JP2002506077A

JP2002506077A - タイプ５およびタイプ３１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよびその使用法

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Publication number: JP2002506077A
Application number: JP2000535656A
Authority: JP
Inventors: フェルナンド・ラブリー; アラン・ベランジェ; シルバン・ゴーティエ; バン・ルー−テ; イブ・メラン; ドナルド・ポワリエ; ルイ・プロバンシェ; シャンカー・モハン・シン
Original assignee: Endorecherche Inc
Current assignee: Endorecherche Inc
Priority date: 1998-03-11
Filing date: 1999-03-10
Publication date: 2002-02-26
Also published as: HUP0101809A3; HK1053054A1; CA2323089A1; MXPA00008868A; WO1999046279A2; HUP0101809A2; AU2707999A; PL343862A1; US6541463B1; RU2000125533A; IL128942A0; CN1429104A; TR200002784T2; US20040082556A1; BR9908592A; EP1094798A2; WO1999046279A3; IL128942A

Abstract

(57)【要約】アンドロゲンまたはエストロゲンの活性に感受性のある疾患の進行を医薬的に治療および／または阻害する新規な方法を開示する。該治療法は、タイプ５および／またはタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを利用する。タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの新規なインヒビターをまた、タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターと同じく開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、天然プレカーサーからの性ステロイドの生合成に関与する酵素のイ
ンヒビターおよび、性ステロイド依存性疾患の治療におけるその使用に関する。
特に、タイプ３およびタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
の活性を阻害し、これら二つの酵素により触媒されるアンドロゲンの産生を減じ
るインヒビターを開示する。インヒビターを医薬的に使用することにより、テス
トステロンおよびジヒドロテストステロンのようなアンドロゲンの自然産生が低
下し、発症若しくは進行がアンドロゲンの活性により促進される疾患をそれによ
り有効に治療することができる。タイプ３およびタイプ５酵素により触媒される
反応により生成されるアンドロゲンはエストロゲンに対するプレカーサーである
ので、本発明は、発症または進行がエストロゲンの活性により促進される疾患に
対する適用性も有する。

【０００２】（関連技術の背景）多くのアンドロゲン感受性疾患、すなわち、発症または進行がアンドロゲンの
活性により促進される疾患が知られている。それらには、限定されるものではな
いが、前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、脱毛症、性早熟症、副
腎肥大および多嚢胞性卵巣症候群が含まれる。エストロゲン感受性疾患、すなわ
ち、発症または進行がエストロゲンの活性により促進される疾患もまた知られて
いる。それらには、限定されるものではないが、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫お
よび性早熟症が含まれる。

【０００３】性早熟症は通常、たいてい副腎起源のアンドロゲンの過剰分泌と関連している
。現在の治療法には、グルココルチコイドによる、副作用を伴う副腎からの分泌
の阻害が含まれる。タイプ５１７β-ＨＳＤの阻害は、好ましくはグルココルチ
コイドの投与量を減じ、またはその使用を避けることができるという利点を有す
る。他の治療法は、医薬的去勢を引き起こすためのＬＨＲＨアゴニストの使用で
ある。よりよく制御されるアンドロゲン生成の阻害は、タイプ５および３１７ β-ＨＳＤインヒビターを用いて達成することができた。

【０００４】多嚢胞性卵巣症候群は、卵巣によるアンドロゲンの過剰分泌に関連している。
医薬的去勢を引き起こすために、治療法としてＬＨＲＨアゴニストを他のものの
中から使用する。１７β-ＨＳＤのインヒビターの使用が有効であろう。

【０００５】エストロゲン感受性疾患は、アンドロゲンに対するその反応が変化する可能性
がある。例えば、それらはアンドロゲンに対して好ましく反応し、不利に反応し
、または全く反応しない。同様に、アンドロゲン感受性疾患はエストロゲンに対
して異なって反応する可能性がある。だから、性ステロイド感受性疾患の治療は
、問題の疾患がアンドロゲンの活性に好ましく反応するか不利に反応するかによ
り、アンドロゲンの活性を増大させることまたは低下させることを含み得る。治
療はまた、問題の疾患がエストロゲンの活性に好ましく反応するか、不利に反応
するかにより、エストロゲンの活性を増大させることまたは低下させることを含
み得る。例えば、乳癌はアンドロゲンの活性に好ましく反応し、エストロゲンの
活性にネガティブに反応することが知られている。前立腺肥大はアンドロゲンの
活性にもエストロゲンの活性にもネガティブに反応すると考えられている。

【０００６】アンドロゲンおよびエストロゲンの活性は、アンドロゲンレセプターアンタゴ
ニスト（「アンチアンドロゲン」）またはエストロゲンレセプターアンタゴニス
ト（「アンチエストロゲン」）をそれぞれ投与することにより阻害してもよい。
例えば、ＷＯ９４／２６７６７およびＷＯ９６／２６２０１を参照されたい。ア
ンドロゲンおよびエストロゲンの活性は、アンドロゲンまたはエストロゲンの生
合成の１またはそれ以上の段階を触媒する酵素のインヒビターを用いてアンドロ
ゲンまたはエストロゲンの生合成を阻害することにより、または、既知の方法に
より卵巣若しくは精巣での分泌を阻害することにより減じてもよい。例えば、Ｗ
Ｏ９０／１０４６２、ＷＯ９１／００７３１、ＷＯ９１／００７３３およびＷＯ
８６／０１１０５を参照されたい。タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒ
ドロゲナーゼはＷＯ９７／１１１６２に記載されている。

【０００７】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素の有効なインヒ
ビターを本発明により提供する。先行技術は、（１）タイプ５またはタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害すること、および（２）他の１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたは、性ステロイドの減成に関する他の触媒を好ましくは実質上阻害しないことに同時に十分有効な化合
物を提供していないと思われる。先行技術で他の目的のための医薬的薬剤として
用いられるメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、
およびクロルマジノンアセタートは、出願人の研究で、今やそれらがタイプ５酵
素を阻害することが示されたけれども、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイド
デヒドロゲナーゼのインヒビターとして開示されたものではないと考えられる。

【０００８】（発明の概要）より選択的かつ効果的にタイプ３および／またはタイプ５１７β-ヒドロキシ
ステロイドデヒドロゲナーゼを阻害し、一方で、好ましくは他の１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、タイプ１または２３α-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼ、または他のアンドロゲン減成酵素の阻害を防ぐことは、本
発明の目的である。

【０００９】タイプ３および５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの新規なイ
ンヒビターおよびその医薬組成物を提供することは、更なる目的である。

【００１０】措置がタイプ３またはタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナー
ゼの活性を阻害することを含む、アンドロゲンおよびエストロゲン感受性疾患の
治療的および予防的措置を提供することは更なる目的である。

【００１１】一態様において本発明は、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲ
ナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：

【００１２】

【化５９】

【００１３】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、およびハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルの時、Ｒ^aおよびＲ^bは共に少なくとも２つの炭素原子を有
し、Ｒ¹はメチルである。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの活性を阻害する方法を提供する。６位に任意のπ結合が存在し、Ｒ⁶がメチルであり、Ｒ^aがＣ₁-Ｃ₆アルキレンまたはＡがメチルまたは-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eのどちらかであることが好ましい。式中、Ａが、Ｒ^dがメチルであり、Ｒ^eがＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₂フェニルアルキルである-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eである場合も好ましい。

【００１４】もう一つの態様において本発明は、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分
子構造：

【００１５】

【化６０】

【００１６】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは水素、フルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、
Ｒ¹⁶ ^αとともにＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキ
ル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）である部分および、前
のＲ¹⁶ ^βの定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^βとともにＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および、前のいずれかの不
飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；およびＲ⁶は-Ｈ、ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない）を有するタイプ
５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与するこ
とを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻
害する方法を提供する。Ｒ¹⁶ ^αがＲ¹⁶ ^βよりも大きな置換基であり、Ｒ⁶が水素であり、１位に任意の π結合が存在せず、またはＲ¹⁶ ^αがＣ₃-Ｃ₅アルキル鎖であることが好ましい。

【００１７】もう一つの態様において本発明は、５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構
造：

【００１８】

【化６１】

【００１９】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒ
ドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法を提供する。Ｒ⁶がメチルであり、１位に任意のπ結合が存在し、ＹがＣ₃-Ｃ₆フルオロアシ
ルオキシであり、またはＸがメチルであることが好ましい。

【００２０】もう一つの態様において本発明は、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分
子構造：

【００２１】

【化６２】

【００２２】（式中、ｎは１-２の整数であり；点線は任意の二重結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³は水素、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキシアミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチ
オアルコキシ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆ アルキルおよびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）、およびＲ₂と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²は水素、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、およびＣＦ₃および
、Ｒ₃と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である
部分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺはＲ³がメトキシのとき全てが水素ではない）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投
与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの
活性を阻害する方法を提供する。Ｒ³がアルコキシアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシルまたはアルコキシルであり、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも一つがメチルであり、ＸもＹもともに
メチルであり、ｎは１であり、またはＲ⁶はオキソであることが好ましい。

【００２３】もう一つの態様において本発明は、５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロ
ゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造
：

【００２４】

【化６３】

【００２５】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；およびａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｚは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイド
デヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法を提供する。ｎが１であり、ｂまたはｃの少なくとも一つがメチルであり、ｂおよびｃの両
方がメチルであり、またはＺが酸素であることが好ましい。

【００２６】もう一つの態様において本発明は、５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロ
ゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の

【００２７】

【化６４】

【００２８】

【化６５】

【００２９】

【化６６】

【００３０】

【化６７】

【００３１】

【化６８】

【００３２】

【化６９】から成る群から選択されるタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼのインヒビターを投与することを含むタイプ５１７β-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法を提供する。タイプ５インヒビターは、

【００３３】

【化７０】

【００３４】

【化７１】から成る群から選択されることが好ましい。

【００３５】もう一つの態様において本発明は、５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロ
ゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の

【００３６】

【化７２】

【００３７】

【化７３】および分子構造：

【００３８】

【化７４】

【００３９】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₄アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、ハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ₁₆は、Ｈ、ＨおよびＣＨ₂から成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換または非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンか
ら成る群から選択される）を有する化合物から成る群から選択されるタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害
する方法を提供する。

【００４０】もう一つの態様において本発明は、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分
子構造：

【００４１】

【化７５】

【００４２】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル
、Ｒ¹⁶ ^αと共にＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキ
ル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および
、Ｒ¹⁶ ^βに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^βと共にＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および、前のいずれかの不
飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；およびＲ⁶は-Ｈ、-ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの活性を阻害する方法を提供する。

【００４３】もう一つの態様において本発明は、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分
子構造：

【００４４】

【化７６】

【００４５】（式中、ｎ＝１または２であり；点線は任意のπ結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³はアシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキサミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキチオアルコキ
シ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆アルキルお
よびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）および、Ｒ₂とともに少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²はアミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルおよびＣＦ₃および、Ｒ₃ と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｒ³がメトキシであるとき、Ｘ、ＹおよびＺは水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの活性を阻害する方法を提供する。Ｒ³がアルコキシアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシルまたはアルコキシルであり、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも一つがメチルであり、ＸおよびＹの両
方がメチルであり、ｎは１であり、またはＲ⁶はオキソであることが好ましい。

【００４６】もう一つの態様において本発明は、５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロ
ゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造
：

【００４７】

【化７７】

【００４８】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；およびａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｚは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの活性を阻害する方法を提供する。

【００４９】もう一つの態様において本発明は、５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロ
ゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造
：

【００５０】

【化７８】

【００５１】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素、メチルおよびエチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、ハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
る；ただし、Ａがメチルの時、Ｒ¹はメチルである。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの活性を阻害する方法を提供する。

【００５２】もう一つの態様において本発明は、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分
子構造：

【００５３】

【化７９】

【００５４】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの活性を阻害する方法を提供する。

【００５５】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【００５６】

【化８０】

【００５７】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、ハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルの時、Ｒ^aおよびＲ^bは共に少なくとも２つの炭素原子を有
し、Ｒ¹はメチルである。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物を提供する。６位に任意のπ結合が存在し、Ｒ⁶がメチルであり、Ｒ^aがＣ₁-Ｃ₆アルキレンであり、またはＡがメチルか-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eのどちらかであることが好ましい。Ａが-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eであるとき、Ｒ^dはメチルであり、Ｒ^eはＣ₁-Ｃ₆アルキルま
たはフェニルＣ₁-Ｃ₆アルキルであることも好ましい。

【００５８】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【００５９】

【化８１】

【００６０】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル
、Ｒ¹⁶ ^αと共にＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキ
ル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）である部分およびＲ¹⁶ ^β に関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^βと共にＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および前のいずれかの不飽
和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；およびＲ⁶は-Ｈ、-ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物を提供する。Ｒ¹⁶ ^αがＲ¹⁶ ^βよりも大きな置換基であり、Ｒ⁶が水素であり、１位に任意の π結合が存在せず、またはＲ¹⁶ ^αはＣ₃-Ｃ₅アルキル鎖であることが好ましい。

【００６１】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【００６２】

【化８２】

【００６３】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物を提供する。Ｒ⁶がメチルであり、１位に任意のπ結合が存在し、ＹがＣ₃-Ｃ₆フルオロアシ
ルオキシであり、またはＸがメチルであることが好ましい。

【００６４】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【００６５】

【化８３】

【００６６】（式中、ｎは１-２の整数であり；点線は任意のπ結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³は水素、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキサミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキチオア
ルコキシ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆アル
キルおよびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）、およびＲ₂とともに少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²は水素、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルおよびＣＦ₃および、
Ｒ₃と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部
分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｒ³がメトキシであるとき、Ｘ、ＹおよびＺの全てが水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物を提供する。Ｒ³がアルコキシアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシルまたはアルコキシルであり、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも一つがメチルであり、ＸおよびＹの両
方がメチルであり、ｎは１であり、またはＲ⁶はオキソであることが好ましい。

【００６７】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【００６８】

【化８４】

【００６９】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；および、ａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｘは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物を提供する。ただし、ｎが１であり、ｂまたはｃの少なくとも一つがメチルであり、ｂおよ
びｃの両方がメチルであり、またはＺが酸素であることが好ましい。

【００７０】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の：

【００７１】

【化８５】

【００７２】

【化８６】

【００７３】

【化８７】

【００７４】

【化８８】

【００７５】

【化８９】

【００７６】

【化９０】から成る群から選択される分子構造を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロ
イドデヒドロゲナーゼのインヒビターを含む医薬組成物を提供する。タイプ５インヒビターが、

【００７７】

【化９１】から成る群から選択されることが好ましい。

【００７８】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【００７９】

【化９２】

【００８０】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、およびハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルのとき、Ｒ¹はメチルまたはエチルである）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物を提供する。

【００８１】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【００８２】

【化９３】

【００８３】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物を提供する。

【００８４】もう一つの態様において本発明は、分子構造：

【００８５】

【化９４】

【００８６】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、およびハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルの時、Ｒ^aおよびＲ^bは共に少なくとも２つの炭素原子を有
し、Ｒ¹はメチルである。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを提供する。６位に任意のπ結合が存在し、Ｒ⁶がメチルであり、Ｒ^aがＣ₁-Ｃ₆アルキレンであることが好ましい。Ａはメチルまたは-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eのどちらかであることが好ましい。また、ＡがＮ（Ｒ^d）Ｒ^eのとき、Ｒ^dはメチルであり、Ｒ^eはＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはフェニルＣ₁-Ｃ₆アルキルであることが好ましい。

【００８７】もう一つの態様において本発明は、分子構造：

【００８８】

【化９５】

【００８９】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル
、Ｒ¹⁶ ^αと共にＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキ
ル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）である部分およびＲ¹⁶ ^β に関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^βと共にＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および前の定義のいずれか
の不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；およびＲ⁶は-Ｈ、-ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを提供する。Ｒ¹⁶ ^αがＲ¹⁶ ^βよりも大きな置換基であり、Ｒ⁶が水素であり、１位に任意の π結合が存在せず、またはＲ¹⁶ ^αはＣ₃-Ｃ₅アルキル鎖であることが好ましい。

【００９０】もう一つの態様において本発明は、分子構造：

【００９１】

【化９６】

【００９２】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを提供する。Ｒ⁶がメチルであり、１位に任意のπ結合が存在し、ＹがＣ₃-Ｃ₆フルオロアシ
ルオキシであり、またはＸがメチルであることが好ましい。

【００９３】もう一つの態様において本発明は、分子構造：

【００９４】

【化９７】

【００９５】（式中、ｎは１-２の整数であり；点線は任意のπ結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³は水素、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキサミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキチオア
ルコキシ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆アル
キルおよびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）、およびＲ₂とともに少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²は水素、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルおよびＣＦ₃および、
Ｒ₃と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部
分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｒ³がメトキシであるとき、Ｘ、ＹおよびＺは水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを提供する。Ｒ³がアルコキシアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシルまたはアルコキシルであり、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも一つがメチルであり、ＸおよびＹがメ
チルであり、ｎは１であり、またはＲ⁶はオキソであることが好ましい。

【００９６】もう一つの態様において本発明は、分子構造：

【００９７】

【化９８】

【００９８】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；およびａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｚは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを提供する。ｎが１であり、ｂまたはｃの少なくとも一つがメチルであり、ｂおよびｃの両
方がメチルであり、Ｚが酸素であることが好ましい。

【００９９】もう一つの態様において本発明は、

【０１００】

【化９９】

【０１０１】

【化１００】

【０１０２】

【化１０１】

【０１０３】

【化１０２】

【０１０４】

【化１０３】

【０１０５】

【化１０４】から成る群から選択される分子構造を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロ
イドデヒドロゲナーゼのインヒビターを提供する。タイプ５インヒビターは、

【０１０６】

【化１０５】

【０１０７】

【化１０６】から成る群から選択されることが好ましい。

【０１０８】もう一つの態様において本発明は、５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構
造：

【０１０９】

【化１０７】

【０１１０】（式中Ｒはアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキルチオ、アルキルチオアルコキシ、およびアルキルチオアルキルチオから成
る群から選択される）；または、

【０１１１】

【化１０８】

【０１１２】（式中、ｎは１から４の整数である）を有するタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含むタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナー
ゼを阻害する方法を提供する。該タイプ３インヒビターは、

【０１１３】

【化１０９】

【０１１４】

【化１１０】から成る群から選択されることが好ましい。

【０１１５】もう一つの態様において本発明は、医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキ
ャリアおよび治療的有効量の分子構造：

【０１１６】

【化１１１】

【０１１７】（式中、Ｒはアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキルチオ、アルキルチオアルコキシおよびアルキルチオアルキルチオから成る
群から選択される）；または、

【０１１８】

【化１１２】

【０１１９】（式中、ｎは１から４の整数である）を有するタイプ３１７β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを含む医薬組成物を提供する。該タイプ３インヒビターは、

【０１２０】

【化１１３】

【０１２１】

【化１１４】から成る群から選択されることが好ましい。

【０１２２】もう一つの態様において本発明は、分子構造：

【０１２３】

【化１１５】

【０１２４】（式中、Ｒはアルコキシエトキシ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアル
コキシおよびアルキルチオアルキルチオから成る群から選択される）；または、

【０１２５】

【化１１６】

【０１２６】（式中、ｎは１から４の整数である）を有するタイプ３１７β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを提供する。該タイプ３インヒビターは、

【０１２７】

【化１１７】

【０１２８】

【化１１８】から成る群から選択されることが好ましい。

【０１２９】先の疾患の治療またはその発症の危険性を減じる必要のある患者は、そのよう
な疾患と診断されたことのある人または、特にその疾患にかかりやすい人のいず
れか、例えば一般人よりも該疾患にかかる危険性の高い人である。

【０１３０】別のものが記載される場合を除き、本発明の活性化合物の好ましい投与量は、
治療的および予防的目的の両方に関して同じである。本明細書中に論じられてい
る各活性成分の投与量は、治療（または予防）される疾患に関わらず同じである
。

【０１３１】本明細書中の疾患の医学的治療法または、その発症の危険を減じる方法におい
て用いる場合、「タイプ５または３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼのインヒビター」は、（本明細書中の表１に関して記載するものと同じ方法
で計算された）該酵素の阻害のＩＣ₅₀が５００ｎＭ未満である化合物を意味する
。そのようなインヒビターは２０ｎＭ未満であることが好ましく、より好ましく
は１０ｎＭ未満であることが好ましい。タイプ５またはタイプ３インヒビターのいくらかの態様において、タイプ２１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲ
ナーゼの望ましくない阻害のＩＣ₅₀がタイプ５の阻害に関するものの５倍以上で
あり、好ましくは１０倍以上であり、より好ましくは２５倍以上であることが好
ましい。いくらかの態様において、１０^-6Ｍの濃度のタイプ５または３１７β-
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターによる、（Ｄ−アンドロ
ゲンレセプター（ＡＲ）アッセイにおいて記載されるような、既出）アンドロゲ
ンレセプターへの［³Ｈ］Ｒ１８８１の結合阻害の割合は３０％未満、より好ましくは２０％未満であることが好ましい。

【０１３２】２またはそれ以上の異なる活性剤を本明細書中の組み合わせ治療の要素として
論じる場合（例えば酵素インヒビターとアンチアンドロゲン）、多様な活性を有
する単一化合物ではなく複数の異なる化合物を投与する。

【０１３３】特に違うと文脈から明らかである場合を除き、本発明の投与量は、（本明細書
中のごとき、本発明に好ましくは含まれる）医薬賦形剤、希釈剤、キャリアまた
は他の成分のような追加的成分に影響を受けない活性化合物の重量を言う。製薬
業で通常使用されるいずれの投与製剤（カプセル、錠剤、注射など）も本明細書
における使用のために適しており、「成分」、「希釈剤」または「キャリア」の
語は、典型的に活性成分と共に含まれ、該工業においてそのような投与製剤中に
使用される非活性成分を含む。

【０１３４】

【０１３５】（好ましい態様の詳細な記載）１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼにはいくらかのタイプがある
。１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの様々なタイプの中で、タイ
プ１はエストロンのエストラジオールへの変換を触媒する。タイプ２および４は
逆反応を触媒する。タイプ１はまた、ＤＨＥＡの５-ジオールへの変換を触媒し、タイプ４は逆反応を触媒する。タイプ３および５は、４-ジオンのテストステロンへの変換を触媒し、タイプ２はその逆反応を触媒する。本出願の主要物タイ
プ３および５は、アンドロスト-４-エン-ジオン（「４−ジオン」）からのテストステロンの生合成または、アンドロスタンジオン（Ａ-ジオン）のＤＨＴへの変換のようなアンドロゲン化合物の生合成をインビボで触媒する。タイプ３また
はタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼにより触媒される反応は可逆反応であり、該逆反応はタイプ２１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼにより触媒され得、その活性は好ましくは阻害されない。例えば
、（アンドロゲン感受性疾患に関して）望ましいように、別のテストステロンプ
レカーサーを他の化合物へ変換するタイプ４１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を防ぐことも望ましい。

【０１３６】アンドロゲンの活性に不利に反応する疾患を治療する目的のために、アンドロ
ゲンの減成を妨げることなくアンドロゲンの生成を阻害することが望ましい。つ
まり、一側面において本発明は、望ましくはタイプ２およびタイプ４酵素を阻害せずにおきつつ、タイプ３およびタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを選択的に阻害することによりアンドロゲンのレベルを減じるこ
とを目指す。このように、可逆性のアンドロゲン（またはアンドロゲンプレカー
サー）合成反応の平衡は、前のアンドロゲン合成反応を阻害することにより有利
に影響を受け、（局所または全身で）合成されるアンドロゲンまたはプレカーサ
ーのいずれも、タイプ２および／またはタイプ４１７β-ヒドロキシステロイド
デヒドロゲナーゼの作用によりそのプレカーサーへと再変換することを可能にする。

【０１３７】タイプ５の酵素は、より詳細に以下に論じるある種の化合物により、よく阻害
されるが、タイプ３の酵素は他の化合物（これもまた、以下に論じる）により、
よく阻害される。それゆえ、タイプ５のインヒビターおよびタイプ３のインヒビ
ターの両方を投与することを含む組み合わせ治療により、アンドロゲン合成の最
良の阻害を提供することが可能となる。

【０１３８】タイプ５の酵素は肝臓、副腎腺、前立腺および末梢組織に多くある傾向がある
が、タイプ３の酵素は前立腺に多くある傾向がある。先行技術では、精巣のアン
ドロゲンは、手術的または化学的去勢のどちらかにより、しばしばＬＨＲＨアゴ
ニストの投与により阻害されてきた。本発明は、先行技術のＬＨＲＨアゴニスト
のように、精巣のアンドロゲンの産生を減じるタイプ３１７β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを提供する。つまり、本発明のいくらかの態様において、本発明のタイプ３インヒビターは、単独または先行技術の化学的または手術的去勢と組み合わせて精巣のアンドロゲン分泌を阻害するのに
用いてもよい。いくらかの態様においては、アンチアンドロゲンおよび／または
５α-レダクターゼインヒビターもまた提供される。いくらかの態様においては、タイプ３酵素のインヒビターはＬＨＲＨアゴニストによる化学的去勢に加えて
用いられる。精巣によるアンドロゲンの産生および分泌の望ましくない初期の上
昇スパイクは、ＬＨＲＨアゴニストによりひきおこされるアンドロゲンの減少の
有利な効果が出始める前に、ＬＨＲＨアゴニストを用いた治療の非常に早期の期
間中に生じる。ＬＨＲＨアゴニストと組み合わせてタイプ３１７β-ヒドロイシ
ステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターを用いることが、初期の望ましくない
アンドロゲンの上昇を減じるために期待される。

【０１３９】アンドロゲン関連性およびエストロゲン関連性疾患はともに、本発明の１７β
-ヒドロイシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターを用いて治療することができる。アンドロゲン感受性疾患は、その発症または進行がアンドロゲンレセプ
ターのアンドロゲン活性化により促進され、本発明を用いた治療により達成され
るアンドロゲンの生合成の減少のために、本発明を用いた治療に好ましく反応す
る疾患である。その生合成が本発明により阻害される多くのアンドロゲンはエス
トロゲンのプレカーサーであるため、エストロゲン感受性疾患（その発症または
進行がエストロゲンレセプターの活性化により促進される疾患）にも有効であり
、本発明はそれゆえ、エストロゲンの生合成をも減じることができる。アンドロ
ゲン感受性疾患には、制限されるものではないが、前立腺癌、前立腺肥大、アク
ネ、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症および多嚢胞性卵巣症候群が含まれ
る。エストロゲン感受性疾患には、制限されるものではないが、乳癌、子宮癌、
子宮内膜症および子宮平滑筋腫が含まれる。

【０１４０】アンドロゲン感受性疾患の治療のために、投与される１７β-ヒドロイシステロイドデヒドロゲナーゼ（タイプ５またはタイプ３のいずれかまたは両方）のイ
ンヒビターは本質的にアンドロゲン活性を有しないことがもちろん好ましい。し
かし、乳癌（およびいくらかの他のエストロゲン感受性疾患、例えば卵巣癌、子
宮癌および子宮内膜癌）はアンドロゲンに好ましく反応する。それゆえ、タイプ
５またはタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害し、か
つアンドロゲン性でもある化合物は、乳癌および、エストロゲンにネガティブに
反応し、アンドロゲンにポジティブに反応する他の疾患の治療に特に有効である
可能性がある。

【０１４１】本発明に従い、１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのタイプ５お
よび／またはタイプ３インヒビターは、他のメカニズムによりアンドロゲンまたはエストロゲン感受性疾患を攻撃し、相乗的な組み合わせを提供する他の方法
（以下に記載する）を用いた組み合わせ治療の要素として利用することができる
。これらの組み合わせ治療には、１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナー
ゼのタイプ３またはタイプ５インヒビターに加えて、１またはそれ以上の以下の方法が含まれる。

【０１４２】方法１：化学的または手術的去勢による精巣または卵巣のホルモン分泌の阻害
。これは、アンドロゲンまたはエストロゲンにそれぞれ不利に反応する疾患の治
療に有効である。手術的または化学的去勢を用いる場合、（本明細書中に論じら
れているような）ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはタイプ３
１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターのいずれかを用いる化学的去勢が好ましい。適当なＬＨＲＨアゴニストがＵＳ特許４,６５９,
６９５に報告されているが、それらはすべて報告されるように（Labrie et al.,
J. Androl. 1:209-228, 1980)同じメカニズムにより作用するので、化学的去勢
を誘導する能力を示すいずれのＬＨＲＨアゴニストも用いることができる。投与
量はその分野で公知である。いくらかの適当なＬＨＲＨアンタゴニストがＵＳ特
許４,６６６,８８５に報告されているが、製造業者の推薦に従って用いる場合は
、いずれのＬＨＲＨアンタゴニストも許容される。

【０１４３】方法２：アンドロゲンまたはエストロゲンによるアンドロゲンまたはエストロ
ゲンレセプターの活性化を妨げるための、アンドロゲンまたはエストロゲンレセ
プターアンタゴニスト（「アンチアンドロゲン」または「アンチエストロゲン」
）の使用。方法２は、アンドロゲンまたはエストロゲンの活性に対してそれぞれ
不利に反応する疾患に対して有効である。アンチアンドロゲンおよびその投与量
は公知である。（例えば、フルタミド（Ｎ-［４-ニトロ-３-（トリフルオロメチ
ル）フェニル）］-２-メチルプロパンアミド）２５０ｍｇの投与量で１日に２ま
たは３回、ニルタミドは１５０ｍｇ／日の投与量、カソデックスは５０から５０
０ｍｇ／日の投与量、または、以下の構造：

【化１１９】のＥＭ-２５０は、国際公開ＷＯ９４／２６７６７に報告されているように合成および使用される。

【０１４４】アンチエストロゲンを、単独または本明細書中に記載される組み合わせ治療の
一つの部分として本発明に従い用いる場合、主治医は少なくとも初めは、製造業
者により推薦される投与量を用いるべきである。しかし、主治医は各患者の反応
および代謝をモニターし、徐々に患者への投与量を調節するべきである。実際、
このことは、本明細書中に論じる全方法に関して当てはまる。一つの好ましいア
ンチエストロゲンは、ＰＣＴ／ＣＡ９６／０００９７（ＷＯ９６／２６２０１）
に報告されているＥＭ-８００である。ＥＭ-８００の分子構造は：

【化１２０】である。

【０１４５】他の適当なアンチエストロゲンには、限定されるものではないが、タモキシフ
ェン（（Ｚ）-２-［４-（１，２-ジフェニル-１-ブテニル）］-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン）およびＩＣＩ１８２７８０（ゼネカ、ＵＫから入手可能）、トレ
ミフェン（オリオン-ファーモスファーマセウティクラ、フィンランドから入手可能）、ドロロキシフェン（ファイザーインコーポレイティッド、ＵＳＡ）
、ラロキシフェン（イーライリリーアンドコー、ＵＳＡ）、ＬＹ３３５５
６３およびＬＹ３５３３８１（エリリリーアンドコー、ＵＳＡ）、イオド
キシフェン（スミスクラインビーカム、ＵＳＡ）、レボルメロキシフェン（ノ
ボノルディスク、Ａ／Ｓ、デンマーク）が含まれる。有効性のために必要とさ
れるべく用いられる、製造者により推薦されるように用いられるいずれのアンチ
エストロゲンも、使用することができる。適当な投与量はその分野で公知である
。市販の他のアンチエストロゲンのいずれも本発明に従って用いることができる
。

【０１４６】方法３：インヒビター［例えばトリルオスタン(Trilostane)（２α-シアノ-
４α,５α-エポキシ-１７β-ヒドロキシアンドロスタン-３-オン）、スターリン
グ-ウインスロップリサーチインスティテュート(Sterling-Winthrop Resear
ch Institute)、レンスラー(Renslaer)、ニューヨーク、ＵＳＡ］を１から５００ｍｇ／日の投与量で投与することによる３β-ヒドロキシステロイドデヒドロ
ゲナーゼの阻害による性ステロイド生合成の阻害。３β-ヒドロキシステロイド
デヒドロゲナーゼインヒビターの望ましい血清レベルは、５ｎｇ／ｍｌから５０
０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌから１００ｎｇ／ｍｌに渡る。方法３
は、（１）アンドロゲンの活性に対し不利に反応する疾患および、（２）エスト
ロゲンの活性に対し不利に反応するいくらかの疾患の両方に対して有効である。

【０１４７】方法４：テストステロン５α-レダクターゼの活性を阻害することによる、アンドロゲンテストステロンのより有効なアンドロゲンジヒドロテストステロン
（ＤＨＴ）への変換の阻害（例えばメルクシャープ(Merck Sharp)およびドームカナダ(Dohme Canada)から入手できるプロスカー(Proscar)を推薦される投与量で投与する。）。他の有効な５α-レダクターゼのインヒビターのいずれを用いてもよい。用いられる投与量は経口で１日に２から２０ｍｇであってよい。
投与量は製造業者により推薦されるものであるべきである。方法４はアンドロゲ
ンの活性に不利に反応する疾患に対して有効である。

【０１４８】方法５：エストロゲンの産生を減じるためのアロマターゼインヒビターの使用
。方法５は、エストロゲンの活性に不利に反応する疾患または、エストロゲン感
受性疾患でもあるアンドロゲン感受性タイプの疾患（例えば前立腺肥大）の、エ
ストロゲンレセプターにより媒介される悪化に対して有効である。アロマターゼ
インヒビターが本発明に従って単独または本明細書中に記載される組み合わせ治
療の一つの部分としてのいずれかで用いられる場合、主治医はまず、製造業者に
より推薦される投与量を使用するべきである。経口で投与する場合、所望の血清
レベルを提供するのに通常有効である投与量は、１日あたり、体重５０ｋｇあた
り、活性成分１．０ｍｇから２０ｍｇの間である。例えばアリミデックス(Arimi
dex)（ゼネカ(Zeneca)）は、１日あたり１ｍｇの経口投与量で服用する。しかし
、主治医は各患者の反応および代謝をモニターし、徐々に患者の投与量を調節す
るべきである。アロマターゼインヒビターには、ＵＳ特許５,２２７,３７５に掲載されているものが含まれる。アロマターゼ阻害は例えば、ゼネカ、ＵＫから
入手可能なアリミデックス（２,２’-［５-（１Ｈ-１，２，４-トリアゾール-１
-イルメチル）-１，３-フェニレンビス（２-メチルプロピオノニトリル））を１ｍｇ／日の投与量で投与することにより達成することもできる。製造業者の推
薦に従って、いずれの他のアロマターゼインヒビターを用いてもよい。

【０１４９】方法６：アンドロゲン化合物の投与。方法６はアンドロゲンの活性に好まし
く反応する疾患に対して有効である。好ましいアンドロゲンには、制限されるも
のではないが、５-２００ｍｇ／日の投与量でのメドロキシプロゲステロンアセ
タートおよびメゲストロールアセタートが含まれる。そのようなアンドロゲンの望ましい低投与量および徐放製剤がＵＳ特許５,４３４,１４６に記載されてい
る。

【０１５０】エストロゲンの活性にネガティブに反応する疾患に対して有効な前記の方法の
いずれかを用いて、本発明に従い、純粋にアンドロゲン感受性の疾患の治療から
生じ得るエストロゲンの副作用を緩和するのに役立てることもできる。例えば、
多くのアンドロゲンプレカーサーはエストロゲンプレカーサーでもある。ある種
のアンドロゲンの生成を阻害する方法は、エストロゲンのプレカーサーでもある
そのプレカーサーのレベルを増大させ、こうして望ましくないエストロゲンの生
成を増大させる可能性がある。例えば、テストステロンのジヒドロテストステロ
ンへの変換を阻害するためにテストステロン５α-レダクターゼのインヒビターを投与することは、テストステロンのエストラジオールへの変換を増大させる可
能性がある。その場合、方法５がその不要なエストロゲンの産生を望ましく減じ
ることができる。方法２（エストロゲンアンタゴニスト的側面）および方法３も
この点において有用であり得る。

【０１５１】一般に、アンドロゲン感受性疾患およびエストロゲン感受性疾患の両方に関し
、性ステロイド生合成のインヒビター（エストロゲンまたはアンドロゲンの生合
成の１またはそれ以上の段階を触媒する酵素のインヒビター）とエストロゲンレ
セプターアンタゴニストおよび／またはアンドロゲンレセプターアンタゴニスト
を用いた同時治療は、それらが異なるメカニズムにより有効な様式で作用するた
めに、重複する効果よりもむしろ追加的な効果を持つと考えられている。同様に
、２つの異なる酵素のインヒビター（性ステロイド生合成の１またはそれ以上の
異なる段階を触媒する酵素）の活性は、特に、インヒビターが１以上の合成経路
に作用する場合に追加的効果を提供すると考えられる。そのような手段により、
より完全な効果を達成することが可能になる。

【０１５２】異なる性ステロイド依存性疾患はアンドロゲンレセプターの活性化にもエスト
ロゲンレセプターの活性化にも異なる反応をする。例えば、乳癌はエストロゲン
レセプターの活性化には不利に反応するが、アンドロゲンレセプターの活性化に
は好ましく反応する。他方、前立腺肥大はエストロゲンまたはアンドロゲンレセ
プターどちらの活性化にも不利に反応する。本発明のタイプ５および／またはタ
イプ３インヒビターは、前記の方法１-６のうちその効果（アンドロゲンまたは
エストロゲンの活性を増大または低下させること）が問題の疾患に対して望まれ
る効果と一致するいずれかをどのように組み合わせて用いてもよい。このことを
念頭において、以下に挙げるものは本発明に従って治療することができる典型的
な疾患または、減じることができるリスクの一覧である。各疾患の下に、その特
定の疾患の治療に好ましい数種の組み合わせ治療またはリスクの削減を示す。し
かし、これらの組み合わせは、前に挙げた６つの方法の１またはそれ以上を用い
て補ってもよく、特定の疾患がエストロゲンの活性またはアンドロゲンの活性に
好ましく反応するか、または不利に反応するかによってのみ制限されてもよい。Ａ）前立腺癌（アンドロゲンの活性に不利に反応し、エストロゲンの活性に好ま
しく反応する）１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨ-アゴニスト（またはアンタゴニスト）２．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター３．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）４．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨ-アゴニスト（またはアンタゴニスト）＋アンチアンドロゲン５．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン６．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨ-アゴニスト（またはアンタゴニスト）＋アンチアンドロゲン７．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン＋５α-レダクターゼインヒビター＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）８．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨアゴニスト＋５α-レダクターゼインヒビター９．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋５α-レダクターゼインヒビター１０．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン＋５α-レダクターゼインヒビター１１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）＋アンチアンドロゲン＋５α- レダクターゼインヒビター

【０１５３】Ｂ）前立腺肥大（アンドロゲンの活性にもエストロゲンの活性にも不利に反応す
る）１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター２．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチエストロゲンまたはアロマターゼインヒビター３．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン４．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン＋５α-レダクターゼインヒビター＋アンチエストロゲンまたはアロマターゼインヒビター５．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋５α-レダクターゼインヒビター６．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン＋５α-レダクターゼインヒビター７．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋５α-レダクターゼインヒビター＋アンチアンドロゲンまたはアロマターゼインヒビター

【０１５４】Ｃ）アクネ、脂漏症、多毛症、脱毛症（アンドロゲンの活性に不利に反応する）１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター２．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン３．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋５α-レダクターゼインヒビター４．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋５α-レダクターゼインヒビター＋アンチアンドロゲン

【０１５５】Ｄ）多嚢胞性卵巣症候群（アンドロゲンの刺激に不利に反応する）１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター２．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター３．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター４．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン５．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン６．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン

【０１５６】Ｅ）乳癌（アンドロゲンの活性に好ましく反応し、エストロゲンの活性に不利に
反応する）１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチエストロゲン２．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチエストロゲン＋アンドロゲン化合物(androgenic compound) ３．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチエストロゲン＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）４．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチエストロゲン＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）＋アンド
ロゲン化合物

【０１５７】Ｆ）子宮内膜症、平滑筋腫（エストロゲンの活性に不利に反応する）１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター２．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチエストロゲンまたはアロマターゼのインヒビター３．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨ-アゴニスト（またはアンタゴニスト）４．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨ-アゴニスト（またはアンタゴニスト）＋アンチエストロゲンまたはアロマターゼインヒビター

【０１５８】Ｇ）性早熟症（男性および女性）（アンドロゲンの活性に不利に反応する）１．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター２．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）（男性のみ）３．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン４．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）（男性の
み）５．タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター（男性のみ）６．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター７．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）（男性のみ）８．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン９．タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター＋アンチアンドロゲン＋ＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニスト）（男性の
み）

【０１５９】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドインヒビターを本発明に従って単独または本明細書中に記載される組み合わせ治療の一つの部分として用いる場合、
主治医は望ましくは患者のタイプ５インヒビターの血清濃度を０．５ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌの間に、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜２０ｎｇ／ｍｌの間に
、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌの間に合わせる。血清濃度はＬ
Ｃ／ＭＳにより測定してもよい。経口で投与する場合、所望の血清レベルを提供
するのに通常有効である投与量は、１日につき、体重５０ｋｇ当たり１．０ｍｇ
〜１,０００ｍｇの活性成分であり、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇおよびより好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの間である。しかし、投与量は選択されるイ
ンヒビターの生物学的利用能および各患者の反応により変えるべきである。例え
ば、ＥＭ-１３９４またはＥＭ-１４０４を選択する場合、経口投与量は好ましく
は１日につき、体重５０ｋｇ当たり５ｍｇ〜５００ｍｇの間であり、より好まし
くは１０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の間、例えば２０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日
の間である。主治医は各患者の反応および代謝をモニターし、患者への投与量を
徐々に調節すべきである。注射により投与する場合は、もっと少ない投与量、例
えば１日につき体重５０ｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇが通常適当である。

【０１６０】タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドインヒビターを本発明に従って単独ま
たは本明細書中に記載される組み合わせ治療の一つの部分として用いる場合、主
治医は望ましくは患者のタイプ３インヒビターの血清濃度を０．５ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌの間に、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜２０ｎｇ／ｍｌの間に、
より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌの間に合わせる。経口で投与する
場合、投与量は、１日につき、体重５０ｋｇ当たり好ましくは１．０ｍｇから１
,０００ｍｇの活性成分であり、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇおよびより好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの間である。しかし、主治医は各患者の反応および
代謝をモニターし、患者への投与量を徐々に調節すべきである。

【０１６１】本明細書中に論じる治療のいずれかにおいて使用される活性成分の全ては、１
またはそれ以上の他の活性成分を含む医薬組成物中に調製してもよい。これとは
別に、それらはそれぞれ別々に、しかし十分に同時に投与し、その結果、患者の
各活性成分の血液レベルが上昇し、またはそれ以外に患者は各活性成分（または
方法）の利点を同時に享受するようにしてもよい。本発明のいくらかの好ましい
態様において、例えば１またはそれ以上の活性成分を単一医薬組成物中に調製し
てもよい。本発明の他の態様において、少なくとも２つの別の容器を含み、少な
くとも１つの容器の内容物が全部または一部においてその中に含まれる活性成分
に関して少なくとも１つの他の容器の内容物と異なるキットが提供される。２ま
たはそれ以上の異なる容器を本発明のこれらの組み合わせ治療に用いる。本発明
中に論じる組み合わせ治療は、問題の疾患の治療（または予防）のための薬剤の
製造にその組み合わせの一つの活性成分を使用することを含み、治療または予防
がさらに、その組み合わせの他の活性成分（複数も可）または方法を含む。本明
細書中に論じる治療的または予防的疾患の方法のいくらかの態様は、本明細書中
に論じるタイプ５および／またはタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを利用する。

【０１６２】いくらかの状況において、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを用いることが好ましいことは、タイプ３１７β-ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを用いることも好ましいこと、およびその逆を含み、これは関連組織における両タイプの発現レベルに依存
すると考えられる。タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは主に精巣で発現されるが、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは主に、肝臓、副腎、前立腺、卵巣、皮膚、乳腺、精巣および一連の末
梢組織において主に発現される。本明細書中で別途好ましいと記載する場合を除
き、既知法により精巣または卵巣どちらかのホルモン分泌を阻害するために、Ｌ
ＨＲＨアゴニストおよびＬＨＲＨアンタゴニストを交換可能なように用いてもよ
い。

【０１６３】他の態様において、組み合わせ治療のための医薬組成物は、一つのタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼンヒビターおよび、タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼンヒビター、アンチエストロゲ
ン、アンチアンドロゲン、アロマターゼインヒビターおよび５α-レダクターゼインヒビターから成る群から選択される他の活性成分の少なくとも一つを含んで
もよい。

【０１６４】もう一つの態様において、組み合わせ治療のための医薬組成物は、一つのタイ
プ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターと、タイプ
５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター、アンチエス
トロゲン、アンチアンドロゲン、アロマターゼインヒビターおよび５α-レダク
ターゼインヒビターから成る群から選択される他の活性成分の少なくとも一つを
含む。

【０１６５】もう一つの態様において、組み合わせ治療のためのキットは２またはそれ以上
の容器中に一つのタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼイ
ンヒビターおよび、タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
インヒビター、アンチエストロゲン、アンチアンドロゲン、アロマターゼインヒ
ビター、５α-レダクターゼインヒビター、およびＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストから成る群から選択される他の活性成分の少なくとも一つを含んで
もよい。

【０１６６】もう一つの態様において、組み合わせ治療のためのキットは２またはそれ以上
の容器中に一つのタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼンヒビターおよび、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼンヒビター、アンチエストロゲン、アンチアンドロゲン、アロマターゼインヒビタ
ー、５α-レダクターゼインヒビター、およびＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストから成る群から選択される他の活性成分の少なくとも一つを含んでもよ
い。

【０１６７】本発明の活性成分を投与する場合、グルココルチコイドレセプターの活性化は
最小に抑えることが望ましい。好ましい態様においては、活性成分はメゲストロ
ールアセタートにより提供される以上の効果をグルココルチコイドレセプター
に与えない。

【０１６８】ヒトの前立腺におけるタイプ５１７β-ＨＳＤ、３β-ＨＳＤおよびＡＲ。タイプ５１７β-ＨＳＤの細胞内分布に関する詳細な情報を得るため、およびヒト
前立腺におけるこの酵素の役割に関するより優れた知識を得るために、ヒト前立
腺肥大組織（ＢＰＨ）においてインサイチュハイブリダイゼーションおよび免
疫細胞化学位置指定(immunocytochemical localization)研究を行った。正常なヒトの前立腺組織と前立腺上皮細胞セルライン（ＰｒＥＣ）も免疫染色により調
べた。同じシリーズの実験において、３β‐ＨＳＤの免疫細胞化学的位置指定を
行い、共にＤＨＥＡからのアンドロゲンの生合成に関与する２つの酵素の分布を
比較した。局所的に産生されたアンドロゲンの作用部位を決定するために、アン
ドロゲンレセプターの免疫細胞化学的位置指定も同定した。

【０１６９】材料および方法組織調製。成人の前立腺組織を、経尿道前立腺切除(transurethral prostatec
tomy)を行っている前立腺肥大（ＢＰＨ）の徴候がある１２人の患者から得た。標本を０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の２％グルタルアルデヒド
、４％ホルムアルデヒドおよび３％デキストラン中に浸すことにより固定した。
４時間後、標本を処理し、パラフィン中に包埋し、−７０℃で冷凍した。４％ホ
ルムアルデヒド中に固定した正常なヒトの前立腺の４つのパラフィンブロック（
患者の年齢は３７から７３歳）は、Dr.Bernard Tetu, Dep.of Pathology, Hotel
-Dieu de Quebec.の好意により提供された。

【０１７０】培養細胞。正常な前立腺上皮細胞ＰｒＥＣ５５００-１をＰｒＥＧＭ培地（クロネティクス(Clonetics)）中で培養し、ラバーポリスマンを用いて三継代後、採取した。次いで細胞を０．０５Ｍのリン酸バッファー中の２％グルタルアルデ
ヒド、４％ホルムアルデヒドおよび３％デキストラン中に２０分間固定し、７０
０ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去した後、０．０５Ｍのリン酸バッフ
ァー中の２％アガロースをペレットに５５℃で添加した（アガロースの体積はペ
レットの２倍の体積であった）。細胞をアガロースと混合した後、ペレットを４
℃で凝固させ、同じ固定剤に２時間浸し、次いで洗浄し、処理し、パラフィン包
埋した。

【０１７１】インサイチュハイブリダイゼーション。２つの異なる処理を用いてＢＰＨ組織のインサイチュハイブリダイゼーションを行った。第１の処理では、１０μ ｍの切片を凍結した組織からクリオスタットで切除し、処理した。第２の処理に
ついては別に詳細に記載する（Ｅｌ-Ａｌｆｙら、未公開データ）。簡単には、厚いパラフィン切片（２０μｍ）を切断し、表装されていない(unmounted)切片をトルエン中で脱パラフィン処理した。切片をその後再水和し、０．０５Ｍリン
酸バッファー中の２％のグルタルアルデヒド、４％ホルムアルデヒドおよび３％
デキストラン中に固定し、７．５％のグリシンを含む同じバッファー中で洗浄し
た。浮遊切片のハイブリダイゼーションは、一晩４０℃で³Ｈ-ＵＴＰリボプロー
ブを用いて行った。ハイブリダイゼーションした後、それらをオスミウムテトロキシド中で固定し(postfixed)、エポン中で平らに包埋し(flat-embedded)、超
ミクロトームを用いて０．７μｍに切断した。凍結（１０μｍ）およびセミチン
（０．７μｍ）切片を液体写真乳剤（コダックＮＴＢ-２）でコートし、１４（セミチン切片）または２８日（凍結切片）露光した後処理した。

【０１７２】センスおよびアンチセンスリボプローブは、ヒトのタイプ５１７β-ＨＳＤの
３５ヌクレオチドのｃＤＮＡインサートを含むｐ-ブルースクリプトファージミドからインビボでの転写により作成した。［³⁵Ｓ］-および［³Ｈ］-ＵＴＰリボプローブを、凍結および浮遊脱パラフィン化切片それぞれとのハイブリダイゼー
ションのために使用した。

【０１７３】免疫細胞化学。１２のパラフィン包埋したＢＰＨ標本、パラフィンブロック
中の４つの正常前立腺標本およびＰｒＥＣ細胞を、連続的に４μｍに切断した。
切片を一晩４℃で、トリス-塩水、ｐＨ７．６中１：１０００に希釈されたヒトタイプ５１７β-ＨＳＤ抗血清と共にインキュベートした。切片を次いで洗浄し
、室温で４時間、１：５００に希釈したペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギγ- グロブリン（ヒクロン(Hyclone)、ロゴン(Logon)、ＵＴ）と共にインキュベート
した。内因性ペルオキシダーゼの活性を３％のＨ₂Ｏ₂を用いて、３０分間前培養
することにより消去し、次いで０．０３％のＨ₂Ｏ₂を含む１００ｍｌのトリス- 塩水バッファー中１０ｍｇの３，３-ジアミノベンズイジンと共にインキュベーションしている間、ペロキシダーゼが出現した。染色の強度は顕微鏡下で制御し
た。切片を次いでヘマトキシリンを用いて対比染色した。他の切片においては、
免疫染色は、市販のキット（Vectastain ABC kit; Vector Laboratories, Burli
ngame, CA）を用いて行い、ジアミノベンズイジンをビオチンストレプトアビジン-ペロキシダーゼ錯体を可視化させるためのクロモゲンとして用いた。マイクロ波検索技術(microwave retrieval technique)をアンドロゲンレセプターの染色に適用し、コントロール実験を非免疫化ウサギ血清（１：１０００）を用い
て隣接切片上で行った。タイプ５１７β-ＨＳＤ抗血清（１：１０００に希釈し
た）の場合、過剰の（１０^-6Ｍ）の抗体を産生させるのに用いた合成ペプチドを
用いた、免疫吸着も行った。染色細胞（タイプ５１７β-ＨＳＤ）と核（ＡＲ）
の数をカラー写真から計算し、その数を表１に示した。染色の強度を同じ切片の
前立腺の異なる染色細胞タイプ間で比較し、評価した。同様に、銀粒子の密度を
同じ切片上の標識細胞間で比較した。免疫染色の強度とインサイチュハイブリダイゼーションの反応を表２に示した。培養細胞のパラフィン切片を上に記載し
たようなタイプ５１７β-ＨＳＤ抗血清を用いて免疫染色し、免疫染色された細
胞の数を染色細胞の百分率として示した。

【０１７４】抗体の調製タイプ５１７β-ＨＳＤ。ヒトのタイプ５１７β-ＨＳＤのアミノ酸２９７位
から３２０位に位置するタイプ５１７β-ＨＳＤペプチド配列Ｎ-ＧＬＤＲＮＬＨＹＦＮＳＤＳＦＡＳＨＰＮＹＰＹＳを“Le Service de Se'quence de Peptide
s de 1'Est du Que'bec”(SSPEQ)(CHUL Research Center, Quebec, Canada)によ
り合成し、ＨＰＬＣにより精製した。ニュージーランドウサギ（２．５Ｋｇ）に
、５０％の完全なフロイントのアジュバントを含む１ｍｌのリン酸塩水バッファ
ー中に溶解させた１００μｇのペプチドの皮下注射を行った。動物には、１ヶ月
の間隔をあけて、１ｍｌの不完全なフロイントアジュバント中５０μｇのペプチ
ドを用いた２連続の追加免疫注射(booster injection)を行った。後の注射の２週間後、ウサギを屠殺し、血液を採取した。抗血清をデカンテーションにより得
、遠心分離により分離させ、次いで親和性により精製し、−８０℃で保存した。

【０１７５】抗血清の特異性を免疫ブロット分析により検査した。簡単には、ヒト胎児腎臓
細胞（２９３）にヒトのタイプ５１７β-ＨＳＤ、タイプ１および３３α-ＨＳ
Ｄおよびタイプ１およびタイプ２５α-レダクターゼをそれぞれ発現しているＣ
ＭＶ−ネオベクターを形質移入した。安定した形質移入体を１０^-7ＭＧ-４１８
に対するその抵抗性により選択した。適当な基質を有効に形質転換するクローン
の能力によりポジティブクローンを確認した（Luu-The,ら、未公開データ）。各
細胞系統のホモジェネートの４０μｇの蛋白を５-１５％のナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）-ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、バイオラッド装置を４時間６０Ｖで用いてニトロセルロースフィルターに移した。ブロット
を３回、０．１％ノニデット(Nonidet)Ｐ-４０を含むＰＢＳ中の脂肪を含まない
５％のミルクを用いて３０分間処理した。タイプ５１７β-ＨＳＤペプチドに対
して作成された抗血清を１／１０００に希釈し、次いでブロットを４℃で１８時
間、希釈された抗血清中でインキュベートした。ブロットを次いで３回、脂肪を
含まない５％のミルクと０．１％のノニデットＰ-４０を含むＰＢＳを用いて洗浄した。セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギＩｇＧと共に溶液中で２
時間培養した後、膜を洗浄し、結合した抗体をＥＣＬ検出試薬（アマシャム(Ame
rsham)）を用いて検出し、最終的に膜をハイパーフィルムに暴露した。

【０１７６】３β-ＨＳＤ。免疫細胞化学研究に用いられる抗血清を、精製したヒトの胎盤３β-ＨＳＤを用いて免疫処置したウサギにより集めた。この抗血清を幅広く用いて、ヒトを含めた多数の種の組織中で酵素を位置付けた。

【０１７７】アンドロゲンレセプター（ＡＲ）。ＡＲウサギ抗血清を、ヒトおよびラットＡＲのＮ末端領域の始めの２０アミノ酸残基に対応する合成ペプチドに対して
作成した。抗血清を免疫沈降により精製したが、エストロゲンまたはプロゲステ
ロンレセプターといずれの交差反応も示さなかった。この抗血清はDr. The'o H
. van der Kwast, Dept. of Pathology, Erasmus University Rotterdam, The N
etherlandsの好意により提供された。

【０１７８】結果タイプ５１７β-ＨＳＤインサイチュハイブリダイゼーション。［³Ｈ］で標識されたタイプ５１７ β-ＨＳＤプローブとハイブリダイゼーションした前立腺の標本中、基底細胞は全て強く標識されているが、管腔分泌腺細胞は不完全にしか標識されていない（
図１ａ）。繊維芽細胞の基質において、銀粒子は平滑筋上に全く存在していない
か、あるいはわずかしか存在していないのに対して、基質中または血管壁に関連
して分散した繊維芽細胞はよく標識されている（図１ｃ）。興味深いことに、血
管を裏打ちしている上皮細胞は強く標識されている。中膜および外膜の平滑筋細
胞および繊維芽細胞は不定な標識強度を示す。³Ｈで標識されたセンスリボプローブをコントロールとして用いてハイブリダイゼーションを行った時、わずかな
分散銀粒子のみが上皮細胞（図１ｂ）および血管（図１ｄ）上に検出された。［ ³⁵ Ｓ］-ＵＴＰリボプローブを用いて得られた結果（示されていない）は、前記の結果と類似していることが見出された。

【０１７９】免疫染色タイプ５１７β-ＨＳＤの分布。図２に示すように、免疫ブロット分析は抗血
清が特異的にタイプ５１７β-ＨＳＤと反応することを示す。実際、前立腺組織
に多く存在する２つの酵素である、タイプ５１７β-ＨＳＤとそれぞれ８４％お
よび８６％の同一性を共有するタイプ１または３３α-ＨＳＤ、またはタイプ１
および２５α-レダクターゼのどちらを用いても、交差反応は全く検出されなか
った。

【０１８０】ＢＰＨ標本と正常前立腺組織の免疫染色されたパラフィン切片を検査した時、
同様の結果が見られた（図３ａ-ｃ、４ａ、ｂ）。検査された１２のＢＰＨ標本の間で、免疫染色の分布および強度にいくらかの偏差が観察された。同程度の偏
差は正常前立腺標本間で見られ、全パターンは正常前立腺組織とＢＰＨ前立腺組
織の間で類似していた。管槽を裏打ちしている上皮細胞の染色の変差は、異なる
標本間だけでなく、同一標本の管槽間でも観察された。平滑筋細胞は染色されな
かったのに対し、ポジティブな反応が基質の繊維芽細胞で検出されることが常に
見出された（図３ａ-ｃ、図４ａ、ｂ、ｄ）。強度の染色が上皮の基底細胞に常に見出された（図３ａ、４ａ、５ａ）。これに対して、管腔分泌腺細胞はかなり
変化しやすく、かつ通常低い免疫反応性を示した。実際、ほとんどの槽（約８５
％）では、管腔細胞は全く標識されなかった（図３ａ、４ａ）が、約１０％の槽
は、全管腔細胞の低度に検出可能な、しかしポジティブな反応を含み（図３ｂ）
、基底細胞は常に強く標識された。いくらかの槽（約５％）においては、管腔細
胞はほとんど標識化されず、基底細胞は全て標識されている（表１）のが見出さ
れた（図３ｃ、４ｂ）。

【０１８１】抗原を用いて抗血清を免疫吸着したとき、または非免疫化ウサギ血清を用いた
とき、染色は全く検出されなかった（図４ｃ）。小血管（図４ｅ）および大血管
（図４ｅ-ｇ）の上皮細胞は強度に免疫反応性であった。中膜の平滑筋細胞では染色反応は不定であったが、外膜の繊維芽細胞は強く染色された。壁中の多数の
繊維芽細胞のために、血管は強く標識されるようである（図４ｅ）。動脈では、
中膜は軽く標識されたが（図４ｆ、ｇ）、外膜はよく染色された（図４ｆ）。

【０１８２】タイプ５１７β-ＨＳＤ抗体を用いて免疫染色した後、培養上皮細胞のパラフ
ィン切片を検査したとき、これらの細胞の５８％がポジティブに染色されている
のが見出された（図３ｄ）。

【０１８３】３β-ＨＳＤの分布。３β-ＨＳＤに対する抗体を用いた免疫染色後に得られ
た結果は、タイプ５１７β-ＨＳＤ抗血清を用いて生じたものと非常に類似して
いることが見出された（図５ａ、ｂ）。染色反応は該して３β-ＨＳＤに関して弱かったが、酵素の細胞内分布は、タイプ５１７β-ＨＳＤに関する前記のもの
と非常によく対応している。前立腺の腺上皮細胞では、全基底細胞は該して標識
されたが、管腔細胞では、染色が不定であり、いくらかの細胞では強く、ほとん
どの他の細胞では弱いか染色されなかった。基質においては、染色は繊維芽細胞
の細胞質に限られていた。タイプ５１７β-ＨＳＤに関して観察されるように、
特異的な免疫標識が、動脈、静脈および毛細血管を含む血管壁の上皮細胞および
繊維芽細胞に見出された。全３β-ＨＳＤ-含有細胞において、染色は細胞質に限
られており、有意な核の染色は検出されなかった。

【０１８４】アンドロゲンレセプタ-の分布。ＡＲは検査された全標本中の前立腺細胞の核にもっぱら局在しているようである。上皮では、免疫染色は管腔細胞のほとんど
全ての核で検出されているが、ほとんどの基底細胞核はポジティブな染色を示し
ていない（図５ｃおよび表１）。基質では、繊維芽細胞の核の多くが標識されて
いるが、染色されていない平滑筋細胞の核も観察される（図５ｄおよび表１）。
血管では、管腔を裏打ちしている上皮細胞のいくらかの核はポジティブであるが
、いくらかは全く反応を示していない（図５ｅ）。動脈の中膜においては、ほと
んどの平滑筋細胞の核の染色されているが、いくらかはネガティブのままである
（示していない）。外膜の繊維細胞の核に関して比較できる結果が得られた。

【０１８５】考察本研究において、ヒト前立腺においてタイプ５１７β-ＨＳＤを発現する細胞
を同定するために、我々は２つの相補的な手段、すなわち、（ＢＰＨ標本を用い
た）インサイチュハイブリダイゼーションと（ＢＰＨ、正常前立腺組織および培養上皮細胞を用いた）免疫細胞化学を用いた。この酵素は主に管槽の基底細胞
、基質および血管の繊維芽細胞および血管の上皮細胞に見られた（表１、２）。
この２つの手段により、タイプ５１７β-ＨＳＤｍＲＮＡのみならず、酵素自体
の同定も可能になる。本データは、ヒトおよびアカゲザルの前立腺中にアンドロ
ゲン性１７β-ＨＳＤの活性が存在していることを示したこの研究所からの結果と一致する。

【０１８６】管槽を裏打ちしている層状上皮は２層、すなわち低立法形の細胞から成る基底
層と円柱形の分泌細胞（管腔細胞）の層に分けられる。前立腺幹細胞は基底細胞
層に位置していると一般に考えられている。インサイチュハイブリダイゼーショ
ンと免疫細胞化学の両方により明らかにされているように、基底細胞は管腔細胞
よりかなり高レベルでタイプ５１７β-ＨＳＤを発現している。実際、多くの管
腔細胞がいくらかの検出可能なハイブリダイゼーションシグナルを呈する一方で
、それらはかなりの程度の変動を示し、かつ通常低いレベルの免疫染色を示した
（図３ｃ、４ｂ）。他方、管槽の多くは強く標識された基底細胞のみを含んだ（
図３ａ、４ａ）。しかし、少数の管槽においては、染色はいくらかの管腔細胞（
図３ｃ、４ｂ）で検出されるか、全ての管腔細胞（図３ｂ）で検出されるかのど
ちらかであった。管腔細胞におけるこの不定な染色は、管槽間または同じ管槽中
の異なる管腔細胞間の生合成活性の変差により説明することができる。未知の割
合の管腔細胞において、低レベルの蛋白が免疫細胞化学により検出され得ないこ
とはかなりありうることである。３β-ＨＳＤに対する抗体を用いて非常に似通った結果が得られたことは注目に値する。

【０１８７】培養上皮細胞ＢｒＥＣ５５００-１は、ＢＰＨおよび正常前立腺組織の上皮細胞と同じパターンのタイプ５１７β-ＨＳＤの発現をほぼ示した。培養上皮細胞
は基底細胞と内腔細胞の混合であると考えられる。それゆえ、これらの細胞のわ
ずか５８％のみが酵素を発現したことを見出すことは驚くべきことではない。

【０１８８】タイプ１および２５α-レダクターゼが、前立腺の上皮および基質細胞の両方
で産生されることが報告されている。免疫細胞化学を用いて、タイプ２５α-レ
ダクターゼに対する染色が、基底および管腔上皮細胞の両方で見られることが示
されている。ヒト前立腺インビトロを用いて行われた研究に基づき、基底細胞が
幹細胞の役割を発揮することが示唆されている。他方、成熟中のラット前立腺に
おいて行われたインビボ研究により、基底細胞と分泌内腔細胞の両方が自己複製
細胞型であることが確認されている。基底細胞中にタイプ５１７β-ＨＳＤ、３
β-ＨＳＤおよび５α-レダクターゼイソ酵素が存在することは、この細胞型がア
ンドロゲンの産生に活性的に関与しており、管腔分泌細胞のプレカーサーのみで
あるとは考えられないことを示唆している。

【０１８９】異なるタイプの１７β-ＨＳＤのｃＤＮＡを用いて形質移入された細胞を用いて、Ｌｕｕ-Ｔｈｅらはタイプ１および３１７β-ＨＳＤがエストロンのエストラジオールへのおよび、４-アンドロステンジオンのテストステロンへの還元をそれぞれ触媒していることを示している。彼らはまた、これらの酵素が基質およ
び配向選択的(orientation selective)であることも示している。実際には、タイプ３およびタイプ５１７β-ＨＳＤは同じ選択的機能を有するが、タイプ３は
精巣でのみで検出され、ヒトの前立腺では見出されなかった。それゆえ、前立腺
においては、４-ジオンのテストステロンへの還元はおそらく、タイプ５１７β
-ＨＳＤによるものである。アンドロゲンレセプターが主に管腔細胞に存在しているのに対して、タイプ５１７β-ＨＳＤおよび３β-ＨＳＤは共に基底細胞で高度に発現されている（図５ｃおよび表１）ため、基底細胞で合成されたテスト
ステロンがパラ分泌様式で管腔細胞に到達し、アンドロゲンの作用が働き、ＡＲ
が高程度に発現される管腔細胞においてＤＨＴに最終的に変換されると示唆され
そうである。管腔細胞で５α-レダクターゼの作用により作成されたＤＨＴは管腔細胞自体の中でその作用を発揮し、イントラ分泌活性の定義に沿う。ステロイ
ドの生合成に関しては２つの細胞タイプの関与が卵巣において生じることがすで
に示されている。実際、卵巣では、卵胞内膜細胞により合成されたＣ１９ステロ
イド（アンドロステンジオンおよびテストステロン）が、それらがエストロゲン
に芳香族化される顆粒膜細胞に輸送される。本データはヒト前立腺におけるアン
ドロゲン形成の同様の２細胞メカニズムの可能性を示唆する。：テストステロン
は、ＤＨＴへの形質転換が起こる管腔細胞中に拡散する前に基底細胞中でまず合
成される。

【０１９０】本研究において、基質に存在する繊維芽細胞と血管に関連する繊維芽細胞がタ
イプ５１７β-ＨＳＤｍＲＮＡと免疫反応性タイプ５１７β-ＨＳＤおよび３ β-ＨＳＤ酵素を含むことが示された。２タイプの５α-レダクターゼが様々な方
法によりこの細胞タイプで検出されてもいる。繊維芽細胞中のステロイド合成酵
素の役割はこれから解明されるが、アンドロゲンレセプターがほとんどの基質細
胞の核中に存在しているため（表１）、ＤＨＴは繊維芽細胞自体の中で作用し（
イントラ分泌作用）これらの細胞の活性を調節していると考えられる。

【０１９１】これまでの研究は、正常な前立腺において、基底細胞はＡＲに関するｍＲＮＡ
を含むが免疫検出可能なレセプターは欠き、一方で、管腔細胞にはｍＲＮＡと免
疫検出可能なレセプターの両方が存在することを示している。これらの著者は、
ＢＰＨ中のＡＲの局在性が正常前立腺で観察されるものと同一であることをも述
べている。同様に、管腔および多くの基質細胞の核がアンドロゲンレセプターの
抗体に対してポジティブであることが肥大および正常前立腺において見出されて
いる。第１および転移前立腺癌腫はＡＲに対する核染色を示し、免疫染色された
ヒト前立腺腫瘍細胞の割合と強度は、よりアグレッシブな腫瘍においては低下す
ることも見出されている。基底細胞は正常および肥大組織において核のＡＲも発
現する。しかし、分泌管腔細胞で検出される染色強度と比較した時、レセプター
は基底細胞においてそれより低いレベルで最も頻繁に発現された。ＡＲ免疫染色
は管腔細胞の核に位置付けられたが、基底細胞においてはＡＲ免疫染色は弱いか
不在であるかであり、基質細胞においては変化しやすい強度であることが見出さ
れている。本研究において、９４％の管腔細胞が核のＡＲを発現している一方で
、わずか３７％の基底細胞が染色され（表１）、その染色強度は管腔細胞の染色
強度よりも低かった（表２）。繊維筋基質細胞の大半（６６％）もＡＲを発現す
る。本研究の知見はつまり、ヒト、ラットおよびマウス組織で行われたこれまで
の研究と一致している。基質／上皮細胞比は肥大前立腺でより高いので、繊維芽
細胞により細胞内で合成されたアンドロゲンは、基質におけるコラーゲンおよび
弾性繊維の産生に影響を及ぼし得ることを仮説として立てることができる。

【０１９２】意外にも発見されたことは、上皮細胞を含む血管壁におけるタイプ５１７β-
ＨＳＤおよび３β-ＨＳＤの局在性である。しかしこの観察は、ヒト前立腺および皮膚における血管壁中のタイプ１および２５α-レダクターゼｍＲＮＡの存在
を示唆するこの研究から最近見出されたものとよく関連している。近年、我々は
免疫反応性タイプ５１７β-ＨＳＤが、皮膚、胸、子宮および卵巣のような他の
組織中の血管壁に存在していることも観察した。これらの血管構造中のステロイ
ド合成イントラ分泌酵素の役割はまだ知られていない。

【０１９３】すでに、アンドロゲンレセプターがヒトの皮膚の血管平滑筋と上皮細胞に存在
していることが示されている。核のアンドロゲンレセプターがラットの精巣内の
ほとんど全ての動脈の筋肉層中に存在していることが見出されている。精巣の血
管がアンドロゲンの標的器官であり、精巣微小循環系へのアンドロゲンの効果の
いくらかを媒介する可能性があることが示唆された。さらに、発生中のヒト前立
腺において、ＡＲは血管平滑筋および上皮細胞の核においてポジティブであった
。アンドロゲンレセプターは血管の上皮細胞、平滑筋細胞および繊維芽細胞に存
在するので（表１）、局所的に生合成されたアンドロゲンが血管中でパラ分泌お
よび／またはイントラ分泌作用を用いていることが推測される。これらのアンド
ロゲンがその全体的な影響力は非常に小さいが、未知の程度まで血管循環系に放
出され、いくらかの標的組織に到達する可能性もある。興味深いことに、ラット
の前立腺で、テストステロンが腺上皮の成長に先んじて血管の迅速な反応を誘導
することができることが示された。血管の細胞が局所的に作られたアンドロゲン
により刺激されてパラ分泌成長因子を産生し、分泌上皮細胞の成長を促進すると
考えられる。血管壁の細胞により合成されたステロイドの役割を解明するさらな
る研究が必要とされる。本データは、正常ヒト前立腺生理学においてのみならず
前立腺肥大および前立腺癌の病原においても重要な役割を果たし得るアンドロゲ
ン形成の新規メカニズムを明らかに示唆するものである。

【０１９４】

【表１】表１．ＢＰＨおよび正常ヒト前立腺組織の免疫染色細胞の百分率（^*）この百分率は図３ｃおよび４ｂに示されるように、約５％の管槽においてのみ染色された管腔細胞の数を表す。大半の管槽（約８５％）は染色された管腔
細胞を示さなかったが、その約１０％においては全ての管腔細胞が染色された、
（図３ｂ）。（ｏ）該数は染色された繊維細胞および平滑筋細胞両方の核の百分率を表す。（●）中膜の染色された平滑筋細胞では（図４ｆに見られるように）、染色強度
は他の染色細胞と比較して低い。

【０１９５】

【表２】表２異なる細胞タイプのＢＰＨおよび正常ヒト前立腺組織におけるインサイチ
ュハイブリダイゼーションおよび免疫染色反応の強度銀粒子の存在またはポジティブな免疫染色反応の存在を（＋）により示し、１か
ら３に等級付けした。つまり、（＋）の数は反応の強度に対応しており、標識さ
れた細胞の百分率を考慮に入れる。反応がなかったことは（−）により示す。ポジティブまたはネガティブに標識される可能性は（＋／−）により示す。

【０１９６】タイプ５１７β-ＨＳＤｃＤＮＡプローブでハイブリダイゼーションしたヒトの皮膚。インサイチュハイブリダイゼーションの予備的な実験において、ヒトの皮膚はタイプ５１７β-ＨＳＤアンチセンスおよびセンスリボプローブとハ
イブリダイゼーションし、その結果は、表皮（解質層を除く）（図６ａ、ｂ）、
血管の壁（図６ｃ、ｄ）、髪の小胞およびほとんどの真皮の繊維細胞が標識され
ていることを示す。

【０１９７】タイプ５１７β-ＨＳＤに対する特異的抗体で免疫染色したパラフィン切片を
検査したとき、得られた結果はインサイチュハイブリダイゼーションの結果と一致していた。上皮においてほとんどの顆粒層の細胞は、他の全ての染色された
細胞ほど強く免疫されていないことが見出された。

【０１９８】ヒト乳腺におけるタイプ５１７β-ＨＳＤの局在性。いくらかの正常なヒト乳腺からの組織切片の免疫染色は、細胞を囲む結合組織
が染色されている一方で、管と槽を裏打ちしている上皮細胞は染色されないこと
を示している。乳腺腫瘍の唯一の検査されたケースにおいて、腫瘍細胞はそれ自
体は標識されなかったが、管を裏打ちしている上皮細胞は強く標識されたことが
見出された（図７ａ、ｂ）。

【０１９９】サルの卵巣におけるタイプ５１７β-ＨＳＤの局在性。インサイチュハイブリダイゼーションの予備的研究において、成長している小胞の一つを検査した。
卵胞膜細胞、顆粒膜細胞および卵母細胞が標識されているのが見出された。

【０２００】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの好ましいインヒビタータイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとし
て有用であることが見出された化合物のリストを以下の表に挙げる。表はまた、
多くの例におけるアンドロゲンおよびアンチアンドロゲン活性のような他の重要
なパラメータに関する特定化合物の更なるテストとアンドロゲンレセプター、ア
ンドロゲン感受性細胞への化合物の効果および、下により詳しく説明する他の効
果を含む。表１-５および１’-５’の中で、「プライム記号」（’）をその表中
に含まないものは、好ましいインヒビターの分子構造の詳細を示す。「プライム
記号」（’）おその表番号に有する対応する表はそれぞれのテストされた化合物
の機能的効能についての確かな情報を示す。表のカラム上部の数値は、各列にお
いてどんな情報が報告されているかおよび、どのようにしてそれが決定されるか
に関する、全ての表の終わりにある記載に対応する。

【０２０１】表１

【化１２１】

【０２０２】

【表３】

【０２０３】

【表４】

【０２０４】

【表５】

【０２０５】

【表６】

【０２０６】

【表７】

【０２０７】

【表８】

【０２０８】

【表９】

【０２０９】

【表１０】

【０２１０】

【表１１】

【０２１１】

【表１２】

【０２１２】

【表１３】

【０２１３】

【表１４】

【０２１４】

【表１５】

【０２１５】

【表１６】

【０２１６】表２

【化１２２】

【０２１７】

【表１７】

【０２１８】

【表１８】

【０２１９】

【表１９】

【０２２０】

【表２０】

【０２２１】

【表２１】

【０２２２】

【表２２】

【０２２３】表３

【化１２３】

【０２２４】

【表２３】

【０２２５】

【表２４】

【０２２６】

【表２５】

【０２２７】

【表２６】

【０２２８】

【表２７】

【０２２９】表４

【化１２４】

【０２３０】

【表２８】

【０２３１】

【表２９】

【０２３２】

【表３０】

【０２３３】

【表３１】

【０２３４】

【表３２】

【０２３５】

【表３３】

【０２３６】

【表３４】

【０２３７】

【表３５】

【０２３８】

【表３６】

【０２３９】

【表３７】

【０２４０】

【表３８】

【０２４１】表５

【化１２５】

【０２４２】

【表３９】

【０２４３】

【表４０】

【０２４４】

【表４１】

【０２４５】表の凡例カラム 1, 好ましいタイプ５インヒビターの経口投与によるバイオアベイラビリ
ティー。ng/mL.hで示す。測定は、"他の試験Ａ−ヒトタイプ５１７β-ＨＳＤインヒビターのバイオアベイラビリティについてのインビボアッセイ"に記載の方法にて行った。より大きな数値が好ましい。NDは測定をしていないことを意味
する。

【０２４６】カラム 2, ヒトタイプ５ 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性に対
する阻害を、50% 阻害濃度(IC₅₀ nM)にて示したものを報告する。(中心値)IC₅₀ の測定方法は、"好ましいインヒビターの効果"の記載に基づいて行った。より低
いIC₅₀ 値が好ましい。IC₅₀を測定しない場合には、3.10^-7M (左の数値) および
3.10^-6M (右の数値)における阻害率（％）を括弧内に記載した。

【０２４７】カラム 3, タイプ５ 1７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害の可逆性をコントロールに対する割合で示した。可逆性の測定方法は、"好ましいインヒビターの効果: V. ヒトタイプ5 17β-HSD 阻害活性の可逆性"に記載されたものである。低い数値が好ましい。ブランクは測定を行わなかったことを意
味する。

【０２４８】カラム 4, ヒトタイプ1 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害を、酵素活性を50% 阻害する濃度(IC₅₀ nM)で示した。IC₅₀ の測定方法は、" 好ましいインヒビターの効果: VI. タイプ1, 2,および3 17β-HSDおよびタイプ
1および3 3α-HSDの酵素アッセイ"に基づいた。高いIC₅₀ 値が好ましい。ブランクは測定を行わなかったことを意味する。プレリミナリースクリーニング試験
において、3.10^-6M の濃度における阻害率％を、角括弧内に記載した。

【０２４９】カラム 5, ヒトタイプ 2 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻
害を酵素活性を50% 阻害する濃度(IC₅₀ nM)で示した。IC₅₀ の測定方法は、"好ましいインヒビターの効果: VI. タイプ1, 2,および3 17β-HSDおよびタイプ 1
および3 3α-HSDの酵素アッセイ"に基づいた。高いIC₅₀ 値が好ましい。ブランクは測定を行わなかったことを意味する。プレリミナリースクリーニング試験に
おいて、3.10^-6M の濃度における阻害率％を、角括弧内に記載した。

【０２５０】カラム 6, ヒトタイプ３ 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻
害を、酵素活性を50% 阻害する濃度(IC₅₀ nM)で示した。IC₅₀ の測定方法は、" 好ましいインヒビターの効果: VI. タイプ1, 2,および3 17β-HSDおよびタイプ
1および3 3α-HSDの酵素アッセイ"に基づいた。高いIC₅₀ 値が好ましい。ブランクは測定を行わなかったことを意味する。プレリミナリースクリーニング試験
において、3.10^-6M の濃度における阻害率％を、角括弧内に記載した。

【０２５１】カラム 7, ヒトタイプ 1 3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害を酵素活性を50% 阻害する濃度(IC₅₀ nM)で示した。IC₅₀ の測定方法は、"好
ましいインヒビターの効果: VI. タイプ1, 2,および3 17β-HSDおよびタイプ 1
および3 3α-HSDの酵素アッセイ"に基づいた。高いIC₅₀ 値が好ましい。ブランクは測定を行わなかったことを意味する。プレリミナリースクリーニング試験に
おいて、3.10^-6M の濃度における阻害率％を、角括弧内に記載した。

【０２５２】カラム 8, ヒトタイプ3 3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害
を、酵素活性を50% 阻害する濃度(IC₅₀ nM)で示した。IC₅₀ の測定方法は、"好ましいインヒビターの効果: VI. タイプ1, 2,および3 17β-HSDおよびタイプ 1
および3 3α-HSDの酵素アッセイ"に基づいた。高いIC₅₀ 値が好ましい。ブランクは測定を行わなかったことを意味する。プレリミナリースクリーニング試験に
おいて、3.10^-6M の濃度における阻害率％を、角括弧内に記載した。

【０２５３】カラム 9, 好ましいタイプ５インヒビターのアンドロゲン活性を、10^-7M (左の数値)および10^-6M (右の数値)のインヒビター濃度による、シオノギ細胞の増殖の刺激率で示した。刺激の測定は、"他の試験; Ｂ−アンドロゲン／抗アンドロゲン活性"に記載の方法に基づいて行った。低い数値が好ましい。NDは測定を行わなかったことを示す。

【０２５４】カラム 10, 好ましいタイプ５インヒビターの抗アンドロゲン活性を、DHT誘導性
シオノギ細胞の増殖を50％阻害する濃度(IC₅₀ nM)により示した。DHT-誘導性シオノギ細胞の増殖が、10^-7M (左の数値)および10^-6M (右の数値)の濃度のインヒ
ビターにより阻害される阻害率についても記載した。例えば、表4'、EM-1403のカラム10において、数値 -54は10^-6MにおいてDHT-誘導性シオノギ細胞の増殖が5
4%減少したことを意味する。阻害率を測定した方法は、"他の試験; B- アンドロ
ゲン／抗アンドロゲンアッセイ"に記載されているものである。低い数値が好ましい。NDは測定を行わなかったことを意味する。

【０２５５】カラム 11, 好ましいタイプ５インヒビターのエストロゲン活性を、10^-7M (左の
数値)および10^-6M (右の数値)のインヒビターによるZR-75-1 細胞の増殖刺激により示す。刺激活性を測定した方法は、"他の試験; Ｃエストロゲン／抗エストロゲン活性"に開示されている。低い数値が好ましい。NDは測定を行わなかったことを意味する。

【０２５６】カラム 12, 好ましいタイプ５インヒビターの抗エストロゲン活性を、10^-7M (左
の数値)および10^-6(右の数値)のインヒビターによるE₂-誘導性ZR-75-1 細胞増殖
の阻害により示す。例えば、表4'、EM-1402-CSのカラム12の数値 -61は、10^-6M においてE₂-誘導性ZR-75-1 細胞の増殖が61%減少したことを意味する。阻害率を
測定した方法は、"他の試験; Ｂ−アンドロゲン／抗アンドロゲン活性"に記載さ
れているものである。低い数値が好ましい。NDは測定を行わなかったことを意味
する。

【０２５７】カラム 13, アンドロゲンレセプター上への結合を、10^-8M (星印は 10^-7M) (左の数値)および10^-6M (星印は10^-5 M) (右の数値)のインヒビター濃度における[³ H]R1881の結合阻害率にて示した。阻害率％を測定した方法は、"他の試験; Ｄ−
アンドロゲンレセプター（ＡＲ）アッセイ"である。低い数値が好ましい。

【０２５８】カラム 14,プロゲステロンレセプター上への結合を、10^-8M (星印は 10^-7M) (左
の数値)および10^-6M (星印は10^-5 M) (右の数値)のインヒビター濃度における[³ H]R5020 の結合阻害率にて示した。阻害率％を測定した方法は、"他の試験; Ｅ-
プロゲステロンレセプターアッセイ"である。低い数値が好ましい。

【０２５９】カラム 15, グルココルチコイドレセプター上への結合を、10^-8M (星印は 10^-7M
) (左の数値)および10^-6M (星印は10^-5 M) (右の数値)のインヒビター濃度における[6,7-³H^*(N)]-デキサメサゾンの結合阻害率にて示した。阻害率％を測定した方法は、"他の試験; Ｆ−グルココルチコイドレセプターアッセイ"である。低
い数値が好ましい。

【０２６０】カラム 16, エストロゲンレセプターへの結合を、10^-8M (星印は 10^-7M) (左の数値)および10^-6M (星印は10^-5 M) (右の数値)のインヒビター濃度における[³H]
E₂ の結合阻害率にて示した。阻害率％を測定した方法は、"他の試験; G- エストロゲンレセプター(ER)アッセイ"である。低い数値が好ましい。

【０２６１】好ましいインヒビターの効果Ａ本発明の好ましいインヒビターの、タイプ5 17β-HSD阻害活性につき、以下
の方法で試験した。 I) タイプ5 17β−HSD cDNAのクローニングヒトアルドケトレダクターゼオリゴマーペア (5'-GGA-AAT-CGT-GAC-AGG-GAA-T
GG-ATT-CCA-AAC-AG-3'、5'-GGA-ATT-CTT-TAT-TGT-ATT-TCT-GGC-CTA-TGG-AGT-GAG
-3')(Qinら、 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 46: 673-679, 1993) およびポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)を用い、ヒト胎盤λgt11 cDNA ライブラリー(Clont
ech Laboratories Inc., Palo Alto, CA)よりcDNAフラグメントを増幅し、これをプローブとして用いてヒト胎盤λgt11 cDNAを再度スクリーニングして全長cDN
Aクローンを得た。cDNAフラグメントを増幅し、アガロースゲルにて精製し、[α ³² P]dCTP(Amersham Corp.)にてランダムプライマー標識キット（Pharmacia Inc.
）を用いて標識した。PCR増幅反応培地は50 mM KCl, 10 mM Tris-HCl, pH 8.3,
0.1% ゼラチン, 1 mM MgCl₂, 250 μM dNTP, 0.25 μM オリゴヌクレオチドプラ
イマー、および200 ng のヒト胎盤ラムダgt11 cDNAライブラリーから調製したD
NAを含有する。水相の上に75 μL の鉱物油をかぶせ、蒸散を防いだ。混合物を9
8℃で5分加熱し、次いで温度を72℃に下げ1 ユニットのTaq DNA ポリメラーゼを
添加した。DNA サーマルサイクラー (Perkin-Elmer Corp.)を用い、30サイクルの増殖を、ステッププログラム(94℃, 1 分、 60℃, 1 分; および72 ℃, 1分)/
サイクルにて行った。

【０２６２】約 5 x 10⁵のリコンビナントファージプラークのスクリーニングを1.5 x 10⁶
cpm/mLのプローブを用いて行った。プレハイブリダイゼ-ションは4 時間、42℃
にて50% ホルムアミド, 5×デンハルズ溶液(Denhardt's溶液)(1×デンハルズは0
.02% ポリビニルピロリジン、0.02％フィコール、 0.02％ウシ血清アルブミン),
5×SSPE (1×SSPE は 0.18M NaCl, 10 mM NaH2PO4, pH 7.4, 1 mM EDTA), 0.1%
SDS, および100 μg/mL 酵母tRNAを含んで成る。プローブを100℃ で5分間加熱
して変性させ、次いでハイブリダイゼ-ション溶液に添加して42℃で一晩置く。フィルターを室温で２回、2×SSC (1×SSC は 0.015 M NaCl, 0.15Mクエン酸ナトリウム, pH 7.0）、0.1% SDSで洗浄し、および60℃にて0.1×SSC、 0.1% SDS で洗浄した。陽性リコンビナントプラークを２回再プレーティングして精製し、
液体培地内で増殖させた。ファージDNAを90分、105,000×g により遠心分離し、
DNAをフェノール抽出により単離し、およびイソプロパノールにより結晶化した(
Karen et al. 1987; In: Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausu
bel, R. Brent, E. Kingston, D.D. Moore, T.G. Seidman, T.A. Smith およびK
. Struhl, eds), Wiley & Sons, New York, pp. 1.13.1-1.13.6)。

【０２６３】 II) 発現ベクターの構築およびヌクレオチド配列決定ファージDNAをEcoRI制限酵素により消化し、得られたcDNAフラグメントをDr.
Matthewより提供されたpCMV ベクター (Dr. Matthew, Cold Spring Harbor, N.Y
., USA)のサイトメガロウイルス(CMV)プロモーター部位より下流のEcoRI部位へ
挿入した。リコンビナント pCMVプラスミドは大腸菌 DH5αコンピテント細胞内で増幅させ、アルカリ溶菌法により単離した(Maniatisら、 In: Molecular clon
ing: a laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory., 1982)。二本鎖プラスミドDNAの配列決定は、ジデオキシチェインターミネーション方法(Sanger
ら、 PNAS 74: 5453-5467, 1977)により、T7 DNA ポリメラーゼ配列決定キット
(Pharmacia LKB Biotechnology)を用いて行った。エラーを避けるため、全ての配列は両方のDNA鎖の配列決定によって決定した。オリゴヌクレオチドプライマーを394 DNA/RNAシンセサイザー(Applied Biosystem)を用いて我々の研究室で合
成した。

【０２６４】このpCMV ベクターは576 ヌクレオチドのpCMVプロモーター(次いで432 bpの小
さなtイントロン(フラグメント4713-4570) およびSV40のポリアデニレーションシグナル(2825-2536)、次いでpUC 19 ベクター (New EnglおよびBiolabs)（この
ベクターは大腸菌複製開始点およびアンピシリン耐性遺伝子を含有する）由来の
1989 bpのPvu II(628) -AatII (2617)フラグメントを含有する。

【０２６５】 III) 胎児腎臓(293)細胞内の形質転換された17β-HSD過発現細胞 A. 一時的トランスフェクショントランスフェクションは、カルシウムリン酸塩法(Kingstonら、 In: Current
Protocols in Molecular Biology (Ausubelら編集), pp. 9.1.1-9.1.9, John Wi
ley & Sons, Inc., New York, 1987)により、10⁶ 細胞につき1から10μgのリコンビナントプラスミドDNAを用いて行った。10⁶ 細胞に対する全プラスミドDNA量
が10μgとなるよう、挿入部位を有していないpCMVプラスミドで補完した。最初に細胞を10⁴ 細胞/cm²となるようファルコン・カルチャー・フラスコに蒔き、次
いでダルベコの改変イーグル培地（Dulbecco's modified Eagle's medium）に10
% (vol/vol)のウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)を含有する培地中、加湿下、空気/CO₂ (95/5 %)、37℃にて、2mM L-グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム
、100 IUペニシリン/mLおよび100μg 硫酸ストレプトマイシンを添加して培養し
た。

【０２６６】 B. 安定トランスフェクション細胞を6-ウエルのファルコンフラスコにてＤＭＥＭ内で培養し、およそ3 105
細胞/wellまで増殖させた。タイプ5 17β-HSD、およびネオマイシン耐性遺伝子を発現するpCMV-neoプラスミドを293 細胞内へリポフェクチントランスフェクシ
ョンキット(Life Technologies, Burlinton, ON)を用いてトランスフェクトした
。 pCMV-neo ベクターは2685 bpのDNAフラグメントであって、pMAMneo ベクター
(Clontech Laboratories, Palo Alto, CA)から単離されたネオマイシン耐性遺伝
子を発現するフラグメントをpCMV ベクターのBamH1部位に挿入して得られる。6 時間、37℃にてインキュベーションした後、トランスフェクション培地を除き、
2 mLのDMEMを添加した。細胞をさらに48時間培養し、次いで10 cmペトリ皿に移して700μg/mL のG-418 (Life Technologies, Burlinton, ON)を含有するDMEM内
で培養してトランスフェクトされて内細胞の増殖を抑制した。耐性コロニーが観
察されるまで、G-418含有培地は2日毎に取り替えた。耐性クローンは、ネオマイ
シン耐性遺伝子が取りこまれており、その17β-HSD活性を調べた。最も活性の高
いクローンを培養し、-70℃にて凍結してさらなる阻害活性を調べるために用いた。

【０２６７】 IV) 酵素活性のアッセイ活性の測定は公知の方法にて行った(Luu-Theら、 Mol. Endocrionol. 4: 268-
275, 1990, Lachanceら、 J. Biol. Chem. 265: 20469-20475, 1990; Luu-Theら
、 DNA & Cell Biol. 14: 511-518, 1995)。簡単に説明する。0.1 μMの14C-標識基質 (Dupont Inc. (Canada)を、特に, DHEA、4-アンドロステン-3,17-ジオン(△4)、濃度が増加する本発明の好ましいインヒビターの存在下または非存在下で、6-ウエルプレートの新たに交換した培地中に添加した。1時間インキュベーションした後、ステロイドを2mLのエーテルで2回抽出した。有機相を集め、蒸
発乾固させた。ステロイドを50μLのジクロロメタン中に溶解し、シリカゲル 60
薄層クロマトグラフィー(TLC)用プレート(Merck, Darmstad, Germany)にかけ、トルエン−アセトン(4:1)溶媒系を移動相として分離した。基質および代謝物を、参考ステロイドとの比較によって同定し、オートラジオグラフィーで明示化し
、ホスフォイメージャーシステム(Molecular Dynamics, Sunnyval, CA)にて定量
した。トランスフェクションは、HeLa、 SW-13、 293、 COS-1 細胞においてもすることができるが、好ましいセルラインは293 細胞である。

【０２６８】 V. ヒトタイプ5 17β-HSD 阻害活性の可逆性可逆性アッセイを、上記の標準タイプ5 17β-HSD酵素アッセイに基づき、14C-
標識基質を添加する前に細胞を0.3 μMの各インヒビターと共に1時間(または以下に示した時間)プレインキュベートし、2回の洗浄をリン酸緩衝生理的食塩水(P
BS)で行う以外は当該アッセイと同様にして行った。

【０２６９】 VI. タイプ１、２、および3 17β-HSD およびタイプ 1 および3 3α-HSD酵素源 293細胞を一時的にタイプ1, 2 および3の17β-HSD (Luu-Theら、 J. Steroid
Biochem. Molec. Biol., 55: 581-587, 1995), タイプ1および2の5α-レダクターゼ(Luu-Theら、 J. Invest. Dermatol., 102: 221-226, 1994) およびタイプ1
および3の3α-HSD (Dufort et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 474-
479, 1996)にて、リン酸カルシウム法(Kingstonら、 In: Current Protocols in
Molecular Biology. Edited by E.M. Ausbel, R. Brent, R.E. Kingston, D.D.
Moore, J.G. Seidman, J.A. Smith, K. Struhl. John Wiley & Sons, New Yor
k, pp. 9.1.1-9.1.9, 1991; Luu-Theら、 J. Invest. Dermatol., 102: 221-226
, 1994)に基づいてトランスフェクトした。細胞のサブフラクションを用いたアッセイのため、細胞を20% グリセロールおよび1 mM EDTAを含有する50 mMリン酸
ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中で超音波処理し、10 000 ×gにて30分間遠心分離を
し、次いで100 000×gにて1時間遠心分離をしてミトコンドリアとミクロソームフラクションをそれぞれ得た。サイトソルフラクション(100 000×g 上清)を、タイプ１活性を測定するのに用い、ミクロソームフラクションを(100 000 x gの
ペレット)をタイプ2 および3の17β-HSDの活性を測定するのに用いた。

【０２７０】インキュベーション酵素反応は20% グリセロール、1 mM EDTA、および2mM補酵素(NADPH または N
AD⁺)を含有する50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.4）1mL 中、37℃にて1時
間、0.1 μM 14C-標識基質：エストロンおよび4-ジオン（それぞれタイプ1 およ
び2 17β-HSDの基質）テストステロン(タイプ 2 17β-HSD、およびタイプ1および2 5α-レダクターゼの基質）、DHT（タイプ1 および3 3α-HSDの基質）、およ
び各濃度のインヒビターの存在下で行った。

【０２７１】代謝物の抽出、TLC および定量化については、タイプ5 17β−HSDについての上記記載に基づいて行った。

【０２７２】他の試験Ａ−ヒトタイプ５１７β-ＨＳＤインヒビターのバイオアベイラビリティについてのインビボアッセイ１）原則１７β-ＨＳＤタイプ５インヒビターのバイオアベイラビリティーについてのアッセイは、雄性スプラグ-ダウレイラットを用い、化合物を一回経口投与した後、その血漿濃度を測定することによって行った。様々な時間間隔を取って測
定したが、値は1.0ｎｇ/mL以上で50ｎｇ/mL以下であった。

【０２７３】２）動物と処置 275-350ｇの雄性スプラグ-ダウレイラット[Crl:CD(SD)Br]を、チャールス−リ
バーカナダインコーポレイテッドから得、順化期間には2匹ずつケージに入れ、試験期間中は1匹ずつケージに入れた。動物は12時間明、12時間暗の条件下に置いた（照明は8：00に点灯）。動物へはげっ歯類用認定飼料（Lab Diet#5002、ペ
レット）を投与し、水道水を無制限に摂取できるようにした。投与前日の夕刻か
らラットを絶食(水のみ摂取可)させた。

【０２７４】各被検化合物は、０.４％メチルセルロース懸濁液として3匹の動物へ強制的に
経口にて0.5ｍｇ/ラット(1.0mL/ラット)を投与した。４から8個の新規化合物につき毎日試験し、一群のラットには酢酸メゲストロール（megestrol acetate: ＭＧＡ）を同じ条件下で各投与日に投与した。イソフラン麻酔下、強制経口投与
１、２、３、４および７時間後に１血液サンプル(約０.７mL)を頚静脈より採取した。血液サンプル採取後すぐに０.７５mL容のＥＤＴＡを入れたマイクロコンテナへ移し、氷水槽上に保持し、次いで３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にか
けた。血漿の分離は血液採取後すぐ、５０分以内に行った。血漿０.２５mLのアリコートをホウ珪酸塩管（１３×１００）に移し、ドライアイス上で急速に凍結
させた。血漿試料は、結晶中のインヒビター量をＬＣＭＳ／ＭＳにて測定するま
で-８０℃にて保存した。

【０２７５】ＬＣＭ測定ａ）装置１. 真空多岐管２. ターボＶａｐＬＶエバポレーター３. 質量分析装置ＡＰＩ IIIまたはAPI-300 (PE/Sciex)および周辺機器４. 自動インジェクター５. ＨＰＬＣポンプ６. インフュージョンポンプ７. 目盛付ピペット

【０２７６】ｂ）試薬１. メタノール、ＨＰＬＣグレード２. 超純水（スーパーＱ）３. エタノール、試薬グレード４. Ｎ−ブチルクロライド、ＨＰＬＣグレード５. アセトン、ＨＰＬＣグレード６. オスのラットの血漿（ＥＤＴＡ）７. １７β−ＨＳＤタイプ５インヒビターの参考標準エタノール溶液、約１００μg/mL含有。８. ＥＭ２４８内部標準、参考標準（５０ｎｇ／mL溶液）９. ポリプロピレングリコール（ＰＥ／Ｓｃｉｅｘ）の質量標準液

【０２７７】３）質量分析条件検出器：質量分析器API-３００(PE/Sciex) インターフェースターボイオンスプレー入射（１／５へ分離）補助フロー 4.5L/分(窒素）ネブライザーフロー１１カーテンガスフロー１１プローブ温度４６０℃ 圧力約３×１０^-5 ＴｏｒｒＣＡＤガス濃度３カウントコントロール１移動相１ｍｍのアンモニウムホルメートを含有するメタノールと、１ｍｍの
アンモニウムホルメートを含有する水との間の濃度勾配流速：１mL／分

【０２７８】ｄ）ＥＭ−１１１８質量分析パラメーター滞留時間１５０ミリ秒停止時間３０ミリ秒継続時間４分ＥＭ−１１１８分析のためのＭＲＭモード４４４.２および３９８.３インジェクション：１０μＬデータ処理：ＡＰＩ標準ソフトウエア最新バージョン

【０２７９】ｅ）標準溶液の調製各タイプ５インヒビターをメタノールに溶解して保存液を調製した。使用する
まではこのメタノール溶液を−２０℃にて保存した。各化合物のためのキャリブ
レーションカーブ用標準溶液を、表１に示したごとく雄性ラット血漿内に調製し
た。

【０２８０】メタノール中にＥＭ−２４８を５０ｎｇ/mL含有する、内部標準溶液を−２０ ℃で保存したＥＭ２４８の保存液から調製した。

【０２８１】

【表４２】

【０２８２】ｆ）ラット血漿からのタイプ５インヒビターの抽出方法ラット血漿（０.２５０mL）の各アリコートを１３×１００ｍｍのホウ珪酸塩製管に移した。水(１.０mL)および内部標準溶液(０.１mL）を各試料へ添加し、２分間ボルテックスにかけた。Ｎ−ブチルクロライドおよびアセトンの混合物（
ｖ：ｖ＝７：３）（３mL）を各資料へ添加し、２分間ボルテックスにかけた。こ
の操作を繰り返し、合わせた有機相を窒素雰囲気下、３５℃にて、ターボＶａｐ
エバポレーターにて蒸発、乾燥させた。残渣を１mLのメタノールにて戻し、３５
℃にて、ターボＶａｐエバポレーターにて蒸発させた。最後の抽出物を０.１mL のメタノール／水（ｖ：ｖ＝７５：２５）にて戻し、質量分析器へのインジェク
ション用のコニカルバイアル内へ移した。

【０２８３】ｇ）アッセイアッセイは６段階のタイプ５インヒビター濃度（１，２，５，１０，２０，５
０ｎｇ／mL）が添加されたラット血漿試料を各２連で分析することによって行っ
た。例として、ＥＭ−１１１８の結果を図１に示した。測定下限（ＬＯＱ）は１
.０ｎｇ／mLであった。１.０ｎｇ／mL未満の値は、測定限界以下（ＢＬＱ）とし
て示した。

【０２８４】ｈ）直線性ＥＭ−１１１８のアッセイにおいて、１.０から５０ｎｇ／mLの範囲において直線であることが見出された。荷重（１／×）直線回帰分析によれば、相関（ｒ ² ）が０.９９１であった。

【０２８５】ｉ）ＡＵＣ値の計算全ての研究した化合物の、投与後０から７時間の血漿内濃度対時間の曲線の下
部面積（ＡＵＣ）を測定した。ＡＵＣ_0-7値を各ラットにつき直線台形法(linear
trapezoidal method)（モデル非依存）にて算出し、データは平均ＡＵＣ_0-7± ＳＥＭ（ｎ＝３）にて表示した。Ｂ−アンドロゲン／抗アンドロゲン活性好ましい化合物のアンドロゲン／抗アンドロゲン活性をシオノギマウスの乳癌
細胞を用いて測定した。

【０２８６】材料最小必須培養培地（ＭＥＭ）、非−必須アミノ酸、およびウシ胎児血清はフロ
ウ・ラボラトリーズから購入した。内因性のステロイドを除くため、血清を１％
チャーコール（Norit A, Fisher)および１％デキストラン T-70(Pharmacia)と共
に４℃で一晩インキュベートした。さらに２時間、２５℃で吸着させて、タンパ
ク質結合性のステロイドをさらに除去した。血清はまた、２０分間５６℃にてイ
ンキュベートして非動化させた。５α−ジヒドロテストストロン（ＤＨＴ）はSt
eraloidsから得た。アンチアンドロゲンであるヒドロキシフルタミド（ＯＨ−Ｆ
ＬＵ）は、T.L. Nagabuschan およびR.Neri両博士から提供されたものである(Sc
hering Corporation, Kenilworth, U.S.A.)。

【０２８７】細胞分散、培養およびクローニングアンドロゲン感受性乳癌を負った雄性シオノギマウスは日本国大阪のマツモト
ケイシ博士およびカナダ国オタワのYvonne Lefebvre博士から得た。１次培養の
ため、腫瘍を切りだし、氷冷滅菌２５ｍＭへペスバッファー（１３７ｍＭＮａＣ
ｌ；５mMＫＣｌ；０.７ｍＭＮａ２ＨＰＯ４；１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.２
）にて洗浄した。腫瘍をはさみで細かく切断した後、３.８ｍｇ／mLのコラゲナーゼ（Clostridium, Boehringer)、１.５ｍｇ／mLのヒアルロニダーゼII（Sigma
)および３％ウシ血清アルブミンフラクションＶ(Schwartz-Mann)を投入したヘペ
スバッファー内で３７℃、２時間消化させた。分散した細胞を遠心分離(500×ｇ
、10分間）により集め、５％のデキストラン被覆チャーコール処理ウシ胎児血清
(DCC-FCS)、１％の非必須アミノ酸、10ＩＵ/mLのペニシリン、50μg/mLのストレ
プトマイシン、および100ｎＭのジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)（Steraloids)
を含有する最小必須培地中へ懸濁させて２回洗浄した。

【０２８８】細胞を密度が75000細胞／mLとなるよう、75ｃｍ²フラスコ内の同じ培地中に蒔
き、5％二酸化炭素含有空気中へ37℃にて置いた。培地は毎週交換した。ステロイドおよび抗ステロイドをエタノールに溶解し、保存溶液中に、培養培地中のエ
タノールの最終濃度が0.01％未満となるよう、保存した。この濃度ではエタノー
ルは細胞の増殖に影響しない。

【０２８９】細胞を0.1％パンクレアチン(Flow Laboratories)のへペスバッファー溶液(3ｍ
Ｍのエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)含有）内で二次培養した。細胞を遠
心分離によりペレットとし、培養培地中へ再懸濁させ、クールターカウンターに
て数え、上記と同様にして再度プレートに蒔いた。軟寒天クローニングはすでに
知られた方法(Stanley et al., Cell 10:35-44, 1977)にて、100ｎＭのＤＨＴの
存在下で行った。

【０２９０】細胞増殖およびステロイドおよび抗ステロイドへの感受性測定細胞を２４ウエルプレートへ、20000細胞／ウエルとなるように蒔いた。先に示した増加する濃度の剤を3連で添加していき、細胞を10-12日の間増殖させた。
この間、培地は3-4日に一度取り替えた。細胞数をクールターカウンターにより直接数えた。

【０２９１】計算と統計的分析ＤＨＴおよびグルココルチコイド活性のＥＤ₅₀値を最小二乗回帰（Rodbard, E
ndocrinology 94: 1427-1431, 1974に記載）により計算した。統計的有意性はマ
ルチプルレンジ試験(Kramer, Biometrics 12: 307-310, 1956)により調べた。

【０２９２】Ｃエストロゲン／抗エストロゲン活性好ましい化合物のエストロゲン／抗エストロゲン活性をＺＲ-71-１ヒト乳癌細
胞を用いて、以下に詳しく示すようにして測定した。

【０２９３】保存溶液の保守作業ＺＲ-75-１細胞(83回目のパッセージ）をアメリカンタイプカルチャーコレクション（Rockville, MD)から購入し、フェノールレッドを含まず、１ｎＭエスト
ラジオール（Ｅ２）、２ｍＭＬ−グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、15
ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン-Ｎ’-エタノールスルホン酸、100 ＩＵペニシリン／mL、100μｇストレプトマイシン/mLおよび10％(ｖ/ｖ)ウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)を添加したＲＰＭＩ1640を用い、加湿下９５％空気
、５％ＣＯ₂、３７℃にて連続的に培養した。全ての培地およびその添加物はSig
maより購入した。細胞はEDTA(2.0g/L)を含有する膵液にて処理して、毎週継代し
た。８９代から９４代の間の培養細胞を、本実施例に用いた。

【０２９４】細胞増殖の測定対数増殖期にある細胞を回収し、簡単に遠心してRPMI１６４０中へ再懸濁した
。細胞を次いでLIMBRO２４ウエルプラスチックカルチャープレート（２cm²/ウエ
ル）上へ３連で蒔いた。この細胞の密度がホルモンのＺＲ−７５−１細胞増殖に
対する効果に影響するため、蒔く際の細胞密度を１×１０⁴細胞／ウエルとした。７２時間後に培地を、0.1Ｍのエストラジオール(Ｅ₂)存在および非存在下でイ
ンヒビターを３.１０^-7および１０^-6Ｍ含有する新たな培地と交換した。コントロールカルチャーとしては、エタノールビヒクルのみを添加した。細胞を３７℃
で１０日間、２日毎に培地を同じ組成のものと交換しながら増殖させた。インヒ
ビターがない場合、０.１Ｍのエストラジオール（Ｅ₂）含有培地においてはＺＲ
−７５−１の倍加時間は約48時間であった。

【０２９５】Ｅ₂および／またはアンチエストロゲン処理の後、細胞を０.５mLのパンクレア
チン溶液（Sigma)にて5-10分間、37℃にて処理し、次いで5％デキストラン被覆チャーコールフリーウシ血清含有ＲＰＭＩ1640溶液０.５mLを添加して酵素活性をブロックした。0.10mLのアリコート中の細胞数を、公知のＤＮＡ含量定量法(S
imardら、 Endocrinology 126: 3223-3231, 1990)によって測定した。

【０２９６】Ｄ−アンドロゲンレセプター（ＡＲ）アッセイ組織片の調製雄性スプラグ-ダウレーラット（Crl：CD(SD)Br)、200-300gはチャールズリバーインコーポレイテッド（セイントコンスタント、ケベック、カナダ）から購入
した。ラットは全身麻酔(Isoflurane)下で去勢し、24時間後に頚椎脱臼により屠
殺した。腹側前立腺を迅速に取りだし、付着組織を取り除きドライアイス上で凍
結した。前立腺はアッセイまで-80℃にて保存した。

【０２９７】以下全ての操作は０−４℃にて行った。前立腺を５倍体積量（ｗｔ／ｖｏｌ）
のバッファーＡ（25mM Tris-HCl, 1.5mM EDTAジイソジウム塩、10mM α-モノチオグリセロール、10％グリセロール、および10mMモリブデン酸ナトリウム)内で、ポリトロンホモゲナイザー(Brinkman Instruments, Canada)を用い、５にセッ
トして10秒の冷却期間を挟んで10秒間3回作動させてホモゲナイズした。ホモゲネートを次いで105,000×ｇにて60分間、Beckman L5-65超遠心(Fullerton, CA) を用いて遠心分離にかけた。サイトソルフラクションのタンパク質濃度を、ウシ
血清アルブミンを標準としてBradfordの方法(Anal. Biochem. 72: 248-254, 197
6）により測定した。

【０２９８】アンドロゲンレセプターアッセイアンドロゲンの結合は、ヒドロキシルアパタイトアッセイ(ＨＡＰ)を用いて行
った。概略すると、放射線活性ステロイド［³Ｈ］Ｒ１８８１のエタノール溶液をバッファーＡで希釈した。前立腺サイトソル標本(0.1mL）のアリコートを８ｎ
Ｍの［³Ｈ］Ｒ１８８１(0.1mL、〜200,000cpm)と共に、指定した濃度の未標識化
合物（0.1mL、10％エタノール含有バッファーＡにて調製）と共に16〜18時間、0
〜4℃にてインキュベートした。トリアムシノロンアセトニド(150nM)を添加して
プロゲステロンレセプターをマスクした。非接着ステロイドを0.3mLのHAP内で0 〜4℃の間で40分間インキュベートした。HAPはバッファーP溶液として調製した。バッファーＰ(50 mM、トリス-HCl、10 mM KH₂PO₄、 pH 7.4)は：以下の通り調
製した。10gのＨＡＰをバッファーＰにて、上清がpH7.4となるまで洗浄し、次い
で遠心分離して上清をデカンテーションにより除いた。37.5mLのバッファーＰを
添加した。HAP存在下で培養し、10分間1000×ｇにて遠心分離をした後、ペレットを1mLのバッファーＰにて3回洗浄した。その後、１mLのＥｔＯＨと共に室温で
60分間インキュベートして放射線活性をペレットから抽出した。遠心分離の後、
上清をデカンテーションによってシンチレーションバイアルへ投入し、ペレット
を再度エタノールで抽出した。その後、10mLのフォーミュラ-989シンチレーショ
ン液を集めた上清中に添加し、放射線活性をベックマンカウンターにて測定した
。

【０２９９】計算結果は、インヒビター濃度10^-8および10^-6Mにおける［³Ｈ］Ｒ１８８１の結合
阻害のパーセントで示した。

【０３００】Ｅ-プロゲステロンレセプターアッセイ試薬 [17a-メチル-³Ｈ]-プロメゲストン（R5020)(84Ｃｉ/ｍｍｏｌ)およびその未標
識化合物はNew EnglおよびNuclear (Lachine, Quebec, Canada)より購入した。他の薬品は分析グレードである。見標識ステロイドのストック溶液を、30％エタ
ノール含有バッファーＢ(10 mM トリス-HCl、1.5 mM EDTA、10 mM α-モノチオグリセロール、pH 7.4)内に適当に希釈することにより調製した。

【０３０１】組織標本の調製雌性スプラグ-ダウレーラット、体重200-300ｇをCharles-River Inc. (St-Con
stant, Quebec, Canada)より購入した。ラットの性腺を全身麻酔下（イソフルラ
ン)にて除去し、その24時間後に頚椎脱臼により屠殺した。子宮をすぐに取りだし、結合組織を除き、ドライアイス上で凍結させた。組織を使用まで-80℃にて保存した。

【０３０２】サイトソル標本の調製全ての操作は4℃にて行った。ドライアイスにて凍結された組織を、サーモバック（Thermovac）プルベライザーにて粉末化した。試料は10体積部（ｗ／ｖ）のバッファーＡ(25 mM トリス-HCl, 1.5 mM EDTA, 10 mM α-モノチオグリセロール、10% グリセロール、10 mM モリブデン酸ナトリウム、pH 7.4)内でポリトロンＰＴ−１０ホモゲナイザー(Brinkmann Instruments, Canada)を用い、５に合わせて、10秒の冷却間隔を置いて10秒間で2回ホモゲナイズした。ホモジネートを次いで105,000×ｇにて90分間遠心分離した。上清はすぐにアッセイに用いた。

【０３０３】結合アッセイプロゲステロンの結合は、デキストラン被覆チャーコール吸収法を用いて測定
した。100μlのサイトソルと100μlの［³Ｈ］Ｒ５０２０（最終濃度５ｎＭ，グルココルチコイドのマスクのための、１０００ｎＭのデキサメサゾンを含有する
）および100μlの未標識化合物を、指示した濃度にて含有する溶液を用いて行っ
た。各濃度につき3連でアッセイした。アッセイの終了時に300μlのＤＣＣ(1% N
orit A および0.1% デキストラン T-70 のバッファーB溶液）を添加した。10分間、インキュベーションした後、試験管を2000×ｇ、10分間遠心分離にかけ、上
清を6mLのBCSの液体シンチレーション(New EnglおよびNuclear, Dupont)と共にバイアルに投入した。放射活性はベックマンカウンターにて、測定効率35％にて
測定した。

【０３０４】計算結果は、インヒビター濃度10^-8および10^-6Mにおける［³Ｈ］Ｒ５０２０の結
合阻害のパーセントで示した。

【０３０５】Ｆ-グルココルチコイドレセプターアッセイ薬品 [6,7-³Ｈ(N)]-デキサメサゾン(39Ｃｉ/ｍｍｏｌ)はNew EnglおよびNuclear (L
achine, Quebec, Canada)より購入し、未標識デキサメサゾンはSteraloids (Wil
ton, NH)より購入した。他の薬品は分析グレードである。未標識ステロイドのエタノール溶液をストック溶液として４℃にて保持した。
所望の濃度のステロイド溶液は、30％エタノール含有バッファーＢ(10 mM トリス-HCl、1.5 mM EDTA、10 mM α-モノチオグリセロール、pH 7.4)内に適当に希釈することにより調製した。

【０３０６】組織標本の調製雄性スプラグ-ダウレーラット、体重200-300ｇをCharles-River Inc. (St-Con
stant, Quebec, Canada)より購入した。ラットを頚椎脱臼により屠殺し、すぐに
肝臓を取りだし、結合組織を除き、ドライアイス上で凍結させた。組織を使用ま
で-80℃にて保存した。

【０３０７】サイトソル標本の調製全ての操作は4℃にて行った。組織は細切し、10体積倍量（ｗ／ｖ）のバッファーＡ（25mM Tris-HCl, 1.5mM EDTAジイソジウム塩、10mM α-モノチオグリセロール、10％グリセロール、および10mMモリブデン酸ナトリウム、ｐH7.4)内でポリトロンＰＴ−１０ホモゲナイザー(Brinkmann Instruments, Canada)を用い、５に合わせて、10秒の冷却間隔を置いて10秒間で2回ホモゲナイズした。ホモジネートを次いで105,000×ｇにて90分間遠心分離した。上清はすぐにアッセイに用いた。

【０３０８】結合アッセイグルココルチコイドの結合は、デキストラン被覆チャーコール吸収法を用いて
測定した。インキュベーションは0〜4℃にて、16〜18時間、100μlのサイトソル
と100μlの［³Ｈ］-デキサメサゾン（最終濃度５ｎＭ）および100μlの未標識化
合物を、指示した濃度にて含有する溶液を用いて行った。各濃度につき3連でアッセイした。アッセイの終了時に300μlのＤＣＣ(1% Norit A および0.1% デキストラン T-70 のバッファーB溶液）を添加した。10分間、インキュベーションした後、試験管を2000×ｇ、10分間遠心分離にかけ、上清を6mLのBCSの液体シン
チレーション(New EnglおよびNuclear-DuPont)と共にバイアルに投入した。放射
活性はベックマンカウンターにて、測定効率35％にて測定した。

【０３０９】計算結果は、インヒビター濃度10^-8および10^-6Mにおける［³Ｈ］-デキサメサゾンの阻害率パーセントで示した。

【０３１０】Ｇ-エストロゲンレセプターアッセイ組織標本の調製雌性スプラグ-ダウレーラット、体重200-300ｇをCharles-River Inc. (St-Con
stant, Quebec, Canada)より購入した。ラットの性腺を全身麻酔下（イソフルラ
ン)にて除去し、その24時間後に頚椎脱臼により屠殺した。子宮をすぐに取りだし、結合組織を除き、ドライアイス上で凍結させた。子宮は使用まで-80℃にて保存した。

【０３１１】サイトソル標本の調製全ての操作は4℃にて行った。子宮を、試料は10体積部（ｗ／ｖ）のバッファーＡ(25 mM トリス-HCl, 1.5 mM EDTA, 10 mM α-モノチオグリセロール、10% グリセロール、10 mM モリブデン酸ナトリウム、pH 7.4)内でポリトロンＰＴ− １０ホモゲナイザー(Brinkman Instruments, Canada)を用い、５に合わせて、10
秒の冷却間隔を置いて10秒間で2回ホモゲナイズした。ホモジネートを次いで105
,000×ｇにて60分間、ベックマンのL5-65超遠心装置(Fullerton, CA)により遠心
分離した。サイトソルフラクション内のタンパク質濃度を、ウシ血清アルブミン
を標準物質として用いてBradfordの方法 (Anal. Biochem. 72: 248-254, 1976) にて測定した。

【０３１２】結合アッセイエストロゲンの結合は、デキストラン被覆チャーコール吸収法を用いて測定し
た。この方法は公知である(Asselinら、 Endocrinology, 101: 666-671, 1977;
Asselin およびLabrie, J. Steroid Biochem., 9: 1079-1082, 1978)。概略する
と、放射線活性ステロイド［³Ｈ］E2のエタノール溶液をバッファーＡで希釈した。子宮サイトソル標本のアリコート(0.1mL）を５ｎＭの［³Ｈ］E₂(〜200,000c
pm、0.1mL)と共に、指定した濃度の未標識化合物（0.1mL、10％エタノール含有バッファーＡにて調製）の存在下もしくは非存在下にて３時間、室温にてインキ
ュベートした。未接着ステロイドは、0.3mLの5% Norit-A および0.05% デキスト
ラン T-70 のバッファーB溶液(1.5 mM EDTAのジナトリウム塩、10 mM α-モノチ
オグリセロール、10 mM トリス-HCl、pH 7.4) と共に15分間、0-4℃にてインキュベートし、次いで3000×ｇにて15分間遠心分離をして除いた。上清のアリコー
ト(0.3mL)を採取して放射線活性を調べた。10mLのFormula-989シンチレーション
液（New EnglおよびNuclear-Dupont）を添加した後、活性をベックマンカウンタ
ー内で測定効率62％にて測定した。

【０３１３】計算結果は、インヒビター濃度10^-8および10^-6Mにおける［³Ｈ］Ｅ₂の結合阻害のパーセントで示した。

【０３１４】好ましいインヒビターを選択する基本的な基準は、バイオアベイラビリティー
、タイプ５１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを所望どおり阻害
すること、タイプ２１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼおよび弾
性ホルモンの作用の好ましくない阻害の程度、である。ＥＭ１３９４および類縁
化合物の５'位のメチル基がタイプ５阻害の選択性（対タイプ２阻害）を増強すると考えられている。先に表において示した化合物が最も好ましい化合物であり
、それぞれ以下に示す構造を有する：

【０３１５】

【化１２６】

【０３１６】

【化１２７】

【０３１７】

【化１２８】

【０３１８】

【化１２９】

【０３１９】

【化１３０】

【０３２０】タイプ３１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの好ましいインヒビ
ター。天然アンドロステロンはタイプ 3 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナー
ゼを、IC₅₀ = 200 nMで阻害する。インビトロ試験により、以下の化合物もまたタイプ3-に触媒される4-ジオンからテストステロンへの変換を阻害することが示
された：

【０３２１】表６

【化１３１】

【０３２２】

【表４３】 * ヒトタイプ 3 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性、3.10^-7 M (
左欄) および3.10^-6 M (右欄)における酵素活性の阻害率を示す。阻害率の計算は上記、「タイプ 1、 2、および3 17β-HSD およびタイプ 1 および3 3α-HSD
の効果」に基づいて行う。数が大きいほど好ましい。または

【０３２３】表７

【化１３２】

【０３２４】

【表４４】 *ヒトタイプ 3 17β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害活性は、酵
素活性を50％阻害する濃度(IC₅₀ nM)で示した。IC₅₀ の算出方法は、「タイプ 1
、 2、および3 17β-HSD およびタイプ 1 および3 3α-HSD の効果」に基づいて行う。IC₅₀値が小さいほど、好ましい。

【０３２５】好ましいインヒビターの合成例 IRスペクトルは、Perkin-Elmer 1600シリーズFT-IR分光光度計にて測定した。
プロトンNMRスペクトルはBrucker AC-F 300装置にて記録した。以下の略号を使用した： s, シングレット; d, ダブレット; dd, ダブレットのダブレット； t,
トリプレット; q, クワドループレット(quadruplet); およびm, マルチプレット
。化学シフト(δ)はクロロホルム (7.26 ppm （1H）および77.00 ppm (¹³C))を
基準として、ppmで示した。旋光度は室温にて、Jasco DIP 360 ポーラリメーターにより測定した。マススペクトル(MS)はV.G. Micromass 16F 装置により測定した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.25 mm Kieselgel 60F254 プレート (
E. Merck, Darmstadt, FRG)を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーには、 Merck-Kieselgel 60 (230-400 メッシュ A.S.T.M.)を用いた。特に断らない限り、出発物質および反応物質は市販のものを、そのまま用いるか、または標
準的な方法にて精製して用いた。全ての溶媒および反応物の精製および保存はア
ルゴン雰囲気下で行った。無水反応は不活性雰囲気下で行い、反応系の組み立て
および冷却をアルゴン下で行った。有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、ロー
タリーエバポレーターで減圧下で蒸発させた。出発物質および試薬は、Aldrich
Chemical Company, Inc. (Milwaukee, Wisconsin)より購入できる。

【０３２６】略号 DHP 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸 HPLC 高圧液体クロマトグラフィー PTSA p-トルエンスルホン酸 THF テトラヒドロフラン THP テトラヒドロピラニル TMS テトラメチルシリル

【０３２７】実施例 1 6-メチル4,6-プレグナジエン/1,4,6-プレグナトリエン--17-オール-3,20-ジオン
アルカノエート/ベンゾエート合成方法はスキーム１および２に示される：

【化１３３】

【０３２８】

【化１３４】

【０３２９】実施例 1A 6-メチル-1,4,6-プレグナトリエン-17α-オール-3,20-ジオンアセテート (2;
EM-910): 酢酸メゲストロール (2.5 g; 6.7 mmol) およびDDQ (5.07 g; 22 mmol
) のジオキサン溶液(30 mL)を2時間還流した。溶媒を除去し、混合物の酢酸エチ
ル溶液を飽和NaHCO₃溶液にて洗浄した(3回）。溶媒を乾燥させ(MgSO₄)、エバポレートして生成物を得た。シリカゲルカラム (ヘキサン/アセトン）にて精製し
てトリエノン(2.1 g)を90% の収率で得た; IR (KBr、cm^-1) 2953、2895、1729、
1709、1658、1646、1610、1365、1264、1247、887. ¹H NMR (CDCl₃) δ0.69 (s
、3 H、H-C18)、1.13 (s、3 H、H-C19)、1.87(s、3H、6-CH₃)、2.0(s、3H) 2.02
(s、3H)、2.89-2.98 (m,1H)、5.79 (s、1 H)、6.22 (s、1 H)、6.20-6.24 (m、1
H、2-H)、7.04 (d、1 H、1-H、J= 10 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.7、186.4 、170.6、163.2、153.4、134.5、131.8、127.7、121.6、96.2、49.1、47.9、47.
1、41.1、37.7、31.1 30.3、26.4、23.2、21.5、20.5 19.2、14.4。

【０３３０】実施例 1B 6-メチル-4,6-プレグナジエン-17α-オール-3,20-ジオン(3): 酢酸メゲストロール (11.2 g)を200 mLの沸騰MeOHに溶解し、ここへ2N NaOH (20 mL)を加えた
。混合物を5時間還流した。約100 mL のMeOHを除去し、水(50 mL)を添加し、懸濁液を０℃まで冷却して固体を得、これを濾過し、水洗した(9.6 g、96%); IR (
KBr、cm^-1) 3493、2942、2767、1702、1658、1646、1623、1575. ¹H NMR (CDCl₃ ) δ0.75 (s、3 H、H-C18)、1.06 (s、3 H、H-C19)、1.81(s、3H、6-CH₃)、2.2
5(s、3H)、2.96 (s,1H)、5.83 (s、1 H)、5.95 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ2
11.3、200.0、164.4、138.5、131.1、121.0、89.5、50.3、48.7、47.9、36.9、3
6.1、34.0 33.5、30.2、27.7、23.3、20.1、19.8 16.3、15.2。

【０３３１】実施例 1C 6-メチル-4,6-プレグナジエン-17α-オール-3,20-ジオンアルカノエート/ベン
ゾエート (4): エステル化は以下の方法 A または B、C、D、Eにより行った。

【０３３２】条件Ａ; トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる方法: 有機酸 (1.1 eq.) の CH₂Cl₂ (1 mol/L)中の濃縮溶液を、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物 (1.2 eq.)へ室温にて添加した。15 分後、混合無水物をメゲストロール 3 のCH₂Cl₂ (1 mol/L)溶液へ、0 ℃にて添加した。混合物を1時間０
℃にてかき混ぜ、その後室温にてさらにかき混ぜた。NaHCO₃ の飽和溶液を添加し、水層をCH₂Cl₂ にて抽出した(3 回)。合わせた有機層を乾燥させ、およびエバポレートして暗褐色オイルを得、これをシリカゲルカラムにてヘキサン/アセトンを溶離液として用いて精製し、純粋生成物を得た(収率は40 から 80 %)。

【０３３３】条件Ｂ：トリフルオロ酢酸無水物を用いる: 酸(5.61 mmol)をトリフルオロ酢酸無水物 (5.33 mmol) のCH₂Cl₂ (5 mL)溶液へ室温にて添加し、その溶液を3時間攪拌した。得られた溶液を、化合物3 (0.56 mmol)のCH₂Cl₂ (5 mL)溶液中へ、
室温にて移し、反応をTLCで追った。反応混合物をCH₂Cl₂ (50 mL)にて希釈し、有機溶液を飽和NaHCO₃溶液、次いで飽和 NaCl溶液で洗浄し、乾燥した(MgSO₄)。
溶媒のエバポレーションにより、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフに
よりヘキサン/アセトンを溶離液として用いて、純粋な生成物を得た。

【０３３４】条件C; 酸クロライドまたは酸無水物およびp-トルエンスルホン酸を使用する方法: メゲストロール 3 のCH₂Cl₂溶液へp-トルエンスルホン酸(1 eq.)を添
加し、その後酸クロライド/酸無水物 (2対3 eq.)を加えた。反応混合物はアルキ
ル鎖に応じて8〜10時間攪拌した。混合物を氷水上に注ぎ、CH₂Cl₂にて抽出した。有機層を飽和NaHCO₃にて洗浄し、乾燥し、溶媒を除いて生成物を得、これをヘキサン/アセトンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【０３３５】条件 D; 酸クロライドまたは酸無水物およびリン酸を使用する方法:メゲストロ
ール3のCH₂Cl₂溶液中へ、85 % aq リン酸(1 eq.)、次いで酸クロライド/酸無水物 (2対3 eq.)を添加した。反応混合物をアルキル鎖によって8〜10時間攪拌した
。混合物を氷水へ注ぎ、CH₂Cl₂にて抽出した。有機層を飽和NaHCO₃にて洗浄し、
乾燥し、溶媒を除去して生成物を得、これをヘキサン/アセトンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにて精製した。

【０３３６】条件 E; 酸無水物およびリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムを使用する方
法:化合物3 (1.12 mmol)へ、プロピオン酸(47 mmol) およびトリフルオロメタン
スルホン酸スカンジウム (1 mol %; 5 mg)をアルゴン雰囲気下で添加し、攪拌し
ながら3時間置いた。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃溶液にて2回洗浄した。有機溶媒をエバポレートして、生成物を得、これをヘキサン/EtOAcを溶媒系と
して用いるカラムクロマトグラフ法により、純粋な生成物を得た。

【０３３７】実施例 1D 以下は、実施例１のインヒビターの物理化学的性質の非限定例である。 EM-917 (4; R=n-C₅H₁₁); 収率、74 %; IR (NaCl、cm^-1) 2950、2870、1731、166
1、1626、1580、1458、1352、1249、1159、1110; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.69 (s、
3H、H-C18)、0.86 (t、3H、H-C6'、J=7 Hz)、1.07 (s、3H、H-C19)、1.82 (s、3
H、6-CH₃)、2.02 (s、3H、H-C21)、2.31 (t、2H、H-C2'、J=7 Hz)、2.44-2.56 (
m、2H)、2.92-3.01(m、1H)、5.85 (s、1H)、5.94 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ
203.9、199.8、173.3、164.0、137.9、131.4、121.3、96.2、50.3、49.1、47.6 、37.1、36.1、34.4、34.1、33.6、31.3、31.2、30.4、26.4、24.5、23.3、22.3
、20.3、19.9、16.4、14.3、13.9。

【０３３８】 EM-923 (4; R=n-C₄H₉); 収率、82 %; IR (NaCl、cm^-1) 2951、2872、1731、1660
、1626、1580、1458、1387、1351、1263、1160、1110; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.71
(s、3H、H-C18)、0.90 (t、3H、H-C5'、J=7 Hz)、1.08 (s、3H、H-C19)、1.84 (
s、3H、6-CH₃)、2.03 (s、3H、H-C21)、2.20-2.27(m、1H)、2.38 (t、2H、H-C2'
、J=7 Hz)、2.40-2.59 (m、2H)、2.94-3.03 (m、1H)、5.86 (s、1H)、5.95 (s、
1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.9、199.8、173.3、164.0、137.9、131.4、121.2、
96.1、50.3、49.1、47.5、37.1、36.1、34.2、34.1、33.6、31.1、30.4、26.8、
26.4、23.3、22.2、20.3、16.4、14.3、13.6。

【０３３９】 EM-928 (4; R=CH(CH₃)₂); 収率、58 %; IR (NaCl、cm^-1) 2947、2874、1731、16
60、1626、1580、1469、1387、1351、1272、1215、1197、1154、1111、1084、10
60 ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.71 (s、3H、H-C18)、1.08 (s、3H、H-C19)、1.18 (t 、6H、2'-CH₃、J=7 Hz)、1.83 (s、3H、6-CH₃)、2.01(s、3H、H-C21)、2.45-2.6
0(m、3H)、2.93-3.02 (m、1H)、5.86 (s、1H)、5.94 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃)
δ203.8、199.8、176.2、164.0、137.9、131.4、121.3、96.0、50.3、49.2、47
.7、37.1、36.1、34.2、34.1、33.6、31.2、30.4、26.3、23.3、20.3、19.9、18
.8、18.6、16.4、14.4。

【０３４０】 EM-948 (4; R=CH₂Cypent); 収率、68 %; IR (NaCl、cm^-1) 2947、2867、1731、1
681、1626、1579、1455、1352、1262、1160 ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.66 (s、3H、
H-C18)、1.00 (s、3H、H-C19)、1.79 (s、3H、6-CH₃)、1.98 (s、3H、H-C21)、2
.29 (t、2H、H-C2'、J=8 Hz)、2.38-2.54 (m、2H)、2.89-2.97 (m、1H)、5.84 (
s、1H)、5.92 (s、1H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.9、199.8、173.4、164.0、137
.9、131.4、121.3、96.1、50.3、49.1、47.5、39.6、37.1、36.1、34.1、33.7、
33.6、32.4、32.3、31.1、30.8、30.4、26.4、25.1、23.3、20.3、19.9、15.3、
14.3。

【０３４１】 EM-949 (4; R=CH₂Ph); 収率、47 %; IR (NaCl、cm^-1) 2946、2870、1730、1658 、1625、1579、1454、1351、1264、1141; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.67 (s、3H、H-C1
8)、1.07 (s、3H、H-C19)、1.86 (s、3H、6-CH₃)、1.90 (s、3H、H-C21)、2.00-
2.04(m、1H)、2.17-2.19 (m、1H)、2.43-2.64 (m、2H)、2.90-2.98 (m、1H)、3.
65 (s、2H、H-C2')、5.90 (s、2H)、7.22-7.33 (m、5H、Ar); ¹³C NMR (CDCl₃)
δ203.6、199.9、170.8、164.0、137.9、133.4、131.4、129.3、128.7、127.3、
121.3、96.8、50.4、48.9、47.7、41.9、37.1、36.1、34.2、33.5、31.0、30.2 、26.2、23.2、20.3、19.9、16.4、14.3。

【０３４２】 EM-950 (4; R=Cypent); 収率、49 %; IR (NaCl、cm^-1) ;2948、2869、1726、166
0、1625、1578、1475、1351、1271、1193、1155、1110; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.72
(s、3H、H-C18)、1.09 (s、3H、H-C19)、1.85 (s、3H、6-CH₃)、2.03 (s、3H、
H-C21)、2.21-2.24(m、1H)、2.41-2.63 (m、2H)、2.72-2.79 (m、1H、H-C2')、2
.94-3.03 (m、1H)、5.88 (s、1H)、5.95 (s、1H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.9、
199.8、175.9、164.0、138.0、131.4、121.3、96.0、50.3、49.2、47.6、44.0、
37.1、36.1、34.1、33.6、31.2、30.5、29.7、29.6、26.3 ,25.7、25.6、23.4、
20.3、19.9、16.4、14.3。

【０３４３】 EM-978 (4; R=Cyhex); 収率、48 %; IR (NaCl、cm^-1) 2935、2857、1726、1660 、1625、1579、1449、1351、1316、1247、1159; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.71 (s、3H
、H-C18)、1.09 (s、3H、H-C19)、1.85 (s、3H、6-CH₃)、2.01 (s、3H、H-C21) 、2.24-2.37(m、2H)、2.42-2.64 (m、2H)、2.94-3.03 (m、1H)、5.88 (s、1H)、
5.95 (s、1H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.8、199.8、175.3、164.0、138.0、131.
4、121.3、95.9、50.3、49.2、47.6、43.2、37.1、36.1、34.0、33.6、31.3、30
.5、28.8、28.7、26.3、25.6、25.3、23.4、20.3、19.9、16.4、14.4。

【０３４４】 EM-979 (4; R=t-Bu); 収率、82 %; IR (NaCl、cm^-1) 2949、2872、1724、1660、
1626、1580、1152; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.71 (s、3H、H-C18)、1.09 (s、3H、H-C
19)、1.22 (s、9H、2'-CH₃)、1.84 (s、3H、6-CH₃)、2.01 (s、3H、H-C21)、2.2
1-2.25(m、1H)、2.42-2.62 (m、2H)、2.95-3.04 (m、1H)、5.87 (s、1H)、5.94
(s、1H) ; ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.7、199.8、177.5、164.0、137.9、131.4、12
1.3、95.9、50.4、49.4、47.8、39.0、37.1、36.1、34.0、33.6、31.4、30.4、2
6.9、26.2、23.3、20.3、19.9、16.4、14.3。

【０３４５】 EM-996 (4; R=(CH₂)₅Br); 収率、43 %; IR (NaCl、cm^-1) 2946、2868、1731、16
60、1626、1579、1457、1387、1352、1260、1194、1123、1110; ¹H NMR (CDCl₃ ) δ0.70 (s、3H、H-C18)、1.07 (s、3H、H-C19)、1.83 (s、3H、6-CH₃)、2.03
(s、3H、H-C21)、2.35 (t、2H、H-C2'、J=7 Hz)、2.93-3.02(m、1H)、3.37 (t、
2H、H-C6'、J=7 Hz)、5.85 (s、1H)、5.94 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.8 、199.8、172.9、164.0、137.8、131.4、121.2、96.2、50.2、49.0、47.5、37.0
、36.0、34.1、34.0、33.5、33.3、32.2、31.1、30.4、27.6、26.5、23.9、23.2
、20.2、19.8、16.3、14.3.

【０３４６】 EM-1003 (4; R=(CH₂)₃Br); 収率、13 %; IR (NaCl、cm^-1) 2947、1731、1659、1
625、1579、1444、1124; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.74 (s、3H、H-C18)、1.01 (s、3
H、H-C19)、1.85 (s、3H、6-CH₃)、2.07 (s、3H、H-C21)、2.55 (t、2H、H-C2' 、J=5 Hz)、2.96-3.05(m、1H)、3.47 (t、2H、H-C6'、J=7 Hz)、5.89 (s、1H)、
5.96 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.6、199.7、172.0、163.9、137.7、131.3
、121.2、96.4、50.1、48.9、47.5、37.0、36.0、33.9、33.5、32.5、32.4、31.
0、30.4、27.2、26.5、23.2、20.2、19.8、16.3、14.2。

【０３４７】 EM-1029 (4; R=(CH₂)₄Cl); 収率、30 %; IR (NaCl、cm^-1) 2947、2871、1730、1
659、1625、1579、1458、1445、1353、1271、1059; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.67 (s
、3H、H-C18)、1.04 (s、3H、H-C19)、1.79 (s、3H、6-CH₃)、2.00 (s、3H、H-C
21)、2.16-2.23 (m、1H)、2.34 (t、2H、H-C2'、J=7 Hz)、2.89-2.98(m、1H)、3
.49 (t、2H、H-C5'、J=7 Hz)、5.81 (s、1H)、5.91 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃)
δ203.6、199.6、172.5、163.9、137.8、131.2、121.0、96.2、50.1、48.9、47.
4、44.2、36.9、35.9、33.9、33.4、31.6、30.9、30.3、26.4、23.1、21.9、20.
1、19.7、16.2、14.1。

【０３４８】 EM-1044 (4; R=CH₂PhCl(p)); 収率、38 %; IR (KBr、cm^-1) 2948、1734、1656、
1625、1578、1492、1459、1352、1262、1154、1089、1017; ¹H NMR (CDCl₃) δ0
.67 (s、3H、H-C18)、 1.07 (s、3H、H-C19)、1.86 (s、3H、6-CH₃)、1.92 (s、
3H、H-C21)、2.15-2.22(m、1H)、2.41-2.67 (m、2H)、2.88-2.96 (m、1H)、3.61
(s、2H、H-C2')、5.89 (s、2H)、7.18 (d、2H、J=8.3 Hz)、7.27 (d、2H、J=8.
3 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.6、199.9、170.3、164.0、137.7、133.4、131.8
、131.5、130.7、128.8、121.3、96.9、50.4、48.9、47.8、41.1、37.1、36.1、
34.1、33.6、31.0、30.3、26.4、23.1、20.3、19.9、16.4、14.3。

【０３４９】 EM-1049 (4; R=CH₂PhOMe(p)); 収率、40 %; IR (KBr、cm^-1) 2947、2871、1729 、1657、1625、1578、1513、1459、1352、1302、1249、1151、1035; ¹H NMR (CD
Cl₃) δ0.64 (s、3H、H-C18)、1.05 (s、3H、H-C19)、1.83 (s、3H、6-CH₃)、1.
87 (s、3H、H-C21)、1.96-2.08 (m、1H)、2.13-2.20(m、1H)、2.39-2.62 (m、2H
)、2.85-2.93 (m、1H)、3.56 (s、2H、H-C2')、3.72 (s、3H、p-OCH₃)、5.86 (s
、1H)、5.89 (s、1H)、6.83 (d、2H、J=8.5 Hz)、7.18 (d、2H、J=8.5 Hz); ¹³C
NMR (CDCl₃) δ203.8、199.9、171.1、164.1、158.9、137.9、131.4、130.3、1
25.4、121.3、114.0、96.7、55.3、50.3、48.9、47.7、40.9、37.1、36.1、34.1
、33.6、31.0、30.2、26.2、23.2、20.3、19.9、16.4、14.3。

【０３５０】 EM-1107 (4; R=CH₂PhOCO-t-Bu(p)); 収率、38 %; IR (NaCl、cm^-1) 2972、2872 、1731、1659、1625、1579、1508、1263、1202、1118; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.67
(s、3H、H-C18)、1.07 (s、3H、H-C19)、1.33 (s、9H、tert-ブチル)、1.85 (s 、3H、6-CH₃)、1.91 (s、3H、H-C21)、 3.64 (s、2H、H-C2')、5.88 (s、1H)、5
.93 (s、1H)、6.97-7.0 (m、2H)、7.25-7.28 (m、2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.
7、200.0、177.0、170.6、164.1、150.4、138.0、131.4、130.6、130.2、121.8 、121.3、96.9、50.3、49.0、47.7、41.2、39.1、37.1、36.1、34.0、33.6、30.
9、30.2、27.1、26.3、23.2、20.2、19.9、16.4、14.3。

【０３５１】 CS-251 (4; R=(CH₂)3COCH₃); 収率、26 %; IR (NaCl、cm^-1) 2949、2873、1732 、1660、1626、1580、1463、1356、1258、1060; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.63 (s、3
H、H-C18)、1.00 (s、3H、H-C19)、1.77 (s、3H、6-CH₃)、1.96 (s、3H、H-C6')
、2.05 (s、3H、H-C21)、2.29 (t、2H、J=7 Hz)、2.43 (t、2H、J=7 Hz)、5.77
(s、1H)、5.87 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.5、203.6、199.6、172.5、 16
3.8、137.7、131.1、120.9、96.0、50.0、48.8、47.4、42.0、36.8、35.8、33.8
、33.4、33.1、30.8、30.2、29.7、26.3、23.1、20.0、19.6、18.4、16.1、14.1
。

【０３５２】 CS-256 (4; R=CH₂PhF(p)); 収率、32 %; IR (KBr、cm^-1) 2948、2872、1734、1
657、1625、1578、1510、1458、1352、1264、1224、1152 ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0
.65 (s、3H、H-C18)、 1.05 (s、3H、H-C19)、1.84 (s、3H、6-CH₃)、1.88 (s、
3H、H-C21)、1.96-2.02 (m、1 H)、2.13-2.21(m、1H)、2.38-2.49 (m、2H)、2.8
7-2.95 (m、1H)、3.59 (s、2H、H-C2')、5.86 (s、1H)、5.89 (s、1 H)、6.93-6
.99 (m、2H)、7.18-7.82 (m、2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.6、199.9、170.6、1
64.0、163.7、160.5、137.8、131.4、130.9、130.8、129.12、129.07、121.3、1
15.7、115.4、96.9、50.4、48.9、47.7、40.9、37.0、36.1、34.1、33.6、31.0 、30.2、26.3、23.1、20.3、19.9、16.4、14.3。

【０３５３】実施例 2 1α-アルキル-6-メチル-4,6-プレグナジエン-17α-オール-3,20-ジオンアルカノ
エート/ベンゾエートの合成合成方法はスキーム2に示した。

【０３５４】実施例 2A 1α-アルキル-6-メチル-4,6-プレグナジエン-17α-オール-3,20-ジオンアセテー
ト (5): 以下の実施例は代表例である。トリエノン2 (500 mg; 1.33 mmol)のTHF
溶液(30 mL)へ、CuBr (12 mg; 0.08 mmol)、トリメチルアルミニウム (2.6 mL;
5.2 mmol) およびクロロトリメチルシラン(0.659 mL; 5.2 mmol)をアルゴン雰囲
気下で添加した。反応混合物を1時間攪拌した。過剰の試薬をMeOHを0℃にて徐々
に添加することによって除いた。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、乾燥し、溶媒を除い
た。シリカゲルカラム上でヘキサン/EtOAcを溶離液として用いて精製し、1α-メ
チル化合物、EM-952 (466 mg)を90 %の収率にて得た; IR (KBr、cm^-1) 2972、28
92、1734、1715、1661、1625、1368、1259; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.66 (s、3 H、1
8-CH₃)、0.93 (d、3H、1-CH₃、J=7 Hz)、1.12 (s、3 H、19-CH₃)、1.88(s、3H、
6-CH₃)、1.99(s、3H)、2.05(s、3H)、2.78-2.97 (m,2H)、5.81 (s、1 H)、5.89
(s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.6、199.2、170.5、160.3、137.8、131.8、120
.5、96.3、49.0、47.3、44.6、41.1、39.2、36.8、35.6、30.99、30.2、26.2、2
3.2、21.5、19.7、19.6、18.9、14.8、14.2。

【０３５５】実施例 2B 1α-アルキル-6-メチル-4,6-プレグナジエン-17α-オール-3,20-ジオン(6): 以下の実施例は代表例である。1α‐メチルジエノン5 (517 mg; 1.3 mmol)のMeOH
(30 mL)溶液へ、NaOH水溶液(52 mg、1 mLの水中)を添加し、混合物を1時間還流
した。混合物をブライン（ブライン)で希釈し、CH₂Cl₂ で抽出(3x50 mL)、乾燥し、溶媒を減圧下で除き、17α-ヒドロキシ化合物6 (430 mg)を93 % 収率で得た; IR (KBr、cm^-1) 3445、2972、2892、1703、1647、1622、1576、1259; ¹H NM
R (CDCl₃) δ0.75 (s、3 H、H-C18)、0.91 (d、3H、1-CH₃、J=7 Hz)、1.14 (s、
3 H、H-C19)、1.81(s、3H、6-CH₃)、2.25(s、3H COCH₃)、2.69-2.88 (m,2H)、3.
0 (s、1H)、5.83 (s、1 H)、5.93 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ211.3、199.6、
160.9、138.5、131.8、120.5、89.6、48.9、48.2、44.8、42.1、39.2、36.8 35.
7、33.5、30.2、27.7、23.3、19.8、19.6、18.9、15.3、14.8。

【０３５６】実施例 2C 1α-アルキル-6-メチル-4,6-プレグナジエン-17α-オール-3,20-ジオンアルカノ
エート/ベンゾエート (7): エステル化を実施例 1のA または B、C、D、Eにより行った。

【０３５７】実施例 2D 以下は実施例２のインヒビターの物理化学的性質の非制限的例である。 EM-1022 (7; R=Cypent); 収率 54%; IR (CDCl₃) 1733、1717、1652、1623、1576
cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.69 (s、3 H)、0.95 (d、3 H、J=7 Hz)、1.15 (s、3
H)、1.82 (s、3 H)、2.00 (s、3 H)、2.71-3.00 (m、3 H)、5.84 (s、1 H)、5.
91 (s、1 H); 2 (s、3 H)、¹³C NMR (CDCl₃) δ203.8、199.3、175.9、160.4、
137.9、131.9、120.6、95.9、49.3、47.6、44.7、43.7、42、39.2、36.9、35.7 、31.2、30.4、29.7、29.5、26.2、25.7、25.6、23.3、19.9、19.7、19、14.8、
14.3。

【０３５８】 EM-1059 (7; R=CH₂Ph); 収率 74%; IR (CDCl₃) 1731、1651、1576 cm^-1; ¹H NMR
(CDCl₃) δ0.59 (s、3 H)、0.92 (d、3 H、J=7 Hz)、1.08 (s、3 H)、1.79 (s 、3 H)、1.84 (s、3 H)、2.85 (m、2 H)、3.59 (s、2 H)、5.81 (s、2 H) 7.19
(m、5 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.6、199.3、170.7、160.5、137.9、133.4、13
1.9、129.3、128.6、127.2、120.6、96.7、49.1、47.8、44.7、42.1、41.8、39.
2、39.9、35.9、35.8、30.8、30.1、26.1、23.1、19.9、19.7、19、14.9、14.2 。

【０３５９】 CS-209 (7; R=CH(CH₃)2); 収率 33%; IR (CDCl₃) 1731、1659、1624、1577 cm^-1 ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.72 (s、3H)、0.98 (d、3 H、J=7 Hz)、1.18 (s、3 H)、1
.18 (d、3 H、J=7 Hz)、1.20 (d、3 H、J=7 Hz)、1.85 (s、3 H)、2. 03 (s、3
H)、2.56-2.66 (m、1 H)、2.85-3.05 (m、2 H)、5.88 (s、1 H,) 5.94 (s,1 H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ203.7、199.4、176.3、160.4、137.9、132、120.6、95.9、
49.3、47.7、44.8、42、39.2、36.7、35.7、34、31.2、30.4、26.2、23.3、19.9
、19.7、19、18.7、18.6、14.9、14.3.

【０３６０】 CS-243 (7; R=CH₂CH₃); 収率 67%; IR (CDCl₃) 1732、1716、1659、1625、1577
cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.68 (s、3H)、0.94 (d、3 H、J=7 Hz)、1.12 (t、3H 、J=5.8 Hz)、1.14 (s、3 H)、1.81 (s、3 H)、2 (s、3 H)、2.80-2.90 (m、2 H
)、5.83 (s、1 H,) 5.91 (s,1 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.8、199.4、173.9、1
60.5、137.9、132、120.7、96、49.1、47.5、44.6、41.9、39.1、36.9、35.6、3
1、30.2、27.7、26.2、23.2、19.8、19.6、18.9、14.8、14.2、8.9.

【０３６１】 CS-245 (7; R=(CH₂)2CH₃); 収率 70%; IR (CDCl₃) 1731、1715、1660、1625、15
77 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.67 (s、3 H)、0.91 (t、3 H、J=7 Hz)、0.94 (d 、3 H、J=7 Hz)、1.14 (s、3 H)、1.81 (s、3 H)、1.99 (s、3 H)、2.29 (t、2
H、J=7 Hz)、 2.80-2.90 (m、2 H)、5.82 (s、1 H,) 5.9 (s、1 H); ¹³C NMR (C
DCl₃) δ203.7、199.3、173.1、160.4、137.9、131.9、120.6、96、49.1、47.5 、44.6、42、39.2、36.9、36.2、 35.7、31、30.3、26.2、23.2、19.8、19.6、1
8.9、18.2、 14.8、14.2、13.6.

【０３６２】実施例 3 6-メチル-4,6-プレグナジエン-17α-オール-3,20-ジオン4'-カルボメトキシブチ
レート (EM-1007): メゲストロール 3(400 mg; 1.17 mmol) のCH₂Cl₂溶液へ、p-
トルエンスルホン酸(90 mg; 0.47 mmol)、次いでグルタリルクロライド(2.1 g;
12.5 mmol)を20 ℃で添加した。添加後、反応混合物を7.5時間攪拌した。混合物
を0 ℃まで冷却し、過剰のMeOHで静めた。10分後、混合物をブライン中に注ぎ、
CH₂Cl₂にて抽出した。有機層を飽和NaHCO₃で洗浄し、乾燥し、溶媒を除いて生成
物を得、これをヘキサン/アセトン: 80/20を溶離液とするカラムクロマトラフィ
ーにて精製してEM-1007 (161 mg)を30 %の収率で得た; IR (NaCl、cm^-1) 2949、
2873、1732、1860、1626、1580、1443、1363、1260、1198、1144; ¹H NMR (CDC
l₃) δ0.72 (s、3H、H-C18)、1.09 (s、3H、H-C19)、1.85 (s、3H、6-CH₃)、1.9
6 (t、2H、H-C4'、J=7 Hz)、2.06 (s、3H、H-C21)、2.21-2.27 (m、1H)、2.39 (
t、2H、H-C2'、J=7 Hz)、2.95-3.04(m、1H)、3.67 (s、3H、5'-OCH₃)、5.88 (s 、1H)、5.95 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ203.6、199.6、173.0、172.3、163.9
、137.8、131.2、121.0、96.2、51.4、50.0、48.8、47.4、36.9、35.9、33.8、3
3.4、33.2、32.7、30.9、30.2、26.3、23.1、20.1、19.7、16.2、14.1。

【０３６３】実施例 4 6-メチル-17α-ペンチルオキシ-4,6-プレグナジエン-3,20-ジオン(EM-1127): 粉
末水酸化カリウム (263 mg; 4.7 mmol)をDMSO (4 mL)へ、アルゴン雰囲気下で添
加した。5分後、メゲストロール (3) (400 mg; 1.17 mmol)を添加し、1-ヨードペンタン(305 μl; 2.3 mmol)を加えた.反応混合物は1時間攪拌し、水(20 mL)を
添加し、CH₂Cl₂ (3x20 ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し(20 mL)、乾燥し、溶媒を除いて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにてヘキサン/EtOAc
を溶離液として用いて精製して純粋生成物 (33 mg)を7 %の収率で得た: IR (NaC
l、cm^-1) 2932、2868、1706、1662、1625、1579; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.63 (s、
3 H、H-C18)、0.88 (t、3H、J=6.9 Hz)、1.06 (s、3 H、H-C19)、1.82(s、3H、6
-CH₃)、2.11(s、3H、COCH₃)、2.42-2.56 (m、3H)、2.91 (app. q、1H)、3.34 (a
pp. q、1H)、5.85 (s、1 H)、5.95 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ211.2、200.1 、164.5、138.7、131.0、121.0、95.9、64.4、50.1、48.5、48.1、37.2、36.1、
33.9、33.6、30.7、29.9、28.3、26.5、23.5、23.1、22.5、20.4、19.8、16.3、
14.7、14.0。

【０３６４】実施例 5 16α-置換4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン誘導体これらの化合物の合成方法は、スキーム３に示すとおりである。

【化１３５】

【０３６５】実施例 5A 16α-置換4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(13) 16α-置換5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (11) アルゴン雰囲気下、5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール 10 の無水THF (3.3% W/V)溶液を0℃に冷却し、1.0 Mのリチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミドのTHF (1.0当量) およびHMPA (2.0当量)溶液で処理した。溶液を室温で20分間攪拌した後、-78℃に冷却し、1.2当量のヨウ素化アルキルで処理した。反応混合物を室温となるまで放置し、一晩攪拌した(R= イソブチルのもの）。
R基が小さい基の場合(例えば: R=Pr)、反応物は-40 ℃まで放置し、3時間攪拌し
た。反応を飽和塩化アンモニウムで静め、酢酸エチルで希釈した。有機相をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗混合
物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン/アセトン 19-1)にて精製し、化合物11(e.g.、R=イソブチル、8%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)
δ0.88 (d、J=6.3 Hz、3H)、0.92 (s、3H)、0.92 (d、J=6.1 Hz、3H)、1.05 (s 、3H)、1.08-1.84 (m、17H)、2.11 (m、2H)、2.46 (m、1H)、2.58 (m、1H)、3.9
5 (m、4H)、5.37 (m、1H)。

【０３６６】 16α-置換4-アンドロスタン-3,17-ジオン(12) アルゴン雰囲気下で、化合物11およびp-トルエンスルホン酸(0.11当量)のアセ
トン溶液(1.0% W/V)を2.5時間還流した。粗混合物を室温まで暖め、蒸留水で希釈し、およびエバポレート(アセトン)した。水相をジクロロメタンジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン 49-1〜ヘキサン/アセトン 19-1)で精
製して化合物12 (e.g.、R=イソブチル、81%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)
δ0.88 (d、J=6.5 Hz、3H)、0.92 (d、J=6.5 Hz、3H)、0.96 (s、3H)、1.21 (s 、3H)、0.98-2.02 (m、16H)、2.38 (m、5H)、5.75 (s、1H)。

【０３６７】 16α-置換4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(13)。アルゴン雰囲気下、化合物12 およびクロラニル(4.8当量)の無水tert-ブタノール (2.6% W/V)を3時間還流した。反応混合物を室温へ冷却し、懸濁液を濾過し
て過剰のクロラニルを除き、次いでエバポレートした。粗混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、得られた溶液を3回蒸留水で洗浄し、4回5%水酸化ナトリウムで洗浄
、および4回蒸留水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、エバポレートした。粗混合物を2段階のフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン/アセトン 9-1; およびヘキサン-酢酸エチル 97-3〜ヘキサン-酢
酸エチル 17-3) により化合物13 (e.g.、EM-1273-CS、R=イソブチル、29%)を得た: IR (CHCl₃) 3010、2957、2871、1733、1656、1619、1467 cm^-1; ¹H NMR (30
0 MHz、CDCl₃) δ0.89 (d、J=6.5 Hz、3H)、0.93 (d、J=6.4 Hz、3H)、1.01 (s 、3H)、1.14 (s、3H)、1.05-2.05 (m、13H)、2.34-2.58 (m、4H)、5.70 (s、1H)
、6.18 (m、2H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.45、16.32、19.92、21.35、23
.44、26.57、27.45、31.52、33.87、36.13、36.97、40.02、43.06、46.56、48.8
8、50.86、124.16、128.76、138.37、162.91、199.30、221.43。

【０３６８】実施例 6 16-対称的-ジ置換-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオンおよび4,6-エストラジエン-3,17-ジオン誘導体

【化１３６】

【０３６９】実施例 6A 16-対称的-ジ置換-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオンおよび4,6-エストラジエン-3,17-ジオン(17)合成の一般的方法 16-対称的-ジ置換-5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (15) アルゴン雰囲気下、5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (14) の無水THF (2.4% W/V)溶液を、水素化ナトリウムの60%ミネラルオイル分散液(10
当量)およびアルキルジハライド(1.5当量) またはアルキルハライド(10当量)にて処理し、20時間環流した。反応混合物を室温に冷却し、およびエタノールで反
応を静め、溶媒をエバポレートした。粗混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和
塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、およびエバポレートした。粗化合物16 (e.g. R¹=CH₃、R²=-(CH₂ )4-)は次の工程に直接用いた: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.88 (s、m、3H)、1
.05 (s、3H)、1.0-2.2 (m、24H)、2.58 (m、1H)、3.95 (m、4H)、5.37 (m、1H) 。アルキルハライドを用いた場合には、化合物15はフラッシュクロマトグラフィ
ーにて精製した。

【０３７０】 16-対称的-ジ置換-4-アンドロスタン-3,17-ジオン(16) 化合物12と同じ操作により、化合物15を出発物質として合成した。粗混合物を
フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン 19-1〜ヘキサン/アセトン 4
-1)により精製し、化合物16 (e.g. EM-844、R¹=CH₃、R²=-(CH₂)4-、74%)を得た。試料は、ヘキサン/アセトン 4-1から再結晶させた: IR (KBr) 2950、2925、2
858、1730、1674、1617、1448 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.89 (s、3H)
、1.18 (s、3H)、0.93-2.04 (m、19H)、2.26-2.44 (m、4H)、5.70 (s、1H); ¹³C
NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.03、17.36、20.31、25.37、25.93、30.93、31.89、
32.58、33.89、34.71、35.65、38.18、38.66、39.21、39.93、48.00、48.54、53
.94、56.15、124.06、 170.39、199.22、225.41。

【０３７１】 16-対称的-ジ置換-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(17) 化合物16の無水酢酸 (12.4当量) およびピリジン (1.1当量)溶液をアセチルク
ロライド(13.0当量)で処理し、3時間還流し、室温に冷却し、一晩攪拌した。反
応混合物をエバポレートし、 2回エタノールとコエバポレートし、さらに1回トルエンとコエバポレートした。粗ジエノールアセテートを湿DMF (97%)に溶解した。この溶液をN-ブロモスクシンイミド(1.03当量)により処理し、45分攪拌し、
炭酸リチウム(2.4当量) およびリチウムブロミド(1.02当量)を作用させ、100℃ 、3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物はフラッシュクロマトグラフィー (
ヘキサン〜ヘキサン/アセトン 19-1) および再結晶化(ヘキサン/アセトン 49-1)
により精製し、化合物17 (e.g. CS-195、R¹=CH₃、R²= -(CH₂)4-、61%)を得た: I
R (CHCl₃) 2947、2872、1731、1657、1619 cm^-1; 1H RMN (300 MHz、CDCl₃) δ0
.98 (s、3H)、1.14 (s、3H)、1.2-2.05 (m、18H)、2.35-2.65 (m、3H)、5.70 (s
、1H)、6.17 (m、2H); 13C RMN (75 MHz、CDCl₃) δ14.04、16.33、20.00、25.3
8、25.93、31.86、33.87、36.17、36.65、37.73、39.20、39.98、46.57、48.84 、50.91、56.24、124.12、128.70、138.68、163.00、199.32、224.69。

【０３７２】実施例 6B 16-対称的-ジ置換-1,4,6-アンドロスタトリエン-3,17-ジオン(18) アルゴン雰囲気下、化合物17 および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン (1.7当量)のトルエン溶液(4.3% W/V)を5時間還流した。反応混合物を室
温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しエバポレートした。粗混合物は
フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン/アセトン 19-1)で精製し、ヘキサン中で磨砕して化合物18 (e.g. EM-1039、R¹=CH₃、R²=-(CH₂)4-、52%) を得た: IR (CHCl₃) 2946、1732、1652、1603 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)
δ1.01 (s、3H)、1.23 (s、3H)、1.29-2.04 (m、16H)、2.45 (m、1H)、6.03 (m 、2H)、6.29 (m、2H)、7.06 (d、J=10.1 Hz、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ
14.14、20.76、21.22、25.37、25.93、31.84、37.20、37.70、39.18、39.99、41
.18、46.75、48.40、48.58、56.22、124.28、128.34、128,49、135.99、152.41 、161.78、186.13、224.32。

【０３７３】実施例 6C 1α-メチル-16-対称的-ジ置換-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(19) アルゴン雰囲気下、化合物18 および銅ブロミド (0.01当量)の無水THF (15% W
/V)溶液へ2.0 Mトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(1.1当量)を作用させ、1
時間室温で攪拌した。反応混合物を水で加水分解し、固形分を濾別し、洗浄した
。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン 19-1)で精製して化合物19 (e.g. EM-1077、R¹=CH₃、R²=-(CH₂)₄-、55%)を得た: IR (CHCl₃)
3014、2948、2873、1731、1651、1618、1253 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.95 (d、J=6.8 Hz、3H)、0.99 (s、3H)、1.23 (s、3H)、1.25-2.05 (m、16H)
、2.19-2.38 (m、3H)、2.85 および2.91 (dd、J=5.4 および17.8 Hz、1H)、5.71
(s、1H)、6.17 (m、2H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.10、14.85、19.02、1
9.47、25.40、25.96、31.84、35.82、36.63、37.77、39.23、39.32、40.02、42.
38、45.47、46.79、49.00、56.22、123.70、129.54、138.41、159.77、198.95、
224.71。

【０３７４】実施例 6D 16-対称的-ジ置換-4-アンドロスタン-3,17-ジオン-6-メチレン (22) 16-対称的-ジ置換-4-アンドロスタン-3,17-ジオン(16)、酢酸ナトリウム(4.4 当量)、ジエトキシメタン(89当量)、およびオキシ塩化リン(15当量)のクロロホルム溶液(3.3% W/V)を還流1時間環流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウムをゆっくり加えて反応を止め、およびクロロホルムで希釈した。有
機相を蒸留水およびブラインで洗浄し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢酸エチル 4-1)および(アセトン-ヘキサン 1-19)からの再結晶化により精製して化合物XI (e.g. EM-921、R¹=CH₃、R ² =-(CH₂)5-、59%)を得た: IR (KBr) 2931、2857、1726、1673、1596、1444、126
7、1227 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.91 (s、3H)、1.11 (s、3H)、1.14
-2.08 (m、22H)、2.35-2.50 (m、2H)、2.58 および2.26 (dd、J=3.3 および12.9
Hz、1H)、4.98 (d、J=1.9 Hz、1H)、5.09 (d、J=2.0 Hz、1H)、5.92 (s、1H); ¹³ C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.29、17.10、20.24、22.40、22.55、25.42、31.8
7、31.92、33.00、33.79、34.77、35.10、36.65、39.02、39.18、48.25、48.56 、50.47、52.80、114.44、121.91、145.54、168.43、199.61、223.84。

【０３７５】実施例 6E 16-対称的-ジ置換-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン-6-メチル(23) 16-対称的-ジ置換-4-アンドロスタン-3,17-ジオン-6-メチレン (22)のベンゼン溶液(0.67% W/V)へ、無水酢酸 (15当量)およびp-トルエンスルホン酸(5当量) のベンゼン溶液(8.4% W/V)を作用させ、3.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、室温に冷却し、蒸留水で反応を止め、ベンゼンで希釈した。有機相を
1回蒸留水、2回5% 重炭酸ナトリウム、4回ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシュ
クロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢酸エチル 4-1) お
よび再結晶化(アセトン-ヘキサン 1-19)により精製して化合物23 (e.g. EM-925 、R¹=CH₃、R²=-(CH₂)5-、60%)を得た; IR (KBr) 2926、2858、1726、1662、1629
、1582、1444、1268 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.97 (s、3H)、1.11 (s
、3H)、1.20-2.62 (m、26H)、5.89 (s、1H)、6.06 (s、1H); ¹³C NMR (75 MHz、
CDCl₃) δ14.31、16.39、19.89、19.98、22.46、22.58、25.40、31.81、32.01、
32.53、33.61、34.02、36.22、36.63、46.13、49.27、50.59、51.13、121.45、1
31.85、136.56、163.88、199.82、223.45。

【０３７６】実施例 7 16-対称的-ジ置換-1,4-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(21)。化合物18の調製と同じ方法を用い、化合物16を出発物質として調製した。還流
時間は5時間のところを20時間とした。粗混合物は2回のフラッシュクロマトグラ
フィー (ヘキサン〜ヘキサン/アセトン 9-1)により精製して化合物21 (e.g. EM
1123、R¹=CH₃、R²=-(CH₂)4-、74%)を得た。試料をアセトン-ヘキサン (1-49)中で再結晶した: IR (CHCl₃) 3014、2946、2871、1730、1661、1622、1603 cm^-1; ¹ H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.96 (s、3H)、1.26 (s、3H)、1.14-2.05 (m、19H)
、2.35-2.60 (m、2H)、6.09 (s、1H)、6.23 および6.26 (dd、J=2.0 および10.2
Hz)、7.05 (d、J=10.2 Hz、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.16、18.72、2
2.14、25.38、25.94、31.81、32.50、32.59、34.71、38.37、39.23、39.98、43.
49、48.16、52.45、56.13、124.13、127.72、155.34、168.37、186.22、225.19 。

【０３７７】実施例 8 16-非対称-ジ置換-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(27) 合成方法はスキーム5に示すとおりである。

【化１３７】

【０３７８】実施例 8A 16-非対称-ジ置換-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(27)合成のための一般的方法。 16-モノ置換5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (24) アルゴン雰囲気下、5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (10) の無水THF溶液(4.6% W/V)を-20 ℃に冷却し、1.0 Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1.0当量)を添加し、室温へ15分間暖め、-78 ℃へ冷却し、ヨウ化アルキル(1.05当量)を作用させた。反応混合物を室温へ暖め、2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムにて反応を止め、およびエバポレート(THF)した。有機相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物はフラッ
シュクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン 99-1〜ヘキサン/アセトン 19-1) にて精製して化合物24 (e.g. R¹=CH₃、7:3 16α/β比、69%)を得た: ¹H NMR (30
0 MHz、CDCl₃) δ0.84 (s、0.9H)、0.91 (s、2.1H)、1.04 (s、3H)、1.09 (d、J
=6.5 Hz、2.1H)、1.20 (d、J=7.0 Hz、0.9 H)、1.25-1.86 (m、13H)、2.05-2.16
(m、3H)、2.56 (m、2H)、3.95(m、4H)、5.36 (m、1H)。

【０３７９】 16-非対称-ジ置換-5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (25) アルゴン雰囲気下、化合物24の無水THF (4.0% W/V)溶液を-40℃に冷却し、0.5
Mのビス(トリメチルシリル)アミドカリウムのトルエン溶液(1.2当量)を作用させ、室温で15分間暖め、-78℃に冷却し、1.5当量のヨウ化アルキルを作用させた
。反応混合物を室温になるまで置き、2時間還流し、および室温へ冷却した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加えて反応を止め、エバポレートし(THF)、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシュクロ
マトグラフィー (ヘキサン/アセトン 99-1〜ヘキサン/アセトン 19-1)で精製して化合物25 (e.g. R¹=CH₃、R²=イソブチル、56%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDC
l₃) δ0.85 (d、J=6.6 Hz、3H)、0,90 (d、J=6.6 Hz、3H)、0.93 (s、3H)、1.05
(s、3H)、1.15 (s、3H)、1.27-2.16 (m、19H)、2.56 (m、1H)、3.95 (m、4H)、
5.37 (m、1H)。

【０３８０】 16-非対称-ジ置換-4-アンドロスタン-3,17-ジオン(26) 化合物12に用いたものと同じ方法を用い、化合物25を出発物質として合成した
。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン 49-1〜ヘキサ
ン/アセトン 19-1)で精製して化合物26 (e.g. EM-1133、R¹=CH₃、R²=イソブチル
、96%)を得た: IR (KBr) 2951、2869、1734、1676、1616、1454 cm^-1; ¹H NMR (
300 MHz、CDCl₃) δ0.86 (d、J=6.6 Hz、3H)、0.90 (d、J=6.6 Hz、3H)、0.96 (
s、3H)、1.17 (s、3H)、1.21 (s、3H)、1.02-2.07 (m、16H)、2.31-2.49 (m、4H
)、5.75 (s、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ15.06、17.30、20.13、24.64、2
4.88、25.15、25.96、30.85、32.05、32.55、33.89、34.65、35.12、35.61、38.
66、46.27、47.74、48.21、48.90、54.02、124.06、170.40、199.31、224.70。

【０３８１】 16-非対称-ジ置換-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(27) 化合物13に用いたものと同じ方法を用い、化合物26を出発物質として合成した
。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン 49-1〜ヘキサ
ン/アセトン 19-1)で精製して化合物27 (e.g. EM-1134、R¹=CH₃、R²=イソブチル
、57%)を得た: IR (KBr) 2954、2870、1735、1665、1618、1584、1466 cm^-1; ¹H
NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 0.88 (d、J=6.7 Hz、3H)、0.91 (d、J=6.6 Hz、3H) 、1.01 (s、3H)、1.14 (s、3H)、1.20 (s、3H)、1.22-2.65 (m、16H)、5.71 (s 、1H)、6.18 (m、2H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ15.10、16.29、19.82、24.5
6、24.89、25.15、25.97、31.99、33.78、33.87、34.80、36.15、36.59、45.77 、46.27、48.98、50.92、124.07、128.77、138.70、163.05、199.34、224.32。

【０３８２】実施例 8B 16α-アルキルハライド-16β-アルキル 4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン
(27b) アルゴン雰囲気下、16α-ヒドロキシアルキル-16β-アルキル 4,6-アンドロス
タジエン-3,17-ジオン(27a) およびトリフェニルホスフィン(1.2当量)のジクロロメタン溶液(10% W/V)を0℃に冷却し、N-クロロスクシンイミド(または N-ブロ
モスクシンイミド) (1.2当量)を作用させた。反応混合物は室温で30分間暖め、およびジクロロメタンで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物は2段階フラッシュク
ロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢酸エチル 7-3; およ
びジクロロメタン〜ジクロロメタン-酢酸エチル 9-1) により精製して、化合物2
7b (e.g. EM-1135、R¹=CH₃、R²=(CH₂)3Cl、51%)を得た: IR (CHCl₃) 3010、2946
、2873、1733、1657、1619 cm^-1 ; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.02 (s、3H)、
1.14 (s、3H)、1.21 (s、3H)、1.26-2.11 (m、14H)、2.35-2.65 (m、3H)、3.49
(m、2H)、5.71 (s、1H)、6.17 (m、2H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.91、16
.32、19.80、25.16、27.97、31.78、33.80、33.89、34.83、35.25、36.16、36.6
0、45.19、46.01、48.10、49.36、50.89、124.21、128.89、138.43、162.92、19
9.40、223.36。

【０３８３】実施例 9 17α-アシルオキシ-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3−オン-17β-カルボキシアミド (34) 合成方法をスキーム6に示した。

【化１３８】

【０３８４】実施例 9A 17α-アシルオキシ-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3−オン-17β-カルボキシアミド (34) 4-アンドロスタン-17α-オール-3−オン-17β-カルボン酸メチルエステル (29
) 4-プレグネン-17,21-ジオール-3,20-ジオン(28) (6.93 g、0.0200 mol)のメタ
ノール (500 mL)溶液へ0.075 Mの過ヨウ素酸(300 mL、0.0225 mol)および2.5 M 硫酸(70 mL、0.175 mol)を作用させ、3時間攪拌した。反応混合物をエバポレートし(メタノール)、濾過した。粗混合物を乾燥させて4-アンドロスタン-17α-オ
ール-3−オン-17β-カルボン酸(6.50 g)を得た。このカルボン酸(4.56 g、0.013
7 mol)と濃硫酸6滴のメタノール溶液(250 mL)を30時間還流した。反応混合物は室温へ冷却し、エバポレートし、酢酸エチル、ジクロロメタン、および水で希釈
し、および重炭酸ナトリウムを作用させた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、および
エバポレートした。粗混合物はフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキ
サン-酢酸エチル 3-2)で精製してメチルエステル 29 (4.12 g、87%)を得た: ¹H
NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.72 (s、3H)、1.18 (s、3H)、0.94-1.89 (m、13H)、2
.01 (m、1H)、2.36 (m、4H)、2.65 (m、1H)、2.85 (s、1H)、3.75 (s、3H)、5.7
2 (s、1H)。

【０３８５】実施例 9B 6-メチレン-4-アンドロスタン-17α-オール-3−オン-17β-カルボン酸メチルエステル (30) 酢酸ナトリウム (6.65 g、0.081 mol)、ジエトキシメタン(201 mL、1.62 mol)
およびオキシ塩化リン(25 mL、0.27 mol)のクロロホルム溶液(250 mL)を1時間還
流し、化合物29 (6.02 g、0.018 mol)のクロロホルム溶液(50 mL)を作用させ、および2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を炭酸ナトリウムの存在下で1時間攪拌し、デカンテーションし、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過、およびエバポレートした。粗混合物はフラッシュクロマトグラフィー (ヘキ
サン〜ヘキサン-酢酸エチル 1-1)で精製してメチルエステル 30(3.60 g、56%)を
得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.71 (s、3H)、1.08 (s、3H)、1.13-2.08 (m
、13H)、2.45 (m、3H)、2.67 (m、1H)、2.85 (m、1H)、3.76 および3.77 (2s、2
.2 および0.8H)、4.93 (d、J=1.9 Hz、1H)、5.05 (d、J=1.6 Hz、1H)、5.90 (s 、1H)。

【０３８６】実施例 9C 17α-アセトキシ-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3−オン-17β-カルボン酸メチルエステル (31) 化合物23と同じ方法を用い、化合物30を出発物質として合成した。粗混合物は
フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン-酢酸エチル 7-3)で精製し
て化合物31 (EM-1010、75%)を得た: IR (KBr) 2967、2871、1742、1668、1628、
1584、1458、1366、1260、1245 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.77 (s、3H
)、1.09 (s、3H)、1.23-2.02 (m、11H)、1.84 (ブロード s、3H)、2.04 (s、3H)
、2.24 (m、1H)、2.42-2.65 (m、2H)、2.98 (m、1H)、3.71 (s、3H)、5.87 (s、
1H)、5.96 (s、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) 14.43、16.38、19.86、20.15、2
1.05、23.36、30.35、31.90、33.61、34.08、36.12、37.23、48.01、48.40、50.
36、52.08、90.58、121.22、131.37、138.02、164.12、170.25、170.41、199.88
。

【０３８７】実施例 9D 6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-17α-オール-3−オン-17β-カルボン酸(32
) 化合物31 (3.00 g、7.50 mmol)のメタノール (225 mL)溶液および10%炭酸カリ
ウム (62 mL、0.045 mol)を21時間還流した。粗混合物を室温に冷却し、エバポレートし(メタノール)、10%塩酸にて酸性化し、水で希釈した。沈殿を濾別し、水洗し、乾燥した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を3回ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。合わせ
た固形物のメタノール-ジクロロメタン 1-1溶液(300 mL)へ10%塩酸 (60 mL)を作
用させ、3時間攪拌し、エバポレートした(メタノールおよびジクロロメタン)。
水相を3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を4回ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートしてカルボン酸32 (2.05 g
、80%)を得た: ¹H NMR (CDCl₃、CD₃OD) δ0.68 (s、3H)、0.95 (s、3H)、1.05-1
.88 (m、13H)、1.68 (s、3H)、2.09 (m、1H)、2.55 (m、1H)、5.69 (s、1H)、5.
89 (s、1H)。

【０３８８】実施例 9E 6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-17α-オール-3−オン-17β-カルボキシアミド (33) 化合物32 および1,3-ビス(トリメチルシリル)ウレア(1.5当量)のジクロロメタ
ン-ピリジン 8-1 (5.7% W/V)溶液を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過、エバポレートし(ジクロロメタン)、ジクロロメタンに溶解し、濾過、お
よびエバポレートした。シリル化アルファ-ヒドロキシカルボン酸のクロロホルム-ジメチルホルムアミド 99-1溶液(5.1% W/V)を0℃に冷却し、塩化オキサリル(
1.2当量)を作用させ、1時間攪拌した後、室温へ30分間暖めた。反応混合物を0℃
に冷却し、ピリジン(4当量)、およびアミン(3当量)を作用させ、1時間攪拌し、室温へ3時間暖めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は10%塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物のメタノール-アセトン 1-1溶液(10 mL)
へ10%塩酸 (2 mL)を作用させ、3時間攪拌した。反応混合物をエバポレートし、および酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を2回ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物はフラッシ
ュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン-酢酸エチル 2-1)で精製して化合物
33 (e.g. R¹=Me、R²=Et、41%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.83 (ブロード s、3H)、1.09 (s、3H)、1.13 (t、J=7.0 Hz、3H)、1.22-2.23 (m、12H)、1
.84 (s、3H)、2.45-2.63 (m、3H)、3.08 (m、5H)、3.80 (m、1H)、5.86 (s、1H)
、5.98 (s、1H)。

【０３８９】実施例 9F 17α-アシルオキシ-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3−オン-17β-カルボキシアミド (34) 化合物33 およびp-トルエンスルホン酸(0.14当量)の酸クロライド溶液(4.7% W
/V)を、10時間室温にて攪拌した。反応混合物はメタノ−ル水にて反応を止め、さらに30分攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリ
ウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバ
ポレートした。粗混合物は2回のフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン-酢酸エチル 3-2 およびジクロロメタン〜ジクロロメタン-アセトン 49-1
)により精製して化合物34 (e.g. EM-1181-CS、R¹=Me、R²=Et、R³=(CH₂)3Cl、50%
)を得た: IR (KBr) 2944、2871、1738、1659、1640、1631、1580 cm^-1; ¹H NMR
(300 MHz、CDCl₃) δ0.84 (s、3H)、1.10 (m、6H)、1.25-2.25 (m、14H)、1.85
(s、3H)、2.40-2.63 (m、4H)、2.89 および2.99 (2s、0.7 および2.3H)、3.43 (
m、3H)、3.62 (t、J=6.1 Hz、2H)、5.88 (s、1H)、5.98 (s、1H); ¹³C NMR (75
MHz、CDCl₃) δ 11.49、14.70、16.32、19.85、20.54、22.91、27.12、30.99、
32.93、33.57、33.99、34.10、35.44、36.02、37.28、43.87、45.18、48.51、48
.91、50.04、94.76、121.15、131.28、138.10、164.07、167.31、170.78、199.8
7。

【０３９０】実施例 10 17β-アシル-17α-アシルオキシ-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3−オンスキーム7に合成方法を示した。

【化１３９】

【０３９１】 17β-アシル-17α-アシルオキシ-6-メチル 4,6-アンドロスタジエン-3−オン
(40)合成のための一般的方法実施例 10A 5-アンドロスタン-17α-オール-3−オン-17β-カルボン酸3-エチレンケタール
メチルエステル (35) 4-アンドロスタン-17α-オール-3−オン-17β-カルボン酸メチルエステル (29
) (5.16 g、0.0154 mol) およびエチレングリコール(2.87 g、0.0463 mol)のベンゼン溶液(500 mL)を還流デーン‐スターク装置(Dean-Stark apparatus)を用い
て1時間環流し、p-トルエンスルホン酸(100 mg、0.53 mmol)を作用させ、さらに
6.5時間還流した。反応混合物は室温へ冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およ
びエバポレートした。粗混合物はフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘ
キサン-酢酸エチル 7-3)で精製してケタール 35 (5.12 g、85%)を得た: ¹H NMR
(300 MHz、CDCl₃) δ0.70 (s、3H)、1.03 (s、3H)、1.08-1.82 (m、15H)、2.01
(m、1H)、2.10 および2.15 (dd、J=2.6 および14.2 Hz、1H)、2.61 (m、2H)、2.
78 (s、1H)、3.75 (s、3H)、3.94 (m、4H)、5.35 (m、1H)。

【０３９２】実施例 10B 17α-(2'-テトラヒドロ-2'H-ピラニルオキシ)-5-アンドロスタン-3−オン-17 β-カルボン酸3-エチレンケタールメチルエステル (36) 化合物35 (4.94 g、0.0126 mol)の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(100 mL)を0℃に冷
却し、p-トルエンスルホン酸(300 mg、1.6 mmol)を作用させ、5 時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび2回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物はフ
ラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン-酢酸エチル 21-4)で精製して定量的にジケタール 36 (6.10 g)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.66 (
s、1.1H)、0.67 (s、1.9 H)、1.01 (s 3H)、1.09-2.15 (m、22H)、2.47 (m、3H)
、3.37 (m、0.7H)、3.51 (m、1.3H)、3.65 (s、1.7H)、3.69 (s、1.3H)、3.93 (
m、4H)、4.56 (m、0.6H)、4.77 (m、0.4H)、5.34 (m、1H)。

【０３９３】実施例 10C 17α-(2'-テトラヒドロ-2'H-ピラニルオキシ)-5-アンドロスタン-3−オン-17 β-カルボン酸3-エチレンケタール (37) 化合物36 (3.73 g、0.00786 mol)へ1 Nカリウムt‐ブトキシドのジメチルスル
ホキシド溶液(118 mL)を作用させた。反応混合物を4時間室温で攪拌し、水で希釈し、pH 2まで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインと水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした
。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜酢酸エチル)で精製してカルボン酸37 (2.50 g、69%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.76 (s、2
.0H)、0.80 (s、1.0H)、0.82-2.15 (m、22H)、1.03 (s、3H)、2.38-2.58 (m、3H
)、3.4-3.6 (2m、2H)、3.95 (m、4H)、4.68 (m、1H)、5.35 (m、1H)。

【０３９４】実施例 10D 17β-アシル-4-アンドロスタン-17α-オール-3−オン (38) アルゴン雰囲気下、化合物37のドライベンゼン溶液(3.0% W/V)を０℃に冷却し
、オルガノリチウム溶液(7.0当量)を作用させ、20時間室温で攪拌した。反応混合物を０℃へ冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応を止め、水で希釈し、および
酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインと水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をメタノール- アセトン 1-1に溶解(2% W/V)し、2.5 M塩酸を作用させ、1時間還流した。反応混
合物を室温に冷却し、エバポレートし(溶媒)、水で希釈し、および酢酸エチルで
3回抽出した。合わせた有機相をブラインと水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物はフラッシュクロマトグラフ
ィー (ヘキサン〜ヘキサン-酢酸エチル 3-1)で精製して化合物38 (e.g. R¹=Bn、
42%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.74 (s、3H)、0.96-1.88 (m、13H)、
1.17 (s、3H)、2.02 (m、1H)、2.35 (m、4H)、2.76 (m、2H)、3.77 (d、J=16.5
Hz、1H)、4.07 (d、J=16.4 Hz、1H)、5.72 (s、1H)、7.16-7.33 (m、5H)。

【０３９５】実施例 10E 17β-アシル-6-メチレン-4-アンドロスタン-17α-オール-3−オン (39) 化合物38、パラホルムアルデヒド(5.4当量)、およびN-メチルアニリニウムトリフルオロ作酸(4.8当量)のTHF溶液(2.9% W/V)を2.5時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、2.5 M塩酸を作用させ、15分間攪拌し3回酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン-酢酸エチル 4-1)にて精製して化合
物39 (e.g. R¹=Bn、33%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.75 (s、3H)、1.
09 (s、3H)、1.15-2.08 (m、13H)、2.45 (m、3H)、2.78 (m、2H)、3.78 (d、J=1
6.3 Hz、1H)、4.07 (d、J=16.3 Hz、1H)、4.94 (s、1H)、5.06 (s、1H)、5.91 (
s、1H)、7.17-7.34 (m、5H)。

【０３９６】実施例 10F 17β-アシル-17α-アシルオキシ-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3−オン
(40) 化合物23と同じ方法を用い、化合物39を出発物質として合成した。粗混合物は
2回のフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン〜ジクロロメタン-アセト
ン 99-1 およびヘキサン〜ヘキサン-酢酸エチル 17-3)にて精製して化合物40 (e
.g. EM-1106、R¹=Bn、R²=CH₃、45%)を得た: IR (KBr) 2943、2857、1736、1718 、1656、1628、1579、1266、1236; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.72 (s、3H)、
1.09 (s、3H)、1.26-2.25 (m、12H)、1.86 (s、3H)、2.14 (s、3H)、2.43-2.64
(m、2H)、3.06 (m、1H)、3.68 (m、2H)、5.89 (s、1H)、5.97 (s、1H)、7.16-7.
33 (m、5H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.52、16.39、19.94、20.35、21.35 、23.30、30.76、31.21、33.64、34.07、36.12、37.11、45.02、47.91、49.06、
50.23、96.42、121.29、126.85、128.32、129.94、131.49、133.88、137.93、16
4.08、170.76、199.97、203.41。

【０３９７】実施例 11 17α-アシルオキシ-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-3−オン-17β-カルボキシエステルスキーム8に合成方法を示す。

【化１４０】実施例 11A 4-アンドロスタン-17α-オール-3−オン-17β-カルボキシエステル (41) 化合物29と同じ方法を用いて化合物41 (e.g.、化合物41、R¹=CH₃)を得た。

【０３９８】実施例 11B 6-メチレン-4-アンドロスタン-17α-オール-3−オン-17β-カルボキシエステル (42) 化合物30と同じ方法を用いて化合物42 (e.g. 化合物42、R¹=CH₃)を得た。

【０３９９】実施例 11C 17α-アシル-6-メチル-4,6-アンドロスタジエン-17α-オール-3−オン-17β- カルボキシエステル(43) 化合物31戸同じ方法を用いて化合物43 (e.g. 化合物43、R¹,R²=CH₃)を得た。

【０４００】実施例 12 15α-置換4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン誘導体スキーム9に合成方法を示した。

【化１４１】

【０４０１】実施例 12A 5,15-アンドロスタジエン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (44) アルゴン雰囲気下、5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール 10 (4
.95 g、 0.0150 mol)の無水THF (150 mL)溶液を0 ℃に冷却し、1.0 Mリチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(18 mL、0.018 mol)を作用させた。溶液を20分間室温で攪拌し、-78 ℃に冷却し、およびクロロトリメチルシラン(2.24
mL、0.0176 mol)を作用させた。反応物の温度が室温に上昇するに任せ、次いでエバポレートした。残渣をジクロロメタンで希釈し、2回水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗シリル
エノールエーテルのジクロロメタン-アセトニトリル 2-5溶液(140 mL)へパラジウムアセテート (4.04 g、0.0180 mol)を作用させ、30分間環流した。反応混合物は室温へ冷却し、およびエバポレートした。黒色残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 4-1)にて精製してエノン(enone) 44 (3.49 g、
71%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.085 (s、3H)、1.09 (s、3H)、1.21-
1.93 (m、11H)、2.15 (dd、J=2.7 およびJ=14.1 Hz、1H)、2.26-2.34 (m、2H)、
2.58 (d、J=14.1 Hz、1H)、3.95 (m、4H)、5.40 (d、J=5.1 Hz、1H)、6.04 (dd 、J=3.2 およびJ=6 Hz、1H)、7.50 (d、J=5.8 Hz、1H)。

【０４０２】実施例 12B 17α-置換アリル 5,15-アンドロスタジエン-17β-オール-3−オン 3-エチレン
ケタール (45) アルゴン雰囲気下、化合物44の無水THF溶液(10% W/V)を0℃に冷却し、置換アリルマグネシウムブロミドまたはクロリドのTHF溶液もしくはエーテル(3当量)を
作用させ、3 時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応を止め、
酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過、およびエバポレートした。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー (
ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢酸エチル 4-1)にて精製して化合物45 (e
.g.、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵=H、70%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.92 (s
、3H)、1.06 (s、3H)、1.11-1.81 (m、11H)、1.95 (d、J=9.3 Hz、1H)、2.10-2.
21 (m、3H)、2.30-2.36 (m、1H)、2.57 (d、J=5 Hz、1H)、3.95 (m、4H)、5.10-
5.16 (m、2H)、5.36 (ブロード d、J=5 Hz、1H)、5.61 (dd、J=3.1 および5.7 H
z、1H)、5.83 (d、J=5.8 Hz、1H)、5.84-5.94 (m、1H)。

【０４０３】実施例 12C 15α-置換アリル-5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (46) アルゴン雰囲気下、化合物45のドライTHF溶液(10% W/V)を0℃に冷却し、水素化カリウムの35%分散物(ミネラルオイル中）(2当量)を作用させ、および30分間攪拌した。次いで得られた懸濁物へ18-クラウン-6エーテル(1.5当量)を作用させ
、室温達するまで置き、2時間攪拌した。黒色の混合物は飽和塩化アンモニウムで反応を止め、酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、および濃縮した。油状残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 4-1)にて精製して化合物46 (e.g.、R¹、R²、R³ 、R⁴、R⁵=H、71%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.94 (s、3H)、1.06 (s 、3H)、1.1-1.5 (m、5H)、1.5-2.0 (m、11H)、2.14 (d、J=14.1 Hz、1H)、2.19-
2.29 (m、2H)、2.62 (dd、J=8.3 および19.3 Hz、2H)、3.95 (m、4H)、4.66 (d 、J=16 Hz、2H)、5.35 (s、2H)。

【０４０４】実施例 12D 15α-置換アリル 4-アンドロスタン-3,17-ジオン(47) 化合物12と同じ方法を用い、化合物46を出発物質として合成した。粗混合物を
フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢酸エチ
ル 4-1)にて精製して化合物47 (e.g.、EM-1284、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵=H、85%)を
得た: IR (CHCl₃) 3020、2954、1733、1664、1617、1275、1230 cm^-1; ¹H NMR (
300 MHz、CDCl₃) δ0.97 (s、3H)、1.21 (s、3H)、0.99-1.60 (m、4H)、1.60-2.
05 (m、10H)、2.05-2.50 (m、4H)、2.65 (dd、J=8.7 および16.2 Hz、2H)、5.03
(m、2H)、5.67-5.73 (m、2H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 15.30、17.62、20
.26、31.09、32.40、32.57、33.91、35.79、35.88、36.59、38.73、40.17、42.4
2、49.94、53.91、54.36、116.78、123.72、135.93、169.93、199.15、219.08。

【０４０５】実施例 13E 15α-置換アリル 4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(48) 化合物13と同じ方法を用い、化合物47を出発物質として用いて合成した。粗残
渣を2回のフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン 9-1 およびヘキサン-酢酸エチル 17-3)にて精製して化合物48 (e.g.、EM-1261、R¹、R²、R³、R⁴ 、R⁵=H、61%)を得た; IR (CHCl₃) 3013、2943、2865、1734、1655、1619、1229
cm^-1を得た; ¹H NMR (CDCl₃、300 MHz) δ1.02 (s、3H)、1.12 (s、3H)、1.30-1
.55 (m、4H)、1.64-2.20 (m、6H)、2.30-2.80 (m、6H)、5.03-5.08 (m、2H)、5.
65-5.85 (m、2H)、6.17 (dd、J=2.7 および10.0 Hz、1H)、6.42 (dd、J=1.8 および10.0 Hz、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ15.41、16.31、19.79、31.12、
33.85、33.95、35.29、36.03、38.40、39.96、42.25、50.57、52.61、117.31、1
23.97、128.29、135.19、139.01、162.35、199.12、218.20。

【０４０６】実施例 13 (E)-16-モノ置換メチレン 4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオンスキーム10に合成方法を示した。

【化１４２】

【０４０７】実施例 13A 16-モノ置換ヒドロキシメチル5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタ
ール (49) アルゴン雰囲気下、5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (10) の無水THF溶液(3.3% W/V)を0 ℃に冷却し、1.0 Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.0当量)およびHMPA(2.0当量)溶液を作用させた。この溶液を
20分間室温で攪拌し、-78 ℃に冷却し、1.2当量のアルデヒドを作用させた。反応混合物を室温とし、3時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで止め、酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過、およびエバポレートした。粗混合物を更なる精製をせずに次のステップ
に用いた(e.g.、R²=イソプロピル、定量的収率): ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0
.89-0.99 (m、9H)、1.01-2.00 (m、14H)、2.2-2.6 (m、6H)、3.5-4.0 (m、5H)、
5.72 (m、2H)。

【０４０８】実施例 13B (E)-16-モノ置換メチレン 4-アンドロスタン-3,17-ジオン(50) 化合物12と同じ操作により、化合物49を出発物質として合成した。粗混合物を
フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 97-3〜ヘキサン-酢酸エチル 17-3)にて精製して化合物50 (e.g.、R²=イソプロピル、19%)を得た: ¹H NM
R (300 MHz、CDCl₃) δ 0.88 (s、3H)、0.99 (d、J=6.6 Hz、3H)、1.00 (d、J=6
.6 Hz、3H)、1.18 (s、3H)、1.1-1.5 (m、5H)、1.6-1.8 (m、3H)、1.8-2.1 (m、
4H)、2.2-2.6 (m、6H)、5.70 (s、1H)、6.38 (m、1H)。

【０４０９】実施例 13C (E)-16-モノ置換メチレン 4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(51)。化合物13の合成と同じ操作により、化合物50を出発物質として合成した。粗混合物を
2回のフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 19-1〜ヘキサン-酢
酸エチル 7-3)にて精製して化合物51 (e.g.、EM-1353、R²=イソプロピル、60%) を得た: IR (CHCl₃) 2961、2868、1722、1656、1619、1465、1374、1269、1209 、914、733 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.98 (s、3H)、1.05 (d、J=6.4
Hz、3H)、1.07 (d、J=5.9 Hz、3H)、1.16 (s、3H)、1.25-1.55 (m、4H)、1.71-1
.80 (m、2H)、1.94-2.05 (m、2H)、2.18-2.28 (m、1H)、2.40-2.65 (m、4H)、2.
74 および2.79 (dd、J=6.5 および15.2 Hz、1H)、5.71 (s、1H)、6.19 (s、2H) 、6.49 (m、2H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.26、16.29、19.97、21.79、25
.74、29.19、31.21、33.73、33.83、36.13、36.56、46.39、48.50、50.74、124.
13、128.76、133.68、138.44、144.27、162.88、199.25、208.08。

【０４１０】実施例 14 4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン-16-スピロビシクロ [3'.1'.0']ヘキサンスキーム11に従って合成した。

【化１４３】

【０４１１】実施例 14A 5-アンドロスタン-3,17-ジオン-16-スピロシクロ[3'.1'.0']-ヘキサン 3-エチ
レンケタール (52) アルゴン雰囲気下、溶液5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (
10) (3.96 g、0.0120 mol)、カリウムtertブチレート (0.70g、0.059 mol) およ
び4-ペンチニルトリフェニルホスフォニウムヨーダイド(2,90 g、0.0635 mol)の
トルエン溶液(3% W/V)を100 ℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、
氷水中へ注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を水およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。得ら
れた固形物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢酸エチル 4-1)にて精製してスピロシクロケタール 52 (0.95 g、20%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.94 (s、3H)、1.06 (s、3H)、1.15-2.04 (m
、22H)、2.16 (dd、J=2.7 およびJ=14.1 Hz、1H)、2.57 (m、2H)、3.96 (m、4H)
、5.38 (s、1H)。

【０４１２】実施例 14B 4-アンドロスタン-3,17-ジオン-16-スピロシクロ[3'.1'.0']-ヘキサン (53) 化合物12の合成と同様の操作にて、化合物52を出発物質として合成した。粗混
合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1)にて精製して
スピロシクロエノン 53 (50%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)δ0.95 (s、3H)
、1.18 (s、3H)、1.02-2.10 (m、22H)、2.25-2.45 (m、3H)、5.8 (s、1H)。

【０４１３】実施例 14C 4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン-16-スピロシクロ[3'.1'.0']-ヘキサン
(EM-1299) 化合物13の合成と同様の操作にて、化合物53を出発物質として合成した。粗混
合物はフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢
酸エチル 4-1)にて精製してスピロシクロジエノン EM-1299 (51%)を得た: IR (C
HCl₃) 3008、2943、2878、1730、1643、1611 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.01 (s、3H)、1.14 (s、3H)、1.15-1.80 (m、13H)、1.84-2.15 (m、5H)、2.3
8-2.54 (m、3H)、5.70 (s、1H)、6.14-6.24 (m、2H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃ ) δ 14.51、16.32、19.92、23.12、23.24、25.77、31.21、33.83、35.35、36.1
6、36.28、47.54、48.58、50.87、124.12、128.70、138.65、163.01、199.31、2
18.66。

【０４１４】実施例 15 15α,16α,(E-リング)-4,6-アンドロスタジエン-3,7-ジオン誘導体スキーム12に合成方法を示した。

【化１４４】

【０４１５】実施例 15A 15α-[1-(3-ヒドロキシプロピル)]-5-アンドロスタン-17β-オール-3−オン 3
-エチレンケタール (54) アルゴン雰囲気下、化合物46 (1.20 g、3.24 mmol)のドライTHF溶液(6 mL)を0
℃に冷却し、0.5 M9-BBNのTHF溶液(20 mL、10 mmol)を作用させた。反応混合物を室温とし、一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、数滴のメタノール、3N 水酸化ナトリウム (5 mL) および30% 過酸化水素 (5 mL)を作用させた。反応混合物を2時間激しく攪拌し、10%塩酸で中和した。溶媒を蒸発させた後、水相をジ
クロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物はフラッシュクロマトグラフィ
ー (ジクロロメタン-酢酸エチル 9-1〜ジクロロメタン-酢酸エチル 4-1)にて精製してジオール 54 (0.97 g、77%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.78 (
s、3H)、1.04 (s、3H)、1.07-1.89 (m、19H)、2.11 (dd、J=2.6 および14 Hz、2
H)、2.55 (d、J=14.1 Hz、1H)、3.60 (m、3H)、3.92 (m、4H)、5.32 (s、1H)。

【０４１６】実施例 15B 15α-[1-(3-トシルオキシプロピル)]-5-アンドロスタン-17β-オール-3−オン
3-エチレンケタール (55) アルゴン雰囲気下、溶液化合物54 (558 mg、1.43 mmol)のドライピリジン溶液
(5 mL)を0℃に冷却し、p-トルエンスルホニルクロライド (328 mg、1.72 mmol) を作用させ、および5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸
およびブラインにて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、お
よびエバポレートした。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン- 酢酸エチル 9-1)で精製してヒドロキシトシレート55 (389 mg、50%)を得た: ¹H
NMR (300 MHz、CDCl₃) 0.74 (s、3H)、1.04 (s、3H)、1.06-1.76 (m、19H)、2.
12 (dd、J・および15 Hz、2H)、2.45 (s、3H)、2.55 (d、J=15 Hz、1H)、3.58
(t、J・ Hz、1H)、3.92-4.12 (m、4H)、5.29 (s、1H)、7.34 (d、J=8.4 Hz、2H)
、7.75 (d、J=8.2 Hz、2H)。

【０４１７】実施例 15C 15α-[1-(3-トシルオキシプロピル)]-5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレ
ンケタール (56) アルゴン雰囲気下、化合物55 (258 mg、0.474 mmol)のジクロロメタン溶液(10
mL)へ4-メチルモルホリンN-オキシド (82 mg、0.70 mmol)およびモレキュラ-シ
ーブ4ナを作用させ、30分攪拌し、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテ
ネート(5 mg)を作用させて2時間攪拌した。反応混合物を濾過およびエバポレートして黒色残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 7-3)にて精製してケトトシレート56 (129 mg、50%)を得た: ¹H NMR (300 M
Hz、CDCl₃) δ 0.74 (s、3H)、1.05 (s 3H)、1.08-2.16 (m、20H)、2.45 (s、3H
)、2.54-2.66 (m、2H)、3.90-4.00 (m、4H)、4.03 (t、J=6.4 Hz、2H)、5.30 (s
、1H)、7.35 (d、J=8.4 Hz、2H)、7.79 (d、J=8.2 Hz、2H)。

【０４１８】実施例 15D 15α,16α-(1,3-プロピレン)-5-アンドロスタン-3,17-ジオン3-エチレンケタール (57) アルゴン雰囲気下、化合物56のドライTHF溶液(10 mL)を0℃に冷却し、1 Mリチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(0.50 mL、0.50 mmol)およびHMPA
(57.5 μL、0.330 mmol)を作用させた。反応混合物を10分間攪拌し、飽和塩化ア
ンモニウムで反応を止め、エバポレートし(THF) 、ジクロロメタンで抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポ
レートした。粗混合物はフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル
4-1〜ヘキサン-酢酸エチル 7-3)にて精製してペンタサイクリックケトン 57 (96
mg、78%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ0.95 (t、J=10.4 Hz、1H)、1.02
(s、3H)、1.07 (s、3H)、1.13-1.88 (m、17H)、2.12 (dd、J=2.6 および14.2 H
z、2H)、2.55 (m、2H)、2.99 (m、1H)、3.95 (m、4H)、5.3 (s、1H)。

【０４１９】実施例 15E 15α,16α-(1,3-プロピレン)-4-アンドロスタン-3,17-ジオン(58) 化合物12の合成と同様の操作により、化合物57を出発物質として合成した。粗
混合物はフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 4-1)にて精製してペンタサイクリックエノン58 (〜100%)を得た: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ
0.85 (t、J=10.6 Hz、1H)、0.94-1.02 (m、1H)、1.05 (s、3H)、1.22 (s、3H)、
1.24-1.87 (m、14H)、2.06 (m、2H)、2.31-2.48 (m、3H)、2.58 (m、1H)、3.01
(m、1H)、5.30 (s、1H)。

【０４２０】実施例 15F 15α,16α-(1,3-プロピレン)-4,6-アンドロスタジエン-3,17-ジオン(59) 化合物13の合成と同様の操作により、化合物58を出発物質として合成した。粗
混合物は2回のフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン 9-1 およびヘキサン-酢酸エチル 97-3〜ヘキサン-酢酸エチル 17-3)にて精製してペンタサイクリックジエノン 59 (60%)を得た。¹H NMRスペクトルはペンタサイクリックエノン58が 10%存在することを示した: ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.04 (t、J
=・0 Hz、1H)、1.09 (s、3H)、1.13 (s、3H)、1.22-1.86 (m、12H)、1.99 (m、1
H)、2.16-2.60 (m、3H)、2.72 (q、J=8.2 Hz、1H)、3.05 (m、1H)、5.70 (s、1H
)、6.18 (dd、J=9.8 および2.5 Hz、1H)、6.32 (d、J=10 Hz、1H)。

【０４２１】実施例 16 6,17a,β-ジメチル/1α,6,17aβ-トリメチル-D-ホモ-4,6-アンドロスタジエン/1
,4,6-アンドロスタトリエン-17aα-オール-3、17-ジオンアルカノエート合成方法はスキーム13に示した。

【化１４５】

【０４２２】実施例 16A 6,17aβ-ジメチル-D-ホモ-4,6-アンドロスタジエン-17aα-オール-3,17-ジオン(60):以下の実施例は代表例である: メゲストロール (44.1 g; 129 mmol)をTH
Fへ溶解させた(550 mL)。水素化ナトリウム (10.2 g; 3.2 eq.)を少しずつ0℃に
て添加した。添加後、混合物を9時間、室温にて攪拌し、0℃に冷却し、水(300 m
L)をゆっくり添加した。ほとんどのTHF (300 mL)を真空下で蒸発させ、さらに30
0 mLの水を添加した。懸濁液を0℃に冷却した。固形分を濾別し、水で洗浄した。得られた固形分を沸騰MeOH (150 mL)下で粉砕し、室温に冷却した。この操作により、純粋な生成物が得られ、これを濾別し、MeOHで洗浄し、および乾燥した
(36.4 g; 82 % 収率)。

【０４２３】実施例 16B 6,17aβ-ジメチル-D-ホモ-1,4,6-アンドロスタトリエン-17aα-オール-3,17- ジオン(61):化合物60 (5 g; 14.7 mmol) およびDDQ (10 g; 3 eq)のジオキサン溶液(60 mL)を3時間還流した。溶媒を除去し、混合物のEtOAc溶液を飽和NaHCO₃ 溶液で洗浄した(3 回)。溶媒を乾燥させ (MgSO₄)、エバポレートして生成物を得
た。シリカゲルカラム(ヘキサン/アセトン）上で精製してトリエノン61 (3.7 g)
を76%の収率で得た。

【０４２４】実施例 16C 1α,6,17aβ-トリメチル-D-ホモ-4,6-アンドロスタジエン-17aα-オール-3,17
-ジオン(63):本化合物は上記方法により合成した。

【０４２５】実施例 16D 6,17aβ-ジメチル/1α,6,17aβ-トリメチル-D-ホモ-4,6-アンドロスタジエン-
17aα-オール-3,17-ジオンアルカノエート (64): アルコールを条件 A、B、C、D
または Eを用いてエステル化した。

【０４２６】実施例 16E 以下は実施例16のインヒビターの物理化学的性質を示す、非制限的実施例であ
る。 EM-1078 (64、R'=H、R=(CH₂)2CH₃); 収率、66 %; IR (KBr、cm^-1) 2948、2871、
1735、1660、1624、1577、1458、1375、1317、1269、1188、1099; ¹H NMR (CDC
l₃) δ0.80 (s、3H、H-C18)、0.96 (t、3H、H-C4'、J=7 Hz)、1.06 (s、3H、H-C
19)、1.34 (s、3H、17a-CH₃)、1.87 (s、3H、6-CH₃)、2.01-2.06 (m、2H)、2.32
(t、2H、H-C2'、J=7 Hz)、5.89 (s、1H)、6.13 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ2
08.0、200.0、172.5、163.7、136.5、131.8、121.0、87.6、49.5、45.4、40.4、
37.3、36.3、36.1、33.7、33.4、31.8、26.1、20.2、19.8、18.3、16.2、13.6、
13.0。

【０４２７】 EM-1091 (64、R'=H、R=CH₂CH₃); 収率、53 %; IR (KBr、cm^-1) 2944、1734、166
4、1625、1581、1444、1352、1273、1194、1098; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.77 (s、
3H、H-C18)、1.01 (s、3H、H-C19)、1.12 (t、3H、H-C3'、J=7 Hz)、1.30 (s、3
H、17a-CH₃)、1.83 (s、3H、6-CH₃)、2.34 (q、2H、H-C2'、J=7 Hz)、5.84 (s、
1H)、6.10 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.8、199.8、173.2、163.5、136.4、
131.9、121.4、121.2、87.7、49.7、45.5、40.6、37.4、36.2、33.9、33.6、31.
9、27.9、26.1、20.2、19.9、16.3、13.7、13.1、9.0。

【０４２８】 EM-1098 (64、R'=H、R=CH₂Ph); 収率、37 %; IR (KBr、cm^-1) 2946、2869、1735
、1657、1624、1578、1456、1268、1127、1098; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.72 (s、3
H、H-C18)、1.01 (s、3H、H-C19)、 1.30 (s、3H、17a-CH₃)、1.90 (s、3H、6-C
H₃)、3.65 (s、2H、H-C2')、5.93 (s、1H)、6.00 (s、1H)、7.26 (s、5H、芳香族); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.5、199.9、169.7、165.6、136.5、131.6、129.3、
128.6、127.2、121.0、88.2、49.6、45.5、42.0、39.9、37.2、37.1、36.1、33.
9、33.5、31.8、25.8、20.1、20.2、19.9、19.2、13.6、14.0。

【０４２９】 EM-1146 (64、R'=H、R=CH₂PhOCO-t-Bu(p)); 収率、14 %; IR (KBr、cm^-1) 2955 、2871、1736、1660、1624、1582、1508、1458、1393、1270、1202、1166、1117
; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.69 (s、3H、H-C18)、1.05 (s、3H、H-C19)、 1.31 (s、
3H、17a-CH₃)、1.34 (s、9H、t-ブチル)、1.88 (s、3H、6-CH₃)、3.64 (s、2H、
H-C2')、5.90 (s、1H)、6.10 (s、1H)、6.97 (d、2H、J=8.3 Hz)、7.28 (d、2H 、J=8.3 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.7、199.9、 177.0、169.7、163.6、150.5
、136.7、131.7、130.5、130.4、121.9、121.2、88.4、49.8、45.6、41.4、40.2
、39.1、37.4、37.2、36.2、33.8、33.6、31.8、27.1、25.9、20.2、19.9、16.3
、13.7、13.1。

【０４３０】 CS-259 (64、R'=H、R=(CH₂)5Br); 収率、32 %; IR (KBr、cm^-1) 2943、2869、17
34、1660、1624、1579、1458、1375、1270、1194、1099; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.
81 (s、3H、H-C18)、1.06 (s、3H、H-C19)、1.34 (s、3H、17a-CH₃)、1.87 (s、
3H、6-CH₃)、1.89-2.07 (m、1H)、2.38 (t、2H、H-C2'、J=7 Hz)、3.40 (t、2H 、H-C6'、J=7 Hz)、5.89 (s、1H)、6.13 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.8、1
99.8、172.2、163.5、136.4、131.8、121.0、87.8、49.5、45.3、40.4、37.3、3
6.1、34.1、33.7、33.4、32.1、31.8、27.5、26.0、23.8、20.2、19.8、16.1、1
3.6、13.0。

【０４３１】 CS-260 (64、R'=H、R=(CH₂)4CH₃); 収率、41 %; IR (KBr、cm^-1) 2953、2870、1
735、1660、1624、1579、1458、1375、1317、1270、1098; ¹H NMR (CDCl₃) δ0
.79 (s、3H、H-C18)、0.87 (t、3H、H-C6')、1.06 (s、3H、H-C19)、1.32 (s、3
H、17a-CH₃)、1.86 (s、3H、6-CH₃)、2.00-2.06 (m、2H)、2.33 (t、2H、H-C2' 、J=7 Hz)、5.88 (s、1H)、6.12 (s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ208.0、199.9、1
72.7、163.6、136.5、131.9、121.2、87.7、49.7、45.5、40.5、37.4、36.2、34
.4、33.8、33.5、31.9、31.3、26.1、24.5、22.3、20.2、19.9、16.2、13.9、13
.7、13.1。

【０４３２】 CS-237 (64、R'=H、□1、R=CH₃);収率 67%; IR (CDCl₃) 1735、1652、1609、158
2 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.79 (s、3 H)、1.1 (s、3 H)、1.29 (s、3 H)、1.8
9 (s、3 H)、2.02 (s、3 H)、2.41-2.50 (m、1 H)、5.96 (s、1 H) 6.17 (s,1 H
)、6.24 (d、1 H、J=10 Hz)、7.06 (d、1 H、J=10 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207
.6、186.3、169.9、162.7、153.1、132.7、132.3、127.8、121.5、87.7、77.4、
77、76.6、47.2、45、41.1、40.7、38、37.2、31.7、26.1、21.3、21.1、20.2、
19.5、13.6、13。

【０４３３】 CS-240 (64、R=CH₃);収率 70%; IR (CDCl₃) 1737、1651、1622、1578 cm^-1; ¹H
NMR (CDCl₃) δ0.78 (s、3 H)、0.96 (d、3 H、J= 7 Hz)、1.12 (s、3 H)、1.31
(s、3 H)、1.84 (s、3 H)、2.01 (s、3 H)、2.80-2.90 (dd、1 H、J=5.1、17.5
Hz)、5.85 (s、1 H) 6.1 (s,1 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.8、199.4、169.9、
159.9、136.5、132.5、120.6、87.9、45.5、44、42、40.6、39.3、37.4、37.3、
35.5、31.8、26、21.2、20.2、19.3、18.8、14.8、13.7、13。

【０４３４】 EM-1117 (64、R=Cyhex);収率 38%; IR (CDCl₃) 1731、1703、1658、1619、1578
cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.80 (s、3 H)、0.99 (d、3 H、J=7 Hz)、1.14 (s、3
H)、1.31 (s、3 H)、1.87 (s、3 H)、5.89 (s、1 H,) 6.1 (s,1 H); ¹³C NMR (
CDCl₃) δ208.1、199.7、174.7、160.2、136.7、132.5、120.6、87.4、 45.7、4
4.2、43、42.8、42.1、40.9、39.4、37.4、35.6、32、29.7、28.9、28.8、28.7 、26.2、25.6、25.3、25.2、20.3、19.4、18.9、14.9、13.8、13.2。

【０４３５】 EM-1121 (64、R=(CH₂)3CH₃);収率 70%; IR (CDCl₃) 1735、1657、1622、1578 cm ^-1 ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.77 (s、3 H)、0.85 (t、3 H、J=7 Hz)、 0.94 (d、3 H
、J=7 Hz)、 0.87 (s、3 H)、1.11 (s、3 H)、1.83 (s、3 H)、2.33 (t、2 H、J
=7.4 Hz)、2.47 (m、1 H)、2.80-2.88 (dd、1 H、5.3、17.8 Hz)、5.84 (s、1 H
,) 6.09 (s、1 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.9、199.4、172.7、160、136.5、132
.4、120.5、87.6、45.5、44、42、40.7、39.2、37.4、37.3、35.5、34、31.9、2
6.7、26、22.1、20.2、19.3、18.8、14.8、13.7、13.6、13.

【０４３６】 EM-1142 (64、R=(CH₂)4CH₃);収率 39%; IR (CDCl₃) 1735、1657、1621、1578 cm ^-1 ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.80 (s、3 H)、0.87 (t、3 H、J=7 Hz)、 0.98 (d、3 H
、J=7 Hz)、 1.15 (s、3 H)、1.33 (s、3 H)、1.87 (s、3 H)、2.84-2.91 (dd、
1 H、J=5.1、17.6 Hz)、5.89 (s、1 H,) 6.11 (s、1 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ20
8.10、199.6、172.8、160.1、136.6、132.5、120.6、87.7、45.6、44.2、42.1、
40.8、39.4、37.5、37.6、34.4、33.8、32、31.2、26.1、24.4、22.3、20.3、19
.4、18.9、14.9、13.9、13.2。

【０４３７】 EM-1143 (64、R=CH(CH₃)2);収率 34%; IR (CDCl₃) 1733、1657、1622、1578 cm^- ¹ ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.80 (s、3 H)、0.96 (d、3 H、J=7 Hz)、 1.14 (s、3 H)
、1.17 (d、3 H、J=7 Hz)、1.18 (d、3 H、J=7 Hz)、1.31 (s、3 H)、1.86 (s、
3 H)、2.84-2.92 (dd、1 H、J=5.1、17.6 Hz)、5.87 (s、1 H,) 6.1 (s,1 H); ¹ ³ C NMR (CDCl₃) δ207.8、199.5、175.8、160、136.5、132.6、120.7、87.5、61
.9、45.8、44.2、42.1、40.9、39.4、37.4、35.6、34.1、32、26.2、20.3、19.4
、18.9、18.7、14.9、14.1、13.8、13.1。

【０４３８】 EM-1144 (64、R=CH₂Ph); 収率 34%; IR (CDCl₃) 1734、1654、1623、1578 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ0.72 (s、3 H)、0.99 (d、3 H、J=7 Hz)、1.06 (s、3 H)、1
.29 (s、3 H)、1.89 (s、3 H)、2.83-2.90 (dd、1 H、J=5、17.4 Hz)、3.66 (s 、2 H)、5.91 (s、1 H,) 5.96 (s,1 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ207.6、199.5、169
.7、160、136.6、133.6、132.2、129.4、128.7、127.2、120.5、88.1、45.7、44
、42、40.1、39.2、37.2、37.1、35.6、31.8、25.8、20.2、19.3、18.8、14.9、
13.7、13。

【０４３９】 EM -1154 (64、R=Cypent); 収率 30%; IR (CDCl₃) 1731、1657、1622、1578 cm^- ¹ ; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.79 (s、3 H)、0.97 (d、3 H、J=7 Hz)、1.14 (s、3 H) 、1.31 (s、3 H)、1.86 (s、3 H)、2.79-2.84 (m、2 H)、5.87 (s、1 H,) 6.1 (
s、1 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ208.1、199.5、175.5、160、136.6、132.6、120.7
、87.5、45.7、44.2、43.8、42.1、40.9、39.4、37.4、37.3、35.6、32、29.9、
29.6、26.2、25.8、25.7、20.3、19.4、18.9、14.9、13.8、13.1。

【０４４０】実施例 17 4−アザ−アンドロスタン−3−オン-スピロγ/δ-ラクトン誘導体合成方法をスキーム14に示す。

【化１４６】

【０４４１】実施例 17A 66a および66c合成のための一般的方法フラスコへHC≡C(CH₂)nOTHP (n=2 または 3)(41.5 mmol)およびドライTHF(300
mL)アルゴン雰囲気下に投入し、-50 ℃にコールドバス内で冷却した。この溶液
へ、n-BuLi (1.6 M、41.4 mmol)をシリンジにてゆっくりと添加し、溶液を2時間
かけて0℃まで暖めた。次いで溶液を-78 ℃へ冷却し、および固体ケトン 65a (1
0.4 mmol)を添加した。反応混合物を懸濁し、3時間で室温まで暖め、さらに2時間、室温で攪拌した。飽和NH₄Cl水溶液(50 mL)を添加した。得られた２相を分離
し、水相をCH₂Cl₂ で抽出した(2 x 100 mL)。合わせた溶媒を除去し、残渣をCH₂ Cl₂ で抽出した(2 x 150 mL)。溶液をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣の精製をフラッシュカラムに
て行い、生成物を白色固体として得た。

【０４４２】 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-(2"-テトラヒドロ-2"H-ピラニルオキシ)ブチン-1'
−イル}-4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン (66a): 収率、73%; IR (KB
r、cm^-1) 3520-3210 (br)、2906、2838、1642; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.81 (s、3H
、18-CH₃)、0.88 (s、3H、19-CH₃)、2.52 (dd、2H、J=4.8、11.2 Hz)、2.61 (t 、2H、J=7.7 Hz)、3.01 (dd、1h、J=3.2,12.2 Hz)、3.48-3.56 (m、2H)、3.78-3
.86 (m、2H)、4.64 (t、1H、J=3.1 Hz)、6.14 (br、s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃) 1
72.4、98.6、84.6、83.1、79.6、65.8、62.0、60.7、50.9、49.9、35.7、35.6、
33.3、32.6、30.5、29.6、29.2、29.0、28.5、27.2、25.4、22.9、20.8、20.3、
19.3、12.8、11.3。

【０４４３】 17β-ヒドロキシ-17α-{5'-(2"-テトラヒドロ-2"H-ピラニルオキシ)ペンチン-
1'−イル}-4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン (66c): 収率、70%; IR (
KBr、cm^-1) 3242、3136、2906、2842、1642; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.78 (s、3H、1
8-CH₃)、0.86 (s、3H、19-CH₃)、2.28-2.58 (m、3H)、3.0 (dd、1H、J=3.4、12.
3 Hz)、3.39-3.47 (m、2H)、3.74-3.84 (m、2H)、4.55 (br s、1H)、6.44 (s、1
H); ¹³C NMR (CDCl₃、ppm) δ172.3、98.7、85.3、84.0、79.5、65.8、62.1、6
0.7、50.9、49.8、46.9、38.9、35.6、33.3、32.5、30.5、29.3、29.0、28.9、2
8.5、27.1、25.3、22.9、20.8、19.4、15.6、12.8、11.3。

【０４４４】実施例 17B 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-(2"-テトラヒドロ-2"H-ピラニルオキシ)ブチン-1'−
イル}-4-メチル-4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン (66b):フラスコへ HC
≡C(CH₂)₂OTHP (3.05g、19.8 mmol) および無水THF (200 mL)をアルゴン雰囲気下で投入し、-50 ℃へコールドバス中で冷却した。この溶液へn-BuLi (1.6 M、1
9.8 mmol)を添加し、この溶液を2時間かけて0℃とした。次いで、この溶液を-78
℃まで冷却し、ケトン 65bのドライTHF溶液(100 mL)を管を通して添加した。反
応混合物はアルゴン雰囲気下で攪拌しおよび3時間かけて室温まで暖め、さらに2
時間、室温にて攪拌した。飽和NH₄Cl水溶液(50 mL)を添加した。得られる2相を分離し、水相をCH₂Cl₂ で抽出(2 x 100 mL)した。合わせた溶媒除去し、残渣をC
H₂Cl₂ で抽出した(2 x 150 mL)。溶液をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣の精製をフラッシュカラムで
行い、生成物を白色固体として得た(3.18 g、7.12 mmol、72%); IR (KBr、cm^-1)
3530-3130 (br)、2920、2850、1620; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.84 (s、3H、18-CH₃)
、0.90 (s、19-CH₃)、2.54 (t、2H、J=7.1 Hz)、2.93 (s、3H)、3.54 (dd、1h、
J=3.3、12.9 Hz)、3.51-3.59 (m、2H)、3.78-3.89 (m、2H)、4.11-4.64 (m、1H)
; ¹³C NMR (CDCl₃、ppm) δ172.1、98.2、84.1、83.1、79.4、65.9、65.2、62.
1、60.9、60.7、53.8、50.7、49.8、46.5、38.3、35.6、35.4、33.1、31.3、29.
4、28.3、27.5、26.8、25.7、21.4、20.9、20.6、12.7、11.4。

【０４４５】実施例 17C 67a -67c合成のための一般的方法: 化合物66 (5 mmol)はメタノール (100 mL)
に溶解し、ここへアンバーリスト-15（aberlyst-15) (0.4 g)を添加した。反応混合物を2〜3時間TLCでモニターしながら室温で攪拌し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去しｔ、残渣の精製をフラッシュカラムで行い、生成
物を白色固体として得た。

【０４４６】 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-ヒドロキシブチン-1'−イル}-4−アザ−5α−アン
ドロスタン−3−オン (67a): 収率、87%; IR (KBr、cm^-1) 3490-3108 (br)、29
10、2832、1636; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.80 (s、3H、18-CH₃)、0.86 (s、3H、19-C
H₃)、2.45 (t、2H、J=6.9 Hz)、3.02 (dd、1H、J=3.4、12.1 Hz)、3.67 (t、2H 、J=6.8 Hz)、6.23 (br、s、1H); ¹³C NMR (CDCl₃、ppm) δ 172.6、85.6、82.7
、79.3、60.8、60.6、50.8、49.7、49.2、46.8、38.8、35.6、33.1、32.6、29.0
、28.4、27.0、23.1、22.9、20.7、12.8、11.2。

【０４４７】 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-ヒドロキシブチン-1'−イル}-4-メチル-4−アザ−
5α−アンドロスタン−3−オン (67b): 収率、91%; IR (KBr、cm^-1) 3540-3120
、2904、2836、1624; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.83 (s、3H、18-CH₃)、0.89 (s、3H、
19-CH₃)、2.43-2.51 (m、4H)、2.92 (s、3H)、3.35 (dd、1H、J=3.4、12.5 Hz) 、3.69 (t、2H、J=6.2 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃、ppm) δ171.1、85.6、82.8、79.4
、65.7、60.9、60.7、51.6、49.9、46.9、38.9、36.4、34.9、32.8、29.7、29.6
、29.2、29.0、25.2、23.2、22.9、20.8、12.9、12.4。

【０４４８】 17β-ヒドロキシ-17α-{5'-ヒドロキシペンチン-1'−イル}-4−アザ−5α−ア
ンドロスタン−3−オン (67c): 収率、84%; IR (KBr、cm^-1) 3530-3082、2902
、2842、1618; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.83 (s、3H、18-CH₃)、0.89 (s、3H、19-CH₃ )、2.24(t、2H、J=6.9 Hz)、2.29 (dd、2H、J= 4.7、5.5 Hz)、2.95 (dd、1H、J
=3.8、12.6 Hz)、3.59 (t、2H、J=6.3 Hz)、6.26 (br、s 1H); ¹³C NMR (CDCl₃ 、ppm) δ173.0、84.9、83.9、79.2、60.7、60.4、50.7、49.7、46.7、38.7、35
.4、32.9、31.1、28.9、28.8、28.1、26.7、22.8、20.6、15.1、12.7、11.1。

【０４４９】実施例 17D 68a -68c合成のための一般的方法:フラスコへ化合物67(5 mmol)、10 mmol %の
Pd/C、CH₃OH (30 mL)、酢酸エチル (120 mL)を投入し、攪拌棒を備え、バルーン
を用いて化合物の水素化を行った。反応混合物は室温で3時間攪拌し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣の精製をフラッシュカラムで
行い、生成物を白色固体として得た。

【０４５０】 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-ヒドロキシブタン-1'−イル}-4−アザ−5α−アン
ドロスタン−3−オン (68a): 収率、65%; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.87 (s、3H、18-
CH₃)、0.91 (s、3H、19-CH₃)、2.39-2.44(m、2H)、3.04 (dd、1H、J=4.2、11.9
Hz)、3.67 (t、2H、J=5.8 Hz)、5.93 (br、s 1H)。

【０４５１】 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-ヒドロキシブタン-1'−イル}-4-メチル-4−アザ−
5α−アンドロスタン−3−オン (68b): 収率、81%; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.87 (s
、3H、18-CH₃)、0.89 (s、3H、19-CH₃)、2.41-2.46(m、2H)、2.92 (s、3H)、3.0
2 (dd、1H、J=3.5、12.5 Hz)、3.68-7.26 (br、s、2H)。

【０４５２】 17β-ヒドロキシ-17α-{5'-ヒドロキシペンタン-1'−イル}-4−アザ−5α−ア
ンドロスタン−3−オン (68c): 収率、76%; IR (薄層、cm^-1) 1663 (s); ¹H NM
R (CDCl₃) δ0.87 (s、3H、18-CH₃)、0.92 (s、3H、19-CH₃)、2.41-2.46 (m、2H
)、3.08 (dd、1H、J=4.8、11.5 Hz)、3.62 (br、s、2H)、5.48 (br、s、1H); ¹³ C NMR (CDCl₃) δ172.3、83.2、62.8、60.8、51.2、50.1、46.6、36.6、35.9、3
5.8、34.3、33.4、32.7、31.4、29.4、28.6、27.3、26.6、23.6、23.3、20.9、1
4.5、11.4。

【０４５３】実施例 17E 69a および69b合成のための一般的方法: アルコール 68 (5 mmol)を150 mLのアセトンに溶解し、この溶液をアイスバス中で 0 ℃に冷却した。ジョーンズ試薬 (0.5 M、12.5 mmol)を滴下した。添加後、混合物を30分間、０℃にて攪拌した。次いで100 mLの水を添加し、生成物をCH₂Cl₂ で抽出(3 x 150 mL)した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃水溶液、水およびブラインで洗浄し、およびMgSO₄で乾燥させた。溶媒はロータリーエバポレーターで除去し、残渣の精製をフラッシ
ュカラムで行い、生成物を白色固体として得た。

【０４５４】 4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン-17(R)スピロ2'-(6'-オキソ)テトラヒドロピラン) (69a): 収率、58%; IR (薄層、cm^-1) 1725 (s)、1663 (s)。¹H N
MR (CDCl₃) δ0.92 (s、3H、18-CH₃)、0.98 (s、3H、19-CH₃)、5.53 (s、1H、br
、NH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ172.2、171.9、93.0、59.5、51.0、49.3、47.1、35.
7、35.4、33.8、33.4、31.7、29.3、29.2、28.5、27.8、27.1、23.6、20.6、15.
8、14.4、11.3。分析計算値 C₂₂H₃₃NO₃: C 73.50; H 9.25、N 3.90. 実測
値: C 73.23; H 9.29、N 3.78。

【０４５５】 4-メチル-4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オン-17(R)スピロ2'-(6'-オキソ)
テトラヒドロピラン) (69b): 収率、64%; IR (薄層、cm^-1) 1727 (s)、1641 (s)
; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.89 (s、3H、18-CH₃)、0.97 (s、3H、19-CH₃)、2.91 (s、
3H、NMe); ¹³C NMR (CDCl₃、ppm) δ171.9、170.6、93.0、65.6、51.7、49.3、4
7.0、36.4、34.7、33.9、32.9、31.8、29.9、29.4、29.0、27.8、25.2、23.6、2
0.6、15.8、14.4、12.3. 分析、計算値C₂₃H₃₅NO₃: C 73.96; H 9.44、N 3.75.
実測値: C 73.85; H 9.59、N 3.50。

【０４５６】実施例 17F 71a および71bの合成のための一般的方法:フラスコへ化合物69 (1.11 mmol)、
DDQ (1.11 mmol) および無水ジオキサン (8 mL)を投入した。ビス(トリメチルシ
リル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA) (4.56 mmol)をシリンジを通して天下し
た。反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で18 h時間攪拌し、次いで8時間還流した。混合物をCH₂Cl₂ (80 mL)中へ注ぎ、この溶液を飽和NaHCO₃ (2 x 50 mL)
およびブラインにて洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた。溶媒をロータリー
エバポレーターで除き、残渣をフラッシュカラムで精製して生成物を白色固体と
して得た。

【０４５７】 4−アザ−5α-アンドロスト-1-エン-3−オン-17(R)スピロ2'-(6'-オキソ)テト
ラヒドロピラン (71a): 収率、52%; IR (薄層、cm^-1) 1715 (s)、1674 (s)、1
599 (m)。¹H NMRS (CDCl₃) δ 0.95 (s、3H、18-CH₃)、0.96 (s、3H、19-CH₃)、
5.76 (d、1H、J=10.0 Hz、CH=CH)、6.67 (br、s、1H、NH)、6.76 (d、1H、J=10.
0 Hz、CH=CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.0、166.9、151.0、123.0、92.9、59.6 、49.3、47.4、47.2、39.3、35.6、33.8、31.7、29.4、29.1、27.8、25.6、23.7
、20.7、15.7、14.5、11.9。

【０４５８】 4-メチル-4−アザ−5α-アンドロスト-1-エン-3−オン-17(R)スピロ2'-(6'-オ
キソ)テトラヒドロピラン (71b): 収率、25%; IR (薄層、cm^-1) 1725 (s)、166
1 (s)、1604 (m); ¹H NMR (CDCl₃) δ0.92 (s、3H、18-CH₃)、0.98 (s、3H、19-
CH₃)、2.93 (s、3H、NMe)、5.83 (d、1H、J=9.9 Hz、CH=CH)、6.67 (d、1H、J=9
.9 Hz、CH=CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ171.9、165.5、148.5、123.2、92.9、63.7 、49.2、47.6、47.1、39.5、35.0、33.9、31.7、29.6、29.4、27.8、27.6、24.3
、23.6、20.7、15.7、14.5、12.1。

【０４５９】実施例 17G 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-カルボキシブタン-1'−イル}-4-メチル-4−アザ−
5α−アンドロスタン−3−オン (70): アルコール 68c (1.82 g、5.00 mmol)を1
00 mLのアセトンへ溶解し、この溶液を0 ℃へ、アイスバス中で冷却した。ジョーンズ試薬 (0.5 M、25.0 mL、12.5 mmol)を滴下した。次いで飽和NaHCO₃水溶液
(150 mL) および酢酸エチル (100 mL)を添加し、混合物を一晩激しく攪拌した。
２相を分離し、水相を1 M HClを用いて酸性化した。この酸溶液をCH₂Cl₂ にて抽
出(3 x 120 mL)した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでMgS
O₄で乾燥した。溶媒の除去により、生成物を白色固体として得た (1.25 g、3.20
mmol、64%)； IR (薄層、cm^-1) 1704 (s)、1632 (s); ¹H NMR (ピリジン-d₅) δ 1.22 (s、3H、18-CH₃)、1.45 (s、3H、19-CH₃)、8.41 (s、1H、NH); ¹³C NMR
(ピリジン-d₅) δ 176.1、171.4、82.6、60.9、51.5、50.5、47.2、37.5、36.2
、35.9、35.2、34.5、34.0、32.1、29.9、29.4、27.5、26.8、24.2、21.3、15.4
、11.4。

【０４６０】実施例 17H ラクトン 72の合成: 酸70 (100 mg、0.258 mol) の20 mL CH₂Cl₂溶液へ、オキ
サリルクロリド(1.2 eq、42 mL)を０℃、アルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を1時間攪拌した。1時間後、TLCにより酸が検出されないことを確認した。次いでピリジン (4 eq、50 mL)を添加し、混合物を48時間、室温にて攪拌した。生
成物を酢酸エチルで抽出し、MgSO₂ で乾燥し、フラッシュカラムによりCH₂Cl₂/M
eOH (グラジエント、2〜8 %)を溶離液として用いて精製してラクトン 72を白色固体として得た(43 mg、45%); IR (薄層、cm^-1) 1714 (s)、1660 (s); ¹H NMR (
CDCl₃、ppm) δ0.88 (s、3H、18-CH₃)、0.96 (s、3H、19-CH₃)、6.57 (s、1H、N
H); ¹³C NMR (CDCl₃、ppm) δ175.6、172.8、60.7、51.2、48.8、36.1、35.6、3
3.6、33.3、30.9、30.6、29.7、28.5、27.1、24.2、24.1、23.1、22.6、20.6、1
5.3、14.1、11.4。

【０４６１】実施例 18 非置換-A-環-1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ?-ラクトン誘導体の合成スキーム15に合成方法を示す。

【化１４７】

【０４６２】 a: Tf₂O ピリジン b: HCOOH、PPh₃、Pd(OAc)₂、Et₃N c: テトラヒドロ-2-(ブチニルオキシ)-2-H-ピラン、THF、n-BuLi、0℃ d: H₂、10% Pd チャーコール上 e: p-TSA、メタノール、室温 f: 1) ジョーンズ試薬、アセトン; 2) イソプロピルアルコール g: n-BuLi、ジイソプロピルアミン、THF、CH₃I、室温

【０４６３】実施例 18A 3-デオキシ-エストロン (74)

【０４６４】 0℃において、1.0 g (3.7 mmol)のエストロン (73)を50 mLのドライピリジンへ溶解し、1.24 mL (7.4 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物 (Tf₂O)をこの溶液へゆっくり添加した。1 時間後、粗溶液をCuSO₄ (1M)の冷水溶液へ注ぎ、有機相を
同じ溶液で青色が消えるまで洗浄した。次いで、溶液をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、粗エストロン-ト
リフレートを50 mL のドライDMFへ溶解した。得られた混合物へ、1.54 mL (11 m
mol)のEt₃N、0.41 mL (11 mmol)のHCOOH、0.143 mg (0.55 mmol)のPPh₃、および
30.8 mg (0.14 mmol) のPd(OAc)₂を添加した。3時間、室温で置いた後、溶液へH
Cl水溶液(5%)を加えて反応を止め、CH₂Cl₂で抽出した。有機相を水で洗浄し、Mg
SO₄で乾燥し、および溶媒を蒸発乾固させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにて、ヘキサン/EtOAc (9:1)を溶離液として用いて精製し、615 mg (65
% 2段階) の1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (74)を得た。白色固体; I
R ν(フィルム): 1738 (C=O); ¹H NMR (CDCl₃) δ0.94 (s、3H、18-CH₃)、2.94
(m、2H、6-CH₂)、7.16 (m、3H、1-CH、2-CH、3-CH)、7.32 (d、J=5.9 Hz、1H、4
-CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ13.76 (C-18)、21.51 (C-15)、25.61 (C-11)、26.4
2 (C-7)、29.29 (C-6)、31.56 (C-12)、35.77 (C-16)、38.04 (C-8)、44.40 (C-
9)、47.88 (C-13)、50.49 (C-14)、125.22 (C-3)、125.73 (C-2 およびC-1)、12
8.98 (C-4)、136.37 (C-5)、139.62 (C-10)、220.63 (C-17)。

【０４６５】実施例 18B アルコール 75の合成テトラヒドロ-2-(ブチニルオキシ)-2-H-ピラン (0.94 mL、5.9 mmol) の30 mL
ドライTHF溶液へ0℃にて3.53 mL のn-BuLi 1.6 M (5.7 mmol)を添加し、混合物
を40分間攪拌した。3-デオキシ-エストロン (74) (500 mg、1.96 mmol)の10 mL
THF溶液を-78℃にて滴下し、混合物を11時間攪拌した。その後、NaHCO₃ 水溶液(
5%)を添加し、水相をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒のエバポレーションの後、粗化合物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにてヘキサン/EtOAc (9:1)を溶離液として用いて精製し、566 mg (68%)の17
β-ヒドロキシ-17α-[4'-[(テトラヒドロ-2''H-ピラニル)オキシ] ブチニル]-1,
3,5(10)-エストラトリエン (75)を得た。無色オイル; IR ν(フィルム): 3438 (
OH、アルコール)、2233 非常に弱い (C≡C); ¹H NMR (CDCl₃) δ0.88 (s、3H、1
8-CH₃)、2.57 (t、J=7.0 Hz、2H、C≡CCH₂)、2.87 (m、2H、6-CH₂)、3.55 および3.86 (2m、4H、CH₂O(側鎖）およびCH₂O （THP）)、4.68 (sapp、1H、CH (THP)
)、7.13 (m、3H、1-CH、2-CH、3-CH)、7.31 (d、J=6.7 Hz、1H、4-CH); ¹³C N
MR (CDCl₃) δ12.72 (C-18)、19.21 (C-4'' (THP))、20.30 (C-3')、22.76 (C-1
5)、25.37 (C-5'' (THP))、26.18 (C-11)、27.13 (C-7)、29.49 (C-6)、30.48 (
C-3'' (THP))、32.87 (C-12)、38.98 (C-16)、39.14 (C-8)、43.07 (C-9)、47.0
7 (C-13)、49.53 (C-14)、61.95 (C-2'' (THP))、65.78 (C-4')、79.81 (C-17) 、83.07 (C-2')、84.68 (C-1')、98.58 (C-1'' (THP))、125.25 (C-3)、125.47
(C-2)、125.51 (C-1)、128.91 (C-4)、136.62 (C-5)、140.22 (C-10)。

【０４６６】実施例 18C ラクトン 77の合成a) 三重結合の還元(75 -> 78a) 。化合物75 (650 mg、1.6 mmol) のEtOAc溶液へ40 mgのパラジウム（活性化チャ
ーコール上 (10%)）を添加し、混合物を室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌した。
その後、セライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、および蒸発乾固させて化合物7
8aを白色泡状物質として得た。

【０４６７】b) THP基の加水分解 (78a -> 78b)。粗アルコール 78aを60 mLのメタノールへ溶解し、20のof p-TSAを添加した。2
時間、室温で置いた後、水を混合物へ添加し、メタノールをエバポレートし、得
られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。次
いで、溶媒を蒸発乾固させて455 mgの粗ジオール 78bを得た。

【０４６８】c) ジョーンズ酸化とラクトン化(78b -> 77) 粗ジオール 78b (450 mg)を30 mLのアセトンへ溶解し、0.9 mLのジョーンズ試
薬 (2.7M)を0℃で滴下した。滴下終了後、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで2 mL のイソプロピルアルコールを添加し、得られた緑色溶液を蒸発乾固させた。固形物を水およびEtOAcに溶解し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、粗化合物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc (8:2)を溶離液として用いて精製
し、392 mg (65%、three steps)の1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-
(6'-オキソ)テトラヒドロピラン (77)を得た。白色固体; IR ν(KBr): 1732 (
C=O、ラクトン); ¹H NMR (CDCl₃) δ1.03 (s、3H、18-CH₃)、2.88 (m、2H、6-CH ₂ )、7.12 (m、3H、1-CH、2-CH、3-CH)、7.29 (d、J=5.8 Hz、1H、4-CH); ¹³C
NMR (CDCl₃) δ14.03 (C-18)、15.59 (C-2')、23.22 (C-15)、25.54 (C-11)、27
.13 (C-1')、27.63 (C-7)、29.17 (C-6 およびC-3')、31.69 (C-12)、33.67 (C-
16)、38.56 (C-8)、43.83 (C-9)、46.92 (C-13)、48.64 (C-14)、92.93 (C-17) 、124.92 (C-3)、125.39 (C-1およびC-2)、128.70 (C-1)、136.18 (C-10)、139.
56 (C-5)、171.70 (C-4'); EI-HRMS: 計算値 C₂₂H₂₈O₂ 324.20892、実測値324.2
0702。

【０４６９】実施例 18D ラクトン 76aおよび76bの合成 127μL (1.0 mmol)のジイソプロピルアミン、0.5 mL (0.80 mmol)のn-BuLi (1
.6M)および5 mLのドライTHF混合物を0℃で30分間攪拌した。溶液を-78℃へ冷却し、75 mg (0.233 mmol)のラクトン 77 （10 mLのドライTHF溶液）を滴下した。
1時間後、90μLのCH₃Iを添加し、混合物を一晩攪拌し、室温とした。次いで溶液
を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。
溶媒をエバポレートした後、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc (95:5)を溶離液として用いて精製して28 mg (36%、2段階)のモノ-
メチル化ラクトン 76a および33 mg (40%、2段階)のジメチル化ラクトン 76bを得た。

【０４７０】 1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5'-メチル-6'-オキソ)テトラヒド
ロピラン (76a) [主異性体のみ] 白色固体; IR ν(フィルム): 1734 (C=O、ラクトン); ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.02 (s、3H、18-CH₃)、1.25 (d、J=6.8 Hz、3H、
CHCH ₃)、2.56 (m、1H、CHCH₃)、2.87 (m、2H、6-CH₂)、7.12 (m、3H、1-CH、2-C
H、3-CH)、7.29 (d、J=6.1 Hz、1H、4-CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.34 (C-18) 、17.26 (CHCH₃)、23.52 (C-15)、24.44 (C-2')、26.78 (C-11)、27.28 (C-1') 、27.40 (C-7)、29.41 (C-6)、32.01 (C-12)、33.51 (C-3')、34.00 (C-16)、38
.84 (C-8)、44.14 (C-9)、47.21 (C-13)、48.76 (C-14)、92.75 (C-17)、125.22
(C-3)、125.56 (C-1およびC-2)、128.97 (C-4)、135.51 (C-10)、139.87 (C-5)
、175.84 (C-4')。

【０４７１】 1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (76b)。白色固体; IR ν(フィルム): 1724 (C=O、ラクトン)
; ¹H NMR (CDCl₃) δ1.02 (s、3H、18-CH₃)、1.28 (s、6H、2 x CH₃)、2.88 (m 、2H、6-CH₂)、7.13 (m、3H、1-CH、2-CH、3CH)、7.30 (d、J=6.2 Hz、1H、4-CH
); ¹³C NMR (CDCl₃) δ14.41 (C-18)、23.29 (C-15)、25.59 (C-1')、25.84 (C-
11)、27.39 (C-7)、27.54 および27.76 (2x CH₃)、29.42 (C-6)、31.51 (C-12) 、32.02 (C-16)、34.82 (C-2')、37.79 (C-3')、38.87 (C-8)、44.15 (C-9)、47
.25 (C-13)、48.84 (C-14)、93.55 (C-17)、125.21 (C-3)、125.52 (C-2)、125.
56 (C-1)、128.99 (C-4)、135.52 (C-10)、139.87 (C-5)、177.82 (C-4')。

【０４７２】実施例 19 2-ニトロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ?-ラクトン誘導体の合成スキーム16に合成方法を示した。

【化１４８】 a. NaNO₂, HNO₃, AcOH b. TBMSCl, イミダゾール c. HCC(CH₂)₂OTHP, MeLi d
. H₂, Pd/CaCO₃ 3. 5% HCl, MeOH f. ジョーンズ試薬 g. LDA, MeI h. K₂CO ₃ , CH₃OCH₂CH₂Cl, CH3CN, △

【０４７３】実施例 19A 3-ヒドロキシ-2-ニトロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (79a) 表題化合物はStubenrauchおよびKnuppen [2]の方法にて合成した。操作を以下
に説明する。エストロン (37、18.004 g、66.6 mmol)を沸騰(540 mL)に溶解し、50℃になる
まで冷却させた。硝酸混合物を70%硝酸(4.5 mL、70 mmol)、水 (10 mL)および少
量の結晶硝酸ナトリウムから調製し、50℃まで暖め、エストロン溶液へ攪拌しな
がら滴下した。一晩、室温で攪拌した後、黄色沈殿を吸引濾過して92%酢酸水溶液から再結晶化した。4-ニトロ誘導体(6.800 g、32%)をペールイエローの固体と
して得た。IR (ν) 3227 (OH)、2931、2864、1723 (C=O)、1626、1584、1523、1
458、1404、1374、1295、1264、1245、1211、1169、1085、1062、1027、954、93
0、908、881、823、796、719、654、588、556、530、494 cm^-1; ¹H NMR (ピリジン-d5) δ0.85 (3H、s、18'-CH₃)、2.85 (2H、d、6'-CH₂)、5.00 (1H、s、OH)
、7.11 (1H、d、J=8.7 Hz、2'-CH)、7.26 (1H、d、J=8.7 Hz、1'-CH); ¹³C NMR
(ピリジン-d5) δ13.8 (C-18)、21.6 (C-15)、24.4 (C-11)、25.7 (C-7)、26.2
(C-12)、32.0 (C-6)、35.9 (C-16)、37.7 (C-8)、44.0 (C-14)、47.9 (C-13)、
50.1 (C-9)、115.4 (C-2)、128.4 (C-1)、129.0 (C-10)、131.8 (C-5)、148.4 (
C-3)、219.2 (C-17)。

【０４７４】上記反応物の濾液を減圧下でエバポレートし、残渣をEtOH/H₂O 8.5:1.5より再
結晶化した。褐色固体(7.854 g)を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーにて、SiO₂ カラム (EtOAc/ヘキサン、グラジエント 8-20%)を用いて精製し
て純粋な化合物79a (6.284 g、30%)を黄色固体として得た。IR (n): 3300 (OH) 、2933、2864、1737 (C=O)、1630、1562、1522、1480、1431、1372、1311、1252
、1216、1146、1084、1054、1035、1008、905、832、762、722、662、600、520
cm^-1. ¹H NMR (ピリジン-d5) δ 0.85 (3H、s、18'-CH₃)、2.76 (2H、d、6'-CH₂ )、4.99 (1H、s、OH)、6.98 (1H、s、4'-CH)、7.96 (1H、s、1'-CH)。 ¹³C NMR
(ピリジン-d5) δ13.8 (C-18)、21.7 (C-15)、25.8 (C-11)、26.1 (C-7)、29.6
(C-12)、31.9 (C-6)、35.9 (C-16)、37.8 (C-8)、43.5 (C-14)、47.9 (C-13)、5
0.3 (C-9)、119.8 (C-4)、122.2 (C-1)、132.8 (C-10)、147.8 (C-2)、152.6 (C
-3)、219.1 (C-17)。

【０４７５】実施例 19B 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ニトロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-
17−オン (79b) 2-ニトロ-エストロン (79a、1.118g、3.55 mmole)、イミダゾール (0.670g、9
.84 mmole)およびTBDMSCl (0.781g、5.18 mmole)のDMF溶液(50 mL)をAr(g)雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をついで氷/水 (80) mL上へ注いだ。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて(79b)を黄みの粉末として得た(1.447 g 、95%)。 [a]25D +123.9° (c 1.03、CHCl₃); IR (NaCl) 2933、2860、1736 (s
,C=O)、1617、1561、1518、1492、1408、1351、1291、1256、1054、909、832、7
90、697 cm^-1; ¹H NMR δ0.24 (6H、s、Si(CH₃)2)、0.92 (3H、s、18-CH₃)、1.0
1 (9H、s、SiC(CH₃)3)、1.40-1.78 (6H、m)、1.90-2.35 (5H、m)。 2.37-2.60 (
2H、m)、2.90 (2H、m、6-CH₂)、6.67 (1H、s、4-CH)、7.76 (1H,s、1-CH); ¹³C
NMRδ 220.2、147.2、143.8、139.6、133.3、122.6、122.1、50.3、47.9、43.6 、37.8、35.8、31.3、29.4、26.1、25.7、25.6、21.5、18.2、13.8、-4.4。

【０４７６】実施例 19C 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-17β-ヒドロキシ-2-ニトロ-17α-(4'-
(2''-テトラヒドロ-2''H-ピラニルオキシ)-ブチニル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (80) テトラヒドロ-2-(ブチニルオキシ)-2H-ピラン (1.71 mL、10.91 mmole)のドラ
イTHF溶液(75 mL)をAr (g)、-35℃にて攪拌しながら、ここへMeLi 1.4M のエー
テル溶液7.80 mL、10.92 mmoleを滴下した。溶液を45分間攪拌し、その後-35 ℃
にてケトン 79b (1.294 g、3.01 mmole)のドライTHF溶液(20 mL)を添加した。75
分後、氷(20 g)および飽和NaHCO₃ 水溶液(70 mL)を反応混合物へ添加し、水相を
EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下でエバポレートした。粗黄色オイルをSiO₂ (40 g、2:8 Et
OAc/ヘキサン)にて精製して化合物80を黄色泡状物質として得た(1.617 g、92%) 。[α]_D ²⁵ -57.5° (c 0.72、CHCl₃); IR (NaCl) 3423 (ブロード、OH)、2936、
2870、2366、1654、1630、1578、1560、1527、1481、1458、1438、1313、1268、
1121、1080、1032、899、869、761、669 cm^-1; ¹H NMR δ0.23 (6H、s、Si(CH₃ )2)、0.87 (3H、s、18-CH₃)、1.00 (9H、s、SiC(CH₃)₃)、1.20-2.35 (20H、m)、
2.55 (2H、t、J=6.9Hz、CCCH₂)、2.84 (2H、m、6-CH₂)、3.55 (2H、m、鎖のCH₂O
)、3.85 (2H、m、CH₂O (THP))、4.65 (1H、m、CH (THP))、6.65 (1H、s、4-CH) 、7.76 (1H、s、1-CH); ¹³C NMR δ 147.0、144.2、139.5、133.9、122.6、122
.0、98.8、84.5、83.4、79.8、65.8、62.2、49.4、47.1、43.2、38.9、32.6、30
.6、29.6、26.7、26.2、25.6、25.4、22.8、20.4、19.4、18.2、12.7、-4.4。

【０４７７】実施例 19D 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-17β-ヒドロキシ-2-ニトロ-17α-(4'-
(2''-テトラヒドロ-2''H-ピラニルオキシ)-ブチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン(81) 化合物80 (2.00g、3.42 mmol)および5% Pd/CaCO₃ (400 mg) のMeOH溶液(400 m
L)をH₂(g) 雰囲気下 (バルーン)で1時間攪拌した。混合物をついでセライトで濾
過し、濾液をロータリーエバポレーターにかけた。残渣をシリカゲル (2:8 EtOA
c/ヘキサン)上で精製して化合物81を白色泡状固体として得た(1.483 g、74%)。
[α]_D ²⁵ +31.3° (c 0.90、CHCl₃); IR (NaCl) 3458 (ブロード、OH)、2935、2
860、1616、1563、1518 (NO₂)、1491、1408、1348 (NO₂)、1291、1256、1119、1
070、1023、925、893、832、784、672 cm^-1; ¹H NMR δ 0.23 (6H、s、Si(CH₃)2
)、0.91 (3H、s、18-CH₃)、1.00 (9H、s、SiC(CH₃)3)、1.20-2.38 (26H、m)、(2
.85 (2H、m、6-CH₂)、3.48 (2H、m、CH₂Oのchain)、3.83 (2H、m、CH₂O (THP)) 、4.59 (1H、m、CH (THP))、6.65 (1H、s、4-CH)、7.75 (1H、s、1-CH); ¹³C N
MR δ 146.9、144.1、139.4、134.0、122.4、121.9、98.9、83.2、67.6、67.6、
62.4、62.4、49.3、46.6、36.3、34.1、31.3、30.7、30.3、29.5、26.9、26.0、
25.5、25.4、23.3、20.4、19.6、18.1、14.3、-4.4。

【０４７８】実施例 19E 17α-(4'-ヒドロキシブチル)-3,17β-ジヒドロキシ-2-ニトロ-1,3,5(10)-エスト
ラトリエン (82)。化合物81 (300 mg、0.510 mmol) の 5% HCl（MeOH中）溶液(1
0 mL)を室温、アルゴン雰囲気下で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO₃/氷中へ
注ぎ、MeOHを減圧下で蒸発させた。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過および蒸発乾固させた。これにより、粗黄色泡状物質(198 mg、100%)を得た。フラッシュクロマトグラフィー (カラム
にCH₂Cl₂を作用させ、EtOAc/CH₂Cl₂ 2:8、4:6、1:1、6:4、9:1にて溶離)似より精製して化合物82を黄色固体として得た(127.0 mg、64%)。 Rf 0.21 (8:2 EtOA
c/ヘキサン); M.p. 184-6 ℃; [α]²⁶ _D +58.8° (c. 1.00、CHCl); IR (ν) 333
5、2934、2865、1735、1719、1654、1630、1576、1522、1479、1434、1373、130
5、1266、1169、1112、1067、1033、1000、896、874、762、659 cm^-1; ¹H NMR δ 0.90 (3H、s)、3.69 (2H、d、J=5.7 Hz)、6.84 (1H、s)、7.98 (1H、s)、10.
42 (1H、s); ¹³C NMR δ 14.3、19.8、23.3、26.1、26.8、29.8、31.2、33.3、3
4.3、36.1、39.0、43.2、46.5、49.4、61.7、62.8、83.4、118.8、121.4、131.6
、133.7、149.2、152.8。

【０４７９】実施例 19F 2-ニトロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(6'-オキソ)
テトラヒドロピラン (EM-1124) 化合物82 (128 mg、0.33mmole) のアセトン溶液(25 mL)へ0 ℃で最初に1.1当量のジョーンズ試薬 (1.25 M、0.29 mL、0.80 mmol)をゆっくり添加した。オレンジ色の溶液を0.5時間攪拌し、次いで第2の当量を添加した。暗色溶液をさらに
0.5時間攪拌し、次いでイソプロパノールでクエンチした(緑沈殿が生成した)。
混合物を10分間攪拌した。次いでセライトで濾過し、濾液をロータリーエバポレ
ーターにかけた。残渣をEtOAcに取り飽和NaHCO₃ 水溶液、H₂O、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、回転させた。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー SiO₂ (3:7 EtOAc/ヘキサン)で精製してEM-1124 (108 mg、85%)を黄色固体として得た。 M.p. 213 ℃; [α]_D ²⁵ +90.0° (c 0.70、CHCl₃); IR (NaCl
) 3198、2934、2876、2245、1720 (s,C=O、ラクトン)、1630、1577、1522、1480
、1434、1378、1314、1267、1234、1199、1169、1151、1120、1070、1036、1024
、992、914、851、759、732、662、585 cm^-1; ¹H NMR δ 1.02 (3H、s、18-CH₃ )、1.20-2.23 (16H、m)、2.25-2.65 (3H、m)、2.90 (2H、m、6-CH₂)、6.85 (1H 、s、4-CH)、7.97 (1H、s、1-CH)、10.41 (1H、s、OH フェノール); ¹³C NMR δ
171.9、152.8、148.9、133.3、131.7、121.5、118.9、93.0、48.8、47.1、43.1 、38.4、33.9、31.6、29.7、29.4、27.9、26.8、25.8、23.4、15.8、14.2。

【０４８０】実施例 19G 2-ニトロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(5'-メチル-
6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1126、EM-1131) LDAを以下の通り調製した:ジイソプロピルアミン(92 μL、71 mg、0.70 mmol)
のドライTHF溶液(5 mL)へ、-78 ℃、Ar(g)、攪拌下で n-BuLi (1.2 M/ヘキサン、580 μL、0.68 mmol)を添加し、溶液をついで0 ℃で25分間攪拌した。次いで
-78℃へ冷却した。EM-1124 (66 mg、0.17 mmol)のドライTHF溶液(5 mL)を添加し
、得られた暗オレンジ色の溶液を30分間攪拌した。ドライHMPA (2 mL)を添加し、15分後、MeI (107 μL、243 mg、1.71 mmol)を添加した。溶液をさらに4時間攪拌した。反応は飽和NH₄Cl水溶液にて止め、EtOAcで抽出した。有機相を1 MCuS
O₄ 水溶液(4×)、H₂O、1M Na₂SO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)、濾過し、ロータリーエバポレーターにかけて粗固形物を得た(103 mg)。フラッシュ
クロマトグラフィー SiO₂ (1:9 --> 2:8 EtOAc/ヘキサン)により精製して最初に
EM-1126 (11 mg、16%)が得られ、すぐに続いてEM-1131 (34 mg、34%)が、両方と
も黄色固体として得られる。 EM-1126: M.p. 204-6 ℃; [α]_D ²⁵ +73.4 ° (
c 1.67、CDCl₃); IR ν 3422 (br、OH)、2937、2874、1725 (vs、CO)、1630、15
77、1525、1479、1458、1432、1378、1311、1269、1249、1205、1188、1150、11
18、1088、1071、1007、990、934、896、760、731、668、585、495 cm^-1; ¹H N
MR δ 1.03 (3H、s)、1.30 (3H、d、J=7.1 Hz)、1.31-1.77 (10H、m)、1.89-2.0
3 (5H、m)、2.15 (1H、td、J=7.1 Hz、J'=5.0 Hz)、2.30-2.50 (2H、m)、2.90 (
2H、dd、J=8.3 Hz、J'=4.9 Hz)、6.85、(1H、s)、7.98 (1H、s)、10.43 (1H、s 、OH); ¹³C NMR δ 174.8、152.9、149.0、133.4、131.7、121.5、118.9、93.4 、48.7、47.1、43.1、38.5、36.2、34.6、31.6、29.7、28.6、26.9、25.9、25.2
、23.4、17.4、14.4。

【０４８１】 EM-1131 (5'-エピマーのEM-1126、実際のコンフィギュレーションは決定していない): M.p. 206-8 ℃; [α]_D ²⁵ +62.6 ° (c 0.68、CDCl₃); IR ν 3422 (br
、OH)、3192、2934、2876、2858、2824、1721 (vs、CO)、1631、1578、1522、14
82、1458、1436、1377、1314、1271、1237、1204、1173、1120、1103、1082、10
51、1019、1002、933、901、877、860、759、663、638、600、495 cm^-1; ¹H NM
Rδ 1.01 (3H、s)、1.24 (3H、d、J=7.0 Hz)、1.31-1.80 (10H、m)、1.89-2.20
(6H、m)、2.35 (1H、br s)、2.55 (1H、sextuplet、J=7.5 Hz)、2.89 (2H、t、J
=5.2 Hz)、6.84 (1H、s)、7.96 (1H、s)、10.41 (H、s、OH) ; ¹³C NMRδ175.8 、152.8、148.9、133.3、131.6、121.4、118.8、92.5、77.4、77.0、76.6、48.5
、47.0、43.0、38.4、33.8、33.4、31.6、29.7、27.16、26.7、25.8、24.3、23.
6、17.2、14.3。

【０４８２】実施例 19H 2-ニトロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメ
チル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1125) LDAは以下の方法により調製した: ジイソプロピルアミン (206 μL、159 mg、
1.57 mmol)のドライTHF溶液(12 mL)を-78 ℃、Ar(g)雰囲気下で攪拌しているところへn-BuLi (1.2 M/Hexane、1,28 mL、1.53 mmol)を添加し、溶液を次いで0℃
で20分間攪拌した。次いで -78 ℃まで冷却した。EM-1126 と EM-1131 (153 mg 、0.38 mmol)の混合物のドライTHF溶液(10 mL)を添加し、得られた暗オレンジ溶
液を次いで20分間攪拌した。ドライHMPA (4.7 mL)を添加し、15分後にMeI (238
μL、544 mg、3.83 mmol)を添加した。溶液をついで5分間攪拌し、-30℃まで暖め、さらに1時間攪拌した。反応を飽和NH₄Cl水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相はブライン (6×)、1M Na₂SO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO₄ )、濾過およびロータリーエバポレーターにかけて粗液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーの SiO₂ (1:9 --> 2:8 EtOAc/ヘキサン) によって精製して E
M-1125 (82 mg、52%) 黄色固体として得た。 M.p. 195-7 ℃; [α]_D ²⁵ +72.8
° (c 1.61、CDCl₃); IR ν 3421 (br、OH)、3194、2954、2927、2873、1718 (
vs、CO)、1631、1578、1523、1476、1458、1438、1386、1312、1298、1271、120
4、1151、1118、1059、1032、1016、931、898、872、855、758、663、595 cm^-1;
¹H NMR δ1.02 (3H、s)、1.28 (6H、s)、1.32-1.77 (10H、m)、1.85-2.15 (6
H、m)、2.36 (1H、br s)、2.89 (2H、dd、J=8.2 Hz、J'=4.9 Hz)、6.85 (1H、s)
、7.97 (1H、s)、10.42 (H、s、OH); ¹³C NMR δ 177.7、152.8、149.0、133.3
、131.7、121.5、118.9、93.4、48.6、47.1、43.1、38.5、37.8、34.7、31.6、3
1.5、29.7、27.7(4)、27.6(8)、26.7、25.9、25.5、23.3、14.4。

【０４８３】実施例 19I 2-ニトロ-3-メチルチオエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピ
ロ2'-(6'-オキソ) テトラヒドロピラン (EM-1118) EM-1124 (40 mg、0.117 mmol)の無水アセトニトリル溶液(20 mL)へ室温、Ar(g
)雰囲気下でK₂CO₃ (16 mg、0.117 mmol)、クロロエチルメチルスルフィド (39m
g、35 mL、0.350 mmol)を添加した。溶液を還流した（44時間）。アセトニトリル溶液を蒸発乾固し、酢酸エチル (40 mL)を添加した。有機相を水、ブラインで洗浄し、MgSO₄ で乾燥して粗生成物を得た(49 mg)。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(SiO₂、3 g) にて酢酸エチル/ヘキサン (2:8)を溶離
液として精製してEM-1118 (35 mg、70%)を得た; IR (ν) 2921、1727、1608、15
76、1499、1466、1438、1382、1348、1330、1310、1280、1236、1187、1159、11
00、1067、1036、992、931、914、860、818、731 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ1.0
1 (3H、s)、1.25-2.57 (19H、m)、2.20 (3H、s) 2.85 (4H、t、J=6.88 Hz)、4.1
2 (2H、t、J=6.74 Hz)、6.62 (1H、d、J=2.49 Hz)、6.71 (1H、dd、J1=2.58 Hz
J2=5.89 Hz)、7.19 (1H、d、J=8.54 Hz); ¹³C NMR(CDCl₃) δ14.8、15.9、16.2
、23.5、26.1、27.5、28.0、29.5、29.7、32.0、33.1、34.0、39.1、43.7、47.3
、48.9、67.4、93.3、112.1、114.6、126.3、132.6、137.9、156.5、172.1。

【０４８４】実施例 20 3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'
-オキソ) テトラヒドロピラン (89)の合成スキーム17に合成方法を示した。

【化１４９】

【０４８５】 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (83
) エーテルをエストロン (37) から Pelletierら(Steroids 59: 536-547、1994)
の方法により調製した。 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-17β-ヒドロキシ-17α-{4'-(2"-テトラヒド
ロ-2"H-ピラニル)ブチン-1'−イル}-1,3,5(10)-エストラトリエン (84) 溶液HC≡C(CH₂)₂OTHP (18.3 mL、117 mmol)のドライTHF溶液(600 mL)へ0℃にてn-ブチルリチウム (43.7 mL、109 mmol)を滴下し、混合物を90分攪拌した。混
合物を-78 ℃へ冷却し、TBDMS-エストロン 37 (15 g、39 mmol)のTHF溶液(500 m
L)を滴下した。次いで反応混合物を室温とし、15時間攪拌した。溶媒の半量(体積)をエバポレートし、200 mLの水を添加した。混合物をEtOAcで抽出(3 x 200 m
L)し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフを用い、ヘキサン/EtOAc (9/1)を溶離液として精製して15.1 g (72%)の生成物を得た; IR (NaCl cm^-1) 3432、2934、2858、1607 、1495、1287、1256、1033、958、839; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 7.12 (d、
1H、J=8.4 Hz)、6.62 (dd、1H、J=2.4、8.4 Hz)、6.54 (d、1H、J=2.2 Hz)、4.6
6 (br.s.、1H)、3.89-3.79 (m、2H)、3.56-3.50 (m、2H)、2.79 (br.s.、2H)、2
.56 (t、2H、J=7.0 Hz)、2.35-2.17 (m、3H)、2.07-1.23 (m、17H)、0.98 (s、9
H)、0.87 (s、3H、18-Me)、0.19 (s、6H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 153.3 、137.8、133.0、126.1、119.9、117.1、98.7、84.7、83.2、80.0、65.8、62.1 、49.5、47.2、43.7、39.4、39.0、32.9、30.6、29.7、27.3、26.4、25.7、25.4
、22.8、20.3、19.3、18.1、12.8、-4.4。

【０４８６】 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ 17β-ヒドロキシ-17α-{4'-(2"-テトラヒドロ
-2"H-ピラニル)ブタン-1'−イル}-1,3,5(10)-エストラトリエン (85) 5% パラジウム(活性炭素上）(1.5 g、10% wt)を溶液アルキン84 (15.1 g、 28
mmol) の EtOAc溶液(500 mL)へ室温にて添加した。フラスコへH₂を3回パージし
(H₂後吸引)その後 1 気圧のH₂下で攪拌した。反応はTLCでモニターした。3時間後、混合物をセライト栓を濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗生成物を次のステ
ップへ、更に精製することなく用いた; IR (NaCl、cm^-1) 3474、2935、2858、16
07、1570、1496、1471、1286、1257、1156、1137、1119、1033、954、839、780;
¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ7.12 (d、1H、J=8.4 Hz)、6.62 (dd、1H、J=2.1、
8.4 Hz)、6.55 (s、1H)、4.59 (br.s.、1H)、3.92-3.73 (m、2H)、3.55-3.38 (m
、2H)、2.82-2.77 (m、2H)、2.30-1.33 (m、26H)、0.97 (s、9H)、0.90 (s、3H 、18-Me)、0.18 (s、6H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ153.27、137.81、133.08
、126.02、119.87、117.06、(98.90、98.84)、83.38、67.61、62.33、49.50、46
.67、43.81、39.58、36.35、34.28、31.60、30.75、30.36、29.62、27.51、26.2
6、25.67、25.47、23.37、20.45、19.66、18.12、14.35、-4.43。

【０４８７】 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ 17β-ヒドロキシ-17α-(4'-ヒドロキシブタ
ン-1'−イル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (86) THP エーテル 85 (15.1 g、28 mmol)のMeOH溶液(400 mL)へ、p-トルエンスルホン酸モノハイドレート(150 mg、0.8 mmol)を添加し、反応物を5時間の間攪拌した。飽和ＮaHCO₃ (100 mL)を添加し、ロータリーエバポレーターにて溶媒の体
積を半分とした。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し
(MgSO₄) 蒸発乾固した。粗生成物を更に精製せずに次のステップに用いた; IR (
NaCl、cm^-1) 3356、2931、2858、1608、1496、1471、1286、1256、954、839、78
0; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ7.12 (d、1H、J=8.5 Hz)、6.61 (dd、1H、J=2.5
、8.5 Hz)、6.55 (s、1H)、3.69 (br.d、2H、J=5.2 Hz)、2.82-2.78 (m、2H)、2
.35-2.26 (m、1H)、2.20-1.94 (m、2H)、1.90-1.81 (m、1H)、1.62-1.22 (m、17
H)、0.98 (s、9H)、0.90 (s、3H、18-Me)、0.19 (s、6H); ¹³C NMR (75 MHz、CD
Cl₃) δ153.27、137.81、133.05、126.02、119.89、117.09、83.59、62.56、49.
50、46.69、48.81、39.58、35.98、34.32、33.20、31.61、29.62、27.51、26.26
、25.68、23.37、19.74、18.14、14.36、-4.40。

【０４８８】 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2
'-(6'-オキソ) テトラヒドロピラン (87) ジオール 86 (12.5 g、27 mmol)のアセトン溶液(500 mL)０℃へ、2.7 Mのジョ
ーンズ試薬(15.1 mL、41 mmol)を滴下した。反応物は30分間攪拌した。 2-プロ
パノール(100 mL)を添加し、次いで飽和NaHCO₃溶液(200 mL)を加えた。ロータリーエバポレーターにて溶媒の体積を半分とした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄) 、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフを用い、ヘキサン/アセトン (6/1)によって精製し、8.
6 gのラクトンを得た (68% 収率 for 3 steps); IR (NaCl、cm^-1): 2960、2930 、2857、1732、1607、1496、1284、1264、1244、1037、958、840; ¹H NMR (300
MHz、CDCl₃) δ7.11 (d、1H、J=8.4 Hz)、6.61 (dd、1H、J=2.3、8.4Hz)、6.56
(s、1H)、2.85-2.79 (m、2H)、2.58-2.39 (m、2H)、2.38-2.25 (m、1H)、2.21-2
.10 (m、1H)、2.03-1.27 (m、15H)、1.02 (s、3H、18-Me)、0.97 (s、9H)、0.18
(s、6H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 172.00、153.36、137.63、132.62、126
.02、119.92、117.19、93.25、48.88、47.26、43.68、39.05、33.98、31.96、29
.50、29.48、27.94、27.46、25.98、25.67、23.48、18.12、15.87、14.30、-4.4
3。

【０４８９】 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2
'-(5'-5'-ジメチル-6'-オキソ) テトラヒドロピラン(88) 1Lの乾燥フラスコ（アルゴン雰囲気下）中に、ラクトン 87 (8.6 g、19 mmol)
のドライTHF溶液(300 mL)を投入し、0℃へ冷却した。1MのLiHMDS溶液(47.3 mL、
47.3 mmol)を滴下した。混合物を15分、0℃で攪拌し、-78℃へ冷却し、次いでヨ
ウ化メチル(5.9 mL、79 mmol)を添加した。反応物を1時間、この温度で攪拌し、
その後2時間かけて室温とした。飽和NH₄Cl溶液(200 mL)を添加し、混合物をEtOA
cで抽出した。有機層を飽和Na₂S₂O₃溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO₄)し、
減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフを用いてヘキサン/アセトン (5
/1)を溶離液として精製して、7.4 g (81%)のジメチル化合物を得た; IR (NaCl 、cm^-1) 2954、2930、2858、1725、1496、1287、1258、1150、1137、956、840; ¹ H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ7.11 (d、1H、J=8.5Hz)、6.62 (dd、1H、J=2.4、8.
5Hz)、6.55 (d、1H、J=2.1Hz)、2.81-2.78 (m、2H)、2.36-2.28 (m、1H)、2.20-
1.38 (m、16H)、1.28 (s、3H)、1.27 (s、3H)、1.02 (s、3H、18-Me)、0.97 (s 、9H)、0.18 (s、6H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 177.79、153.33、137.62、
132.62、125.99、119.90、117.14、93.66、48.67、47.24、43.65、39.06、37.74
、34.79、31.96、31.56、29.50、27.73、27.61、27.42、26.01、25.65、25.55、
23.26、18.11、14.42、-4.43。

【０４９０】 1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'- オキソ) テトラヒドロピラン (89):シリルエーテル 88 (7.1 g、14.7 mmol)のTH
F溶液(300 mL)0℃へ、1M溶液のTBAF (17.6 mL、17.6 mmol)を滴下し、反応物を
15分間攪拌した。氷水 (200 mL)を添加して化合物を沈殿させた。フラスコをロータリーエバポレーターへ置き、THFの体積を減少させ、次いでアイスバス上へ置いた。沈殿を濾過で集め、冷水で洗浄し、オーブン(30℃)で24時間乾燥させ、
5.4 g (100%)の3-OH 化合物を得る; IR (NaCl、cm^-1): 3357、2932、2871、1695
、1287、1158; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 7.14 (d、1H、J=8.4Hz)、6.63 (dd
、1H、J=2.6、8.4 Hz)、6.55 (d、1H、J=2.6Hz)、4.62 (br.s、1H、OH)、2.81-2
.79 (m、2H)、2.38-2.29 (m、1H)、2.20-1.81 (m、5H)、1.76-1.31 (m、11H)、1
.29 (s、3H)、1.28 (s、3H)、1.01 (s、3H、18-Me); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃)
δ178.06、153.52、138.08、132.19、126.42、115.26、112.74、93.80、48.69、
47.29、43.65、39.14、37.81、34.84、31.98、31.61、29.53、27.76、27.64、27
.39、26.12、25.59、23.29、14.43。

【０４９１】実施例 21 3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'
-オキソ)テトラヒドロピラン-3-誘導体の合成合成方法をスキーム18に示した。

【化１５０】

【０４９２】実施例 21A 3-エトキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'
-オキソ)-テトラヒドロピラン (EM-1369)の合成。ラクトン 89 (50 mg、0.136 mmol)の無水THF溶液(10 ml)へ、アルゴン雰囲気下にてK₂CO₃ (26 mg、0.190 mmol)、18-クラウン-6 (14 mg、0.054 mmol)およびブ
ロモエタン (303 μl、4.08 mmol)を添加した。この溶液を、24時間還流し、水
(10 ml)を添加して生成物を酢酸エチルで抽出(2 x 20 ml)し、ブラインで洗浄、
MgSO₄にて乾燥させた。溶媒をエバポレートした後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にて、酢酸エチル / ヘキサン (1:9)を溶離液として用いて精製して純粋なEM-1369を得た。白色固体; 59% 収率; IR (フィルム
NaCl) δ 2930、2872、1732、1608、1573、1500、1477、1455、1385、1309、123
6、1149、1137、1114、1051、1017; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 1.02 (s、3H
、18-CH₃)、1.28 (2s、6H、2 x CH₃)、1.30〜2.36 (m、17H)、1.39 (t、J = 7.0
Hz、3H、CH₃CH₂O)、2.84 (m、2H、6-CH₂)、4.00 (q、J = 7.0 Hz、2H、CH₃CH₂O
)、6.62 (d、J = 2.5 Hz、1H、4-CH)、6.70 (dd、J1 = 2.5 HzおよびJ2 = 8.5 H
z、1H、2-CH)、7.19 (d、J = 8.5 Hz、1H、1-CH); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ
14.44、14.91、23.30、25.61、26.11、27.48、27.66、27.77、29.73、31.63、3
2.01、34.85、37.80、39.17、43.69、47.30、48.71、63.31、93.70、112.05、11
4.50、126.21、132.10、137.76、156.88、177.85; HRMS 計算値C₂₆H₃₇O₃ (M⁺ +
H): 397.27426、実測: 397.27520.

【０４９３】実施例 21B EM-1368-CS、EM-1389-CS、およびEM-1390-CSの典型的合成方法ラクトン 89 (0.20 mmol)の無水アセトニトリル溶液(20 ml)へ、アルゴン雰囲
気下K₂CO₃ (0.20 mmol)を添加した。適当な親電子性物質 (16.0 mmol) (クロロエチルメチルエーテル、2-ジメチルアミノエチルクロライド.HCl、および1-(2- クロロ-エチル)-ピペリジン.HCl)。溶液を還流した（56時間）。アセトニトリル
を蒸発乾固し、酢酸エチル (40 ml)を次いで添加した。有機相を水、ブラインで
洗浄し、MgSO₄ で乾燥して粗生成物を得、これらをフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）にて溶離液として、酢酸エチル / ヘキサン (1:9)を用いて精製してEM-1368CSを、およびCH₂Cl₂ / Et3N (95.5:0.5)を用いて精製してEM-1389
CSおよびEM-1390CSを得た。

【０４９４】 3-メトキシエトキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)-テトラヒドロピラン (EM-1368-CS) 白色固体; 74% 収率; IR (フィルム NaCl) δ 2930、2873、1722、1609、1574
、1499、1455、1385、1309、1237、1201、1135、1064、1032、1017; ¹H NMR (3
00 MHz、CDCl₃) δ 1.02 (s、3H、18-CH₃)、1.28 (2s、6H、2 x CH₃)、1.30〜2.
35 (m、17H)、2.85 (m、2H、6-CH₂)、3.44 (s、3H、OCH₃)、3.73 (t、J = 4.7 H
z、2H、CH₃OCH₂CH₂O)、4.09 (t、J = 4.7 Hz、2H、CH₃OCH₂CH₂O)、6.66 (d、J =
2.5 Hz、1H、4-CH)、6.73 (dd、J1 = 2.5 HzおよびJ2 = 8.6 Hz、1H、2-CH)、7
.19 (d、J = 8.6 Hz、1H、1-CH); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) ? 14.44、23.29、2
5.61、26.09、27.45、27.66、27.76、29.71、31.62、31.99、34.85、37.79、39.
14、43.67、47.29、48.70、59.16、67.20、71.12、93.70、112.16、114.67、126
.21、132.49、137.78、156.72、177.85; HRMS 計算値 C₂₇H₃₉O₄ (M+ + H): 427.
28482、実測: 427.28690.

【０４９５】 3-(N,N-ジメチルアミノエチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-
(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)-テトラヒドロピラン (EM-1389-CS) 白色固体; 40% 収率; IR (フィルム NaCl) δ 2936、2871、2819、2770、1723
、1609、1575、1499、1456、1385、1309、1290、1256、1238、1202、1149、1032
; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.01 (s、3H、18-CH₃)、1.28 (2s、6H、2 x CH₃)
、1.30〜2.20 (m、17H)、2.33 (s、6H、(CH₃)2N)、2.71 (t、J = 5.8 Hz、2H、N
CH₂CH₂O)、2.83 (m、2H、6-CH₂)、4.04 (t、J = 5.8 Hz、2H、NCH₂CH₂O)、6.65
(d、J = 2.4 Hz、1H、4-CH)、6.73 (dd、J1 = 2.7 HzおよびJ2 = 8.6 Hz、1H、2
-CH)、7.19 (d、J = 8.6 Hz、1H、1-CH); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 14.45、
23.30、25.62、26.11、27.46、27.67、27.77、29.73、31.64、32.01、34.86、37
.79、39.16、43.70、45.87、47.30、48.72、58.35、65.92、93.71、112.13、114
.59、126.21、132.34、137.79、156.79、177.85; HRMS 計算値 C28H4₂O3N (M+ +
H): 440.31647、実測: 440.31520。

【０４９６】 3-(N-ピペリジル-エチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5
'-ジメチル-6'-オキソ)-テトラヒドロピラン (EM-1390-CS) 白色固体; 69% 収率; IR (フィルム NaCl) δ2933、2871、2783、1724、1609 、1574、1499、1455、1385、1308、1290、1256、1236、1202、1148、1136、1033
; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 1.01 (s、3H、18-CH₃)、1.28 (2s、6H、2 x CH₃ )、1.30〜2.40 (m、17H)、2.50 (m、4H、(CH₂)2N)、2.76 (t、J = 6.2 Hz、2H、
NCH₂CH₂O)、2.84 (m、2H、6-CH₂)、4.08 (t、J = 6.2 Hz、2H、NCH₂CH₂O)、6.63
(d、J = 2.6 Hz、1H、4-CH)、6.71 (dd、J1 = 2.6 HzおよびJ2 = 8.6 Hz、1H、
2-CH)、7.18 (d、J = 8.6 Hz、1H、1-CH); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.46、
23.31、24.18、25.63、25.92、26.13、27.47、27.68、27.79、29.74、31.65、32
.02、34.87、37.81、39.17、43.71、47.32、48.73、55.00、57.98、65.83、93.7
0、112.14、114.60、126.23、132.32、137.81、156.72、177.87; HRMS 計算値 C ₃₁ H₄₆O₃N (M+ + H): 480.34778、実測: 480.34550。

【０４９７】実施例 22 2-クロロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ?-ラクトン誘導体の合成スキーム19に合成方法を示した。

【化１５１】 a. PhSeCl, CHCl₃, b. NCS, CHCl₃, c. Cs₂CO₃, CH₃OCH₂CH₂Cl, CH₃CN, NaI

【０４９８】実施例 22A 3-ヒドロキシ-2-フェニルセレネニル-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピ
ロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ) テトラヒドロピラン (90) 3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-
6'-オキソ)テトラヒドロピラン (89) (406 mg、1.10 mmol)およびフェニルセレネニルクロライド(253 mg、1.32 mmol)のドライCHCl₃溶液(24 mL)を、アルゴン(
g)雰囲気下 0℃で1時間攪拌し、室温で一晩置いた。得られた黄色溶液を氷/H₂O
へ注ぎCH₂Cl₂ (3x)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(コットンプラグ)し、ロータリーエバポレーターにかけて粗泡状固形物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー (SiO₂)を用い1:9 EtOAc/ヘキサンを溶離液とする精製により化合物90 (3
53 mg、61%)をその 4-異性体 (86 mg、15%)と共に得た。化合物90: [α]²⁵ _D +
77.7 ° (c 1.14、CHCl₃); IR ν3366、3050、2965、2928、2869、1709、1603 、1576、1550、1458、1438、1384、1349、1310、1294、1262、1202、1157、1141
、1114、1065、1017、984、892、845、736、689、665、593、555、498、460 cm^- ¹ ; ¹H NMR(CDCl₃) δ 1.02 (3H、s)、1.27(9) (3H、s)、1.28(4) (3H、s)、1.2
7-1.80 (11H、m)、1.88-2.28 (6H、m)、2.87 (2H、t、J= 4.8 Hz)、6.24 (1H、s
、OH)、6.80 (1H、s)、7.21 (5H、br s)、7.52 (1H、s); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 14
.4、23.3、25.5、26.1、27.2、27.6、27.7、29.5、31.5、31.8、34.7、37.7、38
.9、43.4、47.2、48.6、93.6、111.6、114.7、126.5、129.2(6)、129.3(4)、131
.2、133.3、134.7、141.4、154.4、177.8。

【０４９９】実施例 22B 2-クロロ-3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-
ジメチル-6'-オキソ) テトラヒドロピラン (91)。化合物90 (347 mg、0.66 mmol)およびN-クロロスクシンイミド(177 mg、1.33
mmol)のドライCHCl₃溶液(30 mL)を、Ar(g)雰囲気下、0 ℃で30分間攪拌した。溶
液を氷/H₂O中へ注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した(3x)。合わせた有機相を乾燥(コットンプラグ)し、次いでロータリーエバポレーターにかけて粗固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー (SiO₂)を用い、1:9 EtOAc/ヘキサンを溶離液として化合物91 (104 mg、39%)を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ1.01 (3H、s) 、1.28 (6H、s)、1.25-1.75 (11H、m)、1.85-2.28 (6H、m)、2.80 (2H、dd、J'=
8.7 Hz、J''=3.9 Hz)、5.39 (1H、br s、OH)、6.73 (1H、s)、7.19 (1H、s); ¹ ³ C NMR(CDCl₃) δ14.4、23.3、25.6、26.1、27.2、27.7、27.8、29.1、31.6、31
.9、34.8、37.8、38.8、43.5、47.3、48.6、93.6、116.0、117.1、125.6、133.5
、137.2、149.0、177.8。

【０５００】実施例 22C 2-クロロ-3-メチルオキシエチルオキシ--1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R) スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ) テトラヒドロピラン (EM-1371) 化合物91 (95 mg、0.24 mmol)、Cs2CO₃ (230 mg、0.70 mmol) 2-クロロエチル
メチルエーテル (1.72 mL、1.78 g、18.86 mmol)およびNaI (4 mg、0.02 mmol) のアセトニトリル (45 mL)中の混合物を4時間還流した。溶媒をロータリーエバポレーターにかけ、残渣をH₂O/CH₂Cl₂に溶解した。水相をCH₂Cl₂ で抽出(3x)し
た。合わせた有機相を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次いでロータリーエバポレーターにかけた。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂)を用い、 1:9〜2
:8 EtOAc/ヘキサンを溶離液として精製してEM-1371 (73 mg、67%)を白色固体として得た。IR ν 2982、2963、2927、2880、1718、1654、1598、1499、1458、13
97、1387、1364、1323、1307、1286、1259、1247、1210、1151、1125、1059、10
32、1018、987、928、885、866、738、669 cm -1; ¹H NMR (CDCl₃) δ1.02 (3
H、s)、1.28 (6H、s)、1.29-1.75 (11H、m)、1.85-2.35 (6H、m)、2.80 (2H、br
t、J=5.0 Hz)、3.48 (3H、s)、3.78 (2H、t、J=5.2 Hz)、4.14 (2H、t、J=5.2
Hz)、6.66 (1H、s)、7.25 (1H、s); ¹³C NMR(CDCl₃) δ14.4、23.2、25.5、26.
0、27.2、27.6、27.7、29.3、31.5、31.9、34.7、37.7、38.7、43.4、47.2、48.
5、59.3、68.9、70.8、93.5、114.5、120.3、127.0、133.7、136.1、152.1、177
.7。

【０５０１】実施例 23 3-ヒドロキシ-2,4-ジハロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ(ジメチル- δ-ラクトン)誘導体スキーム20に合成方法を示した。

【化１５２】

【０５０２】実施例 23A 2,4-ジハロ-3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5
'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (92) アルゴン雰囲気下、3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2
'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (89)およびN-ハロスクシンイミド(2当量)の無水クロロホルム溶液(1.3% W/V)を室温で1.5時間攪拌し、反応
混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー (ヘキサン-酢酸エチル 32-1〜ヘキサン-酢酸エチル 9-1)にて精製して化合物
92 (e.g.、EM-1382-CS、X=Br、62%)を得た; IR (NaCl) 3197、2936、2872、1694
、1466、1387、1297、1154 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、 CDCl₃) δ1.01 (s、3H)、
1.29 (s、6H)、1.35-2.35 (m、17H)、2.65 (m、1H)、2.88 (dd、J=6.1および18.
0 Hz、1H)、5.83 (s、1H)、7.40 (s、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 14.35 、23.25、25.55、26.29、27.39、27.69、27.76、30.98、31.58、31.77、34.76、
37.80、38.12、43.59、47.11、48.50、93.44、106.36、113.21、128.45、135.23
、136.51、147.17、177.75。

【０５０３】実施例 23B 3-置換-2,4-ジハロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメ
チル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (93) 方法 A: アルゴン雰囲気下、化合物92、無水炭酸カリウム(1.2当量)およびヨ
ウ化アルキル(2.0当量) のジメチルホルムアミド溶液(3.3% W/V)を30℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。有機相をブラインでクエンチし、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ー (ヘキサン-酢酸エチル 49-1〜ヘキサン-酢酸エチル 19-1)にて精製して化合物93 (e.g.、EM-1385-CS、X=Br、R=Me、78%)を得た; IR (NaCl) 2935、2870、17
20、1462、1384、1298、1150 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.01 (s、3H) 、1.29 (s、6H)、1.30-2.35 (m、17H)、2.68 (m、1H)、2.88 (dd、J=5.6 および
18.2 Hz、1H)、3.86 (s、3H)、7.45 (s、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.3
6、23.28、25.59、26.24、27.45、27.72、27.80、31.07、31.62、31.84、34.79 、37.84、37.99、43.87、47.11、48.63、60.38、93.45、114.48、121.45、129.0
7、137.31、139.26、151.96、177.75。

【０５０４】方法 B: アルゴン雰囲気下、化合物92、トリフェニルホスフィン (6当量) と
(6当量)のTHF溶液(1.5% W/V)を0 ℃に冷却し、ジエチルアゾカルボキシレート(6
当量)を作用させた。溶液を室温に暖め、2時間攪拌し、エバポレートした。粗混
合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 19-1)にて精製して化合物93 (e.g.、EM-1387、X=Br、R=アリル、72%)を得た; IR (ニート) 2937 、2871、1722、1453、1386 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.01 (s、3H)、1
.28 (s、6H)、1.30-2.35 (m、17H)、2.68 (m、1H)、2.88 (dd、J=5.8および18.0
Hz、1H)、4.50 (d、J=5.6 Hz、2H)、5.30 (dd、J=1.3および10.3 Hz、1H)、5.4
6 (dd、J=1.3および17.0 Hz、1H)、6.18 (m、1H)、7.45 (s、1H); ¹³C NMR (75
MHz、CDCl₃) ? 14.35、23.26、25.56、26.20、27.42、27.69、27.77、31.09、31
.59、31.81、34.76、37.81、37.93、43.84、47.08、48.60、73.79、93.42、114.
76、118.41、121.73、129.04、133.20、137.24、139.21、150.86、177.72。

【０５０５】実施例 24 2-フルオロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17-ジメチル-δ-ラクトン誘導体スキーム21に合成方法を示した。

【化１５３】ａ．K₂CO₃, NaI, CH₃OCH₂CH₂Cl, CH₃CN, △ b. Na₂S₂O₄, NaOH, アセトン, H₂O
c. BF₃-OEt, t-BuONO d. HCC(CH₂)₂OTHP, MeLi e. H₂ Pd/CaCO₃, MeOH f.
PTSA, MeOH g. ジョーンズ試薬 h. LiHMDS

【０５０６】実施例 24A 2-ニトロ-3-メチルオキシエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (94) 化合物79a (905 mg、2.87 mmol)、K₂CO₃ (793 mg、5.74 mmol)、2-クロロエチ
ルメチルエーテル (17 mL、18 g、189 mmol) およびNaI (43 mg、0.29 mmol)の
アセトニトリル溶液(60 mL)を還流した（24時間）。溶媒をロータリーエバポレーターにかけ、残渣をH₂O/EtOAc中へ投入した。水相をEtOAcで抽出した(3x)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次いでロータリーエバポレーターにかけた。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂)
にて、1:9〜2:8 EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、出発物質を回収(
416 mg、46%) し、表題化合物化合物(520 mg、49%)を黄色固体として得た。[α] ²⁵ _D ⁺135.8 ° (c 1.28、CHCl₃); IR ν3448 (w)、2930、2890、1737 (CO)、1
617、1568、1518、1498、1454、1409、1373、1351、1339、1287、1194、1129、1
070、1031、1006、960、916、895、874、833、795、758、733、669、594、588 c
m^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.91 (3H、s)、1.42-1.66 (6H、m)、1.95-2.42 (6H、m
)、2.51 (1H、dd、J=18.9 Hz、J'=8.9 Hz)、2.92 (2H、br t、J=9.5 Hz)、3.45
(3H、s)、3.78 (2H、t、J=5.1 Hz)、4.20 (2H、t、J=4.8 Hz)、6.80 (1H、s)、7
.79 (1H、s); ¹³C NMR(CDCl₃) δ13.8、21.5、25.7、26.0、29.7、31.3、35.7、
37.8、43.5、47.8、50.2、59.4、69.7、70.7、115.4、122.9、132.9、137.9、14
4.1、150.4、220.1。

【０５０７】実施例 24B 2-アミノ-3-メチルオキシエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (95) 還流中の化合物94 (506 mg、1.35 mmol)を含むアセトン(120 mL)、H₂O (24 mL
)および1 M NaOH水溶液(24 mL、24.0 mmol)の混合液中へ固体Na₂S₂O4 (3.89 g、
18.97 mmol)を少しずつ、注意深く添加した。還流を2時間続け、次いでアセトン
を吸引下で除いた。さらにH₂O (50 mL)を添加し、水相をCH₂Cl₂ で抽出した(4x)
。有機相を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、次いでロータリーエバポレーターにかけた。粗固形分をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂)にて、3:7〜1:1 EtOAc/ヘキ
サンを溶離液として用いて精製して化合物95 (228 mg、49%)を泡状固形物として
得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H、s)、1.37-2.78 (14 H、m)、3.41 (3H、s) 、3.71 (2H、t、J=5.0 Hz)、4.09 (2H、2.9 Hz)、6.52 (1H、s)、6.65 (1H、s) 。

【０５０８】実施例 24C 2-フルオロ-3-メチルオキシエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17− オン (96) 純粋なBF3-Et₂O (126 μL、141 mg、1.00 mmol)へ-15 ℃ Ar (g)雰囲気下で化
合物95 (228 mg、0.66 mmol) のドライCH₂Cl₂溶液(4 mL)を作用させ、次いでここへt-ブチル亜硝酸エステルを滴下した (95 μL、82 mg、0.80 mmol)。溶液を-
15 ℃ で10分間攪拌し、次いで0℃で1.5時間攪拌した。ペンタン (16 mL)を***
液へ添加し、赤いグミ状の沈殿を得た。溶媒をデカンテーションで除き、残渣を
冷Et₂O(5 mL)でゆすいだ。残渣を吸引下で乾燥し、泡状オレンジ-赤固形分を得た。固形分を吸引下でヒートガンを用いて5分間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂)により3:7〜1:1 EtOAc/ヘキサンを溶離液として用い
て精製して化合物96 (32 mg、14%)を固形物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.9
0 (3H、s)、1.25-1.64 (m、6H)、1.92-2.29 (6H、m)、2.50 (1H、dd、J=18.9 Hz
、8.9 Hz)、2.82 (2H、dd、J=8.4 Hz、J'=3.5 Hz)、3.45 (3H、s)、3.75 (2H、t
、J=4.7 Hz)、4.15 (2H、t、J=4.5 Hz)、6.71 (1H、d、J=8.7 Hz)、6.98 (1H、d
、J=13.2 Hz); ¹³C NMR(CDCl₃) δ13.8、21.5、25.9、26.5、29.0、29.7、31.5
、35.8、38.0、43.9、47.9、50.3、59.2、69.2、71.0、113.1 (d、J=18.7 Hz)、
116.1、132.6 (d、J=87.0 Hz)、144.5、149.5、152.7、220.6。

【０５０９】実施例 24D 2-フルオロ-17β-ヒドロキシ-3-メチルオキシエチルオキシ-17α-(4'-(2''-テ
トラヒドロ-2''H-ピラニルオキシ)-ブチニル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (97
)。攪拌下の2-(3-ブチニルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(58 μL、57 mg、0.3
7 mmol)のドライTHF溶液(4 mL)へ、-30 ℃、Ar(g)雰囲気下で、MeLi (1.4 M Et₂ O溶液、5.39 mL、7.55 mmol)を滴下した。溶液を室温で25分間攪拌し、次いで-3
0 ℃に冷却した。化合物96 (32 mg、0.09 mmol)のドライTHF溶液(4 mL)を添加し
、溶液をさらに1時間攪拌した。溶液を氷および飽和NaHCO₃ 水溶液でクエンチし
、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、ロー
タリーエバポレーターにかけ、化合物97を粗オイル (73 mg)として得た。この化
合物は、さらなる精製をせずに用いた。

【０５１０】実施例 24E 2-フルオロ-17β-ヒドロキシ-3-メチルオキシエチルオキシ-17α-(4'-(2''-テ
トラヒドロ-2''H-ピラニルオキシ)-ブチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (98) 粗化合物97 (73 mg、~0.09 mmol)および5% Pd/CaCO₃ (35 mg)のMeOH (10 mL) 中の混合物をH₂(g)雰囲気下 (バルーン)にて、室温で2時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を吸引下でエバポレートして化合物98 (52 mg)を粗オイ
ルとして得た。この化合物は、さらなる精製をせずに用いた。

【０５１１】実施例 24F 2-フルオロ-17β-ヒドロキシ-3-メチルオキシエチルオキシ-17α-(4'-ヒドロキシブチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (99) 粗化合物98 (52 mg、〜0.09 mmol)およびPTSA モノハイドレート(7 mg、0.04
mmol)をMeOH (5 mL)中、室温にて3時間攪拌した。溶媒を約1-2 mLに減量し、EtO
Acを添加し、有機相を冷飽和NaHCO₃水溶液、H₂O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO ₄ )し、濾過し、次いでエバポレートして化合物99 (42 mg)を粗固形物として得た
。この化合物は、さらなる精製をせずに用いた。

【０５１２】実施例 24G 2-フルオロ-3-メチルオキシエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)
スピロ2'-(6'-オキソ) テトラヒドロピラン (100) 攪拌下の粗化合物99 (42 mg、〜0.09 mmol)のアセトン (6 mL)溶液へ、 0℃ にて1.25 Mの H₂CrO₄ (ジョーンズ試薬、326 μL、0.4 mmol)を添加した。溶液を20分間攪拌し、さらに1.25 MのH₂CrO₄ (ジョーンズ試薬、326 μL、0.4 mmol)
を添加した。20分後、イソプロパノール(1 mL)を添加し、溶液をさらに10分間攪
拌した。生じた沈殿をデカンテーションにより回収し、アセトンで洗浄した(4x)
。アセトンの体積を約2 mL迄減少させ、EtOAcを補助とした冷飽和NaHCO₃水溶液へ注いだ。有機相をH₂O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次いでエ
バポレートして化合物100 (33 mg)を粗固形物として得た。この化合物は、さらなる精製をせずに用いた。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.01 (3H、s)、1.24-2.60 (19H、
m)、2.78 (2H、br s)、3.45 (3H、s)、3.74 (2H、dd、J=5.0 Hz、J'=4.5 Hz)、4
.14 (2H、dd、J=5.0 Hz、J'=4.5 Hz)、6.69 (1H、d、J=8.7 Hz)、6.97 (1H、d、
J=13.2 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ14.3、15.9、23.4、26.0、27.4、27.9、29.0、
29.5、31.9、34.0、38.7、43.6、47.2、48.8、59.2、69.2、71.0、93.2、113.1
(d、J=18.6 Hz)、116.1、132.0、133.3、144.4、151.1 (d、JCF=243.4 Hz)、172
.0。

【０５１３】実施例 24H 2-フルオロ-3-メチルオキシエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)
スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ) テトラヒドロピラン (EM-1393) 攪拌下の化合物100 (33 mg、〜0.08 mmol)のドライTHF溶液(3 mL)へ、0℃、Ar
(g)雰囲気下にてHMDSLi (1.0 M in THF、198 μL、0.20 mmol)を滴下した。25 分後、溶液を-60 ℃まで冷却し、MeI (99 μL、225 mg、1.58 mmol)を添加した。溶液の温度をゆっくりと-60から0℃へと、40分かけて上昇させた。反応物を飽
和NH₄Clでクエンチし、EtOAc にて抽出(4x)し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次いで
エバポレートして粗化合物をシリカゲル上で1:9 EtOAc/ヘキサンを溶離液として
用いて精製してEM-1393 (8 mg、19% 収率（化合物96、から）、5ステップ)を固
形分として得た。. IR (ν) 2924、2871、2832、1722 (CO)、1620、1586、1513 、1454、1384、1357、1306、1290、1268、1201、1149、1133、1116、1032、1018
、931、874、810、789、722 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.02 (3H、s)、1.28(0)
(3H、s)、1.28(3) (3H、s)、1.29-2.30 (17H、m)、2.80 (2H、br s)、3.45 (3H
、s)、3.75 (2H、t、J=4.8 Hz)、4.15 (2H、dd、J=5.0 Hz、J'=4.6 Hz)、6.69 (
1H、d、J=8.6 Hz)、6.98 (1H、d、J=13.2 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ14.4、23.3
、25.6、26.1、27.4、27.6、27.8、29.1、29.7、31.6、34.9、37.8、38.8、43.6
、47.3、48.6、59.2、69.2、71.0、93.6、113.1 (d、J=17.7 Hz)、116.1、132.1
、133.4、144.4、151.1 (d、J=248.6 Hz)、177.8。

【０５１４】実施例 25 3-メチルチオエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-δ-ラクトンスキーム22に合成方法を示した。

【化１５４】

【０５１５】実施例 25A 3-メチルチオエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(6'-
オキソ) テトラヒドロピラン (CS-242) 1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'(6'-オキソ)テトラヒド
ロピラン (EM-919、40 mg、0.117 mmol) の無水アセトニトリル溶液(20 mL)へ、
室温、Ar(g)雰囲気下、K₂CO₃ (16 mg、0.117 mmol)およびクロロエチルメチルスルフィド(39mg、35 mL、0.350 mmol)を添加した。溶液を還流した（44時間）。アセトニトリル溶液を蒸発乾固させ、酢酸エチル (40 mL)を添加した。有機相
を水、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して粗生成物 (49 mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル (SiO₂、3 g)）にて、酢酸エチル/ヘキサン
(2:8)を溶離液として用いて所望の生成物 (35 mg、70%)を得た; IR (ν) 2921、
1727、1608、1576、1499、1466、1438、1382、1348、1330、1310、1280、1236、
1187、1159、1100、1067、1036、992、931、914、860、818、731 cm^-1; ¹H NMR
(CDCl₃) δ 1.01 (3H、s)、1.25-2.57 (19H、m)、2.20 (3H、s) 2.85 (4H、t、J
=6.88Hz)、4.12 (2H、t、J=6.74Hz)、6.62 (1H、d、J=2.49Hz)、6.71 (1H、dd、
J1=2.58Hz J2=5.89 Hz)、7.19 (1H、d、J=8.54 Hz); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 14.8 、15.9、16.2、23.5、26.1、27.5、28.0、29.5、29.7、32.0、33.1、34.0、39.1
、43.7、47.3、48.9、67.4、93.3、112.1、114.6、126.3、132.6、137.9、156.5
、172.1 ppm. HRMS: FAB M/S [M]+ 計算値 C₂₅H₃₅O₃S: 415.23068、実測値415.2
3250。

【０５１６】実施例 26 3-フルオロ-1,3,5(10) エストラトリエン-17-スピロ(ジメチル-δ-ラクトン)誘導体の合成スキーム22に合成方法を示す。

【化１５５】 a. BF₃-OEts, tBuONO, CH₂Cl₂ 次いで△ b. HCC(CH₂)₂OTHP, MeLi c. Pd/CaCO ₃ , MeOH d. PTSA, MeOH e. ジョーンズ試薬 f. LDA, MeI

【０５１７】実施例 26A 2-アミノ-1,3,5(10)-エストラトリエン (101) 表題化合物は、エストロンより、MorrowとHoferの方法 (J. Med. Chem. 9、24
9-51、1966)により合成した。

【０５１８】実施例 26B 3-フルオロ-1,3,5(10)-エストラトリエン (102) 3-フルオロエストロンを2-アミノエストロンより、DoyleとBryker (J. Org.
Chem. 44、1572-1574、1979)の方法を適用して合成し、アレーンジオキサニウム
テトラフルオロホウ酸塩を調製した。方法は以下の通りである:攪拌下のホウ化トリフルオロエーテル化物(642 μL、719 mg、5.07 mmol)を-15 ℃ 、Ar (g)雰囲気下で3-アミノエストロン (101) (910 mg、3.38 mmol)のドライCH₂Cl₂溶液(1
0 mL)を添加した。15分後、亜硝酸t-ブチル(482 μL、418 mg、4.05 mmol)のドライCH₂Cl₂溶液(5 mL)を滴下した。暗褐色の溶液を-15 ℃で15分間攪拌し、次い
で0℃で30分間攪拌した。ペンタンをこの溶液へ添加し、ガム状の固形沈殿を得た。溶媒をデカンテーションで除き、残渣を吸引下で乾燥し、粗明褐色固形物を
得た。固形物を吸引下でオイルバス内で15分間、70-80℃に加熱して粗オレンジ固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂）により、1:9 EtOAc/ヘキサ
ンを用いて精製して3-フルオロエストロン (102)を白色固体(437 mg、47 %)とし
て得た。 M.p. 178 ℃; [α]²⁵ _D +152.0 ° (c 1.03、CDCl₃); IR (ν) 3044、
3039、2928、1740 (CO)、1611、1585、1495、1474、1458、1428、1405、1377、1
340、1272、1245、1230、1212、1148、1094、1084、1053、1008、908、889、817
、784、718、704、642、620、580、564、467 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.92 (
3H、s)、1.37-1.70 (6H、m)、1.93-2.44 (6H、m)、2.52 (1H、dd、J=18.8 Hz、J
'=9.0 Hz)、2.91 (2H、dd、J=8.4 Hz、J'=3.8 Hz)、6.82 (2H、dq、J=8.3 Hz、J
'=2.8 Hz)、7.23 (1H、dd、J=8.5 Hz、J'=5.8 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ13.8、2
1.6、25.9、26.3、29.5、31.5、35.9、38.1、44.0、47.9、50.4、112.5 (d、J=2
1.6 Hz)、115.1 (d、J=19.7 Hz)、126.8 (d、J=7.5 Hz)、135.3、138.7、161.0
(d、J=244.3 Hz)、220.7。

【０５１９】実施例 26C 3-フルオロ-17β-ヒドロキシ-17α-(4'-(2"-テトラヒドロ-2"H-ピラニルオキシ-1'-ブチニル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (103) 攪拌下の2-(3-ブチニルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (1.21 mL、1.199 g、
7.77 mmol)のドライTHF溶液(45 mL)へ-30 ℃にて Ar(g)雰囲気下、MeLi (1.4 M
Et₂O溶液、5.39 mL、7.55 mmol)を滴下した。30分後、3-フルオロエストロン (1
02)のドライTHF溶液を添加し、溶液をさらに2時間攪拌した。溶液を氷と飽和NaH
CO₃水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をH₂O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次いでロータリーエバポレーターにかけて粗オレンジ色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によりEtOAc/
ヘキサン (1:9 --> 2:8 --> 3:7)を用いて精製して精製化合物103 (789 mg、83
%)を固体として得た。[α]²⁵ _D -4.7?(c 1.14、CDCl₃); IR (ν) 3432 (br、OH) 、2937、2870、1611、1589、1495、1458、1438、1420、1380、1354、1285、1233
、1201、1183、1122、1073、1032、970、911、870、846、815、783、728、692、
563、466 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.87 (3H、s)、1.25-2.05 (17H、m)、2.22-
2.36 (3H、m)、2.56 (2H、t、J=7.0 Hz)、2.84 (2H、br t、J=4.8 Hz)、3.49-3.
59 (2H、m)、3.79-3.88 (2H、m)、4.66 (1H、br s)、6.80 (2H、dq、J=9.8 Hz、
J'=2.8 Hz)、7.24 (1H、dd、J=8.4 Hz、J'=5.8 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 12.7 、19.1、20.2、22.7、25.3、26.3、26.9、29.5、30.4、32.7、38.9、39.1、43.5
、46.9、49.3、61.8、65.7、79.6、82.9、84.6、98.4、112.1 (d、J=20.9 Hz)、
114.9 (d、J=20.6 Hz)、126.6 (d、J=8.5 Hz)、135.7、138.7 (d、J=6.7 Hz)、1
60.7 (d、J=244.8 Hz)。

【０５２０】実施例 26D 3-フルオロ-17β-ヒドロキシl-17α-(4'-(2"-テトラヒドロ-2"H-ピラニルオキ
シ-1'-ブチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (104) 化合物103 (720 mg、1.69 mmol)および5% Pd/CaCO₃ (123 mg)のMeOH中の懸濁液(40 mL)をH₂(g)雰囲気下 (バルーン) 、室温にて2時間攪拌した。混合物をセ
ライトで濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにかけで精製して化合物104
(692 mg、95%)を固体として得た。この化合物を更に精製することなく、次の工程に用いた。[α]²⁵ _D +28.8 °(c 0.59、CDCl₃); IR (ν) 3464 (br w、OH)、2
938、2870、1611、1588、1494、1453、1440、1380、1271、1252、1234、1200、1
142、1119、1076、1024、989、971、930、910、868、815、782、731 cm^-1; ¹H
NMR (CDCl₃) δ0.91 (3H、s)、1.31-2.35 (20H、m)、2.84 (2H、br t、J=4.8 Hz
)、3.43-3.52 (2H、m)、3.78-3.88 (2H、m)、6.80 (2H、dq、J=8.3 Hz、J'=2.7
Hz)、7.23 (1H、dd、J=8.4 Hz、J'=6.1 Hz) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃) δ14.4、19
.7、20.5、23.4、25.5、26.3、27.3、29.7、30.4、30.8、31.6、34.3、36.4、39
.2、39.4、43.8、46.7、62.4、67.7、83.4、98.4 (d、J=4.5 Hz)、112.3 (d、J=
21.0 Hz)、115.0 (d、J=20.3 Hz)、126.7 (d、J=8.1 Hz)、136.0、138.9 (d、J=
6.6 Hz)、160.9 (d、J=244.1 Hz)。

【０５２１】実施例 26E 3-フルオロ-17β-ヒドロキシl-17α-(4'-ヒドロキシブチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン (105) 化合物104 (692 mg、1.61 mmol)、PTSAモノハイドレート(31 mg、0.16 mmol) のMeOH溶液を一晩、室温にて攪拌した。溶媒の体積を約10 mLまで減らし、EtOAc
(125 mL)を添加した。この溶液を飽和NaHCO₃水溶液、H₂O、ブラインで洗浄し、
乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次いでロータリーエバポレーターにかけて粗固形物を得た。シリカゲル (3:7〜1:1 EtOAc/ヘキサン)による精製により化合物105 (469
mg、84%)を固形物として得た。[α]²⁵ _D +42.6 ° (c 1.07、CDCl₃); IR (ν) 3
362 (br s、OH)、2933、2866、1740 (w)、1611、1589、1495、1458、1420、1376
、1303、1271、1236、1144、1036、1008、931、912、870、816、783、728、562 、468 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ0.91 (3H、s)、1.25-1.65 (17H、m)、1.85-2.3
5 (4H、m)、2.85 (2H、br t、J=4.6 Hz)、3.70 (2H、br t、J=5.9 Hz)、6.81(2H
、dq、J=8.4 Hz、J'=1.1 Hz)、7.22 (1H、dd、J=8.4 Hz、J'=6.0 Hz); ¹³C NMR
(CDCl₃) δ14.3、19.8、23.4、26.3、27.3、29.6、31.6、33.3、34.4、36.1、3
9.4、43.8、46.7、49.5、62.7、83.5、112.3 (d、J=19.9 Hz)、115.1 (d、J=20.
5 Hz)、126.7 (d、J=8.1 Hz)、135.9、138.9 (d、J=6.9 Hz)、160.9 (d、J=243.
8 Hz)。

【０５２２】実施例 26F 3-フルオロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1170) 攪拌下の化合物105 (410 mg、1.18 mmol)のアセトン溶液(40 mL)へ0℃にてジョーンズ試薬 (1.25 M、1.04 mL、1.30 mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌し、さらにジョーンズ試薬 (1.25 M、1.04 mL、1.30 mmol)を添加した。50分後、過剰の試薬をイソプロパノールでクエンチし、溶液をさらに10分間攪拌した。沈
殿はセライト濾過し、アセトン分をロータリーエバポレーターで除いた。残渣をEtOAcに溶解し、溶液を飽和NaHCO₃水溶液、H₂O、ブラインで洗浄し、乾燥(MgS
O₄)、濾過、次いでロータリーエバポレーターにかけ粗固形物を得た。シリカゲル (2:8 --> 3:7 EtOAC/ヘキサン)により精製してEM-1170 (298 mg、72 %)を固体として得た。[α]²⁵ _D +47.0 ° (c 1.09、CDCl₃); IR (ν) 3435、3040、295
5、2933、2906、2879、2836、2815、1885、1736 (CO)、1611、1586、1494、1467
、1435、1419、1383、1366、1356、1328、1312、1290、1263、1232、1182、1140
、1103、1067、1026、990、964、933、912、861、822、782、718、670、636、58
4、563、536、508 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ1.02 (3H、s)、1.23-2.58 (19H、m
)、2.85 (2H、br t、J=5.2 Hz)、6.80 (2H、dq、J=8.4 Hz、J'=2.7)、7.23 (1H 、dd、J=8.4 Hz、J'=6.0 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.2、15.7、23.4、25.9 、27.1、27.8、29.4、31.8、33.8、38.7、43.5、47.1、48.7、93.1、112.2 (d、
J=20.5 Hz)、114.9 (d、J=20.1 Hz)、126.6 (d、J=8.5 Hz)、135.4、138.6 (d、
J=6.7 Hz)、160.8 (d、J=243.8 Hz)、171.9。

【０５２３】実施例 26G 3-フルオロ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'
-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1157) LDAを以下の通り調製した。攪拌下のジイソプロピルアミン (501 μL、386 mg
、3.82 mmol)のドライTHF溶液(20 mL)へ-78℃、 Ar(g)雰囲気下、n-BuLi (1.6 M
ヘキサン溶液、2.38 mL、3.82 mmol)を滴下した。溶液を室温で30分間攪拌し、
次いで-78 ℃まで冷却して、EM-1170 (218 mg、0.64 mmol)のドライTHF溶液(15
mL)を添加した。溶液を次いで室温にて1時間攪拌し、-78 ℃まで冷却した。MeI
(476 μL、1.084g、0.64 mmol)を添加し、溶液を-78 ℃にて5時間攪拌し、一晩置いて室温とした。反応を氷/H₂Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、飽和NH₄Cl水溶
液、1MNa₂SO₃水溶液、H₂O、ブラインにて洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、次い
でロータリーエバポレーターにかけ粗固体を得た。シリカゲル (1:9 EtOAc/ヘキ
サン)によって精製してEM-1157 (40 mg、17 %)を固体として得た。[α]²⁵ _D +43
.3 ° (c 1.09、CHCl₃); IR (ν) 3430、2969、2941、2867、1734(CO)、1492、1
458、1387、1306、1235、1201、1148、1132、1062、1032、1017、979、915、874
、818、785、727、597、580、567、530、508 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.02 (
3H、s)、1.28 (3H、s)、1.28 (3H、s)、1.29-1.74 (10H、m)、1.83-2.36 (7H、m
)、2.85 (2H、t、J=5.1 Hz)、6.80 (2H、dq、J=8.6 Hz、J'=2.7 Hz)、7.22 (1H 、dd、J=8.6 Hz、J'=6.2 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.4、23.3、25.6、26.1、
27.2、27.7、27.8、29.5、31.6、31.9、34.8、37.8、38.9、43.7、47.2、48.7、
93.6、112.3 (d、J=19.9 Hz)、115.1 (d、J=19.5 Hz)、126.7 (d、J=8.4 Hz)、1
35.5、138.7 (d、J=6.8 Hz)、160.9 (d、J=244.2 Hz)、177.8。

【０５２４】実施例 27 1,3,5(10)-エスタトリエン-17スピロ(ジメチル δ-ラクトン)の3-スルホニル誘導体の合成スキーム23に合成方法を示した。

【化１５６】

【０５２５】実施例 27A 3-アルキルスルホニルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5
',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (106) 化合物89のジクロロメタン溶液(3.0% W/V)へ、アルキルスルホニルクロライド
(1.1当量)およびトリエチルアミン(1.5当量)を作用させ、2時間攪拌した。反応
混合物を蒸留水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機相をブラインと
5% 重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 49-1〜ヘキサン-酢酸エチル 9-1)により精製し、(ヘキサン/アセトン 19-1
)中で粉砕して化合物106 (e.g.、EM-1364-CS、R=Et、90%)を得た; IR (CHCl₃) δ3025、2944、2874、1708、1605、1492、1366、1213、1136 cm^-1; ¹H NMR (300
MHz、CDCl₃) ν1.02 (s、3H)、1.28 (s、3H)、1.29 (s、3H)、1.30-1.80 (m、1
3H)、1.80-2.05 (m、5H)、2.18 (m、1H)、2.34 (m、1H)、2.88 (m、2H)、3.26 (
q、J=14.8 Hz、2H)、6.99-7.05 (m、2H)、7.30 (d、J=8.5 Hz、1H); ¹³C NMR (7
5 Hz、CDCl₃) δ8.23、14.41、23.29、25.58、25.92、27.67、27.76、29.46、31
.61、31.93、34.79、37.80、38.68、43.81、44.89、47.20、48.72、93.53、118.
89、121.90、126.77、138.84、139.13、146.99、177.76。

【０５２６】実施例 28 3-カルボニル置換1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ(ジメチル-δ-ラクトン
) スキーム24に合成方法を示した。

【化１５７】

【０５２７】実施例 28A 3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R) スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (107) アルゴン雰囲気下、溶液化合物89 (500 mg、1.35 mmol)、2,6-ルチジン(0.355
mL、3.05 mmol) および4-ジメチルアミノピリジン (33 mg、0.27 mmol)のドライジクロロメタン溶液(25 mL)を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物 (0.308 mL、1.83 mmol)を作用させ、45分間攪拌した。反応混合物を水でク
エンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を2%塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートし
た。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 49-1〜ヘ
キサン-酢酸エチル 4-1)にて精製してトリフルオロメタンスルホン酸 107 (EM-1
399) (540 mg、80%)を得た; IR (CHCl₃) 2957、2872、1711、1490、1426、1248 、1214、1141、926、846、621 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.03 (s、3H)
、1.28 (s、3H)、1.29 (s、3H)、1.35-2.40 (m、17H)、2.88 (m、2H)、6.98 (s 、1H)、7.02 (d、J=8 Hz、1H)、7.33 (d、J=8.7 Hz、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CD
Cl₃) δ14.32、23.22、25.48、25.80、26.89、27.57、27.68、29.37、31.49、31
.80、34.69、37.72、38.46、43.66、47.10、48.59、93.43、116.54、118.08、12
0.80、121.07、127.05、139.31、140.43、147.46、177.70。

【０５２８】実施例 28B 3-カルボキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-
6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1401) 方法 A: 化合物107 (560 mg、1.12 mmol)、酢酸カリウム(440 mg、4.48 mmol)
、酢酸パラジウム(12.6 mg、0.056 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (125 mg、0.255 mmol)のジメチルスルホキシド (20 mL)中の混
合物へ一酸化炭素を20分間パージし、一酸化炭素バルーン中で80 ℃、3時間攪拌
した。反応混合物を0.5 N塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。反
応混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン-メタノール 19-1〜
ジクロロメタン-メタノール 4-1)にて精製してカルボン酸EM-1401 (300 mg、68%
)を得た; IR (KBr) 2937、2872、1718、1676、1388、1314、1230、1180、1160 c
m^-1; ¹H NMR (300 MHz、 CDCl₃ + CD₃OD) δ0.75 (s、3H)、1.01 (s、6H)、1.10
-2.17 (m、17H)、2.65 (m、2H)、7.09 (d、J=8.1 Hz、1H)、7.48 (s、1H)、7.51
(d、J=8.5 Hz、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃ + CD₃OD) δ 13.71、22.75、24.
98、25.27、26.65、26.87、28.76、30.84、31.46、34.21、37.33、38.22、43.84
、46.74、93.92、124.84、126.52、127.32、129.91、136.31、144.94、168.70、
178.97。

【０５２９】実施例 28C 3-アルコキシカルボニル-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'
-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (108) 化合物107、トリエチルアミン (3.25当量)、酢酸パラジウム(0.07当量)、1,3-
ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.06当量)、およびアルコール (1.5当量
、大過剰量)の DMF中の混合液 (10% W/V)へ、一酸化炭素を20分間パージし、一
酸化炭素バルーン中、90 ℃にて16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。反応混合物を3回フラッシュクロマトグラフィー (2回はベンゼン-アセトン 4-1 、およびヘキサン-酢酸
エチル 7-3)にかけて精製して化合物108 (e.g.、EM-1398、 R=ベンジル、70%)を
得た; IR (CHCl₃) 2938、1716、1293、1262、1177、1152、1130、1109、732 cm^- ¹ ; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.02 (s、3H)、1.28 (s、3H)、1.29 (s、3H)、1
.34-1.41 (m、17H)、2.91 (m、2H)、5.35 (s、2H)、7.33-7.45 (m、6H)、7.79 (
s、1H)、7.83 (d、J=8.1 Hz、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.39、23.28、
25.55、25.74、27.14、27.64、27.75、29.25、31.56、31.93、34.75、37.77、38
.56、44.34、47.16、48.82、66.42、93.50、125.34、126.90、127.45、128.05、
128.10、128.52、130.23、136.22、136.81、145.49、166.55、177.75。

【０５３０】実施例 28D 3-カルボキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-
6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1401) 方法 B: 化合物108 (350 mg、0.72 mmol)および10% 活性炭上のパラジウム(50
mg) の酢酸エチル内混合物(40 mL)を水素バルーン下で3時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エバポレートした。粗混合物をフラッシュクロマトグ
ラフィー (ジクロロメタン-THF 19-1〜ジクロロメタン-THF 3-1)にて精製してカルボン酸EM-1401 (240 mg、84%)を得た。試料をメタノール-THF溶液から再結晶した(性質は先に記載した)。

【０５３１】実施例 28E 3-カルボキシアミド-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (109) アルゴン雰囲気下、EM-1401およびピリジン (15当量)のドライジクロロメタン
溶液(1.6% W/V)を0℃に冷却し、オキサリルクロライド(6当量)を作用させ、0.5
時間攪拌した。反応混合物を室温とし、4時間攪拌した。反応混合物をエバポレートし、ドライTHFに溶解(1.6% W/V)し、0℃に冷却し、10当量のアミンを作用さ
せ、15分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過およびエバポレートした。粗混合物をフラッ
シュクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン 19-1〜ヘキサン/アセトン 3-2)に
て精製して化合物109 (e.g.、EM-1404、R¹=R²=H、65%)を得た; IR (CHCl₃) 3433
、3350、2941、2873、1702、1664、1611、1388、1310、1159 cm^-1 ; ¹H NMR (30
0 MHz、CDCl₃ + CD₃OD) δ0.73 (s、3H)、0.99 (s、6H)、1.10-2.16 (m、17H)、
2.64 (m、2H)、7.08 (d、J=8.0 Hz、1H)、7.30 (s、1H)、7.32 (d、J?9 Hz、1H)
; ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃ + CD₃OD) δ13.69、22.72、24.96、25.27、26.64、2
6.84、28.78、29.09、30.81,31.44、34.19、37.31、38.27、43.72、46.74、93.9
2、124.20、124.93、127.70、130.00、136.45、143.88、170.63、178.96。

【０５３２】実施例 29 2-カルボキシ/アルコキシカルボニル/カルボキシアミド-3-アルコキシ-1,3,5(10
)-エストラトリエン-17スピロ-(ジメチル-δ-ラクトン)誘導体の合成スキーム25に合成方法を示した。

【化１５８】

【０５３３】 2-ホルミル-1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジ
メチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (110) ラクトン 89 (1.0 g、2.72 mmol)をドライ1,2-ジクロロエタンへ(9 mL)、アル
ゴン雰囲気下で溶解した。SnCl₄ (0.16 mL、1.37 mmol) およびBu₃N (0.52 mL、
2.18 mmol)を連続的に添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。ホルムアルデ
ヒド (0.23 g、7.84 mmol)を添加し、混合物を還流下で6時間攪拌した。反応混合物を水性酸(pH=2)へ注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し
、乾燥(Na₂SO₄)濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル）にて、(95:5〜80:20) ヘキサン/アセトンで溶離して精製し、収率 0.74 g(69 %)にて生成物を得た; IR (NaCl cm^-1): 3164、2937、2872 、1716、1652、1571、1487、1466、1386、1298、1152、1017、914、731; ¹H NMR
(CDCl₃) 1.00 (s、3H)、1.26 (s、6H) 1.23-2.40 (m、17H)、2.80-2.90 (m、2H
)、6.66 (s、1H)、7.39 (s、1H)、9.79 (s、1H)、10.77 (s、1H); ¹³C NMR (CDC
l₃) δ14.3、23.2、25.4、25.9、26.8、27.6、27.7、30.0、31.4、31.6、34.6、
37.7、38.6、42.9、47.0、48.5、93.4、116.9、118.9、130.3、132.2、147.8、1
59.2、177.7、196.0。

【０５３４】 2-ホルミル-3-(2"-メトキシエチルオキシ)-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R
)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (111) アルデヒド 110 (0.74 g、1.87 mmol)のCH₃CN溶液(19 mL)へ、Cs₂CO₃ (0.96 g
、2.95 mmol)、NaI (55 mg、0.37 mmol)および2-クロロエチルメチルエーテル (
0.86 mL、9.42 mmol)を添加し、混合物を還流下で20時間攪拌した。反応混合物をブライン溶液でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を乾燥 (Na₂SO₄)し、濾過し、エバポレートして粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラ
フ (CH₂Cl₂: アセトン、95:5)で精製して0.62 g (73 %)の所望の化合物を得た I
R (NaCl、cm^-1): 2942、2879、1714、1675、1609、1459、1394、1308、1269、11
52、874; ¹H NMR (CDCl₃) δ1.01 (s、3H)、1.28 (s、6H) 1.25-2.20 (m、16H) 、2.35-2.45 (m、1H)、2.85-2.95 (m、2H)、3.45 (s、3H)、3.79 (t、2H、J=4.7
Hz)、4.20 (t、2H、J=4.6 Hz)、6.68 (s、1H)、7.76 (s、1H)、10.45 (s、1H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ14.4、23.3、25.6、26.0、27.1、27.7、27.8、30.4、31.6 、31.9、34.9、37.8、38.9、43.4、47.3、48.7、59.4、68.3、70.9、93.6、113.
0、123.0、125.2、133.1、146.0、159.2、177.8、189.6。

【０５３５】 2-カルボキシ-3-(2"-メトキシエチルオキシ)-1,3,5(10)-エストラトリエン-17
(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1405) アルデヒド (130 mg、0.29 mmol)をピリジン (4 mL)へ溶解し、n-Bu4NMnO₄ (1
40 mg、2 eq. 、0.38 mmol) (KMnO₄水溶液とn-Bu4NBrを水中で混合し、沈殿を濾
過して得る)をこの溶液へ添加した。16時間後、混合物を300 mgのNaHSO₃ の30 m
lの1 N HCl溶液中へ注いだ。最終生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥した (Na₂S
O₄)。吸引下で溶媒をエバポレートして140 mgの半固体状混合物を得、これをC1
8 逆相ゲルにて MeCN:MeOH:H₂Oを35:35:30の割合、次いで40:35:25の割合のもの
を用いて精製して酸 (44 mg、32%)を得た; IR (KBr、cm^-1) 3274、2944、2890、
1723、1613、1422; ¹H NMR(CDCl₃) δ10.96 (bs、1H), 8.08 (s、1 H)、6.73 (s
、1 H)、 4.32 (t、2 H、J=5.2 Hz)、3.78 (t、2 H、J=4.4 Hz)、3.45 (s、3 H)
、2.87-2.88 (m、2H)、1.28 (s、6 H)、1.02 (s、3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ177.
7、165.7、155.2、144.6、134.6、130、115.7、113.6、93.5、69.9、69.2、59.1
、48.6、47.2、43.4、38.7、37.7、34.8、31.7、31.5、29.9、27.7、27.6、26.9
、25.9、25.5、23.2、14.4。

【０５３６】 2-カルボメトキシ-3-(2"-メトキシエチルオキシ)-1,3,5(10)-エストラトリエン 17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1402) 酸EM-1405 (44 mg、0.094 mmol)を無水メタノール (2 mL)と無水ベンゼン (4
mL)の混合物に溶解した。 2MのTMSCHN₂ (250 μL、0.5 mmol 、5 eq.)のヘキサ
ン溶液を添加し、混合物を4時間、室温で攪拌した。溶媒を吸引下で除き、オイルオイルをシリカゲルカラム上でアセトン:ヘキサンを溶離液として用いて精製
してメチルエステル (32 mg、70%)を得た; IR (KBr、cm^-1) 2941、2813、1716、
1611、1271; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.73 (s、1 H)、6.69 (s、1 H)、4.15 (t、2 H 、J=4.8 Hz)、3.86 (s、3 H、J=4.5 Hz)、3.79 (t、2 H)、3.47 (s、3 H)、2.82
-2.90 (m、2 H)、1.28 (s、6H)、1.02 (s、3 H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ177.7、16
6.8、156.5、142.8、132.5、128.8、118.0、114.6、93.5、71.0、69.1、59.3、5
1.7、48.6、47.2、43.4、38.9、37.7、34.7、31.8、31.5、29.8、27.7、27.6、2
7.1、25.9、25.5、23.2、14.4。

【０５３７】 2-ジメチルカルバモイル-3-(2"-メトキシエチルオキシ) 1,3,5(10)-エストラトリエン 17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-
1413): 酸EM-1405 (50 mg、0.11 mmol)の無水CH₂Cl₂溶液(5 mL)へ、0℃にてピリジン
(40μL、0.49 mmol)、オキサリルクロライド(30 μL、0.34 mmol) およびDMF (1
0 μL、0.13 mmol)を添加した。混合物を室温とし、3時間攪拌した。蒸気を吸引下で除去した。乾燥残渣を無水CH₂Cl₂ (10 mL)へアルゴン雰囲気下で溶解し、
0℃へ冷却した。2Mのジメチルアミン (1 mL、2.1 mmol)のTHF溶液を添加し、温度を25℃へ上げ、混合物を1時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン/アセトン (7/3)を用いて精製し、35 mg (70%)のジ
メチルアミドを得た。 IR (NaCl、cm^-1): 2927、2871、1719、1630、1148、1134
; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 7.18 (s、1H)、6.59 (s、1H)、4.09 (m、2H)、3
.69 (m、2H)、3.41 (s、3H)、3.09 (s、3H)、2.88 (s、3H)、2.87-2.80 (m、2H)
、2.35-2.22 (m、1H)、1.98-1.80 (m、3H)、1.77-1.31 (m、13H)、1.28 (s、6H 、2xCH₃)、0.88 (s、3H、18-Me); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ177.8、169.7、1
52.4、138.9、133.1、125.3、124.4、112.7、93.6、71.0、68.2、59.2、48.7、4
7.3、43.6、39.0、38.3、37.8、34.9、34.7、31.9、31.6、29.8、27.8、27.6、2
7.4、26.0、25.6、23.3、14.4。

【０５３８】 2-カルバモイル-3-(2"-メトキシエチルオキシ)-1,3,5(10)-エストラトリエン
17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1424) 酸EM-1405 (0.11 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)とTHF (5 mL)の混合物中へ溶解し、0 ℃へ冷却した。28%の水酸化アンモニウム水溶液(260 μL、23 mmol)を添加し、混合物を室温とし、3時間攪拌した。反応混合物を次いでCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフでヘキサン/アセトン (6/4)により精製して27 mg (45%)のアミドを
得た; IR (NaCl、cm^-1): 3446、3335、3178、2926、2872、1717、1664、1589、1
427、1151、1134; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 8.11 (s、1H)、7.98 (br.s、1H
)、6.67 (s、1H)、5.64 (br.s、1H)、4.23-4.20 (m、2H)、3.79-3.76 (m、2H)、
3.42 (s、3H)、2.89-2.86 (m、2H)、2.52-2.45 (m、1H)、2.16-1.30 (m、16H)、
1.28 (s、6H、2xCH₃)、1.01 (s、3H、18-Me); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ177.
8、167.2、154.9、142.5、133.5、129.6、118.9、113.3、93.6、70.5、68.1、58
.9、48.7、47.3、43.6、39.0、37.8、34.9、31.9、31.6、29.8、27.8、27.7、27
.1、26.1、25.6、23.3、14.4。

【０５３９】実施例 30 2-シアノ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ(ジメチル-δ-ラクトン)3-ヒド
ロキシ誘導体の合成スキーム26に合成方法を示した。

【化１５９】

【０５４０】実施例 30A 2-オキシイミノ-1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(5',5'-
ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (113) アルゴン雰囲気下、化合物112 (215 mg、0.54 mmol)の無水エタノール-ピリジ
ン 1-1溶液(4 mL)へヒドロキシルアミン塩酸塩 (56.6 mg、0.814 mmol)を作用さ
せ、室温で25分間攪拌した。反応混合物をエバポレートし、水で希釈し、3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、エバポレートしてオキシム 113 (217 mg、98%)を得た: ¹H
NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 1.02 (s、3H)、1.29 (s、6H)、1.43-1.70 (m、10H) 、1.89-2.12 (m、6H)、2.22-2.37 (m、1H)、2.80-2.87 (m、2H)、6.69 (s、1H) 、7.05 (s、1H)、8.15 (ブロード s、1H)、8.20 (s、1H)、9.61 (s、1H)。

【０５４１】実施例 30B 3-アセトキシ-2-シアノ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-
ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (114a) 化合物113 (180 mg、0.44 mmol)および無水酢酸 (125 μL、1.32 mmol)のピリ
ジン溶液(3.5 mL)を1時間還流した。反応混合物をエバポレートし、ジクロロメタンで希釈し、水で3回、飽和重炭酸ナトリウムで1回およびブラインで1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン〜ジクロロメタン- 酢酸エチル 19-1)にて精製してアセテート 114a (145 mg、76%)を得た; IR (CHC
l₃) 2933、2872、2229、1773、1718、1613、1494、1183 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz
、CDCl₃) δ1.02 (s、3H)、1.28 (s、6H)、1.34-1.89 (m、11H)、1.94-2.33 (m 、6H)、2.37 (s、3H)、2.89-2.94 (m、2H)、6.95 (s、1H)、7.55 (s、1H)。

【０５４２】実施例 30C 2-シアノ-1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメ
チル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (114b) 化合物114a (135 mg、0.34 mmol)のメタノール (10 mL)溶液へ10%炭酸カリウム (1 mL)を作用させ、30 分間攪拌し、反応混合物をpH 2へと1 N塩酸にて酸性化させてジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、および
エバポレートした。粗フェノール 114b (115 mg、85%)を次の操作へ直接用いた:
¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 0.97 (s、3H)、1.29 (s、6H)、1.26-2.14 (m、16
H)、2.21-2.28 (m、1H)、2.82-2.86 (m、2H)、6.69 (s、1H)、6.91 (s、1H)、7.
35 (s、1H)。

【０５４３】実施例 30D 3-アルキルオキシ-2-シアノ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5'
,5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (114c) アルゴン雰囲気下、化合物114b、ヨウ化アルキル(5当量)および炭酸セシウム(
1.5当量) の無水アセトニトリル中の懸濁物(1% W/V)を16時間、必要に応じて還流下で攪拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ジク
ロロメタン〜ジクロロメタン-酢酸エチル 10-1)および再結晶化(メタノール)にて精製して化合物114c (e.g.、EM-1396、R=(CH₂)₂OCH₃、75%)を得た; IR (CHCl₃ ) 3013、2941、2881、2229、1710、1610、1500、1304、1136 cm^-1; ¹H NMR (300
MHz、CDCl₃) δ 1.01 (s、3H)、1.28 (s、6H)、1.20-1.75 (m、10H)、1.80-2.2
0 (m、6H)、2.20-2.35 (m、1H)、2.80-2.95 (m、2H)、3.47 (s、3H)、3.79 (t、
J=4.8 Hz、2H)、4.17 (t、J=4.8 Hz、2H)、6.67 (s、1H)、7.44 (s、1H); ¹³C N
MR (75 MHz、CDCl₃) δ 14.41、23.25、25.58、25.90、26.96、27.66、27.74、3
0.24、31.59、31.78、34.79、37.80、38.68、43.16、47.20、48.60、59.55、68.
78、70.71、93.43、99.55、112.80、116.98、130.72、133.31、144.09、158.29 、177.70。

【０５４４】実施例 31 1,3,5(10)-エストラトリエン-6−オン-17スピロ(ジメチル-δ-ラクトン)の合成合成方法をスキーム27と28に示した。

【化１６０】

【０５４５】

【化１６１】実施例 31A 3-アルコキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-6−オン-17(R)スピロ2'-(5',5'- ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (120) アルゴン雰囲気下、クロミウム(VI)オキシド (10当量)の無水ジクロロメタン溶液(22% W/V)へ3,5-ジメチルピラゾール(10当量)を作用させ、-20 コCへ冷却し
、20 分間攪拌した。反応混合物へ冷(-20 ℃)3-アルコキシ-1,3,5(10)-エストラ
トリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (89a
) の無水ジクロロメタン溶液(29% W/V)作用させ1.5時間攪拌した。反応混合物を
シリカゲル上にかけ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン-酢酸エチル 3-1にて溶離した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン/アセトン 5-1)にて精製して化合物120 (e.g.、EM-1394、R=Me、11%)を得た; IR (CHC
l₃) 2990、2963、1709、1678、1608、1493、1217、1152 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz
、CDCl₃) δ1.03 (s、3H)、1.29 (s、6H)、1.47-2.25 (m、14H)、2.43-2.47 (m 、2H)、2.76 (dd、J=2.9および16.4 Hz、1H)、3.85 (s、3H)、7.11 (dd、J=2.8 および8.6 Hz、1H)、7.34 (d、J=8.6 Hz、1H)、7.56 (d、J=2.8 Hz、1H); ¹³C N
MR (75 MHz、CDCl₃) δ14.32、23.03、25.37、25.55、27.67、27.76、31.53、31
.62、34.61、37.82、40.39、42.65、44.15、47.07、48.61、55.51、93.20、109.
69、121.58、126.52、133.29、139.18、158.27、177.60、197.53。

【０５４６】実施例 31B 3-アルコキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-9?-オール-6−オン-17(R)スピロ2
'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (121) アルゴン雰囲気下、化合物89a のアセトニトリル溶液(5.5% W/V)へ、ヨウ化銅
(0.01当量)およびt-ブチルヒドロペルオキシド (6.7当量)を作用させ、攪拌下5
0 ℃ へ20時間加熱した。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム中へ注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインおよび水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフラッ
シュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 19-1〜ヘキサン-酢酸エチル 7-
3)にて精製して化合物121 (e.g.、EM-1386、R¹=CH₃、44%)を得た; IR (CHCl₃) 3
603、3486、3012、2985、2872、1710、1682、1604、1494、1288、1248、1144、1
030 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.04 (s、3H)、1.29 (s、6H)、1.40-1.8
0 (m、5H)、1.80-2.23 (m、8H)、2.35 (m、1H)、2.43 (dd、J=2.5およびJ=9.5 H
z、1H)、2.52 (dd、J=3.7および17.6 Hz、1H)、2.78 (dd、J=8.7および12.4 Hz 、1H)、3.86 (s、3H)、7.13 (dd、J=2.9および8.7 Hz、1H)、7.51 (d、J=8.7 Hz
、1H)、7.56 (d、J=2.9 Hz、1H); ¹³C NMR (75 Hz、CDCl₃) δ13.51、22.75、25
.75、27.54、27.60、27.70、31.47、32.18、34.75、37.77、41.73、41.96、46.9
8、55.49、68.96、93.30、110.37、121.24、125.53、132.75、139.96、159.46、
177.79、197.85.

【０５４７】実施例 31C 3,9α-ジアルコキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-6−オン-17(R)スピロ2'-(5
',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (122) 化合物121のメタノール溶液(0.8% W/V)へシュウ酸(4当量)を作用させ、一滴の
水を加え、還流を0.5時間行った。反応混合物を室温に冷却し、エバポレートし、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を5% 重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物
をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 9-1〜ヘキサン-酢酸エ
チル 7-3)にて精製して化合物122 (e.g.、R¹,R²=CH₃、35%)を得た; IR (CHCl₃)
2955、2874、2824、1720、1683、1604、1493、1286、1268、1248、1141 cm^-1; ¹ H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ1.04 (s、3H)、1.28 (s、6H)、1.35-2.20 (m、12H) 、2.35 (m、1H)、2.43 (dd、J=4.6および17.9 Hz、1H)、2.64 (m、1H)、2.80 (m
、1H)、2.83 (s、3H)、3.86 (s、3H)、7.08 (dd、J=2.8および8.4 Hz、1H)、7.3
9 (d、J=8.4 Hz、1H)、7.58 (d、J=2.8 Hz、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ1
3.79、22.92、24.48、25.81、27.37、27.71、27.77、31.50、34.74、37.29、37.
82、42.02、42.74、46.84、49.27、55.52、72.96、93.34、110.89、119.61、127
.56、133.75、136.72、159.54、177.79、198.26。

【０５４８】実施例 32 2,3-オキシイミノ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ(ジメチル-?-ラクト
ン) スキーム29に合成方法を示した。

【化１６２】

【０５４９】実施例 32A 1,3,5(10)-エストラトリエン-(2,3-オキシイミノ)-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1407-CS)の合成ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(14 mg、0.12 mmol)および硫酸ナトリウム
(2 mg、0.014 mmol)のメタノール-水 2-1溶液(1.5 mL)へ、化合物110 (40 mg、0
.10 mmol)を作用させ、30 分間攪拌した。反応混合物を水(5 mL)とジクロロメタ
ン(5 mL)で希釈し、-10 ℃に冷却し、15 分間強く攪拌し、重炭酸ナトリウム (1
7 mg、0.20 mmol)を作用させ、30 分間攪拌した。反応混合物を室温とし、1時間
攪拌した。2相を分離し、水相を4回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、およびエバポレートした。粗混合物をフ
ラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン〜ヘキサン/アセトン 19-1)にて精製して1,2-ベンズイソオキサゾール EM-1407-CS (30 mg、77%)を得た; IR (CHCl₃) 3
013、2937、2872、1708、1625、1507、1299、1153、1017 cm^-1; ¹H NMR (300 MH
z、CDCl₃) δ 1.03 (s、3H)、1.29 (s、6H)、1.30-180 (m、10H)、1.80-2.20 (m
、5H)、2.20-2.45 (m、2H)、3.01-3.06 (m、2H)、7.32 (s、1H)、7.61 (s、1H) 、8.61 (s、1H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.41、23.38、25.59、26.11、27
.10、27.67、27.78、30.15、31.59、31.84、34.78、37.81、38.76、43.71、47.2
0、49.00、93.52、108.70、117.57、119.62、137.00、140.62、146.02、160.96 、177.78。

【０５５０】実施例 33 2-メチル/2-トリフルオロメチル-3-アルコキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-
17スピロ(ジメチル-δ-ラクトン)誘導体の合成合成方法をスキーム30および31に示した。

【化１６３】

【０５５１】

【化１６４】

【０５５２】実施例 33A 2-ヨード-3-メトキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジ
メチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (123) 化合物89a (400 mg、1.05 mmol)、トリフルオロ酢酸銀 (254 mg、1.15 mmol) および重炭酸ナトリウム (439 mg、5.23 mmol)をジクロロメタン中(4 mL)、-30 ℃にて混合した。粉砕ヨウ素(278 mg 1.10 mmol)を添加し、得られた混合物を1 時間激しく攪拌した。この間で、赤い色が完全に消失した。反応混合物を濾過し
、ジクロロメタン (50 mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ（シリカ
ゲル）にてヘキサン/酢酸エチル (80/20)を用いて精製して412 mg (77%)の2-ヨウ化化合物を白色固体として得、同時に10%の4-ヨウ化化合物を得た; IR (KBr、
cm^-1): 2955、1712、1461、1288、1140; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 1.0 (s 、3 H)、1.25-1.78 (m、10 H)、1.28 (s、6 H)、1.82-2.40 (m、7 H)、2.80-2.8
4 (m、2 H)、3.83 (s、3 H)、6.54 (s、1 H)、7.63 (s、1 H); ¹³C NMR (75 MHz
、CDCl₃) δ 14.4、23.3、25.6、26.11、27.3、27.7、27.8、29.6、31.6、31.8 、34.8、37.8、38.9、43.3、47.2、48.6、56.3、82.6、93.5、111.4、134.6、13
6.3、138.2、156.0、177.8。

【０５５３】実施例 33B 3-メトキシ-2-メチル-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジ
メチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1412) The 2-ヨードエストロン誘導体123 (300 mg、0.590 mmol)を無水THF(4 mL)へ溶解し、-78℃へ冷却した。1.6 MBuLiのヘキサン溶液(390 μL、0.620 mmol)を添加し、その10分後ヨードメタン(180 μL、2.95 mmol)を、その5 分後に、二硫
化炭素(39 μL、0.65 mmol)を添加した。得られた混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いで室温とした。1時間後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフにてヘキサン/酢酸エチル(85/15)にて精製して白色固体(104 mg、44%)を得た; IR
(KBr、cm^-1): 2932、1718、1507、1202、1154; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 1.
02 (s、3 H)、1.20-1.80 (m、10 H)、1.29 (s、6 H)、1.80-2.20 (m、6 H)、2.1
8 (s、3 H)、2.30-2.40 (m、1 H)、2.75-2.90 (m、2 H)、3.79 (s、3 H)、6.55
(s、1 H)、7.05 (s、1 H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.4、15.9、23.3、25.
6、26.2、27.6、27.6、27.8、29.6、31.6、32.1、34.8、37.8、39.3、43.6、47.
3、48.7、55.3、93.7、110.4、123.8、127.6、131.4、134.8、155.7、177.9。

【０５５４】実施例 33C 3-メトキシ-2-トリフルオロメチル-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ
2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1409) 加圧反応容器へ活性炭粉末(90 mg、1.4 mmol)のDMF (1 mL)およびHMPA (0.8 m
L)の懸濁液を投入した。2-ヨードエストロン誘導体 123 (180 mg、0.354 mmol) を添加し、得られた混合物を-78℃に冷却し、過剰のヨウ化トリフルオロメチルを濃縮した。加圧容器をきつく閉め、130℃に加熱した。攪拌を20時間続けた。混合物は室温へ冷却しシリカゲルで濾過し、25 mLのジクロロメタンと75 mLの酢
酸エチルの混合物にて洗浄した。溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフ
により、ヘキサン/酢酸エチル (80/20)で精製して白色固体(104 mg、65%)を得た
; IR (KBr、cm^-1): 2938、1713、1623、1509、1299、1120; ¹H NMR (300 MHz、
CDCl₃) δ1.02 (s、3 H),1.25-1.80 (m、10 H)、1.29 (s、3 H)、1.80-2.25 (m 、6 H)、2.34-2.42 (m、1 H)、2.80-2.96 (m、2 H)、3.86 (s、3 H)、6.70 (s、
1 H)、7.45 (s、1 H)。 ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ14.4、23.2、25.5、26.0、
27.1、27.6、27.7、29.8、31.5、31.9、34.7、37.7、38.9、43.3、47.2、48.5、
93.5、112.3、116.0 (q、JC-F=31 Hz)、123.9 (q、JC-F=272 Hz)、123.9 (d、JC
-F=6Hz)、131.7、142.3、155.2、177.8、196.7。

【０５５５】実施例 33D 3-(2'-メトキシエトキシ)-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (124) エストロン (10 g; 37 mmol)、NaI (1.1 g、7.4 mmol)、Cs₂CO₃ (18.08 g; 55
.5 mmol)およびBr(CH₂)₂OCH₃ (15 mL; 156 mmol) のCH₃CN 中(200 mL)の混合物を1時間還流した。混合物をシリカゲルで濾過し、CH₂Cl₂ 、続いてEtOAcにて洗浄してエーテル (12.1 g; 99.4%)を得た; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ7.23 (d 、1H、J=8.6 Hz)、6.75 (dd、1H、J=2.6、8.6 Hz)、6.72 (s、1H)、4.1 (t、2H 、J=4.4 Hz)、3.74(t、2H、J=3.7 Hz)、3.44 (s、3H)、2.87 (dd、2H、J=4.25、
8.5 Hz)、2.48 (dd、1H、J=8.4、18.7 Hz)、0.91 (s、3H)。

【０５５６】実施例 33E 2-ヨード--3-(2'-メトキシエチル)-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (1
25) 上記の方法に従いヨウ化化合物を73.5%の収率にて得た(3.04 g)。¹H NMR (300
MHz、CDCl₃) δ 7.64 (s、1H)、6.57 (s、1H)、4.12 (t、2H、J=5.1 Hz)、3.8
(t、2H、J=4.9 Hz)、3.5 (s、3H)、2.85 (dd、2H、J=3.9、8.5 Hz)、2.5 (dd、1
H、8.8、18.8 Hz)、0.90 (s、3H)。

【０５５７】実施例 33F 3-(2'-メトキシエトキシ)-2-トリフルオロメチル-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (126)を66.6%の収率 (581 mg)で得た。製造方法は上記のとおりである。 ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ7.45 (s、1H)、6.72 (s、1H)、4.15 (t、2H
、J=5.1 Hz)、3.77 (t、2H、J=5.1 Hz)、3.45 (s、3H)、2.91 (m、2H)、2.5 (dd
、1H、8.9、18.8 Hz)、0.91 (s、3H)。

【０５５８】実施例 33G 17β-ヒドロキシ-3-(2'-メトキシエトキシ)-17α-{4'-(2"-テトラヒドロ-2"H-
ピラニル)ブチン-1'−イル}-2-トリフルオロメチル-1,3,5(10)-エストラトリエン (127)を63% の収率で得た (523 mg)。製造方法は上記のとおりである; ¹H NM
R (300 MHz、CDCl₃) δ7.42 (s、1H)、6.67 (s、1H)、4.64 (bs、1H)、4.11 (t 、2H、J=4.5 Hz)、3.84-3.75 (m、2H)、3.73 (t、2H、J=4.7 Hz)、3.54-3.46 (m
、3H)、3.41 (s、3H)、2.82 (bs、2H)、2.71 (bs、1H)、2.52 (t、2H、6.8 Hz) 、0.81 (s、3H)。

【０５５９】実施例 33H 17β-ヒドロキシ-3-(2'-メトキシエトキシ)-17α-{4'-(2"-テトラヒドロ-2"H-
ピラニル)ブタン-1'−イル}-2-トリフルオロメチル-1,3,5(10)-エストラトリエン (128)を調製した(粗; 455 mg)。製法は上記のとおりである。; ¹H NMR (300
MHz、CDCl₃) δ7.44 (s、1H)、6.7 (s、1H)、4.59 (bs、1H)、4.14 (t、2H、J=5
.1 Hz)、3.90-3.80 (m、2H)、3.76 (t、2H、J=5 Hz)、3.52-3.43 (m、2H)、3.45
(s、3H)、2.87-2.85 (m、2H)、0.89 (s、3H)。

【０５６０】実施例 33I 17β-ヒドロキシ-3-(2'-メトキシエトキシ)-17α-(4'-ヒドロキシブタン-1'−
イル)-2-トリフルオロメチル-1,3,5(10)-エストラトリエン 17(129)を(粗; 386
mg)上記の方法で調製した; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ 7.44 (s、1H)、6.7 (s
、1H)、4.14 (t、2H、J=4.9 Hz)、3.77 (t、2H、J=5.1 Hz)、3.70 (t、2H、J=5.
8 Hz)、3.46 (s、3H)、2.86 (m、2H)、0.90 (s、3H)。

【０５６１】実施例 33J 3-(2'-メトキシエトキシ)-2-トリフルオロメチル-1,3,5(10)-エストラトリエン 17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (130)を59%
の収率 (3段階) にて、上記の方法にて調製した; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ
7.44 (s、1H)、6.7 (s、1H)、4.14 (t、2H、J=4.2 Hz)、3.77 (t、2H、J=5.1 Hz
)、3.45 (s、3H)、2.91-2.90 (m、2H)、1.02 (s、3H)。

【０５６２】実施例 33H 3-(2'-メトキシエトキシ)-2-トリフルオロメチル-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1438) を88.7%の収率にて上記の方法により調製した; IR (KBr、cm^-1)、3419、2988、2
939、2879、2818、1718、1622、1508、1298、1154、1052; ¹H NMR (300 MHz、CD
Cl₃) δ 7.43 (s、1H)、6.7 (s、1H)、4.13 (t、2H、J=5.2 Hz)、3.76 (t、2H、
J=4.77 Hz)、3.44 (s、3H)、2.87 (m、2H)、2.36-3.32 (m、1H)、1.27 (s、6H) 、1.01 (s、3H); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ177.7、154.5、142.2、132.1、12
3.9 (d、JC-F=5.3 Hz)、123.8 (q、JC-F=272 Hz)、116.6 (q、JC-F=31 Hz)、113
.7、93.5、70.8、68.8、59.3、48.6、47.2、43.3、38.9、37.8、34.8、31.8、31
.6、29.8、27.7、27.6、27.1、26.0、25.5、23.2、14.4。

【０５６３】実施例 34 1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ(ジエチル-δ-ラクトン)誘導体の合成合成方法をスキーム32に示した

【化１６５】

【０５６４】実施例 34A 3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2
'-(5',5'-ジエチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (131) 乾燥した25 mL容フラスコへ、アルゴン雰囲気下でラクトン 87 (200 mg、0.44
mmol)のTHF溶液(5 mL)を投入し、0℃に冷却した。LiHMDS (1.1 mL、1.1 mmol) を滴下した。混合物を15 分間0℃にて攪拌し、-78℃へ冷却した。ヨウ化エチル(
176 μL、2.2 mmol)を添加し、1時間この温度で攪拌し、ついで2時間、室温とな
るに任せた。飽和ＮH₄Cl溶液(5 mL)を添加し、混合物をCH₂Cl₂で抽出した。有機
層を飽和Ｎa₂S₂O₃ とブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し減圧下で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン/アセトン (9/1)を溶
離液として用いて精製し、193 mg (86%)のジエチル化合物を得た; IR (NaCl、cm ^-1 ): 2933、2857、1719、1496、1259、1143、957、839; ¹H NMR (300 MHz、CDCl ₃ ) δ 7.11 (d、1H、J=8.4Hz)、6.62 (dd、1H、J=2.1、8.4Hz)、6.56 (s、1H)、
2.81-2.78 (m、2H)、2.36-2.25 (m、1H)、2.19-1.22 (m、20H)、1.02 (s、3H、1
8-Me)、0.98 (s、9H)、0.90 (app.q、6H、J=7.5Hz)、0.19 (s、6H); ¹³C NMR (7
5 MHz、CDCl₃)δ 176.6、153.3、137.6、132.6、125.9、119.8、117.1、93.0、4
8.6、47.2、45.3、43.6、39.0、34.5、31.9、30.5、29.5、27.4、25.9、25.6、2
4.3、23.4、18.1、14.3、8.2、-4.5。

【０５６５】実施例 34B 1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジエチル-6'
-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1416) シリルエーテル (193 mg、0.38 mmol) へ1M溶液のTBAF (455 μL)を作用させ
、ヒドロキシ化合物(143 mg、95%)を得た; IR (NaCl、cm^-1): 3349、2967、2930
、2878、1696、1682、1503、1454、1146、910、732; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)
δ 7.10 (d、1H、J=8.4Hz)、6.76 (s、1H、OH)、6.66 (d、1H、J=8.4 Hz)、6.60
(s、1H)、2.82-2.77 (m、2H)、2.36-2.28 (m、1H)、2.17-1.22 (m、20H)、0.98
(s、3H、18-Me)、0.91 (app.q、6H、J=7.6Hz); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 1
77.8、154.0、137.6、137.6、131.4、126.1、115.3、112.9、93.5、48.5、47.2 、45.4、43.5、39.1、34.5、31.9、31.7、30.6、29.4、27.3、26.0、25.6、24.1
、23.3、14.2、8.7。

【０５６６】実施例 34C 3-メトキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(5',5'-ジエチル-6'
-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1419) アルコール (19 mg、0.063 mmol)およびCs₂CO₃ (31 mg、0.094 mmol) のアセトニトリル溶液(2 mL)へ、MeI (40 μL、0.63 mmol)を室温にて添加し、1時間後
さらにMeI (40 μL)を添加した。溶液をCH₂Cl₂で希釈し、10% HCl水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン/EtOAc (9/1) により精製して19 mg (97
%)の3-メトキシ化合物を得た; IR (NaCl、cm^-1): 2935、2877、1718、1500、146
2、1256、1142、1037、731; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃) δ7.20 (d、1H、J=8.6Hz
)、6.71 (dd、1H、J=2.8、8.6 Hz)、6.63 (d、1H、J=2.4Hz)、3.78 (s、3H)、2.
87-2.84 (m、2H)、2.35-2.31 (m、1H)、2.17-1.26 (m、20H)、1.02 (s、3H、18-
Me)、0.90 (app.q、6H、J=7.5Hz); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ176.6、157.5、
137.8、132.2、126.2、113.8、111.5、93.0、55.2、48.7、47.2、45.4、43.7、3
9.1、34.6、31.9、30.6、29.7、27.5、26.1、25.7、24.4、23.4、14.4、8.7。

【０５６７】実施例 34D 3-[2'-(N-ピペリジニル)エチル]オキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)ス
ピロ2'-(5',5'-ジメチル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (EM-1434) アルコール EM-1416 (60 mg、0.15 mmol)、K₂CO₃ (668 mg、4.8 mmol)および1
-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノハイドロクロライド(834 mg、4.5 mmol) のアセトニトリル中の混合液(25 mL)を15時間還流した。PHを10% aq HCl にて中性
にあわせ、ついで混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサ
ン/アセトン (5/1)を用いて精製して35 mg (46%)の化合物を得た; IR (NaCl、cm ^-1 ): 2934、1719、1499、1256、1142、1037; ¹H NMR (300 MHz、CDCl₃): 7.18 (
d、1H、J=8.6Hz)、6.70 (dd、1H、J=2.6、8.6 Hz)、6.63 (d、1H、J=2.3Hz)、4.
07 (t、2H、J=6.0Hz)、2.87-2.81 (m、2H)、2.75 (t、2H、J=6.0Hz)、2.51-2.48
(m、4H)、2.34-2.30 (m、1H)、2.17-1.25 (m、26H)、1.01 (s、3H、18-Me)、0.9
0 (app.q、6H、J=7.5Hz); ¹³C NMR (75 MHz、CDCl₃) δ 176.7、156.7、137.8、
132.3、126.2、114.6、112.1、93.0、65.8、57.9、54.9、48.6、47.2、45.4、43
.6、39.1、34.6、31.9、30.6、29.7、27.5、26.1、25.9、25.7、24.4、24.2、23
.2、14.4、8.7。

【０５６８】実施例 35 1,3,5(10)-エストラトリエン-17スピロ(5"-アリル/5"-メトキシカルボニル/4"- メチル)-δ-ラクトンおよびラクテノンの合成スキーム33に合成方法を示した。

【化１６６】

【０５６９】 a: NH(イソプロピル)₂、nBuLi、HMPA、THF、CH₂=CH-CH₂Br、−78℃ →室温 b: 1M Bu₄NF、2 時間、室温. c: NH(イソプロピル)₂、nBuLi、HMPA,THF、NC COOCH₃、-78℃ d: NH(イソプロピル)₂、nBuLi、THF、0℃. e: PhSeCl、-78℃ →室温 f: H₂O₂、CH₂Cl₂、室温. g: 1M Bu₄NF、0℃ h: CuCN、Et₂O、室温、CH₃I.

【０５７０】実施例 35A 3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(4',5'-ジヒドロ-
6'-オキソ)-ピラン 1.6 mmolのLDA 20 mLのドライTHF溶液、へ380 mg (0.837 mmol)のラクトン 87
の20 mLのドライ THF溶液を、０℃にて添加し、混合物を30 分間攪拌した。次い
で温度を-78℃まで下げ、248 mg (1.29 mmol)のPhSeClを添加した。溶液を一晩攪拌し、室温とさせた。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、粗化合物を10
mLのCH₂Cl₂ と0.5 mLのH₂O₂ (30% w/v)に溶解した。30 分間室温に置いた後、水
を添加し、水相をCH₂Cl₂で抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAc (95:5)を溶離液として用いて精製して133 mg (35%)の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-
1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(4',5'-ジヒドロ-6'-オキソ)-テト
ラヒドロピランを得た。白色固体; IR ν (KBr): 1722 (C=O、ラクトン); ¹H NM
R (CDCl₃) δ0.18 (s、6H、Si(CH₃)2)、0.97 (s、9H、SiC(CH₃)3)、1.01 (s、3H
、18-CH₃)、2.81 (m、2H、6-CH₂)、6.03 (d、J1 = 9.8 Hz、1H、3'-CH)、6.55 (
d、1H、J = 2.1 Hz、4-CH)、6.60 (dd、J1 = 2.5 HzおよびJ2 = 8.5 Hz、2H、2-
CH)、6.80 (m、1H、2'-CH)、7.09 (d、J = 8.4 Hz、1H、1-CH); ¹³C NMR (CDCl₃ ) δ -4.42 (Si(CH₂)2)、14.06 (C-18)、22.94 (C-15)、25.68 (SiC(CH₃)3)、26
.23 (C-11)、27.42 (C-7)、29.49 (C-6)、31.35 (C-12)、34.26 (C-16)、36.13
(C-2')、38.98 (C-8)、43.63 (C-9)、47.22 (C-13)、49.17 (C-14)、91.91 (C-1
7)、117.22 (C-2)、119.95 (C-4)、121.54 (C-1')、126.01 (C-1)、132.44 (C-1
0)、137.59 (C-5)、144.21 (C-3')、154.41 (C-3)、164.56 (C=O、ラクトン)。

【０５７１】上記化合物(133 mg、0.294 mmol) のTBDMS基を0℃にて0.16 mLの1 M Bu₄NFのT
HF溶液(0.16 mmol)にて分割した。溶媒をエバポレートした後、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc (7:3)を溶離液として用いて精製
して97 mg (97%)の3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(
4',5'-ジヒドロ-6'-オキソ)ピラン (PB-132-140)を得た。白色固体; IRν(KBr):
3235 (OH、フェノール)、1691 (C=O、ラクトン); ¹H NMR (CDCl₃ 90% およびCD ₃ OD 10%) δ 0.84 (s、3H、18-CH₃)、2.62 (m、2H、6-CH₂)、5.86 (d、J1 = 9.9
Hz、1H、3'-CH)、6.40 (d、1H、J = 2.2 Hz、4-CH)、6.45 (dd、J1 = x Hzおよ
びJ2 = x Hz、2H、2-CH)、6.75 (m、1H、21-CH)、6.93 (d、J = 8.4 Hz、1H、1-
CH); ¹³C NMR (CDCl₃ 90%およびCD₃OD 10%) δ13.73 (C-18)、22.66 (C-15)、26
.09 (C-11)、27.17(C-7)、29.29 (C-6)、31.12 (C-12)、34.05 (C-16)、35.84 (
C-1)、38.91 (C-8)、43.34 (C-9)、47.82 (C-13)、溶媒下pics (C-14)、92.15 (
C-17)、112.58 (C-2)、115.02 (C-4)、120.82 (C-2')、126.00 (C-1)、130.80 (
C-10)、137.56 (C-5)、145.09 (C-3')、154.28 (C-3)、165.36 (C=O、ラクトン)
。 EI-HRMS: 計算値 C₂₁H₂₆O₃ (M+) 338.18820、実測値338.18638

【０５７２】実施例 35B 3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)スピロ2'-(4'-メチル-6'-オ
キソ)テトラヒドロピラン (PB-132-142) 24 mg (0.271 mmol)CuCN の5 mLドライEt₂O溶液へ室温にて0.377 mL (0.528 m
mol)のCH₃Iを添加した。30 分後、30 mg (0.066 mmol)のTBDMS-誘導体、化合物P
B-132-140 のドライEt₂O溶液を-78℃にて添加した。溶液を一晩攪拌し、室温まで再加熱した。溶液を次いで-20℃にてNH₄Cl水溶液にてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc (9:1)を溶離液として用いて精製して24 mg (7
8%)の中間体化合物を得た。上記のごとく、後者化合物のTBDMS基を0.07 mLの1 M
Bu₄NFのTHF溶液(0.07 mmol)を用い0 ℃で分割した。溶媒をエバポレートした後、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc (7:3)を溶離
液として用いて精製して17 mg (73% 2段階)の?-メチル化ラクトンPB-132-142を得た。白色固体; IR ν (フィルム): 3330 (OH、フェノール)、1694 (C=O、ラク
トン); ¹H NMR (CDCl₃) δ0.99 (s、3H、18-CH₃)、1.04 (d、J = 6.2 Hz、3H、C
H₃のラクトン ring)、2.56 (dm、J = 13.9 Hz、1H)、2.80 (m、2H、6-CH₂)、6.5
8 (sapp、1H、4-CH)、6.63 (dd、J1 = 8.4 HzおよびJ2 = 2.5 Hz、1H、2-CH)、7
.12 (d、J = 8.4 Hz、1H、1-CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 14.78 (C-18)、21.76 (C
-1')、22.90 (C-15)、25.05 (C-3')、26.22 (C-11)、27.36 (C-7)、29.55 (C-6)
、29.67 (CH₃のラクトン)、33.21 (C-12)、38.28 (C-16)、39.25 (C-8)、40.19
(C-2')、43.45 (C-9)、48.14 (C-13)、49.37 (C-14)、93.63 (C-17)、112.82 (C
-2)、115.31 (C-4)、126.37 (C-1)、131.87 (C-10)、138.01 (C-5)、153.73 (C-
3)、172.23 (C=O、ラクトン)。 EI-HRMS: 計算値 C₂₃H₃₀O₃ (M+) 354.21948、実
測値354.21791.

【０５７３】実施例 35C 3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)-2'-(5'-アリル-6'-オキソ)
テトラヒドロピラン (PB-132-152) ラクトン 87 (50 mg、0.11 mmol) のアリル化を-78℃にてLDA (0.45 mmol)、H
MPA (0.12 mmol)およびアリルブロミド(0.72 mmol)を用いて行った。混合物を一
晩攪拌し、室温とした。粗ラクトンを精製せずに2時間、0.12 mlの1 M Bu₄NF（T
HF溶液）(0.12 mmol)を作用させた。次いで粗アリル誘導体をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc (9:1)を溶離液として用いて精製して33 mg (7
9% two step)のアリル-ラクトン PB-132-152を得た。白色固体; IR ν (フィルム): 3348 (OH、フェノール)、1699 (C=O、ラクトン); ¹H NMR (CDCl₃) δ1.00
(s、3H、18-CH₃)、2.82 (m、2H、6-CH₂)、5.09 (d、J= 8.8 Hz、1H、CH₂CH=CH₂)
、5.11 (d、J= 19.6 Hz、1H、CH₂CH=CH₂)、5.79 (m、1H、CH₂CH=CH₂)、6.57 (d 、J = 2.5 Hz、1H、4-CH)、6.64 (dd、J1 = 8.4 HzおよびJ2 = 2.5 Hz、1H、2-C
H)、7.13 (d、J = 8.4 Hz、1H、1-CH); ¹³C NMR (CDCl₃) δ14.34 (C-18)、20.2
5、21.30 (C-2')、21.63、23.40および23.58 (C-15)、25.61、26.09 (C-11)、27
.28、27.40、28.27 (C-1')、29.53 (C-6)、29.67 (C-1'')、31.95 (C-12)、34.0
0 (C-3')、34.50 (C-16)、35.96、38.13、39.12 (C-8)、40.50、43.63 (C-9)、4
7.22 (C-13)、48.62および48.76 (C-14)、92.85および93.57 (C-17)、112.81 (C
-2)、115.30 (C-4)、117.35および117.63 (C-2'')、126.35 (C-1)、131.91 (C-1
0)、135.04および135.29 (C-3'')、137.96 (C-5)、153.78 (C-3)、173.87および
174.79 (C=O、ラクトン)。

【０５７４】実施例 35D 3-ヒドロキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17(R)-2'-(5'-メトキシカルボニル-6'-オキソ)テトラヒドロピラン (PB-132-146) 0℃にて、ラクトン 87 (50 mg、0.11 mmol)のドライTHF溶液を0.41 mmolのLDA
に加え、混合物を-78℃に冷却した。次いでHMPA (20 μL、0.12 mmol) およびN
CCOOCH₃ (31 μＬ、0.45 mmol)を添加した。粗ラクトンを精製せずに2時間、0.1
3 mlの1 M Bu₄NF（THF溶液）(0.13 mmol)を作用させた。次いで粗フェノール誘導体をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc (６:４)を溶離液とし
て用いて精製して32 mg (73% 2段階)のメトキシカルボニル-ラクトン PB-132-14
6を得た。白色固体; IR ν(フィルム): 3372 (OH、フェノール)、1744、1720、17
10 (C=O、ラクトンおよびCOOCH₃); ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.02 (s、3H、18-CH₃)、
2.82 (m、2H、6-CH₂)、3.46 (dd、J1 = 7.5 HzおよびJ2 = 10.7 Hz、0.5H、CHの
ラクトン)、3.54 (dd、J1 = 5.9 HzおよびJ2 = 7.8 Hz、0.5H、CHのラクトン)、
3.79および3.80 (2s、3H、COOCH₃)、6.57 (sapp、1H、4-CH)、6.63 (dd、J1 =8.
1 HzおよびJ2 = 2.2 Hz、1H、2-CH)、7.13 (d、J = 8.4 Hz、1H、1-CH); ¹³C NM
R (CDCl₃) δ14.33 (C-18)、20.00および20.68 (C-2')、23.46 (C-15)、26.02 (
C-11)、26.26 (C-1'*)、27.39 (C-7)、29.52 (C-6)、29.68、31.85および31.97
(C-12)、34.03および34.34 (C-16)、39.10 (C-8)、43.61 (C-9)、46.30、47.43 および47.93 (C-13)、48.72および48.83 (C-14)、52.79 (COOCH₃)、94.36および
94.55 (C-17)、112.79 (C-2)、115.28 (C-4)、126.40 (C-1)、131.99 (C-10)、1
38.01 (C-5)、153.62 (C-3)、167.28および167.94 (COOCH₃)、169.93 (C=O、ラクトン); EI-HRMS: 計算値 C₂₄H₃₀O₅ (M+) 398.20932、実測値398.21077.

【０５７５】好ましいタイプ 3 17β-HSDインヒビターの合成実施例 36実施例 36A の3-チオ-3-デオキシエストロン誘導体の合成 3-チオ-3-デオキシ-エストロンの3-アルキル化 3-チオ-3-デオキシエストロンのDMF溶液へAr(g)雰囲気下、1.05 モル当量のNa
H (60% オイル中)を0℃にて添加した。1時間後、1.2 モル当量の適当なアルキル
ハライド鎖を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を冷水上へ注ぎ、EtOAc で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで減圧下でエバポレートして粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにて
SiO₂ 上でEtOAc/ヘキサン混合物を用いて精製した。

【０５７６】 3-メトキシメチルチオ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17−オン (EM-1064) 3-チオエストロン (600 mg、2.1 mmol) とクロロメチルメチルエーテル (202
mg、2.51 mmol)を用い、EM-1064を白色固体(488 mg、72%)として得た、Mp: 55℃
、[α]²⁵ _D + 88.9 °(c 1.6、CH₂Cl₂); IR: 2929、2820、2249、1970、1738、15
94、1557、1485、1453、1404、1373、1305、1259、1182、1083、1052、1008、95
1、898、860、820、777、732、693、679、582、559、483 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃)
δ 0.91 (3H、s)、1.43-1.63 (6H、m)、1.95-2.49 (7H、m)、2.90 (2H,dd、J1 =
4.6Hz、J2 = 4.0 Hz)、3.43 (3H,s)、4.93 (2H,s)、7.21-7.26 (3H,m)。 ¹³C N
MR(CDCl₃)δ 13.8、21.6、25.7、26.4、29.3、31.6、35.9、38.1、44.3、48.0、
50.5、56.0、76.6、126.0、128.0、131.0、132.5、137.4、138.7、220.8. HRMS:
330.16534 C₂₀H₂₆O₂S。

【０５７７】 3-メチルチオエチルチオ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17−オン (EM-1065) 3-チオエストロン (406 mg、1.4 mmol)および2-クロロエチルメチルスルフィド (188mg、1.7mmol)を用いてEM-1065を白色固体(187 mg、37%)として得た、Mp:
74℃、[α]²⁵ _D -58.2° (c 2.0、CH₂Cl₂); IR: 2927、2859、2247、1737、1593
、1556、1484、1453、1436、1404、1373、1339、1260、1202、1120、1082、1051
、1007、964、912、859、821、777、733、646、581、559 cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃)
δ 0.91 (3H、s)、1.44-1.63 (6H、m)、1.95-2.55 (7H、m)、2.13 (3H、s)、2.7
0 (2H、dd、J1 = 1.9Hz、J2 = 4.4 Hz)、2.89 (2H、dd、J1 = 4.7 Hz、J2 = 4.0
Hz)、3.08 (2H、dd、J1=4.9Hz 、J2= 5.5 Hz)、7.12 (1H、d、J = 6.7 Hz)、7.
16 (1H、s)、7.22 (1H、d、J = 8.2Hz)。 ¹³C NMR(CDCl₃) δ 13.8,15.5、21.6 、25.7、26.4、29.3、31.6、33.7、35.8、38.1、44.2、48.0、50.5、126.1、127
.6、130.7、132.2、137.5、138.5、220.7 ppm. HRMS: 360.15817 (C₂₁H₂₈OS₂)。

【０５７８】実施例 36B エストロン誘導体.の合成 3-メチルチオメチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (EM-1066)
: エストロン (2.0g、7.39mmol) の無水DMF溶液へAr (g)雰囲気下、NaH (60% i
n オイル、0.26g、11.0mmol)を添加した。水素の放出が終わった後、溶液をアイ
スバス中で冷却し、CH₃SCH₂Cl (3.56g、36.9mmol、3.08mL)およびDMAP (0.09g、
7.0mmol)を添加した。溶液を冷室(4℃)内で16時間攪拌した。反応を冷水で止め、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮した。粗抽出物をフラッシュクロマトグラフィーにてシリカゲル
カラム上でEtOAc:ヘキサン (1:9)で溶離して精製し、EM-1066 (0.7g、30%)を白色固体として得た; Rf 0.5 (3:7 EtOAc/ヘキサン); M.p.65 ℃; [α]_D ²⁶ +116.
4° (c 1.06、CHCl₃); IR (ν) 2919、2864、1735、1604、1577、1497、1448、1
375、1282、1255、1211、1151、1051、989、885、823、787、739,640-690、579c
m^-1; ¹H NMR δ 2.24 (3H、s、CH₃-S)、5.12 (2H、s、S-CH₂-O)、7.21 (1H、d、
J = 2.8Hz、1'-CH)、6.76 (2H、dd、J1= 2.8 HzおよびJ2= 8.6 Hz、 2'-CH)、6.
70 (1H、d、J = 8.0 Hz、4'-CH)。

【０５７９】実施例 36C 3-メチルオキシメチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (EM-10
70) エストロン (55 mg、0.203 mmole) の無水ジクロロメタン (20 mL)溶液へAr (
g)雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン (580.5 μL、3.33 mmole)を添加した
。溶液を0℃まで冷却し、クロロメチルメチルエーテル (110 μL、1.45 mmole) を添加した。溶液を軽く還流し(一晩)、その後1M HCl水溶液(40 mL)を添加した。溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧下で濃縮した。黄色固体をシリカゲル (20g、1:9 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してEM-1070を黄味の結晶(62 mg、96%)として得た。 m.
p.; [α]²⁵ _D +103.9° (c 1.12、CDCl₃); IR (NaCl) 2926、1737 (s,C=O)、1669
、1498、1243、1152、1077、1006 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.91 (3H,s、18-CH ₃ )、1.25-1.78 (6H、m)、1.90-2.38 (5H、m)。 2.40-2.55 (2H、m)、2.89 (2H、
m、6-CH₂)、3.48 (3H、s、CH₃O)、5.15 (2H、s、CH₃OCH₂)、6.79 (1H、d、J=2.4
Hz、4-CH)、6.84 (1H、dd、J1=8.4HzおよびJ2=2.6Hz、2-CH)、7.21 (1H、d、J=
8.6 Hz、1-CH)。

【０５８０】実施例 36D 3-エチルオキシエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (EM-10
71) エストロン (495 mg、1.83 mmole)の無水アセトニトリル溶液(150 mL)へ、Ar
(g)雰囲気下、ドライ炭酸カリウム (291 mg、2.11 mmole)および2-クロロエチル
エチルエーテル (2.6 mL、23.77 mmole)を添加した。溶液を還流(36時間)し、次
いで濃縮し、酢酸エチル (175 mL)を添加した。溶液を水(2 回)、ブライン (2 回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。白色固体をRP-18 (40-63 μm) ゲル上、(40 g、100% メタノール)で精製してEM-
1071を白色結晶(588 mg、94%)として得た。 m.p.; [α]²⁵ _D +129.6° (c 3.06、
CDCl₃); IR (NaCl) 2928、2867、1739 (s,C=O)、1609、1574、1499、1454、1373
、1310、1281、1255、1158、1122、1064、1007、957、924、875、818、781、650
、581 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.91 (3H,s、18-CH₃) 、1.24 (3H、t、J=6.7Hz
、CH₃CH₂)、1.24-1.78 (6H、m)、1.90-2.38 (5H、m)。 2.40-2.55 (2H、m)、2.8
8 (2H、m、6-CH₂)、3.60 (2H、q、J=7.2Hz、CH₃CH₂)、3.78 (2H、t、J=5.2Hz、C
H₂CH₂O)、4.10 (2H、t、J=4.8Hz、CH₂OPh)、6.68 (1H、d、J=2.5Hz、4-CH)、6.7
4 (1H、dd、J1=8.5HzおよびJ2=2.7Hz、2-CH)、7.19 (1H、d、J=8.6Hz、1-CH)。

【０５８１】実施例 36E 3-メチルオキシエチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (EM-10
73) エストロン (502 mg、1.86 mmole)の無水アセトニトリル溶液(250 mL)へ、Ar
(g) 雰囲気下、炭酸カリウム (547 mg、3.96 mmole)および2-クロロエチルメチ
ルエーテル (16.6 mL、182 mmole)を添加した。溶液を還流(72時間)し、濃縮し、酢酸エチル (175 mL)を添加した。溶液を水 (2 回) およびブライン (2 回)で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。褐色の
粉末をシリカゲル (40g、1:15 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してEM-1073を白色結晶として得た(232 mg、38%)。 m.p.; [α]²⁵ _D +134.0° (c 1.06、CHCl₃);
IR (NaCl) 2927、2872、1738 (s,C=O)、1609、1574、1499、1454、1406、1372、
1338、1311、1281、1256、1198、1158、1128、1065、1036、1007、954、868、81
8、781 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.90 (3H,s、18-CH₃)、1.25-1.78 (6H、m)、1
.90-2.38 (5H、m)。 2.40-2.55 (2H、m)、2.87 (2H、m、6-CH₂)、3.44 (3H、s、
CH₃O)、3.73 (2H、t、J=5.1Hz、CH₃OCH₂)、4.09 (2H、t、J=4.4Hz、CH₂OPh)、6.
68 (1H、d、J=2.8Hz、4-CH)、6.74 (1H、dd、J1=8.5HzおよびJ2=2.8Hz、2-CH)、
7.19 (1H、d、J=8.6Hz、1-CH)。

【０５８２】実施例 36F 3-ブチルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-17−オン (EM-1074) エストロン (508mg、1,88 mmole)の無水ジメチルホルムアミド溶液(75 mL)へA
r (g)雰囲気下、60% 水素化ナトリウム（オイル中 (89mg、2.23 mmole)）を添加した。水素の発生が終わった後、ブロモブタン (596 μL、5.55 mmole)を添加
した。反応混合物の温度を80 ℃に一晩保ち、その後100gの氷を添加した。溶液を3回酢酸エチルで抽出し、ブラインで4回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、次いで真空下で濃縮した。黄味固形物をシリカゲル (40 g、1:9 酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製してEM-1074を白色結晶として得た (559 mg、91%)。 m.p
.; [α]²⁵ _D +138.5° (c 0.53、CHCl₃); IR (NaCl) 3448、2960、2936、2867、1
735 (s,C=O)、1612、1571、1493、1474、1439、1390、1349、1280、1257、1222 、1185、1156、1115、1055、1007、969、918、872、821、782、738、657、581 c
m^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.90 (3H、s、18-CH₃)、0.96 (3H、t、J=7.3Hz、CH₃CH ₂ )、1.18-1.78 (10H、m)、1.90-2.30 (5H、m)。 2.36-2.55 (2H、m)、2.88 (2H 、m、6-CH₂)、3.93 (2H、t、J=6.6Hz、CH₂O)、6.64 (1H、s、4-CH)、6.70 (1H、
d、J=8.5Hz、2-CH)、7.18 (1H、d、J=8.6Hz、1-CH)。

【０５８３】実施例 37 アンドロスタン誘導体の合成スキーム34に合成方法を示した。

【化１６７】実施例 37A 17β-アルコールのTBDMSによる保護ジヒドロテストステロン (DHT、132) (5g、17.2 mmol) のDMFへイミダゾール
(6 eq.)およびTBDMSCl (5 eq.)を添加した。反応物を一晩、室温にて攪拌した。
混合物を氷上へ注ぎ、濾過した。生じる白色沈殿を水で洗浄し、五酸化リンで減
圧下、24時間乾燥した。85〜90% の収率で得られた。

【０５８４】 17β-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5?-アンドロスタン-3−オン (13
3) 白色固体; IR (KBr) ν1719(C=O、ケトン); ¹H NMR (CDCl₃) δ-0.001および0.005 (s、6H、Si(CH₃)2)、0.71 (s、3H、CH₃-18)、0.87 (s、9H、SiC(CH₃)3)
、1.01 (s、3H、CH₃-19)、3.54 (t、J = 8.2 Hz、1H、CH-17); ¹³C NMR (CDCl₃)
δ-4.80および-4.47、11.41、11.52、18.11、21.13、23.56、25.87、28.98、30
.94、31.36、35.54、35.78、37.13、38.21、38.65、43.36、44.74、46.84、50.5
5、54.15、81.79、212.03。

【０５８５】実施例 37B 3位のカルボニル基のアルキル化化合物133 (500 mg、1.23 mmol)のドライTHF溶液(100 mL)へ0℃で3等量の市販
のグリニャード試薬のドライTHF溶液を添加した。混合物を3時間、０℃にて反応
するに任せ、一晩室温で静置した。飽和NH₄Cl溶液を添加し、粗生成物をEtOAcで
抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、減圧下でエバポレ
ートした。3β-アルキル化立体異性体は、3α-アルキル化立体異性体よりフラッ
シュクロマトグラフィーにてシリカゲル上、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物
を溶離液として用い、容易に分離できる。グリニャード試薬を、エチルフェニル
マグネシウムブロミドの場合のようにインサイチュで生じさせる場合には、よく
知られた方法にて、対応するブロミド、活性化マグネシウムおよび沃素から5等量を調製する。ステロイドを次いで、ドライジエチルエーテルに溶解し、この試
薬の溶液へ滴下した。得られた収率は二つの立体異性体で約60% であった。

【０５８６】３β-ベンジル-17β[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3α-ヒドロキシ-5
α-アンドロスタン (134a) 白色固体(24%); IR (KBr) ν3585および3460 (OH、
アルコール); ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.002および0.009 (s、6H、Si(CH₃)2)、0.69
(s、3H、CH₃-18)、0.75 (s、3H、CH₃-19)、0.88 (s、9H、SiC(CH₃)3)、2.71 (s 、2H、CH₂Ph)、3.54 (t、J= 8.2 Hz、1H、CH-17)、7.20〜7.34 (5H、Ph); ¹³C N
MR (CDCl₃) δ -4.82および-4.50(SiC(CH₃)3)、11.25、11.40、18.08、20.62、2
3.50、25.85、28.41、30.91、31.62、33.27、33.81、35.60、35.84、37.19、40.
10、40.84、43.30、50.43、50.69、54.43、71.22、81.82 (C-17)、126.37、128.
09 (2×)、130.56 (2×)、137.06。

【０５８７】 3α-ヒドロキシ-3β-(フェニルエチル)-17β[(tert-ブチルジメチルシリル)オ
キシ]-5α-アンドロスタン (134b)。白色固体(38%); IR (フィルム)ν3447 (OH 、アルコール); ¹H NMR (CDCl₃) δ0.018および0.025 (s、6H、Si(CH₃)2)、0.71
(s、3H、CH₃-18)、0.78 (s、3H、CH₃-19)、0.89 (s、9H、SiC(CH₃)3)、2.73 (m
、2H、Ph-CH₂)、3.56 (t、J = 8.1 Hz、1H、CH-17)、7.18〜7.31 (5H、Ph); ¹³C
NMR (CDCl₃) δ -4.77および-4.46 (Si(CH₃)₃)、11.28、11.44、18.12 (SiC(CH ₃ )₃)、20.67、23.54、25.89 (SiC(CH₃)₃)、28.52、29.60、30.97、31.66、33.31
、33.92、35.66、36.04、37.25、40.03、41.05、43.35、46.47、50.76、54.55、
71.50 (C-3)、81.86 (C-17)、125.68、128.38 (4×)、142.82。

【０５８８】実施例 37C 得られるアルコールのTBDMS基の加水分解と酸化の方法シリル化エーテルをHClのメタノール溶液(2%、v/v)へ溶解し、得られる混合物
を室温で3時間攪拌した。水を添加し、MeOHを吸引下でエバポレートした。得られた白色沈殿を精製せずにジョーンズ酸化へ供した。攪拌下の粗アルコール（ア
セトン溶液）（０℃）へ、ジョーンズ試薬 (2.7M クロム酸溶液)を滴下した。30
〜45分後、反応が完了した。イソプロパノールおよび水を添加し、アセトンを真
空下で除いた。残存水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過および減圧下でエバポレートした。精製はシリカゲル上、HPLCグレードの溶媒、EtOAcおよびヘキサンを溶離液として用いて行った。

【０５８９】 3β-ベンジル-3α-ヒドロキシ--5α-アンドロスタン-17−オン (CS-213)。白色固体(88% 2段階); IR (KBr) ν3408 (OH、アルコール)、1732 (C=O、ケトン);
¹H NMR (CDCl₃) δ0.75 (s、3H、CH₃-19)、0.84 (s、3H、CH₃-18)、2.69 (s、2
H、CH₂Ph)、7.18〜7.32 (5H、Ph); ¹³C NMR (CDCl₃) δ11.18、13.78、20.20、2
1.71、28.16、30.79、31.52、33.18、33.70、35.64、35.79、35.88、39.97、40.
69、47.75、50.39、51.41、54.22、71.12、126.40、128.09 (2×)、130.51 (2×
)、136.93、221.27。

【０５９０】 3α-ヒドロキシ-3β-フェニルエチル-5α-アンドロスタン-17−オン (EM-1324
-CS)。白色固体(82% 2段階); IR (フィルム) ν3486 (OH、アルコール)、1737 (
C=O、ケトン); ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.79 (s、3H、CH₃-19)、0.86 (s、3H、CH₃-1
8)、2.71 (m、2H、Ph-CH₂)、7.18〜7.30 (5H、Ph); ¹³C NMR (CDCl₃) δ11.21、
13.82、20.26、21.76、28.26、29.54、30.87、31.58、33.27、33.80、35.10、35
.84、36.07、39.89、40.90、46.43、47.80、51.49、54.35、71.42、125.69、128
.31 (2×)、128.39 (2×)、142.70、221.31。

【０５９１】医薬組成物の実施例以下に示す例は実施例であり、発明を限定するものではない。好ましい化合物
EM−1404を利用するいくつかの医薬組成物である。本発明の他の化合物またはそ
の組み合わせをEM−1404に代えて、もしくはこれに加えて用いることができる。
活性成分の濃度は、明細書に記載しているように、広い範囲で変化させてもよい
。本発明の組成物に含有されていてもよい他の成分の量および種類は当業者に良
く知られている。

【０５９２】実施例 A 注射用組成物

【表４５】

【０５９３】実施例 B 局所投与ローション組成物

【表４６】

【０５９４】実施例 C 局所投与用ゲル組成物

【表４７】

【０５９５】実施例 D 錠剤

【表４８】

【０５９６】実施例 E ゼラチンカプセル

【表４９】

【０５９７】実施例 F 局所投与用ゲル組成物

【表５０】

【０５９８】上記の処方において、タイプ５１７-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの他のインヒビターをEM-1404と置き換えてもよく、タイプ3 17-ヒドロキシス
テロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを置き換えてもよい。タイプ3およびタイプ 5の両方を同時に含有してもよく、この場合には両者を合わせた重量パー
セントはEM-1404単独の場合の倍量とするのが好ましく、最も多量の賦形剤を減らして対応する(e.g., 水、ラクトース、エタノール等)。

【０５９９】本発明の好ましい態様および実施例について詳細に説明したが、本発明はこれ
らによって限定されない。本発明の範囲は、請求の範囲によってのみ限定される
ものであり、当業者は容易に本発明がより広く適用できることについて理解する
であろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１ａから１ｄは、ヒトの前立腺肥大（ＢＰＨ）組織にインサイチュでハイブ
リダイゼーションした³Ｈ-標識タイプ５１７β-ＨＳＤアンチセンスおよびセン
スリボプローブ（３５塩基対）のオートラジオグラフを示す。 -図１ａはアンチセンスプローブとハイブリダイゼーションしたセミチンエポン(
Semithin Epon)切片（０．７ μｍ厚）を示す。管槽(tube-alveoli)を裏打ちし
ている上皮細胞といくらかの周囲の基質細胞(stromal cell)が標識されている。
上皮細胞において、破線はほぼ、基底(basal)と管腔(luminal)細胞間の境界を示
す。基底細胞は、少数の粒子のみが見られる管腔細胞と比較して強く標識されて
いる。（×１０００） -図１ｂはコントロールとしてのセンスプローブとハイブリダイゼーションした同じ前立腺からの同様の領域を示す。分散した銀粒子のみを検出することができ
る。（×１０００） -図１ｃはアンチセンスプローブが血管壁（矢印）において強いオートラジオグラフィーのシグナルを発生していることを示す。（×６００） -図１ｄはコントロールとしてのセンスプローブとハイブリダイゼーションした同様の血管を示す。有意な標識は見られなかった。（×６００）

【図２】図２は、タイプ５１７β-ＨＳＤの免疫染色に用いられる抗血清の特異性を示
す。ヒトのタイプ５１７β-ＨＳＤ、タイプ１および３３α-ＨＳＤおよびタイ
プ１および２５α-レダクターゼでトランスフェクションしたヒトの腎臓細胞（
２９３）を免疫ブロット分析に用いた。結果は抗血清がタイプ５１７β-ＨＳＤ
と特異的に反応することを示す。タイプ５１７β-ＨＳＤとそれぞれ８４および
８６％のアミノ酸同一性を共有するタイプ１および３３α-ＨＳＤおよび、前立
腺組織に高濃度で存在する２つの他のアンドロゲン合成酵素であるタイプ１およ
び２５α-レダクターゼをコントロールとして用いた。

【図３】図３ａから３ｅは、タイプ５１７β-ＨＳＤに対する抗体を用いて免疫染色し
た正常なヒトの前立腺および培養上皮細胞（ＰｒＥＣ５５００-１）のパラフィン切片を示す（×８００）。 -図３ａは、染色反応が基底細胞（矢印）と、その下に位置する基質細胞のほとんどで観察されていることを示す。上皮の管腔細胞（基底細胞の上）は反応して
いない。 -図３ｂは、全上皮細胞が免疫反応性であることを示す。 -図３ｃは、基底細胞はあまりよく見えない（太い矢印）が、管槽のいくらかの管腔細胞（細い矢印）と共に標識されていることを示す。 -図３ｄは、正常なヒトの前立腺上皮細胞（ＰｒＥＣ５５００-１）の免疫染色さ
れたパラフィン切片を示す。染色反応はほとんどの細胞の細胞質で観察すること
ができる。 -図３ｅは、図３ｄと同じ培養細胞を示すが、抗血清を過剰の抗原と共に培養した。染色反応は全く見られなかった。

【図４】図４ａからｇは、タイプ５１７β-ＨＳＤに対する抗体を用いて免疫染色した
ＢＰＨ組織のパラフィン切片を示す。 -図４ａは全基底細胞が強いポジティブな染色反応（矢印の頭）を示していることを示す。基質の繊維芽細胞が染色されている（矢印）一方で管腔細胞（Ｌ）で
は反応が見られないことに注目されたい。 -図４ｂは管腔細胞のいくらかが基底細胞（矢印の頭）と同様に免疫反応性である（矢印）ことを示す（×５００）。 -図４ｃは図４ａに示されるものと連続した切片を示す。過剰の抗原を用いた抗血清の免疫吸収は免疫染色を完全に妨げている（×５００）。 -図４ｄは、基質において、平滑筋細胞（矢印）は標識されていないが、周囲の繊維芽細胞は染色されていることを示す（×８００）。 -図４ｅは、大静脈（Ｖ）の壁におけるポジティブ染色を示す。小血管の上皮細胞がよく標識されている（矢印）（×８００）。 -図４ｆは、低倍率の動脈を示し、上皮細胞（矢印）および外膜(tunica adventi
tia)の繊維芽細胞（矢印の頭）が標識されている一方で、中膜の平滑筋細胞（ｍ
）Ｉが弱く標識されていることを示す（×２００）。 -図４ｇは、高倍率の動脈を示し、上皮細胞（矢印）と繊維芽細胞（矢印の頭）の細胞質は標識されている一方で、中膜の平滑筋細胞（ｍ）は標識されていない
ことを明らかに実証している（×８００）。

【図５】図５ａからｅは、タイプ５１７β-ＨＳＤ（５ａ）、３β-ＨＳＤ（ｂ）およびアンドロゲンレセプタ-（ｃ、ｄおよびｅ）に対する抗体を用いて免疫染色されたＢＰＨ組織のパラフィン切片を示す（×８００）。 -図５ａおよびｂは、タイプ５１７β-ＨＳＤ（５ａ）および３β-ＨＳＤ（５ｂ
）に対して免疫染色された連続した切片を示す。３β-ＨＳＤに対する反応はタイプ５１７β-ＨＳＤに対して得られたものよりもいくらか弱いが、基底（矢印
の頭）および管腔細胞（Ｌ）における２つの酵素の分布は類似している。 -図５ｃは、アンドロゲンレセプターの免疫反応性が核中に強く集中していることが見出されたことを示す。上皮では、反応は大半の上皮細胞（Ｌ）の核で見ら
れるがほとんどの基底細胞（矢印の頭）の核では見られない。 -図５ｄは、繊維筋性の基質において、ほとんどの核が標識されていることを示す。いくらかの平滑筋細胞核が標識されている（矢印）一方で、他のものは検出
可能な反応を示していない（矢印の頭）。 -図５ｅは、血管の壁が標識されたおよび標識されていない核を示していることを示す。小動脈の管腔を裏打ちしている内皮細胞の核のいくらかは標識されてい
る（矢印）が、他のものは染色を全く示していない（矢印の頭）。

【図６】図６は、タイプ５１７βＨＳＤｃＲＮＡプローブでハイブリダイゼーション
したヒトの皮膚を示す。

【図７】図７はタイプ５１７β-ＨＳＤでハイブリダイゼーションしたサルの卵巣を示
す。

【図８】図８は、ヒトの前立腺組織における活性アンドロゲンの生合成経路を示す図表
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｐ 5/28 Ａ６１Ｐ 5/28 13/08 13/08 15/00 15/00 17/08 17/08 17/10 17/10 17/14 17/14 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 5/00 5/00 9/00 9/00 21/00 21/00 41/00 41/00 63/00 63/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アラン・ベランジェカナダ、ジー１ワイ・３ティ７、ケベック、カップ−ルージュ、ボワベルダン4031 番 (72)発明者シルバン・ゴーティエカナダ、ジー３エイ・２エル２、ケベック、サン−オーギュスタン−ドゥ−デスモーレ、リュ・ドゥ・ラ・モディスト152番 (72)発明者バン・ルー−テカナダ、ジー６エックス・１シー６、ケベック、シャルニ、ドゥ・レスチュエル4460 番 (72)発明者イブ・メランカナダ、ジー１ダブリュー・３エイ１、ケベック、サン・フォワ、モントロー3101番 (72)発明者ドナルド・ポワリエカナダ、ジー２イー・５ブイ１、ケベック、ランシエンヌ−ロレット、デ・カサンドル1588番 (72)発明者ルイ・プロバンシェカナダ、ジー６エックス・３アール７、ケベック、シャルニ、ドゥ・ラ・サルセル 7518番 (72)発明者シャンカー・モハン・シンカナダ、ジー１ダブリュー・１エム６、ケベック、サン・フォワ、リュ・ドゥ・ラノレ2816番Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA18 AA19 AA20 AA21 AA24 AA27 CA62 DC23 MA02 NA14 ZA811 ZA812 ZB261 ZB262 ZC031 ZC032 ZC101 ZC102 ZC111 ZC112 ZC331 ZC332 4C086 AA01 AA02 DA09 DA10 DA11 DA13 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA81 ZB26 ZC03 ZC10 ZC11 ZC33 4C091 AA01 AA06 BB03 BB04 BB05 BB08 CC03 CC05 DD01 DD02 DD03 DD05 DD06 DD15 EE03 EE04 EE07 EE10 FF01 FF04 FF06 FF13 FF14 GG01 HH01 JJ01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 NN02 NN04 NN11 PA03 PA06 PA07 PA09 PA13 QQ01 QQ02 QQ05 QQ15 QQ18

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化１】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラ
ジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルおよびエチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、およびハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
る。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２】６位に任意のπ結合が存在する請求項１記載の方法。
【請求項３】Ｒ⁶がメチルである請求項１記載の方法。
【請求項４】Ｒ^aがＣ₁-Ｃ₆アルキレンである請求項１記載の方法。
【請求項５】Ａがメチルまたは-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eのどちらかである請求項１記載の方法。
【請求項６】Ａが-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eである請求項１記載の方法。
【請求項７】Ｒ^dがメチルである請求項６記載の方法。
【請求項８】Ｒ^eがＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₇-Ｃ₁₂フェニルアルキルであ
る請求項６記載の方法。
【請求項９】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化２】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、フルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、
Ｒ¹⁶ ^αとともにＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキ
ル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）である部分および、前
のＲ¹⁶ ^βの定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ¹⁶ ^βとともにＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および、前記のいずれかの
不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；およびＲ⁶は-Ｈ、-ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない）を有するタイプ
５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項１０】Ｒ¹⁶ ^αがＲ¹⁶ ^βより大きな置換基である請求項９記載の方
法。
【請求項１１】Ｒ⁶が水素である請求項９記載の方法。
【請求項１２】１位に任意のπ結合が存在しない請求項９記載の方法。
【請求項１３】Ｒ¹⁶ ^αがＣ₃-Ｃ₅アルキル鎖である請求項９記載の方法。
【請求項１４】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化３】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β- ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項１５】Ｒ⁶がメチルである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】１位に任意のπ結合が存在する請求項１４記載の方法。
【請求項１７】ＹがＣ₃-Ｃ₆フルオロアシルオキシである請求項１４記載の方法。
【請求項１８】Ｘがメチルである請求項１４記載の方法。
【請求項１９】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化４】（式中、ｎは１-２の整数であり；点線は任意の二重結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³は水素、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキサミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ
アルコキシ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆ア
ルキルおよびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）、およびＲ₂と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²は水素、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、およびＣＦ₃および
、Ｒ₃と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である
部分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺはＲ³がメトキシのとき全てが水素ではない）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２０】Ｒ³がアルコキシアルコキシである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】Ｒ³がカルボキシルまたはアルコキシルである請求項１９記載の方法。
【請求項２２】Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つがメチルである請求項１
９記載の方法。
【請求項２３】Ｒ³がカルボキサミドである請求項１９記載の方法。
【請求項２４】ＸおよびＹの両方がメチルである請求項１９記載の方法。
【請求項２５】ｎ＝１または２である請求項１９記載の方法。
【請求項２６】Ｒ⁶がオキソである請求項１９記載の方法。
【請求項２７】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化５】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；およびａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｚは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β- ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２８】ｎ＝１である請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】ｂまたはｃの少なくとも一つがメチルである請求項２７記
載の方法。
【請求項３０】ｂおよびｃの両方がメチルである請求項２７記載の方法。
【請求項３１】Ｚが酸素である請求項２７記載の方法。
【請求項３２】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
の活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の【化６】【化７】【化８】【化９】【化１０】【化１１】から成る群から選択されるタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含むタイプ５１７β-ヒドロキシステロ
イドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３３】【化１２】から成る群から選択される１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのイ
ンヒビターが投与される請求項３２記載の方法。
【請求項３４】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の【化１３】【化１４】および分子構造：【化１５】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₄アルキルラ
ジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、ハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ₁₆は、Ｈ、ＨおよびＣＨ₂から成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換または非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンか
ら成る群から選択される）を有する化合物から成る群から選択されるタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与すること
を含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３５】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化１６】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルフルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル
、Ｒ¹⁶ ^αと共にＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキ
ル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および
、Ｒ¹⁶ ^βに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^βと共にＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および、前の定義のいずれ
かの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；および、Ｒ⁶は-Ｈ、-ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３６】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化１７】（式中、ｎ＝１または２であり；点線は任意のπ結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³はアシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキサミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキチオアルコキ
シ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆アルキルお
よびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）および、Ｒ₂とともに少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²は水素、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルおよびＣＦ₃および、
Ｒ₃と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部
分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの全てが水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３７】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化１８】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；およびａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｚは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３８】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化１９】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラ
ジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、ハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；および、Ｒ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルの時、Ｒ^aおよびＲ^bは共に少なくとも２つの炭素原子を有
し、Ｒ¹はメチルである。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３９】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化２０】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶ ^αは-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項４０】医薬上許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリアと、治療
的許容量の分子構造：【化２１】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラ
ジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶は水素、ハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；および、Ｒ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルの時、Ｒ^aおよびＲ^bは共に少なくとも２つの炭素原子を有
し、Ｒ¹はメチルである。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを含む医薬組成物。
【請求項４１】６位に任意のπ結合が存在する請求項４０記載の医薬組成
物。
【請求項４２】Ｒ⁶がメチルである請求項４０記載の方法。
【請求項４３】Ｒ^aがＣ₁-Ｃ₆アルキレンである請求項４０記載の医薬組成
物。
【請求項４４】Ａがメチルまたは-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eのいずれかである請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４５】Ａが-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eである請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４６】Ｒ^dがメチルである請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】Ｒ^eがＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはフェニルＣ₁-Ｃ₆アルキルである請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４８】医薬上許容される希釈剤またはキャリアおよび治療的許容
量の分子構造：【化２２】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、フルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^αと共にＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアル
キル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）である部分および、
Ｒ¹⁶ ^βに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^βと共にＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）を形成する部分および、前のいずれかの不
飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；およびＲ⁶は-Ｈ、-ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物。
【請求項４９】Ｒ¹⁶ ^αがＲ¹⁶ ^βよりも大きな置換基である請求項４８記載
の医薬組成物。
【請求項５０】Ｒ⁶が水素である請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５１】１位に任意のπ結合が存在しない請求項４８記載の医薬組
成物。
【請求項５２】Ｒ¹⁶ ^αがＣ₃-Ｃ₅アルキル鎖である請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５３】医薬上許容される希釈剤またはキャリアおよび治療的許容
量の分子構造：【化２３】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物。
【請求項５４】Ｒ⁶がメチルである請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５５】１位に任意のπ結合が存在する請求項５３記載の医薬組成
物。
【請求項５６】ＹがＣ₃-Ｃ₆フルオロアシルオキシである請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５７】Ｘがメチルである請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５８】医薬上許容される希釈剤またはキャリアおよび治療的許容
量の分子構造：【化２４】（式中、ｎは１-２の整数であり；点線は任意のπ結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³は水素、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキサミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキチオア
ルコキシ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆アル
キルおよびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）、およびＲ₂とともに少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²は水素、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルおよびＣＦ₃および、
Ｒ₃と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部
分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの全てが水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物。
【請求項５９】Ｒ³がアルコキシアルコキシである請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】Ｒ³がカルボキシルまたはアルコキシルである請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６１】Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも一つがメチルである請求項５
８記載の医薬組成物。
【請求項６２】ＸもＹも両方メチルである請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６３】ｎ＝１または２である請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６４】Ｒ⁶がオキソである請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６５】Ｒ³がカルボキサミドである請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６６】医薬上許容される希釈剤またはキャリアおよび治療的許容
量の分子構造：【化２５】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；および、ａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｘは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物。
【請求項６７】ｎ＝１である請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項６８】ｂまたはｃの少なくとも一つがメチルである請求項６６記
載の医薬組成物。
【請求項６９】ｂおよびｃの両方がメチルである請求項６６記載の医薬組
成物。
【請求項７０】Ｚが酸素である請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項７１】医薬上許容される希釈剤またはキャリアおよび治療的許容
量の：【化２６】【化２７】【化２８】【化２９】【化３０】【化３１】から成る群から選択される分子構造を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロ
イドデヒドロゲナーゼのインヒビターを含む医薬組成物。
【請求項７２】１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの該インヒビターが、【化３２】から成る群から選択される請求項７１記載の医薬組成物。
【請求項７３】医薬上許容される希釈剤またはキャリアおよび治療的有効
量の分子構造：【化３３】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶はハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルのとき、Ｒ¹はメチルである）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物。
【請求項７４】医薬上許容される希釈剤またはキャリアおよび治療的許容量
の分子構造：【化３４】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ーを含む医薬組成物。
【請求項７５】分子構造：【化３５】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ａは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、-ＯＲ^c（Ｒ^cはＣ₁-Ｃ₈アルキルラジカルである）、および-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^e（Ｒ^dおよびＲ^eは独立に水素またはＣ₁- Ｃ₈アルキルまたはアリールである）および、置換基Ａに関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ⁶はハロゲンおよびＣ₁-Ｃ₈アルキルから成る群から選択され；Ｒ^aは直鎖または分枝鎖Ｃ₁-Ｃ₈アルキレン、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキレンから成る群から選択され；およびＲ^bは水素、置換若しくは非置換フェニル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシル、Ｃ₂-Ｃ₁₀アシルオキシ、Ｃ₂-Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択され
；ただし、Ａがメチルの時、Ｒ^aおよびＲ^bは共に少なくとも２つの炭素原子を有
し、Ｒ¹はメチルである。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ー。
【請求項７６】６位に任意のπ結合が存在する請求項７５記載のインヒビ
ター。
【請求項７７】Ｒ⁶がメチルである請求項７５記載のインヒビター。
【請求項７８】Ｒ^aがＣ₁-Ｃ₆アルキレンである請求項７５記載のインヒビ
ター。
【請求項７９】Ａがメチルまたは-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eのどちらかである請求項７５記載のインヒビター。
【請求項８０】Ａが-Ｎ（Ｒ^d）Ｒ^eである請求項７５記載のインヒビター。
【請求項８１】Ｒ^dがメチルである請求項８０記載のインヒビター。
【請求項８２】Ｒ^eがＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはフェニルＣ₁-Ｃ₆アルキルである請求項８０記載のインヒビター。
【請求項８３】分子構造：【化３６】（式中、点線は任意のπ結合であり；Ｒ¹⁶ ^βは、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、フルオロ、クロロ、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル
、Ｒ¹⁶ ^αと共にＣ₄-Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキ
ル、または＝-Ｒ’¹⁶（Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）である部分およびＲ¹⁶ ^β に関する前の定義のいずれかの不飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁶ ^αは、水素、Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ₁-Ｃ₈ハロアルキル、Ｒ¹⁶ ^βと共にＣ₄-
Ｃ₇スピロシクロアルキル、Ｃ₄-Ｃ₇ハロスピロシクロアルキル、または＝-Ｒ’¹ ⁶ （Ｒ’¹⁶はＣ₁-Ｃ₃アルキルである）である部分および前の定義のいずれかの不
飽和類似体から成る群から選択され；Ｒ¹⁵ ^αは水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルケニルおよびＣ₁-Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され；Ｒ¹⁹は-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；およびＲ⁶は-Ｈ、-ＣＨ₃およびハロから成る群から選択され；ただし、Ｒ¹⁶ ^β、Ｒ¹⁶ ^αおよびＲ¹⁵ ^αは同時に水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ー。
【請求項８４】Ｒ¹⁶ ^αがＲ¹⁶ ^βよりも大きな置換基である請求項８３記載
のインヒビター。
【請求項８５】Ｒ⁶が水素である請求項８３記載のインヒビター。
【請求項８６】１位に任意のπ結合が存在しない請求項８３記載のインヒ
ビター。
【請求項８７】Ｒ¹⁶ ^αがＣ₃-Ｃ₅アルキルである請求項８３記載のインヒビター。
【請求項８８】分子構造：【化３７】（式中、点線は任意のπ結合であり；ＸはＣ₁-Ｃ₃アルキルであり；Ｙは水素またはアシルオキシ部分であり；Ｒ⁶は-Ｈまたは-ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は-Ｈまたはハロであり；Ｒ¹は-Ｈまたは-ＣＨ₃である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ー。
【請求項８９】Ｒ⁶がメチルである請求項８８記載のインヒビター。
【請求項９０】１位に任意のπ結合が存在する請求項８８記載のインヒビ
ター。
【請求項９１】ＹがＣ₃-Ｃ₆フルオロアシルオキシである請求項８８記載のインヒビター。
【請求項９２】Ｘがメチルである請求項８８記載のインヒビター。
【請求項９３】分子構造：【化３８】（式中、ｎは１-２の整数であり；点線は任意のπ結合であり；ＸおよびＹは独立に-Ｈ、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₂-Ｃ₃）アルケニル、およびメトキシカルボニルから成る群から選択され；Ｚは-Ｈおよび（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルから成る群から選択され；Ｒ³は水素、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換または非置換カルボキサミド、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキチオア
ルコキシ、アシルオキシ；ヒドロキシ、ハロ、-Ｏ-ＳＯ₂Ｒ^a（Ｒ^aはＣ₁-Ｃ₆アル
キルおよびＣ₆-Ｃ₁₀アリールから成る群から選択される）、およびＲ₂とともに少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部分から成る群から選択され；Ｒ²は水素、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ₁-Ｃ₈アルキルおよびＣＦ₃および、
Ｒ₃と共に少なくとも一つの酸素および一つの窒素原子を含む５-６員環である部
分から成る群から選択され；Ｒ⁴は水素またはハロであり；Ｒ⁶は水素およびオキソから成る群から選択され；Ｒ⁹は-Ｈまたは-ＯＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの全てが水素ではない。）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ー。
【請求項９４】Ｒ³がアルコキシアルコキシである請求項９３記載のインヒビター。
【請求項９５】Ｒ³がカルボキシル非置換カルボキサミドまたはアルコキシルである請求項９３記載のインヒビター。
【請求項９６】Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つがメチルである請求項９
３記載のインヒビター。
【請求項９７】ＸおよびＹの両方がメチルである請求項９３記載のインヒ
ビター。
【請求項９８】ｎ＝１である請求項９３記載のインヒビター。
【請求項９９】Ｒ⁶がオキソである請求項９３記載のインヒビター。
【請求項１００】Ｒ³がカルボキサミドである請求項９３記載のインヒビター。
【請求項１０１】分子構造：【化３９】（式中、点線は任意のπ結合であり；ｎ＝１または２であり；およびａは-Ｈまたは-ＣＨ₃のどちらかであり；ｂおよびｃは独立に水素またはメチルであり；Ｚは酸素または硫黄である）を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビタ
ー。
【請求項１０２】ｎ＝１である請求項１０１記載のインヒビター。
【請求項１０３】ｂまたはｃの少なくとも一つがメチルである請求項１０
１記載のインヒビター。
【請求項１０４】ｂおよびｃの両方がメチルである請求項１０１記載のイ
ンヒビター。
【請求項１０５】Ｚが酸素である請求項１０１記載のインヒビター。
【請求項１０６】【化４０】【化４１】【化４２】【化４３】【化４４】【化４５】から成る群から選択される分子構造を有するタイプ５１７β-ヒドロキシステロ
イドデヒドロゲナーゼのインヒビター。
【請求項１０７】１７β ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのイン
ヒビターが、【化４６】から成る群から選択される請求項１０６記載のインヒビター。
【請求項１０８】タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する治療を必要としている患者に治療的有効量の分子構造：【化４７】（式中、Ｒはアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキルチオ、アルキルチオアルコキシおよびアルキルチオアルキルチオから成る
群から選択される）；または、【化４８】（式中、ｎは１から４の整数である）を有するタイプ３１７β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含むタイプ３１７ β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害方法。
【請求項１０９】インヒビターが【化４９】【化５０】から成る群から選択される請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】医薬上許容される希釈剤またはキャリア、および治療的
許容量の分子構造：【化５１】（式中、Ｒはアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキルチオ、アルキルチオアルコキシおよびアルキルチオアルキルチオから成る
群から選択される）；または、【化５２】（式中、ｎは１から４の整数である）を有するタイプ３１７β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを含む医薬組成物。
【請求項１１１】インヒビターが【化５３】【化５４】から成る群から選択される請求項１１０記載の医薬組成物。
【請求項１１２】分子構造：【化５５】（式中、Ｒはアルコキシエトキシ、アルコキシアルキルチオ、アルキルチオアル
コキシおよびアルキルチオアルキルチオから成る群から選択される）；または、【化５６】（式中、ｎは１から４の整数である）を有するタイプ３１７β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター。
【請求項１１３】インヒビターが、【化５７】【化５８】から成る群から選択される請求項１１２記載のインヒビター。
【請求項１１４】前立腺癌の治療または進行のリスクを減じる必要のある
患者に治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、性ステロイドの精巣分泌を減じるのに有効な量のＬＨ
ＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む、前立腺癌の治療ま
たは進行のリスクを減じる方法。
【請求項１１５】治療的有効量のアンチアンドロゲンを投与することをさ
らに含む請求項１１４記載の方法。
【請求項１１６】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターを投与することをさらに含む請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターを投与することをさらに含む請求項１１４記載の方法。
【請求項１１８】前立腺癌の治療または進行のリスクを減じる必要のある
患者に治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、前立腺癌の治療または進行のリス
クを減じる方法。
【請求項１１９】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターをさらに含む請求項１１８記載の方法。
【請求項１２０】治療的有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
トをさらに含む請求項１１８記載の方法。
【請求項１２１】治療的有効量のアンチアンドロゲンをさらに含む請求項
１１８記載の方法。
【請求項１２２】治療的有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
トおよびアンチアンドロゲンをさらに含む請求項１１８記載の方法。
【請求項１２３】治療的有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
ト、アンチアンドロゲンおよび５α-レダクターゼインヒビターをさらに含む請求項１１８記載の方法。
【請求項１２４】治療的有効量のアンチアンドロゲンおよび５α-レダクターゼインヒビターをさらに含む請求項１１８記載の方法。
【請求項１２５】治療的有効量のＬＨＲＨアゴニスト（またはアンタゴニ
スト）および５α-レダクターゼインヒビターをさらに含む請求項１１８記載の方法。
【請求項１２６】前立腺肥大の治療または進行のリスクを減じる必要のあ
る患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、前立腺肥大の治療または進行のリ
スクを減じる方法。
【請求項１２７】アンチエストロゲンまたはアロマターゼインヒビターか
ら成る群から選択される治療的有効量の薬剤を該患者に投与することをさらに含
む請求項１２６記載の方法。
【請求項１２８】治療的有効量のアンチアンドロゲンを該患者に投与する
ことをさらに含む請求項１２６記載の方法。
【請求項１２９】治療的有効量のアンチアンドロゲンおよび５α-レダクターゼインヒビターを該患者に投与することをさらに含む請求項１２６記載の方
法。
【請求項１３０】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターを該患者に投与することをさらに含む請求項１２６記載の方法。
【請求項１３１】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターおよびアンチエストロゲンまたはアロマターゼインヒビターを該患者に投与することを
さらに含む請求項１２６記載の方法。
【請求項１３２】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビター、アンチアンドロゲン、アンチエストロゲンまたはアロマターゼインヒビターを該患者
に投与することをさらに含む請求項１２６記載の方法。
【請求項１３３】アクネ、脂漏症、多毛症または脱毛症の治療または進行
のリスクを減じる必要のある患者に治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシ
ステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、アクネ、脂漏症、多毛症または脱毛症の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１３４】治療的有効量のアンチアンドロゲンを該患者に投与する
ことをさらに含む請求項１３３記載の方法。
【請求項１３５】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターを該患者に投与することをさらに含む請求項１３３記載の方法。
【請求項１３６】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターおよびアンチアンドロゲンを該患者に投与することをさらに含む請求項１３３記載の方
法。
【請求項１３７】多嚢胞性卵巣症候群の治療または進行のリスクを減じる
必要のある患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、多嚢胞性卵巣症候群の治
療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１３８】治療的有効量のタイプ３１７β-ヒドロキシステロイド
デヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することをさらに含む請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】多嚢胞性卵巣症候群の治療または進行のリスクを減じる
必要のある患者に、治療的有効量のタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、多嚢胞性卵巣症候群の治
療するまたは進行のリスクを減じる方法。
【請求項１４０】治療的有効量のアンチアンドロゲンを投与することをさ
らに含む請求項１３７記載の方法。
【請求項１４１】多嚢胞性卵巣症候群の治療または進行のリスクを減じる
必要のある患者に治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター、タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよびアンチアンドロゲンを投与することを含む、多
嚢胞性卵巣症候群の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１４２】治療的有効量のアンチアンドロゲンを投与することをさ
らに含む請求項１３９記載の方法。
【請求項１４３】乳癌の治療または進行のリスクを減じる必要のある患者
に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量のアンチエストロゲンを投与することを含
む、乳癌の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１４４】治療的有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
トを投与することをさらに含む請求項１４３記載の方法。
【請求項１４５】治療的有効量のアンドロゲン化合物を投与することをさ
らに含む請求項１４３記載の方法。
【請求項１４６】性ステロイドの卵巣分泌を減じるのに有効な量のＬＨＲ
Ｈアゴニストを投与することをさらに含む請求項１４５記載の方法。
【請求項１４７】子宮内膜症または平滑筋腫の治療または進行のリスクを
減じる必要のある患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、子宮内膜症または平滑筋腫の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１４８】治療的有効量のアンチエストロゲンまたはアロマターゼ
のインヒビターを該患者に投与することをさらに含む請求項１４７記載の方法。
【請求項１４９】性ステロイドの卵巣分泌を減じるのに有効な量のＬＨＲ
Ｈアゴニスト（またはアンタゴニスト）を該患者に投与することをさらに含む請
求項１４７記載の方法。
【請求項１５０】治療的有効量のアンチエストロゲンまたはアロマターゼ
インヒビターを投与することをさらに含む請求項１４９記載の方法。
【請求項１５１】精巣のホルモン分泌を阻害する必要のある患者に、性ス
テロイドの精巣での産生を減じるのに有効な量のタイプ３１７β-ヒドロキシス
テロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、精巣のホルモン分泌を阻害する方法。
【請求項１５２】治療的有効量のアンチアンドロゲンを投与することをさ
らに含む請求項１５１記載の方法。
【請求項１５３】治療的有効量の５α-レダクターゼインヒビターを投与することをさらに含む請求項１５２記載の方法。
【請求項１５４】ＬＨＲＨアゴニストを投与することをさらに含む請求項
１５１記載の方法。
【請求項１５５】アンチアンドロゲンを投与することをさらに含む請求項
１５４記載の方法。
【請求項１５６】アンチアンドロゲンおよび５α-レダクターゼのインヒビターを投与することをさらに含む請求項１５４記載の方法。
【請求項１５７】ＬＨＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む請
求項１５１記載の方法。
【請求項１５８】アンチアンドロゲンを投与することをさらに含む請求項
１５７記載の方法。
【請求項１５９】アンチアンドロゲンおよび５α-レダクターゼインヒビターを投与することをさらに含む請求項１５７記載の方法。
【請求項１６０】性早熟症を治療する必要のある男性または女性の患者に
、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、性早熟症を治療する方法。
【請求項１６１】男性患者に治療的有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはア
ンタゴニストを投与することを含む請求項１６０記載の方法。
【請求項１６２】男性または女性患者に治療的有効量のアンチアンドロゲ
ンを投与することを含む請求項１６０記載の方法。
【請求項１６３】男性患者に治療的有効量のアンチアンドロゲンおよびＬ
ＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む請求項１６０記載
の方法。
【請求項１６４】男性患者に治療的有効量のタイプ３１７β-ヒドロキシ
ステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む請求項１６０記載の方法。
【請求項１６５】性早熟症を治療する必要のある男性または女性の患者に
、治療的有効量のタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含む、性早熟症を治療する方法。
【請求項１６６】男性患者に治療的有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはア
ンタゴニストを投与することをさらに含む請求項１６５記載の方法。
【請求項１６７】男性または女性患者に治療的有効量のアンチアンドロゲ
ンを投与することをさらに含む請求項１６５記載の方法。
【請求項１６８】男性患者に治療的有効量のアンチアンドロゲンおよびＬ
ＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを投与することをさらに含む請求項１６
５記載の方法。
【請求項１６９】ａ）医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；ｂ）治療的有効量の少なくとも一つのタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；ｃ）治療的有効量の少なくとも一つのアンチアンドロゲン；を含む医薬組成物。
【請求項１７０】組成物が治療的有効量の５α-レダクターゼのインヒビターをさらに含む請求項１６９記載の医薬組成物。
【請求項１７１】組成物が治療的有効量の少なくとも一つのアンチエスト
ロゲンまたは一つのアロマターゼインヒビターをさらに含む請求項１６９記載の医薬組成物。
【請求項１７２】組成物が治療的有効量の少なくとも一つのアンチエスト
ロゲンまたは一つのアロマターゼインヒビターをさらに含む請求項１７０記載の医薬組成物。
【請求項１７３】ａ）医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；ｂ）治療的有効量の少なくとも一つのタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；および、ｃ）治療的有効量の少なくとも一つのタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；を含む医薬組成物。
【請求項１７４】ａ）医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；ｂ）治療的有効量の少なくとも一つのタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；および、ｃ）治療的有効量の少なくとも一つのアンチアンドロゲン；を含む医薬組成物。
【請求項１７５】ａ）医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；ｂ）治療的有効量の少なくとも一つのタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；および、ｃ）治療的有効量の少なくとも一つの５α-レダクターゼインヒビター；を含む医薬組成物。
【請求項１７６】組成物が治療的有効量の少なくとも一つの５α-レダクターゼインヒビターをさらに含む請求項１７４記載の医薬組成物。
【請求項１７７】組成物が治療的有効量の少なくとも一つのアンチアンド
ロゲンをさらに含む請求項１７３記載の医薬組成物。
【請求項１７８】組成物が治療的有効量の少なくとも一つの５α-レダクターゼインヒビターをさらに含む請求項１７３記載の医薬組成物。
【請求項１７９】組成物が治療的有効量の少なくとも一つの５α-レダクターゼインヒビターをさらに含む請求項１７７記載の医薬組成物。
【請求項１８０】ａ）医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；ｂ）治療的有効量の少なくとも一つのタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；および、ｃ）治療的有効量の少なくとも一つの５α-レダクターゼインヒビター；を含む医薬組成物。
【請求項１８１】組成物が治療的有効量の少なくとも一つのアンチアンド
ロゲンまたは一つのアロマターゼインヒビターをさらに含む請求項１８０記載の医薬組成物。
【請求項１８２】ａ）医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア；ｂ）治療的有効量の少なくとも一つのタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター；および、ｃ）治療的有効量の少なくとも一つのアンチエストロゲンまたは一つのアロマタ
ーゼインヒビター；を含む医薬組成物。
【請求項１８３】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量の少なくとも一つのアンチアンドロゲンを含むキット。
【請求項１８４】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量の少なくとも一つのタイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを含むキット。
【請求項１８５】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量の少なくとも一つのアンチアンドロゲンを含むキット。
【請求項１８６】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量の少なくとも一つの５α-レダクターゼインヒビターを含むキット。
【請求項１８７】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量の少なくとも一つの５α-レダクターゼインヒビターを含むキット。
【請求項１８８】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量の少なくとも一つのアンチエストロゲンまたは一つのアロマターゼ
インヒビターを含むキット。
【請求項１８９】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、少なくとも一つのＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを含むキット。
【請求項１９０】複数の容器を有し、各容器の内容物の全部または一部が
他の容器と異なっているキットであって、治療的有効量の少なくとも一つのタイ
プ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、少なくとも一つのＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを含むキット。
【請求項１９１】前立腺癌の治療または進行のリスクを減じる必要のある
患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、性ステロイドの精巣分泌を減じるのに有効な量のＬ
ＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含み、タイプ５１７ β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲ
ステロンアセタート、メゲストロールアセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デヒドロメレンゲストロールアセタート
およびシプロテロンアセタートではない、前立腺癌の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１９２】前立腺肥大の治療または進行のリスクを減じる必要のあ
る患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含み、タイプ５１７β-ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセター
ト、メゲストロールアセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロール
アセタート、１−デヒドロメレンゲストロールアセタートおよびシプロテロン
アセタートではない、前立腺肥大の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１９３】アクネ、脂漏症、多毛症または脱毛症の治療または進行
のリスクを減じる必要のある患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキ
システロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含み、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デヒドロメレンゲストロールア
セタートおよびシプロテロンアセタートではない、アクネ、脂漏症、多毛症または脱毛症の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１９４】多嚢胞性卵巣症候群の治療または進行のリスクを減じる
ことを必要とする患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含み、タイプ５１７β- ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デヒドロメレンゲストロールアセタートお
よびシプロテロンアセタートではない、多嚢胞性卵巣症候群の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１９５】乳癌の治療または進行のリスクを減じることを必要とす
る患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよび、治療的有効量のアンチエストロゲンを投与するこ
とを含み、タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、
クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デヒドロメレン
ゲストロールアセタートおよびシプロテロンアセタートではない、乳癌の治療
または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１９６】子宮内膜症または平滑筋腫の治療または進行のリスクを
減じる必要のある患者に、治療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼのインヒビターを投与することを含み、タイプ５１７β- ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デヒドロメレンゲストロールアセタートお
よびシプロテロンアセタートではない、子宮内膜症または平滑筋腫の治療または進行のリスクを減じる方法。
【請求項１９７】性早熟症の治療を必要とする男性または女性患者に、治
療的有効量のタイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを投与することを含む性早熟症の治療法。
【請求項１９８】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロール
アセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デ
ヒドロメレンゲストロールアセタートおよびシプロテロンアセタートではない
請求項１記載の方法。
【請求項１９９】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロール
アセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デ
ヒドロメレンゲストロールアセタートおよびシプロテロンアセタートではない
請求項３８記載の方法。
【請求項２００】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロール
アセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デ
ヒドロメレンゲストロールアセタートおよびシプロテロンアセタートではない
請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項２０１】タイプ５１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがメドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロール
アセタート、クロルマジノンアセタート、１-デヒドロメゲストロールアセタート、メレンゲストロールアセタート、ノメゲストロールアセタート、１−デ
ヒドロメレンゲストロールアセタートおよびシプロテロンアセタートではない
請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項２０２】タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがアンドロステロンではない請求項１３９記載の方法。
【請求項２０３】タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがアンドロステロンではない請求項１５１記載の方法。
【請求項２０４】タイプ３１７β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターがアンドロステロンではない請求項１６５記載の方法。