量のうち、様々な一部の量を遊離させることができる。   Polyimines represent various groups of polymers that have covalently linked diazeniumdiolate moieties. Polyimines include poly (alkylenimines) such as poly (ethyleneimine). For example, the polymer may be a linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (L-PEI-NONO) as disclosed in US 6,737,447, which is incorporated herein by reference. Nitric oxide donors on linear poly (ethyleneimine) (PEI) so that 5-80%, eg 10-50%, eg 33%, of the amine groups of PEI have a diazeniumdiolate moiety The loading amount of can be changed. Depending on the conditions applied, (L) -PEI-NONO can liberate some different amounts of the releasable amount of RNS such as nitric oxide.

ジアゼニウムジオレート部分を備えたポリイミン(特に、線状ポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート)を、エレクトロスピニング処理用のポリマーとして用いてもよく、それは、そのポリマーは典型的には適当な親水性があり、ジアゼニウムジオレート部分の積込み量(および、その結果としてNO分子などの潜在的なRNSの積込み量)を、広範囲にわたって変更することができるからである(上記のPEI-NONOについての例を参照)。   Polyimines with a diazeniumdiolate moiety (especially linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate) may be used as the polymer for the electrospinning process, which is typically suitable. This is because the loading of the diazeniumdiolate moiety (and consequently the loading of potential RNS such as NO molecules) can be varied over a wide range (see above PEI- (See example for NONO).

ある実施態様では、RNS付加物は、PEI-NONOなどのポリ(アルキレンイミン)ジアゼニウムジオレートである。PEI-NONOは分岐ポリマー(これも使用できる)として、又は線状ポリマーPEI-NONOとして存在するが、線状の形態が特に好ましい。   In certain embodiments, the RNS adduct is a poly (alkyleneimine) diazeniumdiolate such as PEI-NONO. PEI-NONO exists as a branched polymer (which can also be used) or as the linear polymer PEI-NONO, but the linear form is particularly preferred.

最も好ましいRNS付加物ポリマーは、線状のポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)などのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートである。US6,855,366は、LPEI-NONOの調製方法を提供する。PEIのアミン基の5-80%、例えば10-50%、例えば約20-約40%、例えば約30%が、ジアゼニウムジオレート部分を持つように、線状のポリ(エチレンイミン)(PEI)上へのRNS供与体(例えば酸化窒素など)の積込み量を変更することができる。適用された条件に依存して、L-PEI-NONOは、酸化窒素などのRNSの放出可能な量のうち、様々な一部の量を遊離させることができる。   The most preferred RNS adduct polymer is polyethyleneimine diazeniumdiolate, such as linear polyethyleneiminediazeniumdiolate (LPEI-NONO). US 6,855,366 provides a process for the preparation of LPEI-NONO. Linear poly (ethyleneimine) (5-80%, e.g. 10-50%, e.g. about 20-about 40%, e.g. about 30% of the amine groups of PEI have a diazeniumdiolate moiety ( The loading amount of the RNS donor (for example, nitric oxide) on PEI) can be changed. Depending on the conditions applied, L-PEI-NONO can liberate some different amounts of the releasable amount of RNS such as nitric oxide.

合成後、保存中、医療機器の製造中および／または医療機器の保存中に、(L)-PEI-NONOなどのRNS付加物(例えばNO付加物)は、(L)PEI-NONOの製剤(formulation)および処理中ならびに当該(アルカリ)(L)PEI-NONO製剤の医療機器への塗布中に、アルカリ環境中で維持されるのが望ましい。   After synthesis, during storage, during manufacture of the medical device and / or during storage of the medical device, an RNS adduct (e.g., NO adduct) such as (L) -PEI-NONO is a formulation of (L) PEI-NONO ( It is desirable to be maintained in an alkaline environment during formulation) and processing as well as during application of the (alkali) (L) PEI-NONO formulation to medical devices.

ある実施態様では、本発明は、線状ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートなどのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ安定化製剤と、医療機器であって、例えば当該アルカリ安定化製剤でコーティングされており、本願明細書に記述されるような少なくとも第1ドメインを含む医療機器などを提供する。   In certain embodiments, the invention provides an alkali-stabilized formulation of polyethyleneimine diazeniumdiolate, such as linear polyethyleneimine diazeniumdiolate, and a medical device, eg, coated with the alkali-stabilized formulation. And a medical device including at least the first domain as described herein is provided.

発明者らは、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのための溶媒としてメタノールなどの非水溶媒を使用しているにもかかわらず、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの製剤中、保存中、および処理中に、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからのNOの放出が早期に発生する場合があり、その結果、最適とはいいがたい酸化窒素供与能力に帰着することを発見した。酸化窒素付加物の製剤および処理が、(例えば、医療機器のスプレーコーティング中などで)酸素の存在下で行われた場合、亜硝酸塩の形成は、自発的な酸化窒素の放出による不可避の影響である。   Inventors in the formulation, storage, and processing of polyethyleneimine diazeniumdiolate, despite using non-aqueous solvents such as methanol as solvents for polyethyleneiminediazeniumdiolate In addition, it was discovered that the release of NO from polyethyleneimine diazeniumdiolate may occur early, resulting in a suboptimal nitric oxide donating ability. If the formulation and treatment of the nitric oxide adduct is performed in the presence of oxygen (e.g., in a medical device spray coating), nitrite formation is unavoidable due to the spontaneous release of nitric oxide. is there.

ある実施態様では、NO付加物ポリマーなどのRNS付加物ポリマーの分子量(MW)は、RNS付加物がLPEI-NONOである場合などには、RNS付加物の調製に使用した出発物質のサイズに依存し、そしていくつかのケースでは、ポリマーの分岐度(degree of branching)に依存する。典型的には、大きなポリマーサイズは生体内の可溶性(vivo solubility)を減少する点では望ましいが、その一方、大きなポリマーは、可溶性にして医療機器にコーティングする能力を阻害するかもしれない。LPEI-NONOの場合には、分岐状前駆体の使用により分岐点で分子構造が***して、最終的なNOポリマー付加物中に存在するポリマー分子の平均分子量が減少する、という結果になる。よって、MWは、LPEI-NONOが線状かどうか規定するのに用いられる。   In certain embodiments, the molecular weight (MW) of an RNS adduct polymer, such as a NO adduct polymer, depends on the size of the starting material used to prepare the RNS adduct, such as when the RNS adduct is LPEI-NONO. And in some cases, depends on the degree of branching of the polymer. Typically, large polymer sizes are desirable in terms of reducing in vivo solubility, while large polymers may hinder the ability to become soluble and coat medical devices. In the case of LPEI-NONO, the use of branched precursors results in splitting of the molecular structure at the branch points, reducing the average molecular weight of the polymer molecules present in the final NO polymer adduct. Thus, MW is used to define whether LPEI-NONO is linear.

好ましい実施態様では、LPEI-NONOポリマーなどのRNS付加物は、約5kDa〜約200kDaの範囲、例えば10kDa〜100kDaの範囲、より好ましくは約30kDa〜70kDaの範囲、例えば55kDaの平均分子量と、好ましくは約1〜約3の範囲の多分散性、特に好ましくは約2の多分散性とを有している。ある実施態様では、RNA付加物は約3OkDaのMWを有している。   In preferred embodiments, RNS adducts such as LPEI-NONO polymers have an average molecular weight in the range of about 5 kDa to about 200 kDa, such as in the range of 10 kDa to 100 kDa, more preferably in the range of about 30 kDa to 70 kDa, such as 55 kDa, preferably It has a polydispersity in the range of about 1 to about 3, particularly preferably about 2. In certain embodiments, the RNA adduct has a MW of about 30 kDa.

平均分子量は、ポリマー主鎖である線状ポリエチレンイミン(L-PEI)のサイズ排除クロマトグラフィー(size exclusion chromatography:SEC)によって決定されるが、このとき、既知の分子量を有する様々なポリエチレングリコール(PEG)を標準資料として共に用いる。NO積込ポリマー(L-PEI-NONO)中におけるNOの総量は、元素分析(EA)によって決定することができる。従って、RNS(NOなど)積込ポリマー(L-PEI-NONO)の平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)および元素分析(EA)の結果に基づいて計算することができる。   The average molecular weight is determined by size exclusion chromatography (SEC) of linear polyethyleneimine (L-PEI), the main polymer chain, at which time various polyethylene glycols (PEG) with known molecular weights. ) Are used as standard materials. The total amount of NO in the NO loaded polymer (L-PEI-NONO) can be determined by elemental analysis (EA). Therefore, the average molecular weight of RNS (such as NO) loaded polymer (L-PEI-NONO) can be calculated based on the results of size exclusion chromatography (SEC) and elemental analysis (EA).

好ましい実施態様では、RNS付加物(コーティング(つまり、NOなどのRNSを溶出するコーティング)を形成するもの)が、NONOペンダント基(pendant NONO groups)を伴うことに基づいている。   In a preferred embodiment, RNS adducts (those that form a coating (ie, a coating that elutes RNS such as NO)) are based on accompanying NONO pendant groups.

各NONO基は、L-PEIポリマー鎖のN原子うちの1つに共有結合で接合されており、それによりN^*-N⁺(O^-)=N-O^-基を形成している。ここで、N^*はL-PEI主鎖の原子のうちの1つである。この官能基は、L-PEI主鎖中の隣接した-NH₂ ⁺-アミン基を備えた両性イオン錯体の形態で安定する。 Each NONO group, L-PEI polymer chains are joined by a covalent bond to one of N atoms, whereby ^{N * -N + (O -)} = NO - to form a group. Here, N ^* is one of the atoms of the L-PEI main chain. This functional group is stable in the form of a zwitterionic complex with adjacent —NH ₂ ⁺ -amine groups in the L-PEI backbone.

線状ポリエチレンイミン(L-PEI-NONO)に積み込まれた酸化窒素は、イオン水あるいは血液などのプロトンを供与(H+)する環境にさらされたときに、酸化窒素を放出する。   Nitric oxide loaded in linear polyethyleneimine (L-PEI-NONO) releases nitric oxide when exposed to an environment that supplies protons (H +) such as ionic water or blood.

コーティングを安定させるために、機器は、N₂雰囲気で密封されたアルミニウム小袋内に保存される。それにより製品は、保存中に湿気、光および酸素から保護される。 In order to stabilize the coating, the equipment is stored in aluminum sachets sealed in an N ₂ atmosphere. The product is thereby protected from moisture, light and oxygen during storage.

ポリマーマトリクス中にL-PEI-NONOを組み込むことは、酸化窒素の制御された放出を可能にする。血管系に導入されたときは、酸化窒素は拡散によって血管壁に運ばれる。   Incorporation of L-PEI-NONO in the polymer matrix allows controlled release of nitric oxide. When introduced into the vasculature, nitric oxide is carried to the vessel wall by diffusion.

血管壁(つまり目標場所)に運ばれる酸化窒素などのRNSの投与量は、放出速度および動脈壁と接する時間によって決定される。目標(つまり平滑筋細胞(SMC))に運ばれた投与量は、さらに、血管壁の厚さ、潜在的なプラーク、血液/ヘモグロビンの存在、酸素の存在および拡散定数Dに依存する。   The dose of RNS such as nitric oxide delivered to the vessel wall (ie, the target location) is determined by the release rate and the time of contact with the artery wall. The dose delivered to the target (ie, smooth muscle cells (SMC)) is further dependent on vessel wall thickness, potential plaque, blood / hemoglobin presence, oxygen presence and diffusion constant D.

ポリマーNONOエート、例えばジアゼニウムジオレート基を含んでいるポリマーNONOエートは、ニトロソアミンなどの望ましくない小さな分子の副生物を生成することが認識されている (US6,875,840を参照のこと)。本発明は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートなどのポリマーNONOエートを親水性の(支持)ポリマー中又はポリマーブレンド中に組み込むことにより、生理的条件下において酸化窒素などのRNSの制御された放出を可能にしつつ、望ましくない小さな分子の副生物の潜在的な発生を克服する。   It has been recognized that polymeric NONOates, such as those containing diazeniumdiolate groups, produce undesirable small molecule by-products such as nitrosamines (see US Pat. No. 6,875,840). The present invention provides controlled release of RNS such as nitric oxide under physiological conditions by incorporating polymeric NONOates such as polyethyleneimine diazeniumdiolate in hydrophilic (supporting) polymers or polymer blends. Overcoming the potential generation of undesirable small molecule by-products while enabling.

線状ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからのNO放出の注意深い分析を通じて、発明者らは、医療機器の除去の後に、医療機器が露出されていたイオン溶液からのNO放出を検出した。このことは、従来の教示に反して、線状ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートがイオンの水溶液に可溶であるという発見へと導き、そのようにして、LPEI-NONOでコーティングされた医療機器の使用の際に、体内へのLPEI-NONOの測定可能な全身性放出がおこる。(図12を参照)。   Through careful analysis of NO release from linear polyethyleneimine diazeniumdiolate, the inventors detected NO release from the ionic solution after the medical device was exposed after removal of the medical device. This led to the discovery that, contrary to conventional teachings, linear polyethyleneimine diazeniumdiolate is soluble in an aqueous solution of ions, and thus in a medical device coated with LPEI-NONO. In use, measurable systemic release of LPEI-NONO into the body occurs. (See Figure 12).

LPEI-NONOの生理液中への可溶性は、それを用いて血管内用医療機器などの医療機器をコーティングすることについて従来認識していなかった問題、すなわち、医療機器から血流中へのLPEI-NONOの放出が、LPEI-NONOの全身性放出および治療位置から離れた位置での酸化窒素の望ましくない放出に帰着するであろう、という問題を与える。   The solubility of LPEI-NONO in physiological fluids is a problem that has not been recognized in the past for coating medical devices such as intravascular medical devices, that is, LPEI- from medical devices into the bloodstream. The problem is that NONO release would result in systemic release of LPEI-NONO and undesirable release of nitric oxide at a location remote from the treatment location.

血流中へのLPEI-NONOの放出は望ましくないとも考えられるが、それは、そのことが体内への異物の放出に帰着するからである。   The release of LPEI-NONO into the bloodstream may not be desirable because it results in the release of foreign matter into the body.

発明者らは、血液などの体液中への挿入の際にLPEI-NONOの放出をごく低濃度にまで効率的に減少する外部コート層を、LPEI-NONO層の外側に利用することよって、全身性放出というこの問題を克服した。さらに、水およびRNSの流れへの影響によって、外部コートは、医療機器をコーティングしているポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからの酸化窒素など、RNSの放出反応速度に対する有益な制御効果を有することができる。   The inventors have used an outer coat layer on the outside of the LPEI-NONO layer that effectively reduces the release of LPEI-NONO to very low concentrations upon insertion into body fluids such as blood. Overcoming this problem of sex release. In addition, due to the effects on water and RNS flow, the outer coat may have a beneficial control effect on the RNS release kinetics, such as nitric oxide from polyethyleneimine diazeniumdiolate coating medical devices. it can.

例えば、ある態様では、体内への医療機器の挿入の際にNOなどのRNSの放出が比較的低い場合には、制御可能な初期段階がある。このことは、RNSの血栓形成阻害効果(anti-thrombosis effect)による刺入創からの著しい出血、という問題をもたらし得るRNSの早期放出を防ぐ。外側層の特性と、いくつかの点とにおいて、本明細書で述べた第1、第2および第3ドメイン、特に当該ドメインで用いられる親水性の支持ポリマー/ポリマーブレンドの性質は、この初期段階の性質の決定(つまり、制御)において重要である。   For example, in some embodiments, there is a controllable initial stage when the release of RNS, such as NO, is relatively low upon insertion of a medical device into the body. This prevents the early release of RNS, which can lead to problems of significant bleeding from the puncture wound due to the anti-thrombosis effect of RNS. The properties of the outer layer, and in some respects, the nature of the first, second and third domains described herein, particularly the hydrophilic support polymer / polymer blend used in that domain, is Is important in determining (ie, controlling) the nature of

＜RNS放出機構＞
RNS付加物の例として、ジアゼニウムジオレートは、第1アミン(HNO供与体)あるいは第2(NO供与体)アミンのいずれに接合しているかに依存して、NO供与体および／またはHNO供与体の両方で機能することができる。NONO'エートからのNO放出はpH依存であり、また一次反応式(first order kinetics)に従う。従って、NO放出のための唯一の要求は、水性環境と十分な量のプロトン原子である(Duttonら、2004年)。H⁺との全反応により、2つのNOと、酸化窒素供与体上の第2アミン基が得られる。HNOの放出は、例えば、pHに依存した放出機構（以下に図示されるように発生すると予想される）によって、第1のアミンに連結されたジアゼニウムジオレートから起こることが知られている(例えばMirandaら、2005年)。 <RNS release mechanism>
As an example of an RNS adduct, diazeniumdiolate can be a NO donor and / or HNO, depending on whether it is conjugated to a primary amine (HNO donor) or a secondary (NO donor) amine. It can function with both donors. NO release from NONO'ate is pH dependent and follows first order kinetics. Thus, the only requirement for NO release is an aqueous environment and a sufficient amount of proton atoms (Dutton et al., 2004). A total reaction with H ⁺ yields two NO and secondary amine groups on the nitric oxide donor. HNO release is known to occur, for example, from diazeniumdiolate linked to a primary amine by a pH-dependent release mechanism (expected to occur as illustrated below). (For example, Miranda et al., 2005).

しかしながら、単純な放出システムにより、材料の貯蓄及び取扱い方法について高い要求が求められる。通常の大気中水分への露出により、RNS(NOなど)の放出が始まってしまう。典型的には、NOは、(含水及び多湿の状態で)O₂と反応してH⁺NO₂ ^-(亜硝酸塩)を形成し(Kharitonovら、1994年)、それがpHの減少とNOのさらなる放出とに寄与するだろう。 However, high demands on material storage and handling methods are demanded by simple release systems. Release of RNS (NO, etc.) begins with normal exposure to atmospheric moisture. Typically, NO is (in the form of water and humid) reacts with O ₂ H ⁺ NO ₂ ^- to form a (nitrite) (Kharitonov et al., 1994), it is reduced and NO of pH Will contribute to further release.

共有結合のNONO基を有している線状ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレート(LPEI) (L-PEI-NONO)のポリマー主鎖は、生体適合性ポリマーなどの他のポリマーと一緒に、混合され固定されてもよい。これにより、LPEI-NONOコーティング製品から放出されるNOをもたらす(小分子の副生成物はない)。   The polymer backbone of linear polyethyleneimine diazeniumdiolate (LPEI) (L-PEI-NONO) with covalently bonded NONO groups is mixed with other polymers such as biocompatible polymers. It may be fixed. This results in NO released from the LPEI-NONO coated product (no small molecule byproducts).

材料の不適切な取扱いは、NOに対して特異的ではない分析法(例えば一般に用いられているGriess方法)において(放出の計測中に)誤ってNOとして解釈されうる亜硝酸塩を、大量に形成するかもしれない。第1アミンのNONO'エート(例えばアンジェリ塩(Angeli's salt))の場合には、HNOの放出が観察された(Mirandaら、2005年)が、これは第2アミンのNONO'エートでは立証されていない。   Inappropriate handling of the material forms a large amount of nitrite that can be misinterpreted as NO (during release measurements) in analytical methods that are not specific for NO (e.g. the commonly used Griess method) Might do. In the case of NONO'ates of primary amines (e.g. Angeli's salt), HNO release was observed (Miranda et al., 2005), which has been demonstrated for NONO'ates of secondary amines. Absent.

ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン(molsidomine)および硝酸エステルなどの他のNO供与体は、NOを放出するためにはレドックス活性化(redox activation)を必要とし、また、最近紹介されたS-ニトロソチオール系の薬剤は、溶血の***と副生成物としての反応性チイル(thiyls)の形成とによって、または微量の遷移金属(濃度依存)による触媒の破壊と処理中でのジスルフィドの形成とによって、NOを放出することができる(Singhら、1996年)。それらは、亜硝酸塩および硝酸塩などの副生成物も大量に製造しがちであり、また、小分子の供与体は、ポリマー供与体より一般に有毒である。   Other NO donors such as sodium nitroprusside, molsidomine and nitrates require redox activation to release NO, and recently introduced S-nitrosothiol drugs Releases NO by haemolysis splitting and formation of reactive thiyls as a by-product, or by destruction of the catalyst by trace amounts of transition metals (concentration dependent) and formation of disulfides during processing (Singh et al., 1996). They also tend to produce large amounts of by-products such as nitrites and nitrates, and small molecule donors are generally more toxic than polymer donors.

ある実施態様では、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートなどのRNS付加物の医療機器表面への塗布密度(つまり濃度)は、約0.05〜l00mg/cm²、例えば約0.1〜約10mg/cm²、好ましくは約0.2〜約3mg/cm²である。 In certain embodiments, the coated weight of the medical device surface of the RNS adduct, such as polyethylenimine diazeniumdiolate (ie concentration), about 0.05~l00mg / cm ^2, for example, from about 0.1 to about 10 mg / cm ^2, preferably is about 0.2 to about 3mg / cm ^2.

ある実施態様では、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートなどのRNS付加物の医療機器の表面上への塗布密度(つまり濃度)は、約0.05〜約200μmol NO/cm²、例えば0.1〜20μmol NO/cm²、好ましくは約0.5〜約3μmol NO/cm²である。 In certain embodiments, the application density (ie, concentration) of an RNS adduct such as polyethyleneimine diazeniumdiolate on the surface of a medical device is about 0.05 to about 200 μmol NO / cm ² , such as 0.1 to 20 μmol NO / cm. ^2, preferably from about 0.5 to about 3 [mu] mol NO / cm ^2.

特に、線状ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートなどのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ安定化製剤が好ましく、また、本願明細書に記述されている少なくとも第1ドメインを含む医療機器などの、かかるアルカリ安定化製剤によるコーティングを含む医療機器が好ましい。   In particular, an alkali-stabilized formulation of polyethyleneimine diazeniumdiolate such as linear polyethyleneiminediazeniumdiolate is preferred and such as a medical device comprising at least a first domain as described herein. Medical devices that include a coating with an alkali-stabilized formulation are preferred.

従って、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからの酸化窒素の早期放出を制御する時の重要な態様は、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのpH(局所環境---例えば、第1ドメイン)は7を越えて増加すること、例えばpH8〜13に増加することである。   Thus, an important aspect in controlling the early release of nitric oxide from polyethyleneimine diazeniumdiolate is that the pH of the polyethyleneimine diazeniumdiolate (local environment --- e.g., First domain) should be 7. Increasing beyond, for example, increasing to pH 8-13.

ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのアルカリ製剤は、典型的には、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートを、エタノールおよびメタノールなどのなどのアルコール、テトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)、ピリジンなどのアルカリ化された有機溶媒に溶解して作られる。   Polyethylenimine diazeniumdiolate alkaline preparations typically contain polyethyleneimine diazeniumdiolate in alcohols such as ethanol and methanol, alkalinized organic solvents such as tetrahydrofurane, pyridine and the like. Made by melting.

アルカリ化溶媒は、典型的には、(L)PEI-NONOポリマーを追加する前に、適当なアルカリ化合物(塩基)を溶解して調製されている。OH^-の追加は、約1mM〜約100mM OH^-、例えば約10mM〜約75mM OH^-、例えば20mM〜約50mM OH^-とすべきである。溶媒のpHは追加するアルカリの量の調節により調整される。 The alkalinized solvent is typically prepared by dissolving the appropriate alkali compound (base) before adding the (L) PEI-NONO polymer. OH ^- Add from about 1mM~ about 100 mM OH ^-, for example, from about 10mM~ about 75 mM OH ^- should be ^-, for example 20mM~ about 50 mM OH. The pH of the solvent is adjusted by adjusting the amount of alkali added.

PEI-NONOは好ましいが、ある実施態様では、他のポリアルキレンイミンジアゼニウムジオレートが用いられてもよいことが認識されるだろう、   It will be appreciated that although PEI-NONO is preferred, in certain embodiments, other polyalkyleneimine diazeniumdiolates may be used.

NaOH、KOH、Ca(OH)₂およびLiOHなどの無機アルカリ、リチウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropylamide)およびメチルアミン(methylamine)などの有機アルカリなどの、多数の好適なアルカリ薬剤を用いることができる。アルカリは、メトキシド(methoxide)またはエトキシド(ethoxide)などのアルコキシド(alkoxide)であってもよい。アルカリは、ホスフェート(phosphate)、エタノールアミン(ethanolamine)、ADA、炭酸塩(carbonate)、ACES、PIPES、MOPSO、イミダゾール(imidazole)、ビス-トリスプロパン(BIS-TRIS propane)、BES、MOPS、HEPES、TES、MOBS、DIPSO、TAPSO、トリエタノールアミン(triethanolamine)(TEA)、ピロリン酸塩(pyrophosphate)、HEPPSO、POPSO、トリシン(tricine)、ヒドラジン(hydrazine)、グリシルグリシン(glycylglycine)、トリジマ(Trizma)(トリス)、EPPS、HEPPS、BICINE、HEPBS、TAPS、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(2-amino-2-methyl-1,3-propanediol)(AMPD)、TABS、AMPSO、タウリン(taurine)(AES)、ホウ酸塩(borate)、CHES、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(2-amino-2-methyl-1-propanol))(AMP)、グリシン(glycine)、水酸化アンモニウム(ammonium hydroxide)、CAPSO、炭酸塩、メチルアミン、ピペラジン(piperazine)、CAPS、CABSおよびピピジン(pipidine)有機または無機アルカリ緩衝液であってもよい。 A number of suitable alkaline agents can be used, such as inorganic alkalis such as NaOH, KOH, Ca (OH) ₂ and LiOH, and organic alkalis such as lithium diisopropylamide and methylamine. The alkali may be an alkoxide such as methoxide or ethoxide. Alkaline is phosphate, ethanolamine, ADA, carbonate, ACES, PIPES, MOPSO, imidazole, bis-trispropane (BIS-TRIS propane), BES, MOPS, HEPES, TES, MOBS, DIPSO, TAPSO, triethanolamine (TEA), pyrophosphate, HEPPSO, POPSO, tricine, hydrazine, glycylglycine, Trizma (Tris), EPPS, HEPPS, BICINE, HEPBS, TAPS, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol (AMPD), TABS, AMPSO , Taurine (AES), borate, CHES, 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP), glycine ), Ammonium hydroxide, CAPSO, carbonate, methylamine, piperazine, CAPS, CABS and pipidine organic or May be an inorganic alkaline buffer.

好適には、第1ドメインのpHは、OH^-濃度が約0.02mM〜約2mM OH^-、例えば0.05〜約1mM OH^-、例えば約0.1mMとなるようにされている。 Suitably, the pH of the first domain is such that the OH ⁻ concentration is about 0.02 mM to about 2 mM OH ⁻ , such as 0.05 to about 1 mM OH ⁻ , such as about 0.1 mM.

メタノールに溶解したNaOHなどのアルカリメタノール(典型的には、濃度は0.1〜10μg/ml、例えば1〜2μg/ml、例えば約1.67μg/ml)が、最も好ましい。   Alkaline methanol such as NaOH dissolved in methanol (typically the concentration is 0.1-10 μg / ml, such as 1-2 μg / ml, such as about 1.67 μg / ml) is most preferred.

＜コーティングシステム(あるいは供与体層)＞
本発明によれば、好ましい態様において、酸化窒素付加物などのRNS付加物は、医療機器の外表面の少なくとも一部に塗布されたコーティングの形態をしている。これは本願明細書においてRNSコーティングと呼ばれてもよい。 <Coating system (or donor layer)>
According to the present invention, in a preferred embodiment, the RNS adduct, such as the nitric oxide adduct, is in the form of a coating applied to at least a portion of the outer surface of the medical device. This may be referred to herein as an RNS coating.

望ましい実施態様では、本発明の医療機器は、酸化窒素付加物などのRNS付加物を、ポリマー混合物を含むコーティングシステムの形態で含んでおり、ポリマー混合物は、RNS付加物と親水性のポリマー又はポリマーブレンドとを含み、RNS付加物と支持ポリマーまたは支持ポリマーブレンドとが均質相を形成している。   In a preferred embodiment, the medical device of the present invention comprises an RNS adduct, such as a nitric oxide adduct, in the form of a coating system comprising a polymer mixture, the polymer mixture comprising an RNS adduct and a hydrophilic polymer or polymer. The RNS adduct and the supporting polymer or supporting polymer blend form a homogeneous phase.

ある実施態様では、親水性のポリマー又はポリマーブレンドは、親水性の支持ポリマーあるいは支持ポリマーブレンドである。   In some embodiments, the hydrophilic polymer or polymer blend is a hydrophilic support polymer or support polymer blend.

コーティングシステムは、好ましくは、立体的に妨害されたフェノール系酸化防止剤(例えば、オクタデシル-3-(3,5-ジ-tertブチル-4-ヒドロキシフェニル)-プロピオナート、商品名Irganox 1076、Ciba specialty chemicals社)などの酸化防止剤を、例えば約0.01〜1%、例えば約0.1%〜0.5%(w/w)含む。かかる酸化防止剤の使用は、放射線殺菌中の安定性を増加させて、医療機器の貯蔵寿命を改善する。   The coating system is preferably a sterically hindered phenolic antioxidant (eg octadecyl-3- (3,5-di-tertbutyl-4-hydroxyphenyl) -propionate, trade name Irganox 1076, Ciba specialty for example, about 0.01-1%, for example about 0.1% -0.5% (w / w). The use of such antioxidants increases the stability during radiation sterilization and improves the shelf life of medical devices.

「親水性の」の用語は、油または他の疎水性溶媒に対してよりも、水に対して高い可溶性を有する物質を指している。親水性分子は水素結合を形成することができるので、水だけでなく、他の極性溶媒にも可溶である。   The term “hydrophilic” refers to a material that is more soluble in water than in oils or other hydrophobic solvents. Since hydrophilic molecules can form hydrogen bonds, they are soluble not only in water but also in other polar solvents.

かかるポリマー混合物の使用により、内側層から生理的媒体中へのRNS付加物(酸化窒素付加物など)の放出を制御できることが発見された。RNSを放出する付加物と追加のポリマーブレンドとの間の比率を調節することによって、RNS放出付加物の実施態様を改善して、RNS放出付加物から周辺環境への放出を最小限にできるだろう。RNS(例えばNO)付加物の放出が望ましくない全身性の影響の低レベル化につながる場合、これは、血管内用医療機器、例えば一時的な血管内用医療機器(つまり、インプラントではない)などに特に関連し、そのため、より厳格な規制の承認審査方式が必要になるだろう。ポリマーマトリクスの使用により、小さな分子の副生成物の、ポリマー混合物から生理的媒体中への漏れを防ぐことができることも予想される。   It has been discovered that the use of such polymer blends can control the release of RNS adducts (such as nitric oxide adducts) from the inner layer into the physiological medium. By adjusting the ratio between the RNS releasing adduct and the additional polymer blend, the embodiment of the RNS releasing adduct can be improved and the release from the RNS releasing adduct to the surrounding environment can be minimized. Let's go. If the release of RNS (e.g. NO) adducts leads to a lower level of undesirable systemic effects, this may be an endovascular medical device, e.g. a temporary intravascular medical device (i.e. not an implant), etc. Will be particularly relevant, so a more stringent regulatory approval review system will be needed. It is also anticipated that the use of a polymer matrix can prevent leakage of small molecule by-products from the polymer mixture into the physiological medium.

ポリマー混合物の使用は、内側層から生理的媒体中にRNS(酸化窒素など)を放出する速度およびタイミングの制御において、重要な決定要素である。これは、ポリマー又はポリマーブレンドを調節することにより制御されて、親水性の特徴に対する支持レベルのバランスをとっており、それにより、RNSを放出する生理的条件下で生理的媒体から内側層中への制御された水の拡散を提供できる所望の構造を作っている。   The use of the polymer mixture is an important determinant in controlling the rate and timing of releasing RNS (such as nitric oxide) from the inner layer into the physiological medium. This is controlled by adjusting the polymer or polymer blend to balance the level of support for the hydrophilic character, thereby allowing the RNS to release from the physiological medium into the inner layer. Making the desired structure capable of providing controlled water diffusion.

上述のように、RNS放出付加物にとって重要なパラメーターは、良好な安定性、RNS放出の速い活性化、生理的に適切な濃度内での連続的な放出、および、外部環境中におけるRNS放出ポリマーの無放出又は最小の放出を保証することである。   As mentioned above, important parameters for RNS-release adducts are good stability, fast activation of RNS release, continuous release within physiologically relevant concentrations, and RNS-releasing polymer in the external environment. Guaranteeing no or minimal release.

RNS(例えばNO)放出の迅速な活性化を保証するために、ポリマー混合物は、良好な水コンダクタンス性能(water conductance performance)を示すべきである。ある実施態様では、このパラメーターは、ポリマーと適切なRNS付加物とでコーティングされたRNS付加物からのRNSの放出速度を決定することにより、測定することができる。これは、高い水コンダクタンスおよび高い水コンダクタンス/膨張比を備えたポリマーを、RNS放出ポリマー層に供給することにより達成されてもよい。ポリマー混合物、ポリマーブレンド、コーティングシステムおよび／または親水性ポリマーは、RNS放出の最大増加率のときに測定した場合に、RNS放出を毎分約0.01〜約50nmol cm^-2 min^-1、例えば毎分約0.25〜約20nmol cm^-2 min^-1、好ましくは毎分0.5〜約10nmol cm^-2 min^-1だけ増大させるのに十分な迅速さで、RNS付加物層内への水の輸送を可能にするべきである(図6参照)。これは、30%のLPEI-NONO、70%の親水性ポリマー(あるいはポリマー混合物又はポリマーブレンド)を、ナイロンなどの不活性基材上で調製し、そして、pH7.4、37℃のリン酸緩衝生理食塩水中に挿入したときのRNS(例えばNO)の放出速度を長い時間をかけて測定することにより、決定されてもよい。好適には、RNS(例えばNO)放出を決定するのに使用されたRNS(例えばNO)付加物は、実施例1において調製されたようなLPEI-NONOであってもよい。 In order to ensure rapid activation of RNS (eg NO) release, the polymer mixture should exhibit good water conductance performance. In certain embodiments, this parameter can be measured by determining the release rate of the RNS from the RNS adduct coated with the polymer and the appropriate RNS adduct. This may be achieved by feeding a polymer with a high water conductance and a high water conductance / expansion ratio to the RNS release polymer layer. The polymer mixture, polymer blend, coating system and / or hydrophilic polymer has an RNS release of about 0.01 to about 50 nmol cm ⁻² min ⁻¹ , eg, per minute, as measured at the maximum rate of increase of RNS release Allows transport of water into the RNS adduct layer fast enough to increase by about 0.25 to about 20 nmol cm ^-2 min ^-1 , preferably 0.5 to about 10 nmol cm ^-2 min ^-1 per minute Should be done (see Figure 6). This involves preparing 30% LPEI-NONO, 70% hydrophilic polymer (or polymer blend or polymer blend) on an inert substrate such as nylon and pH 7.4, 37 ° C phosphate buffer It may be determined by measuring the release rate of RNS (eg, NO) when inserted into physiological saline over a long period of time. Suitably, the RNS (eg NO) adduct used to determine RNS (eg NO) release may be LPEI-NONO as prepared in Example 1.

ある実施態様では、親水性ポリマー又はポリマーブレンドは、均質なポリマーブレンドとして使用される場合、生理的条件下で挿入したとき、例えばpH7.4、37℃のリン酸緩衝生理食塩水中に挿入したときに、約0.01〜約80(nmol/分/cm²)/分の傾斜であるRNS放出の最大増加率を、十分な迅速さで得られるように、水(プロトン)の輸送を提供する。 In certain embodiments, the hydrophilic polymer or polymer blend, when used as a homogeneous polymer blend, when inserted under physiological conditions, such as when inserted into phosphate buffered saline at pH 7.4, 37 ° C. In addition, water (proton) transport is provided so that a maximum rate of increase of RNS release, with a slope of about 0.01 to about 80 (nmol / min / cm ² ) / min, can be obtained with sufficient speed.

ある実施態様では、コーティングシステム中におけるRNS(例えばNO)付加物に対するポリマー混合物の比は、重量/重量で測定したときに約95/5〜約5/95、例えば約40/60〜約90/10、好ましくは約50/50〜約80/20、例えば約70/30である。   In certain embodiments, the ratio of polymer mixture to RNS (e.g., NO) adduct in the coating system is about 95/5 to about 5/95, e.g., about 40/60 to about 90 /, as measured by weight / weight. 10, preferably about 50/50 to about 80/20, for example about 70/30.

ある実施態様では、RNS(例えばNO)付加物がコーティングシステム自体として使用するのに適するように、RNS(例えばNO)供与体自体が、親水性または支持ポリマー又はポリマーブレンドを形成してもよい。かかる実施態様では、コーティングシステムは、RNS(例えばNO)付加物を最大で100%含んでもよい。   In certain embodiments, the RNS (eg, NO) donor itself may form a hydrophilic or supporting polymer or polymer blend so that the RNS (eg, NO) adduct is suitable for use as the coating system itself. In such embodiments, the coating system may include up to 100% RNS (eg, NO) adduct.

親水性ポリマーは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタン、シリコーンから成る群から選ばれてもよい。   Hydrophilic polymers include polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, polyolefins such as polyvinyl chloride, derivative polyolefins such as polyethyleneimine, polyether, and polyester, polyamides such as nylon, polyurethane, and silicone. It may be selected from the group consisting of:

より詳細には、それらは芳香族ポリウレタン(aromatic polyurethane)、エチレンアクリレートポリオレフィン(ethylene acrylate polyolefins)、親水性の脂肪族ポリウレタン(hydrophilic aliphatic polyurethanes)あるいはシリコーンから成る群から選ばれてもよく、いずれも、吸水度に対する水コンダクタンスの比が高い。これらのポリマーは、テコフィリック(tecophilic)、エステン(estane)、EMAC、およびEBACのポリオレフィン系、または高蒸気伝導シリコーン(high water vapour conducting silicones)から選ぶことができる。   More particularly, they may be selected from the group consisting of aromatic polyurethanes, ethylene acrylate polyolefins, hydrophilic aliphatic polyurethanes or silicones, either of which, The ratio of water conductance to water absorption is high. These polymers can be selected from tecophilic, estane, EMAC, and EBAC polyolefin systems, or high water vapor conducting silicones.

支持ポリマーは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタンから成る群から選ばれてもよく、良好な接着性と構造安定性を備え、上述の安定性基準(stability criteria)を満たしている。しかしながら、脂肪族ポリエーテルベースのポリウレタン、例えばテコフレックス(Tecoflex)SG 85Aが好適であろう。   The supporting polymer is selected from the group consisting of polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, polyolefins such as polyvinyl chloride, derivative polyolefins such as polyethyleneimine, polyether, and polyester, polyamides such as nylon, and polyurethane. It may be chosen, has good adhesion and structural stability and meets the above mentioned stability criteria. However, aliphatic polyether based polyurethanes such as Tecoflex SG 85A would be suitable.

ある実施態様では、コーティングシステムで用いられる親水性ポリマーに対する支持ポリマーの比は、使用されるポリマーの特徴に依存して、重量比で約35/65〜約95/5にすることができる。あるシステムでは、芳香族ポリウレタンと共に脂肪族ポリエーテルベースのポリウレタンを用いると、比は、重量比で約90/10〜約50/50まで変更できる。   In certain embodiments, the ratio of the supporting polymer to the hydrophilic polymer used in the coating system can be from about 35/65 to about 95/5 by weight, depending on the characteristics of the polymer used. In some systems, using an aliphatic polyether-based polyurethane with an aromatic polyurethane, the ratio can vary from about 90/10 to about 50/50 by weight.

ある実施態様では、コーティングシステムで用いられる親水性ポリマーに対する支持ポリマーの比は、重量比で約70/30である。   In some embodiments, the ratio of support polymer to hydrophilic polymer used in the coating system is about 70/30 by weight.

親水性ポリマーに対する支持ポリマーの比は、コーティングシステムに存在しているNO付加物を除いた比である。   The ratio of supporting polymer to hydrophilic polymer is the ratio excluding NO adducts present in the coating system.

ある実施態様では、NO付加物は、それ自体が親水性および／または支持ポリマーのいずれか一方であるかもしれないと予想される。しかしながら、好ましい実施態様では、NO付加物が支持および／または親水性の特徴を含んでいたとしても、コーティングシステムで言及した支持ポリマーまたは親水性ポリマーではない。親水性および／または支持ポリマーの酸化窒素付加物の調製に適している方法は、US5,405,919、あるいはNOポリマーの合成に言及した他の引用文献に開示されており、本明細書で参照される。   In certain embodiments, it is anticipated that the NO adduct may itself be either hydrophilic and / or a supporting polymer. However, in a preferred embodiment, even if the NO adduct contains support and / or hydrophilic characteristics, it is not a support polymer or hydrophilic polymer mentioned in the coating system. Suitable methods for the preparation of hydrophilic and / or supported polymer nitric oxide adducts are disclosed in US 5,405,919, or other references referring to the synthesis of NO polymers and are referred to herein. .

ある実施態様では、コーティングシステムの厚さは、乾燥状態において、約1〜約100μm、例えば5〜約20μmである。   In certain embodiments, the thickness of the coating system is about 1 to about 100 μm, such as 5 to about 20 μm, in the dry state.

ある態様において、酸化窒素付加物を含むコーティングまたはコーティングシステムは、スプレーコーティング、塗装法、浸せき法のいずれか1つ以上によって、医療機器の外表面に塗布される。   In some embodiments, the coating or coating system comprising the nitric oxide adduct is applied to the outer surface of the medical device by any one or more of spray coating, painting, or dipping.

＜第1ドメイン(The First Domain)＞
RNS(例えばNO)付加物は、本願明細書で言及したコーティングシステムの形態で、第1ドメインを形成してもよい。好適には、第1ドメインは個別のドメインであり、第2ドメイン(存在する場合)とは均質相を形成しない(例えば、図7参照)。好ましい実施態様では、第1ドメインは、ほぼ均一な厚さの均一層の形態であってもよい(図7A-E)。しかしながら、第1ドメインが、他の多くの形態であってもよいことは、当業者にとって明白だろう(例えば図7F〜I参照)。 <The First Domain>
The RNS (eg NO) adduct may form the first domain in the form of a coating system referred to herein. Preferably, the first domain is a separate domain and does not form a homogeneous phase with the second domain (if present) (see, eg, FIG. 7). In a preferred embodiment, the first domain may be in the form of a uniform layer of approximately uniform thickness (FIGS. 7A-E). However, it will be apparent to those skilled in the art that the first domain may be in many other forms (see, eg, FIGS. 7F-I).

第1ドメインは、1つ以上のアルカリ(塩基)薬剤あるいは塩基性側基と結合した親水性ポリマー又はポリマーブレンドを含んでもよい。第1ドメインでの使用に適した親水性ポリマー又はポリマーブレンドは、EP出願番号06023223および米国仮出願番号60/864,886、並びにPCT/DK2007/00030に記載されている。   The first domain may comprise a hydrophilic polymer or polymer blend bound to one or more alkaline (base) drugs or basic side groups. Hydrophilic polymers or polymer blends suitable for use in the first domain are described in EP application number 0602323 and US provisional application number 60 / 864,886, and PCT / DK2007 / 00030.

ある実施態様では、第1ドメインは、ナノ粒子などの個別の粒子状物質を形成してもよく、それは第2ドメインなどの別のドメインに埋め込まれる。代わりに、第2ドメインは、別のドメイン(例えば、外側層および／または第1ドメイン)に埋め込まれている個別の粒子状物質を形成してもよい(例えば図7F〜Iを参照)。   In certain embodiments, the first domain may form a discrete particulate material such as a nanoparticle that is embedded in another domain such as a second domain. Alternatively, the second domain may form a discrete particulate material that is embedded in another domain (eg, the outer layer and / or the first domain) (see, eg, FIGS. 7F-I).

しかしながら、第1ドメインは均質層を形成するのが好ましい。   However, the first domain preferably forms a homogeneous layer.

第1ドメインあるいはコーティングシステムは、エレクトロスピニング繊維またはナノ繊維などのLPEI-NONO繊維の形態をとること、又はそれらを含むことはない。   The first domain or coating system does not take the form of or include LPEI-NONO fibers such as electrospun fibers or nanofibers.

第1ドメインあるいはコーティングシステムは均質相を形成する。   The first domain or coating system forms a homogeneous phase.

第1ドメインあるいはコーティングシステムは不均一(heterogeneous)ではない。   The first domain or coating system is not heterogeneous.

第1ドメインあるいはコーティングシステムのpHは、本技術分野で既知の多数の方法で制御されてもよい。(L)PEI-NONOは、医療機器への塗布のために、典型的には非水溶媒中に溶解されている。   The pH of the first domain or coating system may be controlled in a number of ways known in the art. (L) PEI-NONO is typically dissolved in a non-aqueous solvent for application to medical devices.

典型的には、RNSがNOのときは、第1ドメインあるいはコーティングシステムはアルカリドメインであり、すなわち、例えば水などの適当な溶媒と接触させたときに、局所領域のpHはpH7以上、例えば約pH7.5以上、例えば約pH8以上、例えば約pH9以上、例えば約pH10以上、例えば約pH11以上、例えば約pH12以上、例えば約pH13以上、例えば約pH14、または例えばpH7以上〜約pH14である。好ましい実施態様では、第1ドメインのpHは、約pH9〜約pH12、より好ましくは約pH8〜約pH11、例えば約pH9〜約pH10である。発明者らは、高いpH(例えば12以上)での親水性の支持ポリマー/ポリマーブレンドなどのポリマー系について、高いpHは、ポリマーの物理的性質を変更し得ることに注目しており、それは、あるケースでは、例えば高いpHがコーティングシステムの安定性に影響するなど有害であるかもしれない。   Typically, when RNS is NO, the first domain or coating system is an alkaline domain, i.e., when contacted with a suitable solvent, e.g. water, the pH of the local region is above pH 7, e.g. about pH 7.5 or higher, such as about pH 8 or higher, such as about pH 9 or higher, such as about pH 10 or higher, such as about pH 11 or higher, such as about pH 12 or higher, such as about pH 13 or higher, such as about pH 14, or such as pH 7 or higher. In a preferred embodiment, the pH of the first domain is from about pH 9 to about pH 12, more preferably from about pH 8 to about pH 11, such as from about pH 9 to about pH 10. The inventors have noted that for polymer systems such as hydrophilic supported polymer / polymer blends at high pH (e.g. 12 or higher), high pH can alter the physical properties of the polymer, In some cases, for example, a high pH may be detrimental, affecting the stability of the coating system.

従って、RNSがNOのときは、第1ドメインは、典型的には、有機または無機のアルカリ化合物を含む。好適な無機アルカリ化合物は、例えばNaOH、KOH、Ca(OH)₂およびLiOHを含んでいる。好適なアルカリ有機化合物は、例えばリチウムジイソプロピルアミド、メチルアミンあるいはメトキシドを含んでいる。アルカリ化合物は、アルカリ緩衝液、例えば、ホスフェート(pK2)、エタノールアミン、ADA、炭酸塩(pKl)、ACES、PIPES 、MOPSO、イミダゾール、ビス-トリスプロパン、BES、MOPS、HEPES、TES、MOBS、DIPSO、TAPSO、トリエタノールアミン(TEA)、ピロリン酸塩、HEPPSO、POPSO、トリシン、ヒドラジン、グリシルグリシン(pK2)、トリジマ(トリス)、EPPS、HEPPS、BICINE、HEPBS、TAPS、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(AMPD)、TABS、AMPSO、タウリン(AES)、ホウ酸塩、CHES、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(AMP)、グリシン(pK2)、水酸化アンモニウム、CAPSO、炭酸塩(pK2)、メチルアミン、ピペラジン(pK2)、CAPS、CABS、およびピピジンから成る群から選ばれた緩衝液であってもよい。 Thus, when RNS is NO, the first domain typically includes an organic or inorganic alkaline compound. Suitable inorganic alkali compounds include, for example, NaOH, KOH, Ca (OH) ₂ and LiOH. Suitable alkaline organic compounds include, for example, lithium diisopropylamide, methylamine or methoxide. Alkaline compounds include alkaline buffers such as phosphate (pK2), ethanolamine, ADA, carbonate (pKl), ACES, PIPES, MOPSO, imidazole, bis-trispropane, BES, MOPS, HEPES, TES, MOBS, DIPSO , TAPSO, triethanolamine (TEA), pyrophosphate, HEPPSO, POPSO, tricine, hydrazine, glycylglycine (pK2), trijima (Tris), EPPS, HEPPS, BICINE, HEPBS, TAPS, 2-amino-2- Methyl-1,3-propanediol (AMPD), TABS, AMPSO, taurine (AES), borate, CHES, 2-amino-2-methyl-1-propanol (AMP), glycine (pK2), ammonium hydroxide , CAPSO, carbonate (pK2), methylamine, piperazine (pK2), CAPS, CABS and a buffer selected from the group consisting of pipidine.

アルカリ化合物は、アルカリ側基などの無機または有機の塩基を含んでいるポリマーなどのアルカリポリマーであってもよい。   The alkali compound may be an alkali polymer such as a polymer containing an inorganic or organic base such as an alkali side group.

アルカリポリマーを含むアルカリの化合物は、pKb6以下であるのが好ましく、pKb5以下であるのがより好ましい。   The alkali compound including the alkali polymer is preferably pKb6 or less, and more preferably pKb5 or less.

アルカリ化合物またはアルカリ基は、第1アミン、第2アミンおよび第3アミンから成る群から選ばれてもよい。   The alkaline compound or alkali group may be selected from the group consisting of primary amines, secondary amines and tertiary amines.

アルカリ化合物またはアルカリ基は、リチウムジイソプロピルアミド、メチルアミンおよびクロロキン(chloroquine)から成る群から選ばれてもよい。   The alkaline compound or group may be selected from the group consisting of lithium diisopropylamide, methylamine and chloroquine.

(アルカリ製剤の)(L)PEI-NONOに加えて、第1ドメインは、典型的には、ポリウレタンなどの別のポリマー、あるいは本願明細書に言及されるような親水性ポリマー又はポリマーブレンドを含む(以下のコーティングシステムを参照)。   In addition to (L) PEI-NONO (in the alkaline formulation), the first domain typically comprises another polymer, such as a polyurethane, or a hydrophilic polymer or polymer blend as mentioned herein. (See coating system below).

ある実施態様では、第1ドメインは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタン、シリコーンから成る群から選ばれたポリマーを含んでもよい。   In one embodiment, the first domain is a polyolefin such as polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, polyvinyl chloride, a derivative polyolefin such as polyethyleneimine, polyether or polyester, or a polyamide such as nylon. And a polymer selected from the group consisting of polyurethane and silicone.

ある実施態様では、第1ドメインは、芳香族ポリウレタン、エチレンアクリレートポリオレフィン、親水性の脂肪族ポリウレタンあるいはシリコーンから成る群から選ばれてもよく、いずれも、吸水度に対する水コンダクタンスの比が高い。これらのポリマーは、テコフィリック、エステン、EMAC、およびEBACのポリオレフィン系、または高蒸気伝導シリコーンから選ぶことができる。   In one embodiment, the first domain may be selected from the group consisting of aromatic polyurethane, ethylene acrylate polyolefin, hydrophilic aliphatic polyurethane or silicone, all of which have a high ratio of water conductance to water absorption. These polymers can be selected from tecophilic, estene, EMAC, and EBAC polyolefins, or high vapor conducting silicones.

ある実施態様では、第1ドメインは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタンから成る群から選ばれたポリマーを含んでもよく、良好な接着性と構造安定性を備え、上述の安定性基準を満たしている。しかしながら、脂肪族ポリエーテルベースのポリウレタン、例えばテコフレックスSG 85Aが好適であろう。   In one embodiment, the first domain is a polyolefin such as polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, polyvinyl chloride, a derivative polyolefin such as polyethyleneimine, polyether or polyester, or a polyamide such as nylon. It may contain a polymer selected from the group consisting of polyurethanes, has good adhesion and structural stability and meets the above stability criteria. However, aliphatic polyether based polyurethanes such as Tecoflex SG 85A may be suitable.

PCT/DK2007/000030は、異なったドメイン(別のドメインを含む)のさらなる例を提供する。   PCT / DK2007 / 000030 provides further examples of different domains (including other domains).

＜第2ドメイン(The Second Domain)＞
第2ドメインは、第1ドメインと均質相を形成しない個別のドメインである(例えば、図7参照)。好ましい実施態様では、第2ドメインは、ほぼ均一な厚さの均一層の形態であってもよい---例えば、図7AおよびBを参照。しかしながら、第2ドメインが、他の多くの形態であってもよいことは、当業者にとって明白だろう。 <The Second Domain>
The second domain is an individual domain that does not form a homogeneous phase with the first domain (see, for example, FIG. 7). In a preferred embodiment, the second domain may be in the form of a uniform layer of approximately uniform thickness--see, eg, FIGS. 7A and B. However, it will be apparent to those skilled in the art that the second domain may be in many other forms.

第2ドメインは、1つ以上の酸性薬剤あるいは酸性側基と結合した親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドを含んでもよい。第2ドメインでの使用に適した親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドは、EP出願番号06023223および米国仮出願番号60/864,886に記載されている。   The second domain may comprise a hydrophilic support polymer or polymer blend attached to one or more acidic agents or acidic side groups. Hydrophilic support polymers or polymer blends suitable for use in the second domain are described in EP Application No. 060223223 and US Provisional Application No. 60 / 864,886.

第2ドメインは、ナノ粒子などの個別の粒子状物質を形成してもよく、それは第1ドメインなどの別のドメインに埋め込まれる。代わりに、第2ドメインは、別のドメイン(例えば、外側層および／または第1ドメイン)に埋め込まれている個別の粒子状物質を形成してもよい(例えば図7を参照)。   The second domain may form a separate particulate material such as a nanoparticle, which is embedded in another domain such as the first domain. Alternatively, the second domain may form a discrete particulate material that is embedded in another domain (eg, the outer layer and / or the first domain) (see, eg, FIG. 7).

ある実施態様では、第2ドメインは(L)PEI-NONOも含んでもよい。しかしながら、ある好ましい実施態様では、第2ドメインは(L)PEI-NONOを含まない。   In certain embodiments, the second domain may also include (L) PEI-NONO. However, in certain preferred embodiments, the second domain does not comprise (L) PEI-NONO.

ある実施態様では、第2層は、エレクトロスピニング繊維またはナノ繊維などのLPEI-NONO繊維の形態をとること、又はそれらを含むことはない。   In some embodiments, the second layer does not take the form of or include LPEI-NONO fibers such as electrospun fibers or nanofibers.

第2ドメインが均質相を形成するのが望ましい。   It is desirable that the second domain forms a homogeneous phase.

第1ドメインのpHは、本技術分野で既知の多数の方法で制御されてもよい。例えば、第2ドメインは、第1ドメインからの治療薬の放出に影響を与えるH⁺放出薬剤(H⁺-releasing agents)として、例えば、アスコルビン酸(ascorbic acid)、ポリアクリル酸(polyacrylic acid)、乳酸(lactic acid)、酢酸(acetic acid)および／またはシュウ酸(oxylic acid)を含んでもよい。第2ドメインは、酸性ポリマーまたは酸性側基を含むポリマーを含んでもよく、それらは水と接触するとプロトンを放出することができる。 The pH of the first domain may be controlled in a number of ways known in the art. For example, the second domain is a H ⁺ release agent that affect the release of the therapeutic agent from the first domain (H ⁺ -releasing agents), such as ascorbic acid (ascorbic acid), polyacrylic acid (polyacrylic acid), Lactic acid (lactic acid), acetic acid (acetic acid) and / or oxalic acid (oxylic acid) may be included. The second domain may include acidic polymers or polymers containing acidic side groups, which can release protons upon contact with water.

さらに、第2ドメインで用いることのできる酸性薬剤または側基は、乳酸もしくはビタミンC、および／またはアスコルビン酸、ポリアクリル酸、シュウ酸、酢酸および乳酸から成る群から選ばれた酸性薬剤を含んでいる。   In addition, acidic drugs or side groups that can be used in the second domain include lactic acid or vitamin C, and / or acidic drugs selected from the group consisting of ascorbic acid, polyacrylic acid, oxalic acid, acetic acid and lactic acid. Yes.

酸性薬剤は、pKa6以下を有していてもよく、pKa5以下の有機酸であるのがより好ましい。   The acidic drug may have a pKa of 6 or less, and is more preferably an organic acid of pKa of 5 or less.

ある実施態様では、酸性薬剤は、塩酸、硫酸、硝酸あるいは臭化水素酸(hydrobromic acid)などの無機酸である。   In certain embodiments, the acidic agent is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or hydrobromic acid.

酸性薬剤は、酸性緩衝液、例えばマレイン酸エステル(maleate)、ホスフェート(phosphate)、グリシン(glycine)、クエン酸塩(citrate)、グリシルグリシン(glycylglycine)、リンゴ酸塩(malate)、ギ酸塩(formate)、スクシナート(succinate)、酢酸塩(acetate)、プロピオナート(propionate)、ピリジン(pyridine)、ピペラジン(piperazine)、カコジル酸塩(cacodylate)、MES、マレイン酸エステル、ヒスチジン(histidine)、ビストリス(bis-tris)、エタノールアミン(ethanolamine)、ADAおよび炭酸塩(carbonate)から成る群から選ばれた緩衝液であってもよい。   Acidic drugs include acidic buffers such as maleate, phosphate, glycine, citrate, glycylglycine, malate, formate ( formate), succinate, acetate, propionate, pyridine, piperazine, cacodylate, MES, maleate, histidine, bistris -tris), ethanolamine, ADA, and carbonate.

ある実施態様では、酸性化合物は、側基として無機または有機の酸を含んでいるポリマーであってもよい。好ましい実施態様では、酸性ポリマーなどの酸性化合物は、カルボン酸基を含む。   In some embodiments, the acidic compound may be a polymer containing an inorganic or organic acid as a side group. In a preferred embodiment, the acidic compound such as an acidic polymer contains a carboxylic acid group.

従って、酸性化合物は、果実酸(fruit acid)、または等価物(例えばヒドロキシ酸(hydroxy acid))、あるいはそれらの酸性誘導体かもしれない。   Thus, the acidic compound may be a fruit acid, or an equivalent (eg, a hydroxy acid), or an acidic derivative thereof.

従って、第2ドメインが、第1ドメインの内部または外部のいずれかにあってもよいと考えられる。   Therefore, it is considered that the second domain may be either inside or outside the first domain.

第2ドメインは、少なくとも医療機器の一部が濡れたときにH⁺イオンとOH^-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、第1ドメインのpHに影響を与えることが可能である。すなわち、第2ドメインは、少なくとも医療機器の一部が濡れたときに第1ドメインのpHを減少することができる。従って、第1ドメインからの酸化窒素の放出速度は、少なくとも1つの第1ドメインのpHと、ある実施態様では第2ドメインのpHとに依存する。 The second domain, H ⁺ ions and OH when at least part of the medical device is wet ^- by changing the local balance between ions, it is possible to affect the pH of the first domain . That is, the second domain can reduce the pH of the first domain when at least a part of the medical device is wet. Thus, the rate of nitric oxide release from the first domain depends on the pH of at least one first domain and, in some embodiments, the pH of the second domain.

典型的には、RNSがNOのときは、第2ドメインは酸性のドメインであり、すなわち、例えば水などの適当な溶媒と接触させたときに、局所領域のpHはpH7以下、例えば約pH6.5以下、例えば約pH6以下、例えば約pH5以下、例えば約pH4以下、例えば約pH3以下、例えば約pH2以下、例えば約pH1、または例えばpH7以下〜約pH1である。第2ドメインのpHは、例えば約pH2〜約pH6、または約pH3〜pH5であってもよい。   Typically, when RNS is NO, the second domain is an acidic domain, i.e., when contacted with a suitable solvent such as water, the pH of the local region is below pH 7, e.g. about pH 6. 5 or less, for example about pH 6 or less, for example about pH 5 or less, for example about pH 4 or less, for example about pH 3 or less, for example about pH 2 or less, for example about pH 1, or for example pH 7 or less to about pH 1. The pH of the second domain may be, for example, about pH 2 to about pH 6, or about pH 3 to pH 5.

発明者らは、非常に低い酸性度(例えばpH2以下)では、酸性度は、第2コーティングで用いられるポリマーの物理的性質に影響し得ることに注目しており、それは、コーティングの安定性に悪影響を与えるかもしれない。 The inventors have noted that at very low acidity (e.g., pH 2 or lower), acidity can affect the physical properties of the polymer used in the second coating, which affects the stability of the coating. May have an adverse effect.

＜第1ドメインと第2ドメイン＞
本発明のある実施態様では、医療機器は、少なくとも第1ドメインおよび第2ドメインの両方で部分的にコーティングされる。 <First domain and second domain>
In certain embodiments of the invention, the medical device is partially coated with at least both the first domain and the second domain.

ある実施態様では、第1ドメインは、機器の第1コーティング層を含み、それは、医療機器の基材あるいはプライマー層のいずれかに、塗布されるかあるいは近接している。従って、第2ドメインは、第1コーティングに塗布されるかあるいは近接している機器の第2コーティング層を含んでもよい。   In certain embodiments, the first domain includes a first coating layer of the device, which is applied to or in close proximity to either the medical device substrate or the primer layer. Thus, the second domain may include a second coating layer of the device that is applied to or in close proximity to the first coating.

好適には、第1ドメインからのRNS(例えばNO)の放出速度は、第1ドメインおよび／または第2ドメインの少なくとも一方のpHに依存する。   Suitably, the release rate of RNS (eg NO) from the first domain depends on the pH of at least one of the first domain and / or the second domain.

第1ドメインおよび第2ドメインは、いかなる形態あるいは形状を有してもよいが、第1ドメインがある1つのコーティング層を形成し、第2ドメインがもう1つのコーティング層を形成するような層構造体が好まれる。例えば、医療機器は、最初の表面コーティングとして、第2ドメインを形成している1つの材料でコーティングされ、次いで、別のコーティング層として、最初の表面コーティングの上に、第1ドメインを形成するもう1つの材料でコーティングされてもよい。いくつかの用途では、供与体化合物を含んでいる層(つまり第1ドメイン)は、pH変更層(pH modifying layer)(つまり第2ドメイン)より先に塗布されるのが好ましいが、他の用途では、pH変更層(つまり第2ドメイン)は、供与体層(つまり第1ドメイン)より先に塗布されるのが好ましい。2つの層は、例えば2つの独立した層の押出し成形によって、あるいは第1ドメインと第2ドメインの両方を含む層のコーティングによって、同時に塗布されてもよく、例えば、第1ドメインおよび／または第2ドメインが粒子の形態の場合、一方のドメインが「マトリックス」を形成し、他方のドメインが、例えば「マトリックス」ドメイン内のナノ粒子などの個別の(つまり不均な)粒子を形成してもよく、あるいは第1ドメインと第2ドメインの両方が、本願明細書で言及されている親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドなどの適切なマトリックス組成物内における個別の粒子の形態であってもよいことが予想される。   The first domain and the second domain may have any form or shape, but a layer structure in which the first domain forms one coating layer and the second domain forms another coating layer The body is preferred. For example, the medical device is coated with one material forming the second domain as the first surface coating, and then forms the first domain over the first surface coating as another coating layer. It may be coated with one material. In some applications, the layer containing the donor compound (i.e., the first domain) is preferably applied before the pH modifying layer (i.e., the second domain), but other applications Then, the pH changing layer (that is, the second domain) is preferably applied before the donor layer (that is, the first domain). The two layers may be applied simultaneously, for example by extrusion of two independent layers, or by coating of a layer comprising both the first domain and the second domain, for example, the first domain and / or the second If the domains are in the form of particles, one domain may form a “matrix” and the other domain may form individual (ie non-uniform) particles, for example, nanoparticles within the “matrix” domain. Alternatively, both the first domain and the second domain may be in the form of individual particles within a suitable matrix composition, such as the hydrophilic support polymer or polymer blend referred to herein. is expected.

ある実施態様において、少なくとも第1ドメインおよび第2ドメインがある場合、第1ドメインが1つ以上の治療薬を放出することができ、放出速度は、例えばドメインのpHに依存する。第2ドメインは、少なくとも医療機器の一部が濡れたときに、H⁺イオンを放出することによって第1ドメインのpHに影響を与えることが可能であるので、医療機器の一部が濡れたときに、第1ドメインのpHが減少し、その結果、治療薬の放出が起こり又は高められる。 In certain embodiments, where there are at least a first domain and a second domain, the first domain can release one or more therapeutic agents, and the release rate depends, for example, on the pH of the domain. The second domain can affect the pH of the first domain by releasing H ⁺ ions, at least when part of the medical device is wet, so when part of the medical device is wet In addition, the pH of the first domain is reduced, resulting in the release or increase of therapeutic agent.

従って、ある好ましい実施態様では、本発明は、医療機器の一部の湿度か含水率(例えば、第2ドメインの含水率)に依存した治療薬(典型的には、酸化窒素あるいはHNO)の制御放出を提供する。医療機器の主たる用途では、第2ドメインは、人体または動物の血管系への挿入の際に血液によって濡れる。RNS(例えばNO)の放出のタイミングは、第1ドメインおよび第2ドメインの配置により、また外部コーティングなどの追加層の追加により、さらに影響を受けるだろう。   Thus, in certain preferred embodiments, the present invention provides control of a therapeutic agent (typically nitric oxide or HNO) that is dependent on the humidity or moisture content of a portion of the medical device (e.g., the moisture content of the second domain). Provides release. In the primary use of medical devices, the second domain is wetted by blood upon insertion into the human or animal vasculature. The timing of RNS (eg NO) release will be further affected by the placement of the first and second domains and by the addition of additional layers such as an outer coating.

好ましい実施態様では、第2ドメインは、第1ドメインより先に、つまり、第1ドメインの内部に塗布される。プロトンは第2ドメインから外部環境に拡散するので、それらが第1ドメインを通過しなくてはならず、それによって、最大のRNS(例えばNO)放出が保証される。   In a preferred embodiment, the second domain is applied prior to the first domain, i.e. inside the first domain. As protons diffuse from the second domain into the external environment, they must pass through the first domain, thereby ensuring maximum RNS (eg, NO) release.

本願明細書では、第1ドメインは生物活性ドメイン(bioactive domain)とも呼ばれ、第2ドメインはpH活性ドメイン(pH active domain)とも呼ばれる。しかしながら、第1ドメインもpH活性であるが、ただし第2ドメインとは反対であり、第1ドメインのpH(あるいは湿潤時の潜在的なpH)はアルカリで、一方、第2ドメインのpH(あるいは湿潤時の潜在的なpH)は酸性である、と認識されるべきである。   In the present specification, the first domain is also referred to as a bioactive domain, and the second domain is also referred to as a pH active domain. However, the first domain is also pH active, but contrary to the second domain, the pH of the first domain (or potential pH when wet) is alkaline, while the pH of the second domain (or It should be recognized that (potential pH when wet) is acidic.

＜第3ドメイン(The Third Domain)＞
医療機器は第3ドメインを含んでもよい。 <The Third Domain>
The medical device may include a third domain.

第3ドメインは、第1ドメインと第2ドメインとの間に位置する追加のドメインであってもよい。   The third domain may be an additional domain located between the first domain and the second domain.

ある実施態様では、医療機器は第1ドメインおよび第3ドメインを含んでもよい。   In certain embodiments, the medical device may include a first domain and a third domain.

第3ドメインは中性層であってもよく、体液から(任意で、第2ドメインを経由して)第1ドメインへの水(およびプロトン)の流入速度を制御する。ある実施態様では、第3ドメインは緩衝液を含んでいてもよく、それにより、第1ドメインへのプロトンの流入を制限して、その結果として「長くて低い」RNS(例えばNO)の放出反応速度を提供してもよい。   The third domain may be a neutral layer and controls the inflow rate of water (and protons) from the body fluid (optionally via the second domain) into the first domain. In certain embodiments, the third domain may include a buffer, thereby limiting proton influx to the first domain, resulting in a “long and low” RNS (eg, NO) release reaction. Speed may be provided.

第1ドメインと第2ドメインとの間にほぼ中性のpH(7)の第3ドメインを用いることによって、(L)PEI-NONO(NO放出)の早期分解を回避または減少させることができ、さらにもっと、これは特に、医療機器の調製に含まれる加工ステップ(製造)中に関連している。   By using a third domain of approximately neutral pH (7) between the first and second domains, premature degradation of (L) PEI-NONO (NO release) can be avoided or reduced, Even more, this is particularly relevant during the processing steps (manufacturing) involved in the preparation of medical devices.

ある実施態様では、例えばEP出願EP06023223および米国仮出願US60/864/886に開示されているように、第3ドメインは、本願明細書に言及されているような親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドを含むか又はそれらから成っている。   In certain embodiments, the third domain comprises a hydrophilic support polymer or polymer blend as referred to herein, for example as disclosed in EP application EP06023223 and US provisional application US60 / 864/886. Contains or consists of them.

ある実施態様では、第3ドメインは、親水性ポリマーを含むか又はそれから成っている。   In certain embodiments, the third domain comprises or consists of a hydrophilic polymer.

ある実施態様では、第3ドメインは、吸湿性ポリマーを含むか又はそれから成っている。   In certain embodiments, the third domain comprises or consists of a hygroscopic polymer.

第3ドメインは、緩衝液、例えば水と接触したときにだいたいpH7の緩衝液を含んでもよい。そのような第3ドメインは、プロトンクエンチャー(proton quencher)として機能することにより、プロトンが第2ドメインから第1ドメインへ拡散する速度を制御することができる。これは、治療上の放出が必要または最適な時よりも前に、医療機器が水または水蒸気と接触した場合に有用である。同様に、第3ドメインは、-OHクエンチャーとして機能して、酸性層の望ましくないアルカリ化を防ぐことができる。   The third domain may comprise a buffer, such as a buffer of approximately pH 7 when contacted with water. Such a third domain can function as a proton quencher to control the rate at which protons diffuse from the second domain to the first domain. This is useful when the medical device comes into contact with water or water vapor before the time when therapeutic release is necessary or optimal. Similarly, the third domain can function as an —OH quencher to prevent undesired alkalinization of the acidic layer.

第3ドメインの厚さは、例えば約0.1μm〜約10μm、例えば1μm〜5μmであってもよい。   The thickness of the third domain may be, for example, about 0.1 μm to about 10 μm, such as 1 μm to 5 μm.

ある実施態様では、第3ドメインは緩衝液を含まない。ある実施態様では、第3ドメインのpHは約7である。   In certain embodiments, the third domain does not include a buffer. In certain embodiments, the pH of the third domain is about 7.

ある実施態様では、外部コーティングと第3層と組成は同一であってもよいと認識される。   In certain embodiments, it will be appreciated that the composition of the outer coating and the third layer may be the same.

＜繊維(Fiber)＞
ある実施態様では、酸化窒素付加物などのRNS付加物を含むコーティングは、例えばナノ繊維、例えばエレクトロスピニングナノ繊維(例えば、US6,382,526、US6,520,425に示された、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートのナノ繊維)などのなどの繊維の形態で、医療機器の外表面に適用（塗布）される。 <Fiber>
In certain embodiments, the coating comprising an RNS adduct, such as a nitric oxide adduct, is, for example, a nanofiber, such as an electrospun nanofiber (e.g., polyethyleneimine diazeniumdiolate as shown in US6,382,526, US6,520,425). Applied to the outer surface of a medical device.

かかる繊維/ナノ繊維が本願明細書に記述されるようなポリマー系で包まれていてもよいことは、予想される。繊維/ナノ繊維は、本願明細書に記述されるような医療機器あるいはプライマー層の表面に直接塗布されてもよい。繊維/ナノ繊維は、本願明細書に記述されるような外側層でさらにコーティングされてもよい。   It is anticipated that such fibers / nanofibers may be encased in a polymer system as described herein. The fibers / nanofibers may be applied directly to the surface of a medical device or primer layer as described herein. The fibers / nanofibers may be further coated with an outer layer as described herein.

しかしながら、ある実施態様では、酸化窒素付加物などのRNS付加物は、本願明細書に記述されるようなコーティングシステムの形態などの均一層としてコーティングされるべき医療機器の領域に塗布される。   However, in certain embodiments, an RNS adduct, such as a nitric oxide adduct, is applied to an area of a medical device that is to be coated as a uniform layer, such as in the form of a coating system as described herein.

ある実施態様では、繊維、ナノ繊維、エレクトロスピニングナノ繊維、あるいはエレクトロスピニング繊維の形態である。   In some embodiments, it is in the form of a fiber, nanofiber, electrospun nanofiber, or electrospinning fiber.

＜内部プライマー層(Inner Priming Layer)＞
プライマーは、典型的には、加工していない表面(raw surfaces)を密閉し、続く仕上げコーティング(finish coats)を保持するために調剤された第1コーティングである。 <Inner Priming Layer>
The primer is typically a first coating that is dispensed to seal raw surfaces and retain subsequent finish coats.

好ましい実施態様では、医療機器の基材(つまり、外表面および／または生理的媒体と接触する表面）は、医療機器の基層と前記コーティングシステムまたは酸化窒素付加物との間にある内部プライマー層により、または第1もしくは第2ドメインによりコーティングされる。   In a preferred embodiment, the medical device substrate (ie, the outer surface and / or the surface in contact with the physiological medium) is provided by an internal primer layer between the medical device substrate and the coating system or nitric oxide adduct. Or coated with a first or second domain.

ある実施態様では、内部プライマー層は、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタンから成る群から選ばれてもよい。   In one embodiment, the inner primer layer comprises a polyolefin such as polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, polyvinyl chloride, a derivative polyolefin such as polyethyleneimine, polyether, polyester, or a polyamide such as nylon. , May be selected from the group consisting of polyurethane.

好適には、内部プライマー層は、良好な接着性と構造安定性を備え、上述の安定性基準を有しており、ポリマーコーティングの表面に加えられた約4〜100ニュートンcm^-2の牽引力、例えば約8〜50ニュートンcm^-2、好ましくは10〜20ニュートンcm^-2の牽引力に耐える。 Preferably, the inner primer layer has good adhesion and structural stability, has the stability criteria described above, and a traction of about 4-100 Newton cm ^-2 applied to the surface of the polymer coating, For example, it withstands a traction of about 8-50 Newton cm ^-2 , preferably 10-20 Newton cm ^-2 .

好ましいプライマーポリマーは、脂肪族ポリエーテルベースのポリウレタン、例えばテコフレックスSG 85Aである。   A preferred primer polymer is an aliphatic polyether-based polyurethane, such as Tecoflex SG 85A.

ある実施態様では、プライマー層の厚さは、0.2〜5μmである。プライマー層は、その役割がコーティングおよび／またはNO付加物の医療機器への固定することであることから、表面を覆う厚さが均一である必要はない。従って、それは、十分なアンカーポイントを提供して、追加コーティングを塗布するための頑丈なプラットフォームを提供することを要求される。好ましくは、プライマー層は、コーティングすべき基材の全体にわたって事実上完全な被覆率を持っており、これにより、次の層に最大の構造的完全性(structural integrity)を保証する。   In some embodiments, the primer layer thickness is 0.2-5 μm. The primer layer need not have a uniform thickness covering the surface because its role is to fix the coating and / or NO adduct to the medical device. It is therefore required to provide sufficient anchor points to provide a sturdy platform for applying additional coatings. Preferably, the primer layer has virtually complete coverage throughout the substrate to be coated, thereby ensuring maximum structural integrity for the next layer.

＜追加層(Further layers)＞
殺菌された医療機器の製造方法に関して上述したように、追加層(複数可)が、RNS付加物、例えば酸化窒素付加物、例えばコーティングシステムまたは繊維層の上に塗布されてもよい。そのような追加層は、本願明細書に開示されているような外部コーティング(外側層)と同様に第2ドメインおよび第3ドメインも含んでいる。 <Further layers>
As described above with respect to the method of manufacturing a sterilized medical device, the additional layer (s) may be applied over an RNS adduct, such as a nitric oxide adduct, such as a coating system or fiber layer. Such additional layers include the second and third domains as well as the outer coating (outer layer) as disclosed herein.

ある実施態様では、第1ドメイン、第2ドメイン、第3ドメインの少なくとも1つはポリウレタンを含んでおり、例えば第1ドメインと第2ドメインの両方、又は例えば第1ドメインと第3ドメインの両方が含んでいる。   In certain embodiments, at least one of the first domain, the second domain, and the third domain comprises polyurethane, such as both the first domain and the second domain, or such as both the first domain and the third domain. Contains.

従って、ある実施態様では、発明による医療機器は、例えば本願明細書に記述されるような生理的条件下で、酸化窒素などのRNSを放出できる酸化窒素付加物などのRNS付加物(第1ドメイン)と、例えば生理的媒体の中への挿入時に、酸化窒素付加物などのRNS付加物(第1ドメイン)のpHに影響を与えることができる材料（例えば酸化窒素付加物などのRNS付加物のコーティングシステム又は繊維）からなる少なくとも1つの追加層(第2ドメイン)と、を含んでいる(ヨーロッパ出願番号06075159およびPCT/DK2007/000030を参照。これらを参照して本明細書に組み込む)。   Thus, in certain embodiments, a medical device according to the invention is an RNS adduct (first domain) that can release an RNS such as nitric oxide, for example, under physiological conditions as described herein. ) And a material that can affect the pH of the RNS adduct (first domain) such as a nitric oxide adduct when inserted into a physiological medium (for example, an RNS adduct such as a nitric oxide adduct). At least one additional layer (second domain) consisting of a coating system or fiber) (see European Application No. 06075159 and PCT / DK2007 / 000030, which are incorporated herein by reference).

ある実施態様では、追加層(以下に言及される外側層を含む)は十分に柔軟であり、追加層の完全性を危険にさらすことなく、医療機器が移動および屈曲できるようにするのが好ましい。好適には、使用時には、追加層は含水性で且つ水で膨潤する。従って、使用前に、等張液中に挿入シース機器を所定どおりに潜らせると、追加層が十分な量の水を吸収することができ、十分な可撓性を保証し、挿入時の摩擦を低減する。いくつかのポリマー(例えば外部コーティングに用いられたテコフィリックポリマー)は、水性溶媒に挿入されたときに、体積の約60%まで膨潤するだろう。膨潤ポリマーの追加コーティングを用いるさらに利点は、膨潤が、追加層のピンホール欠陥あるいは不完全さをマスクすることであり、そのため、使用時にコーティングシステムの完全性を保証する。   In certain embodiments, the additional layers (including the outer layers mentioned below) are sufficiently flexible to allow the medical device to move and bend without compromising the integrity of the additional layers. . Preferably, in use, the additional layer is hydrous and swells with water. Therefore, if the insertion sheath device is submerged in the isotonic solution as intended before use, the additional layer can absorb a sufficient amount of water, ensuring sufficient flexibility and friction during insertion. Reduce. Some polymers (eg, tecophilic polymers used for outer coatings) will swell to about 60% of the volume when inserted into an aqueous solvent. A further advantage of using an additional coating of the swollen polymer is that the swelling masks pinhole defects or imperfections in the additional layer, thus ensuring the integrity of the coating system in use.

ある実施態様において、追加層(複数可)は、RNS(例えばNO)付加物の外側に塗布される(つまり、使用時にRNS(例えばNO)付加物と生理的媒体との間に位置する)のが好ましいが、一方、追加層は、医療機器の基材とRNS(例えばNO)付加物との間にある層として塗布されてもよいと認識される。コーティングシステムなどのRNS(例えばNO)付加物コーティングは、コーティング成分(pHを調節し、従って生理的媒体と接触したときに酸化窒素付加物からのNO放出を調節する)で調剤されてもよいことも予想される。   In certain embodiments, the additional layer (s) is applied to the outside of the RNS (e.g., NO) adduct (i.e., located between the RNS (e.g., NO) adduct and the physiological medium). While it is preferred, it will be appreciated that the additional layer may be applied as a layer between the medical device substrate and the RNS (eg, NO) adduct. RNS (e.g. NO) adduct coatings such as coating systems may be formulated with coating components (which adjust pH and thus NO release from nitric oxide adducts when in contact with physiological media). Is also expected.

ある実施態様では、本願明細書に記述されるような外部コーティングも塗布される。外部コーティングは、コーティングシステム層に直接塗布しても、またはコーティングシステム層に塗布された1つ以上の追加層に塗布してもよい。   In certain embodiments, an external coating as described herein is also applied. The outer coating may be applied directly to the coating system layer or may be applied to one or more additional layers applied to the coating system layer.

＜外側層(The Outer Layer)＞
ある実施態様では、医療機器は、RNS(例えばNO)付加物の外側に位置する外側層を含み、また、もし追加のコーティング層と関連しているなら、外側層は、次の1つ以上を制御するポリマーを含む：i) RNS(例えばNO)放出付加物と生理的媒体の間の拡散バリアの形成によって、またはあるいは拡散する分子に対する拡散抵抗を適用することによって、拡散プロセスを著しく遅くされた、内側層から生理的媒体中へのRNS(例えばNO)付加物の放出、ii) RNS(例えばNO)分子に対する低コンダクタンスを与えることによる、内側層から生理的媒体へのRNS(例えばNO)の放出、iii) 所定の適用における必要性に依存して、最上層(top layer)を通る水流を促進するか又は制限することによる、生理的条件下における生理的媒体から内側層への水の拡散、および／または、iv) ポリマー混合物から生理的媒体への小さな分子の副生成物の漏れ。RNS(例えばNO)の制御可能な放出を保証するために、外側層は、活性化および／または酸化窒素放出の連続的な放出を、RNS(例えばNO)コーティング層自体からのRNS(例えばNO)放出の活性化と比較して約1〜20倍、例えば約1.5〜10倍、好ましくは2〜5倍制限できるべきである。 <The Outer Layer>
In certain embodiments, the medical device includes an outer layer located outside of the RNS (e.g., NO) adduct, and if associated with an additional coating layer, the outer layer includes one or more of the following: Including control polymers: i) The diffusion process was significantly slowed by the formation of a diffusion barrier between the RNS (eg NO) releasing adduct and the physiological medium, or alternatively by applying diffusion resistance to the diffusing molecules Release of RNS (e.g. NO) adducts from the inner layer into the physiological medium; ii) RNS (e.g. NO) of the RNS (e.g. NO) from the inner layer into the physiological medium by providing a low conductance for RNS (e.g. NO) molecules Release, iii) Diffusion of water from the physiological medium to the inner layer under physiological conditions by promoting or limiting water flow through the top layer, depending on the needs in a given application And / or iv) Leakage of by-products of smaller molecules from mer mixture into the physiological medium. In order to ensure a controllable release of RNS (eg NO), the outer layer provides a continuous release of activation and / or nitric oxide release, RNS (eg NO) from the RNS (eg NO) coating layer itself. It should be possible to limit about 1 to 20 times, eg about 1.5 to 10 times, preferably 2 to 5 times compared to the activation of release.

好適な外側コーティングおよび外側コーティングで被われた医療機器の製造方法、ならびに医療機器およびその使用については、ヨーロッパ出願番号06023222および米国仮出願60/864,893に開示されている。   Suitable outer coatings and methods of manufacturing medical devices covered with outer coatings, as well as medical devices and uses thereof are disclosed in European Application No. 0602222 and US Provisional Application 60 / 864,893.

外側層はまた、構造安定性を提供してもよく、医療機器の製造中、保存中、調製中および使用中に、RNS(例えばNO)付加物および／またはコーティングシステムが適所に残ることを保証する。   The outer layer may also provide structural stability, ensuring that RNS (eg NO) adducts and / or coating systems remain in place during manufacture, storage, preparation and use of medical devices To do.

上述されるように、外側コートは、水性溶媒中に挿入したときに膨潤する能力を持ったポリマーから成っているか又はそれを含んでもよい。膨潤するポリマーを用いる利点は、膨潤が、追加層のピンホール欠陥あるいは不完全さをマスクすることであり、そのため、使用時にコーティングシステムの完全性を保証する。   As described above, the outer coat may consist of or include a polymer that has the ability to swell when inserted into an aqueous solvent. The advantage of using a swelling polymer is that the swelling masks pinhole defects or imperfections in the additional layers, thus ensuring the integrity of the coating system in use.

膨潤する能力は、単純な実験によって決定されてもよく、例えば粒状で体積既知のポリマーが、過剰量の純水に加えられて吸水の平衡に達せられる。その後、膨潤した粒子が水性溶媒から除去され、過剰な水が除去され、そして体積変化が評価される。典型的には、外側コーティングで使用するのに適しているポリマーは、少なくとも体積の1%膨潤する能力、例えば少なくとも5%、例えば少なくとも10%、例えば少なくとも20%、例えば少なくとも30%、例えば少なくとも40%、例えば少なくとも50%、少なくとも60%膨潤する能力を持っている。かかるポリマーは含水性ポリマーと呼ばれる。しかしながら、含水性ポリマーの使用は、医療機器の機能、および患者からの医療機器の除去を妨げないように、注意深く用いられるべきである、と認識されるだろう。   The ability to swell may be determined by simple experimentation, for example, a particulate, volume known polymer is added to an excess of pure water to reach water absorption equilibrium. The swollen particles are then removed from the aqueous solvent, excess water is removed, and the volume change is evaluated. Typically, polymers suitable for use in the outer coating are capable of swelling at least 1% of volume, such as at least 5%, such as at least 10%, such as at least 20%, such as at least 30%, such as at least 40. Has the ability to swell, eg, at least 50%, at least 60%. Such polymers are called hydrous polymers. However, it will be appreciated that the use of hydrous polymers should be used carefully so as not to interfere with the function of the medical device and the removal of the medical device from the patient.

先行技術における開示が、LPEI-NONOの不溶性を指している(例えばUS6,855,366を参照)が、その一方、これまで水性溶媒に不溶であると考えられていたにも拘わらず、発明者らは、驚くべきことに、(線状の)ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが生理的媒体中に可溶であることを見いだした。可溶性は生理的媒体中のイオンの存在によるものであり、それらは、ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートが不溶性と述べられた純水中には存在しない。コーティングシステムおよび／または外側層の使用は、コーティングされた医療機器からのLPEI-NONOの不適切な放出を減少または防止する。   While the disclosure in the prior art refers to the insolubility of LPEI-NONO (see, e.g., US 6,855,366), on the other hand, the inventors have heretofore been considered insoluble in aqueous solvents. Surprisingly, it has been found that (linear) polyethyleneimine diazeniumdiolate is soluble in physiological media. Solubility is due to the presence of ions in the physiological medium and they are not present in pure water where polyethyleneimine diazeniumdiolate is stated to be insoluble. The use of a coating system and / or outer layer reduces or prevents inappropriate release of LPEI-NONO from the coated medical device.

ある実施態様では、外側層は、含水性ポリマーなどの親水性ポリマーを含む。   In some embodiments, the outer layer includes a hydrophilic polymer, such as a hydrous polymer.

外側のコーティングの中で用いることのできるポリマーは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタン、シリコーン、またはセルロースから成る群から選ばれてもよい。より詳細には、それらは、芳香族ポリウレタン、エチレンアクリレートポリオレフィン、親水性の脂肪族ポリウレタンであってもよい。これらのポリマーはテコフィリック、エステンから選ぶことができる。   Polymers that can be used in the outer coating include polyolefins such as polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, polyvinyl chloride, and derivative polyolefins such as polyethyleneimine, polyether, and polyester, nylon May be selected from the group consisting of polyamide, polyurethane, silicone, or cellulose. More particularly, they may be aromatic polyurethanes, ethylene acrylate polyolefins, hydrophilic aliphatic polyurethanes. These polymers can be selected from tecophilic and estene.

EMACおよびEBACのポリオレフィン系、または高蒸気伝導シリコーンなどの高蒸気伝導性ポリマー(High water vapour conducting polymers)を用いてもよい。水蒸気伝導性ポリマー(water vapour conducting polymers)は、ASTM法E96Bを用いて、50%RH、23°Fで同定することができ、好ましくは、水蒸気伝導性ポリマーは、適度な通気性の約350g/m²/24時間のMVT〜高い通気性の約760g/m²/24時間のHMVTの範囲におよぶ。ある実施態様では、かかるポリマーは、本願明細書に開示されたポリマーブレンド/コーティングシステムで使用される親水性ポリマーとしても有用であるだろう。 High water vapor conducting polymers such as EMAC and EBAC polyolefins or high vapor conducting silicones may be used. Water vapor conducting polymers can be identified at 50% RH, 23 ° F. using ASTM method E96B, preferably the water vapor conducting polymer is about 350 g / ranging from HMVT of MVT~ high air permeability of about 760g / m ^2/24 h m ^2/24 hours. In certain embodiments, such polymers may also be useful as hydrophilic polymers for use in the polymer blend / coating systems disclosed herein.

ある好ましい実施態様では、外側層ポリマーは、生理的媒体への挿入時に、含水性ゲルを形成する。   In certain preferred embodiments, the outer layer polymer forms a hydrous gel upon insertion into a physiological medium.

外側のコーティングは、血管への医療機器の挿入および引き抜きを容易にする能力のために選ばれるのが好ましい。この点で、いくつかの適用において、含水性ポリマーまたは親水性ポリマーが好まれるが、それは、生理的媒体などの水生環境中に挿入されたときに、それらが滑りやすい表面を形成するからである。従って、使用前に、医療機器を適切な水溶液と接触されること、例えば使用前に、等張水(isotonic water)と短時間(例えば1〜3分)接触させるのが好ましいだろう。   The outer coating is preferably chosen for its ability to facilitate insertion and withdrawal of medical devices from the blood vessels. In this regard, hydrous or hydrophilic polymers are preferred in some applications because they form a slippery surface when inserted into an aquatic environment such as a physiological medium. . Accordingly, it may be preferable to contact the medical device with a suitable aqueous solution prior to use, for example, contact with isotonic water for a short time (eg 1-3 minutes) prior to use.

ある好ましい実施態様では、外側層ポリマーは、親水性ポリウレタンを含む。   In certain preferred embodiments, the outer layer polymer comprises a hydrophilic polyurethane.

かかるポリマーの使用により、内側層から生理的媒体へのRNS(例えばNO)付加物の放出を制御できることが発見された。RNS(例えばNO)付加物の放出が望ましくない全身性の影響の低レベル化につながる場合、これは、血管内用医療機器、例えば一時的な血管内用医療機器(つまり、インプラントではない)などに特に関連し、そのため、より厳格な規制の承認審査方式が必要になるだろう。   It has been discovered that the use of such polymers can control the release of RNS (eg, NO) adducts from the inner layer into the physiological medium. If the release of RNS (e.g. NO) adducts leads to a lower level of undesirable systemic effects, this may be an endovascular medical device, e.g. a temporary intravascular medical device (i.e. not an implant), etc. Will be particularly relevant, so a more stringent regulatory approval review system will be needed.

従って、本願明細書に開示されるようなコーティングシステム(第1ドメインとき)と外側層(任意で第2ドメインおよび／または第3ドメイン)が用いられるのが好ましいが、これは、それら両方が、生理的媒体中でのRNS(例えばNO)付加物の望ましくない放出を制御することができるからである。   Accordingly, it is preferred that a coating system (as in the first domain) and an outer layer (optionally in the second and / or third domains) as disclosed herein be used, both of which are This is because undesirable release of RNS (eg NO) adducts in physiological media can be controlled.

外側層も、RNS(例えばNO)付加物(例えば本願明細書に開示されるようなコーティングシステム)から生理的媒体にRNS(例えばNO)の放出する速度およびタイミングを制御するために用いることができる。この点で、外側層は、部分的にのみ、あるいは不揃いに塗布され、それによりRNS(例えばNO)付加物の一部が生理的媒体と迅速に接触することを可能にして、RNS(例えばNO)の初期放出を与える一方、外側コーティングを有する付加物が、より長い期間にわたりより徐放性を提供してもよい。   The outer layer can also be used to control the rate and timing of release of RNS (e.g. NO) from a RNS (e.g. NO) adduct (e.g. a coating system as disclosed herein) into a physiological medium. . In this regard, the outer layer is applied only partially or unevenly, thereby allowing a portion of the RNS (e.g. NO) adduct to be in rapid contact with the physiological medium, e.g. an RNS (e.g. NO Adducts with an outer coating may provide more sustained release over a longer period of time.

ある実施態様では、外側のコートは、第1ドメインおよび／または第2ドメインの早期の水和を防ぐことにより、RNS(例えばNO)の早期放出に対してさらなる保護を提供する。これは、例えば、部分的にのみ透水性かまたは水蒸気のみ透過する外側コーティングの利用により、例えば、疎水性ポリマーで作られた外側コーティングの利用により達成されてもよい---これらの外側コーティングは、例えばステントなどのインプラントの場合に、放出を遅らせるのに、特に有用である。好適な疎水性ポリマーが本技術分野で知られており、例えば、シリコーン(例えば、水蒸気は透過するが水は透過しなかもしれない)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリウレタン(PU)、ポリアクリレートまたは制限された水コンダクタンスを有する他のポリマー、あるいはそれらの混合物など、様々なポリマーを含んでいる。   In certain embodiments, the outer coat provides additional protection against early release of RNS (eg, NO) by preventing premature hydration of the first domain and / or the second domain. This may be achieved, for example, by the use of outer coatings that are only partially water permeable or only permeable to water vapor, for example by the use of outer coatings made of hydrophobic polymers--the outer coatings are Particularly useful for delaying release, for example in the case of implants such as stents. Suitable hydrophobic polymers are known in the art, such as silicone (eg, water vapor permeates but water may not permeate), polyvinyl chloride (PVC), polyurethane (PU), polyacrylate Or various polymers, such as other polymers with limited water conductance, or mixtures thereof.

ある実施態様では、外側層(コーティング)は酸性薬剤を含まない。かかる外側層は、本願明細書で言及されたようなpHを調整する薬剤を含む追加層(つまりpH変更層)が塗布される場合には、医療機器のコーティングに用いられてもよい。   In some embodiments, the outer layer (coating) does not contain an acidic drug. Such an outer layer may be used for coating medical devices when an additional layer containing a pH adjusting agent (ie, a pH modifying layer) as applied herein is applied.

外側層のpHは、ほぼ生理的なpH、例えば約pH7〜約pH8、例えば約pH 7.4であるのが好適である。外側層は、pHを維持する緩衝液(リン酸緩衝液など)を含んでもよい。ほぼ生理的なpHであるpHに維持することによって、外側層は、医療機器と接触する細胞を、第1ドメインおよび／または第2ドメインのpHから保護することができる。   The pH of the outer layer is preferably about physiological pH, such as about pH 7 to about pH 8, such as about pH 7.4. The outer layer may include a buffer (such as a phosphate buffer) that maintains the pH. By maintaining a pH that is approximately physiological pH, the outer layer can protect cells in contact with the medical device from the pH of the first domain and / or the second domain.

＜酸化窒素放出(Nitric Oxide Release)＞
血管内における支配的なプロセスの1つは、ヘモグロビンによる酸化窒素の捕捉(scavenging)である。60-100%の酸素飽和環境(oxygen saturated environment)では、ほとんどの酸化窒素は、オキシヘモグロビン(oxyhaemoglobin)と結合してメトヘモグロビン(methaemoglobin)を形成し、続いて硝酸塩を形成する。低い酸素飽和環境では、酸化窒素は、デオキシヘオグロビン(deoxyhaemoglobin)と結合してニトロシルヘモグロビン(nitrosylhaemoglobin)を形成し、それは酸素の存在下で、それは窒素酸化物およびメトヘモグロビンを形成する。体循環に入った酸化窒素の最終生成物は、メトヘモグロビンと、それに続く硝酸塩である。その後、硝酸塩は血清に運ばれて、硝酸塩の大部分は腎臓を通って尿へ***される。 <Nitric Oxide Release>
One of the dominant processes in blood vessels is scavenging nitric oxide by hemoglobin. In a 60-100% oxygen saturated environment, most nitric oxide combines with oxyhaemoglobin to form methaemoglobin, followed by nitrate. In a low oxygen saturation environment, nitric oxide combines with deoxyhaemoglobin to form nitrosylhaemoglobin, which in the presence of oxygen, forms nitrogen oxides and methemoglobin. The end product of nitric oxide that enters the systemic circulation is methemoglobin followed by nitrate. The nitrate is then carried to the serum and most of the nitrate is excreted through the kidneys into the urine.

血液中における酸化窒素の典型的な半減期はミリ秒である。酸化窒素の半減期は、組織中では血液中より数百倍長い。ヘモグロビン−酸化窒素の生物学的半減期は、約15分である。   The typical half-life of nitric oxide in blood is milliseconds. The half-life of nitric oxide is several hundred times longer in tissues than in blood. The biological half-life of hemoglobin-nitrogen oxide is about 15 minutes.

＜酸化窒素活性の生理学濃度範囲(Physiological concentration range of nitric oxide activity)＞
平滑筋細胞において弛緩を起こさせる濃度は、文献の研究成果に基づいて、200nM以上であるが、1mMよりはずっと低いと予想される。下限(200nM)は、可溶のグアニル酸シクラーゼ(guanylyl cyclase)(これは、セカンドメッセンジャー(second messenge)の環状GMPを生成する酵素として働き、結果として平滑筋を弛緩する)を活性化するのに必要な濃度によって決定される。上限(1mM)は、著しい酸化ストレスおよび変異(mutations)を引き起こす濃度によって決定される。 <Physiological concentration range of nitric oxide activity>
The concentration that causes relaxation in smooth muscle cells is expected to be over 200 nM, but much lower than 1 mM, based on literature studies. The lower limit (200 nM) is used to activate soluble guanylyl cyclase, which acts as an enzyme that produces a second messenge cyclic GMP and consequently relaxes smooth muscle. Determined by the required concentration. The upper limit (1 mM) is determined by the concentration that causes significant oxidative stress and mutations.

比較として、文献で述べられている組織中での酸化窒素濃度の生理学なレベルは、100〜500nMである。健康な内皮細胞での生理学的濃度は、約100μMである。   As a comparison, the physiological level of nitric oxide concentration in tissues described in the literature is 100-500 nM. The physiological concentration in healthy endothelial cells is about 100 μM.

＜投与量-酸化窒素放出(Dose-nitric oxide release)＞
Vaughnら、Am J Physiol. 1998 Jun;274(6 Pt 2)によれば、報告されているうちで、自然な内皮からの最高の放出速度の1つが、0.32nmol/分/cm²である。従って、所望の生物学的反応(biological response)を得るために、より高い値が必要とされた。例えば、血管壁との短い接触と、血管の中膜に達する前に酸化窒素が通過する必要がある組織の厚さとを考えると、所望の放出速度を高くして、最適な血管弛緩応答を得るのが好ましいはずである。 <Dose-nitric oxide release>
According to Vaughn et al., Am J Physiol. 1998 Jun; 274 (6 Pt 2), one of the highest release rates from the natural endothelium is 0.32 nmol / min / cm ² . Therefore, higher values were needed to obtain the desired biological response. For example, given the short contact with the vessel wall and the tissue thickness that nitric oxide needs to pass before reaching the media of the vessel, the desired release rate is increased to obtain an optimal vasorelaxant response. Should be preferred.

適切な放出速度の決定をサポートするために、ネズミの動脈だけでなく、ヒトについての体外の研究(ex-vivo studies)が行なわれた。研究の目的は、酸化窒素を溶出するポリマーでコーティングされた試験管から放出された酸化窒素の影響を研究することだった。酸化窒素を溶出するポリマーが、動脈の強力な弛緩を引き起こすことが示された。適用された放出速度は、0.5〜3nmol/分/cm²であった。試験は血液だけでなく、PBS中でも行なわれた。 To support the determination of the appropriate release rate, ex-vivo studies were conducted on humans as well as on murine arteries. The purpose of the study was to study the effects of nitric oxide released from tubes coated with polymers that elute nitric oxide. Nitric oxide eluting polymers have been shown to cause strong relaxation of arteries. The applied release rate was 0.5-3 nmol / min / cm ² . The test was performed not only in blood but also in PBS.

文献の研究成果によれば、可溶のグアニル酸シクラーゼを活性化するのに必要な濃度(200nM)と、著しい酸化ストレスおよび変異を引き起こす濃度レベル(1mM)とでは、約5000倍の差がある。   According to literature research, there is a difference of about 5000 times between the concentration required to activate soluble guanylate cyclase (200 nM) and the concentration level that causes significant oxidative stress and mutation (1 mM) .

臨床前の研究と文献の研究成果によれば、有効な機器放出速度は、広い範囲を持っている。毒性の危険を最小限にするために、上限は、40nmol/分/cm²に設定されるのが好ましい。下限は、0.5nmol/分/cm²に設定されるのが好ましい。0.5nmol/分/cm²より低い放出速度も、恐らくは弛緩を引き起こすが、それほど有効ではないだろう。 According to preclinical studies and literature findings, effective device release rates have a wide range. In order to minimize the risk of toxicity, the upper limit is preferably set to 40 nmol / min / cm ² . The lower limit is preferably set to 0.5 nmol / min / cm ² . Release rates below 0.5 nmol / min / cm ² probably also cause relaxation, but may not be as effective.

好適には、本発明にかかる医療機器からのNO放出の(最大)速度は、約0.1nmol/分/cm²以上、例えば0.25 nmol/分/cm²以上、好ましくは約0.32nmol/分/cm²以上、例えば0.5nmol/分/cm²以上、例えば1nmol/分/cm²以上である。 Preferably, (maximum) speed of NO release from a medical device according to the present invention is about 0.1 nmol / min / cm ² or more, for example 0.25 nmol / min / cm ² or more, preferably about 0.32Nmol / min / cm ² or more, for example 0.5 nmol / min / cm ² or more, for example 1 nmol / min / cm ² or more.

好適には、本発明にかかる医療機器からのNO放出の最大速度は、最大で約40nmol/分/cm²、例えば最大で約60 nmol/分/cm²、例えば最大で約80 nmol/分/cm²である。 Preferably, the maximum rate of NO release from the medical device according to the present invention is at most about 40 nmol / min / cm ² , for example at most about 60 nmol / min / cm ² , for example at most about 80 nmol / min / cm / cm ² .

ある実施態様では、本発明にかかる医療機器からの(最大)放出速度は、約0.5〜約3nmol/分/cm²である。 In certain embodiments, the (maximum) release rate from a medical device according to the present invention is from about 0.5 to about 3 nmol / min / cm ² .

トップコート(外側層/コーティング)が塗布される場合、酸化窒素の放出はl'オーダーの放出から著しくはずれている。これはトップコートバリア特性によるものであり、コーティングを通して、吸水およびRNSの拡散を制限する。   When a topcoat (outer layer / coating) is applied, the release of nitric oxide deviates significantly from the l 'order release. This is due to the topcoat barrier properties, limiting water absorption and RNS diffusion through the coating.

好ましくは、医療機器の外側表面からの酸化窒素のピーク放出および／または等張液中に挿入して5分後の放出(例えば、約0.5〜約40nmol/分/cm²)は、化学発光(chemoluminescence)NO検出器に接続された動的ヘッドスペースチャンバ(dynamic headspace chamber)を用いることにより測定された。記載された酸化窒素放出コーティングシステムで被覆された対象物は、Tween 20を0.00004%含むpbs緩衝液(pH7.4)を入れたヘッドスペースチャンバ中に配置され、37℃に保持された。溶液は、酸素フリー状態を保証するために250mLのN₂ガスで連続的にフラッシングされる。コーティングから酸素フリー環境に放出された酸化窒素は、溶液から取り除かれ、NOガスによって化学発光NO検出器に運ばれる。この例は、酸化窒素の放出速度を決定するのに用いられるNO分析(NO assay)を提供する。 Preferably, the peak of nitric oxide from the outer surface of the medical device release and / or insert and after 5 minutes released into an isotonic solution (e.g., about 0.5 to about 40 nmol / min / cm ^2), the chemiluminescence ( chemoluminescence) was measured by using a dynamic headspace chamber connected to a NO detector. Objects coated with the described nitric oxide release coating system were placed in a headspace chamber containing pbs buffer (pH 7.4) containing 0.00004% Tween 20 and held at 37 ° C. The solution is continuously flushed with 250 mL N ₂ gas to ensure oxygen free conditions. Nitric oxide released from the coating into the oxygen free environment is removed from the solution and carried to the chemiluminescent NO detector by NO gas. This example provides a NO assay that is used to determine the release rate of nitric oxide.

ある実施態様では、ピーク放出速度は、機器を湿らせるか又は挿入してから最初の15分に得られ、例えば、機器を湿らせるか又は挿入してから最初の10分、例えば最初の5分、例えば最初の3分に得られる。   In certain embodiments, the peak release rate is obtained in the first 15 minutes after wetting or inserting the device, e.g., the first 10 minutes after wetting or inserting the device, such as the first 5 minutes. For example, in the first 3 minutes.

潜在的な酸化窒素付加物が、本願明細書に用いられるような「生理的条件下」で酸化窒素を放出できるかを決定するために、上述されるような分析を用いてもよい。   Analyzes as described above may be used to determine if potential nitric oxide adducts can release nitric oxide under “physiological conditions” as used herein.

好ましくは、医療機器の外表面からの酸化窒素の放出は、生理的媒体中における少なくとも30分の半減期を持っており、例えば少なくとも60分、例えば少なくとも90分あるいは少なくとも2時間、例えば少なくとも4時間、少なくとも6時間あるいは少なくとも12時間の半減期を持っている。   Preferably, the release of nitric oxide from the outer surface of the medical device has a half-life in the physiological medium of at least 30 minutes, such as at least 60 minutes, such as at least 90 minutes or at least 2 hours, such as at least 4 hours. Have a half-life of at least 6 hours or at least 12 hours.

ある実施態様では、NO放出の最大速度点より後に得られたNO放出の最大の減少率は、約-0.015nmol/分/cm²/分以下で、例えば-0.03nmol/分/cm²/分以下、例えば約-0.06nmol/分/cm²/分以下である。 In certain embodiments, the maximum rate of decrease in NO release obtained after the maximum rate of NO release is about −0.015 nmol / min / cm ² / min or less, such as −0.03 nmol / min / cm ² / min. Hereinafter, for example, about −0.06 nmol / min / cm ² / min or less.

＜追加の治療薬(Further Therapeutic Agents)＞
医療機器は、1つ以上の追加の治療薬を放出することができてもよい。これらの追加の治療薬は、第1ドメイン、第2ドメインおよび／または第3ドメインに、あるいは外側コーティングに提供されてもよい。代わりに、治療装置は、追加の治療薬を届けるための他の手段を提供してもよい。ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートからのNO放出と同様に、追加の治療薬の放出もpH依存であってもよく、たとえば、第1ドメインの酸性化が治療薬の放出をもたらしてもよく、または、第2ドメインもしくは第3ドメインのアルカリ化あるいはアルカリ性の第1ドメインからなる外側層が、追加の治療薬の放出を誘発してもよい。 <Further Therapeutic Agents>
The medical device may be capable of releasing one or more additional therapeutic agents. These additional therapeutic agents may be provided in the first domain, the second domain and / or the third domain, or in the outer coating. Alternatively, the treatment device may provide other means for delivering additional therapeutic agents. Similar to NO release from polyethyleneimine diazeniumdiolate, the release of the additional therapeutic agent may also be pH dependent, for example, acidification of the first domain may result in the release of the therapeutic agent, or The outer layer consisting of the alkalinized or alkaline first domain of the second or third domain may trigger the release of the additional therapeutic agent.

ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートに加えて(ある実施態様では、それに代えて)、医療機器は、ヒトの成長因子(human growth factor)、ヘパリン(heparin)などの抗凝血剤(anti coagulant)、抗生物質(antibiotic)などの抗生物質薬剤(antibiotic agent)、化学療法薬剤(chemotherapeutical agent)、酸化窒素(NO)あるいは酸化窒素供与体などのさらなる平滑筋細胞増殖還元剤(smooth muscle cell proliferation reducing agents)、および／またはNOまたはNO供与体などの血管拡張剤(vasodilation agents)など、1つ以上の追加の治療薬でコーティングされてもよい。アスコルビン酸(ビタミンC)は、酸化防止剤(antioxidant)として、または酸化窒素(つまり第2ドメイン内の)を放出するための触媒として提供されてもよい。ある実施態様では、追加の治療薬の放出速度が本質的にはpHには依存しない場合、治療薬は、pHに依存した放出速度または治療薬をカプセルに入れるキャリア材料のpHに依存した分解速度で特徴付けられる担体化合物(carrier compound)に接合されてもよく、又は担体化合物のカプセルに入れられてもよい。   In addition to polyethylenimine diazeniumdiolate (in some embodiments, instead), the medical device may be a human growth factor, an anticoagulant such as heparin, Antibacterial agents such as antibiotics, chemotherapeutical agents, additional smooth muscle cell proliferation reducing agents such as nitric oxide (NO) or nitric oxide donors And / or may be coated with one or more additional therapeutic agents, such as vasodilation agents such as NO or NO donors. Ascorbic acid (vitamin C) may be provided as an antioxidant or as a catalyst for releasing nitric oxide (ie in the second domain). In certain embodiments, where the rate of release of the additional therapeutic agent is essentially independent of pH, the therapeutic agent is released depending on the pH or rate of degradation depending on the pH of the carrier material encapsulating the therapeutic agent. It may be conjugated to a carrier compound characterized by or encapsulated in a carrier compound.

追加の治療薬は、ヒドロゲル(例えばヒドロゲル)中に固定化されてもよい。あるヒドロゲルは、酸性条件下で膨潤する。血液中で膨潤し、純水中では膨潤しないヒドロゲルを製造する可能な方法の1つは、治療薬をグルコースオキシダーゼ(glucoseoxidase)(GOD)と共に共析出することである。グルコースが血液からヒドロゲルに拡散すると、GODは、グルコースをグルコン酸(cluconic acid)および過酸化水素へ変換するだろう。   The additional therapeutic agent may be immobilized in a hydrogel (eg, hydrogel). Some hydrogels swell under acidic conditions. One possible way to produce a hydrogel that swells in blood and does not swell in pure water is to co-precipitate the therapeutic agent with glucose oxidase (GOD). As glucose diffuses from the blood into the hydrogel, GOD will convert glucose to cluconic acid and hydrogen peroxide.

追加の治療薬は、例えば、ヘパリンまたは別のトロンビン阻害物質(thrombin inhibitor)、ヒルジン(hirudin)、ヒルログ(hirulog)、アルガトロバン(argatroban)、D-フェニルアラニル-L-ポリ-L-アルギニルクロロメチルケトンまたは別の抗血栓薬剤(antithrombogenic agent)、あるいはそれらの混合物； ストレプトキナーゼ(streptokinase)、ウロキナーゼ(urokinase)、組織プラスミノーゲン活性化因子(a tissue plasminogen activator)、または別の血栓溶解剤(thrombolytic agent)、あるいはそれらの混合物;パクリタキセル(paclitaxel); エストロゲン(estrogen)またはエストロゲン誘導体(estrogen derivatives); 線維素溶解薬(a fibrinolytic agent); 血管けいれん阻害剤(a vasospasm inhibitor); カルシウム拮抗薬(a calcium channel blocker)、硝酸塩、亜硝酸塩、酸化窒素、アスコルビン酸などの酸化窒素プロモーター(nitric oxide promoter)、または別の血管拡張薬; 抗菌物質(an antimicrobial agent)または抗生物質; アスピリン(aspirin)、チクロピジン(ticlopdine) または別の抗血小板剤(antiplatelet agent); コルヒチン(colchicine)または別の抗有糸***剤(antimitotic)もしくは別の微小管阻害剤(microtubule inhibitor);サイトカラシン(cytochalasin) または別のアクチン阻害剤(actin inhibito); リモデリング阻害剤(a remodelling inhibitor); GPIIb/IIIa、GPIb-IXまたは別の阻害剤もしくは表面糖タンパク質レセプター; デオキシリボ核酸(deoxyribonucleic acid)、アンチセンスヌクレオチド(an antisense nucleotide)あるいは分子遺伝子介入(molecular genetic intervention)のための別の薬剤; メトトレキサート(methotrexate)または別の代謝拮抗物質(antimetabolite)もしくは抗増殖剤(antiproliferative agent); 抗癌化学療法剤(anti-cancer chemotherapeutic agent); デキサメタゾン(dexamethasone)、デキサメタゾンリン酸ナトリウム(dexamethasone sodium phosphate)、酢酸デキサメタゾン(dexamethasone acetate) または別のデキサメタゾン誘導体(dexamethasone derivative)、あるいは別の抗炎症ステロイド剤(anti-inflammatory steroid); ドーパミン(dopamine)、メシル酸ブロモクリプチン(bromocriptine mesylate)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate) または別のドーパミン作動薬(dopamine agonist); ⁶⁰Co(5.3年の半減期を有している)、¹⁹²Ir(73.8日の半減期)、³²P(14.3日の半減期)、¹¹¹In(68時間)、⁹⁰Y(64時間)、^99mTc(6時間)または別の放射線治療薬(radiotherapeutic); ヨウ素含有化合物(iodine-containing)、バリウム含有化合物(barium-containing compounds)、金、タンタル、プラチナ、タングステンまたは放射線不透過性物質として機能する別の重金属; ペプチド(a peptide)、蛋白質(a protein)、酵素(an enzyme)、細胞外マトリックス成分 (anextracellular matrix component)、細胞成分(a cellular component) または別の生物学的作用物質(biologic agent); カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril) または別のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤; アスコルビン酸、アルファトコフェロール(alphatocopherol)、スーパーオキシドジスムターゼ(superoxide dismutase)、ディファオキサミン(deferoxyamine)、21−アミノステロイド（ラサロイド）(21-aminosteroid(lasaroid)) または別のフリーラジカル捕捉剤(free radical scavenger)、鉄のキレートもしくは抗酸化物質; アンジオペプチン(angiopeptin); ¹⁴C-, ³H-, ¹³¹I-, ³²P or ³⁶S-放射性同位体で識別された形態または前述のいずれかの放射性同位体で識別された別の形態のうちの少なくとも1つを含んでもよい。これらのいずれかの混合物も予想される。 Additional therapeutic agents include, for example, heparin or another thrombin inhibitor, hirudin, hirulog, argatroban, D-phenylalanyl-L-poly-L-arginylchloro. Methyl ketone or another antithrombogenic agent, or mixtures thereof; streptokinase, urokinase, a tissue plasminogen activator, or another thrombolytic agent ( thrombolytic agent) or a mixture thereof; paclitaxel; estrogen or estrogen derivatives; a fibrinolytic agent; a vasospasm inhibitor; calcium antagonist ( a calcium channel blocker), nitrates, nitrites, nitric oxide, ascorbic acid and other nitric oxide promoters (nitric oxid e promoter), or another vasodilator; an antimicrobial agent or antibiotic; aspirin, ticlopdine or another antiplatelet agent; colchicine or another anti-platelet agent Antimitotic or another microtubule inhibitor; cytochalasin or another actin inhibitor; a remodeling inhibitor; GPIIb / IIIa, GPIb -IX or another inhibitor or surface glycoprotein receptor; deoxyribonucleic acid, an antisense nucleotide or another drug for molecular genetic intervention; methotrexate or another Antimetabolite or antiproliferative agent; anti-cancer chemotherapeutic agent; dexame Tadex (dexamethasone), dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone acetate or another dexamethasone derivative, or another anti-inflammatory steroid; dopamine, Bromocriptine mesylate, pergolide mesylate or another dopamine agonist; ⁶⁰ Co (having a half-life of 5.3 years), ¹⁹² Ir (half-life of 73.8 days) , ³² P (14.3 days half-life), ¹¹¹ In (68 hours), ⁹⁰ Y (64 hours), ^99m Tc (6 hours) or another radiotherapeutic; Iodine-containing, Barium-containing compounds, gold, tantalum, platinum, tungsten, or another heavy metal that functions as a radiopaque material; a peptide, a protein, An enzyme, anextracellular matrix component, a cellular component or another biologic agent; captopril, enalapril or another angiotensin conversion Enzyme (ACE) inhibitors; ascorbic acid, alphatocopherol, superoxide dismutase, deferoxyamine, 21-aminosteroid (lasaroid) or another free Free radical scavenger, iron chelate or antioxidant; angiopeptin; forms identified with ¹⁴ C-, ³ H-, ¹³¹ I-, ³² P or ³⁶ S-radioisotopes Or at least one of the other forms identified with any of the radioisotopes. Mixtures of any of these are also envisaged.

ある実施態様では、上にリストされた1つ以上の治療薬は、(L)PEI-NONOが存在しない状態で用いられても、あるいは(L)PEI-NONOに追加して用いられてもよい、と認識される。それらは、本願明細書に言及されているような第1ドメイン、第2ドメイン、第3ドメインまたは外側コーティングおよび／または追加層の中に存在してもよい。   In certain embodiments, one or more of the therapeutic agents listed above may be used in the absence of (L) PEI-NONO or may be used in addition to (L) PEI-NONO , Is recognized. They may be present in the first domain, second domain, third domain or outer coating and / or additional layers as mentioned herein.

＜処理方法(Method of Treatment)＞
本発明にかかる医療機器/部品キットは、セルジンガー法を行なうため用いて、血管系への医療機器の挿入に関連した血管けいれん(血管収縮)を防止または減少してもよい。それは追加の（別の）医療機器の血管系への挿入を可能にし、ここで追加の医療機器とは、例えば、神経用医療機器(neuro medical devices)、神経ガイドカテーテル(neuro guiding catheter)、神経マイクロカテーテル(neuro microcatheter)、神経マイクロワイヤ(neuro microwire)、神経ステント送達システム(neurostent delivery system)、ニューロンバルーン(neuron ballon); 冠動脈用医療機器(coronary medical devices)、冠動脈ワイヤ(coronary wires)、冠動脈ガイドカテーテル(coronary guiding catheter)、PTCA血管形成術用バルーン(angioplasty balloon)、ステント送達システム(stent delivery system)、冠動脈ワイヤ、冠動脈ガイドカテーテル、PTA血管形成術用バルーン、ステント送達システムから選ばれる。 <Method of Treatment>
The medical device / part kit according to the present invention may be used to perform the Seldinger method to prevent or reduce vasospasm (vasoconstriction) associated with insertion of a medical device into the vascular system. It allows the insertion of additional (another) medical devices into the vasculature, where additional medical devices are eg neuro medical devices, neuro guiding catheters, nerves Microcatheter, neuro microwire, neurostent delivery system, neuron ballon; coronary medical devices, coronary wires, coronary arteries Selected from coronary guiding catheter, PTCA angioplasty balloon, stent delivery system, coronary artery wire, coronary guide catheter, PTA angioplasty balloon, stent delivery system.

ある実施態様では、医療機器の挿入位置は、大腿動脈、橈骨動脈、頚動脈、上腕動脈、補助の動脈から成る群から選ばれてもよい。   In certain embodiments, the insertion location of the medical device may be selected from the group consisting of a femoral artery, a radial artery, a carotid artery, a brachial artery, and an auxiliary artery.

ある実施態様では、医療機器の挿入位置は、橈骨動脈、上腕動脈および補助の動脈から成る群から選ばれる。   In one embodiment, the insertion location of the medical device is selected from the group consisting of radial artery, brachial artery and auxiliary artery.

本発明は、挿入シースの使用に関連した血管けいれんを制御（例えば、減少または防止）する方法を提供し、この方法は、本発明にかかる医療機器を、対象(典型的には患者)の血管系(神経血管(neurovascular)を含む)に挿入するステップを含む。ある実施態様では、血管系への挿入位置は、橈骨動脈、上腕動脈および補助の動脈、大腿動脈から成る群から選ばれてもよく、好ましくは橈骨動脈、上腕動脈および補助の動脈から選ばれ、最も好ましくは橈骨動脈である。   The present invention provides a method for controlling (eg, reducing or preventing) vasospasm associated with the use of an insertion sheath, the method comprising: Inserting into the system (including neurovascular). In certain embodiments, the insertion location into the vasculature may be selected from the group consisting of radial artery, brachial artery and auxiliary artery, femoral artery, preferably selected from radial artery, brachial artery and auxiliary artery; Most preferred is the radial artery.

ある態様において、本発明は、血管内または神経血管の手術を行なう方法を提供し、その方法は、対象(患者)の血管または神経血管系に本発明にかかる医療機器を導入することを含む。   In certain embodiments, the present invention provides a method of performing intravascular or neurovascular surgery, the method comprising introducing a medical device according to the present invention into a blood vessel or neurovascular system of a subject (patient).

ある態様において、本発明は、対象の血管または神経血管への医療機器の導入に関連した血管けいれんを防止または減少する方法を提供し、その方法は、対象(患者)の血管または神経血管系に本発明にかかる医療機器を導入することを含む。   In certain embodiments, the present invention provides a method of preventing or reducing vasospasm associated with the introduction of a medical device into a blood vessel or neurovascular of a subject, the method involving the blood vessel or neurovascular system of the subject (patient). Including introducing a medical device according to the present invention.

ある態様において、本発明は、対象の血管系への医療機器の導入に関連した血管けいれんを防止または減少するための医療機器の製造における、本発明にかかるコーティングシステムの使用を提供する。   In one aspect, the present invention provides the use of a coating system according to the present invention in the manufacture of a medical device for preventing or reducing vasospasm associated with the introduction of a medical device into a subject's vasculature.

＜さらなる実施態様＞
以下の実施態様は、本願明細書に言及されたような本発明の他の特徴と組み合わされてもよい。 <Further embodiments>
The following embodiments may be combined with other features of the invention as mentioned herein.

1.生物の血管系又は血管内系に別の医療機器を導入するための使用に適し、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤ及びトロッカー針から成る群から選ばれた医療機器であって、前記医療機器は、生理的条件下で酸化窒素を放出することのできる酸化窒素付加物(例えば、水誘導性酸化窒素付加物)を含むことを特徴とする医療機器。   1. A medical device selected from the group consisting of an insertion sheath, a dilator, a guide wire for an insertion sheath, and a trocar needle, suitable for use in introducing another medical device into a biological vascular system or an intravascular system. The medical device includes a nitric oxide adduct that can release nitric oxide under physiological conditions (for example, a water-induced nitric oxide adduct).

2.医療機器は、セルジンガー法で使用するのに適していることを特徴とする実施態様1に記載の医療機器。   2. The medical device according to embodiment 1, wherein the medical device is suitable for use in the Seldinger method.

3.付加物は、前記医療機器の少なくとも外表面の一部に塗布されたコーティングの形態であることを特徴とする実施態様1又は2に記載の医療機器。   3. The medical device according to embodiment 1 or 2, wherein the additive is in the form of a coating applied to at least a part of the outer surface of the medical device.

4.付加物は、放出官能基(releasing functional group)が結合されたポリマーの形態であることを特徴とする実施態様1〜3に記載の医療機器。   4. The medical device according to embodiments 1-3, wherein the adduct is in the form of a polymer having a releasing functional group attached thereto.

5.酸化窒素付加物は、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、S-ニトロソプロテイン、S-ニトロソチオール、長炭素鎖の脂肪親和性S-ニトロソチオール、S-ニトロソ-ジチオール、鉄ニトロシル化合物、チオ硝酸塩、チオ亜硝酸塩、シドノンイミン、フロキサン、有機硝酸塩及びニトロソエート化アミノ酸、ニトロソ-Nアセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン及びS-ニトロソペニシラミン、S-ニトロソチオール、S-ニトロシレート化シクロデキシリンなどのS-ニトロシレート化多糖類、NONOエート化合物(すなわち、アニオン性NONOエート官能基(N₂O₂ ^-)を含む化合物)、NONOエートポリマーから成る群から選ばれることを特徴とする実施態様1〜4のいずれか1つに記載の医療機器。 5. Nitric oxide adducts include nitroglycerin, sodium nitroprusside, S-nitrosoprotein, S-nitrosothiol, lipophilic S-nitrosothiol, S-nitroso-dithiol, iron nitrosyl compound, thionitrate, thionitrate, long carbon chain Nitrite, sydnonimine, furoxan, organic nitrate and nitrosated amino acid, nitroso-N acetylcysteine, S-nitroso-captopril, S-nitroso-homocysteine, S-nitroso-cysteine, S-nitroso-glutathione and S-nitrosopenicillamine , S- nitrosothiols, S- nitrosylated of cyclodext cylinder etc. S- nitrosylated polysaccharides, NONO ate compounds (i.e., anionic NONO ate functional group (N ₂ O ₂ ^-) compound containing), from NONO ate polymer Any one of Embodiments 1 to 4 characterized in that it is selected from the group consisting of The medical device according.

6.酸化窒素付加物は、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタン、ペプチド、蛋白質、オリゴヌクレオチド、抗体および核酸などの生体高分子、星形デンドリマーから成る群から選択したポリマーNONOエートなどのNONOエートであることを特徴とする実施態様5に記載の医療機器。   6. Nitrogen oxide adducts include polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, polyolefins such as polyvinyl chloride, polyethyleneimine, polyether, polyester and other derivative polyolefins, nylon and other polyamides, polyurethane Embodiment 6. The medical device according to Embodiment 5, which is a NONOate such as a polymer NONOate selected from the group consisting of biopolymers such as peptides, proteins, oligonucleotides, antibodies and nucleic acids, and star-shaped dendrimers.

7.酸化窒素付加物は、線状ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートなどのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートであることを特徴とする実施態様6に記載の医療機器。   7. The medical device according to embodiment 6, wherein the nitric oxide adduct is polyethylene imine diazeniumdiolate such as linear polyethyleneimine diazeniumdiolate.

8.酸化窒素付加物は、約5kDa〜約200kDa、例えば10kDa〜100kDa、より好ましくは約20kDa〜60kDa、例えば55kDaの分子量を有することを特徴とする実施態様1〜7のいずれか1つに記載の医療機器。   8. The nitric oxide adduct according to any one of embodiments 1-7, wherein the nitric oxide adduct has a molecular weight of about 5 kDa to about 200 kDa, such as 10 kDa to 100 kDa, more preferably about 20 kDa to 60 kDa, such as 55 kDa. Medical equipment.

9.酸化窒素付加物は、線状ポリマー、分岐ポリマーおよび／またはクロスリンクポリマーなどのポリマーであることを特徴とする実施態様5〜8のいずれか1つに記載の医療機器。   9. The medical device according to any one of embodiments 5 to 8, wherein the nitric oxide adduct is a polymer such as a linear polymer, a branched polymer and / or a cross-linked polymer.

10.酸化窒素付加物は、ポリマー混合物を含むコーティングシステムの形態であり、
前記ポリマー混合物は、前記酸化窒素付加物と、親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドとを含み、前記酸化窒素付加物と親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドとは、均質相を形成していることを特徴とする実施態様1〜9のいずれか1つに記載の医療機器。 10. Nitric oxide adduct is in the form of a coating system containing a polymer mixture;
The polymer mixture includes the nitric oxide adduct and a hydrophilic supporting polymer or polymer blend, and the nitric oxide adduct and the hydrophilic supporting polymer or polymer blend form a homogeneous phase. Embodiment 10. A medical device according to any one of the embodiments 1-9.

11.コーティングシステム中に存在する前記酸化窒素付加物に対する前記ポリマー混合物の割合は、約5〜約80%、例えば10〜50%、例えば約20〜約50%、例えば約30%であることを特徴とする実施態様10に記載の医療機器。   11. The ratio of the polymer mixture to the nitric oxide adduct present in the coating system is about 5 to about 80%, such as 10 to 50%, such as about 20 to about 50%, such as about 30%. Embodiment 10. A medical device according to embodiment 10 characterized.

12.前記ポリマーブレンドは、支持ポリマーと親水性ポリマーとの混合物を含むことを特徴とする実施態様10又は11に記載の医療機器。   12. The medical device according to embodiment 10 or 11, wherein the polymer blend comprises a mixture of a support polymer and a hydrophilic polymer.

13.親水性ポリマー又はポリマーブレンドは、均質なポリマーブレンドとして使用される場合、pH7.4、温度37℃のリン酸緩衝生理食塩水中に挿入して、酸化窒素の放出が最大増加率になったとき、化学発光NO検出器に接続された動的ヘッドスペースチャンバを用いて測定された放出速度で約0.5〜約80nmol/分/cm²を提供することを特徴とする実施態様12に記載の医療機器。 13. Hydrophilic polymer or polymer blend, when used as a homogeneous polymer blend, was inserted into phosphate buffered saline at pH 7.4, temperature 37 ° C, resulting in maximum increase in nitric oxide release The medical of embodiment 12, wherein said medical provides about 0.5 to about 80 nmol / min / cm ² at a release rate measured using a dynamic headspace chamber connected to a chemiluminescent NO detector machine.

14.支持ポリマー及び／又はポリマーブレンド及び／又はコーティングシステムは、ポリマーコーティングの表面に加えられた約4〜100ニュートンcm^-2の牽引力、例えば約8〜50ニュートンcm^-2、好ましくは10〜20ニュートンcm^-2の牽引力に耐えることを特徴とする実施態様12又は13に記載の医療機器。 14. support polymer and / or polymer blend and / or coating system, traction force of about 4-100 Newton cm ^-2 was applied to the surface of the polymer coating, for example, about 8 to 50 Newtons cm ^-2, preferably 10 to 20 Embodiment 14. The medical device according to embodiment 12 or 13, characterized in that it withstands a traction force of Newton cm ^-2 .

15.コーティングシステムで用いられる親水性ポリマーに対する支持ポリマーの比は、重量比で約95/5〜約35/65であることを特徴とする実施態様12〜14のいずれか1つに記載の医療機器。   15. The medical according to any one of embodiments 12-14, wherein the ratio of supporting polymer to hydrophilic polymer used in the coating system is from about 95/5 to about 35/65 by weight. machine.

16.前記コーティングシステムの厚さは、乾燥状態において、約1〜約100μm、例えば5〜約20μmであることを特徴とする実施態様12〜15のいずれか1つに記載の医療機器。   16. The medical device according to any one of embodiments 12-15, wherein the thickness of the coating system is about 1 to about 100 μm, such as 5 to about 20 μm, in the dry state.

17.基材は、医療機器の基層と、前記コーティングシステム又は酸化窒素付加物との間にある内部プライマー層でコーティングされていることを特徴とする実施態様1〜16のいずれか1つに記載の医療機器。   17. The substrate according to any one of embodiments 1-16, wherein the substrate is coated with an internal primer layer located between the base layer of the medical device and the coating system or nitric oxide adduct. Medical equipment.

18.内部プライマー層はポリウレタンプライマーであることを特徴とする実施態様17に記載の医療機器。   18. The medical device of embodiment 17, wherein the inner primer layer is a polyurethane primer.

19.プライマー層の厚さは、約0.2〜約5μmであることを特徴とする実施態様17又は18に記載の医療機器。   19. The medical device according to embodiment 17 or 18, wherein the primer layer has a thickness of about 0.2 to about 5 μm.

20.酸化窒素付加物の内側又は外側のいずれかにある追加層を含み、前記追加層は、医療機器の少なくとも一部が濡れたときにH⁺イオンとOH^-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、酸化窒素付加物又は前記コーティングシステムのpHに影響を与えることができることを特徴とする実施態様1〜19のいずれか1つに記載の医療機器。 20. include additional layers on either the inside or outside of the nitric oxide adduct, the additional layer, when at least a portion of the medical device is wetted H ⁺ ions and OH ^- localized between ions Embodiment 20. The medical device according to any one of embodiments 1-19, wherein the balance can be changed to affect the nitric oxide adduct or the pH of the coating system.

21.酸化窒素付加物の外側に位置する外側層を含み、前記外側層は、i) 内側層から生理的媒体中へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの放出、ii) 前記内側層から生理的媒体中への酸化窒素の放出、iii) 生理的条件下における生理的媒体から内側層中への水の拡散、及びiv) ポリマー混合物から生理的媒体への小分子の副生成物の漏れ、のうちの１つ以上を制御するポリマーを含むことを特徴とする実施態様1〜20のいずれか1つに記載の医療機器。   21. comprising an outer layer located outside the nitric oxide adduct, said outer layer i) release of polyethyleneimine diazeniumdiolate from the inner layer into the physiological medium, ii) physiological from the inner layer Release of nitric oxide into the medium, iii) diffusion of water from the physiological medium into the inner layer under physiological conditions, and iv) leakage of small molecule by-products from the polymer mixture into the physiological medium, Embodiment 21. The medical device according to any one of embodiments 1-20, comprising a polymer that controls one or more of them.

22.前記外側層は親水性ポリマーを含むことを特徴とする実施態様21に記載の医療機器。   22. The medical device according to embodiment 21, wherein the outer layer comprises a hydrophilic polymer.

23.前記外側層のポリマーは、生理的媒体中への挿入時に、含水性ゲルを形成することを特徴とする実施態様21又は22に記載の医療機器。   23. The medical device according to embodiment 21 or 22, wherein the polymer of the outer layer forms a hydrous gel upon insertion into a physiological medium.

24.前記外側層は親水性のポリウレタンを含むことを特徴とする実施態様21〜23のいずれか1つに記載の医療機器。   24. The medical device according to any one of embodiments 21 to 23, wherein the outer layer comprises hydrophilic polyurethane.

25.前記外側層の厚さは、乾燥状態において、約0.3〜約5μmであることを実施態様21〜24のいずれか1つに記載の医療機器。   25. The medical device according to any one of embodiments 21-24, wherein the thickness of the outer layer is about 0.3 to about 5 μm in the dry state.

26.化学発光NO検出器に接続された動的ヘッドスペースチャンバを用いて測定したときに、医療機器の外側表面からの酸化窒素の放出は、約0.5〜約80nmol/分/cm²であることを特徴とする実施態様1〜25のいずれか1つに記載の医療機器。 26. Nitrogen oxide release from the outer surface of the medical device when measured using a dynamic headspace chamber connected to a chemiluminescent NO detector should be about 0.5 to about 80 nmol / min / cm ² Embodiment 26. A medical device according to any one of embodiments 1 to 25, characterized in that

27.化学発光NO検出器に接続された動的ヘッドスペースチャンバを用いて測定したときに、医療機器の外側表面からの酸化窒素の放出は、生理的媒体中において、少なくとも30分、例えば少なくとも1時間の半減期を持っていることを特徴とする実施態様1〜26のいずれか1つに記載の医療機器。   27. Release of nitric oxide from the outer surface of the medical device, as measured using a dynamic headspace chamber connected to a chemiluminescent NO detector, is at least 30 minutes, eg, at least 1 in the physiological medium. Embodiment 27. The medical device according to any one of embodiments 1-26, having a half-life of time.

28.化学発光NO検出器に接続された動的ヘッドスペースチャンバを用いて測定したときに、医療機器の外側表面からの酸化窒素の放出は、生理的媒体中において、少なくとも6時間、又は少なくとも12時間の半減期を持っていることを特徴とする実施態様1〜27のいずれか1つに記載の医療機器。   28. Release of nitric oxide from the outer surface of the medical device, as measured using a dynamic headspace chamber connected to a chemiluminescent NO detector, in the physiological medium for at least 6 hours, or at least 12 The medical device according to any one of embodiments 1-27, wherein the medical device has a half-life of time.

29.酸化窒素付加物を含むコーティングかコーティングシステムは、酸化窒素付加物を含むコーティングまたはコーティングシステムは、スプレーコーティング、塗装法、浸せき法、又は押出し法のいずれか1つ以上によって、前記医療機器の外表面に塗布されることを特徴とする実施態様10〜28のいずれか1つに記載の医療機器。   29. A coating or coating system that contains a nitric oxide adduct is a coating or coating system that contains a nitric oxide adduct, by spray coating, painting, dipping, or extrusion. The medical device according to any one of embodiments 10 to 28, wherein the medical device is applied to an outer surface.

30.酸化窒素付加物を含むコーティングは、エレクトロスピニングナノ繊維などのナノ繊維の形態で、前記医療機器の外表面に適用されることを特徴とする
実施態様3〜9又は17〜29のいずれか1つに記載の医療機器。 30. Any of embodiments 3-9 or 17-29, wherein the coating comprising a nitric oxide adduct is applied to the outer surface of the medical device in the form of nanofibers, such as electrospun nanofibers. Medical device according to one.

31.医療機器表面上へのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートの塗布密度は、約0.05〜約l00mg/cm²、例えば約0.1〜約10mg/cm²、好ましくは約0.2〜約0.5mg/cm²であることを特徴とする実施態様1〜30のいずれか1つに記載の医療機器。 31. The application density of the polyethyleneimine diazeniumdiolate on the medical device surface is about 0.05 to about 100 mg / cm ² , for example about 0.1 to about 10 mg / cm ² , preferably about 0.2 to about 0.5 mg / cm ² The medical device according to any one of Embodiments 1 to 30, characterized in that:

32.前記医療機器は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)(テフロン(商標))又はフッ素処理したポリエチレン(FEP)からは作られていないことを特徴とする実施態様1〜31のいずれか1つに記載の医療機器。   32. In any one of embodiments 1-31, the medical device is not made from polytetrafluoroethylene (PTFE) (Teflon ™) or fluorinated polyethylene (FEP). The medical device described.

33.33.前記医療機器は、γ線又は電子線などの放射線に基づく技術を用いて殺菌できる材料から製造されることを特徴とする実施態様1〜32のいずれか1つに記載の医療機器。   33.33. The medical device according to any one of embodiments 1-32, wherein the medical device is manufactured from a material that can be sterilized using techniques based on radiation, such as gamma rays or electron beams.

34.前記医療機器は挿入シースを含むことを特徴とすることを特徴とする実施態様1〜33のいずれか1つに記載の医療機器。   34. The medical device according to any one of embodiments 1-33, wherein the medical device includes an insertion sheath.

35.挿入シースの近位端の外表面は、生理的条件下で酸化窒素を放出できる化合物でコーティングしないことを特徴とする実施態様33に記載の医療機器。   35. The medical device of embodiment 33, wherein the outer surface of the proximal end of the insertion sheath is not coated with a compound capable of releasing nitric oxide under physiological conditions.

36.挿入シースの近位端のコーティングしていない外表面の領域は、全てコーティングされた挿入シースと比較すると、血管系または神経血管系への挿入点からの出血を十分に縮小することを特徴とする実施態様34に記載の医療機器。   36. The area of the uncoated outer surface at the proximal end of the insertion sheath is characterized by sufficiently reducing bleeding from the insertion point into the vasculature or neurovasculature when compared to an all-coated insertion sheath 35. The medical device according to embodiment 34.

37.前記挿入シースの長さは約10〜約30cmであることを特徴とする実施態様34〜36のいずれか1つに記載の医療機器。   37. The medical device according to any one of embodiments 34-36, wherein the length of the insertion sheath is from about 10 to about 30 cm.

38.前記挿入シースの直径は4〜14フレンチであることを特徴とする実施態様34〜37のいずれか1つに記載の医療機器。   38. The medical device according to any one of embodiments 34 to 37, wherein the insertion sheath has a diameter of 4 to 14 French.

39.血管又は神経血管の手術に用いられる部品キットであって、実施態様1〜38のいずれか1つに記載の少なくとも１つの医療機器と、血管又は神経血管の手術に用いられる少なくとも１つの別の医療機器と、を含むことを特徴とする部品キット。   39. A kit of parts for use in vascular or neurovascular surgery, comprising at least one medical device according to any one of embodiments 1-38 and at least one separate used in vascular or neurovascular surgery And a medical device kit.

40.実施態様1〜33のいずれか1つに記載された拡張器を含み、前記拡張器は、実施態様34〜38のいずれか1つに記載された挿入シースのような挿入シースに挿入可能であることを特徴とする実施態様39に記載の部品キット。   40. comprising a dilator as described in any one of embodiments 1-33, wherein the dilator is insertable into an insertion sheath such as the insertion sheath as described in any one of embodiments 34-38 40. The parts kit according to embodiment 39, wherein

41.前記拡張器は、前記挿入シースに完全に挿入されたときには、前記挿入シースの遠位端を越えて延在し、前記挿入シースの前記遠位端を越えて延在する前記拡張器の領域は、生理的条件下で酸化窒素を放出可能な化合物でコーティングされたテーパエンドを含んでいることを特徴とする実施態様40に記載の部品キット。   41. The dilator extends beyond the distal end of the insertion sheath and extends beyond the distal end of the insertion sheath when fully inserted into the insertion sheath. 41. The kit of parts according to embodiment 40, wherein the region comprises a tapered end coated with a compound capable of releasing nitric oxide under physiological conditions.

42.完全に挿入されたときに挿入シースの前記遠位端を越えない前記拡張器の領域は、生理的条件下で酸化窒素を放出可能な化合物でコーティングされていないことを特徴とする実施態様41に記載の部品キット。   42. An embodiment wherein the region of the dilator that does not exceed the distal end of the insertion sheath when fully inserted is not coated with a compound capable of releasing nitric oxide under physiological conditions. 41. The parts kit according to 41.

43.前記部品キットは、実施態様1〜42のいずれか1つに記載された酸化窒素付加物及び／又はコーティングシステムのように、生理的条件下で酸化窒素を放出可能な酸化窒素付加物によって任意でコーティングされたガイドワイヤも含むことを特徴とする実施態様39〜42のいずれか1つに記載の部品キット。   43. The component kit is made of a nitric oxide adduct that can release nitric oxide under physiological conditions, such as the nitric oxide adduct and / or coating system described in any one of embodiments 1-42. 43. A kit of parts according to any one of embodiments 39-42, which also includes an optionally coated guidewire.

44.セルジンガー法などによって生物の血管系に別の医療機器を導入するための使用に適している殺菌された医療機器又は部品キットを製造する方法であって、i) 実施態様1〜43のいずれか1つに記載された医療機器又は部品キットを準備する工程と、ii) 使用前に前記医療機器又は部品キットを殺菌する工程と、の連続する工程を含むことを特徴とする方法。   44. A method of producing a sterilized medical device or kit of parts suitable for use to introduce another medical device into the vasculature of an organism, such as by the Seldinger method, comprising i) Embodiments 1-43 A method comprising the steps of: preparing a medical device or a component kit described in any one of the steps; and ii) sterilizing the medical device or the component kit before use.

45.前記殺菌は、γ線及び電子線などの放射線殺菌を用いて行なわれることを特徴とする実施態様44に記載の方法。   45. The method according to embodiment 44, wherein the sterilization is performed using radiation sterilization such as gamma rays and electron beams.

46.実施態様1〜38のいずれか1つに記載された酸化窒素付加物又はコーティングシステムのような酸化窒素付加物によって、医療機器の外表面の一部をコーティングする工程を含むことを特徴とする実施態様44又は45に記載の方法。   46. coating a portion of the outer surface of the medical device with a nitric oxide adduct such as the nitric oxide adduct or coating system described in any one of embodiments 1-38, 46. A method according to embodiment 44 or 45.

47.コーティングは、エレクトロスピニングナノ繊維などのナノ繊維のような繊維の形態であることを特徴とする実施態様46に記載の方法。   47. The method of embodiment 46, wherein the coating is in the form of a fiber, such as a nanofiber, such as an electrospun nanofiber.

48.コーティングは、スプレーコーティング層のような均一層の形態であることを特徴とする実施態様46に記載の方法。   48. The method according to embodiment 46, wherein the coating is in the form of a uniform layer, such as a spray coating layer.

49.ポリマー混合物を含むコーティングシステムは、医療機器の外表面に適用され、前記ポリマー混合物は、酸化窒素を放出可能な少なくとも1つの酸化窒素付加物と、親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドと、を含み、酸化窒素付加物と支持ポリマー又はポリマーブレンドとは、均質相を形成していることを特徴とする実施態様46又は48に記載の方法。   49. A coating system comprising a polymer mixture is applied to an outer surface of a medical device, the polymer mixture comprising at least one nitric oxide adduct capable of releasing nitric oxide and a hydrophilic support polymer or polymer blend. 49. A method according to embodiment 46 or 48, wherein the nitric oxide adduct and the supporting polymer or polymer blend form a homogeneous phase.

50.前記コーティングシステムは、実施態様1〜38のいずれか1つに記載されていることを特徴とする実施態様49に記載の方法。   50. The method of embodiment 49, wherein the coating system is described in any one of embodiments 1-38.

51.コーティングを塗布する前に、基材は、実施態様17〜19のいずれか１項に記載されたプライマー層のようなプライマー層によって、少なくとも部分的にコーティングされることを特徴とする実施態様46〜50のいずれか1つに記載の方法。   51. An embodiment characterized in that, prior to applying the coating, the substrate is at least partially coated with a primer layer, such as the primer layer described in any one of embodiments 17-19. The method according to any one of 46-50.

52.コーティングシステムなどの酸化窒素付加物層の内部に(前に)又は外部に(後に)塗布される少なくとも１つの追加層の塗布工程を含み、前記追加層は、H⁺イオンとOH^-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、酸化窒素付加物又はコーティングシステムのpHに影響を与えることができることを特徴とする実施態様44〜51のいずれか1つに記載の方法。 52. including an application step of at least one additional layer applied inside (before) or outside (after) a nitric oxide adduct layer such as a coating system, said additional layer comprising H ⁺ ions and OH ⁻ ions 52. The method according to any one of embodiments 44-51, wherein the pH of the nitric oxide adduct or coating system can be influenced by changing the local balance between

53.コーティングシステムの塗布の後に、コーティングシステムの表面の少なくとも一部は、実施態様21〜25のいずれか1つに記載された外側層でコーティングされることを特徴とする実施態様47〜52のいずれか1つに記載の方法。   53. The embodiment of embodiments 47-52, wherein after application of the coating system, at least a portion of the surface of the coating system is coated with an outer layer as described in any one of embodiments 21-25. The method according to any one of the above.

54.前記酸化窒素付加物から前記医療機器を製造する工程を含むことを特徴とする実施態様44又は45に記載の方法。   54. The method according to embodiment 44 or 45, comprising producing the medical device from the nitric oxide adduct.

55.実施態様51に記載された少なくとも1つの追加層が前記医療機器に塗布され、及び／又は実施態様21〜25のいずれか1つに記載されたように外側層が塗布されていることを特徴とする実施態様54に記載の方法。   55. At least one additional layer as described in embodiment 51 is applied to the medical device and / or an outer layer is applied as described in any one of embodiments 21-25. 55. A method according to embodiment 54, which is characterized.

56.血管系又は神経血管系への医療機器の挿入に関連した血管けいれん(血管収縮)を防止及び／又は減少する方法であって、実施態様1〜38のいずれか1つに記載された医療機器、又は実施態様39〜43のいずれか1つに記載された部品キット、又は実施態様44〜55のいずれか1つに記載された方法で準備された医療機器を利用することを含むことを特徴とする方法。   56. A method for preventing and / or reducing vasospasm (vasoconstriction) associated with insertion of a medical device into the vasculature or neurovasculature, comprising the medical treatment according to any one of embodiments 1-38 Using a device, or a kit of parts as described in any one of embodiments 39-43, or a medical device prepared by the method as described in any one of embodiments 44-55. Feature method.

57.血管系又は神経血管系中への前記挿入は、セルジンガー法を用いて行なわれることを特徴とする実施態様56に記載の方法。   57. The method according to embodiment 56, wherein the insertion into the vasculature or neurovasculature is performed using the Seldinger method.

58.血管内手術を行う方法であって、実施態様1〜38のいずれか1つに記載された第1の医療機器若しくは部品キット、又は実施態様39〜43のいずれか1つに記載された部品キット、又は実施態様44〜55のいずれか1つに記載された方法で準備された医療機器を利用することと、次いで、神経用医療機器、神経ガイドカテーテル、神経マイクロカテーテル、神経マイクロワイヤ、神経ステント送達システム及びニューロンバルーン、冠動脈用医療機器、冠動脈ワイヤ、冠動脈ガイドカテーテル、PTCA血管形成術用バルーン、ステント送達システム、冠動脈ワイヤ、冠動脈ガイドカテーテル、PTA血管形成術用バルーン、ステント送達システムから選ばれた別の医療機器を利用することと、を含み、別の医療機器は、前記第1の医療機器若しくは部品キットと同時に又は続いて使用されることを特徴とする方法。   58. A method for performing endovascular surgery, as described in any one of the first medical device or component kit described in any one of embodiments 1-38 or any of embodiments 39-43. Using a component kit or a medical device prepared by the method described in any one of embodiments 44-55; then, a neurological medical device, a nerve guide catheter, a nerve microcatheter, a nerve microwire, Nerve stent delivery system and neuron balloon, coronary artery medical device, coronary artery wire, coronary artery guide catheter, PTCA angioplasty balloon, stent delivery system, coronary artery wire, coronary artery guide catheter, PTA angioplasty balloon, stent delivery system The other medical device is the same as the first medical device or the component kit. Wherein the is or subsequently used.

59.前記別の医療機器は、実施態様1〜58のいずれか1つに記載された酸化窒素付加物又はコーティングシステムを含むことを特徴とする実施態様58に記載の方法。   59. The method of embodiment 58, wherein the another medical device comprises a nitric oxide adduct or coating system as described in any one of embodiments 1-58.

60.血管系への挿入位置は、大腿動脈、橈骨動脈、頚動脈、上腕動脈及び補助の動脈から選ばれることを特徴とする実施態様56〜59のいずれか1つに記載の方法。   60. The method according to any one of embodiments 56-59, wherein the location of insertion into the vasculature is selected from the femoral artery, radial artery, carotid artery, brachial artery and auxiliary artery.

61. 生理的媒体に挿入されたときに酸化窒素を放出することができる化合物を、セルジンガー法を行なうなどの血管又は神経血管の手術で使用される医療機器の製造に使用して、前記手術中における挿入シースの挿入に関連した血管けいれん(血管収縮)を防止及び／又は減少するための、前記化合物の使用であって、前記医療機器は、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤ又はトロッカーから選ばれることを特徴とする、化合物の使用。
61. A compound capable of releasing nitric oxide when inserted into a physiological medium is used in the manufacture of a medical device used in blood vessel or neurovascular surgery such as performing the Seldinger method, Use of the compound for preventing and / or reducing vasospasm (vasoconstriction) associated with insertion of an insertion sheath therein, wherein the medical device comprises an insertion sheath, a dilator, a guidewire for an insertion sheath, or Use of a compound, characterized in that it is selected from trocars.

L-PEIの合成およびL-PEI- NONO'エートへのさらなる処理の図式的表示である。使用されたポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)(Poly(2-ethyl-oxazoline))は、ポリマーケミストリーイノベイションズ社(Polymer Chemistry Innovations Inc)で製造されており(AQUAZOLR(登録商標)500)、平均分子量500.000g/molを有している。Schematic representation of L-PEI synthesis and further processing to L-PEI-NONO'ate. The poly (2-ethyl-2-oxazoline) used is manufactured by Polymer Chemistry Innovations Inc (AQUAZOLR® 500), average It has a molecular weight of 500.000 g / mol. 米国のトーマスメディカルプロダクツ社(Thomas Medical Products)から購入した挿入シースの図である。FIG. 3 is a view of an insertion sheath purchased from Thomas Medical Products, USA. スプレーパターン分析器(spray pattern analyzer)の頭部である。スプレープルーム(spray plume)は、レーザーシート(laser sheet)によって照らされ、高速度カメラによって捕らえられる。It is the head of a spray pattern analyzer. The spray plume is illuminated by a laser sheet and captured by a high speed camera. 概念の簡単な例示である。酸化窒素の放出は、吸水、pH、およびコーティング層を通る酸化窒素の拡散速度に影響を受ける。It is a simple illustration of the concept. Nitric oxide release is affected by water absorption, pH, and diffusion rate of nitric oxide through the coating layer. ジアゼニウムジオレートおよび提案された放出メカニズムである。Diazeniumdiolate and the proposed release mechanism. プライマー/(アルカリ)NO付加物コーティングシステム/外側層を用いた酸化窒素放出ダイナミクスである。Nitric oxide release dynamics using primer / (alkali) NO adduct coating system / outer layer. 図7A〜図7Iは、本願明細書に記述された本発明に係る様々なコーティング医療機器を図示している。「OL」は外側層を指し、「1st」は第1ドメインを指し、「2nd」は第2ドメインを指し、「3rd」は第3ドメインを指し、「BM」は医療機器の基材---典型的にはコーティング前の外表面---を指す。図示された全ての実施態様は、基材の上にプライマー層を含んでもよい。第1ドメインのpHは、実施態様A、B、C、D、F、G、HおよびIではアルカリが好しく、実施態様Eでもアルカリであってもよい。第2ドメインのpHは、それが示されている場合には、すべての実施態様で酸性である。第3ドメインのpHは、典型的にほぼ中性である。外側コーティングのpHは、典型的には生理的なpHの辺りにある。ダイアグラムF、G、HおよびIは、第1ドメインおよび／または第2ドメインの粒子を表わしており、任意で第3ドメインでコーティングされ、それらは、図示されているように、第1ドメイン、第2ドメインあるいは第3ドメインのいずれかに埋め込まれている。7A-7I illustrate various coated medical devices according to the present invention described herein. `` OL '' refers to the outer layer, `` 1st '' refers to the first domain, `` 2nd '' refers to the second domain, `` 3rd '' refers to the third domain, `` BM '' refers to the medical device substrate-- -Typically refers to the outer surface before coating. All illustrated embodiments may include a primer layer on the substrate. The pH of the first domain is preferably alkali in embodiments A, B, C, D, F, G, H and I, and may be in embodiment E or alkali. The pH of the second domain is acidic in all embodiments, if it is indicated. The pH of the third domain is typically nearly neutral. The pH of the outer coating is typically around physiological pH. Diagrams F, G, H, and I represent particles of the first domain and / or the second domain, optionally coated with a third domain, which, as shown, includes the first domain, the second domain, and Embedded in either domain 2 or domain 3. US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、そして純粋なポリウレタンのトップコートを備えたバルーンは、ヘッドスペースチャンバに浸漬された。酸化窒素放出は、ヘッドスペースチャンバ内で膨張させたバルーンの浸漬により実質的に直ちに開始し、およそ50分でおよそ1.5nmol/min/cm²のレベルまで漸近的に増加した。LPEI-NONO中へのNOの高積込み(high load)により、NOの放出は、残りの計測時間(およそ140分)の間、本質的に一定に維持された。Balloons coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447, embedded in polyurethane, and with a pure polyurethane topcoat Soaked in the chamber. Nitric oxide release started substantially immediately upon immersion of the inflated balloon in the headspace chamber and increased asymptotically to a level of approximately 1.5 nmol / min / cm ^{2 in} approximately 50 minutes. Due to the high load of NO into LPEI-NONO, the release of NO remained essentially constant for the remaining measurement time (approximately 140 minutes). US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、90%ポリアクリル酸、10%ポリウレタンのコーティングで支持されたバルーンは、ヘッドスペースチャンバに浸漬された。酸化窒素放出は、ヘッドスペースチャンバ内で膨張させたバルーンの浸漬により実質的に直ちに開始し、酸化窒素分析装置の最大測定しきい値(10nmol/min/cm²)を越えるレベルに達した。およそ82分後に計測を中断するまで、およそ1.2nmol/min/cm²のレベルまで漸近的な減少が観察された。Coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447, embedded in polyurethane and supported with a coating of 90% polyacrylic acid, 10% polyurethane The balloon was immersed in the headspace chamber. Nitric oxide release began substantially immediately upon immersion of the inflated balloon in the headspace chamber and reached a level that exceeded the maximum measurement threshold (10 nmol / min / cm ² ) of the nitric oxide analyzer. An asymptotic decrease was observed to a level of approximately 1.2 nmol / min / cm ² until the measurement was interrupted after approximately 82 minutes. US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、そして80%ポリアクリル酸、20%ポリウレタンのコーティングで支持され、さらにポリウレタンのトップコートを含むバルーンは、ヘッドスペースチャンバに浸漬された。酸化窒素放出は、ヘッドスペースチャンバ内で膨張させたバルーンの浸漬により実質的に直ちに開始し、酸化窒素分析装置の最大測定しきい値(10nmol/min/cm²)を越えるレベルに達した。およそ105分後に計測を中断するまで、およそ0.4nmol/min/cm²のレベルまで漸近的な減少が観察された。Coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447, embedded in polyurethane, and supported with a coating of 80% polyacrylic acid, 20% polyurethane In addition, a balloon containing a polyurethane topcoat was immersed in the headspace chamber. Nitric oxide release began substantially immediately upon immersion of the inflated balloon in the headspace chamber and reached a level that exceeded the maximum measurement threshold (10 nmol / min / cm ² ) of the nitric oxide analyzer. An asymptotic decrease was observed to a level of approximately 0.4 nmol / min / cm ² until the measurement was interrupted after approximately 105 minutes. 図11Aおよび図11Bは、US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、トップコートを含まないバルーンを表している。LPEI-NONOの溶解に用いられたメタノールのpHを除いて、製剤と処理は、(A)と(B)の両方で同じである。2個のバルーンは、アルカリ性メタノール(A)および中性メタノール(B)でそれぞれ溶解された。バルーンはヘッドスペースチャンバに浸漬された。およそ15-17分で測定終了時のピークは、亜硝酸塩の計測を表している(試料は比較のために指標を付けられている)。20051102 SGP E1-B2 #710はpHを調節されており、20051102 SGP El-Bl #719はpHを調節されていない。FIGS.11A and 11B represent a balloon coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447, embedded in polyurethane and without a topcoat. ing. Except for the pH of methanol used to dissolve LPEI-NONO, the formulation and treatment are the same in both (A) and (B). The two balloons were dissolved with alkaline methanol (A) and neutral methanol (B), respectively. The balloon was immersed in the headspace chamber. The peak at the end of the measurement at approximately 15-17 minutes represents the measurement of nitrite (samples are indexed for comparison). 20051102 SGP E1-B2 # 710 is pH adjusted, 20051102 SGP El-Bl # 719 is not pH adjusted. 図12Aおよび図12Bは、US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれた修飾ナイロン(ペバックス(pebax)(商標))チューブからの酸化窒素放出を表している。Aにトップコートが存在しており、Bにはトップコートが欠如している点を除いて、製剤と処理は、(A)と(B)の両方で同じである。矢印は、コーティングされたチューブを取り出した位置と、測定チャンバに戻された位置とを示している。矢印の間における酸化窒素のシグナルは、コートから漏れたLPEI-NONOからの酸化窒素放出と等しい(試料は比較のために指標を付けられている)。12A and 12B show modified nylon (pebax) coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447 and embedded in polyurethane. (Trademark) represents the release of nitric oxide from the tube. The formulation and processing are the same for both (A) and (B), except that A has a topcoat and B lacks a topcoat. The arrows indicate the position where the coated tube was removed and the position returned to the measurement chamber. The nitric oxide signal between the arrows is equal to the nitric oxide release from LPEI-NONO leaking from the coat (samples are indexed for comparison). 視覚的な血管造影法の分析についての図式的な概要(graphical summary)である。Figure 2 is a graphical summary of visual angiographic analysis.

実施例1：酸化窒素供与体(L-PEI-NONO'エート)の製造
この実施例において、医療機器に塗布された酸化窒素溶出コーティングは、NONOペンダント基を含む線状ポリエチレンイミン(L-PEI)に基づいている。各NONO基は、L-PEIポリマー鎖のN原子うちの1つに共有結合で接合されており、それによりN^*-N⁺(O^-)=N-O^-基を形成している。ここで、N^*はL-PEI主鎖の原子のうちの1つである。この官能基は、L-PEI主鎖中の隣接した-NH₂ ⁺-アミン基を備えた両性イオン錯体の形態で安定する。 Example 1: Preparation of Nitric Oxide Donor (L-PEI-NONO'ate) In this example, a nitric oxide eluting coating applied to a medical device is a linear polyethyleneimine (L-PEI) containing NONO pendant groups. Based on. Each NONO group, L-PEI polymer chains are joined by a covalent bond to one of N atoms, whereby ^{N * -N + (O -)} = NO - to form a group. Here, N ^* is one of the atoms of the L-PEI main chain. This functional group is stable in the form of a zwitterionic complex with adjacent —NH ₂ ⁺ -amine groups in the L-PEI backbone.

L-PEI-NONO'エートの製造は次の基礎的なステップに分割されてもよい。
1. L-PEIの合成(ポリ(2-エチル-オキサゾリン)から合成される)(Warakomski and Thill, J. Polymer Science 1990;28:3551-63 for methodologyを参照)。
2. L-PEI粉末の調製。
3. L-PEI粉末への酸化窒素の積み込み(loading)。LPEIがアセトニトリル中に懸濁された場合、積込みは、酸化窒素圧力下の反応室で起こった。酸化窒素は、L-PEIのチッ素原子と共有結合を形成し、その結果、L-PEI-NONO'エートを形成する。この反応は、反応が平衡に達して、これ以上のNOが消費されなくなるまで続けられた(バッチサイズに依存して、4〜6日)。次にL-PEI-NONO'エートから溶媒が奪われ、そして微細粉末に粉砕された。 The production of L-PEI-NONO'ate may be divided into the following basic steps:
1. Synthesis of L-PEI (synthesized from poly (2-ethyl-oxazoline)) (see Warakomski and Thill, J. Polymer Science 1990; 28: 3551-63 for methodology).
2. Preparation of L-PEI powder.
3. Nitric oxide loading into L-PEI powder. When LPEI was suspended in acetonitrile, loading occurred in the reaction chamber under nitric oxide pressure. Nitric oxide forms a covalent bond with the nitrogen atom of L-PEI, resulting in the formation of L-PEI-NONO'ate. The reaction was continued until the reaction reached equilibrium and no more NO was consumed (4-6 days, depending on batch size). The solvent was then deprived from the L-PEI-NONO'ate and ground into a fine powder.

全体的な化学反応は図1に図示される。   The overall chemical reaction is illustrated in FIG.

酸化窒素(NO)は無色無臭で脂肪親和性のガスであり、20:1の空気水分配係数と、1気圧、25℃で1.7x10^-3Mの最大溶解度を有しており、膜(membranes)を通って容易に拡散可能である。NOは不対電子を持っており、そのためフリーラジカルで特徴付けられ、そのためO₂などの不対電子を有する他の化学種および他のラジカル種と反応が可能である。さらに、NOは、ヘモグロビンなどのヘム蛋白質と結紮する(ligate)高容量を所有する。 Nitric oxide (NO) is a colorless, odorless, lipophilic gas with an air-water partition coefficient of 20: 1 and a maximum solubility of 1.7x10 ^-3 M at 1 atm and 25 ° C. ) Can be easily diffused through. NO has unpaired electrons and is therefore characterized by free radicals, so it can react with other chemical species and other radical species with unpaired electrons, such as O ₂ . In addition, NO possesses a high capacity that ligates with hemoproteins such as hemoglobin.

NO溶出挿入シースの製造に用いられるNOは、少なくとも99%V/VのNOを含んでいる。NOの不純物としては、次のガスを含んでいる：二酸化炭素、窒素、二酸化窒素、一酸化二窒素および水。   The NO used to manufacture the NO elution insert sheath contains at least 99% V / V NO. NO impurities include the following gases: carbon dioxide, nitrogen, nitrogen dioxide, dinitrogen monoxide and water.

酸化窒素はLinde Gas社から購入された。純度は99重量%より高い。不純物は、特定されていないNOX(N₂O、N₂O₃、N₂O₄、NO₂、N₂O₅)<0.5重量%と、窒素(N₂)<0.5重量%であることが明示されている。 Nitric oxide was purchased from Linde Gas. The purity is higher than 99% by weight. Impurities can be unspecified NOX (N ₂ O, N ₂ O ₃ , N ₂ O ₄ , NO ₂ , N ₂ O ₅ ) <0.5 wt% and nitrogen (N ₂ ) <0.5 wt% It is specified.

ポリ(2-エチル-オキサゾリン)を硫酸中で24時間沸騰させた。硫酸溶液中で沸騰させることは、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)の加水分解を所要の>90%のレベルに達するために必要だった。形成された生成物であるポリエチレンイミンの単離手順において、形成されたプロピオン酸は蒸留され、硫酸は水酸化ナトリウムで中和され、次いで、水中で数回再結晶して塩の不純物(つまり、硫酸ナトリウムおよびプロピオン酸の残余物)を除去した。   Poly (2-ethyl-oxazoline) was boiled in sulfuric acid for 24 hours. Boiling in sulfuric acid solution was necessary to reach the required> 90% level of poly (2-ethyl-2-oxazoline) hydrolysis. In the isolation procedure of the formed product polyethyleneimine, the propionic acid formed is distilled, the sulfuric acid is neutralized with sodium hydroxide and then recrystallized several times in water to give salt impurities (i.e. The residue of sodium sulfate and propionic acid) was removed.

ポリ(2-エチル-オキサゾリン)からのLPEIの製造は、エチレンイミンモノマーが残る危険性を排除する。   The production of LPEI from poly (2-ethyl-oxazoline) eliminates the risk of leaving ethyleneimine monomer.

L-PEI-NONO'エートの平均分子量は、25〜3OkDa、例えば約28kDaであり、その分布は比較的狭いことがわかった。   The average molecular weight of L-PEI-NONO'ate was 25-30 kDa, for example about 28 kDa, and its distribution was found to be relatively narrow.

実施例2：挿入シース
コーティングされる挿入シースは、米国のThomas Medical Products社から大量に購入された。(経皮的)挿入シースは、介入装置/診断装置の血管内導入に用いられる(図2を参照)。 Example 2: Insertion sheath Coated insertion sheaths were purchased in large quantities from Thomas Medical Products, USA. The (percutaneous) insertion sheath is used for intravascular introduction of interventional / diagnostic devices (see FIG. 2).

実施例3：ピリジン中の100%テコフレックス(プライマー層)
溶液：ピリジン中の2%(w/w)固体テコフレックス(合計80g)
1. 2gのテコフレックス SG85Aを、75℃で4時間乾燥した。
2. 乾燥後、容器を密閉して室温に放置した。
3. 1.6gの乾燥テコフレックス SG85Aを、78.4gのピリジンと混合して、75℃で一晩インキュベートした。Riedel-de Haen社から入手した「乾燥した」ピリジン、34945を用いた。
4.溶液は、使用前には均質だった。 Example 3: 100% Tecoflex in pyridine (primer layer)
Solution: 2% (w / w) solid tecoflex in pyridine (80g total)
1. 2g Tecoflex SG85A was dried at 75 ° C for 4 hours.
2. After drying, the container was sealed and left at room temperature.
3. 1.6 g dry Tecoflex SG85A was mixed with 78.4 g pyridine and incubated overnight at 75 ° C. “Dried” pyridine 34945 obtained from Riedel-de Haen was used.
4. The solution was homogeneous before use.

実施例4：テコフレックス/エステン 70/30から、70/30の量のLPN製剤へ
1. 2gのテコフレックス SG85Aおよび 1gのエステン 58237を、75℃で4時間乾燥した。
2. 乾燥後、容器を密閉して室温に放置した。
3. 混合物Aの調製: 0.48gの乾燥テコフレックス SG85A、0.12gの乾燥エステン 58237、および29.4gの乾燥ピリジンを混合した。その混合物を密封し、75℃で一晩インキュベートした。インキュベート中に、容器を数回、勢いよく振った。
4. pH調整メタノールを調製するために、50mgのNaOHを30mlの無水メタノールに加えた。
5. 混合物Bの調製: 0.3gのLPNおよび14.7g(18.6ml)のpH調整メタノールを、バイアル中で混合した。その混合物を簡単に振った。容器を密閉して光から保護し、そして撹拌しながら室温で1時間インキュベートした。その混合物を、0.45μmのフィルターでろ過して、新しいバイアル中入れた。
6. 混合物Cの調製:混合物Aおよび混合物Bを、7:3(例えば7ml+3ml)の比で混合して新しいバイアルに入れ、耐光容器に密閉した。
7. 混合物Cは、ダウンストリーム処理(down stream processing.)に用いられた。混合物Cの最終調製から、ダウンストリーム処理の終了までの最大時間は9時間だった。ダウンストリーム加工の直前に溶液を振った。 Example 4: Tecoflex / Esten from 70/30 to 70/30 LPN formulation
1. 2 g of Tecoflex SG85A and 1 g of estene 58237 were dried at 75 ° C. for 4 hours.
2. After drying, the container was sealed and left at room temperature.
3. Preparation of Mixture A: 0.48 g of dry Tecoflex SG85A, 0.12 g of dry estene 58237, and 29.4 g of dry pyridine were mixed. The mixture was sealed and incubated overnight at 75 ° C. The container was shaken vigorously several times during the incubation.
4. To prepare pH adjusted methanol, 50 mg NaOH was added to 30 ml anhydrous methanol.
5. Preparation of Mixture B: 0.3 g LPN and 14.7 g (18.6 ml) pH adjusted methanol were mixed in a vial. The mixture was shaken briefly. The vessel was sealed and protected from light and incubated for 1 hour at room temperature with agitation. The mixture was filtered through a 0.45 μm filter and placed in a new vial.
6. Preparation of Mixture C: Mixture A and Mixture B were mixed at a ratio of 7: 3 (eg 7 ml + 3 ml) and placed in a new vial and sealed in a light-proof container.
7. Mixture C was used for downstream processing. The maximum time from the final preparation of mixture C to the end of downstream processing was 9 hours. The solution was shaken just before downstream processing.

実施例5：ピリジン中の100%テコフィリック SP-93A-100
溶液：ピリジン中の2%(w/w)固体テコフィリック(合計80g)
1. テコフィリックSP-93A-100を、75℃で4時間乾燥した。
2. 乾燥後、テコフィリック SP-93A-100を密閉して室温で貯蔵した。
3. 1.6gのテコフィリックと78.4gのピリジンを混合し、75℃で一晩インキュベートした。インキュベート中に、容器を数回、勢いよく振った。
4. 溶液は、ダウンストリーム適用前には均質だった。 Example 5: 100% Tecophilic SP-93A-100 in pyridine
Solution: 2% (w / w) solid tecophilic in pyridine (80g total)
1. Tecophilic SP-93A-100 was dried at 75 ° C. for 4 hours.
2. After drying, Tecophilic SP-93A-100 was sealed and stored at room temperature.
3. 1.6 g tecophilic and 78.4 g pyridine were mixed and incubated at 75 ° C. overnight. The container was shaken vigorously several times during the incubation.
4. The solution was homogeneous before downstream application.

実施例6：コーティング
コーティングは3ステップのスプレーコーティング処理で塗布された。第１ステップでは、シース上に、USPクラスVIで試験済みのプライマーを塗布する。シース上へのスプレーコーティングのために、プライマーをピリジン中に溶解した。 Example 6: Coating The coating was applied in a three step spray coating process. In the first step, a primer that has been tested with USP Class VI is applied onto the sheath. The primer was dissolved in pyridine for spray coating onto the sheath.

第2ステップでは、メタノールおよびピリジンに溶解したポリウレタンとL-PEI-NONOの混合物を挿入シースの上にスプレーする。   In the second step, a mixture of polyurethane and L-PEI-NONO dissolved in methanol and pyridine is sprayed onto the insertion sheath.

第3ステップでは、トップコートを塗布する。   In the third step, a top coat is applied.

3種類の異なるスプレーコーティング用混合物は、以下に詳細に記述される。   Three different spray coating mixtures are described in detail below.

スプレーコーティングは、小さな流量で低い空気圧用に設計された、従来のエアスプレー装置で行なわれる。スプレーコーティング処理は、スプレー処理により滑らかで均一な層が実現されること、及び層の厚さに偏りを生じないことを保証するために、モニターされコントロールされる。   Spray coating is done with a conventional air spray device designed for low air pressure at low flow rates. The spray coating process is monitored and controlled to ensure that the spray process achieves a smooth and uniform layer and that there is no bias in layer thickness.

スプレーコーティングのセットアップにおいて、最も危険な変化の原因(critical source of variation)は、スプレープルーム(the spray plume)の変化である。   In spray coating setups, the most critical source of variation is the change in the spray plume.

変化は、粒径変化と、スプレープルーム形状の変化(例えば、スプレーコーティング処理中に、スプレープルームを回転するシースの中心に集中させることができなくなるような変化)を含むことができる。スプレーコーティング処理における変化は、典型的には、スプレーノズルオリフィス上で完全に乾いて空気流を変更するスプレー流体に起因する。この問題に対処する1つの方法は、スプレーノズルのデザインを最適化し、その結果として、スプレー残留物の形成を回避することである。さらに、スプレー混合物の製剤も最適化して、スプレーノズル上におけるスプレー溶液の乾燥を防ぐ。   Changes can include changes in particle size and changes in the spray plume shape (eg, changes that prevent the spray plume from being concentrated at the center of the rotating sheath during the spray coating process). Changes in the spray coating process are typically due to spray fluids that completely dry over the spray nozzle orifice and change the air flow. One way to address this problem is to optimize the spray nozzle design and, as a result, avoid the formation of spray residue. In addition, the formulation of the spray mixture is also optimized to prevent drying of the spray solution on the spray nozzle.

スプレー処理は、進歩したレーザー技術および高速カメラを用いて、検討され最適化されてもよい。装置は、スプレープルームの角度および配向の測定と、変化の分析が可能である。更に、装置は、ドロップサイズの分析と、空気流およびデバイス面までの距離など異なるパラメーターによる影響の分析を可能にする。このスプレーコーティング分析装置の機能の主要部分は図3を図示する。   The spray process may be reviewed and optimized using advanced laser technology and high speed cameras. The instrument is capable of measuring spray plume angle and orientation and analyzing changes. In addition, the apparatus allows for analysis of drop size and effects due to different parameters such as airflow and distance to the device surface. The main parts of the function of this spray coating analyzer are illustrated in FIG.

記述された技術は、経口および点鼻薬のスプレー用のスプレープルーム形状を有効にするのに必要な方法に類似している。   The described technique is similar to the method required to validate spray plume shapes for oral and nasal sprays.

所要の臨床的影響が得られる特定の目標放出(目標放出は、0.5 nmol/min/cm²〜40 nmol/min/cm²である)を保証するために、酸化窒素供与体はポリマーのマトリックスに組み入れられた(図4)。コーティングは以下の3層から成る。
・プライマー
機器に対するコーティングの固着性を保証し最適化する。
・酸化窒素供与層(Nitric oxide donating layer)
酸化窒素供与層は、ピリジンおよびメタノールに溶解されたポリウレタンとL-PEI-NONO(LPN)との混合物であり、医療機器上にある。酸化窒素供与層の処方は、pH調整された溶媒(メタノール)を含んでおり、処理中にLPNが安定することを保証する。
・トップコート
ポリマーのトップコートは、コーティング純度、LPNポリマーのバリア可溶化、適切な吸水速度および適切なNO拡散速度を保証する役目をする。トップコートが塗布される場合、酸化窒素の放出は、1'オーダー放出から著しくはずれている。これはトップコートバリア特性によるものであり、それは、コーティングを通して、吸水および酸化窒素の拡散を制限する。 To ensure a specific target release (the target release is between 0.5 nmol / min / cm ^{2 and} 40 nmol / min / cm ² ) with the required clinical impact, the nitric oxide donor is incorporated into the polymer matrix. Incorporated (Figure 4). The coating consists of three layers:
• Primer Ensures and optimizes coating adhesion to equipment.
・ Nitric oxide donating layer
The nitric oxide donor layer is a mixture of polyurethane and L-PEI-NONO (LPN) dissolved in pyridine and methanol and is on the medical device. The formulation of the nitric oxide donor layer includes a pH adjusted solvent (methanol) to ensure that the LPN is stable during processing.
Topcoat The polymer topcoat serves to ensure coating purity, LPN polymer barrier solubilization, proper water absorption rate and proper NO diffusion rate. When a topcoat is applied, the nitric oxide release is significantly different from the 1 'order release. This is due to the topcoat barrier properties, which limit water absorption and diffusion of nitric oxide through the coating.

実施例7：層の厚さ
共焦点蛍光顕微鏡法を用いた場合、LPN層には比較的強い自己蛍光(青/緑)がある。他の層は、この方法によって検出することができないが、それは恐らく、他の層が自己蛍光を有していない若しくは非常に弱い自己蛍光を有していること、およびトップ層およびプライマー層が薄すぎる(0.6-0.7未満μm)ことによる。この方法によって、LPNを44サイクル(標準のスプレーコーティングのパラメーター)塗布した場合に、乾燥時のLPN層の厚さが4〜5μmになることが決定された。LPNを22サイクルしか機器に塗布しない場合には、比例すると仮定すれば、LPNコーティングの厚さは2μmになる。 Example 7: Layer thickness When confocal fluorescence microscopy is used, the LPN layer has a relatively strong autofluorescence (blue / green). Other layers cannot be detected by this method, but it is likely that the other layers have no or very weak autofluorescence and that the top and primer layers are thin. Too much (less than 0.6-0.7 μm). By this method, it was determined that when LPN was applied for 44 cycles (standard spray coating parameters), the LPN layer thickness upon drying would be 4-5 μm. If LPN is applied to the instrument for only 22 cycles, the LPN coating thickness is 2 μm, assuming proportional.

22サイクルを用いた場合には、コーティングの総厚さは3μmになると考えられる。しかしながら、40μm以下のコーティングが適切であってもよく、コーティング数(例えばスプレーするサイクル)を増加させることにより達成できる。   If 22 cycles are used, the total coating thickness will be 3 μm. However, coatings of 40 μm or less may be appropriate and can be achieved by increasing the number of coatings (eg spraying cycle).

等張液に溶け込む場合には、コーティングは吸水の結果として膨潤する。発明者らは、膨潤によってコーティングの厚さがおよそ0.03mm(30μm)増加することを実験的に決定した。   When dissolved in an isotonic solution, the coating swells as a result of water absorption. The inventors have experimentally determined that swelling increases the thickness of the coating by approximately 0.03 mm (30 μm).

実施例8：酸化窒素の計測
酸化窒素の計測は、化学発光NO分析器(シーバー(Sievers)NO分析器 NOA 280i-2)を用いて行われた。NO分析器は、試料の射出後に検出器を通るNO(g)の総量を検出する。検出は次の反応に基づいている。 Example 8: Measurement of nitric oxide Nitric oxide was measured using a chemiluminescence NO analyzer (Sievers NO analyzer NOA 280i-2). The NO analyzer detects the total amount of NO (g) that passes through the detector after sample injection. Detection is based on the following reaction.

発光(hv)は、光電子増倍管で検出され、NOの量に直接関連づけられる。   Luminescence (hv) is detected with a photomultiplier tube and is directly related to the amount of NO.

この原理では、NO溶出試料を、Tween 20を0.0004%加えたPBS緩衝液(pH 7.4)(試料を覆っている)を含む酸洗浄瓶(acid wash bottle)(ヘッドスペースチャンバと名付ける)の中に配置し、放出されたNOガスをNO分析器に運ぶN₂ガスで連続的にフラッシングする。N₂の連続的な流れにより、酸素の存在は結果として回避され、そして亜硝酸塩(NO₂ ^-)の形態も回避される。この方法は、すべてのNOが、そしてNOのみが測定されることを保証する。 In this principle, the NO-eluted sample is placed in an acid wash bottle (named the headspace chamber) containing PBS buffer (pH 7.4) with 0.0004% Tween 20 (covering the sample). Place and continuously flush the released NO gas with N ₂ gas that carries to the NO analyzer. Due to the continuous flow of N ₂ , the presence of oxygen is avoided as a result and the form of nitrite (NO ₂ ⁻ ) is also avoided. This method ensures that all NO and only NO is measured.

実施例9：パッキング及び滅菌(PACKING & STERILIZATION)
その後、製品をアルミニウム小袋で包んで密閉し、電子線照射器による滅菌に適している。 Example 9: PACKING & STERILIZATION
The product is then wrapped in an aluminum sachet and sealed, suitable for sterilization with an electron beam irradiator.

コーティングされた医療機器は、例えばデンマークのEspergadeにあるSterigenics社などの認定下請け会社(certified sub-contractor)よる電子ビーム滅菌によって滅菌されてもよい。   Coated medical devices may be sterilized by electron beam sterilization, for example, by a certified sub-contractor such as Sterimogenics, Inc., Espergade, Denmark.

バリデーションおよび所定どおりの滅菌は、EN 552(医療機器の滅菌---放射線による滅菌バリデーションおよび所定どおりのコントロール)およびISO 11137(ヘルスケア製品の滅菌---放射線滅菌)の要求に沿って行われ、製品は、EN 556(医療機器の滅菌)(SAL 10^-6)に沿って滅菌される。 Validation and routine sterilization is in accordance with the requirements of EN 552 (sterilization of medical devices --- radiation sterilization validation and routine controls) and ISO 11137 (sterilization of healthcare products --- radiation sterilization). The product is sterilized according to EN 556 (Medical Device Sterilization) (SAL 10 ^-6 ).

実施例10：
本発明にかかる医療機器からの酸化窒素(NO)の放出は、図8〜図10を参照しながら、以下の実施例に示される。様々なコーティングを有するコーティングされたバルーンを、pH=7.4で体温(つまり37℃)に維持されたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含んでいるヘッドスペースチャンバに浸漬した。ヘッドスペースチャンバは、放出されたNOを酸化窒素分析装置に運ぶN₂ガスで、連続的にフラッシングされた。酸化窒素分析装置は、次のような酸化窒素とオゾンとの間の気相の化学発光反応に基づいて酸化窒素を測定するために、いわゆる高感度検出器を含んでいた。 Example 10:
Release of nitric oxide (NO) from the medical device according to the present invention is illustrated in the following examples with reference to FIGS. Coated balloons with various coatings were immersed in a headspace chamber containing phosphate buffered saline (PBS) maintained at body temperature (ie 37 ° C.) at pH = 7.4. The headspace chamber was continuously flushed with N ₂ gas carrying the released NO to the nitric oxide analyzer. The nitrogen oxide analyzer included a so-called high-sensitivity detector for measuring nitrogen oxide based on the gas phase chemiluminescence reaction between nitrogen oxide and ozone as follows.

電子的に励起された二酸化窒素からの発光は、スペクトルの赤〜近赤外領域にあるので、熱電気的に冷却された赤感性(red-sensitive)の光電子増倍管によって検出することができた。用いた分析装置は、米国コロラド州ボールダーのシーバー社(登録商標)によって提供された酸化窒素分析器NOA(商標) 280iであった。   The emission from electronically excited nitrogen dioxide is in the red to near-infrared region of the spectrum and can be detected by a thermoelectrically cooled red-sensitive photomultiplier tube. It was. The analyzer used was a NOA ™ 280i nitric oxide analyzer provided by Seeber®, Boulder, Colorado, USA.

図8〜図10では、NO出力信号の不規則な不連続性が、NOの流れの不連続性から分析装置まで届けられている。   In FIGS. 8-10, irregular discontinuities in the NO output signal are delivered from the NO flow discontinuity to the analyzer.

実施例10a(図8)：US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、そして純粋なポリウレタンのトップコートを備えたバルーンは、ヘッドスペースチャンバに浸漬された。酸化窒素放出は、ヘッドスペースチャンバ内で膨張させたバルーンの浸漬により実質的に直ちに開始し、およそ50分でおよそ1.5nmol/min/cm²のレベルまで漸近的に増加した。LPEI-NONO中へのNOの高積込み(high load)により、NOの放出は、残りの計測時間(およそ140分)の間、本質的に一定に維持された。 Example 10a (FIG. 8): coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447, embedded in polyurethane, and pure polyurethane topcoat Was immersed in the headspace chamber. Nitric oxide release started substantially immediately upon immersion of the inflated balloon in the headspace chamber and increased asymptotically to a level of approximately 1.5 nmol / min / cm ^{2 in} approximately 50 minutes. Due to the high load of NO into LPEI-NONO, the release of NO remained essentially constant for the remaining measurement time (approximately 140 minutes).

実施例10b(図9)：US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、90%ポリアクリル酸、10%ポリウレタンのコーティングで支持されたバルーンは、ヘッドスペースチャンバに浸漬された。酸化窒素放出は、ヘッドスペースチャンバ内で膨張させたバルーンの浸漬により実質的に直ちに開始し、酸化窒素分析装置の最大測定しきい値(10nmol/min/cm²)を越えるレベルに達した。およそ82分後に計測を中断するまで、およそ1.2nmol/min/cm²のレベルまで漸近的な減少が観察された。 Example 10b (FIG. 9): coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447, embedded in polyurethane, 90% polyacrylic acid, 10 A balloon supported with a% polyurethane coating was immersed in the headspace chamber. Nitric oxide release began substantially immediately upon immersion of the inflated balloon in the headspace chamber and reached a level that exceeded the maximum measurement threshold (10 nmol / min / cm ² ) of the nitric oxide analyzer. An asymptotic decrease was observed to a level of approximately 1.2 nmol / min / cm ² until the measurement was interrupted after approximately 82 minutes.

実施例10c(図10)：US6,737,447に開示されている線状のポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレート(LPEI-NONO)でコーティングされ、ポリウレタンに埋め込まれ、そして80%ポリアクリル酸、20%ポリウレタンのコーティングで支持され、さらにポリウレタンのトップコートを含むバルーンは、ヘッドスペースチャンバに浸漬された。酸化窒素放出は、ヘッドスペースチャンバ内で膨張させたバルーンの浸漬により実質的に直ちに開始し、酸化窒素分析装置の最大測定しきい値(10nmol/min/cm²)を越えるレベルに達した。およそ105分後に計測を中断するまで、およそ0.4nmol/min/cm²のレベルまで漸近的な減少が観察された。 Example 10c (FIG. 10): coated with linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate (LPEI-NONO) disclosed in US 6,737,447, embedded in polyurethane, and 80% polyacrylic acid, A balloon supported with a 20% polyurethane coating and further including a polyurethane topcoat was immersed in the headspace chamber. Nitric oxide release began substantially immediately upon immersion of the inflated balloon in the headspace chamber and reached a level that exceeded the maximum measurement threshold (10 nmol / min / cm ² ) of the nitric oxide analyzer. An asymptotic decrease was observed to a level of approximately 0.4 nmol / min / cm ² until the measurement was interrupted after approximately 105 minutes.

実施例11：
動物実験は医薬品安全性試験実施基準(Good Laboratory Practices)に従って行なわれた。コントロールの機器は、非コーティングの挿入シース(酸化窒素を含まない、テルモ社、ラジオフォーカス(Radiofocus)(登録商標)イントロデューサII)だった。この実験では、合計22匹の動物を、急性実験のグループ(acute group)と7日間の追跡実験のグループ(follow-up group)の2つのグループに割り当てた。合計20匹の動物(各グループの10匹)が、この実験に首尾よく含まれていた。この豚の動物実験の目的は、前の実施例に沿って調製された挿入シースの安全性、性能および効果を評価することだった。 Example 11:
Animal experiments were conducted in accordance with Good Laboratory Practices. The control instrument was an uncoated insertion sheath (Nitrogen free, Terumo, Radiofocus® Introducer II). In this experiment, a total of 22 animals were assigned to two groups: an acute group and a 7-day follow-up group. A total of 20 animals (10 in each group) were successfully included in this experiment. The purpose of this porcine animal experiment was to evaluate the safety, performance and effectiveness of the insertion sheath prepared in accordance with the previous examples.

実験の第1の評価項目(endpoint)は、安全性についての組織学的分析(safety histological analysis)であり、それは、急性実験の動物および7日間の追跡実験の動物の両方の大腿動脈で行なわれ、シースが配置された周囲の潜在的なネガティブな細胞変化および管腔直径の変化を決定した。   The primary endpoint of the experiment is a safety histological analysis, which is performed in the femoral artery of both acute and 7-day follow-up animals. The potential negative cell changes and lumen diameter changes around the sheath where it was placed were determined.

効果は、血管造影分析により、NO溶出シースを配置して使用する間の血管けいれんに関連する血管の管腔直径の変化を、コントロールのシースと比較して評価された。   The effect was assessed by angiographic analysis of changes in vessel lumen diameter associated with vasospasm during placement and use of NO eluting sheaths compared to control sheaths.

＜動物の準備＞
22匹の飼育豚(domestic pigs)(体重30-35kgで、実験中は脂質またはコレステロールを補給せずに標準的な自然な食事を与えた)が、実験に含まれていた。実験が2回の週末にまたがって行われたので、実用的な理由から、動物は無作為に2つのグループ(急性実験と1週間の追跡実験)に分けることはしなかった。従って、1週間の追跡実験の動物は、すべて最初の週末中に含まれていた。 <Animal preparation>
Twenty-two domestic pigs (weighing 30-35 kg and were fed a standard natural diet without supplementing lipid or cholesterol during the experiment) were included in the experiment. Since the experiment was conducted over two weekends, for practical reasons, animals were not randomly divided into two groups (acute and one week follow-up). Therefore, all animals from the one week follow-up experiment were included during the first weekend.

実験の1日前に、負荷量250mgのアスピリンと300mgのクロビドグレル(Clopidogrel)を経口投与した。   One day before the experiment, 250 mg of aspirin and 300 mg of Clopidogrel were orally administered.

豚を一晩断食させて、12mg/kgの塩酸ケタミン(ketamin-hydrochlorid)＋1mg/kgのキシラジン(xylazin)および0.04mg/kgのアトロピン(atropin)で鎮静させた。前投薬の後に、マスクを用いて、イソフルレン(isofluran)と酸素により麻酔を深くかけた。咽頭反射が除去されたら豚は気管内挿管され、そして麻酔は1.5-2.5体積%のイソフルレン、1.6-1.8体積%の酸素および0.5体積%のN₂Oで維持された。麻酔中に、次のパラメーター---パルス/分(puls/min)、呼吸/分、SpO₂およびECG---が測定された。 Pigs were fasted overnight and sedated with 12 mg / kg ketamine-hydrochlorid + 1 mg / kg xylazin and 0.04 mg / kg atropin. Following premedication, a mask was used to deeply anesthetize with isofluran and oxygen. Once the pharyngeal reflex was removed, the pig was intubated and anesthesia was maintained with 1.5-2.5% by volume isoflurane, 1.6-1.8% by volume oxygen and 0.5% by volume N ₂ O. During anesthesia, the following parameters were measured--pulses / min (puls / min), respiration / min, SpO ₂ and ECG--.

＜手術(Procedure)＞
右または左の大腿動脈へのアクセスは、滅菌状態で動脈に直接穿刺して行われ、6Fの挿入シース(実験機器およびコントロールの機器の一方)を、動脈に差し込んだ。同じアクセス手順を用いて、(挿入された最初のシースに依存して)実験機器またはコントロールの機器の他方を、反対側の動脈に差し込んだ。心拍数、動脈血圧および体温がモニターされた。実験機器とコントロールの機器は、パッケージングと外観とが明らかに異なるので、手術は医師にとってブラインドではなかった。 <Procedure>
Access to the right or left femoral artery was performed by puncturing the artery directly in a sterile state, and a 6F insertion sheath (one of experimental and control instruments) was inserted into the artery. Using the same access procedure, the other of the experimental or control equipment (depending on the initial sheath inserted) was inserted into the contralateral artery. Heart rate, arterial blood pressure and body temperature were monitored. Surgery was not blind for the physician, as the experimental and control devices were clearly different in packaging and appearance.

ヘパリンナトリウムを60 IU/kg投与した後、6Fガイドカテーテルは、上行大動脈へ進められた。更に、手術中は、ヘパリン(400 I.U./時)を遅い持続注入として与えた。冠動脈の血管造影法は標準的な造影剤を用いて行なわれ、続いて偽のステント手術(動物を予期しない冠動脈イベント(coronary event)にさらさないように、低圧および短時間の動脈のバルーン膨脹)が行われた。No.6の豚での冠動脈の合併症(それは動物の死を引き起こした)の後、偽のステント手術は修正され、バルーンはガイドカテーテル内で拡大された。   After administering 60 IU / kg of heparin sodium, the 6F guide catheter was advanced to the ascending aorta. In addition, heparin (400 I.U./hour) was given as a slow continuous infusion during surgery. Coronary angiography is performed using standard contrast agents, followed by sham stent surgery (low-pressure and brief arterial balloon inflation to avoid exposing animals to unexpected coronary events) Was done. After coronary artery complications in No. 6 pig, which caused the death of the animal, the sham stent operation was corrected and the balloon was expanded in the guide catheter.

偽のステント手術の後に、ガイドカテーテルは外された。大腿動脈の血管造影が繰り返された。   The guide catheter was removed after the sham stent surgery. Femoral artery angiography was repeated.

少なくとも合計1時間の挿入時間に到達するために、シースは留置された。大腿動脈の血管造影が繰り返された。   The sheath was deployed to reach an insertion time of at least 1 hour total. Femoral artery angiography was repeated.

シース長さのおよそ50%が動脈から引き抜かれ、そしてシースが前に位置していた場所の血管径を記録するために、血管造影の手技が繰り返された。   Approximately 50% of the sheath length was withdrawn from the artery and the angiographic procedure was repeated to record the vessel diameter where the sheath was previously located.

続いて、シースは完全に引き抜かれた。   Subsequently, the sheath was completely withdrawn.

生き残った動物には、アンギオシール(Angio-Seal)(登録商標)(St. Jude Medical社)封止機器で穿刺位置を閉じる試みがなされた。7日間の追跡実験の動物は、麻酔から回復させることができ、鎮痛用のメタミゾール(metamizol)を受けた。急性実験の動物は、飽和塩化カリウム10mlで安楽死させられた。   Surviving animals were attempted to close the puncture location with an Angio-Seal® (St. Jude Medical) sealing device. The 7-day follow-up animals were able to recover from anesthesia and received analgesic metamizol. Acute experimental animals were euthanized with 10 ml of saturated potassium chloride.

＜追跡実験(Follow-up examinations)＞
7日後に、頚動脈アクセスを通って、大腿動脈のコントロールの血管造影が行なわれた。外科的に準備された右または左の頚動脈の中に6Fのシースを挿入した後、ガイドワイヤ(0.035")は下行大動脈に操縦された。6Fの診断用右冠動脈カテーテルは、大動脈-腸骨分岐部(aorto-iliaca bifurcation)に押し進められた。左側および右側の総腸骨動脈(arteria iliaca communis)および総大腿動脈(arteria femoralis communis)の血管造影が行なわれた。その後、右または左の総大腿動脈は、選択的にカニューレを挿入され、そして浅大腿動脈(arteria femoralis superficialis)の選択的な血管造影も行なわれた。その後、動物は飽和塩化カリウム10mlで安楽死させられた。 <Follow-up examinations>
Seven days later, a control angiography of the femoral artery was performed through the carotid access. After inserting a 6F sheath into the surgically prepared right or left carotid artery, a guidewire (0.035 ") was steered into the descending aorta. The 6F diagnostic right coronary catheter was aorto-iliac bifurcation Aorto-iliaca bifurcation, angiography of the left and right common iliac arteries (arteria iliaca communis) and common femoral arteries (arteria femoralis communis), followed by right or left common femur The arteries were selectively cannulated and selective angiography of the arteria femoralis superficialis was performed, after which the animals were euthanized with 10 ml of saturated potassium chloride.

ベースラインおよび追跡の手技の全ては、およそ60〜90分続いた。動物へのストレス及び血管造影の手技は、ヒトの冠動脈インターベンション(coronary intervention)に匹敵した。   All baseline and follow-up procedures lasted approximately 60-90 minutes. Animal stress and angiographic procedures were comparable to human coronary intervention.

＜大腿部血管造影の評価＞
家畜の手術(pen-procedure)および追跡の定量的血管造影のパラメーター(quantitative angiographic parameters)は、コンピューターを使った定量的冠動脈の血管造影法によるエッジ検出アルゴリズム(ACOMPC、ドイツのジーメンス社)によって測定された。最小の管腔、基準直径(reference diameters)および潜在的な管腔の径狭窄率(percent diameter of potential lumen narrowing)が評価された。計測は、手術中の少なくとも4回---シースの配置前(ベースライン)、偽のステント手術の後、シースをその長さの50%だけ引き戻した後、そして1時間後(最終)に---行われた。 <Evaluation of femoral angiography>
Quantitative angiographic parameters for livestock pen-procedure and follow-up are measured by a computerized quantitative coronary angiographic edge detection algorithm (ACOMPC, Siemens, Germany). It was. Minimal lumens, reference diameters and percent diameter of potential lumen narrowing were evaluated. Measurements are made at least 4 times during surgery--before sheath placement (baseline), after sham stent surgery, after retracting sheath by 50% of its length, and 1 hour later (final)- --It was conducted.

＜大腿動脈の組織病理学(histopathology)および組織形態学(histomorphometry)＞
血管病理学において経験を積んだベテランのオブザーバーが、グループについての知識なしに、全てのスライドを分析した。 <Histopathology and histomorphometry of the femoral artery>
Experienced observers in vascular pathology analyzed all slides without knowledge of the group.

血管内へのシースの配置によって引き起こされた血管内の外傷の発生が記録された。シースの配置に関係する動脈の外観的変化が観察された場合、病理学的調査の肉眼的所見(gross findings)が報告された。外植された血管(explanted vessels)は、外径拡大、管腔狭窄、陰影欠損および内側薄化(medial thinning)は、もし存在するなら、評価された。   The occurrence of intravascular trauma caused by placement of the sheath within the vessel was recorded. Gross findings of pathological investigations were reported when an arterial appearance change related to sheath placement was observed. Explanted vessels were evaluated for outer diameter enlargement, luminal stenosis, shadow defects and medial thinning, if present.

大腿動脈を次のセクションに区分した。
1. 穿刺位置より遠位方向へ5mm以内の参照セグメント。
2. シースが配置された位置の1センチメートルごとのセクション。
3. シースを配置した遠位端の位置より近位方向へ5mm以内の参照セグメント。
各動脈セグメントのセクションは、ヘマトキシリン-エオシン(hematoxylin-eosin)およびVerhoeff-van Gieson-エラスチンで染色されて、場所と損傷範囲の両方を決定された。 The femoral artery was divided into the following sections.
1. Reference segment within 5mm distal to the puncture location.
2. Sections per centimeter where the sheath is located.
3. Reference segment within 5mm proximal to the position of the distal end where the sheath is placed.
Sections of each arterial segment were stained with hematoxylin-eosin and Verhoeff-van Gieson-elastin to determine both location and lesion extent.

定量分析は、
・管腔面積(血管管腔の面積、mm²)
・脈管内膜面積または新生内膜面積(脈管内膜(intimal)または新生内膜(neointimal)の組織の面積、mm²)
・内弾性板面積(内弾性板(internal elastic lamina)の面積、mm²)
・中膜面積(中膜(media)の面積、mm²)
・外弾性板面積(外弾性板(external elastic lamina)の面積、mm²)
・外膜面積(外膜(adventitia)の面積、mm²)
を含んでいた。 Quantitative analysis
-Lumen area (area of vascular lumen, mm ² )
・ Intimal area or neointimal area (area of tissue of intimal or neointimal, mm ² )
・ Inner elastic plate area (internal elastic lamina area, mm ² )
・ Media area (media area, mm ² )
・ External elastic plate area (external elastic lamina area, mm ² )
・ Outer membrane area (adventitia area, mm ² )
Was included.

各動脈セグメントについて、炎症の記述(細胞タイプと場所)、出血および壊死、ならびに血管壁および管腔血栓が記述された。   For each arterial segment, description of inflammation (cell type and location), bleeding and necrosis, and vessel wall and luminal thrombus were described.

＜結果＞
安全性と性能 <Result>
Safety and performance

＜安全性＞
1. 追跡期間の体重増加(7日目の体重−0日目の体重): 7日目が32.5±1.0、0日目が32.0±1.2 kgであった。生存しなかったグループの動物は、体重34±1.2 kgだった。発熱、体重減少あるいは一般的な症状は観察されなかった。
2. 追跡期間までの及びその時の総合的な健康状態(発熱などの症状の発現): 両方の大腿動脈を封止した2時間後に1匹の不測死(MIS-6)があり、それは冠動脈に関連していた(冠動脈手術後のST上昇)。シース関連のイベントは発生しなかった。
3. アンギオシール(商標)は、すべてのケースには機能しなかった。1週間の追跡用の血管を閉じる必要があった場合には、動脈の外科的縫合を行わなければならなかった(3つのコントロールシースと2つのNOシース
4. ECGの変化(NOによる心筋への影響を除外するために、ECGは手術前、手術中および手術後ならびに追跡期間に記録された)。シースに関連するECGの変化は観察されなかった。
5. 追跡期間中の不測死: MIS-6は、冠動脈の手術の結果として死亡した。検死が行なわれて、死亡がシースの配置と関連していなかったことが確認された。
6. ベースラインの臨床血液パラメーターは豚の正常範囲内にあった。血管造影の後にPTは不変だったが、分画されていないヘパリンの適用により、aPTTは両方のグループで増加し、グループ間の差はなかった。
7. 動物の検死は、(MIS-6以外の)動物がすべて健康であることを明らかにし、また、NO関連の変化は記録されなかった。 <Safety>
1. Body weight gain during the follow-up period (body weight on day 7−weight on day 0): 32.5 ± 1.0 on day 7 and 32.0 ± 1.2 kg on day 0. The animals in the group that did not survive weighed 34 ± 1.2 kg. No fever, weight loss or general symptoms were observed.
2. Overall health status up to and at the time of follow-up (symptoms such as fever): There was one unforeseen death (MIS-6) 2 hours after sealing both femoral arteries, which occurred in the coronary arteries Associated (ST elevation after coronary surgery). No sheath related events occurred.
3. Angioseal ™ did not work in all cases. If one week of follow-up blood vessels had to be closed, an arterial surgical suture had to be performed (three control sheaths and two NO sheaths).
4. ECG changes (ECG was recorded before, during and after surgery, and during follow-up to rule out myocardial effects of NO). No ECG changes associated with the sheath were observed.
5. Unexpected death during follow-up: MIS-6 died as a result of coronary surgery. An autopsy was performed to confirm that death was not associated with sheath placement.
6. Baseline clinical blood parameters were within the normal range for pigs. PT was unchanged after angiography, but application of unfractionated heparin increased aPTT in both groups, with no difference between groups.
7. Animal necropsy revealed that all animals (except MIS-6) were healthy and NO-related changes were not recorded.

＜視覚的な血管造影の分析＞
定義:
開口、けいれんなし: 動脈管腔の障害(compromisation)のない動脈の開口
開口、軽いけいれん: シース配置より遠位の軽い狭窄を伴った動脈の開口
開口、中程度のけいれん: およそ50%の管腔狭窄を伴った動脈の開口
開口、重篤なけいれん: 遠位部でTIMIフロー1を伴った動脈の開口
閉塞: 穿孔位置から遠位で動脈が完全に閉塞 <Analysis of visual angiography>
Definition:
Open, no convulsion: arterial opening without arterial lumen compromise Open, light convulsion: arterial opening with light stenosis distal to the sheath placement Open, moderate convulsion: approx. 50% lumen Opening of the artery with stenosis Opening, severe cramps: Opening of the artery with TIMI flow 1 at the distal blockage: Complete blockage of the artery distal to the puncture site

＜定量的な血管造影分析＞
包括的な結果の概要を下記の表にまとめた。 <Quantitative angiographic analysis>
A summary of the comprehensive results is summarized in the table below.

結果を、平均値(means)と標準偏差(standard deviations:SD)でまとめた。グループ間の差異は、統計的有意性を同定するために、両側t検定を用いてテストされた。報告書の全体にわたって、同じタイプの統計が用いられた。   The results were summarized by means (means) and standard deviations (SD). Differences between groups were tested using a two-tailed t-test to identify statistical significance. The same type of statistics was used throughout the report.

＜組織学的結果＞
組織病理学的結果(Histopatholoqical results)
以下のスコアシステムを用いた。
0 = 異常なし(no abnormality)
1 = 軽度(mild)
2 = 中程度(moderate)
3 = 重篤な変化(severe changes)(例えば炎症、壊死、出血) <Histological results>
Histopatholoqical results
The following scoring system was used.
0 = no abnormality
1 = mild
2 = moderate
3 = severe changes (e.g. inflammation, necrosis, bleeding)

病理学的な変化は、ほとんどの場合、外膜で観察された。まれに、変化が内膜または中膜でも観察されたときは、コメントされた。   Pathological changes were mostly observed in the outer membrane. In rare cases, when changes were also observed in the intima or media, they were commented.

血栓形成(thrombotisation)については、0 = 血栓形成なしとしてスコアされ、そうでなければ、生体内の血栓形成の場合には、管腔に関してある割合の血栓が生じていた(その割合の程度は、血栓で占められた管腔であった)。   For thrombotisation, it was scored as 0 = no thrombus formation, otherwise in the case of thrombus formation in vivo there was a certain percentage of thrombus with respect to the lumen (the extent of that ratio is The lumen occupied by blood clots).

組織学的試料に付した連続番号:シースと接触した動脈(穿孔位置)から最も遠位の部分に番号「1」を付けた。最も近位の部分(前に配置されたシースの先端)に番号「11」を付けた。「R」は右側を意味し、「L」は左側を意味している。遠位基準(distal reference)または近位基準(proximal reference)とは、先に配置されていたシースから、遠位(穿刺位置の遠位)または近位(先に配置されていたシースの先端の近位)から1cm以内の動脈のセグメントを、それぞれ表している。   Serial number assigned to the histological sample: The number “1” was assigned to the most distal part from the artery in contact with the sheath (perforation position). The most proximal portion (the tip of the previously placed sheath) was numbered “11”. “R” means the right side and “L” means the left side. The distal reference or proximal reference is the distance from the previously placed sheath to the distal (distal of the puncture location) or proximal (the tip of the previously placed sheath). Each segment of the artery within 1 cm from (proximal) is represented.

結果の概要を、表5にリストする。   A summary of the results is listed in Table 5.

急性実験においては、シース間に相違は観察されなかった。1週間後では、NOシースの使用により、炎症および血栓形成が少なくなる傾向が観察された。血管壁の壊死は観察されなかった。組織病理学的変化は外膜に焦点を合わせられており、それは機械的な損傷(動脈の穿刺)と部分的に関連するかもしれない。巨大細胞との異物反応は、血管封止位置で記録された。   In acute experiments, no difference was observed between the sheaths. After one week, the trend of less inflammation and thrombus formation was observed with the use of NO sheath. No vessel wall necrosis was observed. Histopathological changes are focused on the adventitia, which may be partially related to mechanical damage (arterial puncture). A foreign body reaction with giant cells was recorded at the vascular seal location.

シースが動脈に設置されている間、最小の初期内膜増殖(incipient intimal proliferation)は、最初の1時間に開始する。急性実験では、初期の新生内膜増殖は、NO-シースのグループで少なかった。従って、狭窄面積のパーセントはNO-シースのグループで少なかった。新生内膜の量および狭窄面積パーセントが、臨床的に無視できることに注意されたい。   While the sheath is placed in the artery, minimal incipient intimal proliferation begins in the first hour. In acute experiments, early neointimal proliferation was less in the NO-sheath group. Therefore, the percent stenosis area was lower in the NO-sheath group. Note that the amount of neointima and percent stenosis area are clinically negligible.

1週間後には、恐らく動脈の穿刺位置の封止によって、両方のシースのグループで小さな新生内膜増殖が観察できる。細胞増殖は、NOシースのグループで少なく(恐らく管腔の血栓形成が少ないことによる)、その結果、著しく大きい管腔面積と、少ない狭窄面積のパーセントに帰着する。   After one week, small neointimal proliferation can be observed in both sheath groups, possibly due to sealing of the arterial puncture site. Cell proliferation is less in the NO sheath group (possibly due to less luminal thrombus formation), resulting in a significantly larger luminal area and a smaller percentage of stenotic area.

コントロールシースのグループにおいて、新生内膜の量および少し多めの狭窄面積%は、許容でき且つ臨床的に関連のない範囲で残っている。   In the control sheath group, the amount of neointima and a slightly larger percent stenosis area remains acceptable and clinically unrelated.

＜結論＞
・安全性についての組織学的分析:合格
・手術中の血圧変化:合格
・発熱の発現:合格
・ECG変化:合格
・不測死:合格(製品に無関係な1つのイベント)
・体重増加:合格
・血管造影分析により、NO溶出シースを配置して使用する間の血管けいれんに関連する血管の管腔直径の、コントロールのシースと比較した変化：合格(手術中及び手術の終了時に、顕著な変化(少ない血管狭窄)が観察された) <Conclusion>
・ Histological analysis on safety: Pass ・ Change in blood pressure during surgery: Pass ・ Onset of fever: Pass ・ ECG change: Pass ・ Unexpected death: Pass (one event unrelated to the product)
-Weight gain: Passed-Angiographic analysis revealed changes in vessel lumen diameter associated with vasospasm during placement and use of NO-eluting sheath compared to control sheath: Passed (during surgery and end of surgery) (Sometimes significant changes (less vascular stenosis) were observed)

NO溶出シースの挿入は、カテーテル挿入中における急性の血管けいれんを防ぐのに安全かつ有効的であることが分かった。NO溶出シースの挿入は、血管壁および管腔における血栓形成が少なくなる傾向があり、局所的な血管壁の損傷によって始まる細胞増殖が著しく少ない、という結果に帰着した。さらに、従来のシースと比較すると、NO溶出シースの機械的性質は、同様に優れている。NO溶出シースの使用は、シースからの局所的なNO放出に関係する全身性の反応を引き起こさず、また、体循環および心臓の機能に影響を及ぼさなかった。   The insertion of a NO eluting sheath has been found to be safe and effective in preventing acute vasospasm during catheter insertion. Insertion of a NO eluting sheath resulted in a tendency for less thrombus formation in the vessel wall and lumen, resulting in significantly less cell growth initiated by local vessel wall damage. Furthermore, compared to conventional sheaths, the mechanical properties of the NO eluting sheath are similarly superior. The use of a NO eluting sheath did not cause a systemic response related to local NO release from the sheath and did not affect systemic circulation and cardiac function.

＜詳細＞
1. NO溶出シース配置は安全だった;シースあるいはNO溶出に関連する合併症は観察されなかった。
2. 性能パラメーターは優れていた。
3. ベースラインの血管サイズは2つのグループで同様であった。
4. シースの配置後、NOシースのグループでは、遠位部において血管径が大きくなる傾向が観察された。
5. 冠動脈手術後の血管造影により、NOシースを配置した後は、コントロールシースと比較して、%DSで表現された血管狭窄が著しく少なく、そして遠位の血管径が広くなることを明らかにした。
6. シースを50%引き抜いた後(けいれんを誘発); NOシースの配置は、シースの配置位置から近位及び遠位の両側で、血管サイズを著しく高くした。
7. 最終の血管造影から、シースの配置位置、並びに基準位置から近位および遠位において、血管径が著しく大きいことがわかった。
8. 1週間目のFUPでは、NOシースの配置後、血管位置の近位で高くなる傾向が観察された。
9. 組織病理学的変化は、外膜に焦点を合わせられており、それは機械的な損傷(動脈の穿刺)と部分的に関連するかもしれない。
10. 急性実験においては、シース間に組織学的な相違は観察されなかった。
11. 1週間後では、NOシースの使用により、炎症および血栓形成が少なくなる傾向が観察された。
12. 急性実験と1週間の生存実験のいずれでも、血管壁の壊死は観察されなかった。
13. 巨大細胞との異物反応は、挿入されたシースのタイプとは無関係に、血管封止位置で記録された。
14. 組織形態計測により、最小の初期内膜増殖は、シース配置から1時間以内に開始することが明らかになった。急性実験では、初期の新生内膜増殖は、NO-シースのグループで少なかった。従って、狭窄面積のパーセントはNO-シースのグループで少なかった。新生内膜の量および狭窄面積パーセントが、臨床的に無視できることに注意されたい。
15. 1週間後には、恐らく動脈の穿刺位置の封止によって、両方のシースのグループで小さな新生内膜増殖が観察できる。細胞増殖は、NOシースのグループでより少なかった。
16. NO-シースのグループでは、少ない細胞増殖と、少々すくない管腔の血栓形成とによって、著しく大きい管腔面積と、少ない狭窄面積のパーセントとが測定された。
17. コントロールシースのグループにおいて、新生内膜の量および少し多めの狭窄面積%は、許容でき且つ臨床的に関連のない範囲で残っている。
18. 中膜の厚さに関するグループ間の差異は、急性のグループ、1週間のグループのいずれでも観察されなかった。 <Details>
1. NO elution sheath placement was safe; no complications related to the sheath or NO elution were observed.
2. The performance parameters were excellent.
3. Baseline vessel size was similar in the two groups.
4. After placement of the sheath, a tendency for the vessel diameter to increase at the distal portion was observed in the NO sheath group.
5. Angiography after coronary artery surgery reveals that after placing the NO sheath, the vascular stenosis expressed in% DS is significantly less and the distal vessel diameter is wider than the control sheath. did.
6. After 50% withdrawal of the sheath (induced convulsions); NO sheath placement significantly increased vessel size on both the proximal and distal sides of the sheath placement location.
7. From the final angiogram, it was found that the vessel diameter was significantly larger at the sheath placement position and proximal and distal from the reference position.
8. One week of FUP showed a tendency to increase proximal to the vessel position after placement of the NO sheath.
9. Histopathological changes are focused on the adventitia, which may be partially related to mechanical damage (arterial puncture).
10. In acute experiments, no histological differences were observed between the sheaths.
11. One week later, a trend of less inflammation and thrombus formation was observed with the use of NO sheath.
12. No vascular wall necrosis was observed in either the acute experiment or the one-week survival experiment.
13. Foreign body reaction with giant cells was recorded at the vessel seal location, regardless of the type of sheath inserted.
14. Histomorphometry revealed that minimal initial intimal proliferation begins within 1 hour of sheath placement. In acute experiments, early neointimal proliferation was less in the NO-sheath group. Therefore, the percent stenosis area was lower in the NO-sheath group. Note that the amount of neointima and percent stenosis area are clinically negligible.
15. After one week, small neointimal proliferation can be observed in both sheath groups, possibly due to sealing of the arterial puncture site. Cell proliferation was less in the NO sheath group.
16. In the NO-sheath group, significantly larger luminal area and less stenotic area percentage were measured by low cell proliferation and less luminal thrombus formation.
17. In the control sheath group, the amount of neointima and the slightly larger percent stenosis area remains acceptable and clinically unrelated.
18. No intergroup differences in media thickness were observed in either the acute group or the one week group.

＜参考文献＞
[1] Iganarroら、
「亜硝酸塩(硝酸塩ではない)の水溶液中における酸化窒素の酸化：L-アルギニンから酵素で形成された酸化窒素との比較(Oxidation of nitric oxide in aqueous solution to nitrite but not nitrate: Comparison with enzymatically formed nitric oxide from L-arginine)」
Pharmacology, Vol. 90, pp. 8103-8107, 1999年9月
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「ジアゼニウムジオレートの化学 2、水溶液中における酸化窒素の解離の動力学とメカニズム(Chemistry of the Diazeniumdiolates. 2. Kinetics and Mechanism of Dissociation to Nitric Oxide in Aqueous Solution.)」、
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Current topics in Medicinal Chemistry 2005, 5, 649-664

Claims (65)

生物の血管系又は血管内系に別の医療機器を導入するための使用に適し、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤ及びトロッカー針から成る群から選ばれた医療機器であって、
前記医療機器は、生理的条件下で反応性窒素化学種を放出することのできる反応性窒素化学種(RNS)付加物を含むことを特徴とする医療機器。 A medical device selected from the group consisting of an insertion sheath, a dilator, a guide wire for an insertion sheath, and a trocar needle, suitable for use in introducing another medical device into the vascular system or intravascular system of a living organism,
The medical device comprises a reactive nitrogen species (RNS) adduct capable of releasing reactive nitrogen species under physiological conditions. 前記反応性窒素化学種(RNS)付加物はプロトン誘導性であることを特徴とする請求項１に記載の医療機器。   The medical device of claim 1, wherein the reactive nitrogen species (RNS) adduct is proton-inducible. 前記反応性窒素化学種(RNS)付加物は水誘導性であることを特徴とする請求項１又は２に記載の医療機器。   The medical device according to claim 1 or 2, wherein the reactive nitrogen species (RNS) adduct is water-inducible. 前記反応性窒素化学種(RNS)付加物は、酸化窒素付加物であるか又は酸化窒素付加物を含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医療機器。   The medical device according to any one of claims 1 to 3, wherein the reactive nitrogen species (RNS) adduct is a nitric oxide adduct or contains a nitric oxide adduct. 前記反応性窒素化学種付加物は、ニトロキシル(HNO)付加物であるか又はニトロキシル(HNO)付加物を含むことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医療機器。   The medical device according to any one of claims 1 to 4, wherein the reactive nitrogen species adduct is a nitroxyl (HNO) adduct or contains a nitroxyl (HNO) adduct. 前記医療機器は、セルジンガー法で使用するのに適していることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医療機器。   The medical device according to any one of claims 1 to 5, wherein the medical device is suitable for use in a Seldinger method. 前記RNS付加物は、前記医療機器の少なくとも外表面の一部に塗布されたコーティングの形態であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医療機器。   The medical device according to any one of claims 1 to 6, wherein the RNS adduct is in the form of a coating applied to at least a part of the outer surface of the medical device. 前記RNS付加物は、RNS放出官能基が結合されたポリマーの形態であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医療機器。   The medical device according to any one of claims 1 to 7, wherein the RNS adduct is in the form of a polymer to which an RNS releasing functional group is bound. 前記反応性酸化窒素付加物は、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、S-ニトロソプロテイン、S-ニトロソチオール、長炭素鎖の脂肪親和性S-ニトロソチオール、ニトロソカルボニル、S-ニトロソ-ジチオール、鉄ニトロシル化合物、チオ硝酸塩、チオ亜硝酸塩、シドノンイミン、フロキサン、有機硝酸塩、及びニトロソエート化アミノ酸、ニトロソ-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン及びS-ニトロソペニシラミン、S-ニトロソチオール、S-ニトロシレート化シクロデキシリンなどのS-ニトロシレート化多糖類、ヒドロキシルアミン、シアナミド、アシルオキシニトロソ化合物、N-ヒドロキシスルフェンアミド、第一あるいは第二アミンのNONOエートポリマーから調製されたジアゼニウムジオレート(NONOエート)から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医療機器。   The reactive nitric oxide adduct includes nitroglycerin, sodium nitroprusside, S-nitrosoprotein, S-nitrosothiol, long carbon chain lipophilic S-nitrosothiol, nitrosocarbonyl, S-nitroso-dithiol, iron nitrosyl compound, Thionitrate, thionitrite, sydnonimine, furoxan, organic nitrate, and nitrosated amino acids, nitroso-acetylcysteine, S-nitroso-captopril, S-nitroso-homocysteine, S-nitroso-cysteine, S-nitroso-glutathione and S-nitrosylated polysaccharides such as S-nitrosopenicillamine, S-nitrosothiol, S-nitrosylated cyclodextrin, hydroxylamine, cyanamide, acyloxynitroso compounds, N-hydroxysulfenamide, NONO of primary or secondary amine Eate Medical device according to any one of claims 1 to 8, characterized in that selected from the group consisting prepared from the diazeniumdiolate (NONO ate) Rimmer. 前記RNS付加物は、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンジフルオライド、ポリ塩化ビニルなどのポリオレフィン、ポリアルキレンイミン、ポリエチレンイミン、ポリエーテル、ポリエステルなどの誘導体ポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリウレタン、ペプチド、蛋白質、オリゴヌクレオチド、抗体および核酸などの生体高分子、星形デンドリマーから成る群から選択したポリマーNONOエートなどのNONOエートであることを特徴とする請求項９に記載の医療機器。   The RNS adduct includes polyolefins such as polystyrene, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polyvinylidene difluoride, and polyvinyl chloride, polyalkyleneimines, polyethyleneimines, polyethers, derivative polyolefins such as polyester, and polyamides such as nylon. 10. A medical device according to claim 9, which is a NONOate such as a polymer NONOate selected from the group consisting of biopolymers such as polyurethane, peptides, proteins, oligonucleotides, antibodies and nucleic acids, and star-shaped dendrimers . 前記RNS付加物は、線状ポリ(エチレンイミン)ジアゼニウムジオレートなどのポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートであることを特徴とする請求項１０に記載の医療機器。   The medical device according to claim 10, wherein the RNS adduct is polyethyleneimine diazeniumdiolate such as linear poly (ethyleneimine) diazeniumdiolate. 前記RNS付加物は、約5kDa〜約200kDa、例えば約10kDa〜約100kDa、より好ましくは約20kDa〜約60kDa、例えば約30kDaの分子量を有することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医療機器。   12. The RNS adduct has a molecular weight of about 5 kDa to about 200 kDa, such as about 10 kDa to about 100 kDa, more preferably about 20 kDa to about 60 kDa, such as about 30 kDa. Medical device as described in. 前記RNS付加物は、線状ポリマー、分岐ポリマーおよび／またはクロスリンクポリマーなどのポリマーであることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の医療機器。   The medical device according to any one of claims 1 to 12, wherein the RNS adduct is a polymer such as a linear polymer, a branched polymer, and / or a cross-linked polymer. 前記RNS付加物は、ポリマー混合物を含むコーティングシステムの形態であり、
前記ポリマー混合物は、前記RNS付加物と、親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドとを含み、
前記RNS付加物と前記親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドとは、均質相を形成していることを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の医療機器。 The RNS adduct is in the form of a coating system comprising a polymer mixture;
The polymer mixture comprises the RNS adduct and a hydrophilic support polymer or polymer blend;
The medical device according to any one of claims 1 to 13, wherein the RNS adduct and the hydrophilic support polymer or polymer blend form a homogeneous phase. コーティングシステム中に存在する前記RNS付加物に対する前記ポリマー混合物の割合は、重量％で約5〜約80%、例えば10〜50%、例えば約20〜約50%、例えば約30%であることを特徴とする請求項１４に記載の医療機器。   The ratio of the polymer mixture to the RNS adduct present in the coating system is about 5 to about 80%, such as 10 to 50%, such as about 20 to about 50%, such as about 30%, by weight. The medical device according to claim 14, characterized in that: 前記ポリマーブレンドは、支持ポリマーと親水性ポリマーとの混合物を含むことを特徴とする請求項１４又は１５に記載の医療機器。   16. A medical device according to claim 14 or 15, wherein the polymer blend comprises a mixture of a support polymer and a hydrophilic polymer. 親水性ポリマー又はポリマーブレンドは、均質なポリマーブレンドとして使用される場合、pH7.4、温度37℃のリン酸緩衝生理食塩水中に挿入したときに、約0.01〜約80(nmol/分/cm²)/分の傾斜を有するRNS放出の最大増加率を提供することを特徴とする請求項１６に記載の医療機器。 When used as a homogeneous polymer blend, the hydrophilic polymer or polymer blend is about 0.01 to about 80 (nmol / min / cm ² ) when inserted into phosphate buffered saline at pH 7.4, temperature 37 ° C. 17. The medical device of claim 16, providing a maximum rate of increase of RNS release with a slope of) / min. 支持ポリマー及び／又はポリマーブレンド及び／又はコーティングシステムは、ポリマーコーティングの表面に加えられた約4〜100ニュートンcm^-2の牽引力、例えば約8〜50ニュートンcm^-2、好ましくは10〜20ニュートンcm^-2の牽引力に耐えることを特徴とする請求項１４乃至１７のいずれか１項に記載の医療機器。 Support polymer and / or polymer blend and / or coating system, traction force of about 4-100 Newton cm ^-2 was applied to the surface of the polymer coating, for example, about 8 to 50 Newtons cm ^-2, preferably 10 to 20 Newton cm The medical device according to any one of claims 14 to 17, which withstands a traction force of ^-2 . 前記コーティングシステムで用いられる親水性ポリマーに対する支持ポリマーの比は、重量比で約95/5〜約35/65であることを特徴とする請求項１６乃至１８のいずれか１項に記載の医療機器。   19. A medical device according to any one of claims 16 to 18, wherein the ratio of supporting polymer to hydrophilic polymer used in the coating system is from about 95/5 to about 35/65 by weight. . 前記コーティングシステムの厚さは、乾燥状態において、約1〜約100μm、例えば2〜約20μmであることを特徴とする請求項１６乃至１９のいずれか１項に記載の医療機器。   20. The medical device according to any one of claims 16 to 19, wherein the thickness of the coating system is about 1 to about 100 [mu] m, for example 2 to about 20 [mu] m in a dry state. 基材は、前記医療機器の基層と、前記コーティングシステム又はRNS付加物との間にある内部プライマー層でコーティングされていることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の医療機器。   21. A medical device according to any one of the preceding claims, wherein the substrate is coated with an internal primer layer between the base layer of the medical device and the coating system or RNS adduct. machine. 前記内部プライマー層はポリウレタンプライマーであることを特徴とする請求項２１に記載の医療機器。   The medical device according to claim 21, wherein the inner primer layer is a polyurethane primer. 前記プライマー層の厚さは、約0.2〜約5μmであることを特徴とする請求項２１又は２２に記載の医療機器。   23. The medical device of claim 21 or 22, wherein the primer layer has a thickness of about 0.2 to about 5 [mu] m. 前記RNS付加物の内側又は外側のいずれかにある追加層を含み、
前記追加層は、前記医療機器の少なくとも一部が濡れたときにH⁺イオンとOH^-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、前記RNS付加物又は前記コーティングシステムのpHに影響を与えることができることを特徴とする請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の医療機器。 Including an additional layer either inside or outside the RNS adduct,
The additional layer affects the pH of the RNS adduct or the coating system by changing the local balance between H ⁺ and OH ⁻ ions when at least a portion of the medical device is wet. The medical device according to any one of claims 1 to 23, which can be provided. 前記RNS付加物又はコーティングシステムの外側に位置する外側層を含み、
前記外側層は、
i) 内側層から生理的媒体中へのRNS付加物の放出、
ii) 前記内側層から前記生理的媒体中へのRNSの放出、
iii) 生理的条件下における前記生理的媒体から前記内側層中への水の拡散、
iv) ポリマー混合物から前記生理的媒体への小分子の副生成物の漏れ
のうちの１つ以上を制御するポリマーを含むことを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の医療機器。 Comprising an outer layer located outside the RNS adduct or coating system;
The outer layer is
i) release of the RNS adduct from the inner layer into the physiological medium,
ii) RNS release from the inner layer into the physiological medium;
iii) diffusion of water from the physiological medium into the inner layer under physiological conditions;
25. A medical device according to any one of the preceding claims comprising a polymer that controls one or more of iv) small molecule by-product leakage from a polymer mixture into the physiological medium. machine. 前記外側層は親水性ポリマーを含むことを特徴とする請求項２５に記載の医療機器。   26. The medical device of claim 25, wherein the outer layer includes a hydrophilic polymer. 前記外側層の前記ポリマーは、前記生理的媒体中への挿入時に、含水性ゲルを形成することを特徴とする請求項２５又は２６に記載の医療機器。   27. The medical device of claim 25 or 26, wherein the polymer of the outer layer forms a hydrous gel upon insertion into the physiological medium. 前記外側層は親水性のポリウレタンを含むことを特徴とする請求項２５乃至２７のいずれか１項に記載の医療機器。   The medical device according to any one of claims 25 to 27, wherein the outer layer includes a hydrophilic polyurethane. 前記外側層の厚さは、乾燥状態において、約0.3〜約5μmであることを特徴とする請求項２５乃至２８のいずれか１項に記載の医療機器。   29. The medical device according to any one of claims 25 to 28, wherein the outer layer has a thickness of about 0.3 to about 5 [mu] m in a dry state. pH7.4、温度37℃のリン酸緩衝生理食塩水中に挿入したときに、前記医療機器の外側表面からの、酸化窒素及び／又はニトロキシルなどの前記反応性窒素化学種の放出は、約0.5〜約80 nmol/分/cm²であることを特徴とする請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の医療機器。 Release of the reactive nitrogen species, such as nitric oxide and / or nitroxyl, from the outer surface of the medical device when inserted into phosphate buffered saline at pH 7.4, temperature 37 ° C. is about 0.5 to 30. The medical device of any one of claims 1 to 29, wherein the medical device is about 80 nmol / min / cm < ² >. 前記医療機器の外側表面からの、酸化窒素及び／又はニトロキシルなどの前記反応性窒素化学種の放出は、生理的媒体中における少なくとも30分、例えば少なくとも1時間の半減期を持っていることを特徴とする請求項１乃至３０のいずれか１項に記載の医療機器。   Release of the reactive nitrogen species, such as nitric oxide and / or nitroxyl, from the outer surface of the medical device has a half-life of at least 30 minutes, for example at least 1 hour, in a physiological medium. The medical device according to any one of claims 1 to 30. 前記医療機器の外側表面からの、酸化窒素及び／又はニトロキシルなどの前記反応性窒素化学種の放出は、生理的媒体中における少なくとも6時間、又は少なくとも12時間の半減期を持っていることを特徴とする請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の医療機器。   Release of the reactive nitrogen species, such as nitric oxide and / or nitroxyl, from the outer surface of the medical device has a half-life of at least 6 hours, or at least 12 hours in a physiological medium. The medical device according to any one of claims 1 to 31. 前記RNS付加物を含むコーティングかコーティングシステムは、酸化窒素付加物を含むコーティングまたはコーティングシステムは、スプレーコーティング、塗装法、浸せき法、又は押出し法のいずれか1つ以上によって、前記医療機器の外表面に塗布されることを特徴とする請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の医療機器。   The coating or coating system comprising the RNS adduct is a coating or coating system comprising the nitric oxide adduct, the outer surface of the medical device by any one or more of spray coating, painting, dipping, or extrusion. The medical device according to claim 1, wherein the medical device is applied to the medical device. 前記RNS付加物を含むコーティングは、エレクトロスピニングナノ繊維などのナノ繊維の形態で、前記医療機器の外表面に適用されることを特徴とする請求項１乃至１３又は２１乃至３３のいずれか１項に記載の医療機器。   34. The coating comprising the RNS adduct is applied to the outer surface of the medical device in the form of nanofibers such as electrospun nanofibers. Medical device as described in. ポリエチレンイミンジアゼニウムジオレートなどの前記RNS付加物の医療機器表面上への塗布密度は、約0.05〜約l00mg/cm²、例えば約0.1〜約10mg/cm²、好ましくは約0.2〜約0.5mg/cm²であることを特徴とする請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の医療機器。 Polyethyleneimine Min-ji azelate bromide coated weight of the medical device on the surface of the RNS adduct, such as geo-rate from about 0.05 to about l00mg / cm ^2, for example, from about 0.1 to about 10 mg / cm ^2, preferably from about 0.2 to about 0.5 medical device according to any one of claims 1 to 34, characterized in that a mg / cm ^2. 前記医療機器は、γ線又は電子線などの放射線に基づく技術を用いて殺菌できる材料から製造されることを特徴とする請求項１乃至３５のいずれか１項に記載の医療機器。   36. The medical device according to any one of claims 1 to 35, wherein the medical device is manufactured from a material that can be sterilized using a technique based on radiation such as gamma rays or electron beams. 前記医療機器は挿入シースを含むことを特徴とする請求項１乃至３６のいずれか１項に記載の医療機器。   37. The medical device according to any one of claims 1 to 36, wherein the medical device includes an insertion sheath. 前記挿入シースの近位端の外表面は、生理的条件下で酸化窒素などのRNSを放出できる化合物でコーティングしないことを特徴とする請求項３７に記載の医療機器。   38. The medical device of claim 37, wherein the outer surface of the proximal end of the insertion sheath is not coated with a compound capable of releasing RNS such as nitric oxide under physiological conditions. 前記挿入シースの前記近位端のコーティングしていない前記外表面の領域は、全てコーティングされた挿入シースと比較すると、血管系または神経血管系への挿入点からの出血を十分に縮小することを特徴とする請求項３８に記載の医療機器。   The uncoated region of the outer surface of the proximal end of the insertion sheath is sufficient to reduce bleeding from the insertion point into the vasculature or neurovasculature when compared to a fully coated insertion sheath. 40. The medical device of claim 38, characterized in that 前記挿入シースの長さは約10〜約30cmであることを特徴とする請求項３７乃至３９のいずれか１項に記載の医療機器。   40. The medical device of any one of claims 37 to 39, wherein the length of the insertion sheath is about 10 to about 30 cm. 前記挿入シースの直径は4〜14フレンチであることを特徴とする請求項３７乃至４０のいずれか１項に記載の医療機器。   41. The medical device according to any one of claims 37 to 40, wherein the diameter of the insertion sheath is 4 to 14 French. 前記挿入シースの直径は4〜7フレンチであることを特徴とする請求項３７乃至４０のいずれか１項に記載の医療機器。   41. The medical device according to any one of claims 37 to 40, wherein the insertion sheath has a diameter of 4 to 7 French. 前記挿入シースはトランスラディアル用の挿入シースであることを特徴とする請求項３７乃至４２のいずれか１項に記載の医療機器。   43. The medical device according to any one of claims 37 to 42, wherein the insertion sheath is a transradial insertion sheath. 血管又は神経血管の手術に用いられる部品キットであって、
請求項１乃至４３のいずれか１項に記載された少なくとも１つの医療機器と、
血管又は神経血管の手術に用いられる少なくとも１つの別の医療機器と、を含むことを特徴とする部品キット。 A kit of parts used for blood vessel or neurovascular surgery,
At least one medical device according to any one of claims 1 to 43;
A component kit comprising: at least one other medical device used for blood vessel or neurovascular surgery. 請求項１乃至３６のいずれか１項に記載された拡張器を含み、
前記拡張器は、請求項３７乃至４３のいずれか１項に記載された挿入シースのような挿入シースに挿入可能であることを特徴とする請求項４４に記載の部品キット。 A dilator as claimed in any one of claims 1 to 36,
45. A component kit according to claim 44, wherein the dilator is insertable into an insertion sheath, such as the insertion sheath according to any one of claims 37 to 43. 前記拡張器は、前記挿入シースに完全に挿入されたときには、前記挿入シースの遠位端を越えて延在し、
前記挿入シースの前記遠位端を越えて延在する前記拡張器の領域は、生理的条件下で酸化窒素などのRNSを放出可能な化合物でコーティングされたテーパエンドを含んでいることを特徴とする請求項４５に記載の部品キット。 The dilator extends beyond the distal end of the insertion sheath when fully inserted into the insertion sheath;
The dilator region extending beyond the distal end of the insertion sheath includes a tapered end coated with a compound capable of releasing RNS, such as nitric oxide, under physiological conditions. The component kit according to claim 45. 完全に挿入されたときに前記挿入シースの前記遠位端を越えない前記拡張器の領域は、生理的条件下で酸化窒素などのRNSを放出可能な化合物でコーティングされていないことを特徴とする請求項４６に記載の部品キット。   The region of the dilator that does not exceed the distal end of the insertion sheath when fully inserted is not coated with a compound capable of releasing RNS such as nitric oxide under physiological conditions. The component kit according to claim 46. 前記部品キットは、請求項１乃至４７のいずれか１項に記載された前記RNS付加物及び／又はコーティングシステムのように、生理的条件下でRNSを放出可能な酸化窒素付加物などのRNS付加物によって任意でコーティングされたガイドワイヤも含むことを特徴とする請求項４４乃至４７のいずれか１項に記載の部品キット。   The component kit includes an RNS addition such as a nitric oxide adduct that can release RNS under physiological conditions, such as the RNS adduct and / or coating system according to any one of claims 1 to 47. 48. A kit of parts according to any one of claims 44 to 47, including a guide wire optionally coated with an article. セルジンガー法などによって生物の血管系に別の医療機器を導入するための使用に適している殺菌された医療機器又は部品キットを製造する方法であって、
i) 請求項１乃至４８のいずれか１項に記載された医療機器又は部品キットを準備する工程と、
ii) 使用前に前記医療機器又は部品キットを殺菌する工程と、
の連続する工程を含むことを特徴とする方法。 A method for producing a sterilized medical device or a kit of parts suitable for use to introduce another medical device into the biological vasculature, such as by the Seldinger method,
i) preparing a medical device or a parts kit according to any one of claims 1 to 48;
ii) sterilizing the medical device or parts kit before use;
A process comprising the following steps: 前記殺菌は、γ線及び電子線などの放射線殺菌を用いて行なわれることを特徴とする請求項４９に記載の方法。   The method according to claim 49, wherein the sterilization is performed using radiation sterilization such as gamma rays and electron beams. 請求項１乃至４３のいずれか１項に記載されたRNS付加物又はコーティングシステムのようなRNS付加物によって、前記医療機器の外表面の一部をコーティングする工程を含むことを特徴とする請求項４９又は５０に記載の方法。   45. Coating a portion of the outer surface of the medical device with an RNS adjunct such as the RNS adduct or coating system of any one of claims 1-43. 49. The method according to 49 or 50. コーティングは、エレクトロスピニングナノ繊維などのナノ繊維のような繊維の形態であることを特徴とする請求項５１に記載の方法。   52. The method of claim 51, wherein the coating is in the form of a fiber, such as a nanofiber, such as an electrospun nanofiber. コーティングは、スプレーコーティング層のような均一層の形態であることを特徴とする請求項５１に記載の方法。   52. The method of claim 51, wherein the coating is in the form of a uniform layer, such as a spray coating layer. ポリマー混合物を含むコーティングシステムは、前記医療機器の外表面に適用され、
前記ポリマー混合物は、
酸化窒素などのRNSを放出可能な酸化窒素付加物などの少なくとも1つのRNS付加物と、
親水性の支持ポリマー又はポリマーブレンドと、
を含み、
前記RNS付加物と前記支持ポリマー又はポリマーブレンドとは、均質相を形成していることを特徴とする請求項４９乃至５３のいずれか１項に記載の方法。 A coating system comprising a polymer mixture is applied to the outer surface of the medical device;
The polymer mixture is
At least one RNS adduct, such as a nitric oxide adduct capable of releasing RNS, such as nitric oxide;
A hydrophilic support polymer or polymer blend;
Including
54. A method according to any one of claims 49 to 53, wherein the RNS adduct and the supporting polymer or polymer blend form a homogeneous phase. 前記コーティングシステムは、請求項１乃至４３のいずれか１項に記載されていることを特徴とする請求項５４に記載の方法。   55. The method of claim 54, wherein the coating system is described in any one of claims 1-43. コーティングを塗布する前に、基材は、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載されたプライマー層のようなプライマー層によって、少なくとも部分的にコーティングされることを特徴とする請求項４９乃至５５のいずれか１項に記載の方法。   48. Before applying the coating, the substrate is at least partially coated with a primer layer, such as a primer layer according to any one of claims 21 to 23. 56. The method according to any one of 55. コーティングシステムなどの少なくとも１つのRNS付加物層の塗布工程を含み、
追加層は、前記医療機器の少なくとも一部が濡れたときにH⁺イオンとOH^-イオンとの間の局所的なバランスを変えることにより、前記RNS付加物又は前記コーティングシステムのpHに影響を与えることができることを特徴とする請求項４９乃至５６のいずれか１項に記載の方法。 Including the step of applying at least one RNS adduct layer, such as a coating system,
Additional layers affect the pH of the RNS adduct or the coating system by changing the local balance between H ⁺ and OH ⁻ ions when at least a portion of the medical device is wet 57. A method according to any one of claims 49 to 56, characterized in that コーティングシステムの塗布の後に、コーティングシステムの表面の少なくとも一部は、請求項２５乃至２９のいずれか１項に記載された外側層でコーティングされることを特徴とする請求項４９乃至５７のいずれか１項に記載の方法。   58. After application of the coating system, at least a part of the surface of the coating system is coated with an outer layer as claimed in any one of claims 25 to 29. 2. The method according to item 1. RNS付加物から前記医療機器を製造する工程を含むことを特徴とする請求項４４乃至１８のいずれか１項に記載の方法。   19. A method according to any one of claims 44 to 18, comprising the step of manufacturing the medical device from an RNS adduct. 血管系又は神経血管系への医療機器の挿入に関連した血管けいれん即ち血管収縮を防止及び／又は減少する方法であって、
請求項１乃至４３のいずれか１項に記載された医療機器、又は請求項４４乃至４８のいずれか１項に記載された部品キット、又は請求項４９乃至５９のいずれか１項に記載された方法で準備された医療機器を利用することを含むことを特徴とする方法。 A method for preventing and / or reducing vasospasm or vasoconstriction associated with insertion of a medical device into the vasculature or neurovasculature, comprising:
A medical device according to any one of claims 1 to 43, a parts kit according to any one of claims 44 to 48, or a component kit according to any one of claims 49 to 59. Utilizing a medical device prepared by the method. 血管系又は神経血管系中への前記挿入は、セルジンガー法を用いて行なわれることを特徴とする請求項６０に記載の方法。   61. The method of claim 60, wherein the insertion into the vasculature or neurovasculature is performed using the Seldinger method. 血管内手術を行う方法であって、
請求項１乃至４３のいずれか１項に記載された第1の医療機器若しくは部品キット、又は請求項４４乃至４８のいずれか１項に記載された部品キット、又は請求項４９乃至５９のいずれか１項に記載された方法で準備された医療機器を利用することと、
次いで、神経用医療機器、神経ガイドカテーテル、神経マイクロカテーテル、神経マイクロワイヤ、神経ステント送達システム及びニューロンバルーン、冠動脈用医療機器、冠動脈ワイヤ、冠動脈ガイドカテーテル、PTCA血管形成術用バルーン、ステント送達システム、冠動脈ワイヤ、冠動脈ガイドカテーテル、PTA血管形成術用バルーン、ステント送達システムから選ばれた別の医療機器を利用することと、
を含み、
前記別の医療機器は、前記第1の医療機器若しくは部品キットと同時に又は続いて使用されることを特徴とする方法。 A method of performing endovascular surgery,
The first medical device or the parts kit according to any one of claims 1 to 43, or the parts kit according to any one of claims 44 to 48, or any one of claims 49 to 59. Using a medical device prepared by the method described in paragraph 1,
Then, a medical device for nerve, a nerve guide catheter, a nerve microcatheter, a nerve microwire, a nerve stent delivery system and a neuron balloon, a coronary artery medical device, a coronary artery wire, a coronary artery guide catheter, a PTCA angioplasty balloon, a stent delivery system, Using another medical device selected from coronary artery wire, coronary artery guide catheter, PTA angioplasty balloon, stent delivery system;
Including
The method wherein the another medical device is used simultaneously with or subsequent to the first medical device or component kit. 前記別の医療機器は、請求項１乃至６２のいずれか１項に記載された酸化窒素付加物などのRNS付加物又はコーティングシステムを含むことを特徴とする請求項６２に記載の方法。   63. The method of claim 62, wherein the another medical device comprises an RNS adduct or coating system, such as a nitric oxide adduct as described in any one of claims 1 to 62. 血管系への挿入位置は、大腿動脈、橈骨動脈、頚動脈、上腕動脈及び補助の動脈から選ばれることを特徴とする請求項６０乃至６３のいずれか１項に記載の方法。   64. The method according to any one of claims 60 to 63, wherein the insertion position into the vascular system is selected from a femoral artery, a radial artery, a carotid artery, a brachial artery, and an auxiliary artery. 生理的媒体に挿入されたときに酸化窒素及び／又はニトロキシルなどの反応性窒素化学種を放出することができる化合物を、セルジンガー法を行なうなどの血管又は神経血管の手術で使用される医療機器の製造に使用して、前記手術中における挿入シースの挿入に関連した血管けいれん即ち血管収縮を防止及び／又は減少するための、前記化合物の使用であって、
前記医療機器は、挿入シース、拡張器、挿入シース用ガイドワイヤ又はトロッカーから選ばれることを特徴とする、化合物の使用。 Medical devices used in vascular or neurovascular surgery such as performing the Seldinger method for compounds capable of releasing reactive nitrogen species such as nitric oxide and / or nitroxyl when inserted into a physiological medium Use of said compound to prevent and / or reduce vasospasm or vasoconstriction associated with insertion of an insertion sheath during said operation, comprising:
Use of a compound, characterized in that the medical device is selected from an insertion sheath, a dilator, a guide wire for an insertion sheath or a trocar.

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