JP2010508278A - アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法 - Google Patents

アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）：の新規なアニリノピペラジン誘導体、アニリノピペラジン誘導体を含む組成物、及び増殖性障害、癌、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系の障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はプロテインキナーゼの活性に関連する障害を治療又は予防するためにアニリノピペラジン誘導体を使用するための方法に関する。一つの態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法を提供し、この方法は有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体を上記患者に投与することを含む。

Description

（発明の分野）
本発明は新規なアニリノピペラジン誘導体、アニリノピペラジン誘導体を含む組成物、及び増殖性障害、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系の障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はプロテインキナーゼの活性に関連する障害を治療又は予防するためにアニリノピペラジン誘導体を使用する方法に関する。
（発明の背景）
プロテインキナーゼはタンパク質、特にタンパク質中の特定のチロシン、セリン、又はスレオニン残基のヒドロキシル基のホスホリル化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは広範な種類の細胞プロセス、例えば代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存の調節における中核である。未制御の増殖は癌細胞の目印であり、そして２つの様式−促進遺伝子を活動亢進とすること、又は抑制遺伝子を不活性とすることの１つにおいて、細胞***周期の脱調節により顕在化する場合がある。プロテインキナーゼ阻害剤、調節剤又はモジュレータはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えばＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２等）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫ等のキナーゼの機能を改変する。プロテインキナーゼ阻害剤の例は特許文献１及び非特許文献１に記載されている。
サイクリン依存性キナーゼはセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは細胞周期及び細胞増殖の背景にある駆動力である。ＣＤＫ機能の誤調節は多くの重要な固形腫瘍において高頻度で発生する。個々のＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ７、ＣＤＫ８等は細胞周期の進行において異なる役割を果たしており、そしてＧ１Ｓ又はＧ２Ｍ期酵素の何れかとして分類できる。ＣＤＫ２及びＣＤＫ４はそれらの活性が広範な種類のヒトの癌において頻繁に誤調節されることから、特に興味深い。ＣＤＫ２活性は細胞周期のＧ１〜Ｓ期に渡る進行に必要であり、ＣＤＫ２はＧ１チェックポイントの重要な成分の１つである。チェックポイントは細胞周期事象の適切な順序を維持し、そして細胞が攻撃に対して、又は増殖シグナルに対して応答できるようにする働きを有するが、癌細胞における適切なチェックポイントの消失は腫瘍形成性に寄与する。ＣＤＫ２経路は腫瘍サプレッサ機能（例えばｐ５２、ＲＢ及びｐ２７）及び癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成性に影響する。多くの報告がＣＤＫ２の同時活性化剤であるサイクリンＥと阻害剤であるｐ２７との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌及び他の癌において、それぞれ過剰又は過少発現されることを報告している。それらの改変された発現は増大したＣＤＫ２活性レベル及び不良な全体的生存性に相関することが示されている。この観察により、ＣＤＫ２及びその調節経路を癌治療の開発のための興味深い標的としている。
多くのアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合性有機低分子並びにペプチドが癌の潜在的治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献報告されている。特許文献２のコラム１の２３行〜コラム１５の１０行は種々のＣＤＫ及び癌の種々の型へのそれらの関連性に関して良好な説明を与えている。フラボピリドール（下記）は現在ヒト臨床治験が実施されている非選択性のＣＤＫ阻害剤である（非特許文献２）。
他の既知のＣＤＫ阻害剤には、例えば、オロモーシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２４：７７１−７８６（１９９４））及びロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４３：５２７−５３６（１９９７））が包含される。米国特許６，１０７，３０５はＣＤＫ阻害剤として特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。’３０５特許の代表的な化合物は下記：
である。Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３９０５−３９２７（２００２）及びＷＯ０２／１０１６２はＣＤＫ阻害剤として特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
プロテインキナーゼの別のシリーズは細胞周期の進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たしているものである。チェックポイントは例えばＤＮＡ損傷に応答した不適切な時点における細胞周期の進行を防止し、そして、細胞停止時に細胞の代謝バランスを維持し、そして一部の場合においてはチェックポイントの要件が満たされなかった場合にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導することができる。チェックポイント制御はＧ１期（ＤＮＡ合成前）において、そして、Ｇ２において有糸***への進行の前に起こることができる。
チェックポイントの１つのシリーズはゲノムの一体性をモニタリングし、そしてＤＮＡ損傷を感知すれば、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」がＧ１及びＧ２期において細胞周期の進行をブロックし、そしてＳ期への進行を緩徐化する。この作用はＤＮＡ修復プロセスがゲノムの複製前にその役割を完遂できるようにし、そして、この遺伝子物質の新しい娘細胞への後続的分離が起こる。ＣＨＫ１の不活性化はＤＮＡ損傷感覚複合体からのシグナルを伝導することにより有糸***への進行を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害し、そして、抗癌剤又は内因性のＤＮＡ損傷の何れかにより与えられているＤＮＡ損傷により誘導されたＧ２停止を無効化し、そして結果として生じるチェックポイント欠損性細胞の優先的殺傷をもたらす。例えばＰｅｎｇ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１５０２−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１：８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈ等、Ｎａｔｕｒｅ，３６３：３６８−３７１（１９９３）；及びＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙ等、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，５：１４７−１６０（１９９４）参照。
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的な操作は癌の化学療法及び放射線療法の計画において広範な利用性を可能にし、更に、癌細胞の破壊のための選択的根拠として利用するべきヒト癌の「ゲノム不安定性」の共通の目印を与えることができる。多くの要因がＣＨＫ１をＤＮＡ損傷チェックポイント制御における中核的標的として位置付けている。これ及び機能的に関連するキナーゼ、例えばＳ期進行の調節においてＣＨＫ１と協調することが最近発見されたキナーゼであるＣＤＳ１／ＣＨＫ２（例えばＺｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ，３９５：５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２：１８９３−１８９７（１９９８））の阻害剤を解明することは、癌の治療のための価値ある新しい治療実体を与えることができる。
キナーゼの別のグループはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは受容体型（細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインを有する）又は非受容体型（完全に細胞内である）のものであり得る。受容体型チロシンキナーゼは多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体を含む。実際、約２０種の異なるサブファミリーが受容体型チロシンキナーゼについて同定されている。ＨＥＲサブファミリーと表記される１つのチロシンキナーゼのサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。これまで同定されている受容体のこのサブファミリーのリガンドは上皮成長因子、ＴＧＦ−アルファ、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンを包含する。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これはＩＳＮ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを包含する。ＰＤＧＦサブファミリーはＰＤＧＦ−アルファ及びベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩを包含する。ＦＬＫファミリーはキナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察は、Ｐｌｏｗｍａｎ等、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照できる。
非受容体タンパク質チロシンキナーゼの少なくとも１つ、即ちＬＣＫは、架橋抗Ｃｄ４抗体との細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）の相互作用に由来するシグナルのＴ細胞における伝導を媒介すると考えられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）に記載されている。チロシンキナーゼの非受容体型は又、多くのサブファミリー、例えばＳｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含む。これらのサブファミリーの各々は更に種々の受容体に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大のものの１つであり、そしてＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを包含する。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成性に関連付けられている。チロシンキナーゼの非受容体型のより詳細な考察は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照できる。
細胞周期制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼは又、既存血管から新しい毛細管が形成される機序である血管形成における重要な役割を果たしている。必要時には血管系は組織及び臓器の適切な機能遂行を維持するために新しい毛細管ネットワークを形成する潜在性を有する。しかしながら、成人においては、血管形成はかなり制限され、創傷治癒及び月経時の子宮内膜の血管新生の過程においてのみ起こる。一方、望ましくない血管形成は数種の疾患、例えば網膜症、乾癬、慢性関節リューマチ、加齢関連黄斑変性、及び癌（固形腫瘍）の目印である。血管形成過程に関与していることが示されているプロテインキナーゼは成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー、即ちＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）として、そしてＦＬＫ１としても知られている）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）；及びＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）を包含する。
内皮細胞上にのみ発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は強力な血管形成成長因子ＶＥＧＦに結合し、そしてその細胞内キナーゼ活性の活性化を介してその後の情報伝達を媒介する。即ち、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接の阻害は、情報伝達を媒介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体で観察されている通り、内因性ＶＥＧＦの存在下であっても血管形成の低減をもたらすと予測される（Ｓｔｒａｗｎ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６：３５４０−３５４５（１９９６）参照）。Ｍｉｌｌａｕｅｒ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６：１６１５−１６２０（１９９６）。更に又、ＶＥＧＦ−Ｒ２の成人における機能はＶＥＧＦの血管形成活性を媒介することによるものを越えてはいないと考えられる。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は殆ど毒性を呈さないことが期待される。
同様に、ＦＧＦＲは血管形成成長因子ａＦＧＦ及びｂＦＧＦに結合し、そして後の細胞内情報伝達を媒介する。特定の大きさに到達している固形腫瘍における血管形成を誘導する場合に、ｂＦＧＦ等の成長因子が重要な役割をはたしていることが近年示唆されている。Ｙｏｓｈｉｊｉ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７：３９２４−３９２８（１９９７）。しかしながらＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは身体全体に渡る多くの異なる細胞型において発現され、そして成人における他の正常な生理学的過程において重要な役割を果たす場合と果たさない場合がある。しかしなお、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子阻害剤の全身投与は顕著な毒性を伴うことなくマウスにおいてｂＦＧＦ誘導血管形成をブロックしたことが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄ等、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１７：５９９６−５９０４（１９９８）。
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）は血管形成において役割を果たしていることがわかっている、内皮細胞上のみで発現される別の受容体チロシンキナーゼである。因子アンジオポエチン−１の結合はＴＥＫのキナーゼドメインの自己ホスホリル化をもたらし、そして内皮周囲の支持細胞との内皮細胞の相互作用を媒介すると考えられる情報伝達過程をもたらすことにより、新規に形成された血管の成熟化を促進する。一方、因子アンジオポエチン−２はＴＥＫ上のアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、血管形成を途絶させると考えられる。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５５−６０（１９９７）。
キナーゼＪＮＫはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは炎症応答、ストレス応答、細胞増殖、アポトーシス、及び腫瘍形成において重要な役割を果たしている。ＪＮＫキナーゼ活性は種々の刺激物質、例えばプロ炎症サイトカイン（ＴＮＦ−アルファ及びインターロイキン−１）、リンパ球同時刺激受容体（ＣＤ２８及びＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷性化学物質、放射線、及びＦａｓシグナリングにより活性化され得る。ＪＮＫノックアウトマウスで得られた結果はＪＮＫがアポトーシス誘導及びＴヘルパー細胞の分化に関与していることを示している。
Ｐｉｍ−１は小型のセリン／スレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の上昇した発現レベルがリンパ様及び骨髄様の悪性疾患において検出されており、最近では、Ｐｉｍ−１は前立腺癌における予後マーカーとして認識されている。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ，”Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｐｉｍ−１ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｐａｒｔｎｅｒｓ”，Ａｎｎａｌｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．ＤＯ ｓａ−Ｔｏｍ．６１６（２００５年８月３０日）。ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は悪性細胞においては、細胞生存因子として機能し、アポトーシスを防止する場合がある。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｓｈａｙ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ３：１７０−１８１（２００５）。
オーロラキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）は結腸癌、乳癌及び他の固形腫瘍等のヒトの癌において関与を示唆されているセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。Ａｕｒｏｒａ−Ａ（場合によりＡＩＫとも称される）は細胞周期を調節するタンパク質のホスホリル化事象に関与していると考えられている。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａは有糸***の間の染色体の正確な分離を制御する場合に役割を果たし得る。細胞周期の誤調節は細胞増殖及び他の異常をもたらす場合がある。ヒト結腸癌組織においては、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃは過剰発現されることがわかっている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等、ＥＭＢＯ Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）参照）。
ｃ−Ｍｅｔは肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）に対するチロシンキナーゼ受容体に関してコードする原癌遺伝子である。ｃ−Ｍｅｔタンパク質は上皮細胞において大部分が発現され、そしてその機能のために肝細胞成長因子受容体、即ちＨＧＦＲとしても知られている。ＨＧＦ／ＳＦがｃ−Ｍｅｔを活性化すると、後者が次に多くのキナーゼ経路、例えばＲａｓからＲａｆへ、そしてＭｅｋへ、そしてマイトジェン活性化プロテインキナーゼＥＲＫ１へ、そして転写因子ＥＴＳ１への経路を活性化する場合がある。Ｍｅｔシグナリングはヒトの癌の病因及び悪性進行性に関与を示唆されている（Ｂｉｒｃｈｍｅｔｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４：９１５−９２５（２００３）；Ｚｈａｎｇ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８８：４０８−４１７（２００３）；及びＰａｕｍｅｌｌａ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：２３０９−２３１９（２００２）参照）。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２又はＭＫ２）は多数のｐ３８ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は多くの急性又は慢性の炎症性疾患、例えば慢性関節リューマチ及び炎症性腸疾患に関与している、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）等のサイトカインの生産の重要な細胞内調節剤である。ＭＫ２は非刺激細胞の核内に所在し、そして、刺激時には細胞質に転位し、チューブリン及びＨＳＰ２７をホスホリル化及び活性化する。ＭＫ２は心不全、脳虚血傷害、ストレス耐性の調節及びＴＮＦ−αの生産にも関与する（Ｄｅａｋ等、ＥＭＢＯ，１７：４４２６−４４４１（１９９８）；Ｓｈｉ等、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３：１５１９−１５３６（２００２）；Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：３７２−３７７（２００４）；及びＳｈｉｒｏｔｏ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，３８：９３−９７（２００５）参照）。
異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療又は予防するためのプロテインキナーゼの有効な阻害剤が必要とされている。更に、キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼに対する高い親和性並びに他のプロテインキナーゼと対比した場合の高い選択性の両方を保有することが望ましい。容易に合成されてよく、そして細胞増殖の強力な阻害剤である低分子化合物は、例えばＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫ及びＣＤＫ／サイクリン複合体及び受容体型及び非受容体型の両方のチロシンキナーゼ等の、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤であるものである。
国際公開第０２／２２６１０号パンフレット 米国特許第６，４１３，９７４号明細書
Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２２２−２３６（２００３） Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６：２９８６−２９９９（１９９８）
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
［式中、破線は任意及び追加的な結合であり、そして、
式中、
Ｒ１は窒素含有ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクレニルであり、ここでＲ１は環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残余に連結しており、そしてここで窒素含有ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクレニル基は場合により、そして独立してアルキル、シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−アリール、−アリーレン−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−（Ｏ−アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキル、−ヘテロシクリル−Ｏ−アルキレン−（Ｏ−アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキル、−ヘテロシクリルアルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−ヘテロシクリル−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ−アルキル、−ヘテロシクリル−Ｏ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｏ−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される１個以上の基で置換されており、そしてここで窒素含有ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクレニル基は場合によりアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合し得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ２及びＲ２が結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
Ｒ３はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ３及びＲ３ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ４の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ５はＨ、アルキル、アリール、−ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
Ｒ６はＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ８の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）ｍ−シクロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、アルキル、−（アルキレン）ｍ−ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）ｍ−シクロアルキルであり；
Ｒ１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１０とＲ１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１０ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又は何れかのＲ１１及びＲ１１が結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
Ｒ１２の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；
Ａｒは、Ａｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ２及びＲ３は各々水素以外であるように、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここでアリーレン又はヘテロアリーレンはその隣接環炭素原子の何れかの２個を介して連結し、そしてここでアリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換され得、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ２から選択され；
Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで両方のＲ４基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し得、それらの各々が更に置換され得；
ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
Ｚは、任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ７）−であるように、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｐは０又は１である］を有する化合物及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物（「アニリノピペラジン誘導体」）はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であり得る。
別の態様において、上記アニリノピペラジン誘導体は増殖性障害、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系の障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はタンパク質キナーゼの活性に関連する障害（各々が「状態」である）を治療又は防止するために有用であり得る。
別の態様において、本発明は少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体の有効量及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。この組成物は患者における状態を治療又は予防するために有用であり得る。
なお別の態様において、本発明は患者における状態を治療又は予防するために有用である方法を提供し、この方法は少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体の有効量を患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法を提供し、この方法は少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体の有効量を患者に投与することを含む。
別の態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法を提供し、この方法は少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体、および少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体ではない追加的な抗癌剤を患者に投与することを含み、ここで投与される量は一緒になって癌を治療するために有効な量である。
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体及び／又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグを提供する。アニリノピペラジン誘導体は患者における状態を治療又は予防するために有用であり得る。
定義及び省略形
上記及び本開示全体に渡って、特段の記載が無い限り以下の用語は下記意味を有すると理解するものとする。
「アシル」とは、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。１つの実施形態において、アシルは低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定例はホルミル、アセチル及びプロパノイルを包含する。
「アルコキシ」とは、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシを包含する。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定例はメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。親部分への結合はカルボニルを介する。
「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキル基は鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態においては、アルキル基は鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を指す。アルキル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なっていてよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルを包含する。１つの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」である。
「アルキルアリール」とはアルキル及びアリーレンが前述の通りであるアルキル−アリーレン−基を意味する。１つの実施形態において、アルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部分への結合はアリーレン基を介する。
「アルキルスルホニル」とはアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。１つの実施形態において、基はアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介する。
「アルキルチオ」とはアルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の非限定例は、メチルチオ及びエチルチオを包含する。アルキルチオ基は硫黄原子を介して親部分に結合する。
「アルケニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルケニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し；別の実施形態においては、アルケニル基は鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を指す。アルケニル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なってよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルを包含する。
「アルキレン」とはアルキル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。アルキレン基の非限定例は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を包含する。１つの実施形態において、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は鎖状である。
「アルケニレン」とは上記定義したアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルケニレンの非限定例は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を包含する。
「アルキニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し；別の実施形態においては、アルキニル基は鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を指す。適当なアルキニル基の非限定例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルを包含する。アルキニル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なってよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は独立してアルキル、アリール及びシクロアルキルよりなる群から選択される。
「アルキニルアルキル」とはアルキニル及びアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。１つの実施形態において、アルキニルアルキルは低級アルキニル及び低級アルキル基を含有する。親分子への結合はアルキルを介する。適当なアルキニルアルキル基の非限定例はプロパルギルメチルを包含する。
「アラルキルオキシ」とはアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の非限定例はベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシを包含する。親分子への結合はエーテル酸素を介する。
「アラルコキシカルボニル」とはアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定例はベンジルオキシカルボニルである。親分子への結合はカルボニルを介する。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とはアリール及びアルキレンが前述の通りであるアリール−アルキレン基を意味する。１つの実施形態において、アラルキルは低級アルキレン基を含む。適当なアラルキル基の非限定例はベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルを包含する。親分子への結合はアルキレン基を介する。
「アラルキルチオ」とはアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親分子への結合は硫黄を介する。
「アリール」とは約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は場合により１つ以上の「環系置換基」により置換されていてよく、これは同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書において定義する通りである。適当なアリール基の非限定例はフェニル及びナフチルを包含する。
「アリーレン」とはアリール基を意味し、アリール基の環炭素原子の１つに連結している水素原子が単結合で置き換えられている。
「アリールオキシ」とはアリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適当なアリールオキシ基の非限定例はフェノキシ及びナフトキシを包含する。親分子への結合はエーテル酸素を介する。
「アリールオキシカルボニル」とはアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定例はフェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルを包含する。親分子への結合はカルボニルを介する。
「アリールスルホニル」とはアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親分子への結合はスルホニルを介する。
「アリールチオ」とはアリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオの非限定例はフェニルチオ及びナフチルチオを包含する。親分子への結合は硫黄を介する。
「ベンゾ縮合シクロアルキル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のシクロアルキル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定例はインダニル及びテトラヒドロナフチレニルである。
「ベンゾ縮合シクロアルケニル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定例はインデニルを包含する。
「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロシクリルの非限定例はインドリニル及び２，３−ジヒドロベンゾフランを包含する。
「ベンゾ縮合ヘテロアリール」とはベンゼン環に縮合した上記定義のヘテロアリール部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリールの非限定例はインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル及びベンゾチオフェニルである。
「組成物」とは特定量で特定成分を含む生成物、並びに、特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる何れかの生成物を意味する。
「シクロアルキル」とは約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキル基は場合により、同じか又は異なっていてよく、そして上記定義された１つ以上の「環系置換基」で置換されていてよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。適当な多環式シクロアルキルの非限定例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を包含する。
「シクロアルキルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したシクロアルキル部分を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの非限定例はシクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を包含する。
「シクロアルケニル」とは約３〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの環内炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルケニル基は約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態においては、シクロアルケニル基は約５〜約７個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基は場合により、同じか又は異なっていてよく、上記定義された１つ以上の「環系置換基」で置換されていてよい。適当な単環式シクロアルケニルの非限定例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を包含する。適当な多環式シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
「シクロアルケニルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したシクロアルケニル部分を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの非限定例はシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を包含する。
「有効量」又は「治療有効量」とは、状態に罹患した患者に投与した場合に所望の治療、改善、抑制又は予防的な作用をもたらすことにおいて有効である、アニリノピペリジン誘導体及び／又は追加的治療薬、又はその組成物の量を意味する。本発明の複合療法においては、有効量とは各々の個々の薬剤、又は全体としての組み合わせを指すことができ、ここで、投与される全ての薬剤の量は共に有効であるが、組み合わせの成分薬剤は個々では有効量で存在しなくてもよい。
「ハロ」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロは−Ｃｌ又は−Ｂｒを指す。別の実施形態においては、ハロは−Ｆを指す。
「ハロアルキル」とはアルキル基の水素原子の１つ以上がハロゲンで置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態においては、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子を有する。ハロアルキル基の非限定例は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３を包含する。
「ヘテロアリール」とは約５〜約１４個の環原子を含み、１〜４個の環原子が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、そして残余の環原子が炭素原子である芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５〜６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書後述において定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結され、そして、ヘテロアリールの何れかの窒素原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシドとなることができる。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記定義したヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールの非限定例はピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを包含する）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等も包含する。「ヘテロアリール」という用語は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等も指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリールである。別の実施形態においては、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。
「ヘテロアリーレン」という用語は本明細書においては、ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基の環原子の１つに連結している水素原子が単結合で置き換えられている。
「ヘテロアリールアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロアリール部分を意味する。適当なヘテロアリールの非限定例は２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を包含する。
「ヘテロシクリル」とは１〜４個の環原子が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、そして残余の環原子が炭素原子である３〜約１０個の環原子を含有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は約５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は５〜６個の環原子を有する。環系内には隣接する酸素及び／又は硫黄の原子は存在しない。ヘテロシクリル環中の何れかの−ＮＨ基は保護された、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として存在してよく；そのような保護されたヘテロシクリル基は本発明の部分とみなす。「ヘテロシクリル」という用語は、アリール（例えばベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合した上記定義のヘテロシクリルも包含する。ヘテロシクリル基は、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書後述において定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドとなることができる。単環式ヘテロシクリル環の非限定例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を包含する。ヘテロシクリル基の環炭素原子はカルボニル基として官能性付与されていてよい。そのようなヘテロシクリル基の代表例はピロリジニル：
である。
１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は５員のヘテロシクリルである。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は６員のヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロシクリル部分を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの非限定例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を包含する。
「ヘテロシクレニル」とは、ヘテロシクリル基が３〜１０個の環原子及び少なくとも１つの環内炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を含有する上記定義したヘテロシクリル基を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態においては、ヘテロシクレニル基は単環式であり、そして５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクレニル基は場合により１つ以上の環系により置換されていてよく、ここで「環系置換基」は上記定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドとなることができる。ヘテロシクレニル基の非限定例は１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を包含する。ヘテロシクレニル基の環炭素原子はカルボニル基として官能性付与されていてよい。そのようなヘテロシクレニル基の代表例は：
である。
１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロシクレニル基は５員のヘテロシクレニルである。
「ヘテロシクレニルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロシクレニル部分を意味する。
留意すべきは、本発明のヘテロ原子含有環系においてはＮ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、また、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ又はＳは存在しない。即ち、例えば環：
において、２及び５を付記した炭素に直接結合する−ＯＨは無い。
さらに留意すべきは、互変異性型、例えば部分：
は本発明の特定の実施形態において等価とみなす。
「ヘテロアラルキル」とはヘテロアリール及びアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。１つの実施形態において、ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定例はピリジルメチル、及びキノリン−３−イルメチルを包含する。親部分への結合はアルキルを介する。
「ヒドロキシアルキル」とはアルキル基の１つ以上の水素原子が−ＯＨ基により置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定例は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を包含する。
「窒素含有ヘテロアリール」とは少なくとも１つの環窒素原子を有する上記定義したヘテロアリール基を意味する。１つの実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は５員である。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロアリール基は６員である。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロアリール基はベンゼン環に縮合している。なお別の実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基はシクロアルキル環に縮合している。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロアリール基はヘテロシクリル環に縮合している。更なる実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基はヘテロアリール環に縮合している。窒素含有ヘテロアリール基の代表例は少なくとも１つの環窒素原子を含有する「ヘテロアリール」の定義において上記列挙した通りのヘテロアリール基の全ての例を包含する。
「窒素含有ヘテロシクリル」とは少なくとも１つの環窒素原子を有する上記定義したヘテロシクリル基を意味する。１つの実施形態において、窒素含有ヘテロシクリル基は５員である。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロシクリル基は６員である。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロシクリル基はベンゼン環に縮合している。なお別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクリル基はシクロアルキル環に縮合している。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロシクリル基はヘテロシクリル環に縮合している。更なる実施形態において、窒素含有ヘテロシクリル基はヘテロアリール環に縮合している。窒素含有ヘテロシクリル基の代表例は少なくとも１つの環窒素原子を含有する「ヘテロシクリル」の定義において上記列挙した通りのヘテロシクリル基の全ての例を包含する。
「窒素含有ヘテロシクレニル」とは少なくとも１つの環窒素原子を有する上記定義したヘテロシクレニル基を意味する。１つの実施形態において、窒素含有ヘテロシクレニル基は５員である。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロシクレニル基は６員である。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロシクレニル基はベンゼン環に縮合している。なお別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクレニル基はシクロアルキル環に縮合している。別の実施形態においては、窒素含有ヘテロシクレニル基はヘテロシクリル環に縮合している。更なる実施形態において、窒素含有ヘテロシクレニル基はヘテロアリール環に縮合している。窒素含有ヘテロシクレニル基の代表例は少なくとも１つの環窒素原子を含有する「ヘテロシクレニル」の定義において上記列挙した通りのヘテロシクレニル基の全ての例を包含する。
「患者」とはヒト又は非ヒト哺乳類である。１つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態においては、患者は非ヒト哺乳類、例えば限定しないがサル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ又はウサギである。別の実施形態においては、患者は愛玩動物、例えば限定しないがイヌ、ネコ、ウサギ、ウマ又はフェレットである。１つの実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態においては、患者はネコである。
化合物に関する「精製された」、「精製された形態における」又は「単離及び精製された形態における」という用語は、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、又は天然に存在する原料から、又はその組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態を指す。即ち、化合物に関する「精製された」、「精製された形態における」又は「単離及び精製された形態における」という用語は、本明細書に記載するか、又は当該分野で周知の標準的な分析手法により特徴付けされ得る十分な純度での、本明細書に記載するか、又は当該分野で周知の精製プロセス（例えばクロマトグラフィ、再結晶等）から得られた後の上記化合物の物理的状態を指す。
「環系置換基」とは例えば環系上の使用可能な水素を置き換える芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なっていてよく、各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−及びＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から選択され、ここでＹ１及びＹ２は同じかまたは異なっていてよく、そして独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び−アルキレン−アリールよりなる群から選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの使用可能な水素（各炭素上に１Ｈ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もある。そのような部分の例はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−等であり、これらは例えば：
等の部分を形成する。
「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素が指定された群からの選択肢により置き換えられていることを意味するが、ただし、既存の状況下における指定された原子の正常な価数が超過されてはならず、そして置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基及び／又は可変部の組み合わせはそのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び、効能のある治療薬への製剤化に対して存続可能である程度に十分頑健である化合物を意味する。
「場合により置換された」という用語は特定の基、ラジカル又は部分による任意の置換を意味する。
留意すべきは、本明細書に示す本文、スキーム、実施例及び表において満足されていない原子価を有する何れかの炭素原子又はヘテロ原子はその原子価を満足するために十分な数の水素原子を有するものとみなす。
化合物における官能基が「保護されている」と称される場合、このことは、その基が、化合物反応時に保護された部位における望ましくない副反応を排除するように修飾された形態にあることを意味する。適当な保護基は当業者に認識されており、そして標準的な参考書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより認識できる。
何れかの可変部（例えばアリール、複素環、Ｒ２等）が本明細書に記載する何れかの構成成分又は何れかの化学構造又は式において一回以上発生する場合、各々の発生に対するその定義は、他の各発生におけるその定義から独立している。
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた本明細書において意図される。プロドラッグに関する考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語はインビボで変換されてアニリノピペラジン誘導体を与える化合物（例えば薬剤前駆体）又は該化合物の製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を意味する。変換は種々の機序（例えば代謝又は化学的なプロセス）により、例えば血中の加水分解を介して起こる場合がある。プロドラッグの使用の考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
例えばアニリノピペラジン誘導体又は化合物の製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは酸基の水素原子の、ある基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニルオキシ）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等による置き換えにより形成されたエステルを含むことができる。
同様に、アニリノピペラジン誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子の、ある基、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルによる置き換えにより形成することができ、ここで、各α−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）等から選択される。
アニリノピペラジン誘導体がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグはアミン基の水素原子の、ある基、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルによる置き換えにより形成することができ、ここでＲ及びＲ’は各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシル、又は天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル等である。
１つ以上の本発明の化合物は非溶媒和型並びに製薬上許容しうる溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和型で存在してよく、そして、本発明は溶媒和型及び非溶媒和型の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」とは１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には種々の程度のイオン結合及び共有結合、例えば水素結合が関与している。特定の例においては、溶媒和物は例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合は、単離が可能となる。「溶媒和物」には溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方が包含される。適当な溶媒和物の非限定例はエタノレート、メタノレート等を包含する。「水和物」とは溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
１つ以上の本発明の化合物は場合により溶媒和物に変換されていてよい。溶媒和物の製造は一般的に知られている。即ち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は酢酸エチル中での、並びに、水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造はＥ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ等、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定プロセスでは、周囲温度より高温において所望量の所望の溶媒（有機性又は水又はその混合物）中に本発明の化合物を溶解し、そして結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次に結晶を標準的な方法で単離する。例えばＩＲ分光分析等の分析手法により溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
アニリノピペラジン誘導体は本発明の範囲内にやはり包含される塩を形成できる。本明細書においてアニリノピペラジン誘導体に言及する場合は、特段の記載が無い限り、その塩も包含するものと理解される。本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、無機酸及び／又は有機酸によって形成された酸性塩、並びに、無機塩基及び／又は有機塩基によって形成された塩基性塩を指す。更に又、アニリノピペラジン誘導体が塩基性部分、例えば限定しないがピリジン又はイミダゾール、及び、酸性部分、例えば限定しないがカルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、そして本明細書において使用する場合は「塩」という用語に包含される。製薬上許容しうる（即ち非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、アニリノピペラジン誘導体を酸又は塩基のある量、例えば等量と、例えば塩が沈殿する媒体中で、又は水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することにより形成してよい。
例示される酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）等を包含する。更に、塩基性の医薬品化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌ等、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｂｅｒｇｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウエブサイト上）により考察されている。これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
例示される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば有機アミン）による塩、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸による塩を包含する。塩基性の窒素含有基は低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）及び他のもの等の試薬を用いて四級化してよい。
全てのこのような酸性塩及び塩基性塩は本発明の範囲内の製薬上許容しうる塩であることが意図され、そして全ての酸性塩及び塩基性塩は本発明の目的のための相当する化合物の遊離の形態に等価であるとみなす。
本発明の化合物の製薬上許容しうるエステルは以下の群、即ち：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は直鎖又は分枝鎖アルキル（例えばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばフェニル、場合により例えばハロゲンＣ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシ又はアミノにより置換されている）；（２）スルホネートエステル、例えばアルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル、又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステル、及び（５）モノ−、ジ−、又はトリホスフェートエステルを包含する。ホスフェートエステルは、例えばＣ１−２０アルコール又はその反応性誘導体により、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化しされていてよい。
アニリノピペラジン誘導体、及びその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグはその互変異性型において（例えばアミド又はイミドエーテルとして）存在してよい。全てのそのような互変異性型は本発明の部分として意図される。
アニリノピペラジン誘導体は不斉中心又はキラル中心を含有してよく、従って、異なる立体異性型として存在する。アニリノピペラジン誘導体の全ての立体異性型、並びにその混合物は、ラセミ混合物も含めて、本発明の部分を形成する。更に、本発明は全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、アニリノピペラジン誘導体が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマー混合物は当該分野で良く知られている方法により、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶により、それらの物理的化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、場合により活性な適当な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。また、いくらかのアニリノピペラジン誘導体はアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、本発明の部分と考えられる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣを用いることにより分離できる。
アニリノピペラジン誘導体は種々異なる互変異性型として存在してよく、そして全てのそのような形態は本発明の範囲に包含される。更に、例えば化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミンの形態も本発明に包含される。
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを包含）の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）、例えば種々の置換基上の不斉炭素によって存在してよいもの、例えばエナンチオマー型（不斉炭素不在下でも存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型、並びに位置異性体（例えば４−ピリジル及び３−ピリジル）が本発明の範囲に包含されるものとする（例えばアニリノピペラジン誘導体が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲に包含される。更に、例えば化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミンの形態も本発明に包含される。）。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含有していなくてよく、或いは、例えばラセミ混合物として、又は、全ての他の、又は他の選択された立体異性体と、混合されていてよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ配置又はＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語は本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ混合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
本発明は、天然に通常存在する原子の質量又は質量数とは異なる原子の質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられているという事実以外は本明細書に記載するものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを包含する。
特定の同位体標識アニリノピペラジン誘導体（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化（即ち３Ｈ）及び炭素１４（即ち１４Ｃ）同位体は、それらが容易に調製及び検出できることから特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）による置換はより大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えばインビボ半減期の増大、又は必要用量の低減）をもたらす場合があり、そしてこのため、一部の状況においては好ましい場合がある。同位体標識アニリノピペラジン誘導体は一般的に後述するスキーム及び／又は実施例に開示する手順と類似のものに従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置換することにより、調製できる。
アニリノピペラジン誘導体の、そしてアニリノピペラジン誘導体の塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体の多形体は本発明に包含されることを意図している。
以下の略記法を後述において使用し、そして以下の通りの意味を有しており、即ち：
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析であり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＮＭＲは核磁気共鳴であり、
ＰＢＳはリン酸塩緩衝食塩水であり、
ＳＰＡはシンチレーション近接アッセイであり、
Ｔｆはトリフレートであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、そして、
キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンである。
式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体
本発明は式（Ｉ）：
［式中、破線は任意及び追加的な結合であり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に関して上記定義した通りである］のアニリノピペラジン誘導体、及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。
１つの実施形態において、Ｒ１は窒素含有ヘテロアリールである。
別の実施形態においては、Ｒ１は窒素含有ヘテロシクリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１は窒素含有ベンゾ縮合ヘテロアリールである。
なお別の実施形態において、Ｒ１は窒素含有ベンゾ縮合ヘテロシクリルである。
１つの別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−モルホリニルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−ピロリニルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−イミダゾリルである。
なお別の実施形態において、Ｒ１はＮ−イミダゾリニルである。
更に別の実施形態において、Ｒ１はＮ−ピラゾリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−ピラゾリニルである。
更なる実施形態において、Ｒ１はＮ−ピラゾリジニルである。
１つの別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−イソキサゾリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−イソチアゾリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−オキサジアゾリルである。
なお別の実施形態において、Ｒ１はＮ−トリアゾリルである。
更に別の実施形態において、Ｒ１はＮ−チアジアゾリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−チオモルホリニルである。
更なる実施形態において、Ｒ１はＮ−ピペラジニルである。
１つの別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−インドリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−イソインドリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−インドリニルである。
なお別の実施形態において、Ｒ１はＮ−インダゾリルである。
更に別の実施形態において、Ｒ１はＮ−ベンズイミダゾリルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−ベンズチアゾリルである。
更なる実施形態において、Ｒ１はＮ−キノリニルである。
更なる実施形態において、Ｒ１はＮ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。
１つの別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−イソキノリニルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−シンノリニルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−フタリジニルである。
なお別の実施形態において、Ｒ１はＮ−キナゾリニルである。
更に別の実施形態において、Ｒ１はＮ−キノキサリニルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−ナフチリジニルである。
更なる実施形態において、Ｒ１はＮ−プテリジニルである。
別の実施形態においては、Ｒ１はＮ−カルバゾリルである。
１つの実施形態において、Ｒ１は：
である。
別の実施形態においては、Ｒ１は：
である。
１つの実施形態において、Ｒ１は：
である。
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ２は−アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ２は−α−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ２は−β−ＣＨ３である。
更なる実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−ＮＨ２である。
１つの実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ２は−α−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ２は−β−ＮＨ２である。
更なる実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−ＮＨ２である。
更に別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＨ２である。
１つの実施形態において、Ｒ２及びＲ２が結合している炭素原子はカルボニル基を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ３及びＲ３ａは各々−Ｈである。
なお別の実施形態において、Ｒ３は−アルキルである。
別の実施形態においては、Ｒ３はハロアルキルである。
更に別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ３は−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
別の実施形態においては、Ｒ３は−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９である。
別の実施形態においては、Ｒ３は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２である。
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ３は−α−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ３は−β−ＣＨ３である。
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ３は−α−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ３は−β−ＮＨ２である。
更なる実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−ＮＨ２である。
更に別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２である。
１つの実施形態において、Ｒ３及びＲ３ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成する。
別の実施形態においては、Ｒ３及びＲ３ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態においては、Ｒ３及びＲ３ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は各々−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ２はアルキルであり、そしてＲ３は−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３はアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ１０ａは−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１０ａは各々−Ｈである。
なお別の実施形態において、Ｒ１０は−アルキルである。
別の実施形態においては、Ｒ１０はハロアルキルである。
更に別の実施形態において、Ｒ１０はヒドロキシアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１０は−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
別の実施形態においては、Ｒ１０は−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９である。
別の実施形態においては、Ｒ１０は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２である。
１つの実施形態において、Ｒ１０は−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ１０は−α−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ１０は−β−ＣＨ３である。
１つの実施形態において、Ｒ１０は−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ１０は−α−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ１０は−β−ＮＨ２である。
更なる実施形態において、Ｒ１０は−アルキレン−ＮＨ２である。
更に別の実施形態において、Ｒ１０は−ＣＨ２ＮＨ２である。
１つの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成する。
別の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ１１は−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｒ１１は−アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ１１は−α−ＣＨ３である。
別の実施形態においては、Ｒ１１は−β−ＣＨ３である。
更なる実施形態において、Ｒ１１は−アルキレン−ＮＨ２である。
１つの実施形態において、Ｒ１１は−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ１１は−α−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、Ｒ１１は−β−ＮＨ２である。
更なる実施形態において、Ｒ１１は−アルキレン−ＮＨ２である。
更に別の実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。
１つの実施形態において、Ｒ１１及びそれが結合している炭素原子はカルボニル基を形成する。
１つの実施形態において、ｎ及びｐは各々１であり、そしてＲ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
別の実施形態においては、ｎ及びｐは各々１であり、そしてＲ２、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
なお別の実施形態において、ｎ及びｐは各々１であり、そしてＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
１つの実施形態において、Ｚは−Ｎであり；ｎ及びｐは各々１であり；そしてＲ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
別の実施形態において、Ｚは−Ｎであり；ｎ及びｐは各々１であり；そしてＲ２、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
なお別の実施形態において、Ｚは−Ｎであり；ｎ及びｐは各々１であり；そしてＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
１つの実施形態において、Ａｒはアリールである。
別の実施形態においては、Ａｒは：
である。
１つの実施形態において、Ａｒはヘテロアリールである。
別の実施形態においては、Ａｒは：
である。
別の実施形態においては、Ａｒは：
である。
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−である。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｏ−である。
なお別の実施形態において、Ｗは−Ｓ−である。
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そして両方のＲ４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になってシクロアルキル基を形成する。
る。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そして両方のＲ４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になってヘテロシクリル基を形成する。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そして両方のＲ４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になって式：
を有する基を形成する。
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そして各Ｒ４基はＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、５又は６員のヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そして各Ｒ４基はＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（アルキル）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ３）−である。
なお別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。
１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ３）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−ＮＳ（Ｏ）２アルキル）−である。
なお別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。
１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（−ＣＨ２ＮＨ２）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（−ＮＨアルキル）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−である。
なお別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ２−である。
更に別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−である。
なお別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）−である。
更なる実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）−である。
１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＯＨ）（アルキル）−である。
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＯＨ）（−アルキレン−ＯＨ）−である。
別の実施形態においては、ｎは０であり；ｐは１又は２であり；Ｚは−Ｎ−であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈであり；Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり；そして両方のＲ４基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になって式：
を有する基を形成する。
１つの実施形態において、ｎは０であり；ｐは１又は２であり；Ｚは−Ｎ−であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈであり；Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで各Ｒ４基はＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、５又は６員のヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。
別の実施形態においては、ｎは０であり；ｐは１又は２であり；Ｚは−Ｎ−であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈであり；Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで各Ｒ４基はＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｙは−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｙは−ハロ、−アルキル、又は−ＣＮである。
別の実施形態においては、Ｙはメチルである。
１つの実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ７）−である。
別の実施形態においては、Ｚは−Ｃ−であり、そして任意及び追加的結合が存在する。
別の実施形態においては、Ｚは−ＣＨ−である。
なお別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（アルキル）−である。
更に別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（ＯＨ）−である。
別の実施形態においては、Ｚは−Ｃ（−Ｏ−アルキル）−である。
なお別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（−ＣＦ３）−である。
更なる実施形態において、Ｚは−Ｎ−である。
１つの実施形態においてｎは０である。
別の実施形態においては、ｎは１である。
別の実施形態においては、ｎは２である。
１つの実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、そしてＺは−Ｎ−である。
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、そしてＺは−Ｎ−である。
別の実施形態においては、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−Ｈである。
なお別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−Ｈである。
更に別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、そしてＲ３ａは−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−β−ＮＨ２である。
更なる実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−ＮＨ２である。
更なる実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−α−ＮＨ２である。
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−Ｈである。
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−Ｈである。
なお別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）（アルキル）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−Ｈである。
１つの実施形態において、Ｙは−Ｈである。
別の実施形態においては、Ｙは−ハロ、−アルキル、又は−ＣＮである。
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＺは−Ｎ−である。
別の実施形態においては、Ｒ２は−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、そしてＺは−Ｎ−である。
１つの実施形態において、Ａｒはフェニルであり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＺは−ＣＨ−である。
１つの実施形態において、任意の二重結合が存在する。
別の実施形態においては、任意の二重結合は存在しない。
１つの実施形態において、基：
は：
である。
別の実施形態においては、基：
は：
である。
１つの実施形態において、基：
は：
であり、そして基Ｒ１は：
である。
別の実施形態においては、基：
は：
であり、そして基Ｒ１は：
である。
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；そしてｐは１である。
別の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；ｐは１であり；そしてＷは−Ｃ（Ｒ４）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−である。
１つの実施形態において、ｐは１であり、そしてｎは０である。
別の実施形態においては、ｐは１であり、そしてｎは１である。
別の実施形態においては、ｐは１であり、そしてｎは２である。
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；そしてｐは１であり；そしてＷはＮＨである。
別の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；ｐは１であり；そしてＷは−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｒ４）（ＮＨ２）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。
別の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；ｐは１であり；そしてＷは−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで両方のＲ４基及びそれらが結合している炭素原子は一緒になって４〜７員のヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；ｐは１であり；Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり；そしてＡｒは：
である。
別の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；ｐは１であり；Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり；そしてＡｒは：
である。
別の実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；ｐは１であり；Ｗは−Ｃ（Ｒ４）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり；そしてＡｒは：
である。
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは相互に独立して選択される。
１つの実施形態において、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）：
［式中、ＸはＣＨ又はＮであり、そしてＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである］を有する。
１つの実施形態において、アニリノピペラジン誘導体はＸがＣＨである式（ＩＡ）を有する。
別の実施形態においては、アニリノピペラジン誘導体はＸがＮである式（ＩＡ）を有する。
別の実施形態においては、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）を有し、ここでＲ１は窒素含有ヘテロアリールであり、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通り場合により置換されていてもよい。
別の実施形態においては、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）を有し、ここでＲ１は窒素含有ヘテロシクリルであり、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通り場合により置換されていてもよい。
別の実施形態においては、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）を有し、ここでＲ１は窒素含有ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通り場合により置換されていてもよい。
別の実施形態においては、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）を有し、ここでＲ１は窒素含有ベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通り場合により置換されていてもよい。
１つの実施形態において、Ｒ１は：
である。
別の実施形態においては、Ｒ１は：
である。
１つの実施形態において、本発明は式（ＩＡ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供し、ここでＲ１及びＸ相互に独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物の代表例は例えば限定しないが、以下に列挙する式（ＩＡ）の化合物：
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を包含する。
式（Ｉ）の化合物の追加的な非限定的な代表例は以下の化合物：
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を包含する。
１つの実施形態において、本発明は化合物：
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
別の実施形態においては、本発明は化合物：
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
アニリノピペラジン誘導体を製造するための方法
式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を作製するために有用な方法をスキーム１〜９において以下に記載する。代替となる機構経路及び類似の構造は当業者に明らかである。
スキーム１は式ｉｖの中間体アミン化合物を調製するための方法を示す。
スキーム１
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
式ｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリールの誘導体を、マイクロ波支援のプロセスを用いてジイソプロピルエチルアミンの存在下に式ｉｉのピペリジン化合物とカップリングさせることにより、カップリングした化合物ｉｉｉを得ることができる。次に式ｉｉｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより式ｉｖの中間体アミン化合物を得ることができる。
スキーム２は式ｖｉｉの中間体アミン化合物を調製するための方法を示す。
スキーム２
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
式Ｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリールの誘導体を、スキーム１に記載したＤＩＥＡカップリング方法を用いて式ｖの環状アミンとカップリングさせることにより、カップリングされた化合物ｖｉを得ることができる。次に式ｖｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより式ｖｉｉの中間体アミン化合物を得ることができる。
スキーム３は式ｘｉの中間体アミン化合物を調製するための方法を示す。
スキーム３
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ又は−ＯＴｆであり；ＭはＢ（ＯＨ）２、ＺｎＸ又はＳｎＢｕ３であり；そしてＲ２、Ｒ３、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
式ｖｉｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリールの誘導体を、Ｐｄ触媒カップリング法（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング、又はＳｔｉｌｌｅカップリング）を用いて式ｉｘのピペリジン化合物とカップリングさせることにより、カップリングされた化合物ｘを得ることができる。次に式ｘの化合物のニトロ基を適切な還元方法を用いて還元することにより、式ｘｉの中間体アミン化合物を得ることができる。
スキーム４は式ｘｉｖの中間体アミン化合物を調製するための方法を示す。
スキーム４
式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＯＴｆであり；ＭはＢ（ＯＨ）２、ＺｎＸ又はＳｎＢｕ３であり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｗ、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
式ｖｉｉｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリールの誘導体を、スキーム３に記載のＰｄ触媒カップリング法を用いて式ｘｉｉの化合物とカップリングさせることにより、式ｘｉｉｉの化合物を得ることができる。次に式ｘｉｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより、式ｘｉｖの中間体アミン化合物を得ることができる。
スキーム５
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ｎ及びＹは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
式ｘｖの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて式ｉのアミン化合物とカップリングさせることにより、式ｘｉｖのアミド中間体を得ることができる。次に式ｘｉｖの化合物をパラジウム触媒プロセスを用いて式ｘｖｉｉの環状アミン（Ｒ１に相当）とカップリングさせることにより式ｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる。ＴＦＡ又はギ酸のような酸を用いて式ｘｖｉｉｉの化合物からＢｏｃ保護基を除去することにより、Ｗが−ＮＨ−であり、ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。
スキーム６はＷが−Ｃ（Ｒ４）２−であり；そしてＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を作製するための方法を示す。
スキーム６
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｗ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
式ｘｖの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物を、スキーム５に記載したＨＡＴＵカップリング法を用いて式ｖｉｉのアミン中間体とカップリングさせることにより、式ｘｉｘのアミド中間体を得ることができる。次に式ｘｉｘの化合物をスキーム５に記載したＰｄカップリング方法を用いて式ｘｖｉｉの環状アミン（Ｒ１に相当する）とカップリングさせることによりＷが−Ｃ（Ｒ４）２−であり；そしてＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。
スキーム７はＷが−ＮＨ−であり、そしてＺが炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。
スキーム７
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
スキーム５に記載の方法を使用して、そして、中間体アミン化合物ｉの代わりに中間体アミン化合物ｘｉを用いて、ＷがＮＨであり、そしてＺが炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を作製できる。
スキーム８はＷが−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そしてＺが−炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を作製するための方法を示す。
スキーム８
スキーム６に記載の方法を使用して、そして、中間体アミン化合物ｖｉｉの代わりに中間体アミン化合物ｘｉｖを用いて、Ｗが−Ｃ（Ｒ４）２−であり、そしてＺが炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を作製できる。
スキーム９は式ｘｖｉ、ｘｉｘ、ｘｘ又はｘｘｉｉの中間体化合物に式ｘｖｉｉのアミン化合物をカップリングさせるための代替法を示す。
スキーム９
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
式ｘｘｉｉｉのアミド化合物（化合物ｘｖｉ、ｘｉｘ、ｘｘ及びｘｘｉｉの代表である）を、マイクロ波支援のプロセスを用いてジイソプロピルエチルアミンの存在下に式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンとカップリングさせることにより式５４のアミン化合物を得ることができる。次に式５４の化合物をスキーム５〜８において上記下方法を用いて更に操作することにより、式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得る。
一般的方法
市販の溶媒、試薬、及び中間体は入手状態で使用した。市販されていない試薬及び中間体は以下に記載する態様において調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）上で取得し、そしてカッコ内に示すプロトン数、多重度、及びカップリング定数Ｈｚと共にＭｅ４Ｓｉからの化学シフトとしてｐｐｍで報告する。ＬＣ／ＭＳデータが存在する場合は、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量スペクトル分析器及びＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０ＡＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流量：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を用いて実施した。ＭＳデータはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｐｇｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤＳＬ又は１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量スペクトル分析器を用いて得た。最終化合物はＰｒｅｐＬＣによりＶａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲｓ Ｃ１８ １０μｍ２５０×２１．１ｍｍ及び移動相ＡとＢの溶離剤混合物を用いて精製した。移動相Ａの組成はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。移動相ＡとＢの混合物は室温において２０ｍｌ／分の流量でカラムを経由して溶離させた。全ての最終的に個別化された化合物の純度はＬＣＭＳによりＨｉｇｇｉｎｓ Ｈａｉｓｉｌ ＨＬＣ １８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍカラム及び移動相ＡとＢの溶離剤混合物を用いて確認し、この場合、移動相Ａの組成はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。カラムは６０℃の温度で３ｍｌ／分の流量で溶離した。中間体化合物はＬＣＭＳによりＨｉｇｇｉｎｓ Ｈａｉｓｉｌ ＨＬ Ｃ１８ ５μｍ５０×４．６ｍｍカラム及び移動相ＡとＢの溶離剤混合物を用いて特性化し、この場合、移動相Ａの組成はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。カラムは６０℃のカラム温度で３ｍｌ／分の流量で溶離した。
（実施例１）
中間体化合物Ａの調製
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（２．０ミリモル、０．４２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２．０ミリモル、０．７６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ミリモル、０．５６ｇ）を添加した。得られた反応物を３時間８０℃で撹拌し、次に真空下に濃縮した。得られた残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４．５／１）を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として化合物Ａを得た（０．６７ｇ、７２％）。
（実施例２）
化合物１の調製
化合物Ａ（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ミリモル、３５μＬ）及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１８０℃の温度で１５分間マイクロ波照射した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、そして得られた残余にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１０分間室温で撹拌し、そして次に真空下に濃縮した。得られた残余を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、化合物１を得た。
（実施例３）
化合物２の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて化合物２を調製した。
（実施例４）
化合物３の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて化合物３を調製した。
（実施例５）
化合物４の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］チアゾールを用いて化合物４を調製した。
（実施例６）
化合物５の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて化合物５を調製した。
（実施例７）
化合物６の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて化合物６を調製した。
（実施例８）
化合物７の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを用いて化合物７を調製した。
（実施例９）
化合物８の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを用いて化合物８を調製した。
（実施例１０）
化合物９の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを用いて化合物９を調製した。
（実施例１１）
化合物１０の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを用いて化合物１０を調製した。
（実施例１２）
化合物１１の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いて化合物１１を調製した。
（実施例１３）
化合物１２の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて化合物１２を調製した。
（実施例１４）
化合物１３の調製
実施例２に記載の方法を用いて、そして２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに３−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを用いて化合物１３を調製した。
（実施例１５）
化合物１４の調製
撹拌棒の入った管に化合物Ａ（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（０．０１０ミリモル、４．８ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を投入した。Ｋ３ＰＯ４（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）を溶液に添加し、得られた反応物を窒素雰囲気下に置いた。モルホリン（８．７ｍｇ、０．１０ミリモル）をＮ２雰囲気下にシリンジを介して反応混合物に添加した。管を１００℃の油浴に置き、反応物をこの温度で約１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。次に反応混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を約１０００ｒｐｍの速度で約２時間遠心分離し、そして上澄みを収集し、真空下に濃縮した。得られた残余にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１０分間放置し、次に真空下に濃縮した。得られた残余を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、化合物１４を得た。
（実施例１６）
化合物１５の調製
実施例１５に記載の方法を用いて、そしてモルホリンの代わりに６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを用いて、化合物１５を調製した。
（実施例１７）
化合物１６の調製
撹拌棒の入った管に４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１０ミリモル）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１０ミリモル、５．８ｍｇ）及び化合物Ａ（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を投入した。次にこの溶液にＫ３ＰＯ４（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）を添加し、そして反応管をＮ２でフラッシュし、次に完全に密封した。得られた反応物を１００℃まで加熱し、そしてこの温度で約１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。次に反応混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を約１０００ｒｐｍの速度で約２時間遠心分離し、そして上澄みを収集し、真空下に濃縮した。得られた残余にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１０分間放置し、次に真空下に濃縮した。得られた残余を逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより、化合物１６を得た。
（実施例１８）
化合物１７の調製
実施例１７に記載の方法を用いて、そして４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに４−（４−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて、化合物１７を調製した。
（実施例１９）
化合物１８の調製
実施例１７に記載の方法を用いて、そして４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて、化合物１８を調製した。
（実施例２０）
化合物１９の調製
実施例１７に記載の方法を用いて、そして４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを用いて、化合物１９を調製した。
（実施例２１）
化合物２０の調製
実施例１７に記載の方法を用いて、そして４−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを用いて、化合物２０を調製した。
（実施例２２）
化合物２１の調製
工程１：中間体化合物Ｂの合成
４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．０ミリモル、０．３２ｇ）、トリエチルアミン（３．０ミリモル、０．４２ｍＬ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５ミリモル、０．４７ｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を１５０℃の温度で８分間マイクロ波で照射した。次に溶液を室温に冷却し、真空下に濃縮しし、そして得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）を用いて精製することにより黄色固体として４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（６３３ｍｇ、定量的収率）。
次に４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６３３ｍｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＰｄ／Ｃ（５％Ｐｄ）を添加した。得られた反応混合物を約１５時間室温で水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下に濃縮し、固体形態として４−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１０分、式Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に関する計算値質量２７８．１７、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２７９．２８（Ｍ＋Ｈ）。
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（０．７８ミリモル、０．１６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ミリモル、０．２６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（０．７８ミリモル、０．３０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に４−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．７８ミリモル、０．２２ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、この温度で約１５時間撹拌し、その後、反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。得られた粗製の残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）を用いて精製し、黄色固体として化合物Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．４０分、式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓに関する計算値質量４６７．０６、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ４６８．０５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：化合物２１の合成
実施例２に記載の方法を用いて、そして化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、そして、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを用いて、化合物２１を調製した。
（実施例２３）
化合物２２の調製
工程１：化合物Ｃの合成
ベンゾトリアゾール（１．２０ミリモル、１４３ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５ミリモル、０．３２ｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（４０．０マイクロモル、３６．６ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１２ミリモル、５７ｍｇ）及び２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．００ミリモル、２３６ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管に投入した。Ｓｃｈｌｅｎｋ管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素下に置いた。トルエン（２ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して添加し、そして管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、そして１００℃の油浴中に置いた。反応物を１００℃まで加熱し、この温度で約１５時間撹拌し、その後反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１））を用いて精製することにより、白色固体として２−ベンゾトリアゾール−１−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
２−ベンゾトリアゾール−１−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを水性濃塩酸で希釈し、得られた溶液を還流下に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、そして凍結乾燥することにより、塩化アンモニウム塩として化合物Ｃを得た。
工程２：化合物２２の合成
２−ベンゾトリアゾール−１−イル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５０ミリモル、１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ミリモル、４４μＬ）及びＨＡＴＵ（０．０５０ミリモル、１９ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、そしてこの温度で約１５時間撹拌し、その後反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。得られた固体の残余にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１０分間放置し、次に真空下に濃縮した。得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製し、化合物２２を得た。
（実施例２４）
化合物２３の調製
撹拌棒の入った２０ｍＬ容のバイアル（バイアル１）に４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０７マイクロモル、５０ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を投入した。撹拌棒の入った第２の２０ｍＬ容のバイアル（バイアル２）にはピラゾール（４当量、４２８マイクロモル、２９．１ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を投入した。バイアル２中の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、４当量、４２８マイクロモル、１７．２ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５分間撹拌し、次にバイアル１中の溶液に添加した。バイアル１を密封し、バイアル１中の得られた反応物を１００℃まで加熱し、この温度で約１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質の消失が確認され、そして反応混合物を真空下に濃縮した。得られた粗製の残余をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製（溶離剤：１００％ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルまでの勾配）することにより、中間体の白色固体生成物を得た。
。中間体白色固体生成物をＴＦＡ：Ｈ２Ｏの９：１溶液（２ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を２時間室温で振とうし、そして反応混合物を真空下に濃縮した。得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）と共に凍結乾燥することにより、二塩酸塩として化合物２３を得た（１５．４３ｍｇ）。
本発明の以下の例示される化合物を適切な反応体と共に本方法を用いて調製した。
（実施例２５）
化合物２４の調製
実施例２４記載の方法を用いて、そしてピラゾールの代わりにインダゾールを用いて、化合物２４を二塩酸塩として調製した。
（実施例２６）
化合物２５の調製
実施例２４記載の方法を用いて、そしてピラゾールの代わりにイミダゾールを用いて、化合物２５を二塩酸塩として調製した。
（実施例２７）
化合物２６の調製
実施例２４記載の方法を用いて、そしてピラゾールの代わりに２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩を用いて、化合物２６を二塩酸塩として調製した。
（実施例２８）
化合物２７の調製
撹拌棒の入った２０ｍＬ容のバイアルに４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０７マイクロモル、５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．０５当量、５．４マイクロモル、４．９ｍｇ）、Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ（０．１当量、１０．７マイクロモル、６．２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２当量、２１４マイクロモル、４５．５ｍｇ）、３−アミノインダゾール（２当量、２１４マイクロモル、２８．５ｍｇ）及びトルエン（３ｍＬ）を投入した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、栓をして密封し、次に１４０℃の油浴中に置いた。次に反応物をこの温度で約１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、２つの生成物の存在が確認された。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。次に濾液を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、２種の分離された生成物をＬＣ／ＭＳを用いて特徴決定した（第１の生成物は保持時間＝５．７６分、及びｍ＋１＝５２０．２４を有し；第２の生成物は保持時間＝５．９９分、及びｍ＋１＝５２０．３５を有していた）。第２の生成物をＴＦＡ：Ｈ２Ｏの９：１混合物（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を２時間室温で振とうした。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）と共に凍結乾燥することにより、二塩酸塩として化合物２７を得た。
（実施例２９）
化合物２８の調製
実施例２４に記載の方法を用いて、そして、４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−１−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いて、化合物２８を二塩酸塩として調製した。
（実施例３０）
化合物２９の調製
撹拌棒の入った２０ｍＬ容のバイアル（バイアル１）に４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３２１マイクロモル、１５０ｍｇ）を投入した。これに、１，４−ジオキサン２ｍＬを添加した。撹拌棒の入った第２の２０ｍＬ容のバイアル（バイアル２）にはインダゾール（３当量、９６３マイクロモル、１１４ｍｇ）及び１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液を投入した。次にバイアル２中の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、３当量、９６３マイクロモル、３８．５ｍｇ）を添加した。得られた反応物を１５分間室温で撹拌し、次に反応混合物をバイアル１中の溶液に添加した。次にバイアル１を密封し、１００℃の油浴に置き、反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製（溶離剤：１００％ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルまでの勾配）することにより得られた生成物を収集し、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏの９：１混合物（３ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を２時間室温で撹拌し、真空下に濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製したところ２つの生成物を含有することが示された。第１の生成物は３．７３分の保持時間を有し、見かけの質量はｍ＋１＝４０５．２３であった。この生成物を水性ＨＣｌと共に凍結乾燥することにより、二塩酸塩として化合物２９を得た（１２．４５ｍｇ）。
（実施例３１）
化合物３０の調製
２ｍＬ容のマイクロ波バイアルに４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０７マイクロモル、５０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を投入した。この溶液に、ＤＩＥＡ（１６０マイクロモル、２８μＬ）中の１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン（１６０マイクロモル、３８ｍｇ）の溶液を添加し、得られた反応物を約１５分間１８０℃においてマイクロ波処理した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余をＴＦＡ：Ｈ２Ｏの９：１混合物（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を室温で約２時間振とうした。次に反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製し、水性ＨＣｌと共に凍結乾燥することにより、二塩酸塩として化合物３０を得た（５３．３４ｍｇ）。
例示されるアニリノピペラジン誘導体のＬＣＭＳデータ及びＨＰＬＣ保持時間は以下の表に示す通りであり、ここで表１中の化合物番号は明細書における化合物のナンバリングに相当する。
（実施例３２）
化合物４５の調製
実施例２４に記載の方法、そして４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ）の４−｛３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−１−Ｂｏｃ−ピペラジンとの置換、及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを用いて、化合物４５を二塩酸塩として調製した。
（実施例３３）
化合物４３の調製
実施例２４に記載の方法、そして４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの４−｛３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−１−Ｂｏｃ−ピペラジンとの置換、及び３−アミノインダゾールを用いて、化合物４３を三塩酸塩として調製した。
同じ操作法及び適切な反応体を用いて以下の化合物を調製した。
（実施例３４）
中間体化合物３４Ｃの調製
１２ｍＬの（１：１ベンゼン／メタノール）混合物中の２−メチル−５−メチルスルファニル−安息香酸（２５０ｍｇ、１．３７ミリモル）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン２．７４ミリモル）を添加した。反応物を１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、黄色油状物として得られた３４Ａ（２−メチル−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル）を次工程においてそのまま使用した。
４塩化炭素１５ｍＬ中の３４Ａ（１．０３４ｇ、５．２７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６８５ｇ、３．８５ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（４６．６３ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加した。反応混合物を６時間８０℃で還流した。混合物を冷却し、沈殿を濾去した。収集した有機層を真空下に濃縮した。得られた粗製の化合物３４Ｂをメタノール中７ＮのＮＨ３（２０ｍＬ）に溶解し、約１５時間密封容器中８５℃に加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を用いてフラッシュシリカカラム上で精製し、白色粉末として化合物３４Ａ １５８ｍｇを得た。ＮＭＲ（Ｈ１）δ２．５１（３Ｈ），４．３０（２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，３Ｈ）。
（実施例３５）
中間体化合物３５Ａの調製
ジクロロメタン５ｍＬ中の化合物３４Ｃ（４０ｍｇ、０．２２３ミリモル）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（５５ｍｇ、０．２２３ミリモル）を添加し、反応物を３時間室温で撹拌した。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、形成した沈殿を濾去した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、得られた化合物３５Ａを更に精製することなく使用した。粗生成物のＮＭＲは２．５１から２．８４ｐｐｍへのＳ−ＣＨ３ピークのシフトを示している。
（実施例３６）
中間体化合物３６Ａの調製
実施例３５に記載の方法を用いて、化合物３５Ａを化合物３６Ａに変換した。
（実施例３７）
中間体化合物３７Ａの調製
室温の２−ブロモ−４−カルボメトキシチアゾール（１．５ｇ、６．７８ミリモル）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に１−メチル−２−ベンズイミダゾロン（１．０ｇ、６．７８ミリモル）、次いでＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．４７ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン（０．２１ｍＬ、１．３５ミリモル）を添加した。混合物を真空下に脱気し、６回Ｎ２充填し、９０℃に加熱した。混合物を１２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物１．８ｇ（９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．２；９８％純度。
（実施例３８）
中間体化合物３８Ａの調製
０℃の化合物３７Ａ（０．１８ｇ、０．５９ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（１．１８ｍＬ）を滴下した。得られた反応物を室温に戻し、１２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。混合物をｐＨ＝４に到達するまで濃縮したＨＣｌで処理した。混合物を減圧下に濃縮し、オレンジ色の個体として得られた化合物３８Ａ（０．１５ｇ，９２％収率）を更に精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．２；９６％純度。
（実施例３９）
中間体化合物３９Ａの調製
２−ブロモ−４−カルボエトキシチアゾール（２．５ｇ、１０．６ミリモル）及び撹拌棒の入った圧力管に、６−メトキシイソインドリン−１−オン（２．１ｇ、１２．７ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４．９ｇ、２３．３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５８ｇ、０．６４ミリモル）、Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ（０．６２ｇ，１．１ミリモル）を添加した。ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、そしてＮ２を１０分間溶液を介してバブリングさせ、その後、容器に蓋をした。混合物を１２時間１０５℃で撹拌し、そして室温に冷却した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１；２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２から９７：３ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンへの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、茶色固体として化合物３９Ａ ３．１ｇ（９１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４００．２；９８％純度。
（実施例４０）
中間体化合物４０Ａの調製
室温の化合物３９Ａ（０．６７ｇ、２．１ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１；１２．５ｍＬ総量）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７ｍｇ、２．３ミリモル）を一度に添加した。得られた溶液を１２時間４０℃で撹拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ３に到達するまで濃縮したＨＣｌで処理した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた淡白色固体の化合物４０Ａ０．５８ｇ（９５％収率）を更に精製することなく使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９０．９。
（実施例４１）
中間体化合物４１Ａの調製
４−クロロ−３−ニトロピリジン（２．０ｇ、１２．５ミリモル）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．７ミリモル）、次いでＢｏｃ−ホモピペラジン（３．０ｇ、１５．０ミリモル）を添加した。得られた混合物を１２時間１１０℃で撹拌し、室温に冷却し、濃縮乾固した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の間で分配し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄（１×４ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの５０：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色固体として化合物４１Ａ ３．７ｇ（９３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２３．２；９８％純度。
（実施例４２）
中間体化合物４２Ａ〜４２Ｄの調製
以下の表に示す中間体化合物４２Ａ〜４２Ｄを、実施例４１に記載の方法に従って、記載したアミンに記載したクロロ誘導体を反応させることにより調製した。
（実施例４３）
中間体化合物４３Ａの調製
室温のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）中の化合物４１Ａ（３．５ｇ、１１．１ミリモル）の混合物に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で、そして最後にＨ２（バルーン）で充填した。混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｎ２パージした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、これをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１；３×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、高真空下に置き、黄色半固体として化合物４３Ａ ３．２ｇ（９９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９３．２；８７％純度。この物質は更に精製することなく使用した。
（実施例４４）
中間体化合物４４Ａ〜４４Ｃの調製
実施例４３に記載の方法に従って、記載したニトロ誘導体を、対応するアミノ誘導体４４Ａ〜４４Ｃに変換した。
（実施例４５）
中間体化合物４５Ａの調製
室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物４２Ｄの混合物にギ酸アンモニウム（０．９５ｇ、１５．１ミリモル）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱し、３０分間撹拌し、そして室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、これをＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、高真空下に置き、黄色半固体として化合物４５Ａ ０．４６ｇ（９９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０３．２；９９％純度。この物質は更に精製することなく使用した。
（実施例４６）
中間体化合物４６Ａの調製
化合物４３Ａ（１．１ｇ、５．２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．４ミリモル）及びＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、そして調製例１０のアニリン（１．５ｇ、５．２ミリモル）を添加した。反応混合物を７２時間室温で撹拌し、そして次に真空下に濃縮した。粗製の残余を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加した。層を分離させ、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×２ｍＬ）及びブライン（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの４０：１混合物を用いた分取用薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物としての明黄色固体としての化合物４６Ａ １．９ｇ（７５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８３．２；８９％純度。
（実施例４７）
中間体化合物４７Ａ〜４７Ｃの調製
実施例４６に記載の方法に従って、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸及び記載したアミンを利用して、中間体化合物４７Ａ〜４７Ｃを調製した。
（実施例４８）
中間体化合物４８Ａの調製
化合物４８Ａは米国特許公開２００７／００７２９２８に記載の方法を用いて調製した。
（実施例４９）
中間体化合物４９Ａの調製
化合物４９Ａは米国特許公開２００７／００７２９２８に記載の方法を用いて調製した。
（実施例５０）
中間体化合物５０Ａの調製
化合物５０ＡはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１８３２に記載の方法を用いて調製した。
（実施例５１）
中間体化合物５１Ａの調製
化合物４７Ａ（０．３５ｇ、０．７５ミリモル）の溶液に、化合物４８Ａ（０．１２ｇ、０．７５ミリモル）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８３ミリモル）及びトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン（２３μＬ、０．１５ミリモル）を添加した。混合物を真空下に脱気し、６回Ｎ２充填し、９０℃に加熱した。混合物を１２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、次に高真空下に乾燥して褐色固体として化合物５１Ａ０．２５ｇ（６１％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５０．２。
（実施例５２）
中間体化合物５２Ａの調製
化合物４７Ａ（０．３５ｇ、０．７５ミリモル）を実施例５１に記載した方法に従って化合物４９Ａ（０．１２ｇ、０．７５ミリモル）と反応させることにより、明黄色固体として化合物５２Ａ ０．２８ｇ（６６％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６２．３。
（実施例５３）
中間体化合物５３Ａの調製
化合物４７Ｃ（０．３５ｇ、０．７２ミリモル）を実施例５１に記載した方法に従って化合物４９Ａ（０．１３ｇ、０．７２ミリモル）と反応させることにより、灰色固体として化合物５３Ａ ０．２８ｇ（６６％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７９．１。
（実施例５４）
中間体化合物５４Ａの調製
化合物４７Ｃ（０．３５ｇ、０．７２ミリモル）を実施例５１に記載した方法に従って化合物４８Ａ（０．１２ｇ、０．７２ミリモル）と反応させることにより、橙色固体として化合物５４Ａ ０．２９ｇ（７１％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６７．１。
（実施例５５）
中間体化合物５５Ａの調製
化合物４６Ａ（０．１０ｇ、０．２１ミリモル）を実施例５１に記載した方法に従って１−メチル−２−ベンズイミダゾロン（３１ｍｇ、０．２１ミリモル）と反応させることにより、橙色固体として化合物５５Ａ ０．１１ｇ（９５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５０．３；９９％純度。
（実施例５６）
中間体化合物５６Ａの調製
化合物４６Ａ（０．２５ｇ、０．５２ミリモル）を実施例５１に記載した方法に従って
６−メトキシイソインドリン−１−オン（９３ｍｇ、０．５７ミリモル）と反応させることにより、橙色固体として化合物５６Ａ ０．２８ｇ（９６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６５．３；８０％純度。
（実施例５７）
中間体化合物５７Ａの調製
化合物３８Ａ（０．１５ｇ、０．５５ミリモル）を実施例５８に記載した方法に従って化合物４４Ｃ（０．１２ｇ、０．７２ミリモル）と反応させることにより、橙色固体として化合物５７Ａ ０．２９ｇ（７１％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６７．１。
（実施例５８）
中間体化合物５８Ａの調製
室温の化合物３８Ａ（０．１０ｇ、０．３６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（６１μＬ、０．７２ミリモル）、次いでＤＭＦ（３滴）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その時点で更に追加分のオキサリルクロリド（６１μＬ、０．７２ミリモル）及びＤＭＦ（３滴）を添加した。更に１時間の後、混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ミリモル）を添加し、その後、化合物４５Ａ（０．１２ｇ，０．４２ミリモル）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の間に分配した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物は溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの５０：１混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色半固体として化合物５８Ａ ０．１０（５０％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６０．２。
（実施例５９）
中間体化合物５９Ａの調製
化合物４０Ａ（０．１５ｇ、０．５２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に化合物４４Ｃ（０．１７ｇ、０．５７ミリモル）、次いでＮ−メチルモルホリン（０．１７ｍＬ、１．５６ミリモル）及びＰｙＢｏｐ（０．５４ｇ、１．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、そして減圧下に濃縮した。粗製の残余をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物は溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物を用いた分取用薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、明黄色固体として化合物５９Ａ ４０ｍｇ（１４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６８．３；８９％純度。
（実施例６０）
中間体化合物６０Ａの調製
化合物４７Ｃ（０．３０ｇ、０．６１ミリモル）の溶液に、化合物５０Ａ（９８ｍｇ、０．６１ミリモル）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２６３ｍｇ、１．２４ミリモル）及び１，２−トランス−ジアミノシクロヘキサン（７３μＬ、０．６１ミリモル）を添加した。混合物をジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、真空下に脱気し、６回Ｎ２充填した。反応混合物を１００℃まで加熱し、１２時間撹拌し、室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、減圧下に濃縮した。濾液に由来する残余をヘキサン／ＥｔＯＡｃの３：１混合物を用いた分取用薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、オフホワイトの固体として化合物６０Ａ １２５ｍｇ（３６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６６．３；９８％純度。
（実施例６１）
中間体化合物６１Ａの調製
実施例６０に記載の方法を用いて、化合物４７Ａ（０．３５ｇ、０．７５ミリモル）を化合物５０Ａ（０．１２ｇ、０．７５ミリモル）と反応させることにより茶色固体として化合物６１Ａ ０．１５ｇ（３６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４９．３；９０％純度。
（実施例６２）
化合物２５８の調製
室温の化合物５５Ａ（４２ｍｇ、０．０８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、そして減圧下に濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（５ｍＬ）中に溶解し、２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物は溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ ＮＨ３）の１２：１混合物を用いた分取用薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、淡黄色固体として化合物２５８を２９ｍｇ（８５％収率）得た。融点１５２〜１５５℃、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．１；９５％純度。
（実施例６３）
化合物２２９〜２３２、２３９、２５６、２８８、３０１及び３１３の調製
実施例６０及び６２に記載の方法を用いて、そして記載したＢｏｃ付加物を利用して、本発明の以下の例示される化合物を調製した。
（実施例６４）
化合物６４Ａの調製
実施例６０及び６２に記載の方法を用いて、化合物４７Ａ（０．１５ｇ、０．３２ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）中のピペラジン−２−オン（９６ｍｇ、０．９６ミリモル）と反応させることにより明黄色固体として化合物６４Ａ ８４ｍｇ（５４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８８．３；９８％純度。
（実施例６５）
化合物１１２の調製
室温の化合物６５Ａ（０．１３ｇ、０．２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、そして減圧下に濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（３ｍＬ）中に溶解し、２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。粗生成物は溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ ＮＨ３）の１１：１混合物を用いた分取用薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、淡黄色固体として化合物１１２を６３ｍｇ（６４％収率）得た。融点１１６〜１１８℃、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．２；９５％純度。
上記の方法を用いて、記載したＢｏｃ付加物を脱保護することにより以下の表に示す通り本発明の例示される化合物９６、１０１及び１１１を得た。
（実施例６６）
化合物８２の調製
工程Ａ：
３−クロロインダゾール（３０５ｍｇ、２．０ミリモル）及び２−クロロチアゾール（３５５ｍｇ、２．０ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（８０ｍｇ、油中６０％、２．０ミリモル）を慎重に添加し、得られた混合物を６０℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ（水性）を慎重に添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、真空下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０：７０）を用いて精製し、茶色固体として化合物６６Ａ（５０３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓに関する計算値質量２９３．０、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物６６Ａ（５０３ｍｇ、１．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＬｉＯＨ（１Ｎ、３．０ｍＬ）を添加した。混合物を約１５時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得られた残余をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。１ＮＨＣｌを添加することによりｐＨを５に調製し、そして形成した固体を濾取し、次に水で洗浄して風乾することにより得られた化合物６６Ｂを更に精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．７１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓに関する計算値質量２７９．０、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：
化合物６６Ｃは実施例５９に記載の方法を用いて化合物６６Ｂから合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓに関する計算値質量５３９．２、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ５４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：
化合物８２は実施例６２に記載の方法を用いて化合物６６Ｃから調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ７ＯＳに関する計算値質量４３９．１、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ４４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６７）
化合物７８の調製
工程Ａ：
化合物６６Ｃ（２７０ｍｇ、０．５ミリモル）、イソチアゾールＨＣｌ塩（３００ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ミリモル）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（４２ｍｇ、０．１ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（６１６ｍｇ、３．０ミリモル）の入った２５ｍＬ容の丸底フラスコにトルエン（１０ｍＬ）を添加した。真空及びアルゴンにフラスコを交互に連結することにより混合物を完全に脱気した。この得られた混合物を次に９０℃まで加熱し、約１５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮の後、得られた残余を分取用液体クロマトグラフィーで精製することにより、化合物６７Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３１Ｎ９Ｏ３Ｓ２に関する計算値質量６１７．２、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ６１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物７８は実施例６２に記載の方法を用いて化合物６７ＡからＢｏｃ保護基を除去することにより調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ９ＯＳ２に関する計算値質量５１７．１、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６８）
化合物９０の調製
工程Ａ：
化合物４７Ａ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、ベンズイミダゾロン（４５ｍｇ、０．３ミリモル）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）、トランス−１，２−ジメチルアミノシクロヘキサン（１３ｍｇ、０．１）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３ミリモル）の入った２５ｍＬ容の丸底フラスコにジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。真空及びアルゴンにフラスコを交互に連結することにより混合物を完全に脱気した。この得られた混合物を次に約１５時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下に除去した。得られた残余をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、粗製の固体化合物６８Ａを濾取し、更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ４Ｓに関する計算値質量５３５．２、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物９０は実施例６２に記載の方法を用いて化合物６８ＡからＢｏｃ保護基を除去することにより調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓに関する計算値質量４３５．１、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
上記工程Ａ及びＢに記載した方法を使用して、そして工程Ａにおいて適切なカップリング相手を使用して、本発明の以下の例示される化合物を調製した。
（実施例６９）
化合物６９Ｂの調製
工程Ａ：
４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．０ミリモル ０．３２ｇ）、ジエチルイソプロピルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及び２（ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５ミリモル、０．５０ｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を１２０℃の温度で２０分間マイクロ波で照射した。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）を用いて精製し、定量的収率において黄色固体として化合物６９Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．４２分、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４に関する計算値質量３２２．１６、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物６９Ａ（６００ｍｇ）のエタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ）を添加した。反応混合物を約１５時間室温で水素雰囲気下に撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、固体として化合物６９Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１０分、Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に関する計算値質量２９２．１９、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２９３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
上記工程Ａ及びＢに記載した方法を使用して、そして適切な反応体を使用して、以下の中間体化合物を調製した。
（実施例７０）
化合物７０Ｂの調製
工程Ａ：
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２．０ミリモル、０．４２ｇ）、ジエチルイソプロピルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ミリモル、０．３７２ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン及び酢酸エチル）を用いて精製することにより、定量的収率において黄色固体として化合物７０Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１分、Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４に関する計算値質量３５６．１３、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物７０Ａ（６００ｍｇ）のエタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ）を添加した。反応混合物を約１５時間４０ｐｓｉにおいて水素雰囲気下に撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、固体として化合物７０Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１０分、Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に関する計算値質量２９２．１９、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２９３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
上記工程Ａ及びＢに記載した方法を使用して、そして適切な反応体を使用して、以下の中間体化合物を調製した。
（実施例７１）
化合物７１Ｄの調製
工程Ａ：
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ミリモル、０．４１ｇ）、ジエチルイソプロピルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ミリモル、０．３７ｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を８０℃の温度で２０分間マイクロ波で照射した。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）を用いて精製し、定量的収率において黄色固体として化合物７１Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．９分、Ｃ１５Ｈ２１ＣＩＮ４Ｏ４に関する計算値質量３５６．１３、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物７１Ａ（２．０ミリモル、７１４ｇ）のＴＨＦ４ｍＬ溶液に、水４ｍＬ中１ＮのＬｉＯＨ溶液を添加し、室温で約１５時間撹拌した。ＴＨＦを除去しｐＨ２まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して化合物７１Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．３分、Ｃ１４Ｈ１９ＣＩＮ４Ｏ４に関する計算値質量３４２．１１、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：
化合物７１Ｂ（１ミリモル、０．３４ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（１ミリモル、０．２７５ｇ）及びトリエチルアミン（１．１ミリモル、０．１６ｍＬ）を添加し、４時間Ａｒ下で撹拌し、次に水１ｍｌを添加し、１時間６５℃に加熱した。室温に冷却し、炭酸カリウムを添加することによりｐＨを９に調整した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより化合物７１Ｃを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．３５分、Ｃ１３Ｈ２０ＣＩＮ５Ｏ２に関する計算値質量３１３．１３、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：
化合物７１Ｃ（１５０ｍｇ）のエタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ）を添加した。反応混合物を約１５時間４０ｐｓｉにおいて水素雰囲気下に撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、固体として化合物７１Ｄを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．０分、Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に関する計算値質量２７９．１７、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２８０．３０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７２）
化合物７２Ｂの調製
工程Ａ：
１−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（２．０ミリモル、０．４ｇ）、ジエチルイソプロピルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及び化合物（２．５ミリモル、０．５０ｇ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液を２００℃の温度で３０分間マイクロ波で照射した。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）を用いて精製し、固体として化合物７２Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１５分、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に関する計算値質量３２１．１７、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物７２Ａ（４００ｍｇ）のエタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ）を添加した。反応混合物を約１５時間室温で水素雰囲気下に撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、固体として化合物７２Ｂを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．７０分、Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関する計算値質量２９１．１９、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２９２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
上記工程Ａ及びＢに記載した方法を使用して、そして化合物７２Ｂのエナンチオマーを利用して、以下の中間体化合物を調製した。
（実施例７３）
中間体化合物７３Ａ〜７３Ｑの調製
上記実施例４６に記載の方法を用いて、そして適切な反応体を使用して、以下の中間体化合物を調製した。
（実施例７４）
化合物７４Ａの調製
化合物７３Ｊ（０．２ミリモル、０．１ｇ）のエタノール２ｍＬ溶液に、ナトリウムボロハイドライド（０．８ミリモル、０．０３ｇ）を添加し、そして約１５時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、生成物７５Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．１０分、Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値質量４９７．０７、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
この操作法を使用して、化合物７４Ｂを化合物７３Ｋから合成した。
（実施例７５）
化合物６５、７１、７５、８１、８３、８６、８７、１５１〜１５３、２０１、２０２、２４０、２４１、２５７、３１７、３２０〜３２２及び３２４の調製
以下に示す本発明の化合物は実施例５１に記載の方法を用いて、そして適切な反応体を利用して調製した。
（実施例７６）
化合物７６Ａ及び７６Ｂの調製
ＮａＨ（油中６０％分散液、１０ミリモル、０．４８ｇ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）懸濁液に、インダゾール（１０ミリモル、１．１８ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加し、得られた反応物を３０分間撹拌した。次に２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１０．０ミリモル、２．２２ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を滴下し、そして反応混合物を４時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチングし、そして溶液を１ＮＨＣｌを用いてｐＨ２に調製した。得られた塩基性の溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過して濃縮した。得られた残余のＬＣＭＳは酸に関する２つのピークを示しており、２つの位置異性体の形成を示していた（化合物７６Ａ及び７６Ｂ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝１．３５及び１．４５分、Ｃ１１Ｈ７Ｎ３Ｏ２Ｓに関する計算値質量２４５．０３、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７７）
化合物３３、４０、５３、５９、６０、７６、１７３、１７６及び１７９の調製
以下に示す本発明の化合物は実施例６６の工程Ｃ及びＤに記載の方法を用いて適切なカップリング相手と化合物７６Ａ又は７６Ｂを反応させることにより調製した。
（実施例７８）
化合物７８Ｂの調製
工程Ａ：
バイアルに４−クロロ−３−ニトロピリジン（２ミリモル）及びスピロ環状アミン（２ミリモル）を添加した。出発物質をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、次にＤＩＰＥＡ（６ミリモル）を添加した。反応物を約１５時間６０℃で撹拌し、次に反応混合物を濃縮し、そして分取用液体クロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％メタノール）を用いて化合物７８Ａを得た。回収量は１．６ミリモル（８０％）の２７４であった。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値質量３４８．１８、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３４８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
丸底フラスコに酢酸エチル中の化合物７８Ａの溶液を添加した。次にＰｄ／Ｃを混合物に添加した。フラスコをセプタムで密封し、脱気した。混合物を約１５時間バルーンを用いて水素化した。生成物はＬＣＭＳで確認した。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾去し、濾液を真空下に濃縮し、定量的収率で化合物７８Ｂを得た。Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に関する計算値質量３１８．２１、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３１９．２０（Ｍ＋Ｈ）。２７５に関するＬＣＭＳ計算値：３１８．２１。
上記工程Ａ及びＢに記載した方法を使用して、そして適切な反応体を使用して、以下の中間体化合物を調製した。
（実施例７９）
化合物７９Ａの調製
２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（０．５７ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．６８ミリモル）のＤＭＦ１ｍＬ溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量、１．６ミリモル）を添加し、得られた反応物を室温で１０分間撹拌した。次に反応混合物に化合物７８Ｂ（０．５７ミリモル）のＤＭＦ０．５ｍｌ溶液を添加し、得られた反応物を更に２時間室温で撹拌した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残余を分取用液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１０％メタノール）を用いて精製することにより、化合物７９Ａ ０．５４ミリモル（９５％）を得た。
（実施例８０）
化合物２２１の調製
化合物７９Ａ（０．１５ミリモル）、１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．１ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（０．３ミリモル）をバイアルに入れ、ジオキサン（１ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を脱気し、アルゴンでフラッシュし、次に蓋をして超音波処理した。反応物を９０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を順次、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、ブライン、及び水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、そして得られた粗製の残余を分取用液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１０％メタノール）を用いて精製した。次に得られた生成物を凍結乾燥し、そして得られた固体物質をジオキサン中過剰量の２Ｍ ＨＣｌで処理することにより化合物２２１を得た。
上記した方法を用いて、本発明の以下の例示される化合物を調製した。
（実施例８１）
化合物８１Ｂの調製
実施例２４に記載の方法を用いて、化合物８１Ａを４−ヨードピラゾールと反応させることにより化合物８１Ｂを調製した。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ７Ｏ２Ｓ１関する計算値質量５８１．０、実測値ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８２）
化合物６２、６３、６６、７０、２７２、２７７及び２８３の調製
基本手順：
化合物８１Ｂ（０．３０ミリモル）、代表的なボロン酸又はエステル（０．３４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３４ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（０．９ミリモル）をジオキサン２ｍＬ及び水３００μＬに溶解する。得られた溶液を脱気し、アルゴンでフラッシュし、次に９０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌する。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を順次、飽和水性ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄する。次に有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた残余を分取用ＨＰＬＣを用いて精製することにより得ることができる式８２Ａの化合物を、その後凍結乾燥し、次に精製された生成物を４Ｎ ＨＣｌで処理することによりＢｏｃ基を除去し、所望の生成物８２Ｂを得ることができる。
この方法を用いて、本発明の以下の例示される化合物を調製した。
（実施例８３）
化合物１２８の調製
工程Ａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル−２−アミノ−４−カルボキシレート（６３４ｍｇ、３．６９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ミリモル）及び３−メトキシ安息香酸（５６１ｍｇ、３．６９ミリモル）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．０ミリモル）を添加した。得られた混合物を約１５時間室温で撹拌し、そして水（６０ｍＬ）を添加した。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物８３Ａは更に精製することなく次工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．７１分（ＵＶ２５４ｎｍ）、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓに関する計算値質量３０６．１、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：
化合物８３Ｂは上記実施例５０に記載の方法を用いて化合物８３Ａを加水分解することにより調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓに関する計算値質量２７８．０、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：
化合物８３Ｃは上記実施例５８に記載の方法に従って適切なカップリング相手に化合物８３Ｂを反応させることにより調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ５Ｓに関する計算値質量５３８．２、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：
化合物１２８は上記実施例６２に記載の方法を用いて化合物８３Ｃを脱保護することにより調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓに関する計算値質量４３８．１、ＬＣＭＳ 実測値 ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８４）
ＣＨＫ１ ＳＰＡアッセイ
酵素源としてのバキュロウィルス発現系において発現された組み換えＨｉｓ−ＣＨＫ１及び基質としてのＣＤＣ２５Ｃに基づいたビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を利用するインビトロアッセイを開発した。
材料及び試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ Ｓｅｒ２１６ Ｃ−末端のビオチニル化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で保存、受注合成元：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ、２５９５．４ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、所内ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で保存。
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌ及びＭｇＣｌ非含有）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ，カタログ番号ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍＬのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに添加し、５０ｍｇ／ｍＬのワーキング濃度とする。４℃で保存する。水和後、２週以内に使用する。
５）ボンデッドＧＦ／Ｂフィルタ付き９６ウェル白色マイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ，カタログ番号６００５１７７
６）トップシール−Ａ９６ウェル接着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号６００５１８５
７）９６ウェル非結合白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号６００５１７７
８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃保存：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−５３９４
１１）γ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ３ＰＯ４８５％Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００μｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、カタログ番号５６９３９７
１６）ハイピュア細胞培養等級水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０５２９．０２。
反応混合物：
１）キナーゼ緩衝剤：５０ｍＭトリスｐＨ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；１ｍＭ ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、所内ロットＰ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃保存。
６ｎＭが約５，０００ＣＰＭの陽性対照を得るために必要である。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：８μＬの２３５μｇ／ｍｌ（７．８３μＭ）保存液を２ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより３１ｎＭの混合物が作成される。２０μＬ／ウェルを添加する。これにより最終反応濃度が６ｎＭとなる。
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチニル化ペプチド。
ＣＤＣ２５Ｃを１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）の保存液となるように希釈し、−２０℃で保存する。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍｇ／ｍＬペプチド保存液を２ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより１．９２５μＭの混合物が作成される。２０μＬ／ｒｘｎを添加する。これにより最終反応濃度が３８５ｎＭとなる。
４）ＡＴＰ混合物
１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍＭ ＡＴＰ（冷却）保存液及び２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を５ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより２μＭ ＡＴＰ（冷却）溶液が作成され；５０μｌ／ウェルを添加して反応を開始する。最終容量は１００μＬ／ｒｘｎであり、これにより最終反応濃度は１μＭ ＡＴＰ（冷却）及び０．２μＣｉ／ｒｘｎとなる。
５）停止溶液：
１プレート当たりの添加量：１０ｍＬとなるまで洗浄緩衝剤２（２Ｍ ＮａＣｌ １％Ｈ３ＰＯ４）：１ｍＬＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）：１００μＬ／ウェルを添加。
６）洗浄緩衝剤１：２Ｍ ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝剤２：２Ｍ ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４。
アッセイ手順：
＊アッセイに関する総反応容量、＊＊反応終了時における最終反応容量（停止溶液添加後）
１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯ中所望の濃度まで希釈する。これによりｒｘｎ中１％の最終ＤＭＳＯ濃度となる。１０μＬ／ｒｘｎを適切なウェルに分注する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯを陽性対照（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）及び陰性対照（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）のウェルに添加する。
２）氷上で酵素を解凍する。酵素をキナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中適切な濃度まで希釈し、各ウェルに２０μＬを分注する。
３）氷上でビオチニル化基質を解凍し、キナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中に希釈する。陰性対照ウェル以外に２０μＬ／ウェルを添加する。代わりに２０μＬのキナーゼ緩衝剤をこれらのウェルに添加する。
４）ＡＴＰ（冷却）及びＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中に希釈する。５０μＬ／ウェルを添加して反応を開始する。
５）室温で２時間反応を進行させる。
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物参照）を添加することにより反応を停止し、１５分間インキュベートしながら保持した後に採取する。
７）ブランクのＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタプレートを真空フィルタ装置（Ｐａｃｋａｒｄプレート採取器）に入れ、２００ｍＬの水を吸引通過させることにより系を湿潤させる。
８）ブランクを取り出し、ＰａｃｋａｒｄＧＦ／Ｂフィルタプレートに入れる。
９）反応物をフィルタプレートを通して吸引する。
１０）洗浄：各洗浄２００ｍＬ；１×２Ｍ ＮａＣｌ；１×２Ｍ ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４
１１）フィルタプレートを１５分間乾燥させる。
１２）フィルタプレートの上面にトップシール−Ａ接着剤を設置する。
１３）フィルタプレートをトップカウントで作動させる。
設定： データモード：ＣＰＭ、
放射性核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３、
シンチレータ：Ｌｉｑ／ｐｌａｓｔ、
エネルギーレンジ：低
ＩＣ５０測定：阻害化合物の８点連続希釈物に由来する各二連で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性（％）に対してプロットし、未投与試料のＣＰＭで割った投与試料のＣＰＭにより計算した。ＩＣ５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、非直線回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲のＩＣ５０値をもたらした。
（実施例８５）
ＣＤＫ２アッセイ
バキュロウィルの構築：ニッケル樹脂上の精製を可能とするためにアミノ末端において５ヒスチジン残基の付加を行いながらＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）内にサイクリンＥをクローニングした。発現されたタンパク質は約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２は、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）においてヘマグルチニンエピトープの付加を行いながらＰＣＲによりｐＶＬ１３９３内にクローニングした。発現されたタンパク質は約３４ｋＤａのサイズであった。
酵素の製造：サイクリンＥ及びＣＤＫ２を発現している組み換えバキュロウィルスを４８時間等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）においてＳＦ９細胞内に同時感染させた。１０分間１０００ＲＰＭにおいて遠心分離することにより細胞を採取し、ペレットをペレット容量の５倍の５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴ及びプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する溶解緩衝剤中で３０分間氷上で溶解させた。溶解物を１０分間１５０００ＲＰＭで遠沈させ、上澄みを得た。５ｍＬのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞１リットルに対し）を溶解緩衝剤（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で三回洗浄した。イミダゾールを２０ｍＭの終濃度となるまでバキュロウィルス上澄みに添加し、次に４℃で４５分間ニッケルビーズと共にインキュベートした。タンパク質は２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝剤を用いて溶離した。溶出液は５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭのオルトバナジン酸ナトリウム及び２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼ緩衝剤中で一夜透析した。酵素は−７０℃で小分けにして保存した。
（実施例８６）
インビトロサイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において実施した。酵素は、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ及び０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝剤中５０μｇ／ｍｌの終濃度に希釈した。これらの反応において使用する基質はヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）に由来するビオチニル化ペプチドであった。基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝剤中２μＭに希釈した。化合物を所望の濃度となるように１０％ＤＭＳＯ中に希釈した。各キナーゼ反応につき、２０μＬの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（酵素１μｇ）及び２０μＬの２μＭ基質溶液を混合し、次に試験用の各ウェル中の１０μＬの希釈された化合物と合わせた。キナーゼ反応は５０μＬの２μＭ ＡＴＰ及び０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を添加することにより開始した。反応を室温で１時間進行させた。０．１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡ及び５ｍｇ／ｍＬストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を含有する２００μＬの停止緩衝剤を１５分間添加することにより反応を停止した。次にＳＰＡビーズをフィルタメイトユニバーサルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）上に捕捉した。非特異的シグナルはビーズを２Ｍ ＮａＣｌで二回、次に１％リン酸含有２Ｍ ＮａＣｌで二回洗浄することにより排除した。次にＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて放射性シグナルを計測した。
ＩＣ５０測定：阻害化合物の８点連続希釈物に由来する各二連で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性（％）に対してプロットし、未投与試料のＣＰＭで割った投与試料のＣＰＭにより計算した。ＩＣ５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、非直線回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
（実施例８７）
ＭＥＫ１キナーゼアッセイ
完全長活性ホスホリル化ＭＥＫ１を、タグ化されていない構成的に活性なＲａｆ−１を発現するバキュロウィルスで同時感染されたＨｉ−Ｆｉｖｅ細胞のバキュロウィルス感染により、６×ヒスチジンタグ化タンパク質（Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１）として発現させた。次に数ミリグラムの活性Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１をＮｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィ、次いでゲル濾過クロマトグラフィにより精製した。アルギニンに突然変異したサブドメインＩＩ中のリジンを有する完全長ネズミ触媒的不活性化ＥＲＫ２ＫＲを基質として使用した。ＥＲＫ２ＫＲをビオチニル化６×ヒスチジンとしてＩＰＴＧ誘導ＢＬ２１Ｄ３大腸菌中のベクターｐＥＴ３２ａＲＣから発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィ、次いでＭｏｎｏＱイオン交換クロマトグラフィにより精製した。キナーゼ反応は、二回にわたって、９６ウェルプレート中、ウェルあたり３３μＬで、２５℃において１５分間実施し、そして２０ｎＭ Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１、２μＭ ＥＲＫ２ＫＲ、２μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ／μＬ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％β−オクチルグルコシド、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３％ＤＭＳＯ及び２０μＭ〜０．０８ｎＭの範囲の被験化合物から成った。キナーゼ反応を３０μＬの１．５％ ｏ−リン酸を添加することにより停止し、ミリポアマルチスクリーン−ＰＨプレートに移し、そして５分間インキュベートすることによりＥＲＫ２ＫＲを結合させた。非特異的活性はウェル当たり３０μＬの１．５％ ｏ−リン酸を添加した後に酵素を添加した予備不活性化反応から推定した。停止プレートの洗浄は、０．７５％ｏ−リン酸を用いた真空濾過、次いで１００％エタノールによる二回の洗浄及び風乾により三回行った。５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、ＥＲＫ２ＫＲに取り込まれた３３ＰをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０ＪＥＴシンチレーションカウンタを用いて検出した。パーセント阻害、ＩＣ５０及びＨｉｌｌの傾きの値はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエアを用いて計算した。
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１０ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ５０値をもたらした。
（実施例８８）
ＭＥＫ１Ｔ ｄＦアッセイに関する基本手順
１μＭのタンパク質を白色９６ウェルＰＣＲプレートにおいて、マイクロモル濃度（通常１〜５０μＭ）の、２０μＬのアッセイ緩衝剤（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ ５ｘ）中の化合物と混合した。プレートを透明ストリップで密封し、サーモサイクラー（Ｃｈｒｏｍｏ４，ＢｉｏＲａｄ）中に入れた。蛍光強度は２５℃〜９５℃の溶融の間、各０．５℃の増分ごとにモニタリングする。データをエクセルシートにエクスポートし、カスタム曲線フィッティングのアルゴリズムに付すことにより、ＴｄＦ Ｋｄ値を誘導する。全てのＴｄＦ値は結合のエンタルピー変化に関する不確実性による約５０％の許容誤差を有する。
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１μＭ〜約１００μＭの範囲のＫｄ値をもたらした。
（実施例８９）
ＭＥＫ１デルフィア酵素活性アッセイに関する基本手順
化合物の阻害作用を、化合物の個別のパーセント阻害及び用量応答曲線（ＩＣ５０測定）の両方を実施するＤＥＬＦＩＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）系酵素アッセイにおいて測定した。Ｈｅｐｅｓ、塩化マグネシウム、ジチオスレイトール及びＡＴＰ（２マイクロモル終濃度）を含有する緩衝剤中の活性化された組み換えヒトＭＥＫ１（５ナノモル終濃度）を１０分間予備インキュベートした後、ビオチン標識を含有する組み換えＭＥＫ１基質ＥＲＫ（１マイクロモル終濃度）を添加することにより反応を開始した。反応を６０分間２０℃で進行させ、その時点で反応アリコートをＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃４００２−００１０）を含有するＲＯＣＨＥストレプトアビジンマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１１７３４７７６００１）に移すことにより反応を停止した。振とうさせながら室温で１時間結合させた後、プレートをＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃４０１０−００１０）で洗浄し、その後ホスホチロシン特異的抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃ＡＤ００４０）を含有するＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝剤をプレートに添加し、１時間上記した通りインキュベートした。二回目の洗浄の後、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ増強溶液（＃４００１−００１０）を添加し、その後振とうしながら１０分間インキュベートすることによりプレートを現像した。ユーロピウムの蛍光はＶｉｃｔｏｒ１４２０蛍光プレートリーダで読み取った。パーセント阻害及びＩＣ５０の測定は、反応対照に対して化合物含有アッセイを比較することにより行った。
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１０ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ５０値をもたらした。
（実施例９０）
インビトロオーロラＴｄＦアッセイ
オーロラＡアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）において実施した。全試薬を氷上で解凍した。被験化合物を所望の濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。各反応物は、８ｎＭ酵素（オーロラＡ、Ｕｐｓｔａｔｅカタログ番号１４−５１１）、１００ｎＭ Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＲＭＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、２５μＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、及びキナーゼ緩衝剤（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）から成った。各反応につき、１４μＬのＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ及びキナーゼ緩衝剤含有物を１μｌの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、５μＬの希釈酵素を添加することにより開始した。反応を室温で２時間進行させた。反応を、６０μｌのＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％緩衝剤Ａ；５．３％緩衝剤Ｂ）１×緩衝剤、２４ｍＭ ＮａＣｌ中の１：４００ビーズ）を添加することにより停止した。更に２時間の後、アナリストＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光分極を計測した。
オーロラＢアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）において実施した。全試薬を氷上で解凍した。化合物を所望の濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。各反応物は、２６ｎＭ酵素（オーロラＢ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ｐｖ３９７０）、１００ｎＭ Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＲＭＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、５０μＭ ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、及びキナーゼ緩衝剤（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）とした。各反応につき、１４μＬのＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ及びキナーゼ緩衝剤含有物を１μｌの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、５μＬの希釈酵素を添加することにより開始した。反応を室温で２時間進行させた。反応を、６０μｌのＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％緩衝剤Ａ；５．３％緩衝剤Ｂ）１×緩衝剤、２４ｍＭ ＮａＣｌ中の１：４００ビーズ）を添加することにより停止した。更に２時間の後、アナリストＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光分極を計測した。
ＩＣ５０測定
被験化合物の８点連続希釈物に由来する各二回で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性に対してプロットし、蛍光分極の程度により計算した。ＩＣ５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、そして非直線回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、オーロラＡ及びオーロラＢアッセイを用いて試験した場合に約１ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＫｄ値をもたらした。
アニリノピペラジン誘導体の使用
アニリノピペラジン誘導体は患者における状態を治療又は予防するために有用であり得る。
有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体の投与により治療可能な特定の疾患及び障害は、限定しないが、参考として本明細書中に援用される米国特許第６，４１３，９７４号明細書に開示されているものを包含する。
心臓血管疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における心臓血管疾患を治療又は予防するために有用であり得る。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における心臓血管疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な心臓血管疾患の代表例は、限定しないが、アテローム性動脈硬化症、欝血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環系ショック、左心室肥大、心室頻拍症、上室性頻拍症、冠動脈疾患、アンギナ、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー減少、深静脈血栓、大動脈狭窄、僧帽弁狭窄、肺狭窄及び三尖弁狭窄を包含する。
１つの実施形態において、心臓血管疾患はアテローム性動脈硬化症である。
別の実施形態においては、心臓血管疾患は欝血性心不全である。
別の実施形態においては、心臓血管疾患は冠動脈疾患である。
ＣＮＳ疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療又は予防するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるＣＮＳ障害を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なＣＮＳ障害の代表例は、限定しないが、中枢神経系の活動低下、中枢神経系の活動亢進、神経変性疾患、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルドヤコブ疾患、ハンチントン病、多発性硬化症、レーヴィ小体障害、チック障害、ツレット症候群、パーキンソン病、ピック病、プリオン疾患又は***病、癲癇、片頭痛、不安、双極性障害、欝病、注意欠陥活動亢進性障害（ＡＤＨＤ）及び痴呆症を包含する。
１つの実施形態において、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病である。
別の実施形態においては、ＣＮＳ障害はパーキンソン病である。
別の実施形態においては、ＣＮＳ障害はＡＬＳである。
ウィルス性疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者におけるウィルス性疾患を治療又は予防するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるウィルス性疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なウィルス性疾患の代表例は、限定しないが、ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン・バーウィルス、シンドビスウィルス及びアデノウィルスを包含する。
１つの実施形態において、ウィルス性疾患はＨＩＶである。
別の実施形態においては、ウィルス性疾患はＨＰＶである。
真菌感染症の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における真菌感染症を治療又は予防するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における真菌感染症を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な真菌感染症の代表例は、限定しないが、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス真菌症、クリプトコックス症、ヒストプラスマ症、日和見カビ（コウボ及び糸状菌を包含）、ムコール菌症、菌腫、パラコキシジオイドミコーシス及びスポロトリクス症を包含する。
１つの実施形態において、真菌感染症はカンジダ症である。
プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体はプロテインキナーゼの阻害剤、調節剤又はモジュレータであってよく、そして患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連する疾患を治療又は予防するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なプロテインキナーゼの活性に関連する疾患の代表例は、限定しないが、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ７、ＣＤＫ８；オーロラキナーゼ、例えばオーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃ；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）；ｃ−Ｍｅｔキナーゼ、例えばｃ−Ｍｅｔ；Ｐｉｍ−１キナーゼ；チェックポイントキナーゼ、例えばＣｈｋ１及びＣｈｋ２；チロシンキナーゼ、例えばＨＥＲサブファミリー（例えばＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４）、インスリンサブファミリー（例えばＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ及びＩＲ−Ｒ）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えばＰＤＧＦ−アルファ及びベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩ）、ＦＬＫファミリー（例えばキナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む）；非受容体タンパク質チロシンキナーゼ、例えばＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ；及び成長因子受容体チロシンキナーゼ、例えばＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼ等を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を該患者に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
１つの実施形態において、阻害、モジュレート又は調節すべきチェックポイントキナーゼはＣｈｋ１である。別の実施形態においては、阻害、モジュレート又は調節すべきチェックポイントキナーゼはＣｈｋ２である。
１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、チロシンキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態においては、阻害、モジュレート又は調節すべきチロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ又はＴＥＫ又はこれらの組み合わせである。
１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
１つの実施形態においては、本発明は、オーロラキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のオーロラキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、アニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体である第１の化合物のある量；及びアニリノピペラジン誘導体とは異なる抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与することを含み、第１の化合物及び第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
アニリノピペラジン誘導体は、プロテインキナーゼをコードする癌遺伝子を阻害するためにも有用であり得る。そのような癌遺伝子の非限定例はＣ−Ｍｅｔを包含する。
増殖性障害の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における増殖性障害を治療又は予防するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における増殖性障害を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な増殖性障害の代表例は、限定しないが、癌、アテローム性動脈硬化症、良性前立腺肥大、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成又は血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック、特発性肺線維症、硬皮症及び肝硬変を包含する。
アポトーシスの誘導又は阻害
アニリノピペラジン誘導体は患者におけるアポトーシスを誘導又は阻害するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるアポトーシスを誘導又は阻害するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
アポトーシス応答は種々のヒト疾患において異常であり、そしてアポトーシスのモジュレータとしてのアニリノピペラジン誘導体は、癌、ウィルス感染症、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（例えば限定しないが全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介糸球体腎炎、慢性関節リューマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫性真性糖尿病）、神経変性障害（例えば限定しないがアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋委縮及び小脳変性）、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、卒中及び再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導又はアルコール関連の肝臓病、血液学的疾患（例えば限定しないが慢性貧血及び再生不良性貧血）、筋骨格系の変性疾患（例えば限定しないが骨粗鬆症及び関節炎）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患及び癌の疼痛の治療のために有用であり得る。
癌の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における癌を治療又は予防するために有用である。
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における癌を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な癌の代表例は、限定しないが、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、及び巨細胞癌を包含する）、頭部頸部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺又は皮膚（扁平上皮癌及び黒色腫を包含する）の癌；リンパ系統の造血系の腫瘍（例えば限定しないが白血病、例えば急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病又は急性リンパ芽球性白血病）；リンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫又はバーキットリンパ腫）；未知起源の癌；骨髄様系統の造血系の腫瘍、例えば限定しないが急性又は慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群及び前骨髄性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば限定しないが線維肉腫及び横紋筋肉腫；中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば限定しないが脳腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば多形性神経膠芽腫）又は神経鞘腫瘍；及び他の腫瘍、例えば精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌及びカポジ肉腫を包含する。アニリノピペラジン誘導体は原発及び／又は転移癌を治療するために有用である。
アニリノピペラジン誘導体は癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防法とは開始突然変異誘発事象をブロックすることによるか、又は既に罹患している前悪性の細胞の進行をブロックすること、又は、腫瘍の再発を阻害することによるか、何れかにより侵襲性癌の発症を阻害することとして定義される。
アニリノピペラジン誘導体は、腫瘍の血管形成及び転移の阻害においても有用であり得る。
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、白血病及びリンパ腫から選択される。
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は乳癌、結腸直腸癌、肺癌及び前立腺癌から選択される。
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は乳癌である。
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は肺癌である。
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は結腸直腸癌である。
なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌は前立腺癌である。
なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌は白血病である。
なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌はリンパ腫である。
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は固形腫瘍である。
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は血液又はリンパの癌である。
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は原発癌である。
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は転移癌である。
更なる実施形態において、患者は原発及び転移癌の両方について治療される。
併用療法
１つの実施形態において、本発明は患者における状態を治療するための方法であって、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ及びアニリノピペラジン誘導体ではない少なくとも１つの追加的な治療薬を患者に投与することを含み、投与される量は一緒になって状態を治療又は予防するために有効である方法を提供する。
本発明の方法において有用な追加的な治療薬は例えば限定しないが、抗癌剤、心臓血管疾患を治療するために有用な薬剤、ＣＮＳ障害を治療するために有用な薬剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗増殖剤、抗脱毛剤、抗炎症剤、プロテインキナーゼ関連障害の治療のために有用な薬剤、抗虚血剤又は２つ以上のこれらの薬剤の何れかの組み合わせを包含する。
別の実施形態においては、他の治療薬はアニリノピペラジン誘導体の何れかの潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤である。そのような潜在的副作用は、例えば限定しないが、悪心、吐き気、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身疼痛、及び注射部位の疼痛を包含する。
必要とする患者に併用療法を施行する場合、併用療法における治療薬又は治療薬を含む組成物は任意の順序で投与してよく、例えば逐次的、同時期、併用、同時等に投与する。そのような併用療法における種々の活性物質の量は種々の異なる量（異なる用量）又は同じ量（同じ用量）であってよい。
１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体は、追加的な治療薬がその予防的又は治療的な作用を呈している時期の間に投与され、又その逆もあり得る。
別の実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬はそのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量において投与される。
別の実施形態においては、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬はそのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量より低用量で投与される。
さらに別の実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は相乗的に作用し、そして、そのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量より低用量で投与される。
１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は同じ組成物中に存在する。１つの実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態においては、この組成物は静脈内投与に適している。
１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は相加的又は相乗的に作用することができる。相乗的組成物は併用療法において、１つ以上の薬剤の低用量の使用、及び／又は１つ以上の薬剤の低頻度の投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤の低用量又は低頻度の投与は、療法の薬効を低減することなく療法の毒性を低下させ得る。
１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬の投与は、１つ以上のこれらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害する場合がある。
１つの実施形態において、追加的な治療薬はその既知の治療有効量で使用される。別の実施形態においては、追加的な治療薬はその通常の処方される用量で使用される。別の実施形態においては、追加的な治療薬はその通常の処方される用量又はその既知の治療有効量より低量で使用される。
状態の治療又は予防のために本発明の併用療法において使用される他剤の用量及び用法は、担当医により、認可用量及び添付文書に記載されている用法；患者の年齢、性別及び全身状態；及びウィルス感染又は関連する疾患又は障害の型及び重症度を考慮しながら決定され得る。併用的に投与される場合、上記の疾患又は状態を治療するためのアニリノピペラジン誘導体および他剤は同時又は逐次的に投与できる。このことは、併用剤の成分が異なる投薬日程で与えられる、例えば１つの成分が１日１回投与され、そして他が６時間ごとに投与される場合、又は、組成物が異なる、例えば１つが錠剤で、１つがカプセルである場合に、特に有用である。従って、別個の剤型を含むキットが好都合である。
一般的に、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体及び追加的な治療薬の一日当たりの合計用量は、併用療法として投与される場合、一日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者及び投与経路に応じて変動が必要となる場合がある。１つの実施形態において、用量は約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。別の実施形態においては、用量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。別の実施形態においては、用量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。なお別の実施形態において、用量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。更に別の実施形態において、用量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。更なる実施形態において、用量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、これは単回用量で又は２〜４分割用量で投与される。
癌の治療のための併用療法
本発明の化合物は、１つ以上の別個の抗癌剤治療、例えば手術、放射線療法、生物学的療法（例えば抗癌ワクチン療法）、及び／又は、患者における癌の治療又は予防のためのアニリノピペラジン誘導体とは異なる少なくとも１つの追加的な抗癌剤の投与と組み合わせる（共に又は任意の順序で逐次的に投与する）際に有用であり得る。本発明の化合物は追加的な抗癌剤と同じ投与単位中、又は別個の投与単位中に存在し得る。
本発明の化合物と組み合わせた使用に適する追加的な抗癌剤（抗新生物剤としても知られている）の非限定例は、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤（例えば限定しないがＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチン及びドキソルビシン））；タキサン類（例えばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド又はテニポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン（又はＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）又はトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えばメトトレキセート）；アルキル化剤（例えばテモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（例えばＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド又はＳＣＨ６６３３６、入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）又はＲ１１５７７７、入手元：Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、入手元：Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、入手元：Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）；情報伝達阻害剤（例えばイレッサ（入手元：Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、入手元：Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）；インターフェロン、例えばイントロン（入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｐｅｇ−イントロン（入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ホルモン療法複合剤；アロマターゼ複合剤；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、及びゲムシタビンを包含する。
他の有用な追加的な抗癌剤は、例えば限定しないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、入手元Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ（登録商標）、入手元Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ Ｌｔｄ．）、アフィジコロン、リツキサン（入手元：Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、入手元：Ｐｆｉｚｅｒ）、ダサチニブ（又はＢＭＳ−３５４８２５、入手元：Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、テザシタビン（入手元：Ａｖｅｎｉｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（入手元：Ｔｒｉｇａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）、ペントスタチン（入手元：ＢＣ Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｃｙ）、トリアピン（入手元：Ｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ｄｉｄｏｘ（入手元：Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ Ｇｒｏｕｐ）、トリミドックス（入手元：ＡＬＳ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、アミドックス、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）及びゲムシタビンを包含する。
他の有用な追加的な抗癌剤は、例えば限定しないが、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、入手元：Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテートメゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アロプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎｅ）、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、エルビツクス（Ｅｒｕｂｉｔｕｘ）、リポソマール（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５及びキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）を包含する。
１つの実施形態において、他の抗癌剤は以下：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテートメゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、キャンパス、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｐｓ）、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７から選択される。
１つの実施形態において、他の抗癌剤は白金系薬剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンである。
別の実施形態においては、他の抗癌剤はアルキル化剤である。
別の実施形態においては、他の抗癌剤はビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン又はビンブラスチンである。
なお別の実施形態において、他の抗癌剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤である。
別の実施形態においては、他の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。
更なる実施形態において、他の抗癌剤は代謝拮抗剤である。
別の実施形態においては、他の抗癌剤は紡錘体阻害剤である。
別の実施形態においては、他の抗癌剤は抗腫瘍抗生物質である。
固定用量として製剤化される場合、そのような複合製品は本発明の化合物を本明細書に記載した用量範囲内において、そして他の薬学的に活性な薬剤又は治療法をその用量範囲内で使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンはアポトーシスの誘導において既知の細胞毒性剤と相乗的に作用することがわかっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８．２９８７）。アニリノピペラジン誘導体は、複合製剤が不適切である場合は既知の抗癌剤又は細胞毒性剤と逐次的に投与してよい。本発明は投与の順序について制限せず；アニリノピペラジン誘導体は既知の抗癌剤又は細胞毒性剤の投与の前又は後の何れかに投与してよい。例えばサイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞毒性活性は抗癌剤との投与の順序に影響される。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）５７，３３７５。そのような手法は当業者及び担当医の裁量内にある。
従って、ある態様において、本発明は、患者における癌を治療するための方法であって、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体のある量、及び１つ以上の他の抗癌治療様式を患者に施行することを含み、アニリノピペラジン誘導体の量／他の治療様式が所望の治療効果をもたらす方法を包含する。１つの実施形態において、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び１つ以上の他の治療様式は相乗的に作用する。別の実施形態においては、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び１つ以上の他の治療様式は相加的に作用する。
１つの実施形態において、他の治療様式は手術である。
別の実施形態においては、他の治療様式は放射線療法である。
別の実施形態においては、他の治療様式は生物学的療法、例えばホルモン療法又は抗癌ワクチン療法である。
本発明の化合物の薬理学的性質は多くの薬理学的アッセイにより確認され得る。本明細書において後述する例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグを用いて実施している。
組成物及び投与
本発明は、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又は該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ及び少なくとも１つの製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明により記載される化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性な製薬上許容しうる担体は固体又は液体の何れかであり得る。固体形態の調製品は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐薬を包含する。粉末及び錠剤は約５〜約９５パーセントの活性成分を含んでよい。適当な固体担体は当該分野で知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖又は乳糖が挙げられる。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用できる。製薬上許容しうる担体の例及び種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
液体形態の調製品は、溶液、懸濁液及び乳液を包含する。例として、注射剤又は経口用溶液、懸濁液及び乳液用の甘味剤及び不透明化剤の添加のための水又は水−プロピレングリコール溶液である。液体形態の調製品はまた、鼻内投与のための溶液を包含し得る。
吸入に適するエアロゾル調製品は溶液及び粉末形態の固体を包含し、これは製薬上許容しうる担体、例えば不活性の高圧ガス、例えば窒素と組み合わせ得る。
経口又は非経口投与の何れかのために使用直前に液体形態の調製品に変換することを意図する固体形態の調製品も包含される。そのような液体形態は溶液、懸濁液及び乳液を包含する。
本発明の化合物は、経皮的にも送達され得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾル及び／又は乳液の形態を取ることができ、そして、この目的のために当該分野で従来通りのマトリクス又はリザーバ型の経皮性のパッチ内に包含され得る。
本発明の化合物はまた皮下送達され得る。
好ましくは、化合物は経口、又は静脈内、又は髄腔内、又は何れかの適当なこれらの組み合わせで投与される。
好ましくは、薬学的調製品は単位剤型である。そのような形態において、調製品は適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するために有効量を含有する適当な大きさの単位用量に細分される。
調製品の単位用量における活性化合物の量は約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇで変動又は調整し得る。１つの実施形態において、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇである。なお別の実施形態において、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇである。
使用される実際の用量は患者の必要性及び治療すべき状態の重症度に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な用量レジメンの決定は当業者の知る通りである。簡便のために、一日当たりの総用量を分割し、必要に応じてその日の間に少しずつ投与し得る。
本発明の化合物及び／又はその製薬上許容しうる塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態および体格、並びに治療すべき症状の重症度等の要因を考慮しながら、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される一日の用量レジメンはアニリノピペラジン誘導体約０．０１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。１つの実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１００ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲である。なお別の実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲である。なお別の実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲である。更なる実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲である。更なる実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日の範囲である。一日の用量は単回用量で投与してよく、あるいは、２〜４分割用量に分割できる。
キット
１つの態様において、本発明は、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及び製薬上許容しうる担体を含むキットを提供する。
別の態様において、本発明は、ある量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及びある量の少なくとも１つの上記した追加的な治療薬を含むキットであって、組み合わせた量は患者における状態を治療又は予防するために有効であるキットを提供する。
併用療法レジメンの成分を複数の組成物で投与すべきである場合は、それらは１つ以上の容器を含有する単一のパッケージを含むキットにおいて提供することができ、この場合、１つの容器は製薬上許容しうる担体中の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を含有し、そして第２の別個の容器は製薬上許容しうる担体中に追加的な治療薬を含み、各組成物の活性成分は併用が治療上有効であるような量で存在する。
本発明の別の態様において、本発明はある量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又は該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及びある量の少なくとも１つの抗癌剤治療及び／又は上記した追加的抗癌剤を含むキットであって、２種より多い成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。
本発明は実施例に開示した特定の実施形態により範囲を限定されるものではなく、それらは本発明の数種の態様の説明を意図しており、機能的に等価な如何なる実施形態も本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書に示し、そして開示したもの以外の種々の変形は関連する当該分野で知られており、そして添付請求項の範囲内に属することを意図している。
多くの参考文献を参照したが、それらの全開示内容は、その全体が本明細書中に援用される。

Claims (62)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、破線は任意及び追加的な結合であり、そして、
    式中、
    Ｒ１は窒素含有ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクレニルであり、ここでＲ１は環窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残余に連結しており、そしてここで窒素含有ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクレニル基は場合により、そして独立してアルキル、シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−アリール、−アリーレン−ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−（Ｏ−アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキル、−ヘテロシクリル−Ｏ−アルキレン−（Ｏ−アルキレン）ｍ−Ｏ−アルキル、−ヘテロシクリル−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−ヘテロシクリル−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ−アルキル、−ヘテロシクリル−Ｏ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｏ−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルシクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される１個以上の基で置換されており、そしてここで該窒素含有ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクレニル基は場合によりアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と縮合し得；
    Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ２及びＲ２が結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
    Ｒ３はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ３及びＲ３ａは各々が結合している共通の炭素原子と一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
    Ｒ３ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
    Ｒ４の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
    Ｒ５はＨ、アルキル、アリール、−ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
    Ｒ６はＨ、アルキル、又はハロアルキルであり；
    Ｒ７はＨ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、又はハロアルキルであり；
    Ｒ８の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）ｍ−シクロアルキルであり；
    Ｒ９はＨ、アルキル、−（アルキレン）ｍ−ハロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール又は−（アルキレン）ｍ−シクロアルキルであり；
    Ｒ１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１０とＲ１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
    Ｒ１０ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
    Ｒ１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又は任意のＲ１１及びＲ１１が結合している環炭素原子はカルボニル基を形成し；
    Ｒ１２の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；
    Ａｒは、Ａｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ２及びＲ３が各々水素以外であるように、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここで該アリーレン又はヘテロアリーレンはその隣接環炭素原子の何れかの２個を介して連結し、そしてここで該アリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換され得、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ２から選択され；
    Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）２−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで両方のＲ４基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し得、それらの各々は更に置換され得；
    ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
    任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ７）−であるように、Ｚは−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
    ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
    ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
    ｐは０又は１である］を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
  2. Ｒ１が窒素含有ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が窒素含有ヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が窒素含有ベンゾ縮合ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が窒素含有ベンゾ縮合ヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ１が：
    である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１の各々の存在は各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；ｎは１であり；そしてｐは１である、請求項１記載の化合物。
  8. Ｗが−（ＣＲ４）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−である、請求項７記載の化合物。
  9. ｐが１であり、そしてｎが０である、請求項１記載の化合物。
  10. ｐが１であり、そしてｎが１である、請求項１記載の化合物。
  11. ｐが１であり、そしてｎが２である、請求項１記載の化合物。
  12. ＷがＮＨである、請求項８記載の化合物。
  13. Ｗが−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｒ４）（ＮＨ２）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である請求項８記載の化合物。
  14. Ｗが−（ＣＲ４）２−であり、ここで両方のＲ４基及びそれらが結合している炭素原子は一緒になって４〜７員のヘテロシクリル基を形成する、請求項８記載の化合物。
  15. Ａｒが：
    である、請求項１記載の化合物。
  16. Ａｒが：
    である、請求項１記載の化合物。
  17. Ａｒが：
    である、請求項８記載の化合物。
  18. Ａｒが：
    である、請求項８記載の化合物。
  19. Ａｒが：
    である、請求項１８記載の化合物。
  20. 基：
    が：
    である、請求項１記載の化合物。
  21. 基：
    が：
    である、請求項６記載の化合物。
  22. 式：
    ［式中、ＸはＮ又はＣＨであり；そしてＲ１は請求項１において定義する通りである］を有する請求項１記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
  23. ＸがＣＨである、請求項２２記載の化合物。
  24. ＸがＮである、請求項２２記載の化合物。
  25. Ｒ１が：
    である請求項２２記載の化合物。
  26. 構造：
    を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
  27. 精製された形態の請求項１記載の化合物。
  28. 有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
  29. 有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、ここで該追加的な抗癌剤が請求項１の化合物とは異なる、請求項２８記載の組成物。
  30. 前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される、請求項２９記載の組成物。
  31. 有効量の少なくとも１つの請求項２６記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体の、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
  32. 少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、ここで該追加的な抗癌剤が請求項２６の化合物ではない、請求項３１記載の組成物。
  33. 前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、キャンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される、請求項３２記載の組成物。
  34. 患者におけるサイクリン依存性キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  35. 前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、請求項３４記載の方法。
  36. 前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項３４記載の方法。
  37. 患者におけるチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  38. 前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、請求項３７記載の方法。
  39. 前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、請求項３７記載の方法。
  40. 患者におけるオーロラキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  41. 前記オーロラキナーゼがオーロラ−Ａである、請求項４０記載の方法。
  42. 前記オーロラキナーゼがオーロラ−Ｂである、請求項４０記載の方法。
  43. 前記オーロラキナーゼがオーロラ−Ｃである、請求項４０記載の方法。
  44. 患者におけるチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  45. 前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ及びＴＥＫよりなる群から選択される、請求項４４記載の方法。
  46. 前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である、請求項４５記載の方法。
  47. 前記チロシンキナーゼがＥＧＦＲである、請求項４５記載の方法。
  48. 患者におけるＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  49. 患者におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  50. 前記ｃ−Ｍｅｔキナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項４９記載の方法。
  51. 患者におけるＭＥＫキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  52. 前記ｍｅｋキナーゼがＭＥＫ−１である、請求項５１記載の方法。
  53. 患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  54. 有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を前記患者に投与することを更に含み、ここで該追加的な抗癌剤が、請求項１の化合物とは異なる、請求項５３記載の方法。
  55. 前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である、請求項５３記載の方法。
  56. 前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、キャンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される、請求項５４記載の方法。
  57. 放射線療法を患者に施行することを更に含む、請求項５３記載の方法。
  58. 患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項２６記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
  59. 有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を前記患者に投与することを更に含み、ここで該追加的な抗癌剤が請求項２６の化合物とは異なる、請求項５８記載の方法。
  60. 前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である請求項５８記載の方法。
  61. 前記少なくとも１つの追加的な抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、キャンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される、請求項５９記載の方法。
  62. 放射線療法を患者に施行することを更に含む、請求項５８記載の方法。
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