JP2010222350A - ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
17βHSDtype5の選択的阻害作用に基づく前立腺癌等の新規かつ優れた治療及び/又は予防方法を提供する。
【解決手段】
{1−[(インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジル}アルカノール誘導体が強力な17βHSDtype5選択的阻害活性を有すること、及び、テストステロン減少による副作用を伴わない、前立腺癌等の17βHSDtype5の関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤として使用しうることを知見して本発明を完成した。
【選択図】なし
Description
R1、R2、及びR3は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル;
R4、R5、R6、R7、及びR8は、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、−X−置換されていてもよいシクロアルキル、−X−置換されていてもよいアリール、−X−置換されていてもよいヘテロ環基、
−X−COOR0、−X−CONR10R11、−X−CN、−X−OR0、−X−SR0、−X−S(O)−低級アルキル、−X−S(O)2−低級アルキル、−X−NR10R11、−X−NR0C(O)R10、−X−NR0C(O)OR10、−X−NR0C(O)NR10R11、−X−NR0S(O)2R10、−X−O−ハロゲノ低級アルキル、−X−O−X−置換されていてもよいシクロアルキル、−X−O−X−置換されていてもよいアリール、−X−O−X−置換されていてもよいヘテロ環基、又は−X−O−低級アルキレン−OR0;
あるいはR6とR7が一体となって−O−低級アルキレン−O−;
R0は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル;
R10及びR11は、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−X−シクロアルキル、−X−アリール、又は−X−ヘテロ環基;
あるいはR10及びR11がそれらが結合するNと共に置換されていてもよい飽和ヘテロ環基を形成;
Xは、同一又は互いに異なって、結合又は低級アルキレンである。
本明細書中において、上で定義された記号は特に断らない限り同じ意味で用いる。
本明細書中の定義において「アルキル」及び「アルキレン」とは、特に断らない限り、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。
「ヘテロ環」基としては例えばアジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、カルバゾリル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾフラニル基等が挙げられる。別の態様としては5〜10員の単環乃至二環式へテロ環基である。さらに別の態様としてはピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニルである。
「飽和ヘテロ環」基としては例えばピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル基等が挙げられる。
(1)式(Ia)の化合物。
(3)R1が低級アルキルである化合物。
(4)R1がメチルである化合物。
(5)R2がHである化合物。
(6)R2が低級アルキルである化合物。
(7)R2がメチルである化合物。
(8)R3がHである化合物。
(9)R3が低級アルキルである化合物。
(10)R4がH、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである化合物。
(11)R4がHである化合物。
(12)R4が低級アルキルである化合物。
(13)R4がハロゲンである化合物。
(14)R4が−O−低級アルキルである化合物。
(15)R5がH、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである化合物。
(16)R5がHである化合物。
(17)R5が低級アルキルである化合物。
(18)R5がハロゲンである化合物。
(19)R5が−O−低級アルキルである化合物。
(20)R6がH、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、シクロアルキル、OH、又は−O−低級アルキルである化合物。
(21)R6が低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである化合物。
(22)R6がHである化合物。
(23)R6が低級アルキルである化合物。
(24)R6がハロゲンである化合物。
(25)R6がハロゲノ低級アルキルである化合物。
(26)R6がニトロである化合物。
(27)R6がシクロアルキルである化合物。
(28)R6がOHである化合物。
(29)R6が−O−低級アルキルである化合物。
(30)R7がH、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである化合物。
(31)R7がHである化合物。
(32)R7が低級アルキルである化合物。
(33)R7がハロゲンである化合物。
(34)R7が−O−低級アルキルである化合物。
(35)R8がH、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである化合物。
(36)R8がHである化合物。
(37)R8が低級アルキルである化合物。
(38)R8がハロゲンである化合物。
(39)R8が−O−低級アルキルである化合物。
(40)上記(1)乃至(39)に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
(41)R1及びR3がHである、(1)記載の化合物。
(42)R4、R5、R7、及びR8が、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルであり、R6がH、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、シクロアルキル、OH、又は−O−低級アルキルである、(41)記載の化合物。
(43)R1及びR2が低級アルキル、並びにR3がHである、(1)記載の化合物。
(44)R4、R5、R7、及びR8が、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである、(43)記載の化合物。
(45)R6がH、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、シクロアルキル、OH、又は−O−低級アルキルである、(43)又は(44)記載の化合物。
(46)R6が低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである、(43)乃至(45)記載の化合物。
(47)R1、R2、R3、及びR4が、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、R5がH、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキル、R6がH、低級アルキル、ハロゲン、OH、−O−低級アルキル、−O−低級アルキレン−フェニル、−O−ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、アミノ、−アミノ−C(O)−低級アルキル、又はピロリル、R7がH、ハロゲン、OH、又は−O−低級アルキル、あるいはR6とR7が一体となって−O−低級アルキレン−O−、及びR8がH又はハロゲンである、(1)記載の化合物。
(48)R1が低級アルキルである、(47)記載の化合物。
(49)R1がメチルである、(48)記載の化合物。
(50)R2が低級アルキルである、(47)記載の化合物。
(51)R2がメチルである、(50)記載の化合物。
(52)R3がHである、(47)記載の化合物。
(53)R4がHである、(47)記載の化合物。
(54)R5がH、Cl、又はメチルである、(47)記載の化合物。
(55)R6がH、Cl、メチル、メトキシ、又はニトロである、(47)記載の化合物。
(56)R7がHである、(47)記載の化合物。
(57)R8がH又はClである、(47)記載の化合物。
(58)上記(48)乃至(57)に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
2−{1−[(5−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}エタノール、
1−[1−(1H−インドール−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパン−2−オール、
1−[1−(1H−インドール−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
2−メチル−1−{1−[(4−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール、
2−メチル−1−{1−[(5−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール、
1−{1−[(3,5−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(5−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(4−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(7−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
2−{[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−インドール−5−オール、
1−{1−[(4−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{1−[(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
2−メチル−1−(1−{[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、及び
2−メチル−1−{1−[(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール。
また、式(I)の化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
式(I)の化合物及びその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
アミド基を有する式(I)の化合物は、アミノ基のアシル化反応、例えば日本化学会編、「第4版 実験化学講座(第22巻)」、丸善、1992年;「第5版 実験化学講座(第16巻)」、丸善、2005年;又は「Compendium of Organic Synthetic Methods」、第1巻〜第3巻に記載の方法を参照して製造できる。
o−ジヒドロキシフェニル基を有する式(I)の化合物は、1,3−ジオキソラン環の開裂反応、例えばJournal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 1794-1801に記載の方法を参照して製造できる。
ピロリル基で置換されたフェニル基を有する式(I)の化合物は、ピロール環形成反応、例えばTetrahedron Letters 1993, 34, 1929-1930に記載の方法を参照して製造できる。
原料化合物(II)は、Fischerのインドール合成反応、例えばロビンソン(Robinson)著、「The Fischer Indole Synthesis(1982年)」に記載の方法を参照して製造できる。3級アルコールを有する原料化合物(III)は、エステル等のカルボン酸誘導体とグリニャール試薬との反応、例えばSynthesis 1983, 12, 1030-1031に記載の方法を参照して製造できる。
本発明の薬理試験に用いるヒト17βHSDtype5をコードする全長cDNAは、ヒト肺癌由来細胞株のA549細胞由来のcDNAをテンプレートとしてPCR法により取得した。得られたcDNAの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト17βHSDtype5配列(GenBank accession No.NM_003739)と合致したクローンを選択した。これらを含むプラスミドにて、大腸菌BL21を形質転換させた後に大量培養し、当該蛋白質をGSTrapFFカラム(アマシャム社製)とPreScissionProtease(アマシャム社製)を用いて精製した。精製法はGSTrapFFカラムに添付された説明書に従った。
本発明の薬理試験に用いるヒト17βHSDtype3をコードする全長cDNAは、ヒト精巣由来のcDNAをテンプレートとしてPCR法により取得した。得られたcDNAの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト17βHSDtype3配列(GenBank accession No.BC034281)と合致したクローンを選択した。その後これらを含むプラスミドにてヒト胎児腎由来細胞株の293細胞を形質転換させ、24時間後に細胞を回収した。次に回収した細胞を5%グリセロールを含むリン酸緩衝液(100mm−dish1枚当たり500μlの5%グリセロールを含むリン酸緩衝液(pH7.4,200mM))中で破砕し、遠心分離(16000rpm,5min,4℃)後その上清を酵素源とした。
酵素活性の測定は、Trevor M.Penningら、Biochem.J.,351,67−77,(2000)を参考にして行った。具体的には、100mMリン酸カリウムバッファー(pH6.0)を用いて、(1)最終濃度が10μg/mlとなる量の上記1.で精製した酵素、(2)最終濃度が300nMとなる量のアンドロステンジオン、(3)最終濃度が200μMとなるNADPH、及び(4)試験物質とを混和して室温にて2時間反応後、産生されたテストステロン量をDELFIA(登録商標)Testosterone Reagents R050−201(パーキンエルマー社製)を用いて測定した。測定法は添付の説明書に従った。酵素未添加時のテストステロン量を0%、化合物未添加時のテストステロン産生量を100%として、化合物添加時におけるテストステロン産生の減少量を相対値として求めた。次いで、IC50値をロジスティック(Logistic)回帰法により算出した。
上記1.で選択したクローンを含むプラスミドにてヒト前立腺癌由来細胞株のLNCaP細胞を形質転換させ、安定発現細胞株を得た。
上記4.で得られた形質転換細胞を96穴プレートに9000細胞/穴になるように播種して一晩培養した後、試験化合物とともに最終濃度10nMとなるようにアンドロステンジオンを添加して7日間培養した。培養後に細胞数をCellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ社)を用いて測定した。CellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assayは、細胞内ATP量をルシフェラーゼによる発光強度でモニターすることにより細胞数を測定する試薬である。なお実験操作は添付の説明書に従った。アンドロステンジオン未添加時の細胞数を増殖0%、アンドロステンジオン添加、試験化合物未添加時の細胞数を増殖100%として、試験化合物添加時における細胞増殖抑制活性を相対値として求めた。次いで、IC50値をロジスティック(Logistic)回帰法により算出した。
以下に記載のマトリゲルとして、BDマトリゲル(登録商標)フェノールレッドフリー 356237(ベクトン・ディッキンソン社製)を使用した。
CWR22R皮下担癌ヌードマウスからCWR22R腫瘍を摘出した。摘出した腫瘍を細分化して一片5mm程度の腫瘍片にした。腫瘍片を20%血清含有RPMI1640培地で2回洗浄した後に、0.1%プロテアーゼ、20%血清含有RPMI1640培地中で約20分間撹拌した。上清を回収して、遠心分離により細胞を回収した。これを必要に応じて繰り返し、回収した細胞を併せて細胞液とした。細胞数を測定したのち、細胞液を2×107個/mLとなるように調整した。さらに細胞液とマトリゲルを等量混合して最終的に1×107個/mLとなるように調整した。精巣を摘出した雄性ヌードマウスの背部皮下に、上記方法で調製した細胞マトリゲル混合液0.1mLを1箇所に注射することにより移植した。移植後に腫瘍体積が100mm3以上になった時点で、腫瘍体積を元に群分けを行い以下の実験を行った。
CWR22R皮下担癌マウスに試験物質を経口投与した。1時間後、すなわち解剖の1時間前に、アンドロステンジオンを1ng/100mm3腫瘍となるように腫瘍内へ投与した。アンドロステンジオン投与液の組成は0.000075% DMF / 0.00005% ポリソルベート80 / 9.999875% saline / 90% マトリゲルで行った。解剖して腫瘍摘出を行い、腫瘍重量を測定後凍結保存した。またバックグラウンド値測定用として、試験物質投与用の溶媒のみを経口投与したマウスの腫瘍を摘出したのち、氷冷下でアンドロステンジオン投与液を添加して速やかに凍結保存した。
凍結保存された腫瘍サンプルに0.2M Na-K phosphate buffer(pH7.4)を加え、氷冷下でホモジナイザー(ポリトロン)で腫瘍破砕液(homogenate)を作製した。腫瘍破砕液に6倍容量のtert-butyl methyl etherを加えて遠心分離(3000 rpm, 5 min)したのち、上清を別の試験管へ移し、ヒートブロックで40℃に保温しながら窒素ガスにより溶媒を留去した。試験管へ2%BSA入り10mM Tris-Clバッファー(pH7.4)を添加混合して抽出物とし、DELFIA(登録商標)Testosterone Reagents R050−201(パーキンエルマー社製)を用いてテストステロン濃度を測定した。
阻害率は以下の式により算出した。
阻害率(%)=100×(試験物質投与溶媒投与群テストステロン濃度平均値−試験物質投与群テストステロン濃度平均値)/(試験物質投与溶媒投与群テストステロン濃度平均値−バックグラウンドテストステロン濃度平均値)
Ex:参考例番号、REx:製造例番号、No:化合物番号、mp:融点、Data:物理化学的データ(FAB+:FAB-MS(M+H)+、FAB-:FAB-MS(M-H)-、ESI+:ESI-MS(M+H)+、ESI-:ESI-MS(M-H)-、API+:API-ES-MS(M+H)+、EI:EI-MS(M)+、CI:CI-MS(M+H)+、NMR-DMSOd6:DMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm))、Str:構造式、Syn(REx):同様の方法で製造した製造例番号、Syn(Ex):同様の方法で製造した参考例番号、DME:ジメトキシエタン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン、4M HCl/EtOAc:4mol / l 塩化水素酢酸エチル溶液、MeCN:アセトニトリル、MeOH:メタノール、tBuOH:tert-ブチルアルコール、RT:HPLCでの保持時間(分)。
ピペリジン-4-イル酢酸エチル 5 gのジオキサン50 ml及び水50 ml溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム 3 gを加えた後、クロロギ酸ベンジル 4.6 mlを滴下し、室温にて3日間攪拌した。反応液を減圧下半量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、ベンジル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボシレート 8.9 gを無色油状物として得た。
ベンジル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボシレート 8.9 gのTHF 100 ml溶液に、0℃にて1.4 Mメチルマグネシウムブロミドのトルエン-THF溶液 46 mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に1 M塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、ベンジル 4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート 8.5 gを無色油状物として得た。
ベンジル 4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート 8.5 gのメタノール 120 ml溶液に、10%パラジウム炭素500 mgを加え、水素雰囲気下、室温にて1日間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮して、2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール 5.6 gを白色固体として得た。
エチル 7-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート250 mgのメタノール2 ml溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液5 mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に1 M塩酸を加えて酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮して、7-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸210 mgを白色固体として得た。
tert-ブチル 4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート 250 mgのTHF 5 ml溶液に、1.4Mメチルマグネシウムブロミドのトルエン-THF溶液1.2 mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製し、tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート 236 mgを無色油状物として得た。
各製造例化合物の構造式、製法及び物理化学的データを表に示す。
5-クロロインドール-2-カルボン酸 370 mg及び2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール300 mgのDMF 8 ml溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 360mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 250 mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液に0.5 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、1−{1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール 268 mgを白色結晶として得た。
5-メチルインドール-2-カルボン酸 1800 mg及び2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール1500 mgのDMF 25 ml溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 2100 mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1500 mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液に0.5 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルの混液から結晶化して、2−メチル−1−{1−[(5−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール 2140 mgを白色結晶として得た。
5-メトキシインドール-2-カルボン酸 478 mg及び2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール432 mgのDMF 8 ml溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 575 mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 169 mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液に0.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.2 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-24:1]にて精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルの混液から結晶化して、1−{1−[(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール 683 mgを白色結晶として得た。
5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-6-カルボン酸 150 mgのジクロロメタン 3 ml溶液に、0℃にて1 M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 1.5 mlを加え、室温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた白色固体のDMF 3 ml溶液中に、2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール 140 mg、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 150 mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 105 mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液に0.5M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製し、酢酸エチル-ヘキサンを用いて固化して、2-{[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-5,6-ジオール 42 mgを白色固体として得た。
2−メチル−1−{1−[(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール 838 mgのメタノール 15 ml溶液に、10%パラジウム炭素 80 mgを加え、水素雰囲気下室温で1日間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製し、ヘキサン-酢酸エチルを用いて固化して、1-{1-[(5-アミノ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}−2−メチルプロパン−2−オール 576 mgを淡褐色固体として得た。
1-{1-[(5-アミノ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}−2−メチルプロパン−2−オール 105 mgのジオキサン 2 ml及びTHF 2 ml溶液に、無水酢酸 32 μlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製し、酢酸エチル-ヘキサンを用いて固化して、N-(2-{[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-5-イル)アセトアミド 110 mgを白色固体として得た。
1-{1-[(5-アミノ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}−2−メチルプロパン−2−オール 127 mgのメタノール 3 ml溶液に、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン 90 μl及び酢酸 1 mlを加え、60℃にて1日間攪拌した。反応液に1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製した後、酢酸エチル-ヘキサンから固化して、2-メチル-1-(1-{[5-(1H-ピロール-1-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパン−2−オール 30 mgを白色固体として得た。
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート 233 mgの酢酸エチル 4 ml溶液に、4 M HCl/EtOAc 3 mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン塩酸塩を得た。この4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン塩酸塩及びインドール-2-カルボン酸 155 mgのDMF 5 ml溶液に、トリエチルアミン 0.15 ml、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 190 mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 130 mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液に0.5 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール = 1:0-10:1]にて精製し、ジイソプロピルエーテルを用いて固化して、1-[1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパン−2−オール 49 mgを白色固体として得た。
インドール-2-カルボン酸 500 mg及びピペリジン-3-イル酢酸エチル 530 mgのDMF 8 ml溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 610 mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 430 mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に0.5 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮して、[1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]酢酸エチル 519 mgを得た。この[1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]酢酸エチル 392 mgのTHF 7 ml溶液に、水素化ホウ素リチウム 30 mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチル = 1:0-2:1]にて精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[1-(1H-インドール-2-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]エタノール 92 mgを白色固体として得た。
4−ピペリジンエタノール 4.1mg、5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸 5.3mg、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.0mgのDMF 0.6ml溶液に、室温にてPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide:アルゴノートテクノロジー社) 100mgを加え終夜撹拌した。反応液にMP-カルボナート(MP-Carbonate:アルゴノートテクノロジー社) 50mg及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate:アルゴノートテクノロジー社)50mgを室温にて加え2時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し2−{1−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}エタノール8.8mgを得た。
カラム:Wakosil−II 5C18AR(登録商標)(粒径:5μm、内径:2.0mm、長さ:30mm)
Claims (13)
- 式(I)の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
R1、R2、及びR3は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル;
R4、R5、R6、R7、及びR8は、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、−X−置換されていてもよいシクロアルキル、−X−置換されていてもよいアリール、−X−置換されていてもよいヘテロ環基、−X−COOR0、−X−CONR10R11、−X−CN、−X−OR0、−X−SR0、−X−S(O)−低級アルキル、−X−S(O)2−低級アルキル、−X−NR10R11、−X−NR0C(O)R10、−X−NR0C(O)OR10、−X−NR0C(O)NR10R11、−X−NR0S(O)2R10、−X−O−ハロゲノ低級アルキル、−X−O−X−置換されていてもよいシクロアルキル、−X−O−X−置換されていてもよいアリール、−X−O−X−置換されていてもよいヘテロ環基、又は−X−O−低級アルキレン−OR0;
あるいはR6とR7が一体となって−O−低級アルキレン−O−;
R0は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル;
R10及びR11は、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−X−シクロアルキル、−X−アリール、又は−X−ヘテロ環基;
あるいはR10及びR11がそれらが結合するNと共に置換されていてもよい飽和ヘテロ環基を形成;
Xは、同一又は互いに異なって、結合又は低級アルキレンである。] - R1及びR3がHである、請求項2に記載の医薬組成物。
- R4、R5、R7、及びR8が、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルであり、R6がH、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、シクロアルキル、OH、又は−O−低級アルキルである、請求項3に記載の医薬組成物。
- R1及びR2が低級アルキル、並びにR3がHである、請求項2に記載の医薬組成物。
- R4、R5、R7、及びR8が、同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである、請求項5に記載の医薬組成物。
- R6がH、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ニトロ、シクロアルキル、OH、又は−O−低級アルキルである、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
- R6が低級アルキル、ハロゲン、又は−O−低級アルキルである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 1−[1−(1H−インドール−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;
2−メチル−1−{1−[(4−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール;
2−メチル−1−{1−[(5−メチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール;
1−{1−[(3,5−ジメチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(5−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(4−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(7−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
2−{[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−インドール−5−オール;
1−{1−[(4−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−{1−[(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
2−メチル−1−(1−{[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール;及び
2−メチル−1−{1−[(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール;
から選択される化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する17βHSDtype5の関与する疾患の予防用若しくは治療剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する前立腺癌の予防用若しくは治療剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する17βHSDtype5の阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び、請求項1に記載の化合物又はその塩が、前立腺癌を治療及び/又は予防するために使用され得る又は使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージ。
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